AGONISTAS ADRENÉRGICOS

El sistema adrenérgico usa dos vías para ejercer sus funciones: la primera es a través del SN autónomo, en donde los
terminales sinápticos contactan directamente con los órganos efectores liberando norepinefrina, sin producir retrasos, la
segunda vía es a través de la secreción de adrenalina a la sangre para ejercer su efecto no solo en los órganos con
inervación simpática sino también en todos los órganos con receptores adrenérgicos.

NEURONAS ADRENÉRGICAS
Liberan noradrenalina como neurotransmisor. Estas neuronas se encuentran en el SNC y el sistema nervioso simpático. Su
síntesis se lleva a cabo en 5 pasos:
1. Síntesis de noradrenalina: Un acarreador ligado al Na+ trasporta tirosina hacia el axoplasma de la neurona
adrenérgica, en donde se hidroxila a dihidroxifenilalanina (DOPA) por la hidroxilasa de tirosina. La DOPA se
descarboxila y forma dopamina.
2. Almacenamiento de noradrenalina en vesículas: La dopamina se desplaza hacia el interior de las vesículas, y
gracias a la hidroxilasa beta se hidroxila a noradrenalina. En la medula suprarrenal la noradrenalina se metila para
formar adrenalina. El trasporte en la vesícula se puede bloquear por la reserpina.
3. Liberación de noradrenalina: Se produce un potencial de acción que genera el flujo de Ca ++ desde el líquido
extracelular hacia el citoplasma. Cuando aumenta la concentración de Ca++ intracelular se produce fusión de las
vesículas con la membrana y liberación del neurotransmisor al espacio sináptico.
4. Unión al receptor: Se une a los receptores postsinápticos en el órgano efector o receptores presinápticos en la
terminal nerviosa. Produciendo una cascada de segundos mensajeros para ejercer su acción en los tejidos.
5. Remoción de la noradrenalina: Se realiza por 3 vías: a) difundir desde el espacio sináptico a la circulación general,
b) metabolizarse por la catecol-o-metil-transferasa (COMT) unida a la membrana postsináptica o c) recaptarse por
un sistema presinaptico que la devuelve al interior de la neurona.

RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Existen dos tipos de receptores adrenérgicos:
1. Receptores alfa adrenérgicos: Tiene gran afinidad por las catecolaminas naturales y menor por el isoproterenol:
adrenalina>=noradrenalina>>isoproterenol. Estos receptores se subdividen en 2 grupos:
a. Receptores alfa-1: Se encargan principalmente de la contracción del musculo liso. Al unirse el agonista se
inicia una serie de reacciones mediadas por la proteína G de la fosfolipasa C, la cual da lugar a la
formación de IP3 para liberar Ca++ desde el RE hacia el citosol. A nivel ocular estos receptores están
localizados en las arteriolas, musculo dilatador de la pupila y musculo de Müller. Su estimulación da lugar a
midriasis, hipertensión y retracción palpebral.
b. Receptores alfa-2: Se ubican en las terminaciones nerviosas presinápticas o en otras células, como las
células beta del páncreas, controlando la excreción de insulina. La NA que se libera interactúa con el
receptor alfa1. Una fracción de la NA liberada se recicla y activa el receptor alfa2, causando una
retroalimentación inhibitoria de la liberación de NA. Estos causan inhibición de la adenilatociclasa y
disminución de los niveles de AMPc. Su función principal es la vasoconstricción y una disminución en la
contracción de la musculatura lisa gastrointestinal A nivel ocular existen 4 tipos 2A, 2B, 2C y 2D. se han
encontrado receptores en el segmento anterior (córnea, malla trabecular, epitelio no pigmentado y musculo
ciliar e iris) y en el segmento posterior (retina, EPR y coroides). Su estimulación causa mayor facilidad del
drenaje del HA.
2. Receptores betaadrenérgicos: Se encuentran principalmente a nivel pulmonar (beta2) y cardiaco (beta1). Tienen
mayor afinidad por el isoproterenol. Causan mayor producción del HA.

