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Esclerosis sistemica
Christopher P. Denton, Dinesh Khanna

La esclerosis sistémica, también llamada esclerodermia, es una enfermedad reumática inmunomediada que se caracteriza Lanceta 2017; 390: 1685–99

por fibrosis de la piel y los órganos internos y vasculopatía. Aunque la esclerosis sistémica es poco común, tiene una alta Publicado en línea

morbilidad y mortalidad. Una mejor comprensión de la esclerosis sistémica ha permitido un mejor manejo de la enfermedad, 13 de abril de 2017

http://dx.doi.org/10.1016/
incluida una clasificación mejorada y una evaluación y un seguimiento más sistemáticos. Además, han surgido tratamientos
S0140-6736(17)30933-9
para complicaciones específicas y una base de evidencia creciente respalda el uso de la inmunosupresión para el tratamiento
División de Medicina de la UCL,
de la piel y la fibrosis pulmonar. Algunas manifestaciones de la enfermedad, como la crisis renal esclerodérmica, la colegio universitario de londres,

hipertensión arterial pulmonar, la ulceración digital y el reflujo gastroesofágico, ahora son tratables. Sin embargo, la carga Londres, Reino Unido

de complicaciones no letales asociadas con la esclerosis sistémica es sustancial y es probable que se convierta en un (Profesor CP Denton FRCP); UCL

Centro de Reumatología y
desafío mayor. Aquí, revisamos las características clínicas de la esclerosis sistémica y describimos los enfoques de mejores prácticas para su manejo.
enfermedades del tejido conectivo,
Además, identificamos futuras áreas de desarrollo. Royal Free Hospital, Londres,

Reino Unido (Profesor CP Denton); y

Introducción de la esclerosis sistémica puede variar. Sin embargo, estos Universidad de Michigan,

Ann Arbor, MI, EE. UU.

La esclerosis sistémica es una enfermedad inmunomediada que
representa un gran desafío clínico para médicos y pacientes. La
esclerosis sistémica tiene una alta mortalidad—
síntomas también son muy comunes en la población general, por
(Profesor D Khanna MD)
lo que es importante que cualquier evaluación tenga en cuenta
Correspondencia a:
las características específicas que podrían indicar un diagnóstico Prof. Christopher P Denton, Centro

mayor que cualquier otra enfermedad reumática, a pesar de la de esclerosis sistémica y las considere en el contexto clínico (es UCL de Reumatología y Enfermedades

evidencia de una mejor supervivencia, especialmente para decir, etapa y subconjunto de la enfermedad y anti- perfil de del Tejido Conjuntivo, Royal Free Hospital,

Londres NW3 2QG, Reino Unido

pacientes con esclerosis sistémica cutánea difusa . de vida. La
esclerosis sistémica es poco común y se designa como una
enfermedad huérfana con una gran necesidad médica no
satisfecha.3–5 El diagnóstico a menudo se puede retrasar, lo que
aumenta la carga del paciente. Aunque hay disponibles algunos
recursos excelentes para la educación del paciente (por ejemplo,
Scleroderma & Raynaud's UK), también hay disponible abundante
información negativa, especialmente en Internet, que puede
aumentar la preocupación y la ansiedad de los pacientes y
familiares una vez que se ha realizado el diagnóstico de esclerosis La presentación de los pacientes a la sala de emergencias o
anticuerpos nucleares [ANA]).11 Algunos pacientes presentan
c.denton@ucl.ac.uk
enfermedad inflamatoria de la piel, dedos hinchados e hinchados,
inflamación musculoesquelética o manifestaciones constitucionales
como fatiga.12 En algunos pacientes, se observan manifestaciones
orgánicas de la enfermedad, que pueden incluir fibrosis,
hipertensión arterial pulmonar, insuficiencia renal (generalmente
con hipertensión en fase acelerada y cuadro clínico de
microangiopatía trombótica) o complicaciones gastrointestinales13,14.
Para la esclerodermia y el Reino Unido

sistémica. sido hecho a clínicas no especializadas puede retrasar el diagnóstico final de de Raynaud, consulte https://www.sruk.co.uk
esclerosis sistémica y comprometer el tratamiento y la investigación
apropiados.1 Una vez que se sospecha la esclerosis sistémica,
se debe evaluar a los pacientes para poder establecer un
Para los médicos, las preocupaciones iniciales pueden ser diagnóstico definitivo. Hacer un diagnóstico definitivo generalmente
similares a las preocupaciones de los pacientes, pero, dado que implicará el cumplimiento de los criterios de clasificación de la
la esclerosis sistémica es una enfermedad poco común para la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) y el Colegio
mayoría de los médicos, las implicaciones de un nuevo diagnóstico Americano de Reumatología (ACR) de 2013 (panel 1),15,16
pueden estar determinadas por experiencias limitadas de la aunque, dado que estos criterios son de clasificación, no todos
enfermedad. Incluso en los centros de expertos, existen desafíos los pacientes diagnosticados de esclerosis sistémica
para realizar el diagnóstico y determinar la extensión de la
enfermedad y la actividad (es decir, la tasa de empeoramiento de
la enfermedad), lo que podría afectar la toma de decisiones sobre Estrategia de búsqueda y criterios de selección

el tratamiento.6,7 Un desafío importante es la estratificación del
riesgo de futuras complicaciones. Aunque existen herramientas
clínicas y de laboratorio, y se están desarrollando y refinando, la
estratificación y el tratamiento individualizado de la esclerosis
sistémica siguen siendo aspiraciones importantes y no
alcanzadas.8 El manejo de los casos de esclerosis sistémica de
acuerdo con las recomendaciones de expertos y basadas en la
evidencia, y con la participación de los centros expertos apropiados, es artículos
Realizamos búsquedas en PubMed (enero de 1990 a noviembre de 2016)
utilizando los términos de búsqueda "esclerosis sistémica" o "esclerodermia" en
combinación con los términos "manejo", "clasificación", "pulmonar", "renal",
"cardiovascular", y “epidemiología”.
Seleccionamos en gran medida publicaciones de los últimos 5 años, pero no
excluimos publicaciones más antiguas comúnmente referenciadas y de gran
prestigio. También se realizaron búsquedas en las listas de referencias de los
importante.
identificados mediante esta estrategia de búsqueda y se seleccionaron los

que se consideraron relevantes. Se dio prioridad a las publicaciones de investigación

Presentación clínica primaria y los ensayos aleatorios cuando se discutieron los aspectos de la intervención.
Aunque ciertas manifestaciones cardinales, como Se citan artículos de revisión y capítulos de libros para proporcionar a los lectores
fenómeno de Raynaud y reflujo gastroesofágico9,10 más detalles y referencias adicionales.
a menudo presente temprano en la enfermedad, los signos clínicos tempranos

