GENÉTICA Y EMBRIOLOGÍA

SESIÓN 14: GENÉTICA DE LA ENFERMEDAD

DE HUNTINTONG

DOCENTE: Dr. Jorge Vidal Fernández

¿Cuál es la causa de la enfermedad del individuo que
se muestra en la imagen?
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La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad,

hereditaria, neurodegenerativa, progresiva, letal que afecta al
sistema nervioso central.

Se presenta generalmente a la edad madura o la vejez, sin

embargo puede empezar a cualquier edad, incluso en edad
juvenil.
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CUADRO CLÍNICO Deterioro de las funciones - Memoria
Desordenes - Memoria
cognitivos - concentración
(intelectuales) - Incapacidad total

Desordenes - Ansiedad
Cuadro emocionales - Depresión
clínico (psiquiátricos) - Ataques de pánico
- Cambios de humor
- Conducta agresiva
- Paranoia
- Demencia
Desordenes motores - Corea

Otras - Incremento de la líbido

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Zonas afectadas del

encéfalo:
- Núcleo Putamen
- Núcleo Caudado
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En Perú, en la zona del Valle de Cañete; departamento de Ica, se

estableció la prevalencia de EH en más de 40 por 100 000
habitantes, mientras que la prevalencia mundial es de 7-10 por 100
000 habitantes. Otro foco importante de la enfermedad en el país
es Cotahuasi-Arequipa.
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Diagnóstico:
El diagnóstico de la EH se basa en:
- Una buena historia clínica que obtenga datos sobre antecedentes
familiares de la enfermedad.
- Síntomas de inicio ya sean motores, psiquiátricos o cognitivos.

Luego del diagnóstico clínico, este debe ser confirmado por pruebas
genéticas para determinar el número de repeticiones del trinucleótido
CAG del gen que codifica la Htt en cada uno de los alelos.
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En 1993 se pudo identificar que la EH se debe a una

mutación en el gen IT 15 situado en el brazo corto del
cromosoma 4 (4p16.3), que codifica para la proteína
citoplasmática huntingtina (Htt) relacionada con la
vía de transporte de electrones a nivel de las
mitocondrias, implicada en funciones de:

* Protección y neurotransmisión
* Posiblemente en el desarrollo embrionario normal
* Hematopoyesis
* Neurogénesis. 4p16.3
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La Htt posee un segmento de poliglutaminas “poliQ” a partir del residuo
17, seguido de un segmento de repeticiones de prolina cerca del
extremo N-terminal. El segmento de poli Q, puede contener de 9 a 36
repeticiones de CAG en personas que no poseen la enfermedad y
mayor a 36 repeticiones en aquellos que manifiesta la enfermedad

El gen codifica un polipéptido de 3.144 aminoácidos con un peso

molecular estimado en 348 kD, y se la denomina huntingtina htt (Iván
Peñuelasa C. d., 1997).
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el gen IT 15 se expresa en células
de diversos tejidos:

- Sistema nervioso (neuronas,

glía),
- Otros (hígado, páncreas,
testículos, etc.).
- La muerte celular en
enfermedad se restringe a
neuronas específicas de
regiones cerebrales
concretas “corteza cerebral y hepatocitos Islotes pancreáticos
el estriado
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Mutaciones en el gen IT-15
Las mutaciones en el gen IT-15 afectan a un dominio de poliglutaminas
(CAG)n, provocando la expansión del codón CAG en el exón 1, induciendo
la formación de aglomerados proteicos en el citoplasma lo que provoca
fallas en la asociación normal a factores de neurotransmisión , activando
específicamente la vía de las caspasas a nivel mitocondrial.
Actualmente se sabe que la proteína dedo de zinc se adhiere al ADN del
gen mutante IT-15 apagando su expresión.
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Mutaciones del gen IT-15
Los genes IT-15 se clasifican en 4 categorías según el número de
repeticiones del codón CAG = glutamina (American Collage of
Medical Genetics y la American Society of Human Gentics)

Alelos normales

Alelos mutables
Alelos del gen EH
Alelos de penetrancia reducida

Alelos de la enfermedad
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TIPO DE ALELO N° DE OBSERVACIONES
REPETICIONES
DEL CODÓN
CAG
Alelos ≤ 26 Número de repeticiones normales del codón CAG en el gen IT-15, no se
normales asocian con las manifestaciones de la enfermedad y los genes se
muestran estables en la meiosis.
Alelos 27 - 35 No causan enfermedad pero pueden ser inestables, hay riesgo de que
mutables el número de repeticiones disminuya o aumente en generaciones
27 -35 futuras a través de la meiosis y aparezca la enfermedad en la
descendencia.
Alelos de 36 – 39 Se asocian con la probabilidad de:
penetrancia - Pasar un mayor número de repeticiones a la progenie por
reducida o inestabilidad meiótica.
incompleta - Inicio tardío de la enfermedad o de no llegar hacerlo
(penetrancia reducida o incompleta)
Alelos de la >40 Penetrancia completa, se asocian invariablemente con la enfermedad,
enfermedad aunque la enfermedad puede expresarse en la 7ma. u 8va. década.
Alelos de la > 60
enfermedad EH juvenil –inicio entre 2 – 20 años
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Estado del según el número de repeticiones del codón CAG
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ORIGEN DEL AUMENTO DEL NÚMERO DE REPETICIONES CAG

