REVISIÓN

Memantina: el valor de la terapia combinada

José L. Molinuevo

Resumen. El tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer se realiza en la actualidad a través de una doble Unidad de Alzheimer y otros
trastornos cognitivos. Institut
aproximación terapéutica: con los inhibidores de la acetilcolinesterasa, cuyo mecanismo de acción se basa en la inhibi- Clínic de Neurociències (ICN).
ción selectiva de ésta, y con la memantina, que actúa bloqueando la activación tónica patológica de los receptores NMDA. Hospital Clínic i Universitari.
Ambos fármacos han sido aprobados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y presentan un espectro de indi- Barcelona, España.

cación terapéutica que es compartido en la fase moderada (MMSE: 10-20). Dado que ambas aproximaciones terapéuti- Correspondencia:
cas presentan mecanismos de acción complementarios y comparten indicación terapéutica en un espectro sintomático Dr. José Luis Molinuevo Guix.
Unidad de Alzheimer y otros
amplio de la enfermedad, el objetivo de este artículo es revisar la evidencia existente sobre la eficacia de la terapia combi- trastornos cognitivos. Institut
nada para poder inferir su utilidad desde el inicio del tratamiento. Clínic de Neurociències (ICN).
Hospital Clínic i Universitari.
Palabras clave. Combinación. Demencia. Enfermedad de Alzheimer. Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Memantina. Villarroel, 170. E-08036
Tratamiento. Barcelona.

Fax:
+34 934 518 240.

E-mail:
jlmoli@clinic.ub.es
Introducción bal [3]. La memantina constituye, a su vez, otro tra-
tamiento sintomático que presenta un mecanismo Declaración de intereses:
El autor ha recibido honorarios
La enfermedad de Alzheimer (EA) representa más de acción farmacológico distinto y complementa- como asesor de las siguientes
del 50% de las demencias, por lo que genera unas rio. Actúa bloqueando la activación tónica patoló- compañías farmacéuticas: Pfizer,
elevadas necesidades sanitarias, sociales y econó- gica de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), Ellan Pharmaceuticals, Roche,
Bristol-Myers Squibb, Novartis,
micas, y constituye uno de los retos a los que ten- producida por concentraciones micromolares de Lundbeck, Janssen-Cilag, General
drán que enfrentarse sociedades futuras. El diag- glutamato a consecuencia de la despolarización de Electric, Bayer, Innogenetics.

nóstico precoz de la EA es importante para el desa-
rrollo y aplicación de estrategias terapéuticas desti-
nadas a retrasar la evolución de la enfermedad y a
su prevención [1]. Existe por tanto una gran necesi-
dad de desarrollar estrategias que modifiquen el
curso evolutivo de la enfermedad [2], dado que un
tratamiento que retrasara el inicio de la demencia
membrana propia de procesos neurodegenerativos Aceptado tras revisión externa:
crónicos [4]. La memantina se encuentra en la ac- 09.11.10.
tualidad aprobada para el tratamiento de la EA le- Cómo citar este artículo:
vemente moderada a grave, en base a la demostra- Molinuevo JL . Memantina:
ción en ensayos clínicos de unos resultados positi- el valor de la terapia combinada.
Rev Neurol 2011; 52: 95-100.
vos basados en los mismos parámetros de eficacia
que los IACE [5]. © 2011 Revista de Neurología

en cinco años, reduciría el coste sanitario en un
50% [2]. En este sentido, es fácil pensar que el trata-
miento futuro de la EA se basará en la combinación
de un tratamiento modificador del curso evolutivo
junto a uno sintomático. No obstante, en la actuali-
dad, el tratamiento es exclusivamente sintomático,
si bien se dispone de una doble aproximación tera-
péutica con indicación aprobada. Por una parte, los
inhibidores de la acetilcolinesterasa (IACE), cuyo
mecanismo de acción se basa en la inhibición selec-
tiva de la acetilcolinesterasa –caso del donepecilo y
la galantamina– y también de la butirilcolinesterasa
–caso de la rivastigmina–. Estos fármacos se apro-
baron hace más de una década para el tratamiento
de la EA leve a moderada, en base a la mejoría sin-
tomática de la función cognitiva, de las actividades
de la vida diaria y la favorable impresión clínica glo-
Dado que ambas aproximaciones terapéuticas
presentan mecanismos de acción complementarios,
el objetivo de este artículo es revisar con detalle ta-
les mecanismos de ambos grupos farmacológicos,
así como la evidencia existente sobre la eficacia de
la terapia combinada.