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Panel 1: Elementos resumidos del American College of Rheumatology and Reumatology de 2013
Criterios de la European League Against Rheumatism para la clasificación de la esclerosis sistémica*
Compromiso cutáneo proximal
•Engrosamiento de la piel de los dedos de ambas manos, extendiéndose proximal a la
articulaciones metacarpofalángicas (criterio suficiente; puntuación 9)
Engrosamiento de la piel de los dedos (solo cuente la puntuación más alta)
•Dedos hinchados (puntuación 2)
•Esclerodactilia de los dedos (distal a las articulaciones metacarpofalángicas pero proximal
a las articulaciones interfalángicas proximales; puntuación 4)
Lesiones en la yema de los dedos (solo cuente la puntuación más
alta) •Úlceras en la punta de los dedos (puntuación 2)
• Cicatrices en las yemas de los dedos (puntuación 3)
Telangiectasia (puntuación 2)
Capilares anormales del pliegue ungueal (puntuación 2)
Hipertensión arterial pulmonar o enfermedad pulmonar intersticial (puntuación máxima de 2)
•Hipertensión arterial pulmonar (puntuación 2)
•Enfermedad pulmonar intersticial (puntuación 2)
Fenómeno de Raynaud (puntuación 3)
Autoanticuerpos relacionados con la esclerosis sistémica (puntuación máxima de 3)
•Anticentrómero (puntuación 3)
• Anti-topoisomerasa I (puntuación 3)
• Anti-ARN polimerasa III (puntuación 3)
*Se necesita una puntuación total de 9 para una clasificación definitiva.
cumplirlos. Estos criterios actualizados son considerablemente más precisos
para los diagnósticos que los criterios preliminares anteriores del ACR de
1980.17 Durante los últimos 15 años, ha habido un enfoque en el diagnóstico
temprano.18,19 Algunas de las manifestaciones clínicas tempranas clave de la
esclerosis sistémica están asociadas con el desarrollo de enfermedad temprana
de órganos internos; sin embargo, la validez y la utilidad de los criterios para
definir a los pacientes con estas características aún se desconocen.
Signos y síntomas
Las manifestaciones basadas en múltiples órganos son un sello distintivo de la
esclerosis sistémica y son importantes en el diagnóstico y la clasificación de la
enfermedad. En casos de enfermedad difusa, la tirantez de la piel y la picazón
son características tempranas.20
Algunos pacientes presentan dolor musculoesquelético que podría simular una
enfermedad inflamatoria de las articulaciones. En ocasiones, se presentan
otros síntomas sensitivos regionales, como neuralgia o neuropatía del trigémino
o del glosofaríngeo.
Hinchazón de las extremidades inferiores y debilidad o fatiga muscular
es posible que se notifique, especialmente en la esclerosis sistémica cutánea
difusa en etapa temprana.6 La pérdida de peso, a menudo asociada con la
reducción del apetito o la ingesta de alimentos, y la disnea de esfuerzo son
síntomas comunes.21
La presentación de estos síntomas debe impulsar una investigación urgente y
exhaustiva para descartar complicaciones cardiorrespiratorias que puedan
requerir tratamiento urgente. El examen clínico permite identificar las principales
características de la enfermedad externa, así como la piel, la vasculatura y la
afectación musculoesquelética.
1686
Panel 2: características típicas de los principales subconjuntos de esclerosis
sistémica
Esclerosis sistémica cutánea limitada
•Esclerosis de la piel distal
•Larga historia del fenómeno de Raynaud
•Complicaciones tardías frecuentes
•Hipertensión arterial pulmonar y enfermedad intestinal grave
frecuente y grave
Esclerosis sistémica cutánea difusa
• Compromiso de la extremidad proximal o del tronco, con esclerosis de la piel
•Breve historia del fenómeno de Raynaud
•Mayor riesgo de crisis renal y compromiso cardíaco
•Alta frecuencia de fibrosis pulmonar grave
Esclerodermia sinusoidal
•El fenómeno de Raynaud
•Características típicas de la serología o de la esclerosis sistémica del sistema capilar
• Sin engrosamiento de la piel
• Manifestaciones vasculares basadas en órganos u otras
Síndrome de superposición de esclerosis sistémica
•Uno de los tres subconjuntos junto con clínica y
características de investigación de otra enfermedad reumática
autoinmune
definido y ayuda a hacer un diagnóstico definitivo.
Las complicaciones basadas en órganos requieren una evaluación cuidadosa.7
Las investigaciones de referencia forman parte de la investigación temprana
esencial de la esclerosis sistémica.22
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de la esclerosis sistémica implica la consideración de
las manifestaciones cutáneas, las características vasculares y las complicaciones
orgánicas. Para la piel, es importante considerar otras causas de fibrosis
cutánea o subcutánea, así como otras enfermedades infiltrativas de la piel.23
Otras enfermedades similares a la esclerodermia son una consideración
importante que podría requerir evaluación y tratamiento por parte de expertos.
Las formas localizadas de esclerodermia suelen ser distintas de la esclerosis
sistémica pero, en ocasiones, puede haber confusión, especialmente con la
morfea generalizada. El diagnóstico diferencial de las características vasculares
incluye las muchas otras causas del fenómeno de Raynaud, así como otras
enfermedades vasculares periféricas, especialmente vasculitis.24 La necesidad
urgente de tratar la insuficiencia vascular en algunos casos requiere una
evaluación oportuna del diagnóstico diferencial. La experiencia en la evaluación
de pacientes con esclerosis sistémica y el acceso confiable a especialistas en
medicina vascular asociada son importantes. Las características inflamatorias
de la esclerosis sistémica se incluyen en el diagnóstico diferencial de varias
otras enfermedades reumáticas mediadas por el sistema inmunitario, como el
lupus, la artritis y la miositis, lo que complica su diagnóstico diferencial.25 Es
importante recordar que hasta el 20 % de los pacientes con enfermedad
sistémica la esclerosis tienen características que se superponen con la
enfermedad del tejido conectivo,26 y el diagnóstico de
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D mi

Figura 1: Esclerosis sistémica cutánea difusa

(A) La afectación severa de la piel en la esclerosis sistémica cutánea difusa tiene un efecto sobre la apariencia facial. (B) La función de la mano se ve afectada en estos pacientes y, a menudo,
asociado con úlceras digitales severas y ulceración sobre áreas de presión o trauma. (C) Cambios atróficos de afectación difusa de la piel en etapa tardía con cabello prominente
rebrote (D) En un paciente con esclerosis sistémica difusa temprana y
positividad del anticuerpo anti-ARN polimerasa. (E) Cambios atróficos de las manos en la afectación cutánea difusa en estadio tardío.

