POIN UTAMA

• Sistem endokrin terintegrasi dengan baik—hipotalamus, kelenjar pituitari,

dan kelenjar target secara terus-menerus berkomunikasi melalui inhibisi
dan stimulasi umpan balik untuk mengontrol semua aspek metabolisme,
pertumbuhan, dan reproduksi. Dengan memahami interaksi ini dan dengan
hati-hati memanipulasi sistem ini melalui rangsangan provokatif atau
supresif, adalah mungkin untuk mengkarakterisasi kelainan yang
mendasarinya dan memberikan pengobatan yang terarah.

• Kadar prolaktin dapat meningkat sebagai akibat dari berbagai rangsangan

farmakologis dan fisiologis; nilai lebih besar dari 200 ng/mL hampir selalu
dikaitkan dengan adanya tumor hipofisis.

• Tes skrining awal untuk akromegali adalah pengukuran serum insulin-like

growth factor-1 (IGF-1).

• Seringkali tidak perlu melakukan tes stimulasi provokatif untuk

mendokumentasikan defisiensi hormon pertumbuhan pada pasien dengan
riwayat penyakit hipofisis yang diketahui atau pada pasien dengan bukti
tiga atau lebih defisiensi hormon hipofisis.

• Asalkan sumbu hipotalamus-hipofisis-tiroid utuh, tes hormon perangsang

tiroid ultrasensitif adalah metode terbaik untuk mendeteksi disfungsi tiroid
yang signifikan secara klinis.

• Saat mengukur tiroglobulin sebagai penanda tumor untuk kanker tiroid,

selalu periksa antibodi tiroglobulin secara bersamaan.

• Tes skrining terbaik untuk pheochromocytoma adalah metanephrine bebas

plasma atau metanephrine bebas urin 24 jam. Pasien harus menghindari
kafein, alkohol, asetaminofen, inhibitor monoamine oksidase, dan
antidepresan trisiklik setidaknya 5 hari sebelum pengujian.

• Tes stimulasi hormon adrenokortikotropik (ACTH) seringkali tidak

diperlukan pada pasien yang sakit kritis. Kortisol acak lebih besar dari 25
 ug/dL (700 nmol/L) selama stres membuat sangat tidak mungkin bahwa
pasien tidak cukup adrenal.

• Kortisol saliva tengah malam (MSC) adalah cara yang sangat sensitif,
sangat spesifik, dan sangat sederhana untuk menyaring penyakit Cushing.

FUNGSI PITUITARY

Sistem endokrin adalah sistem yang diatur dengan baik di mana hipotalamus,
kelenjar pituitari, dan berbagai kelenjar endokrin berkomunikasi melalui skema
yang rumit dari penghambatan umpan balik yang dimediasi hormon dan
rangsangan rangsangan. Hormon secara klasik didefinisikan sebagai zat yang
bekerja di tempat yang jauh dari tempat asalnya. Termasuk di bawah rubrik
hormon adalah bagian yang bertindak secara autokrin (bertindak langsung pada
diri mereka sendiri), parakrin (bertindak berdekatan dengan sel asal), atau
intrakrin (bertindak di dalam sel asal tanpa pernah keluar dari sel). Melalui
interaksi sinyal yang intim ini, sistem endokrin berfungsi untuk mengontrol
metabolisme, pertumbuhan, kesuburan, homeostasis elektrolit dan air, serta
respons terhadap stres. Kelenjar pituitari, juga dikenal sebagai bypophysis,
terletak di dalam batas-batas sella tursika. Hal ini terhubung ke eminensia median
hipotalamus oleh tangkai infundibular dan dibagi menjadi lobus anterior
(adenohypophysis) dan lobus posterior (neurohypophysis). Beratnya sekitar 0,6 g
dan berukuran sekitar 12 mm melintang dan 8 mm diameter anteroposterior.
Kelenjar hipofisis anterior memiliki lima populasi sel yang berbeda dalam
mensintesis dan mensekresi hormon. Kelompok sel ini termasuk somatotrof, yang
mensekresi hormon pertumbuhan (GH); laktotrof, yang mensekresi prolaktin
(PRL); tirotrof, yang mengeluarkan hormon perangsang tiroid (TSH); gonadotrof,
yang mensekresi sub-unit a dan Bß dari follicle-stimulating hormone (FSH) dan
luteinizing hormone (LH); dan corticotrophs, yang mensekresikan
proopiomelanocortin (POMC). POMC dibelah dalam kelenjar pituitari untuk
membentuk adrenocorticotropin (ACTH), B-endorphin, dan 6-lipotropin (B-
LPH). Hipotalamus berkomunikasi dengan kelenjar hipofisis anterior dengan
mensekresikan set hormon trofiknya sendiri yang spesifik untuk setiap populasi
sel di dalam kelenjar hipofisis (Gbr. 25.1). Hormon trofik ini berjalan di
sepanjang tangkai infundibular ke adenohipofisis melalui sistem pembuluh portal.
Berbeda dengan kelenjar hipofisis anterior, kelenjar hipofisis posterior
(neurohypophysis) tidak mensintesis hormon. Hormon yang disekresikannya,
arginine vasopressin (AVP; juga dikenal sebagai hormon antidiuretik [ADH]) dan
oksitosin, disintesis di dalam neuron magniseluler dari nukleus paraventrikular
dan supraoptik hipotalamus, diangkut sepanjang akson, dan disimpan di saraf.
terminal yang berakhir di neurohipofisis. Rangkuman dari berbagai hormon yang
disekresikan oleh kelenjar pituitari dapat ditemukan di Kotak 25.1. Kelainan
fungsi hipofisis terbagi dalam dua kategori besar: kelebihan hormon dan
kekurangan hormon. Kelebihan hormon biasanya terjadi sebagai akibat dari
ekspansi klon dari populasi sel yang berbeda. Namun, dapat terjadi akibat
peningkatan hormon trofik dari hipotalamus atau tempat ektopik.