Es probable que el aumento en el número de repeticiones del

codón CAG se deba a el Intercambio de cromátides hermanas (ICH)
desigual (recombinación) que ocurre en un ADN que no se esta
replicando y el mal apareamiento de la hebra de un ADN en
replicación durante la mitosis y representa el intercambio de los
productos de replicación del ADN en loci de cromosomas
homólogos.
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CONSECUENCIAS DEL AUMENTO DEL NÚMERO DE REPETICIONES CAG
La proteína mutante puede formar agregados insolubles o solubles:
- Presencia de agregados insolubles de la proteína mutante, agrupados
todos ellos en inclusiones nucleares en las neuronas, las mismas que
pueden tener un efecto protector antes que patógeno, al inducir a la
apoptosis a la célula.
- La proteína mutante EH en su forma soluble o agregada, altera
procesos celulares
como:
- La transcripción - El transporte vesicular
- La fisión mitocrondrial - La transmisión sináptica
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RELACIÓN ENTRE EL NÚMERO DE GLUTAMINAS, LA INTENSIDAD DEL
PROCESO Y LA EDAD DE APARICIÓN DE LA ENFERMEDAD

Inestabilidad génica
- Se produce cuando las repeticiones CAG van de 27 a 35 y ocasiona
que el número de repeticiones CAG, pueda aumentar (expansión) o
disminuir (contracción) cuando el gen se transmite a la descendencia.

- Se ha observado mayor inestabilidad durante la espermatogénesis

antes que en la ovogénesis, lo que en parte explicaría por qué la EH
es más común en la descendencia cuando el progenitor portador de
la alteración es el padre.
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Modo de herencia

- El gen IT-15 se hereda siguiendo un patrón de herencia autosómica

dominante.
- Aproximadamente el 97% de los pacientes tienen a uno de sus padres
afectados (generalmente el padre); por tanto el hijo de un padre o una
madre afectada tiene probabilidad de padecer la enfermedad del 50%.
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(AA) igual afectación que los (Aa)

Se a visto que los homocigotos

no tienen afectación mas grave
que los heterocigotos.
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FACTORES QUE AFECTAN LA EXPRESIÓN DE IT-15

Mutación nueva Anticipación Impronta génica

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FACTORES QUE MODIFICAN LA EXPRESIÓN DEL GEN IT-15

Mutación de novo (Mutaciones nuevas)

- Aproximadamente el 3% de los pacientes desarrollan la EH debido a
una expansión de repeticiones CAG nueva presente en el gameto de
uno de los progenitores (la mutación aparece espontáneamente
durante la replicación celular previa a la división celular en el oocito
o espermatozoide, en este último en la mayoría de los casos).

- Los genes IT-15 alterados debido a mutaciones nuevas se producen

por la expansión de una premutación (entre 27-35 CAG), que se
convierte en una mutación completa (> 36 CAG).
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FACTORES QUE MODIFICAN LA EXPRESIÓN DEL GEN IT-15
Anticipación:
- Conforme van pasando las generaciones, el número de repeticiones se
amplía, y eso hace que la enfermedad se manifieste temprano y más
agresiva en las generaciones futuras.

- La edad de presentación (inicio) de la enfermedad en el paciente es

inversamente proporcional al número de repeticiones CAG del gen IT-15.
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FACTORES QUE MODIFICAN LA EXPRESIÓN DEL GEN IT-15
Anticipación:
- Pacientes con 36 a 39 repeticiones CAG presentan una penetrancia
reducida, pueden desarrollar o no la enfermedad a lo largo de la vida.

- Pacientes que inician la enfermedad en edad adulta suelen tener entre 40

y 55 repeticiones.

- Pacientes que inician la enfermedad en edad juvenil suelen tener más de

60 repeticiones CAG en el gen.
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FACTORES QUE MODIFICAN LA EXPRESIÓN DEL GEN IT-15
Anticipación:
El número de repeticiones de tripletes CAG explica aproximadamente el
60% de la variación en la edad de inicio, el porcentaje restante representado
por genes modificantes y el medio ambiente.
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FACTORES QUE MODIFICAN LA EXPRESIÓN DEL GEN IT-15

Impronta génica (IG):

- Es probable que la inestabilidad se herede a través del progenitor
masculino (espermatozoide) debido a la selección negativa contra la
huntingtina en los ovocitos; ya que el gen IT-15 expandido si bien es
cierto puede expresarse en diferentes tipos de células, en los ovocitos
producirían apotosis.

- La IG se relaciona con la EH juvenil en que el 80% de los pacientes con

EH con esta variante de la enfermedad heredan el gen mutante de sus
progenitores masculinos.
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FACTORES QUE MODIFICAN LA EXPRESIÓN DEL GEN IT-15

Impronta génica (IG):

- Esto puede ser porque a lo largo de la vida de un hombre se producen
nuevos espermatozoides lo que permite que se cometan más errores al
copiar el ADN en la espermatogénesis, según va envejeciendo el
hombre.
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Una herramienta desarrollada en los últimos
años se basa en la modificación de las
proteínas “dedos de zinc” o Zinc Fingers, que
reconocen y se unen a secuencias especificas
de más de 35 tripletes de CAG que permite la
regulación del gen IT-15 impidiendo que el
gen se exprese, reduciendo la producción de
la proteína huntingtina mutante.

La aplicación de este tratamiento a un modelo

de ratón con EH retrasa la aparición de los
síntomas.
FIN