la enfermedad del tejido conjuntivo no excluye el diagnóstico
concurrente de esclerosis sistémica. La capilaroscopia puede
diferenciar entre casos de fenómeno de Raynaud aislado o primario,
lo que representa un posible diagnóstico diferencial común para la
esclerosis sistémica temprana.27
Clasificación de subconjuntos
Los casos de esclerosis sistémica generalmente se pueden clasificar
en uno de los dos principales subgrupos de enfermedades en función
de la extensión de la afectación de la piel (panel 2): aquellos con
afectación proximal se clasifican como esclerosis sistémica cutánea
difusa (figura 1), mientras que aquellos con afectación restringida
que afecta a la Las extremidades distales a los codos o las rodillas,
con o sin afectación de la cara y el cuello, se clasifican como
esclerosis sistémica cutánea limitada (figura 2).28 Estos subconjuntos
basados en la piel definen la enfermedad de forma dicotómica y
tienen otras asociaciones clínicas distintivas, así como perfiles de
autoanticuerpos. Sin embargo, algunos casos caen dentro de los
subconjuntos con menos claridad, y las iniciativas en curso tienen
como objetivo refinar y mejorar la clasificación de subconjuntos de la
esclerosis sistémica. Un pequeño número (<5%) de pacientes tiene
características clínicas (la mayoría
fenómeno de Raynaud, úlceras digitales e hipertensión arterial
pulmonar) y autoanticuerpos que son específicos de la esclerosis
sistémica, pero que no afectan la piel (la llamada esclerodermia
sinusoidal) . de subconjuntos, especialmente para pacientes que
más tarde desarrollan esclerosis sistémica difusa. El síndrome de
superposición de esclerosis sistémica puede estar presente en
cualquiera de los tres subgrupos, aunque se encuentra más
comúnmente en pacientes con esclerosis sistémica cutánea
limitada.33,34
Ciencias clínicas y de laboratorio.
Epidemiología, factores de riesgo y genética
La etiopatogenia de la esclerosis sistémica es compleja35.
A nivel mundial, se estima que alrededor de una de cada 10000
personas se ven afectadas por la esclerosis sistémica.36 Este
pequeño número sugiere que los factores causales ocurren con
relativa poca frecuencia y, en enfermedades complejas, estos
factores probablemente incluyen varios factores ambientales junto
con la susceptibilidad genética.37,38 Otros factores , como la
epigenética, también podría ser importante.39–41 Se han realizado
estudios en gemelos42 para confirmar el papel de los factores genéticos en la esclerosis sistémica,

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Figura 2: Esclerosis sistémica cutánea limitada
La esclerosis sistémica cutánea limitada se asocia con afectación leve de la piel distal a los codos y las rodillas, con o sin afectación
de la cara y el cuello, y con preservación del tórax y el abdomen. (A) Pérdida de tejido blando peribucal.
(B) Esclerodactilia. (C) Telangiectasias faciales. (D) Capilares del pliegue ungueal dilatados. (E) Calcinosiscutis extensa.
aunque la rareza de los pares de gemelos ha limitado este enfoque.
Los estudios de asociación genética,36 y los análisis de secuenciación
más recientes,43 han definido algunos factores que contribuyen a la
susceptibilidad genética a la esclerosis sistémica y complicaciones
específicas. Los factores genéticos pueden ser impulsores importantes de
la diversidad molecular y clínica dentro de la esclerosis sistémica. La
identificación de factores genéticos involucrados en la esclerosis sistémica
es importante porque muchos de estos factores se comparten con otras
enfermedades autoinmunes o inmunoinflamatorias, especialmente otros
trastornos reumáticos.44–46
Informes de casos y series que asocian ciertos químicos orgánicos o
pesticidas con el desarrollo de esclerosis sistémica sugieren que la
exposición a químicos ambientales podría ser relevante para algunos
casos de esclerosis sistémica.47,48
Sin embargo, con mayor frecuencia, la exposición química se ha asociado
con enfermedades similares a la esclerodermia que tienen algunas
características de la esclerosis sistémica pero fenotipos clínicos distintos.
Por ejemplo, algunos casos de enfermedades similares a la esclerodermia
se han asociado con monómero de cloruro de vinilo y varios solventes
orgánicos.46 Curiosamente, se han observado asociaciones HLA y
autoanticuerpos característicos de la esclerosis sistémica en algunos
casos de enfermedad asociada con cloruro de vinilo.46 Los
desencadenantes ambientales o químicos de enfermedades similares a la
esclerodermia también pueden causar esclerosis sistémica.47,48
Los fármacos de quimioterapia, como taxanos o gemcitabina, y la
radioterapia pueden desencadenar esclerosis sistémica o trastornos específicos.
1688
complicaciones, que son consideraciones importantes en pacientes que
tienen una neoplasia maligna y esclerosis sistémica concurrentes.49
Aunque las series de casos continúan identificando los implantes mamarios
de silicona como un desencadenante potencial de la esclerosis sistémica,
y la esclerosis sistémica como resultado de los implantes mamarios de
silicona podría ser un evento raro en individuos susceptibles,50–53 no se
ha encontrado una asociación para los implantes mamarios de silicona en
base a grandes estudios epidemiológicos.54,55
Otras sustancias químicas asociadas con trastornos similares a la
esclerodermia incluyen L-triptófano y ciertas formas de gadolinio, un
agente de contraste de MRI. Se demostró que el gadolinio desencadena
fibrosis sistémica nefrogénica en algunos individuos con insuficiencia
renal,55 aunque la identificación y evitación de este desencadenante en
estos pacientes prácticamente ha eliminado la aparición de esta enfermedad.
Fisiopatología
Se ha logrado un progreso sustancial en la comprensión de la patogenia
de la esclerosis sistémica debido a un número creciente de estudios
descriptivos que utilizan tecnologías moleculares modernas y una
representación más completa de las características de la esclerosis
sistémica en modelos preclínicos de la enfermedad en ratones. Además,
la inclusión de muestras biológicas en los ensayos clínicos56 está
permitiendo estudios de traducción inversa que refinan aún más la
comprensión patogénica de la esclerosis sistémica. Aunque la esclerosis
sistémica se considera convencionalmente como una enfermedad fibrótica
prototípica dentro de la familia de los trastornos reumáticos autoinmunes,
es probable que este concepto sea una simplificación excesiva.57
Probablemente, un paradigma mejor sea el de la reparación desregulada
o disfuncional del tejido conjuntivo en respuesta a una lesión. De esta
forma, todos los componentes de la reparación tisular podrían ser relevantes
para la enfermedad, lo que abre nuevas vías de tratamiento.
Este paradigma de reparación desregulada o disfuncional del tejido
conjuntivo implica un mosaico de tipos y procesos celulares. Un enfoque
tradicional sobre una patogenia tripartita58
(que une los componentes vasculares, inmunitarios y mesenquimales)
tiene valor, pero también está limitado al no tener en cuenta muchos otros
componentes que intervienen en la patogenia de la esclerosis sistémica,
como el epitelio, las células derivadas de la sangre y otros procesos que
son relevante para la cicatrización de heridas.59 Los eventos que subyacen
a la susceptibilidad a la esclerosis sistémica probablemente incluyen tanto
factores genéticos como ambientales. Las características principales de la
esclerosis sistémica temprana son la disfunción microvascular y los
fenómenos autoinmunitarios.60,61 Es probable que los factores clave que
gobiernan la amplificación y progresión de la esclerosis sistémica también
sean complejos y multifactoriales. Es probable que esta complejidad sea
la base de la diversidad y la heterogeneidad clínica de la esclerosis
sistémica. Finalmente, el reconocimiento de que la capacidad de resolución
o regresión de la fibrosis y otras manifestaciones de la enfermedad es
variable proporciona información sobre el resultado a largo plazo.62
Comprender la fisiopatología de la esclerosis sistémica ha sido importante
en una era de progreso terapéutico, con el desarrollo de tratamientos más
específicos. enfoques biológicos y farmacológicos. Aunque no llega a una
comprensión definitiva de los procesos que
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subyacen a la esclerosis sistémica, los modelos preclínicos actuales

