대한내과학회지: 제 97 권 제 5 호 2022 https://doi.org/10.3904/kjm.2022.97.5.

308

Roadmap to final diagnosis

혈액종양의 세계보건기구 분류에 근거한

급성골수성백혈병의 진단적 접근

울산대학교 의과대학 서울아산병원 진단검사의학과

조영욱

Diagnostic Approach for Acute Myeloid Leukemia Based on the World Health
Organization Classification of Hematologic Neoplasms

Young-Uk Cho
Department of Laboratory Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea

Acute myeloid leukemias (AMLs) are heterogeneous hematologic neoplasms characterized by myeloblast or promyelocyte pro-
liferation without normal differentiation. The World Health Organization (WHO) classifies AMLs on the basis of chromosomal and
genetic aberrations, with different prognoses for each subtype. Therefore, accurate diagnosis and classification of AMLs is critical
for timely and appropriate treatment. Initial diagnostic workup includes morphologic assessment of the bone marrow aspirate and
trephine biopsies, immunophenotyping using flow cytometry or immunohistochemistry stains, chromosomal analysis using the
G-banding technique or fluorescence in situ hybridization, and mutation analysis using polymerase chain reaction, direct sequenc-
ing, or next-generation sequencing. The present study provides an algorithm for AML diagnosis and classification based on the
WHO criteria and describes different clinicopathological stages of the workup. (Korean J Med 2022;97:308-318)

Keywords: Acute myeloid leukemia; Morphology; Immunophenotyping; Cytogenetics; Mutation

서 론 분화를 나타내는 미성숙 골수 유래 골수성 세포의 악성 종양

이다. AML은 주로 골수 및 말초혈액을 침범하지만 골수외
급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia, AML)은 다양한 조직에서도 나타날 수 있는 생물학적으로 이질적인 질환군이

Received: 2022. 6. 30
Revised: 2022. 7. 24
Accepted: 2022. 7. 27

Correspondence to Young-Uk Cho, M.D, Ph.D.

Department of Laboratory Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu,
Seoul 05505, Korea
Tel: +82-2-3010-4501, Fax: +82-2-478-0884, E-mail: yucho@amc.seoul.kr
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This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution
- 308 - Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits
unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
 － Young-Uk Cho. AML diagnosis －

다. AML의 정확한 발병 원인은 규명되어 있지 않지만 위험
요인으로는 고령, 남성, 흡연, 화학물질 노출(벤젠, 포름알데히
드), 골수증식종양이나 골수형성이상증후군(myelodysplastic
syndrome, MDS), 화학요법 약물, 고용량 방사선 노출, 특정
유전성 질환 그리고 AML의 가족력 등이 있다[1]. 미국의 경우
2019년 21,450건의 AML이 새로 진단되었으며(새로운 모든
암종의 1.2%), 고령에 따라 발병률도 증가하였다[2]. 국내에도
2019년 2,604건의 AML이 발생하였으며, 이는 새로 진단된
모든 암종의 1.2%를 차지한다[3]. 비록 전체 암종에서 차지하
는 비중이 높지 않지만, AML은 가장 공격적이고 치료하기
어려운 혈액종양 중 하나로 환자의 5년 생존율은 28.3%로 다
른 고형종양에 비해 여전히 낮은 편이다[2,3].
AML 환자는 전형적으로 백혈구증가증, 빈혈 및 혈소판감
소증과 같은 비정상적인 전혈구계산 결과를 나타낸다. AML
의 최종적인 진단을 위해서는 병력, 임상증상과 징후 그리고
기본적인 임상검사실 검사와 혈액병리 검사와의 통합이 필수
적이다. 다수의 임상 지침에 수록된 혈액병리 검사에는 말초
혈액도말, 골수흡인과 생검, 유세포분석(flow cytometry), 면역
조직화학(immunohistochemistry, IHC) 염색 등이 있다. 세포유
전학 검사 및 유전자 돌연변이 분석은 전통적 의미에서의 혈
액병리 검사는 아니지만 현시점에서 AML의 정확한 진단을
위해서는 필수 불가결한 정밀 검사로 인식되고 있다[4,5]. 이
러한 검사들은 AML의 초기 진단에 일상적으로 수행되어야
하며 치료 후 추적 관찰에도 적용되어야 한다. AML의 진단
검사는 2가지 목적을 가지고 있다. 첫째, AML을 확인하고
다른 감별 진단을 배제한다. 둘째, 환자의 예후 위험군을 계층
화하고 특정 아형을 지정한다. 세계보건기구(World Health
Organization, WHO)는 중요한 세포유전학적 그리고 분자유전
학적 아형에 초점을 맞추어 AML의 특정한 질환군을 지속적
으로 정의하고 있다[6-8]. AML의 최종 진단 보고서는 치료
방침을 설정하는 데 유용한 AML의 WHO 아형을 포함하여야
한다. 본고에서는 WHO 분류체계에 따른 AML 진단을 위한
검사 흐름을 제시하고, 근거에 기반한 유전자형-표현형 상관
관계를 기술함으로써 혈액병리학자의 통합적인 AML 진단

Figure 1. Algorithm for acute myeloid leukemia diagnosis and classification based on the revised WHO criteria. WHO, World Health
Organization; AML-RGA, acute myeloid leukemia with recurrent genetic abnormalities; AML-MRC, acute myeloid leukemia with mye-
lodysplasia-related changes; t-AML, therapy-related acute myeloid leukemia; AML-NOS, acute myeloid leukemia not otherwise speci-
fied; FAB, French-American-British; ABL, acute basophilic leukemia; APMF, acute panmyelosis with myelofibrosis.