Potencial de la terapia combinada:
suma de mecanismos de acción
La estrategia terapéutica inicialmente empleada para
el tratamiento de la EA se basaba en la denominada
‘hipótesis colinérgica’, según la cual la mayor parte
del déficit cognitivo y funcional de los pacientes
con EA es una consecuencia directa de un marcado
déficit colinérgico en el sistema nervioso central

www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (2): 95-100 95

J.L. Molinuevo
(SNC) y, por ello, el uso de agentes colinomiméti-
cos capaces de compensar este déficit en el SNC
podría mejorar la sintomatología de la enfermedad
[6]. En este sentido, los tres fármacos inicialmente
comercializados (donepecilo, rivastigmina y galan-
tamina) con efectos colinomiméticos presentan un
mecanismo de acción basado en la inhibición del
enzima acetilcolinesterasa. Este enzima es respon-
sable de la hidrólisis del neurotransmisor acetilcoli-
na en la hendidura sináptica. En este proceso, el re-
siduo Ser200, que junto con His440 y Glu327 cons-
tituyen la tríada catalítica del enzima, resulta cova-
lentemente modificado por la incorporación del
grupo acetilo de la acetilcolina. La hidrólisis final
del enzima acetilado permite la regeneración del
enzima, liberándose en el proceso una molécula de
ácido acético. Los IACE comercializados inhiben
este proceso hidrolítico, lo que conduce a un aumen-
to en los niveles del neurotransmisor en la sinapsis,
compensando así el déficit colinérgico característi-
co de la EA.
La memantina a su vez, presenta un mecanismo
de acción complementario, centrado en el antago-
nismo no competitivo, de moderada-baja afinidad,
del receptor NMDA [7]. En este sentido, los estu-
dios electrofisiológicos apoyan la hipótesis de que la
memantina modula la neurotransmisión glutama-
térgica, permitiendo la activación fisiológica de los
receptores NMDA durante la formación de la po-
tenciación a largo plazo, mientras bloquea su activa-
ción patológica en la EA. Ello se debe a que la me-
mantina y el Mg 2+ bloquean el canal NMDA en el
mismo punto, comportándose como ligandos mu-
tuamente excluyentes [4]; no obstante, como la ci-
nética del bloqueo dependiente de voltaje de la me-
mantina se sitúa entre la del Mg 2+ y los clásicos an-
tagonistas glutamatérgicos, la memantina no aban-
dona el canal en situación de activación patológica.
Por ello, la memantina bloquea la activación tónica
patológica de los receptores NMDA producida por
concentraciones micromolares de glutamato y por
la mínima despolarización de membrana propia de
procesos neurodegenerativos crónicos. Sin embar-
go, la memantina abandona rápidamente el receptor
tras la liberación sináptica de concentraciones mili-
molares de glutamato, lo que permite su activación
fisiológica, generando una marcada despolarización
transitoria de membrana y favoreciendo la poten-
ciación a largo plazo y la plasticidad sináptica [8].
Estos mecanismos de acción son completamente
diferentes, al actuar sobre vías de neurotransmisión
con roles complementarios, por lo que potencial-
mente la combinación de ambos tratamientos po-
dría ofrecer al paciente un beneficio adicional.