Hipertensión pulmonar
de esclerosis sistémica han permitido seleccionar candidatos lógicos
• Ecocardiografía Doppler
para ensayos clínicos de etapa temprana y prueba de concepto o • PFT anual con medición de DLCO

mecanismo de prueba63. El reconocimiento de la asociación entre la

• Algoritmo DETECT si es elegible*
esclerosis sistémica y la malignidad ha fortalecido el concepto de que
• Cateterismo cardíaco derecho para
la autoinmunidad podría ser fundamental para el inicio o la progresión confirmar hipertensión arterial pulmonar

de la enfermedad.64,65
En particular, las formas de esclerosis sistémica que más se asocian
con malignidad suelen ser graves y expresan uno de los ANA fibrosis pulmonar Síntomas gastrointestinales y
• PFT con medición de DLCO al inicio y cada nutrición.
distintivos específicos de la esclerosis sistémica, los anticuerpos anti- Detección interna
4 a 6 meses durante los primeros 3 años • Investigaciones basadas en síntomas,
ARN polimerasa III.66,67 afectación de órganos en
como deglución de bario, estudio de
esclerosis sistemica
• Considere la TC de alta resolución de los vaciado gástrico y prueba de aliento
pulmones
administración
Evaluación de referencia e investigaciones diagnósticas iniciales
La piedra angular del manejo de la esclerosis sistémica en la era Renal Enfermedad cardiaca

moderna es la evaluación inicial sistemática y el seguimiento según lo • Para pacientes con positividad anti-
ARN polimerasa III o esclerosis
especificado por la guía de expertos que incluye niveles de evidencia sistémica difusa temprana:
donde estén disponibles.68 El apéndice resume las señales de alerta • Control de la presión arterial tres
veces por semana
para el desarrollo de complicaciones específicas e importantes de la
• Prednisona (>15 mg/día) con
• Ecocardiografía Doppler cada año
• Electrocardiograma
• Troponina o péptido natriurético
cerebral
• Resonancia magnética cardíaca si es de alto riesgo

esclerosis sistémica. En particular, el resultado general y la precaución

• Aclaramiento de creatinina estimado
supervivencia parecen haber mejorado durante las últimas cuatro
y análisis de orina a intervalos
décadas,69 lo que se puede atribuir a un enfoque más proactivo para regulares

el seguimiento y un mejor reconocimiento de las complicaciones

orgánicas que podrían poner en peligro la vida. Los planes de
tratamiento iniciales deben tener en cuenta la clasificación de la
esclerosis sistémica, la duración de la enfermedad, la presencia de
cualquier característica superpuesta de la enfermedad del tejido
conjuntivo que pueda necesitar una intervención específica y las
Figura 3: Estrategia de investigación para la esclerosis sistémica
La investigación sistemática de los casos recién diagnosticados de esclerosis sistémica y durante el seguimiento regular es importante
para identificar las complicaciones que podrían requerir tratamiento. Este enfoque sistemático permite proactivamente
y se ha asociado con una mejor supervivencia general en cohortes de pacientes con esclerosis sistémica.1 *El algoritmo
DETECT incorpora pruebas clínicas y de laboratorio, PFT y ecocardiografía transtorácica para la detección temprana de
hipertensión arterial pulmonar.71 PFT = prueba de función pulmonar.

recomendaciones EULAR y EULAR Scleroderma Trials and Research DLCO=capacidad de difusión del monóxido de carbono.

(EUSTAR) actualizadas recientemente para el tratamiento de la

esclerodermia. ,70 que incluyen el nivel de evidencia y el grado de crisis renal esclerodérmica, contracturas digitales, calcinosis y Ver en línea para el apéndice

recomendación. Además, los resultados de la evaluación inicial se
utilizan para determinar la presencia y la gravedad de cualquier
complicación basada en órganos.
Manejo, seguimiento y resultados específicos de órganos
a largo plazo
La mayor parte de la afectación de órganos se produce en las primeras etapas de la enfermedad.6
Aunque no existen fármacos modificadores de la enfermedad para la
esclerosis sistémica, la detección temprana y el tratamiento de los
pacientes parecen mejorar la mortalidad. La figura 3 muestra nuestro
algoritmo recomendado para el cribado regular de la afectación de
órganos para detectar la enfermedad de forma temprana. En general,
se recomiendan pruebas regulares de función pulmonar durante los
primeros 3 a 5 años después del diagnóstico, ya que la enfermedad
pulmonar intersticial es una complicación temprana de la esclerosis sistémica.13,72
el momento de máxima afectación de la piel suele ser de 12 a 18
A los pacientes, especialmente a aquellos con positividad de
anticuerpos anti-ARN polimerasa III, se les aconseja sobre el riesgo de
crisis renal de esclerodermia y se les aconseja que controlen
regularmente la presión arterial en el hogar.73 Además, la investigación
de una posible neoplasia maligna asociada podría ser apropiada para
cualquier caso que levanta sospecha clínica.
No se recomienda el cribado de rutina de todos los pacientes.
Algunas de las principales complicaciones de la esclerosis sistémica
son vasculopatía digital, complicaciones gastrointestinales, fibrosis
pulmonar, hipertensión pulmonar, fibrosis cardíaca,
acroosteolisis (figura 4). Los tratamientos para estas complicaciones
mayores son diversos (figura 5).
Enfermedades de la piel y musculoesqueléticas: evaluación y
tratamiento
La piel casi siempre está involucrada en la esclerosis sistémica,
excepto en pacientes con esclerodermia sinusal. Aunque la afectación
de la piel puede causar una morbilidad sustancial (prurito,
despigmentación, úlceras abiertas), no se asocia con un aumento de
la mortalidad per se.75,76 Sin embargo, la afectación cutánea
sustancial o la afectación cutánea rápidamente progresiva al principio
de la enfermedad se asocia con una mayor mortalidad y prevalencia
de compromiso de órganos internos.22 En general, el grosor de la piel
tiende a aumentar en la esclerosis sistémica cutánea difusa temprana
y a disminuir en la esclerosis sistémica cutánea difusa tardía, aunque
meses después del inicio del engrosamiento de la piel. La duración de
cada fase puede diferir en cada paciente y las fases a menudo se
superponen entre sí.77
Estudios de la base de datos EUSTAR78 han identificado factores
asociados con un mayor riesgo de empeoramiento de la piel durante
el seguimiento.
El manejo de las complicaciones asociadas con la piel consiste en
terapias inmunomoduladoras. Los ensayos clínicos79–82 han
respaldado los beneficios clínicos
o eldel
micofenolato
metotrexatomofetilo
(15–25(hasta
mg/semana)