CLASIFICACIÓN DE LOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS

Según su acción
 1. Agonistas de acción directa: Actúan directamente sobre los receptores alfa o beta y producen efectos similares a
los observados tras la estimulación de los nervios simpáticos o la liberación de catecolaminas. Entre estos se
encuentran: adrenalina, NA, isoproterenol y fenilefrina.
2. Agonistas de acción indirecta: Inducen la liberación de NA desde las reservas citoplasmáticas de la neurona
adrenérgica o inhibiendo la recaptación. Dentro de estos se encuentran: anfetamina y tiramina.
3. Agonistas mixtos: Tienen ambos efectos. Ej: efedrina y metaraminol.
Según su selectividad
1. Agonistas adrenérgicos selectivos: Actúan sobre un tipo específico de receptor.
2. Agonistas adrenérgicos no selectivos: Actúan igualmente sobre los receptores alfa y beta.

EFECTOS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS SOBRE LA PIO

En la malla trabecular hay principalmente receptores beta y su estimulación es el mecanismo principal del descenso de la
PIO por la epinefrina. Sin embargo, el mecanismo exacto de como aumenta el flujo de HA permanece incierto. El cuerpo ciliar
es inervado por el SN simpático, que al ser estimulado por sus receptores beta aumenta la producción de HA. Las terminales
simpáticas poseen receptores alfa2 en el terminal presináptico, el cual al ser activado produce disminución de la liberación de
NA, lo cual causa disminución de la producción del HA y la subsecuente reducción de la PIO.
La estimulación de los receptores alfa1 a nivel de los vasos coroideos, causan vasoconstricción que lleva a una reducción del
flujo sanguíneo coroideo. Se cree que este mecanismo es para la protección de la sobreperfusión de esta gran perfundida
vasculatura coroidea durante el estrés. También se han encontrado receptores alfa por fuera de los vasos retinianos, sin
embargo, inervación simpática no ha sido demostrada en estos vasos por la presencia de la barrera hemato-retiniana. En la
neuroretina hay solo receptores alfa2, que al ser estimulados promueven neuroprotección.

AGONISTAS ADRENÉRGICOS NO SELECTIVOS:

Epinefrina
La epinefrina, también llamada Adrenalina es una sustancia neurohumoral que circula en la sangre, se produce en la médula
de las glándulas suprarrenales. Fue la primera sustancia empleada para reducir la presión intraocular por vía de inyección
sub-conjuntival. Desde 1920 se emplearon las gotas para tratamiento antiglaucomatoso.
Mecanismo de acción
La epinefrina es un fármaco simpaticomimético no selectivo de acción directa  y ß. Su mecanismo de acción es complejo y
su efecto reductor ocular es el resultado neto de una estimulación del receptor adrenérgico y ß. Justo después de la
instilación, la epinefrina estimula la producción de HA probablemente por la activación de los receptores adrenérgicos-ß en el
epitelio ciliar, causando aumento de la PIO. Sin embargo, este incremento en la formación de humor acuoso es mínimo y
variable. Simultáneamente, la estimulación de los receptores ß-adrenérgico en la malla trabecular causa aumento del flujo de
salida del HA y la estimulación de los receptores alfa2 del cuerpo ciliar causa disminución de la secreción del humor acuoso.
Es por esto que la estimulación crónica de va a causar una disminución de la PIO, por medio de la estimulación de los
receptores alfa2 en el cuerpo ciliar y de los receptores beta en la malla trabecular. Los receptores beta del cuerpo ciliar, que
van a contrarrestar el efecto hipotensor, sufren probablemente downregulation como consecuencia de la estimulación
crónica. Se cree también que la estimulación de los receptores beta causa vasoconstricción y descenso del flujo sanguineo
ciliar lo que provoca una reducción de la ultrafiltración.
Presentación
La epinefrina tópica se puede adquirir como hidrocloruro, borato o ditartrato. La concentración mínima requerida de epinefrina
para aumentar el flujo es del 1% en los casos del hidrocloruro y del borato y del 2% para el ditartrato. La epinefrina está
indicada para los casos de glaucoma de ángulo abierto y para la hipertensión ocular. Normalmente se suministra dos veces al
día.
Efectos Adversos
Tópicos:
 Vasoconstricción transitoria, seguida, unas horas más tarde, de una hiperemia que puede persistir durante varias
horas. A menudo, los pacientes se quejan de que la epinefrina les enrojece el ojo pero no se puede atribuir este
efecto secundario al fármaco ya que la instilación del compuesto aclara la conjuntiva.
  Es frecuente la hipersensibilidad blefaroconjuntival a la epinefrina con o sin implicación de la piel periocular. Su
mecanismo es más irritativo que hipersensible. Generalmente, se presenta después de varios meses o años de
utilizar el fármaco y tarda varias semanas en resolverse.
 Los depósitos de adrenocromo aparecen en el 15% de los pacientes que reciben una terapia tópica de larga
duración. Este efecto es debido al metabolismo de la epinefrina en compuestos de adrenocromos y melanina. Estas
pigmentaciones negras, suaves y ligeramente elevadas pueden ocurrir en la córnea pero, generalmente, son más
frecuentes en la conjuntiva. No tienen significado patológico a menos que bloqueen el eje visual. También se han
descrito manchas en las lentes de contacto blandas
 Se han descrito edemas maculares cistoides sobre todo en pacientes afáquicos. Ello se resuelve clínicamente en el
80% de los casos después de uno o 6 meses de suspensión del fármaco.
 La midriasis es una complicación temida de la epinefrina en los ojos con ángulo estrecho y puede provocar una
crisis aguda. El fármaco debería evitarse en los ángulos predispuestos al cierre.
Sistémicos
 Taquiarritmias
 Contracción ventricular prematura
 Hipertensión sistémica
 Infarto del miocardio
 Cefalea
 Hiperactividad
 Insomnio
 Temblor distal

