Aula de AINES (Antinflamatórios não esteroidais)

A infl em si é um processo benéfico pro nosso corpo, a gente precisa da resposta infla pra q o nosso
corpo consiga reorganizar a homeostase, consiga eliminar o agente agressor e consequentemente
fazer o reparo. Porém, tem algumas situações em que a resposta inflamatória pode trazer um
desconforto ou se tornar patológica, nesse sentido, os anti inflamatórios e imunossupressores q são
medicamentos que inibem a resposta imunológica de forma mais intensa.

Principais Fármacos utilizados na inflamação

Inibidores da COX (clico oxigenase) - AINES E COXIBES

O mecanismo de ação deles é associado a inibição daa enzima COX que está associada ao processo
inflamatório agudo, catalisando a síntese de alguns mediadores lipídicos, que são as
prostaglandinas, tromboxanos e tem função importantíssima na resposta inflamatória.

interferindo na conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas E2, prostaciclinas e

tromboxanos.

As prostaglandinas têm ação vasodilatadora, o que é de extrema importância para a manutenção da

resistência pré-glomerular, por meio da manutenção da taxa de filtração glomerular e da
preservação do fluxo sanguíneo renal.

Nos rins, estão em maiores quantidades atuando na manutenção da filtração glomerular.

Com isso, estudos afirmam que indivíduos com função renal previamente comprometida são
os mais acometidos pelo uso tempo-dependente dos AINEs não seletivos. A ação da COX-2 está
associada à manutenção hidroeletrolítica no âmbito renal, o que piora seus efeitos em situações de
desidratação,diminuição da perfusão renal ou danos renais previamente existentes.

Mecanismo de ação dos inbidores da cox:

A cox 1 é constitutiva, ou seja, ela está expressa no nosso corpo a todo momento, pra que? Pra
catalisar a síntese de prostaglandinas constitutivas, nós precisamos das prostaglandinas pra proteção
gástrica, pra manter um processo de dilatação harmônico, em pequenas vasos, principalemnte em
arteríolas renais e venulas renais.

A cox 2 é uma COX induzível, ela só é expressa e expressa em altíssima quantidade quando ela é
estimulada por uma citocina, ou um PAMP ou um DAMP, e ela será expressa durante o processo
inflamatório. Então o nosso interesse principal primordial seria a inibição da COX 2.

A cox 2 tem um sitio ativo muito maior, foram inseridos aneis aromáticos mais volumosos pra q
esse medicamento n conseguisse entrar no sítio de ligação da COX 1, mas fosse possível a sua
interação no sítio da COX 2.

Os inibidores tanto da COX 1 quanto da COX 2, eles conseguem se ligar aos dois sítios, mas o da
COX 2 só consegue se ligar ao sítio da COX 2 porque o sítio da COX 2 é mt maior e os
medicamentos direcionados pra ele tem um volume muito maior, e esse volume n permite a sua
interação com o sítio da COX 1.

As enzimas relacionadas com a ação dos AINEs podem ser divididas em COX-1 e COX-2, atuando
em regiões distintas. A COX-1 é a que se apresenta na maioria das células, até mesmo fetal e líquido
amniótico, e participa dos efeitos fisiológicos, como efeitos reguladores e de proteção. Já a COX-2
é ativada pela inflamação e pelas citocinas pró-inflamatórias.
Com base na classificação dessas enzimas, os AINEs podem ser classificadas em AINEs não
seletivos (cetoprofeno, aspirina, naproxeno, flunixina, meglumina e outros), inibidores preferenciais
de COX-2 (meloxican, etodolac, nimesulide) e inibidores altamente seletivos de COX-2 (coxib). A
maioria dos efeitos colaterais está relacionada à inibição da COX-1, devido à sua atuação em vários
sistemas relacionados com a limpeza celular.

Os saliccilatos foram os primeiros inbidores que apareceram e eles inibiam as duas COX.

São ácidos fracos, tem melhor absorção em meios ácidos, porque n sofrem ionização, ex: melhor
absorvido no estômago, via oral.

Tem diferentes apresentações.

Possuem diferentes ações, podem inibir a cox de diferentes formas, de forma reversível,
irreversível, ou parcialmente reversível. E alguns são mais específicos pra um tipo de cox do que
para o outro.

Reações adversas dos inibidores da COX

reações adversas
distúrbios do tgi
sangramento
hiperpotassemia
nefrotoxicidade, porque? Principalmente em paciente q já tenham comprometimento renal

Paracetamol: AINE
tem efeito anti inflamatório fraco, o efeito dele é mais analgésico e antipirético.
Maior ação sobre o SNC
N tem muita ação sobre a COX nos tecidos periféricos

Salicilatos: aspirina
Anti inflamatório, analgésico, antipirético, antiagregante plaquetário
Desvantagem: inibem a cox de forma irrerversível
Síndrome de Reye: encefalopatia e Hepatopatia
Paciente com problemas hemorrágicos, tem que ter mt cautela ao usar

Coxibes
Inibem de forma específica a COX 2
Não inibe agregação plaquetária
Menos sangramento GI
Menos dispepsia

Contra indicado:
Ins renal crônica
Doença cardíaca grave
Hipovolemia
Insuficiência Hepática

Glicocorticóides
Tbm chamados de anti-inflamatórios esteroidais, porque eles vão agir utilizando outro mecanismo
intracelular
Eles vão agir a nível gênico, inibindo a expressão de mediadores inflamatórios. (INIBIÇÃO DE
EXPRESSÃO PROTEICA)
Ação anti-inflamatória e imunossupressora
Neutrófilos e monócitos (quimiotaxia menos eficaz, menos enzimas lisossomais)
Diminuição da ativação do NK KB
Hiporregulação de citocinas pró inflamatórias IL 1 e IL 6
Diminuição da produção de IL2
Diminuição da proliferação de linfócitos T