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Vasculopatía digital Gastrointestinal

UN B C D mi

fibrosis pulmonar Hipertensión pulmonar

F GRAMO H yo

Cardíaco Renal musculoesquelético Calcinosis Acro-osteólisis

j k L METRO norte

Figura 4: Resumen de las principales complicaciones de la esclerosis sistémica

Características clínicas y patológicas o radiológicas de las principales complicaciones orgánicas de la esclerosis sistémica. La vasculopatía digital puede provocar ulceración, gangrena y
amputación en casos graves. La fibrosis pulmonar puede tener un patrón de neumonía intersticial habitual o, más a menudo, un patrón de neumonía intersticial no específico. La hipertensión
pulmonar puede identificarse por el agrandamiento del tronco arterial pulmonar en relación con la aorta y, si no hay fibrosis pulmonar, es más probable que refleje hipertensión arterial pulmonar.
(A) Ulceración digital. (B) Gangrena seca. (C) Autoamputación. (D) Pseudoobstrucción intestinal. (E) Ectasia vascular antral gástrica. (F) Fibrosis pulmonar
con un aspecto habitual de neumonía intersticial en la TC de tórax de alta resolución. G) Fibrosis pulmonar con aspecto de neumonía intersticial inespecífica en TC de tórax de alta resolución. (H)
Hipertensión arterial pulmonar mostrada histológicamente. (I) Hipertensión arterial pulmonar mostrada en la TC. (J) Fibrosis cardíaca. (K) Esclerodermia renalcrisis.
(L) Contracturas digitales. (M) Calcinosis. (N) Acro-osteólisis.

3 g/día). Para una afectación cutánea más grave, un análisis post-hoc
del Scleroderma Lung Study-I83 respalda la administración oral diaria
de ciclofosfamida (hasta 2 mg/kg por día). Los cambios de pigmentación han respaldado el uso de HSCT autólogo para el tratamiento de la
en la piel, incluido el aumento del tono de la piel y la hipopigmentación
posinflamatoria (apariencia de sal y pimienta), pueden ser angustiantes
para los pacientes.
Los cambios de pigmento pueden ser un problema estético grave y los
tratamientos existentes son escasos.
La afectación musculoesquelética puede ser una complicación
importante y pasada por alto debido al enfoque en las complicaciones
de los órganos internos. Las manifestaciones clave incluyen artralgia,
poliartritis inflamatoria (enfermedad similar a la artritis reumatoide),
rozaduras tendinosas, calcinosis subcutánea y contracturas de
articulaciones pequeñas y grandes. ; los antiinflamatorios no esteroideos
y la prednisolona diaria en dosis bajas (menos de 10 a 15 mg/día)
también pueden ser útiles.
esclerosis sistémica, especialmente en aquellas con mal pronóstico y
fibrosis pulmonar.85 Dos ensayos controlados86,87
esclerosis sistémica, con un mejor resultado que la terapia con
ciclofosfamida intravenosa durante 12 meses, aunque estos estudios
también destacaron la mortalidad potencial (principalmente debido a
enfermedad cardíaca grave) asociada con este enfoque, lo que podría
impedir su uso. en casos que de otro modo se beneficiarían.88 Un
ensayo aleatorizado multicéntrico (estudio SCOT)89 en los EE. mal
pronóstico. La selección de pacientes es crucial y se debe considerar
el HSCT en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial subyacente
o afectación de otros órganos internos y que no han mejorado o
empeorado con agentes inmunosupresores convencionales.

La inmunosupresión intensiva con terapia de rescate de trasplante fibrosis pulmonar

autólogo de células madre hematopoyéticas (TCMH) tiene un beneficio La fibrosis pulmonar o enfermedad pulmonar intersticial está presente en
sustancial en algunos pacientes con el 80% de los pacientes con esclerosis sistémica, pero solo en el 25-30%

1690 www.thelancet.com Vol 390 7 de octubre de 2017

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Enfermedad pulmonar intersticial Vasculopatía digital Cardíaco

• El reconocimiento temprano es clave C • Enfoque multidisciplinario ideal para el fenómeno de Raynaud • Importante para identificar enfermedades D

• La estabilización de la función pulmonar es la preferida C D hemodinámicamente significativas

Salir • Los CCB son la elección inicial para el fenómeno de UN • La disfunción sistólica requiere inhibidores de la ECA C
UN C para los últimos 2
• La ciclofosfamida oral o en pulsos mensuales está respaldada Raynaud; la fluoxetina y los ARB son terapias adicionales • La disfunción diastólica necesita diuresis
por dos ECA; seguido de MMF o azatioprina • Considere inmunosupresión si hay evidencia de miocarditis C

• Los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 se usan ampliamente UN

• MMF se utiliza cada vez más como fármaco de primera línea y UN

para las úlceras digitales. • La terapia con epoprostenol • Considere ICD para fracción de eyección baja y arritmia C

está respaldado por SLS-II intravenoso para las úlceras digitales. UN ventricular documentada
UN
• Se podría considerar el HSCT en pacientes que han fallado isquemia y fenómeno de Raynaud severo
en la inmunosupresión, pero debe realizarse en centros
expertos

Hipertensión arterial pulmonar Otras manifestaciones

• El reconocimiento temprano es importante C • Calcinosis

• Muchas terapias dirigidas disponibles, que incluyen UN • Tratamiento médico como C

Descripción general del tratamiento para los principales
antagonistas de los receptores de endotelina, análogos de bisfosfonatos, agentes quelantes
complicaciones de la esclerosis sistémica
epoprostenol e inhibidores de la fosfodiesterasa-5 • Escisión quirúrgica C
UN
• Las terapias combinadas iniciales o secuenciales pueden • Cambios pigmentarios (incluyendo telangiectasia)
ser ventajosas • Tratamiento láser C

Renal Piel o musculoesquelético Gastrointestinal

• Los glucocorticoides pueden precipitar una crisis renal de C • El metotrexato es efectivo en la esclerosis sistémica UN
• Todos los pacientes deben recibir tratamiento antirreflujo con un B

esclerodermia, por lo tanto, mantenga la dosis a menos de 10 a 15 cutánea difusa temprana (respaldado por IBP o bloqueador H2 y antiácidos

mg/día en las primeras etapas de la enfermedad. dos ECA) y es la elección para la artritis inflamatoria • La enfermedad del intestino medio podría provocar un C