- 309 -
 － 대한내과학회지: 제 97 권 제 5 호 통권 제 708 호 2022 －

업무와 검사실과 임상의의 정확한 의사소통 촉진에 도움을 본 론

주고자 하였다.
AML의 진단은 개념적으로 2단계로 이루어진다. 먼저 표

Table 1. Key phenotypic features of acute myeloid leukemia based on the revised WHO criteria
Morphology Immunophenotype
Category Subtype Blast or blast Early hematopoietic- and Aberrant
Non-blast cells
equivalents myeloid-associated antigens expression
AML-RGA AML with Abundant basophilic Dysplastic neutrophils CD34+/HLA-DR+/MPO+/CD13+/ CD56, TdT,
t(8;21) cytoplasm with with homogeneous pink CD33weak/CD117+/CD15+ CD19,
azurophilic cytoplasm, increased PAX5,
granules, eosinophils or basophils CD79a
perinuclear clearing, or mast cells
a single Auer rod
with tapered ends
AML with Monocytoid Increased eosinophils with CD34+/HLA-DR+/MPO+/CD13+/ CD2
inv(16) immature eosinophilic CD33+/CD117+/CD15+/monocytic
granules markers
AML with Abnormal CD34-/HLA-DR-/MPO+/CD13heteroge CD56,
neous
PML-RARA promyelocyte, /CD33homogeneous CD64, CD2
bright
bundles of Auer rods /CD117+/CD15-
AML with Monocytoid CD34-/HLA-DR+/MPO+/CD13-/ CD56
t(9;11) CD33+/CD117+/CD15+/monocytic
markers
AML with t(6;9) Increased basophils, CD34+/HLA-DR+/MPO+/CD13+/ TdT
dyserythropoiesis and CD33+/CD117+/CD15+
dysgranulopoiesis
AML with inv(3) Multilineage dysplasia, CD34+/HLA-DR+/MPO+/CD13+/ CD7
marrow fibrosis CD33+/CD117+/CD15+/megakaryo
cytic markers
AML with M7 Dysmegakaryopoiesis, CD34-/HLA-DR-/MPO-/CD13+/CD CD36
t(1;22) marrow fibrosis 33+/CD117-/CD15-/megakaryocyti
c markers
AML with CD34+/HLA-DR+/MPO+/CD13+/ CD19, CD7,
BCR-ABL1 CD33+/CD117+/CD15+ TdT
AML with mu- M4 or M5, cup-like Multilineage dysplasia CD34-/HLA-DR-/MPO+/CD13low/
tated NPM1 nuclei (prominent CD33high/CD117+/CD15+/
nuclear invaginations) monocytic markers
AML with Multilineage dysplasia CD34+/HLA-DR+/MPO+/CD13+/ CD7
biCEBPA CD33+/CD117+/CD15+/
+ + variable
AML with mu- M0 CD34 /HLA-DR /MPO /
+ variable
tated RUNX1 CD13 /CD33 /CD117+/CD15+
AML-MRC Multilineage dysplasia CD34+/HLA-DR+/MPO+/CD13+/ CD56, CD7,
CD33+/CD117+/CD15+ TdT
t-AML Multilineage dysplasia CD34+/HLA-DR+/MPO+/CD13+/
CD33+/CD117+/CD15+