96
Eficacia de la terapia combinada
Los ensayos clínicos iniciales realizados con me-
mantina en pacientes con EA moderada a grave de-
mostraron una mejoría significativa en las variables
de eficacia cognitiva, funcional y global, y las valo-
raciones de seguridad y tolerabilidad confirmaron
un excelente perfil [5,9]; también se observaron los
mismos resultados en un estudio abierto en España
[10]. A su vez, la extensión del ensayo clínico inicial
confirmó el uso a largo plazo de la memantina en el
tratamiento de pacientes con EA moderada a grave
[11]. La eficacia demostrada en estudios posteriores
en fases leves y moderadas [12,13] generó la indica-
ción final por parte de las autoridades sanitarias del
uso de memantina en monoterapia desde las fases
levemente moderadas a graves. A su vez, los IACE,
en base a los numerosos ensayos clínicos realiza-
dos, también disponen de la indicación de trata-
miento en monoterapia desde la fase leve a la mo-
derada [14]. Es evidente, por tanto, que las indica-
ciones de ambos tratamientos se superponen du-
rante un periodo considerable de la enfermedad y, a
su vez, por lo visto en el apartado anterior, presen-
tan mecanismos de acción complementarios, lo
cual invita a plantear una terapia combinada desde
la fase leve-moderada de la enfermedad. A conti-
nuación se revisan las evidencias existentes en la
bibliografía sobre la eficacia y seguridad del trata-
miento combinado.
Los primeros resultados sobre terapia combina-
da provienen de un ensayo doble ciego, aleatoriza-
do, controlado con placebo y de brazos paralelos,
con un periodo de valoración de 1-2 semanas de
simple ciego tratados con placebo, seguido de un
periodo de tratamiento de 24 semanas doble ciego
[15]. Los pacientes con EA probable se encontraban
en monoterapia estable con donepecilo y presenta-
ban una puntuación en el test minimental (MMSE)
entre 5 y 14. Un total de 404 pacientes fueron alea-
torizados a 20 mg de memantina o placebo en 37
centros. Los pacientes tratados con tratamiento
combinado memantina/donepecilo mostraron una
superioridad estadísticamente significativa respec-
to a donepecilo/placebo tanto en las variables de
eficacia primaria –cognición, medida con la Severe
Impairment Battery (SIB), y actividades de la vida
diaria, medidas con la Alzheimer’s Disease Coopera-
tive Scale-activities of daily living (ADCS-ADLsev)–
como en las de eficacia secundaria –mejoría global,
medida con la escala CIBIC-Plus, y síntomas con-
ductuales, medidos con el inventario neuropsiquiá-
trico (NPI)–. Además, la terapia combinada se aso-
ció a una estabilización de la función cognitiva, mien-
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tras que el tratamiento sólo con IACE se relacionó
con un declive continuo. La terapia combinada fue
segura y bien tolerada, y presentó un perfil de segu-
ridad similar al del inhibidor aislado. Por consi-
guiente, estos resultados demostraron por primera
vez que la combinación de un antagonista del re-
ceptor NMDA y un IACE en pacientes con EA avan-
zada era beneficiosa y superior al tratamiento sólo
con IACE. Estas conclusiones se ratificaron en un
análisis post hoc realizado sobre los resultados de
este mismo ensayo clínico [16]. Para ello, los auto-
res, además de analizar los síntomas cognitivos, es-
tudiaron las diferentes subescalas y finalmente los
agruparon en dominios cognitivos previos al análi-
sis. Este análisis demostró que, adicionalmente al
efecto sobre la cognición global, la terapia combi-
nada generaba un efecto sobre la memoria, el len-
guaje y las praxias.
La importancia de los síntomas conductuales con-
dujo al estudio selectivo de esta combinación far-
macológica sobre ellos. Por tanto, para valorar con
mayor detalle la influencia de la terapia combinada
de memantina y donepecilo sobre los síntomas neu-
ropsiquiátricos, Cummings et al [17] realizaron un
análisis exploratorio generado por hipótesis, sobre
los resultados del mismo ensayo. Para ello utilizaron
el NPI y analizaron las valoraciones del inicio, a las
12 semanas y a las 24 semanas. El análisis demostró
que los pacientes tratados con terapia combinada
presentaban unas puntuaciones totales significati-
vamente menores que los tratados sólo con IACE. A
su vez, cuando se estudió el efecto sobre síntomas
concretos, se observó un efecto específico del trata-
miento combinado sobre la alimentación y el apeti-
to, la irritabilidad y la agitación y agresividad, gene-
rando a su vez una disminución de la aparición de
este síntoma y un efecto positivo sobre el estrés del
cuidador en este último caso. Estos resultados, a su
vez, se correlacionan con los efectos observados so-
bre las actividades de la vida diaria. Como las mejo-
rías observadas en el NPI se correlacionan con un
ahorro anual sustancial [18], los autores argumen-
tan no sólo a favor de la mejoría sobre los síntomas
conductuales, sino también sobre el ahorro econó-
mico y social que implica la terapia combinada.