Dipivefrina
La dipivefrina es un profármaco que se transforma en epinefrina por acción de las esterasas del tejido ocular. La
esterificación de esta a epinefrina por el ácido piválico resulta en un diester lipofílico que penetra fácilmente el epitelio
corneal, donde es hidrolizado por esterasas en un compuesto hidrofílico para su fácil penetración en el estroma corneal. Es
por esto que tiene mayor penetración que la epinefrina y ejerce el mismo efecto a menor concentración. Produciendo por ello
menor irritación ocular.
Su mecanismo de acción es el mismo que el de la epinefrina. Y ambos reducen la PIO en un 20% en monoterapia.
Farmacocinética
El comienzo de la acción ocurre a la 1 hora con un pico a las 4 horas. El efecto puede prolongarse durante 12 horas. Debido
a que el comienzo del efecto reductor de la PIO puede demorarse, se ha de llevar a cabo una muestra con el fármaco por un
periodo de 1 a 2 meses antes de valorar la eficacia de la droga. Presentan fenómeno de taquifilaxis importante.
Efectos adversos
 El uso de concentraciones bajas de dipivefrina reduce dramáticamente la incidencia de los depósitos de
adrenocromo en conjuntiva.
 La dipivefrina no produce edema macular cistoide en pacientes afáquicos.
 Los efectos secundarios sistémicos son relativamente poco frecuentes en el caso de la dipivefrina.

La epinefrina y la dipivefrina tienen pocos efectos aditivos en combinación con los ß-bloqueantes. Puede ser más efectivo
asociar la epinefrina con un agente ß1 selectivo que con un fármaco no selectivo puesto que con esta combinación se puede
esperar una reducción extra de la PIO en un 10%.

AGONISTAS ADRENÉRGICOS ALFA 2 SELECTIVOS:

Clonidina
Introducida en 1962 como descongestionante por vasoconstricción de la mucosa nasal e hipotensor sistémico. En 1972 inicio
de uso oftalmológico con la presentación en gotas 0.125 a 0.5% 3 a 4 veces al día.
Mecanismos de acción:
Ejerce su acción mediante 3 fases:
  Fase 1: Inicialmente reducción de la PIO a corto plazo. Esto ocurre como resultado de la vasoconstricción ocular,
que lleva a una reducción de la ultrafiltración en la formación del HA.
 Fase 2: Aumento transitorio de la PIO. Con respecto a esta fase se discuten 3 mecanismos: 1) Contracción de los
músculos de los párpados y MEO. 2) Estimulación postsináptica de los receptores alfa1 en el epitelio del cuerpo
ciliar, lo que aumenta la producción del HA. 3) Alteración parcial de la malla trabecular como resultado de la
relajación del musculo ciliar asociado a la clonidina.
 Fase 3: Reducción prolongada de la PIO. Esta fase está determinada por 2 eventos subsecuentes: los mecanismos
centrales y periféricos:
o Periféricos: En el ojo, la clonidina mejora la resistencia al flujo de salida del HA por la estimulación de los
alfa 2A receptores en la malla trabecular y por reducción de la presión venosa epiescleral. Adicionalmente
reduce la producción de HA. Este efecto es mediado por dos mecanismos: a) estimulación presináptica del
receptor alfa2, que lleva a la inhibición de la NA liberada al terminal nervioso por retroalimentación
negativa. b) Estimulación postsináptica del receptor alfa2 en el epitelio del cuerpo ciliar, estos receptores
activan la proteína Gi que causa inhibición de la de la adenilciclasa, disminuyendo la biosíntesis de AMPc y
como resultado disminuye la producción del HA. Adicionalmente inhiben el voltaje sensitivo de los canales
de calcio, disminuyendo la capacidad de transportar estos iones y así la producción de HA.
o Centrales: SNC estimula los receptores alfa2 e imidazólicos 1, ambos presentes en la médula oblonga,
causan disminución de la PIO. Como efectos adversos causan reducción de la PA y sedación, por lo que se
descontinuó como uso oftalmológicos.