- 310 -
 － 조영욱. 급성골수성백혈병의 진단 －

Table 1. Continued
Morphology Immunophenotype
Category Subtype Blast or blast Early hematopoietic- and Aberrant
Non-blast cells
equivalents myeloid-associated antigens expression
+ + - +
AML-NOS M0 Resembling CD34 /HLA-DR /MPO /CD13 / TdT, CD7
+ + -
lymphoblasts CD33 /CD117 /CD15
+ + + +
M1 CD34 /HLA-DR /MPO /CD13 / CD7
+ + -
CD33 /CD117 /CD15
+ + + +
M2 Auer rods CD34 /HLA-DR /MPO /CD13 / CD7
+ + +
CD33 /CD117 /CD15
M4 Monoblasts and Neutrophil components CD34+/HLA-DR+/MPO+/CD13+/ CD7
promonocytes (≥ 20% of BM cells) CD33+/CD117+/CD15+/monocytic
(≥ 20% of BM cells) markers
M5 Monoblasts and Neutrophil components CD34variable/HLA-DR+/MPO-/CD13+ CD7, CD56
promonocytes (≥ 80% (< 20% of BM cells) /CD33bright/CD117+/CD15+/monoc
of leukemic cells), ytic markers
erythrophagocytosis
M6 Proerythroblasts Erythroid precursors CD34-/HLA-DR-/MPO-/CD13-/
(≥ 30% of BM cells), (> 80% of BM cells) CD33-/CD117varia-
ble
round nuclei, /CD15-/erythroid markers
cytoplasmic
coalescent vacuoles
M7 Megakaryoblasts Marrow fibrosis CD34-/HLA-DR-/MPO-/CD13+/ CD7
(≥ 50% of blasts), CD33+/CD117-/CD15-/megakaryo
cytoplasmic blebs or cytic markers
pseudopod
formation
Acute basophilic Coarse basophilic CD34variable/HLA-DRvariable/MPO-/ CD123, TdT
leukemia cytoplasmic CD13+/CD33+/CD117-/CD15variable
granules
APMF Marrow fibrosis, CD34+/HLA-DRvariable/MPO-/CD13+
panmyelosis /CD33+/CD117+/CD15variable
Down syn- TAM Basophilic cytoplasm, Dyserythropoiesis CD34+/HLA-DR+/MPO-/CD13+/ CD7, CD56
drome blebs CD33+/CD117+/CD15-/megakaryo
cytic markers
variable
Myeloid leuke- Basophilic cytoplasm, Dyserythropoiesis CD34 /HLA-DR+/MPO-/CD13+
/CD33 /CD117+/CD15-/megakary
+
mia blebs
ocytic markers
Monocytic markers include CD14, CD4, CD64, CD11b, CD11c, CD36 and lysozyme. Megakaryocytic markers include CD41 and CD61.
Erythroid markers include glycophorin, hemoglobin A, CD71 and E-cadherin.
WHO, World Health Organization; AML-RGA, acute myeloid leukemia with recurrent genetic abnormalities; AML-MRC, acute myeloid
leukemia with myelodysplasia-related changes; t-AML, therapy-related acute myeloid leukemia; AML-NOS, acute myeloid leukemia not
otherwise specified; biCEBPA, biallelic mutation of CEBPA; BM; bone marrow; APMF, acute panmyelosis with myelofibrosis; TAM,
transient abnormal myelopoiesis.

현형(세포 형태와 모세포의 면역표현형) 분석을 통해 골수 이는 환자의 위험군 계층화, 예후 예측 및 치료 전략 수립에

또는 말초혈액에서 20% 이상의 골수모세포(myeloblast) 증가 유용하다. WHO 분류체계에 따른 AML 아형 분류는 세포유
를 확인한다. 다음 단계는 AML의 아형을 결정하는 것으로, 전학적 이상, 유전자 돌연변이, 비모세포의 형성이상, 세포