Aunque los ensayos clínicos combinados doble
ciego, aleatorizados con placebo, se han hecho con
donepecilo, también se han realizado ensayos pros-
pectivos abiertos asociando rivastigmina y galanta-
mina con memantina [19-24]. En este sentido, estu-
dios de farmacocinética demostraron que el uso
concomitante de memantina no alteraba los niveles
de rivastigmina ni de sus metabolitos [19]. El pri-
mer estudio clínico de memantina asociada a rivas-
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Memantina: el valor de la terapia combinada
tigmina se realizó en 90 pacientes con EA leve a mo-
derada que ya estaban en tratamiento con rivastig-
mina en dosis estables [20]. Este estudio abierto, pros-
pectivo, multicéntrico, de 12 semanas de duración,
demostró que las puntuaciones de la escala de me-
moria de la Alzheimer’s Disease Assessment Scale
(ADAS-cog), del MMSE, de la memoria de dígitos y
de la fluencia semántica mejoraban significativa-
mente con la terapia combinada. Los autores hipo-
tetizaban que la mejoría de la memoria probable-
mente se debía a la mejoría en la atención y que fu-
turos ensayos con un diseño doble ciego ayudarían
a confirmar este efecto. Paralelamente a este estu-
dio se realizó otro que pretendía dar respuesta a
una pregunta completamente distinta, pues su ob-
jetivo era estudiar la seguridad del inicio simul-
táneo de ambos tratamientos, rivastigmina oral y
memantina [21]. Este ensayo abierto, prospectivo,
multicéntrico, de 26 semanas de duración, incluyó
un total de 117 pacientes, de los cuales acabaron el
estudio un 64%. Entre los resultados destacó una
menor incidencia de efectos gastrointestinales cuan-
do se iniciaba el tratamiento combinando simultá-
neo de rivastigmina y memantina, respecto a la com-
paración con ensayos previos donde se había inicia-
do sólo rivastigmina. Respecto a la eficacia, aunque
los autores reconocen la limitación debida a la au-
sencia de un grupo control, los pacientes se mantu-
vieron estables cognitivamente y en sus actividades
de la vida diaria durante los seis meses de duración,
lo cual se interpretó como un resultado con signifi-
cado clínico. También se estudió la utilidad de la
adición de memantina en pacientes que no respon-
dían al tratamiento con un IACE [22]. Para ello se
analizó de forma prospectiva a un grupo de no res-
pondedores al tratamiento con donepecilo y galan-
tamina, a los cuales se trató con rivastigmina, aña-
diéndose posteriormente memantina si continua-
ban sin responder de forma adecuada. En este tra-
bajo se incluyeron 202 pacientes, de los que un 46%
respondió al tratamiento alternativo con rivastig-
mina. Los pacientes que tampoco respondieron a la
rivastigmina recibieron un tratamiento adicional
con memantina durante 12 semanas, y se observó
una respuesta positiva en prácticamente un 80% de
ellos. Como era de esperar, el tratamiento combina-
do se toleró bien y los autores concluyen que la me-
mantina es una opción terapéutica beneficiosa en
aquellos pacientes que no responden a los inhibido-
res y que, por consiguiente, continúan deteriorán-
dose. La nueva pauta posológica de la rivastigmina
ha permitido realizar estudios para observar cómo
influye el uso de la rivastigmina en parche en pa-
cientes que se encontraban tratados establemente con
97
J.L. Molinuevo
memantina [23], y se ha observado que el uso con-
comitante de memantina no aumenta la aparición
de efectos secundarios. Respecto al empleo combi-
nado de memantina con galantamina, sólo hay un
trabajo que da resultados preliminares de un estu-
dio actualmente en curso [24]. Según los autores,
los análisis realizados sugieren que la combinación
memantina-galantamina es segura y bien tolerada,
pero no pueden concluir sobre su eficacia al no ha-
ber finalizado el estudio.