Imunossupressores
Dois principais:
Inibidores da Calcineurina
Tacrolimo e Cilosporina, dois representantes que inibem a produção de IL2

Agentes Antiproliferativos
Sirolimo e Everolimo

Antimetabólicos:
Azatioprina e Micofenolato: inibem a doação de nucleotídeos pro processo de replicação do DNA

Anticorpos monoclonais
Anticorpors monoclonais anti CD3
Ex: Moronomabe anti CD3

Anticorpos antirreceptor de IL2 (Anti CD25)

Ex: Basiliximabe

Anti TNF
Ex; Infliximabe

CD3 (receptor para linfócitos T)

Grupo 1

metabolismo do acído arac

porque o uso do flicocorticoides e n aines
e ai explicar os glicocorticoides

uso terapêutico: por ser fortes efeitos antiinflamatórios e imunossupressores, eles são utilizados pra
inibir manifestações tardias ou iniciais da inflamação, sua atividade sobre o tipo de reação
inflamatória é bem ampla, seja ela por estímulos físicos ou químicos, patógenos invasores ou por
respostas imunes alteradas,

A administração a longo prazo de glicocorticoides apresenta efeitos adversos importantes. Em pacientes

tratados com glicocorticoides, é necessário proceder a rigoroso monitoramento de diabetes, redução da
resistência às infecções, osteoporose, cataratas, aumento do apetite levando a ganho ponderal, hipertensão e
suas sequelas e mascaramento da inflamação. A interrupção abrupta do tratamento com glicocorticoides pode
resultar em insuficiência adrenal aguda, na medida em que o hipotálamo e a hipóf

Uso prolongado e altas doses, e quando retirar tem que ser de forma lenta.n

efeitos adversos: aumento da suscetibilidade à infecção, o diabetes melito constitui uma

complicação comum da administração prolongada de glicocorticoides, sobretudo em pacientes com
reserva diminuída de células β do pâncreas, hiperparatireoidismo secundário
diminui a velocidade de crescimento linear do osso

Transativação

Transrepressão

Bem, então continuando nessa linha, eu vou falar um pouquinho sobre os efeitos adversos, que são
causados pela exposição prolongada a esses glicocorticoides e também pelas altas doses. Um deles
é o aumento da suscetibilidade à infecção, que vai constituir um efeito adverso potencial da
imunossupressão a longo prazo pelos glicocorticoides exógenos.. Além disso, esses glicocorticóides
também elevam os níveis plasmáticos de glicose, e doses altas desses medicamentos vão amplificar
ainda mais esse efeito, por isso, a resistência à insulina e o aumento das concentrações plasmáticas
de glicose vão precisar de uma maior produção de insulina pelas células Beta do pâncreas pra
normalizar os níveis de glicemia. E em consequência, o diabetes vai ser uma complicação
considerada comum, dessa administração prolongada, principalmente em pacientes que tenham uma
reserva baixa de células beta do pâncreas.

Os glicocorticoides também vão inibir a absorção de cálcio mediada pela vitamina D, e isso pode
resultar em um hiperparatireoidismo secundário e, por conseguinte, em aumento da ressorção óssea
também. Eles também suprimem diretamente a função dos osteoblastos, então juntando esses dois
mecanismos, o glicocorticoide vai contribuir pra perda óssea, e consequentemente pode induzir,
poder levar ao desenvolvimento da osteoporose.

Eu ainda vi no Golan, se n me engano, que essa administração crônica de glicocorticoides também

pode diminuir a velocidade de crescimento linear do osso em crianças, e causar o retardo do
crescimento delas, pode ocorrer de ter baixa estatura nesses pacientes que fazem uso de
glicocorticoides da infância até adolescência. Eles também odem causar atrofia seletiva das fibras
musculares de contração rápida, resultando em catabolismo e fraqueza dos músculos proximais
(principalmente).

E sobre a suspensão do tratamento, ela também pode ocasionar em alguns problemas. Durante a
terapia prolongada com doses farmacológicas de glicocorticoides, os níveis plasmáticos elevados
desses fármacos suprimem a liberação do hormônio liberador de corticotrofina e ACTH, resultando
em atrofia do córtex suprarrenal. A interrupção abrupta da terapia com glicocorticoides pode
precipitar a insuficiência suprarrenal aguda, uma vez que são necessários vários meses para a
reativação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal.

E mesmo após a recuperação da secreção de ACTH, podem ser necessários vários outros meses para
que o córtex suprarrenal comece a secretar o cortisol em níveis fisiológicos. Além disso, a doença
inflamatória subjacente para a qual foi instituída a terapia pode sofrer agravamento durante esse
período, dada a desinibição do sistema imune. Por conseguinte, é inquestionável o fato de que o
tratamento crônico com glicocorticoides deve ser, sempre que possível, reduzido lentamente, com
doses gradualmente decrescentes, porque essa redução gradativa possibilita a recuperação gradual
da função normal de hipotálamo, adeno-hipófise e córtex suprarrenal, evitando, assim, o
desenvolvimento de insuficiência suprarrenal.
A reabsorção óssea induzida por esteroides pode ser evitada com uso de bisfosfonatos, que inibem a
função dos osteoclastos e retardam, portanto, a progressão da perda óssea.