- 311 -
 － The Korean Journal of Medicine: Vol. 97, No. 5, 2022 －
독성 치료의 과거력을 기반으로 한다. WHO 분류체계에 의
해 정의된 AML의 아형 진단을 위한 통합적 접근 방식은 그
림 1에 제시되어 있다.
형태학적 평가
AML 진단의 가장 첫 번째 단계는 골수모세포를 확인하고
계수하는 것이다. 골수흡인물은 형태학적 평가 및 모세포 계
수에 가장 적절한 검체이다. 형태학적 평가에는 모세포 형태
확인, 모세포가 아닌 다른 골수세포의 상대적 비율 그리고
형성이상 평가 등이 포함된다. 골수모세포의 전형적인 특징
에는 높은 핵/세포질 비율, 원형 또는 난원형의 핵, 미성숙한
핵 염색질(chromatin), 뚜렷한 핵소체 그리고 다양한 수의 세
포질 과립 등이 있다. 대부분의 AML에서는 이러한 전형적
인 세포형태를 보이지만, 일부 아형에서는 다양한 정도의 골
수성 분화가 이루어진 모세포를 관찰할 수 있다. 또한 호염
기구나 적혈구 전구세포 등과 같은 비모세포의 우세나 전단
구(promonocyte)와 비정상 전골수구(abnormal promyelocyte)
등과 같은 모세포 동등세포(blast equivalent)의 증가는 AML
의 특정 아형에 대한 단서를 제공한다. AML 진단에 있어 골
수모세포와 동일하게 취급되는 모세포 동등세포에는 단핵모
세포(monoblast), 전단구, 거대핵모세포(megakaryoblast) 등이
있다. 급성전골수구백혈병(acute promyelocytic leukemia,
APL)에서는 비정상 전골수구도 모세포 동등세포로 간주된
다. 전적혈구모세포(proerythroblast)는 일반적으로 모세포로
간주되지 않으나 드문 아형인 순적혈구백혈병(pure erythroid
leukemia)에서는 모세포 동등세포에 포함된다. 다양한 AML
아형의 모세포 및 비모세포 구성요소의 형태학적 특성은 표 1
에 요약되어 있다.
AML 진단을 위한 모세포 계수의 표준 방법은 적절한
Romanowsky 기반 염색(Wright-Giemsa 등)으로 염색된 골수
흡인 슬라이드에서 유핵세포 500개를 수동으로 감별 계수하
는 것이다. 골수흡인물의 유세포 분석을 통해서도 모세포 백
분율의 산출이 가능하지만 이는 현미경 관찰을 통한 수동 감
별계수를 대체하기보다는 확인하는 용도로 사용되어야 한
다. 골수흡인물이 불충분한 경우(예, 골수섬유화 등으로 인
해), 골수생검의 CD34 IHC 염색 또는 말초혈액의 유세포분
석을 통해 골수모세포가 20% 이상 존재함을 확인할 수 있
다. 그러나 이러한 경우 골수모세포의 CD34 발현 감소 등을
비롯한 여러 요인으로 인해 골수의 모세포 수가 과소평가될
- 312 -
수 있다는 점을 고려해야 한다. 특정 세포유전학적 이상
[t(8;21)(q22;q22.1), inv(16)(p13.1q22) 또는 t(15;17)]이 확인된
경우에는 모세포 백분율이 20% 미만이더라도 AML로 진단
할 수 있다. 그러나 이와 같은 염색체 전위를 확인하기 위한
전통적인 세포유전학 검사는 검체 채집 후 수일이 소요된다.
그러므로 임상 검사실은 최소한 상기 3가지 세포유전학적
이상에 대해서는 형광제자리교잡(fluorescence in situ hybrid-
ization, FISH)이나 역전사중합효소연쇄반응(reverse transcriptase
PCR, RT-PCR) 등의 기법을 활용하여 보다 신속하게 결과를
확인하여 AML의 아형 수준까지 신속하게 진단할 수 있는
작업흐름이 수립되어 있어야 한다.
형태학적 평가의 마지막 단계는 다양한 비모세포 계열 세포
의 형성이상을 평가하고 정량화 하는 것이다. 비정상적으로
큰 호염기성 과립을 가진 호산구는 inv(16)(p13.1q22)가 있는
AML과 연관된다. 환상철적모구(ring sideroblast)와 같은 적혈구
형상이상 및 미세거대핵세포(micromegakaryocyte)와 같은 거핵
구형성이상은 t(6;9)(p23;q34.1) 동반 AML, inv(3)(q21.3q26.2)
동반 AML, 골수형성이상관련급성골수성백혈병(AML with
myelodysplasia-related changes, AML-MRC), 치료관련급성골수
성백혈병(therapy-related AML, t-AML) 등과 연관된다. 형성
이상의 정도는 다른 AML 아형보다 AML-MRC와 t-AML에서
유의하게 심하게 관찰된다. 일반적으로 AML의 진단에 있어
다계열 형성이상 자체는 AML의 아형을 정의하는 반복적인
세포유전학 이상보다 우선시되지 않는다. 예를 들어
t(8;21)(q22;q22.1)이 확인된 경우 아무리 심한 다계열 형성이상이
관찰되더라도 “AML-MRC”가 아닌 “AML with t(8;21)(q22;q22.1)”
으로 분류해야 한다. AML-MRC 또는 t-AML에서 전체 다계열
형성이상의 정도는 다른 AML 아형과 비교할 때 더 현저한
경향을 보인다. 또한 미세거대핵세포 또는 저과립 골수세포와
같은 특정 형성이상은 WHO 체계에 정의된 다계열 형성이상보
다 더 불량한 임상 경과를 보이는 것으로 알려져 있다[9].
세포화학(cytochemistry) 검사는 이전 French-American-British
(FAB) 분류에서 급성백혈병의 계열과 AML 아형을 정의하는
데 사용되었다. 그러나 최근에는 면역표현형 분석이 이러한
용도를 대체하고 있다. 일반적으로 세포화학염색 패널은 골수
세포과산화효소(myeloperoxidase, MPO), periodic acid-Schiff
(PAS) 그리고 비특이적 에스테라제(non-specific esterase, NSE)