Pocos trabajos en la actualidad analizan el efecto
de la terapia combinada de cualquier IACE en pa-
cientes con EA leve. En este sentido, un estudio re-
ciente demuestra una tolerancia muy buena, pero
ausencia de eficacia adicional, al añadir memantina
a cualquier inhibidor [25], mientras que otro estu-
dio realizado a largo plazo en pacientes ambulato-
rios muestra que el uso combinado de un IACE con
memantina disminuye de forma significativa el de-
clive cognitivo y funcional [26]. Los autores de este
estudio, que cuenta con un seguimiento a cuatro
años, concluyen que la terapia combinada de IACE
y memantina presenta una efectividad clínica en
pacientes no institucionalizados. También demues-
tran que el beneficio clínico se mantiene al menos
por dos años y que disminuye el grado de progre-
sión del deterioro cognitivo, y sugieren que modifica
a largo plazo el curso clínico de la EA.
Efecto de la terapia combinada
sobre las actividades de la vida diaria,
la institucionalización y la calidad de vida
La EA genera un efecto deletéreo sobre todas las
manifestaciones que caracterizan a una persona
(cognición, conducta, afecto), lo cual se traduce en
una alteración de su funcionalidad y genera una de-
pendencia que condiciona en muchas ocasiones el
ingreso en una institución. En el apartado previo se
han revisado los efectos del tratamiento combinado
fundamentalmente sobre la cognición y la conduc-
ta, demostrándose un efecto beneficioso incluso a
largo plazo [26], y en este se revisa el efecto especí-
fico sobre las actividades de la vida diaria, la institu-
cionalización y la calidad de vida.
Las actividades de la vida diaria constituyen una
medida indirecta de la funcionalidad del individuo,
por lo que una disminución de éstas implica una
menor funcionalidad y una mayor dependencia. La
demostración que la combinación de donepecilo y
memantina generaba una mejoría sobre las activi-
dades de la vida diaria [15] fue la motivación para
realizar un análisis post hoc del mismo ensayo con
98
el fin de evaluar con mayor detalle el efecto sobre la
funcionalidad. Para ello, Feldman et al [27] utiliza-
ron las puntuaciones de la escala de actividades de
la vida diaria, así como nuevas subescalas definidas
a través de un análisis factorial. Los autores obser-
varon que, respecto a la puntuación total, la me-
mantina mostraba un beneficio consistente respec-
to al placebo, manteniéndose este beneficio en el
análisis de respondedores. Asimismo, la utilización
de subescalas permitió clarificar el patrón de cam-
bio de las actividades de la vida diaria en función
del uso de memantina, observándose una mejoría
estadísticamente significativa en aquellas activida-
des que requieren una mayor funcionalidad, conec-
tividad y autonomía.
La institucionalización es un evento en la vida del
paciente que, en general, está íntimamente ligado a
una pérdida de la funcionalidad y, en consecuencia,
a una mayor dependencia. En este sentido, una for-
ma de medir la efectividad de un fármaco en esta
enfermedad consiste en analizar el efecto que gene-
ra a largo plazo sobre el ingreso definitivo en una
residencia. Con esta finalidad, López et al realizaron
un estudio de cohortes para examinar los efectos de
los IACE y la memantina sobre el tiempo de admi-
sión en una residencia y la esperanza de vida [28].
Para ello se estudió a cerca de 1.000 pacientes con
un seguimiento mínimo superior al año, siendo el
seguimiento medio cercano a los tres años. El prin-
cipal resultado observado fue que los pacientes que
tomaban un IACE retrasaban de forma significativa
el ingreso en la residencia frente a aquellos que no
utilizaron ningún tratamiento específico para la EA,
y que este efecto aumentaba de nuevo de forma sig-
nificativa cuando se utilizaba memantina combina-
da con un IACE. Es decir, la terapia combinada re-
trasaba de forma significativa el ingreso en una resi-
dencia, frente al uso aislado de IACE, sin prolongar
el tiempo hasta la defunción. En base a ello, los au-
tores concluyen que la adición de memantina al tra-
tamiento con IACE genera beneficios adicionales al
prolongar el tiempo hasta la institucionalización sin
alargar el periodo final de la enfermedad, efecto que
parece conseguirse al disminuir la aparente progre-
sión clínica de ésta, siendo tales beneficios más evi-
dentes a largo plazo. A su vez, otro estudio que rea-
liza una revisión independiente y sistemática de los
trabajos publicados sobre el efecto de memantina en
el tratamiento de la EA, en este caso en monotera-
pia, también apoya estos resultados [29], pues con-
cluye que disminuyen las necesidades de cuidados y
el retraso en la institucionalización.