Penyebab defisiensi hormonal lebih bervariasi (Kotak 25.2) dan dapat

mengakibatkan defisiensi satu atau lebih hormon, seringkali dengan hilangnya
hormon lain secara terus menerus dan progresif dari waktu ke waktu.

TUMOR PITUITARI

Tumor hipofisis dapat diklasifikasikan sebagai mikroadenoma (diameter terbesar

<1 cm dan terbatas pada sella) atau makroadenoma (diameter terbesar 2 cm).
Mereka selanjutnya disubkategorikan menjadi varietas sekretori dan nonsekretorik
(Tabel 25.1). Semua tumor memiliki potensi untuk tumbuh; dalam melakukannya,
mereka dapat menekan kiasma optik, mengakibatkan cacat bidang visual, yang
hemianopia bitemporal adalah presentasi yang paling sering. Invasi ke dalam
sinus kavernosus dapat menyebabkan kompresi saraf kranial III, IV, VI, V1, dan
V2 dan bagian intrakavernosa dari arteri karotis interna. Ini juga dapat
menyebabkan hidrosefalus yang disebabkan oleh obstruksi ventrikel ketiga. Selain
oversekresi hormon tertentu dan perluasan ke daerah sekitarnya, tumor ini juga
dapat menyebabkan defisiensi hormon karena kompresi garis keturunan sel lain di
dalam kelenjar pituitari.
prolaktin

PRL adalah polipeptida yang diproduksi oleh laktotrof kelenjar hipofisis; itu
bertanggung jawab untuk inisiasi dan pemeliharaan laktasi. Sekresinya biasanya
disimpan pada tingkat rendah oleh tindakan penghambatan dopamin yang
diproduksi oleh hipotalamus. Mirip dengan beberapa hormon hipofisis, PRL
disekresikan secara sirkadian, dengan tingkat tertinggi dicapai selama tidur dan
titik nadir terjadi antara jam 10 pagi dan siang hari (Sassin et al., 1972). PRL
disekresikan secara pulsatil, amplitudo dan frekuensinya tidak hanya bervariasi
sepanjang hari tetapi juga dipengaruhi oleh berbagai rangsangan fisiologis
(misalnya stres, kehamilan, olahraga). Karena faktor-faktor ini dan waktu paruh
serum 26 sampai 47 menit, telah direkomendasikan bahwa ketika skrining untuk
hiperprolaktinemia tiga spesimen diperoleh pada interval 20 sampai 30 menit.
Setiap sampel dapat dianalisis secara terpisah dan hasilnya dirata-ratakan atau
alikuot yang sama dari setiap sampel dapat dikumpulkan menjadi satu spesimen
untuk analisis. Pedoman Masyarakat Endokrin saat ini merekomendasikan
skrining menggunakan penentuan tunggal, dikumpulkan setiap saat sepanjang
hari, memesan opsi untuk mengikuti rekomendasi yang disebutkan di atas jika
diagnosis diragukan (Melmed et al., 2011). Tingkat PRL tunggal di atas batas atas
normal sesuai jenis kelamin adalah diagnostik untuk hiperprolaktinemia, dengan
nilai di atas 250 ug/L biasanya menunjukkan adanya prolaktinoma. PRL diukur
dengan uji imunometri. Bentuk sirkulasi utama PRIL adalah monomer
nonglikosilasi. Sejumlah bentuk lain dapat terjadi, termasuk PRL "besar" dan
makroprolaktin (PRL ("besar, besar"), yang dianggap globulin (Yazigi et al.,
1997; Conner & Fried, 1998). bentuk dapat bereaksi dengan immunoassay yang
umum digunakan, menghasilkan peningkatan kadar PRL palsu pada pasien yang
secara klinis tidak mendukung peningkatan patologis PRL. terdapat dua
pendekatan laboratorium untuk mendeteksi makroprolaktin. dan mengukur
isoform prolaktin berdasarkan ukuran Metode kedua-pengendapan oleh polietilen
glikol (PPEG)-menghilangkan makroprolaktin dari serum sebelum kuantifikasi
PRL monomer menggunakan immunoassay standar (Diver et al., 2001; Amadori
et al., 2003; Fahie- Wilson , 2003; Prazeres et al., 2003; Suliman et al., 2003;
Toldy et al., 2003; Ram et al., 2008; Samson et al., 2015).Makroprolaktinemia
dianggap signifikan jika prolaktin monomerik imunoreaktif <40 % (Olukoga,
1999).