로 구성된다. 이 패널은 주로 상세불명급성골수성백혈병(AML,
not otherwise specified, AML-NOS)에 해당되는 증례의 아형을
결정하는 데 사용된다. 또한, 계열모호급성백혈병에서 골수성
 － Young-Uk Cho. AML diagnosis －
계열을 정의하거나 형태학적으로 유사한 미세과립(microgranular)
APL과 단구백혈병의 구별에 유용하다.
면역표현형 분석
모세포의 면역표현형을 평가하기 위한 골수흡인물의 유
세포분석은 AML 정밀 검사의 일부로 수행되어야 하는 중요
한 검사이다. 골수흡인이 불가능하거나 검체의 질이 부적절
한 경우 말초혈액에 충분한 수의 모세포가 있다면 말초혈액
에서도 유세포분석을 수행할 수 있다. 유세포 패널은 AML,
급성림프모구백혈병 및 계열모호급성백혈병을 구별할 수 있
을 만큼 포괄적이어야 한다. CD45/측면산란(side scatter, SSC)
을 사용한 다중변수유세포분석은 검사할 수 있는 항원이 많
기 때문에 선호되는 방식이다. 모세포의 산란 속성은 모세포
확인 및 아형 분류에 유용한 정보를 제공한다. AML의 골수
모세포는 일반적으로 약한 CD45 발현과 낮은 SSC를 보인다.
그러나 APL의 비정상 전골수구는 높은 SSC를 나타내어 과
립구 영역에 위치하고, 단핵모세포는 단구 영역에 겹쳐 보일
수 있다. AML의 아형에 따른 면역표현형적 특성은 표 1에
요약되어 있다.
유세포분석은 초기 진단과 미세잔존질환(minimal residual
disease, MRD) 평가 모두에 유용하게 적용될 수 있는 모세포
의 골수 침범 정도를 추정하는 데 도움을 준다. AML의 골수
모세포는 대부분의 아형에서 CD34를 발현하며 이는 모세포
를 정량화하는 데 사용될 수 있다. CD34 외에도 AML의 골
수모세포는 림프구계를 비롯한 다른 계열의 세포에서 정상
적으로 발현되는 항원을 비정상적으로(“aberrant”) 발현하기
도 한다. CD34 음성 모세포를 가진 AML 아형에서는 CD34
가 아닌 비정상적인 항원 발현을 사용하여 모세포 수를 모니
터링할 수 있다. 그러나 유세포분석의 내재적인 제한점(게이
팅 분석, 세포 용해 및 세포 보존 등)은 부정확한 모세포 계
수로 이어질 수 있고, 골수섬유화 등으로 인해 골수흡인에
실패할 경우 유세포분석 자체를 시행할 수 없다. 이러한 상
황에서는 IHC 염색을 활용하여 모세포 수를 추정한다. 모세
포 수를 추정하는 것 외에도 면역표현형은 기저 돌연변이,
세포유전학적 이상 및 예후에 관한 단서를 제공할 수 있다.
미세과립 APL의 모세포에서 비정상적인 CD2 발현은
FLT3-internal tandem duplication (ITD) 돌연변이와 연관된
다[8]. NPM1 돌연변이 양성 AML의 CD34-양성 모세포는 불
량한 예후를 나타낸다[8,10]. 또한 AML-MRC에서 CD11b 또
- 313 -
는 CD14 발현, TdT 또는 CD7의 비정상적인 발현, HLA-DR,
CD38, CD117 및 CD135의 감소된 발현을 갖는 모세포는 다
계열형성이상, 불량한 예후 그리고 5번과 7번 염색체 이상과
관련이 있다[8].
IHC 염색은 일반적으로 골수 생검 검체를 이용하며, 특히
골수흡인물을 얻을 수 없거나 부적절한 경우 면역표현형을
정의하고 모세포 수를 평가하는 보완 또는 대체법으로 사용
된다. CD34는 골수모세포를 식별하고 계수하기 위해 가장
널리 사용되는 항체이다. 그러나 앞서 언급하였다시피 일부
AML 아형의 모세포는 CD34 음성이며, 이러한 경우 다른 항
체(CD117 포함)를 사용한 IHC 염색을 사용하여 모세포 수를
평가할 수 있다. 광범위한 골수섬유화가 진행된 경우 CD117,
CD33, CD71, MPO, CD61 및 CD34의 IHC 패널을 사용하여
다른 계열 세포의 상대적 비율을 식별할 수 있다. 모세포 수
를 계수하고 세포 유형을 식별하는 것 외에도 특정 단백에
대한 IHC 검사는 기저 돌연변이의 존재를 확인하기 위한 대
용 검사로 사용될 수 있다. 예를 들어, IHC 염색에서 NPM1
단백의 비정상적인 세포질 발현은 NPM1 돌연변이 양성인
백혈병 세포에서 관찰되는 것으로 알려져 있다[8,11].
세포유전학 검사
세포유전학 검사는 전통적인 중기세포 분석을 이용한 핵형
분석(karyotyping)과 분자적 방법을 이용한 FISH (또는
RT-PCR)로 이루어진다. 이는 AML의 아형을 정의하고, 예후
를 예측하며, 치료반응을 추적하는 데 중요하다. 개정된 WHO
분류에서 특정 세포유전학적 이상은 AML의 아형을 정의하
며, 이들 아형은 "반복유전자이상급성골수성백혈병(AML
with recurrent genetic abnormalities, AML-RGA)" 범주로 분류
된다. 아형 분류는 염색체 전위의 파트너에 따라 크게 달라질
수 있다. 예를 들어 11q23.3과 9p21.3 사이의 전위가 관찰되면
“t(9;11)(p21.3;q23.3)를 동반한 AML”로 분류하지만 11q23와
16p13.3 사이의 전위가 관찰되면 “AML-MRC”로 간주된다.
핵형 분석이 세포유전학 검사의 표준법이지만 잠재적(cryptic)
전위나 결실은 검출하기 어려울 수 있다. 임상적으로 중요한
염색체 이상(예, inv[16][p13.1q22], PML-RARA 및 t[9;22] 등)의
경우에도 드물게 잠재적 전위 형태로 발현되기도 한다. 그러
므로 세포유전학 검사를 관장하는 전문의는 이러한 잠재적
세포유전학적 이상에 대해 주의하고 추가 검사(FISH 또는
RT-PCR)를 적극적으로 활용하는 것이 필요하다. 세포유전학
 － 대한내과학회지: 제 97 권 제 5 호 통권 제 708 호 2022 －