Una revisión incluye un estudio coste-eficacia del
uso de la memantina en la EA moderada a grave [30].
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En esta revisión se incorporan estudios de coste-
efectividad utilizando modelos de Harkov, los cuales
simulan la progresión del paciente utilizando los es-
tados de salud y dependencia extraídos de datos clí-
nicos y epidemiológicos. La utilización de recursos
y costes depende de la perspectiva y localización del
estudio. En este sentido, varios análisis coste-efecti-
vidad indican que la memantina es superior –es de-
cir, presenta mayor efectividad y menor coste– res-
pecto a la ausencia de tratamiento durante un perio-
do de dos a cinco años, medidos con el coste en fun-
ción de la calidad de vida ajustada por año (QALY)
ganado. A su vez, comparado con la monoterapia
con donepecilo, el tratamiento combinado con me-
mantina es superior en coste-efectividad a partir del
primer año de tratamiento; los análisis de sensibili-
dad confirman la solidez de estos resultados. El au-
tor concluye que estos análisis estaban bien diseña-
dos, incluyendo parámetros apropiados y modelos
adecuados, para estudiar el coste-efectividad de me-
mantina aplicado a la EA. Recientemente se ha ini-
ciado un estudio longitudinal de tres años de dura-
ción, aleatorizado y doble ciego, que responderá con
mayor nivel de evidencia sobre el coste-efectividad
real de la eficacia combinada [31].
Conclusiones
Los ensayos clínicos doble ciego han demostrado
que la terapia combinada, además del efecto positi-
vo sobre la cognición global, genera un efecto sobre
la memoria, el lenguaje y las praxias en pacientes
en fase moderada a grave de la enfermedad. Este
efecto positivo se ha observado con donepecilo y ri-
vastigmina –el estudio con galantamina se encuentra
en curso–, demostrándose incluso que la tolerabi-
lidad de la rivastigmina oral es mejor cuando se uti-
liza combinada con memantina. A su vez, la me-
mantina ha demostrado ser una opción terapéutica
beneficiosa en aquellos pacientes que no responden
a los inhibidores y continúan deteriorándose. En
cuanto a la EA en fase leve-moderada, en el estudio
con seguimiento más largo, los autores han con-
cluido que la memantina proporciona un beneficio
clínico mantenido durante al menos dos años y que
disminuye el grado de progresión del deterioro cog-
nitivo. Esta mejoría observada sobre la cognición
debido a la terapia combinada se asocia a una mejo-
ría en las actividades de la vida diaria y a un mante-
nimiento de una mayor funcionalidad, aspecto que
queda completamente demostrado al retrasar de
forma significativa el ingreso en una residencia sin
prolongar el tiempo hasta la defunción. Finalmente,
www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (2): 95-100
Memantina: el valor de la terapia combinada
estos aspectos beneficiosos de la terapia combinada
no suponen una mayor carga económica, al haber
demostrado los estudios de coste-efectividad que el
tratamiento combinado es mejor a partir del año
de tratamiento. En base a estos resultados, quizá
debería replantearse el momento de inicio y la du-
ración del tratamiento combinado, dejando la deci-
sión final en manos de la respuesta terapéutica ob-
servada en cada paciente.
Bibliografía
1. Schenk D, Barbour R, Dunn W, Gordon G, Grajeda H,
Guido T, et al. Immunization with amyloid-beta attenuates
Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse.
Nature 1999; 400: 173-7.
2. Kilpatrick GJ, Tilbrook GS. Memantine. Curr Opin Invest
Drugs 2002; 3: 798-806.
3. Mayeux R, Sano M. Treatment of Alzheimer’s disease. N Engl
J Med 1999; 341: 1670-9.