• Los inhibidores de la ECA son la opción inicial de terapia C crecimiento excesivo de bacterias que responda a los antibióticos
de esclerodermia crisis renal • MMF es efectivo en series de casos; apoyado por análisis post- B • Los procinéticos y el ajuste de la dieta podrían beneficiar la C

• No hay evidencia para apoyar el uso profiláctico de C hoc en SLS-II distensión abdominal
inhibidores de la ECA • Dosis bajas de prednisona (10 a 15 mg/día) que se C • Se debe considerar la nutrición enteral o parenteral en C
usan para frotar los tendones caso de pérdida de peso refractaria • La enfermedad
• Productos biológicos utilizados en series de casos para C anorrectal requiere manejo especializado D

la artritis resistente y respaldados por un estudio de fase 2

Figura 5: Sinopsis del tratamiento para complicaciones mayores

Resumen de los aspectos clave del tratamiento de las complicaciones individuales de la esclerosis sistémica, según lo informado por las opiniones de los autores y el EULAR actualizado
recomendaciones en 2017.70 Las fortalezas de las recomendaciones (donde A es el nivel más alto de evidencia y D se basa en la opinión de expertos) se proporcionan en base a la actualización de 2014
de los procedimientos operativos estandarizados de EULAR para las recomendaciones respaldadas por EULAR.74 EULAR = Liga Europea contra el Reumatismo .
ECA = ensayo controlado aleatorio. MMF = micofenolato mofetilo. sGC = guanilato ciclasa soluble. BCC = bloqueadores de los canales de calcio. BRA = bloqueadores de los receptores de angiotensina.
ACE = enzima convertidora de angiotensina. SLS-II=Estudio pulmonar de esclerodermia-II. HSCT = trasplante de células madre hematopoyéticas. DAI = desfibrilador cardioversor implantable.
PPI = inhibidor de la bomba de protones.

desarrollar enfermedad pulmonar intersticial progresiva.90 La medicación.98 El uso de HSCT está respaldado para la enfermedad
enfermedad pulmonar intersticial es una complicación temprana, pulmonar intersticial moderada y progresiva; El 85 % de los
y la mayoría de los pacientes desarrollan enfermedad pulmonar pacientes que se consideraron para HSCT tenían enfermedad
restrictiva grave en los primeros 5 años después del inicio de los pulmonar intersticial en el estudio ASTIS,87 y el 93 % tenían
síntomas. La enfermedad pulmonar intersticial generalmente se enfermedad pulmonar intersticial subyacente en el estudio
estabiliza durante los primeros 4 a 6 años después del inicio de la SCOT.89 Estos resultados también resaltan que no todos los
esclerodermia, lo que destaca la necesidad de una detección pacientes con enfermedad pulmonar intersticial requieren
temprana y agresiva. El uso de la espirometría no es lo tratamiento inmunosupresor, especialmente aquellos con esclerosis sistémica tardía.
suficientemente sensible ni específico para determinar la Los ensayos clínicos98 han explorado el potencial del uso de
enfermedad pulmonar intersticial temprana y se necesita una TC fármacos autorizados para la fibrosis pulmonar idiopática, como
de alta resolución para confirmar el diagnóstico . La TC de tórax nintedanib o pirfenidona, para el tratamiento de la enfermedad
de alta resolución no se requiere anualmente y generalmente solo pulmonar intersticial. Rituximab se ha mostrado prometedor como
se repite para evaluar la enfermedad pulmonar intersticial terapia de rescate en algunos casos y está bajo prueba.99
progresiva si hay una disminución sustancial en la espirometría
con medición de la transferencia de gas (capacidad de difusión de Hipertensión pulmonar
monóxido de carbono [DLCO]). Grandes ensayos clínicos96,97 La hipertensión arterial pulmonar afecta aproximadamente al 15 %
han respaldado el uso de ciclofosfamida oral diaria o ciclofosfamida de los pacientes con esclerosis sistémica6. A diferencia de la
en pulsos mensuales o micofenolato mofetilo oral diario para el afectación de otros órganos internos, que generalmente es más
tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial. Aunque los común y grave en el subgrupo difuso, la hipertensión arterial
ensayos no evaluaron la duración adecuada de la terapia pulmonar ocurre con mayor frecuencia en pacientes con esclerosis
inmunosupresora, recomendamos al menos 4 a 5 años de sistémica cutánea limitada. Una vez que una complicación
espirometría estable antes de una reducción gradual cuidadosa de potencialmente letal, la detección temprana y la detección han
la terapia inmunosupresora. mejorado el resultado de la arteria pulmonar.

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hipertensión.100 Aunque la ecocardiografía transtorácica se requiere investigación y tratamiento específicos.111 La ectasia