Apraclonidina
La apraclonidina fue desarrollada agregando un grupo amida (-NH2) a las moléculas de clonidina. Esta adición la hace
menos lipofílica y, por consiguiente, reduce su habilidad para penetrar la barrera hematoencefálica como lo hace la clonidina.
Por lo tanto tiene menos efectos adversos (disminución de la presión arterial). Sus efectos de reducción de la PIO, sin
embargo, son similares a los de la clonidina, y al igual que esta última probablemente facilita el drenaje trabecular. También
como la clonidina, ejerce un cierto efecto agonista alfa-1(estimulación) y, por lo tanto, lleva a la vasoconstricción, al menos en
el segmento anterior del ojo.
Posología y farmacocinética
La apraclonidina se coloca dos o tres veces al día en una concentración de 0.5%.Efecto máximo 4-5 horas, su efecto dura 12
horas. Postrabeculoplastia se usa dosis única en concentraciones al 1%. Casi siempre se usa exclusivamente en
tratamientos a corto plazo. Cuando su administración es sólo por un tiempo limitado, raramente causa reacciones alérgicas,
pero cuando se trata a largo plazo es frecuente que éstas ocurran, así como taquifilaxia. Si la apraclonidina se aplica una
hora antes e inmediatamente después de un tratamiento láser del segmento anterior del ojo, reduce la inflamación y previene
aumentos en la PIO. Indicado solamente para el manejo de picos tensiónales.
Es menos selectiva por los receptores alfa1, por lo que puede tener, a altas concentraciones, efectos alfa1 importantes. Tiene
efecto vasoconstrictor por lo que útil en postoperatorios así como los picos hipertensivos postoperatorio de cirugías del
segmento anterior.
Puede reducir la PIO entre 29-35%.
Efectos adversos:
Locales
 Reacciones alérgicas, que aumentan con el tiempo de uso.
 Conjuntivitis folicular leve y lleva a blafaroconjuntivitis severa con induración de los párpados.
 Ardor, retracción del PS, midriasis y blanqueo de vasos conjuntivales.
Sistémicos
 Sequedad bucal
 Hipotensión
 Cefalea