4. Sobolevsky A, Koshelev SG, Khorodov BI. Interaction of
memantine and amantadine with agonist unbound NMDA
receptor channels in acutely isolated rat hippocampal neurons.
J Physiol 1998; 512: 47-60.
5. Reisberg B, Doody R, Söffler A, Schmitt F, Ferris S, Möbius HJ,
et al. Memantine in moderate to severe Alzheimer’s disease.
N Engl J Med 2003; 348: 1333-41.
6. Camps P, Muñoz-Torrero D. Cholinergic drugs in pharmaco-
therapy of Alzheimer’s disease. Mini Rev Med Chem 2002; 2:
11-25.
7. Müller WE, Mutschler E, Riederer P. Noncompetitive NMDA
receptor antagonists with fast open channel kinetics and
strong voltage dependency as potential therapeutic agents for
Alzheimer’s dementia. Pharmacopsychiatry 1995; 28: 113-24.
8. Parsons CG, Danysz W, Quack G. Memantine and the
amino-alkyl-cyclohexane MRZ 2/579 are moderate affinity
uncompetitive NMDA receptor antagonists in vitro
characterization. Amino Acids 2000; 19: 157-66.
9. Winblad B, Poritis N. Memantine in severe dementia: results
of the M-best study (benefit and efficacy in severely demented
patients during treatment with memantine). Int J Geriatr
Psychiatry 1999; 14: 135-46.
10. Agüera-Ortiz LF, en representación del grupo de investigadores
MEMORY. La memantina en el tratamiento farmacológico
de la enfermedad de Alzheimer moderadamente grave a grave
en España (estudio MEMORY). Rev Neurol 2010; 51: 525-34.
11. Reisberg B, Möbius HJ, Schmidtt F, Doody R. Long term
efficacy and safety benefits from treatment with the NMDA
antagonist memantine. Eur Neuropsychopharmacol 2003;
13 (Suppl 4): S388-9.
12. Peskind ER, Potkin SG, Pomara N, Ott BR, Graham SM,
Olin JT, et al. Memantine treatment in mild to moderate
Alzheimer disease: a 24-week randomized, controlled trial.
Am J Geriatr Psychiatry 2006; 14: 704-15.
13. Bakchine S, Loft H. Memantine treatment in patients with
mild to moderate Alzheimer’s disease: results of a randomised,
double-blind, placebo-controlled 6-month study. J Alzheimers
Dis 2008; 13: 97-107.
14. Gil-Néciga E, Gobartt AL, en representación del grupo de
investigadores del estudio TRAIN. Patrón de tratamiento de
la enfermedad de Alzheimer con inhibidores colinesterásicos
(estudio TRAIN). Rev Neurol 2008; 46: 461-4.
15. Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, Graham SM,
McDonalds S, Gergel I; Memantine Study Group. Memantine
treatment in patients with moderate to severe Alzheimer
disease already receiving donepezil: a randomized controlled
trial. JAMA 2004; 291: 317-24.
16. Schmitt FA, Van Dyck CH, Wichens CH, Olin JT, for the
Memantine MEM-MD-02 Study Group. Cognitive response
99
J.L. Molinuevo

to memantine in moderate to severe Alzheimer disease
patients already receiving donepezil: an exploratory
reanalysis. Alzheimer Dis Assoc Disord 2006; 20: 255-62.
17. Cummings JL, Schneider E, Tariot PN, Graham SM;
Memantine MEM-MD-02 Study Group. Behavioral effects
of memantine in Alzheimer disease patients receiving
donepezil treatment. Neurology 2006; 67: 57-63.
18. Mega MS, Masterman DM, O’Connor SM, Barclay TR,
Cummings JL. The spectrum of behavioral responses to
cholinesterase inhibitor therapy in Alzheimer disease.
Arch Neurol 1999; 56: 1388-93.
19. Shua-Haim J, Smith J, Picard F, Sedek G, Athalye S, Pommier
F, et al. Steady-state pharmacokinetics of rivastigmine in
patients with mild to moderate Alzheimer’s disease not affected
by co-administration of memantine: an open-label, crossover,
single-centre study. Clin Drug Invest 2008; 28: 361-74.