realiza para detectar hipertensión pulmonar, la regurgitación vascular antral gástrica puede causar anemia silenciosa, que a
tricuspídea puede estar ausente en aproximadamente el 15-20% menudo se presenta con fatiga extrema y debilidad y se ha
de los pacientes y la hipertensión arterial pulmonar puede asociado con autoanticuerpos anti-ARN polimerasa III en algunos
Para el algoritmo pasarse por alto hasta en el 30% de los casos.101 Un algoritmo estudios.111 Un consenso bien establecido para el manejo de
ver http://detect-pah.com/ incluido en las recomendaciones en una reunión de consenso102 enfermedades gastrointestinales que se enfoca en los problemas
incorpora pruebas clínicas, de laboratorio, de función pulmonar y y síntomas más que en el sitio anatómico que ahora existe.114
ecocardiografía transtorácica para la detección temprana de La existencia de este consenso es ventajosa ya que muchas
hipertensión arterial pulmonar.71 Sin embargo, es importante características, como hinchazón y distensión, pueden surgir de
reconocer los factores de riesgo en la práctica clínica, como la varios mecanismos relacionados con la esclerosis sistémica.
disminución de la DLCO, el aumento de la relación entre la Estas recomendaciones115
capacidad vital forzada y la DLCO , la presencia de anticuerpos proporcionar una guía para la gestión de la atención secundaria
anticentrómero, patrón ANA y aumento de la duración de la enfermedad.
y la derivación a unidades especializadas. Si bien la vasculopatía
El estándar de oro para el diagnóstico es el cateterismo cardíaco y la fibrosis generalmente se consideran los impulsores
derecho, que puede diferenciar la hipertensión arterial pulmonar patológicos clave en la enfermedad gastrointestinal, los
de otras causas de hipertensión pulmonar (como la disfunción estudios115,116 sugieren que las estrategias inmunomoduladoras
sistólica o diastólica). podrían ser beneficiosas en algunos casos, aunque la enfermedad
La Figura 5 muestra las múltiples terapias aprobadas para el gastrointestinal generalmente no se considera una manifestación
manejo de la hipertensión arterial pulmonar.103,104 de una enfermedad de respuesta inmune. La pérdida de peso y
Están surgiendo diferencias claras en los resultados de la la desnutrición son manifestaciones importantes que pueden
hipertensión arterial pulmonar entre las diferentes enfermedades afectar gravemente la función y la calidad de vida y dar lugar a
asociadas del tejido conjuntivo; la hipertensión arterial pulmonar una comorbilidad sustancial.117 Es importante controlar estas
asociada con la esclerosis sistémica tiene peores resultados que manifestaciones,118 y la suplementación con alimentación
la hipertensión arterial pulmonar asociada con la enfermedad enteral o parenteral puede ser beneficiosa.119 Sin embargo, la
mixta del tejido conjuntivo o el lupus eritematoso sistémico . los suplementación enteral debe usarse con precaución debido a los riesgos de
pacientes tienen un alto riesgo de desarrollar hipertensión arterial
pulmonar.106 El tratamiento de la hipertensión pulmonar en la Crisis renal de esclerodermia
esclerosis sistémica es similar a otras formas de esta La crisis renal esclerodérmica se define por el desarrollo de
complicación; se basa en una base de evidencia emergente y microangiopatía trombótica, con hipertensión en fase acelerada
sigue las recomendaciones de consenso que se han actualizado y lesión renal aguda progresiva. Se han sugerido criterios para el
recientemente.107 Los datos de ensayos a largo plazo108-110 diagnóstico y manejo de la crisis renal por esclerodermia,73 pero
que incluyen pacientes con hipertensión arterial pulmonar es importante en la práctica clínica considerar si existe alguna
asociada a esclerosis sistémica confirman el beneficio de la otra enfermedad renal tratable, especialmente si las características
terapia dirigida sobre la morbilidad y la mortalidad. Es importante clínicas o serológicas de los síndromes superpuestos, incluido el
destacar que parece que a medida que se utilizan tratamientos lupus eritematoso sistémico o la vasculitis, son observados.
más intensivos (p. ej., terapia combinada), su beneficio relativo Algunos casos de crisis renal de esclerodermia son normotensos,
en la hipertensión arterial pulmonar asociada a la esclerosis y estos casos tienen un pronóstico particularmente pobre. La
sistémica es similar al de otras formas de hipertensión arterial explicación de este mal resultado no está clara, aunque una
pulmonar.108–110 posibilidad es que estos pacientes tengan una función ventricular
izquierda deficiente, lo que dificulta generar una respuesta
hipertensiva a la alta poscarga.34,120 El pilar del manejo de la
crisis renal por esclerodermia es el inicio inmediato de inhibidores
Manifestaciones gastrointestinales de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) después de un
La afectación del tracto gastrointestinal en la esclerosis sistémica diagnóstico definitivo.121 Otras medidas de apoyo son cruciales.
es casi universal, pero varía en gravedad y efecto clínico.111
La afectación del tracto gastrointestinal superior es una
característica clínica común de la esclerosis sistémica.30 La presencia de edema pulmonar u otras complicaciones
Cualquier área del tracto gastrointestinal puede verse afectada, orgánicas de la hipertensión podría reflejar una perturbación
aunque los tractos superior e inferior son los más afectados.111 endotelial vascular sistémica asociada con la esclerosis sistémica
La afectación del tracto gastrointestinal provoca reflujo, en lugar de otras causas de hipertensión en fase acelerada. El
hinchazón, distensión, estreñimiento, diarrea e incontinencia manejo de la crisis renal por esclerodermia se realiza mejor en
anorrectal. Los patrones de la enfermedad gastrointestinal se conjunto con expertos renales y de cuidados intensivos y de
pueden definir más útilmente por los síntomas que se desarrollan, acuerdo con las recomendaciones del consenso.73
y esto permite la investigación y el tratamiento sistemáticos.112,113 Se ha demostrado que varios marcadores reflejan el resultado,
La ectasia vascular antral gástrica (el llamado estómago en incluidos los inhibidores de la ECA122 y concentraciones
sandía) es una manifestación importante y cada vez más sustancialmente elevadas de péptido natriurético tipo prob N-
reconocida del tracto gastrointestinal que terminal (NT-proBNP).123 Positividad para anti-ARN polimerasa III