Table 2. Key genetic features of acute myeloid leukemia based on the revised WHO criteria and previous studies
Category Subtype Additional cytogenetic abnormalities Mutations
AML-RGA AML with t(8;21) Overall > 70%; -X, -Y, del(5q) KIT (20-30%), N/KRAS (30% of children,
10-20% of adults), ASXL1 (10% of adults)
AML with inv(16) +22 (10-15%), +8 (10-15%), del(7q) (~5%), KIT (e8 and e17, 30-40%), NRAS (45%), KRAS
+21 (~5%) (13%), FLT3 (14%)
AML with PML-RARA Overall 40%; +8 (10-15%) FLT3 (ITD and TKD, 30-40%)
a
AML with t(9;11) +8 KRAS (15%), NRAS (14%), FLT3-TKD (8%)
AML with t(6;9) CK FLT3-ITD (69% of children, 78% of adults)
b
AML with inv(3) -7 (>50%), del(5q), CK NRAS (27%), SF3B1 (27%), PTPN11 (20%),
GATA2 (15%), RUNX1 (12%), FLT3 (13%),
KRAS (11%), NF1 (9%), CBL (7%)
AML with t(1;22)
c
AML with BCR-ABL1 -7, +8, CK RUNX1 (38%)
AML with mutated Overall 5-15%; +8, del(9q) DNMT3A (43%), FLT3-ITD (41%), RAS
NPM1d pathway (30%), TET2 (23%), IDH2 (21%).
IDH1 (18%), FLT3-TKD (10%)
e
AML with biCEBPA del(9q), del(11q) TET2 (~40%), WT1 (~30%), GATA2 (15-35%),
FLT3 (30%), NRAS (20%), CSF3R (10-20%)
AML with
f
mutated +8, +13, -7, del(7q) SRSF2 (25%), FLT3-ITD (24%), ASXL1 (20%),
RUNX1 DNMT3A (19%), KMT2A-PTD (17%), IDH2
(13%), IDH1 (10%)
AML-MRCg CK, -7/del(7q), del(5q)/t(5q), i(17q)/t(17p), ASXL1 (25%), U2AF1 (18%), NRAS (18%),
-13/del(13q), del(11q), del(12p)/t(12p), TP53 (17%), SRSF2 (12%),
idic(X)(q13), t(11;16), t(3;21), t(1;3),
t(2;11), t(5;12), t(5;7), t(5;17), t(5;10), t(3;5)
t-AMLh del(5q), -7/del(7q), CK in 70% of patients; TP53 (23-37%), DNMT3A (8-27%), RUNX1
t(v;11q23) in 20~30% of patients (11-16%), SRSF2 (8-11%), TET2 (6-14%),
NRAS (10-13%), FLT3 (8-16%), KRAS (11%)
AML-NOS M0 CK RUNX1 (27%), FLT3 (16-22%)
M1
M2
M4 +8
i
M5 t(8;16)(p11.2;p13.3)
M6 CK
j
M7 i(12p)
Acute basophilic t(X;6)(p11.2;q23.3)k, t(3;6)(q21;p21), 12p
leukemia abnormalities
APMF CK
Down TAM GATA1
syndrome Myeloid leukemia +8 (13-44%) GATA1
WHO, World Health Organization; AML-RGA, acute myeloid leukemia with recurrent genetic abnormalities; AML-MRC, acute myeloid
leukemia with myelodysplasia-related changes; t-AML, therapy-related acute myeloid leukemia; AML-NOS, acute myeloid leukemia not
otherwise specified; biCEBPA, biallelic mutation of CEBPA; APMF, acute panmyelosis with myelofibrosis; TAM, transient abnormal
myelopoiesis; CK, complex karyotype; ITD, internal tandem duplication; TKD, tyrosine kinase domain; PTD, partial tandem duplication.
For the co-mutation pattern, see reference 27a, 28b, 29c, 30d, 31e, 32f, 33g, and 34h, respectively.
i
This abnormality is associated with erythrophagocytosis by leukemic cells.
j
This abnormality is observed in young males with mediastinal germ cell tumors.
k
This abnormality appears to occur in male infants.