20. Riepe MW, Adler G, Ibach B, Weinkauf B, Tracik F, Gunay I.
Domain-specific improvement of cognition on memantine
in patients with Alzheimer’s disease treated with rivastigmine.
Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 23: 301-6.
21. Olin JT, Bhatnagar V, Reyes P, Koumaras B, Meng X, Brannan
S. Safety and tolerability of rivastigmine capsule with
memantine in patients with probable Alzheimer’s disease:
a 26-week, open-label, prospective trial (Study ENA713B
US32). Int J Geriatr Psychiatry 2010; 25: 419-26.
22. Dantoine T, Auriacombe S, Sarazin M, Becker H, Pere JJ,
Bourdeix I. Rivastigmine monotherapy and combination
therapy with memantine in patients with moderately severe
Alzheimer’s disease who failed to benefit from previous
cholinesterase inhibitor treatment. Int J Clin Pract 2006; 60:
110-8.
23. Farlow MR, Alva G, Meng X, Olin JT. A 25-week, open-label
trial investigating rivastigmine transdermal patches with
concomitant memantine in mild-to-moderate Alzheimer’s
disease: a post hoc analysis. Curr Med Res Opin 2010; 26: 263-9.
24. Grossberg GT, Edwards KR, Zhao Q. Rationale for combination
therapy with galantamine and memantine in Alzheimer’s
disease. J Clin Pharmacol 2006; 46: S17-26.
25. Porsteinsson AP, Grossberg GT, Mintzer J, Olin JT; Memantine
MEM-MD-12 Study Group. Memantine treatment in patients
with mild to moderate Alzheimer’s disease already receiving
a cholinesterase inhibitor: a randomized, double-blind,
placebo-controlled trial. Curr Alzheimer Res 2008; 5: 83-9.
26. Atri A, Shaughnessy LW, Locascio JJ, Growdon JH. Long-term
course and effectiveness of combination therapy in Alzheimer
disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 2008; 22: 209-21.
27. Feldman HH, Schmitt FA, Olin JT; Memantine MEM-MD-02
Study Group. Activities of daily living in moderate-to-severe
Alzheimer disease: an analysis of the treatment effects of
memantine in patients receiving stable donepezil treatment.
Alzheimer Dis Assoc Disord 2006; 20: 263-8.
28. López OL, Becker JT, Wahed AS, Saxton J, Sweet RA,
Wolk DA, et al. Long-term effects of the concomitant use
of memantine with cholinesterase inhibition in Alzheimer
disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 600-7.
29. Heinen-Kammerer T, Rulhoff H, Nelles S, Rychlik R. Added
therapeutic value of memantine in the treatment of moderate
to severe Alzheimer’s disease. Clin Drug Invest 2006; 26: 303-14.
30. McKeage K. Memantine: a review of its use in moderate to
severe Alzheimer’s disease. CNS Drugs 2009; 23: 881-97.
31. Jones R, Sheehan B, Phillips P, Juszczak E, Adams J, Baldwin A,
et al; DOMINO-AD Team. DOMINO-AD protocol: donepezil
and memantine in moderate to severe Alzheimer’s disease
–a multicentre RCT. Trials 2009; 10: 57.

Memantine: the value of combined therapy

Summary. The symptomatic treatment of Alzheimer’s disease is currently carried out using a twofold therapeutic approach
involving acetylcholinesterase inhibitors, whose mechanism of action is based on the selective inhibition of this enzyme,
and memantine, which acts by blocking the pathological tonic activation of NMDA receptors. Both drugs have been
approved for the treatment of Alzheimer’s disease and present a therapeutic indication spectrum that is shared in the
moderate phase (MMSE: 10-20). Since both therapeutic approaches offer the same complementary mechanisms of
action and share the same therapeutic indication over a wide symptomatic disease spectrum, the aim of this article is to
review the existing evidence on the effectiveness of combined therapy so as to be able to discern its usefulness from the
moment treatment begins.
Key words. Acetylcholinesterase inhibitors. Alzheimer’s disease. Combination. Dementia. Memantine. Treatment.

100 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (2): 95-100