Adanya makroprolaktinemia harus diperhatikan bila gambaran klinis tidak sesuai

dengan kadar PRL. Derajat elevasi PRL biasanya berkorelasi baik dengan ukuran
tumor. Dalam keadaan tertentu, PRL mungkin palsu rendah atau minimal
meningkat mengingat ukuran tumor. Ketidaksesuaian ini dapat dijelaskan dengan
"efek kait", dan dapat mengakibatkan kesalahan diagnosis pada pasien yang
memiliki adenoma kromofob yang tidak berfungsi dan bukan adenoma yang
mensekresi prolaktin. Efek ini terjadi ketika dua antibodi terhadap antigen - dalam
kasus saat ini, PRL - digunakan dalam uji imunosorben terkait-enzim (ELISA;
lihat Bab 45). Salah satu antibodi ini, yang disebut antibodi penangkap (capture
antibody), tertanam pada permukaan padat, sedangkan antibodi kedua, yang
disebut antibodi sekunder, dikonjugasikan ke probe yang merupakan enzim atau
bagian fluoresen atau chemiluminescent. Jika kedua antibodi muncul dalam apa
yang disebut ELISA satu langkah, pada konsentrasi antigen yang tinggi, kelebihan
antigen akan mengikat antibodi sekunder dalam larutan, menghalanginya untuk
mengikat antigen apa pun yang ditangkap oleh antibodi penangkap pada
permukaan padat. Dengan demikian, enzim atau sinyal fluoresen pada permukaan
padat akan berkurang, sehingga tampak seolah-olah terdapat konsentrasi antigen
yang rendah (Barkan & Chandler, 1998; Petakov et al., 1998). Efek ini tidak
terjadi jika langkah pencucian dilakukan sebelum menambahkan antibodi
sekunder; langkah pencucian menghilangkan semua kelebihan antigen. Juga,
kinerja pengujian homogen untuk PRL menghindari efek kait. Jika diduga
terdapat efek kait, sampel harus diencerkan, seringkali sampai tingkat 1:1000, dan
kemudian diuji. Biasanya, hanya pengenceran tunggal yang dilakukan saat
menguji PRL dalam EL-SAS satu langkah. Lebih disukai menggunakan uji untuk
PRL yang menghindari efek kait.

Jika probabilitas pretest pasien memiliki tumor yang mensekresi PRL tinggi,
direkomendasikan bahwa sampel serum dikenakan pengenceran serial atau,
setidaknya, pengenceran 1:100. PRL bekerja pada jaringan payudara di mana,
dalam pengaturan priming estrogen, merangsang laktasi. PRL juga bekerja di
hipotalamus untuk menghambat sekresi gonadotropin-releasing hormone (GnRH).
Penghambatan GnRH menghasilkan penurunan pelepasan LH dan FSH dari
kelenjar hipofisis anterior. Pada wanita, hal ini menyebabkan penurunan sintesis
dan sekresi estrogen dan progesteron oleh ovarium, bersama dengan kegagalan
pematangan folikel ovarium (ovulasi). Pada laki-laki, defisiensi FSH dan LH
menyebabkan penurunan produksi testis dan sintesis testosteron, bersamaan
dengan terhentinya spermatogenesis. Juga telah dikemukakan bahwa
hiperprolaktinemia dapat merangsang produksi androgen adrenal dan memiliki
efek pada respon imun (Lobo et al., 1980; Walker et al., 1993). Nilai referensi
untuk PRL serum adalah 1 hingga 25 ng/mL (1-25 ug/L) untuk wanita dan 1
hingga 20 ng/mL (1-20 ug/L) untuk pria. Tingkat PRL yang lebih tinggi terlihat
pada wanita mulai pascapubertas dan mungkin karena efek stimulasi estrogen
(Eastman et al., 1996). Selama kehamilan, peningkatan progresif serum PRL
diamati, dengan tingkat dilaporkan mencapai setinggi 500 ng/mL pada trimester
ketiga (Rigg et al., 1977). Hal ini sebagian besar disebabkan oleh peningkatan
jumlah sel yang mensekresi PRL dan dapat dikaitkan dengan peningkatan dua kali
lipat atau bahkan lebih besar dalam ukuran kelenjar pituitari (Scheithauer et al.,
1990). Tingkat PRL turun kembali ke baseline sekitar 3 minggu pascapersalinan
pada wanita yang tidak menyusui. Pada ibu menyusui, kadar PRL basal tetap
cukup tinggi, dengan semburan episodik sekresi sebagai respons terhadap
menyusui. Kadar PRL meningkat oleh banyak faktor fisiologis dan patologis,
serta oleh berbagai macam obat (Kotak 25.3). Peningkatan PRL akibat rangsangan
fisiologis dan farmakologis jarang melebihi 200 ng/mlL. Defisiensi PRL dapat
terlihat pada nekrosis atau infark hipofisis dan pada beberapa kasus
pseudohipoparatiroidisme. Pada wanita dengan defisiensi PRL lengkap, gangguan
menstruasi dan infertilitas telah ditemukan (Kauppila, 1997).