- 314 -
 － 조영욱. 급성골수성백혈병의 진단 －
적 이상은 AML-RGA의 아형 분류 뿐 아니라 AML-MRC를
분류하는 데 있어 하나의 기준이 된다(Fig. 1, Table 2).
AML에서 세포유전학적 이상은 가장 강력한 예후인자 중
하나이다. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 지
침에 의하면 t(8;21)(q22;q22.1)과 inv(16)(p13.1q22)은 대표적인
예후 양호군이고, t(9;11)(p21.3;q23.3)는 표준 예후군에 속한다.
그리고 t(6:9)(p23;q34.1), t(v;11q23.3), t(9;22)(q34.1;q11.2),
inv(3)(q21.3q26.2), -5 또는 del(5q), -7, -17, abn(17p), 복잡핵형
(complex karyotype), 그리고 일염색체성 핵형(monosomal kar-
yotype)은 예후 불량군으로 분류한다. 예후 정보를 제공하는
것 외에도 세포유전학적 분석은 치료 반응을 예측하는 데에도
도움이 된다. t(8;21)(q22;q22.1) 동반 AML 및 inv(16)(p13.1q22)
동반 AML은 고용량 시타라빈 치료에 대한 양호한 반응과
관련이 있다[12].
세포유전학 분석은 AML 진단을 위한 작업흐름에서 일상적
으로 수행되는 검사이다. 그러나 특정 상황에서는 세포유전학
적 분석은 신속히 이루어져야 한다. 대표적인 예가 APL이
의심되는 경우이다. 치료법과 환자 관리의 발전에도 불구하고
APL 환자군에서 출혈로 인한 조기 사망률은 여전히 높은 편이
다[13]. CD34와 HLA-DR이 모두 음성인 모세포는 APL을 강력
히 시사하므로 PML-RARA의 식별과 ATRA 치료를 위해 신속
하게 FISH나 RT-PCR을 의뢰해야 한다. 또한, 모세포의 특정한
형태학적 소견은 특정한 세포유전학적 전위와 연관된다. 예를
들어 접힌(folded) 핵 및 과립과 Auer 소체가 있는 모세포가
관찰되면 t(15;17)(q24.1;q21.2)에 대한 평가를 신속하게 수행해
야 하고, 형성이상 호산구는 inv(16)(p13.1q22) 동반 AML을
의심해야 한다.
분자유전학 검사
유전자 변이를 확인하는 것은 AML의 진단, 예후 및 분류에
서 핵심적인 역할을 한다. AML은 일반적으로 세포 증식 및
생존(FLT3 및 KIT), 조혈세포의 분화 및 세포자멸사(CEBPA,
RUNX1 및 NPM1) 그리고 후성유전자 기전(DNMT3A, TET2,
IDH1 및 IDH2) 등 세포의 여러 기능을 제어하는 유전자의
돌연변이와 관련이 있다. 대부분의 AML은 하나 이상의 돌연
변이를 가지고 있지만 대부분의 돌연변이는 AML의 아형 분류
에 사용되지는 않는다. 그러나 특정 돌연변이는 특정 AML
아형에서 유의하게 높은 빈도를 보인다. 예를 들어, KIT 돌연변
이는 t(8;21)(q22;q22.1) 또는 inv(16)(p13.1q22) 동반 AML과 연
- 315 -
관된다. 개정된 WHO 분류체계에서는 NPM1 돌연변이 동반
AML과 이중대립유전자(biallelic) CEBPA 돌연변이 동반 AML
은 별도의 아형으로 독립시켰고, RUNX1 돌연변이 동반 AML
은 예비(provisional) 범주로 간주한다. 한 대규모 연구에서는
현재 WHO 분류에서 정의된 AML 아형 외에 유전자 돌연변이
에 의해 정의되는 3가지 범주를 추가로 제안한 바 있다[14].
이 범주에는 염색질(chromatin) 변이 및 RNA 스플라이싱 조절
자 변이 또는 둘 다, TP53 돌연변이 및 염색체 이수성
(aneuploidy) 또는 둘 다, 그리고 IDH2 R172 돌연변이가 포함된
다. 특정 돌연변이 유전자는 AML이 일차성인지 아니면 MDS
와 같은 백혈병 전 단계를 거친 이차성인지 판별하는 데 도움
이 된다. 즉, 염색질 리모델링 및 스플라이싱과 관련된 유전자
의 돌연변이는 일차성 AML보다 이차성 AML과 더 관련이
있다[15]. 또한 특정 유전자의 이상이 여러 기전으로 인해 발생
할 수 있으며 이러한 경우 발생 기전에 따라 유전자 이상의
병원성(pathogenicity)과 중증도(severity)가 좌우된다는 사실도
고려할 가치가 있다. 예를 들어, RUNX1 유전자는 전위 또는
돌연변이를 통해 AML의 발병에 관여하는데, RUNX1 돌연변
이가 RUNX1 전위보다 더 불량한 예후를 나타낸다[16].
AML의 각종 아형에서 검출되는 주요 돌연변이와 빈도는
표 2에 요약되어 있다. 돌연변이 분석을 통해 잠재적인 치료
표적을 식별하고 치료 반응을 예측할 수 있다. KIT D816V
돌연변이가 t(8;21)(q22;q22.1) 및 inv(16)(p13.1q22) 동반 AML
에서 검출되면 이마티닙에 대한 반응이 저하된다[8]. FLT3
돌연변이의 경우 변이의 형태를 정확히 특성화 하여야 한다.
왜냐하면 FLT3-ITD 돌연변이는 불량한 예후와 관련이 있는
반면, FLT3-TKD 돌연변이의 예후적 중요성은 아직 불확실
하기 때문이다. 그러나 두 가지 형태의 FLT3 돌연변이는 모두