Brimonidina
La brimonidina es un fármaco alfa2-agonista nuevo, altamente selectivo.
Farmacocinética
Viene en presentación 0,2%. Varios estudios se dedicaron a la evaluación de la eficacia y seguridad del fármaco. La
Brimonidina posee un rápido inicio de acción, con un pico de disminución da la PIO en las dos horas siguientes a la
aplicación de la droga y una duración de la acción de 12 horas. Todas las concentraciones de la Brimonidina presentaron una
disminución significativa tanto estadística como clínicamente 12 horas después de la aplicación de la droga.
Tiene un metabolismo hepático extenso, una excreción renal al 74%.
La brimonidina resultó ser tan efectiva como el timolol al 0,5% en la reducción de la PIO en los pacientes con glaucoma y con
hipertensión ocular, a lo largo de los 12 meses que duró la investigación. Ambas drogas fueron bien toleradas aunque se
dieron mayor quemazón, escozor y patología del cristalino en el grupo del timolol y más sequedad en la boca, alergia ocular y
folículos conjuntivales en el grupo de la brimonidina.
Mecanismo de acción
Disminución inicial en la producción acuosa a la que le sigue, en el plazo de un mes, un incremento del flujo de salida
uveoescleral (puede estar asociado a aumento de las prostaglandinas). Asi mismo, el fármaco actúa de una manera directa
sobre la malla trabecular por medio del aumento de la enzima estromelisina que modula la matriz extracelular de la malla
trabecular, por lo que es probable que origine algunos efectos en la salida acuosa, aunque todavía no se ha podido
demostrar.
Su selectividad alfa-2 es mucho más pronunciada que la observada con la clonidina o apraclonidina. Esto significa que
estimula los receptores alfa-2 en mayor grado y a los receptores alfa-1 en menor medida. Por lo tanto, no tiene efectos
vasoconstrictores significativos, pero sí tiene el mismo potencial de disminución de la presión intraocular. Además de
disminuir la producción del humor acuoso, también parece facilitar el drenaje uveoscleral. Asimismo, experimentos en
animales han llevado a la presunción de que esta droga podría actuar como un agente neuroprotector.
Efectos adversos
 Conjuntivitis alérgica, con incidencia mucho menor que la apraclonidina, y no suele aumentar con el tiempo.
 Sequedad y somnolencia, viéndose más en pacientes con hepatopatías severas.
 Penetra la barrera hematoencefálica (lipofilíca), además puede producir sopor en pacientes de la tercera edad. Está
contraindicado estrictamente en niños. Y se han reportado múltiples casos de alergia ocular.
La FDA de Estados Unidos ha aprobado recientemente un nuevo medicamento para el tratamiento del glaucoma, se trata del
Alphagan P de los laboratorios Allergan. El nuevo medicamento se ha elaborado a partir de la fórmula original Alphagan
(Tartrato de Brimonidina al 2%), con la diferencia de que con la nueva fórmula se consigue disminuir drásticamente la
incidencia de alergia ocular, hiperemia conjuntival, conjuntivitis alérgica, prurito ocular, sequedad del ojo y disturbios visuales,
aunque manteniendo la misma eficacia para reducir la presión intraocular. La nueva fórmula utiliza el Tartrato de Brimonidina
pero a una concentración del 0.15%, también contiene el preservativo Purite que utilizado en lágrimas artificiales.
Otra novedad es el PH, que en el Alphagan P se sitúa en 7.2, cerca del PH fisiológico de la lágrima natural. El Alphagan P
está indicado en pacientes que padecen de glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular. Los estudios clínicos
presentados recientemente ante la FDA demuestran que la disminución de la presión intraocular en pacientes con glaucoma
o hipertensión ocular era comparable a la de los pacientes que utilizaban el Alphagan a los 12 meses de haber iniciado la
nueva medicación.

Mecanismos Clonidina Apraclonidina Bromonidina

Disminuye producción de HA Si Si Si
Facilita el drenaje trabecular Si Si No
Reduce la PVE Si Si No
Facilita el flujo uveoescleral No descrito Si Si
Estimula receptores alfa2 centrales Si No descrito No descrito
Estimula receptores I-1 Si No descrito No

CONTRAINDICACIONES
Clonidina Apraclonidina Bromonidina
Alteraciones del flujo sanguíneo Enfermedad cerebrovascular Enfermedad cerebrovascular
cerebral
Enfermedad cardiovascular severa Enfermedad cardiovascular severa
IR IR
Hipotensión esencial Hipotensión esencial
Arritmias Enfermedad de Reynaud
Alergia al cloruro de benzalconio Alergia al cloruro de benzalconio
Embarazo Embarazo
Tratamiento con inhibidores de la
MAO, antidepresivos tricíclicos,
simpaticomiméticos
Enfermedad de Parkinson
Enfermedad cardiovascular severa
IR y hepática
Hipotensión ortostática
Enfermedad de Reynaud
Alergia al cloruro de benzalconio
Embarazo
Tratamiento con inhibidores de la
MAO, antidepresivos tricíclicos,
simpaticomiméticos
Depresión

NOMBRES COMERCIALES
Nombre genérico Nombre comercial Concentración Posología
Propine, Epinal, D- BID
Dipevefrina 0,1%
No Selectivo epifrin, Glaucothil
Adrenalina Epifrin 0,5, 1 y 2% TID
Apraclonidina Iopidine 0,5 y 1% BID o TID
Alphagan P 0,15% BID
Brominidina Alphagan, Alfadyn 0,2%
Agglad
Selectivos alfa2
Isoglaucon, Catapres, TID
Glaucopres,
Clonidina 0,125-0,5%
Aruclortin,
Clonidophtal
Wash out: 3 semanas