Kelebihan PRL inilah yang berhubungan dengan patologi klinis.

Hiperprolaktinemia menyebabkan penghambatan sekresi GnRH, yang biasanya
bermanifestasi sebagai disfungsi seksual dan infertilitas pada pria dan wanita.
Wanita mungkin datang dengan kelainan fase luteal, oligomenore, atau amenore
nyata, dengan atau tanpa galaktorea. Pria akan datang dengan hipoandrogenemia,
penurunan libido, dan impotensi. Adenoma hipofisis merupakan penyebab penting
hiperprolaktinemia; namun, setiap proses sellar atau parasellar yang menekan
tangkai hipofisis dan mengganggu pengiriman tonik dopamin dapat menyebabkan
disinhibisi sekresi PRL. Biasanya, ketinggian peningkatan kadar PRL serum
berkorelasi dengan kemungkinan adanya tumor hipofisis; kadar PRL lebih dari
200 ng/mL hampir selalu menandakan adanya prolaktinoma (Kleinberg et al.,
1977; Frantz, 1998; Freda & Wardlaw, 1999). Tidak seperti tumor hipofisis lain
yang berfungsi, tingkat peningkatan PRL berkorelasi cukup baik dengan ukuran
tumor. Hiperprolaktinemia terjadi pada 20% sampai 40% pasien dengan
akromegali. Ini mungkin karena adanya tumor campuran (mengandung laktotrof
dan somatotrof) atau gangguan mekanisme penghambatan PRL yang biasanya
aktif (misalnya, gangguan pengiriman dopamin karena kompresi tangkai oleh
tumor, yang mengakibatkan disinhibisi PRL). sekresi). Penyebab penting lain dari
hiperprolaktinemia adalah hipotiroidisme. Hormon pelepas tirotropin (TRH) tidak
hanya merangsang sekresi TSH tetapi juga merangsang sekresi PRL, sehingga
menjelaskan hiperprolaktinemia ringan yang terlihat pada hipotiroidisme primer
(tiroid) dan sekunder (hipofisis). Oleh karena itu, tes fungsi tiroid (tiroksin bebas
[FT4] dan TSH) selalu diindikasikan untuk menyingkirkan hipotiroidisme ketika
pasien dengan hiperprolaktinemia dievaluasi. Terapi sulih hormon tiroid biasanya
akan mengembalikan kadar PRL menjadi normal. Penting untuk mengevaluasi
semua pasien yang ditemukan memiliki peningkatan PRL yang tidak normal.
Karena hiperprolaktinemia dapat ditemukan pada lebih dari 40% kasus
akromegali, adalah tepat untuk mengukur faktor pertumbuhan seperti insulin
(IGF)-1. Hormon lain yang dapat diuji termasuk FSH, LH, testosteron bebas,
estradiol, dan, jika diindikasikan secara klinis, tes fungsi aksis adrenal. Jarang,
hiperprolaktinemia dapat disebabkan oleh produksi hormon ektopik. Semua
pasien harus menjalani computed tomography (CT) atau magnetic resonance
imaging (MRI) dari sella, dilakukan dengan dan tanpa kontras. Jika tidak terdapat
kontraindikasi, MRI lebih disukai, karena memberikan kontras dan detail anatomi
yang lebih baik, lebih baik untuk memvisualisasikan mikroadenoma, dan lebih
aman untuk memantau pasien secara serial karena tidak terdapat paparan radiasi.
Pemeriksaan lapang pandang formal juga merupakan alat pemantauan utama
dalam mengelola pasien dengan tumor hipofisis dan harus dilakukan setidaknya
setiap tahun pada pasien dengan penyakit yang stabil.