FLT3 억제제인 midostaurin과 gilteritinib에 반응한다[17,18].
이중대립유전자 CEBPA 변이 동반 AML에서 CSF3R 돌연변
이의 존재는 JAK2 억제제에 대한 양호한 반응과 관련이 있
다[19]. IDH1 및 IDH2 돌연변이 억제제인 ivosidenib 및 enasi-
denib은 돌연변이 양성인 재발 혹은 불응성 AML을 대상으
로 승인되었다[20]. 최근 대두되고 있는 표적 치료제는
KMT2A 재배열과 NPM1 돌연변이를 표적으로 한 menin 억제
제, 2세대 IDH 억제제, RNA 스플라이싱 유전자 돌연변이를
표적으로 한 치료제 등이 있다[21].
융합단백 전사(fusion protein transcript) 분석은 AML 초기 진단
을 위한 정성적 방법과 치료 후 모니터링하는 정량적 방법 모두
를 포함한다. 이것은 특히 t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1,
 － The Korean Journal of Medicine: Vol. 97, No. 5, 2022 －
inv(16)(p13.1q22); CBFB-MYH11 및 t(15;17)(q24.1;q21.2);
PML-RARA 전사의 검출에 유용하다.
AML의 대부분의 돌연변이는 산발적(sporadic)이지만 특
정 유전자는 생식세포 돌연변이와 연관될 수 있다. AML에
대한 생식세포 소인을 인식하고 진단하는 것은 다음과 같은
이유로 중요하다. 첫째, 생식세포 소인을 가지고 있는 일부
환자는 AML이 발병하기 전 혈소판감소증 또는 혈소판 기능
장애와 같은 다른 임상 소견을 나타낼 수 있다. 그러므로 아
직 AML이 발병하지 않은 환자에서 이러한 선행 질환을 찾
아내기 위한 추가 검사가 필요할 수 있다. 둘째, 생식세포 소
인이 있는 경우 소인을 가지고 있지 않은 환자와는 다른 관
리 지침이 필요하다. 특히 동종조혈모세포이식과 연관된 고
려사항의 수정이 필수적이다. 동종조혈모세포이식의 기증자
는 일반적으로 가족 구성원 중에서 선택된다. 그러나 생식세
포 소인 환자의 경우 가족 구성원에 대한 유전자 변이 검사
를 시행하지 않는다면 병원성 돌연변이가 가족 기증자로부
터 다시 환자에게 도입되는 결과를 초래할 수 있다. 셋째, 생
식세포 소인 환자는 유전 상담으로 많은 이득을 얻을 수 있
으므로 이러한 사례를 식별하는 것이 중요하다. 다발성 암의
개인 병력, 혈액종양의 가족력, 임상적 표현형 이상 또는 혈
소판 장애는 AML에 대한 생식세포 소인을 의심할 수 있는
단서를 제공한다. 유전성 AML과 관련된 가장 일반적인 두
유전자는 RUNX1과 CEBPA이다. 이 두 유전자의 돌연변이
모두 AML-RGA 범주로 분류된다. 이러한 아형을 진단받은
경우 AML에 대한 생식세포 소인을 배제하기 위해 생식세포
검사를 추가적으로 시행해야 한다. 최근 DDX41이 골수성종
양의 소인 유전자로 주목받고 있다[22,23]. 특히 한국인 골수
성종양 환자군에서 상대적으로 높은 빈도와 서양인과 구별
되는 독특한 돌연변이 분포가 보고된 바 있다[24]. 특정 골수
부전증후군(판코니 빈혈, 다이아몬드-블랙판 빈혈 등) 및 텔
로미어 장애(선천성 각화이상증, TERC 또는 TERT 돌연변이
로 인한 증후군 등)도 AML에 대한 생식세포 소인으로 나타
날 수 있다. 이와 같은 중요성으로 인해 최근 NCCN 지침에
서는 혈액종양의 가족력이나 혈액학적 이상의 과거력이 있
는 환자는 생식세포 소인에 대해 평가해야 하고, 생식세포
소인과의 연관성이 알려진 유전자 돌연변이의 대립유전자
빈도(variant allele frequency)가 40-60%인 환자는 생식세포
돌연변이 확인 검사 시행을 강력하게 추천하였다[25,26].
- 316 -
결 론
AML의 진단과 아형 분류에는 환자의 병력, 임상 소견 그
리고 다양한 검사실 검사 결과를 통합하는 다학제적 접근이
필요하다. 이는 기존 결과와의 통합적 해석뿐 아니라 보다
개선된 환자 특성화 및 분류를 위한 새로운 검사법의 적용도
포함한다. 정확한 AML의 아형 분류는 환자의 예후 추정 및
치료 대상 식별에 근간이 되며, 일부 혈액병리학적 소견은
특정 아형을 시사하는 단서를 제공하기도 한다. 그러므로 잘
훈련된 혈액병리학자는 이러한 유전자형-표현형 상관관계
를 숙지하고, 임상의와의 활발한 의견 교환을 통해 AML 환
자의 치료와 관리에 적극적으로 참여해야 할 것이다.
중심 단어: 급성골수성백혈병; 형태학; 면역표현형; 세포
유전학; 돌연변이
CONFLICTS OF INTEREST
No potential conflict of interest relevant to this article was
reported.
FUNDING
None.
AUTHOR CONTRIBUTIONS
Y.-U.C. drafted the manuscript and approved the final
manuscript.
ACKNOWLEDGMENTS
None.
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