1692 www.thelancet.com Vol 390 7 de octubre de 2017

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el anticuerpo es predictivo de crisis renal de esclerodermia: alrededor
del 25% de los casos positivos desarrollan crisis renal de esclerodermia.
La frecuencia de la crisis renal por esclerodermia parece estar
disminuyendo, aunque esto podría reflejar un mayor número de casos
de esclerosis sistémica identificados con un riesgo reducido, que
comprende el subgrupo limitado de esclerosis sistémica cutánea.124
Se ha sugerido que la activación del complemento podría beneficiar a
algunos pacientes . con crisis renal de esclerodermia.125 El uso de
inhibidores de la ECA en la prevención es muy debatido, aunque los
estudios122 han sugerido un peor resultado para la crisis renal de
esclerodermia después del tratamiento con inhibidores de la ECA.
Dado que alrededor de la mitad de los pacientes con crisis renal de
esclerodermia que requieren diálisis necesitan inhibidores de la ECA
para soporte renal a largo plazo, y debido a que estos pacientes tienen
una alta mortalidad, es apropiado considerar los inhibidores de la ECA
para el trasplante renal. Sin embargo, esta decisión debe retrasarse
durante 18 a 24 meses para asegurarse de que no se produzca una
recuperación espontánea de la función renal adecuada.
Enfermedad cardiaca
La frecuencia de afectación cardíaca en la esclerosis sistémica
probablemente esté subestimada.126 Los pacientes pueden presentar
una enfermedad cardíaca repentina y grave que no se había reconocido
previamente. Es casi seguro que el compromiso cardíaco oculto
contribuye a la muerte súbita en pacientes con esclerosis sistémica y,
a menudo, se asocia con sepsis subyacente.127 Es esencial un
enfoque multifacético para la investigación y se complementa con MRI
cardíaca, aunque incluso este enfoque puede ser limitado y requiere
interpretación experta. El realce tardío con gadolinio es una
característica distintiva que puede confirmar la fibrosis cardíaca focal o
difusa, pero es posible que no se detecte una fibrosis intrafascicular
menos obvia. Asimismo, las características inflamatorias y la mejor
evaluación funcional y estructural de la esclerosis sistémica cardíaca
están mejorando nuestra comprensión de esta manifestación importante
y letal.128 La evaluación para la colocación de un desfibrilador
automático implantable es importante, y los criterios para los casos de
esclerosis sistémica deben ser diferentes de los otras formas de
anomalía cardíaca. Los dispositivos de grabación en bucle pueden
revelar arritmias poco frecuentes. Estas herramientas129 podrían
ayudar a definir aquellos pacientes con riesgo de arritmia severa
repentina que podrían beneficiarse de un desfibrilador automático
implantable. Además de la enfermedad oculta y el desafío de interpretar
la importancia clínica de las anomalías electrofisiológicas menores en
las imágenes, un aspecto particularmente importante de la esclerosis
sistémica cardíaca es la reducción de la función y la reserva cardíacas,
lo que dificulta el manejo de la sepsis intercurrente, la hipertensión o la
enfermedad vascular pulmonar. 130
Otras manifestaciones no letales de la esclerodermia
Otras manifestaciones no letales de la esclerodermia incluyen
El fenómeno de Raynaud; calcinosis; fatiga; músculo esquelético y
otros síndromes de dolor crónico; disfunción sexual; y emocional,
psicológica y financiera.
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carga. Es importante centrarse en estas manifestaciones no letales,
junto con las complicaciones asociadas y el efecto sobre la calidad de
vida y la función, porque estas manifestaciones a menudo son más
preocupantes para un paciente con esclerosis sistémica recién
diagnosticada o establecida que el riesgo de vida. -complicaciones
amenazantes que podrían ser la prioridad médica. Además, existen
otras manifestaciones menos reconocidas que pueden ser una carga
importante.
Estas manifestaciones incluyen cambios faciales y complicaciones
bucales, como síntomas secos, enfermedades dentales y apertura
mandibular limitada, y pueden ser susceptibles de tratamiento y
requieren educación y asesoramiento de especialistas.131
El problema de las úlceras digitales se reconoce cada vez más.132
Las úlceras digitales ocurren en aproximadamente la mitad de los casos
de esclerosis sistémica durante el historial de la enfermedad, y
aproximadamente uno de cada cinco pacientes puede tener esta
complicación en algún momento.133-135 Ahora hay una mejor
apreciación de los efectos de las úlceras digitales, que incluyen deterioro
de la función, dolor y pérdida del empleo, así como las complicaciones
médicas más obvias de celulitis, osteomielitis, infarto digital y dolor
severo.134 Se han autorizado medicamentos para la prevención de
úlceras digitales en algunos países europeos, y los expertos están de
acuerdo en que los tratamientos sistémicos son valiosos.24 El
tratamiento de las úlceras digitales con fármacos o terapias sistémicas
debe combinarse con la atención y los vendajes locales expertos
apropiados, y este tratamiento generalmente se beneficia de la
participación de enfermeras especializadas. Se ha definido la
estratificación de casos136,137, lo que permite categorizar las úlceras
digitales con otras manifestaciones de esclerosis sistémica en
enfermedad más leve o más grave, lo que ayuda a un manejo adecuado.
Los tratamientos basados en la evidencia incluyen inhibidores de la
fosfodiesterasa-5 y antagonistas de los receptores de la endotelina,
aunque algunos estudios no han demostrado un beneficio claro del
tratamiento.138,139
La calcinosis sigue siendo una complicación no letal desafiante,
aunque se está avanzando en la comprensión de su patogenia y
evaluación a través de estudios colaborativos.140–142 Numerosas
terapias médicas resultaron ser efectivas en series de casos,143 pero
hay escasez de datos convincentes para recomendar estas terapias
para el manejo de la calcinosis. De manera similar a otras formas de
daño tisular calcificado, el tiosulfato de sodio se ha utilizado de forma
sistémica y tópica para tratar la calcinosis, aunque los resultados han
sido mixtos, sin signos claros de beneficio.144
En ausencia de un tratamiento médico sólido, la escisión de la
calcinosis subyacente por parte de un cirujano experimentado brinda
la mejor oportunidad para reducir los depósitos calcificados.
Evolución de las estrategias de gestión
Autoanticuerpos en la clasificación de enfermedades
Los perfiles de autoanticuerpos en la esclerosis sistémica son
importantes para el diagnóstico, y los patrones distintivos de ANA ahora
forman parte de los criterios de clasificación de la esclerosis sistémica.15
Sin embargo, existe una amplia gama de anticuerpos específicos de
esclerosis sistémica y estos están asociados con complicaciones
específicas de órganos internos.145 Debido a que los ANA
1693
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los patrones son generalmente mutuamente excluyentes, esto
permite que los pacientes sean estratificados temprano en su
historia natural y ayuda a proporcionar la base para un enfoque
estratificado para el manejo. Los autoanticuerpos en la esclerosis
sistémica incluyen anticentrómero (asociado con esclerosis
sistémica limitada e hipertensión arterial pulmonar), anti-Scl-70
(asociado con esclerosis sistémica difusa, fibrosis pulmonar
progresiva, úlceras digitales y discapacidad de la mano) y anti-
ARN polimerasa III (asociado con esclerosis sistémica difusa, crisis
renal de esclerodermia y discapacidad de la mano). Además, un
patrón nucleolar de ANA se asocia con enfermedad pulmonar
intersticial progresiva e hipertensión arterial pulmonar.146 Estos
anticuerpos pueden ayudar en el pronóstico y dirigir la detección
temprana de la enfermedad.147 Algunos casos son ANA negativos
y generalmente tienen un subtipo distinto, que puede estar asociado Sin embargo, el ratón y otros modelos preclínicos de esclerosis
con un mal resultado.148 Otros casos son predictivos de
características de esclerodermia superpuesta.149
clasificación molecular
Hay interés en desarrollar mejores formas de clasificar la esclerosis
sistémica, y un enfoque que ha resultado fructífero es la definición
de los perfiles de expresión génica de la piel.150 Esta definición
ha permitido la clasificación de la esclerosis sistémica cutánea
difusa en varios subconjuntos, y los datos emergentes sugieren
que se puede realizar una clasificación de subgrupos similar para
la esclerosis sistémica cutánea limitada.151 Esta clasificación de
subgrupos es importante porque los subconjuntos basados en la
expresión génica intrínseca parecen ser independientes de la
afectación de la piel y representan una propiedad inherente de los
pacientes.152 Por lo tanto, estos subconjuntos podrían relacionarse
con susceptibilidad genética y están brindando información
interesante sobre la clasificación y la patogenia.61
Medicina estratificada y de precisión
Se necesita un enfoque estratificado más formal para el tratamiento
de la esclerosis sistémica, ya que la esclerosis sistémica es una
enfermedad heterogénea con resultados variados y diferentes
patrones de complicaciones en los órganos. La capacidad de
subagrupar casos según el patrón de ANA, el subconjunto clínico
y otras características moleculares específicas de las biopsias de
piel es poderosa.151 Junto con la subagrupación basada en
moléculas, se encuentra el enfoque integrador de combinar pruebas
clínicas y de laboratorio y características moleculares, que ha sido
eficaz para estratificar complicaciones específicas de la esclerosis
sistémica, como la hipertensión arterial pulmonar, según el riesgo.
Por lo tanto, un enfoque estratificado es muy manejable y una
estrategia de medicina de precisión individualizada, como una
estrategia basada en posibles marcadores genéticos séricos,152–
154 también podría ser útil y posible en el futuro y es un área activa deConclusión
Están surgiendo sustitutos moleculares nuevos y mejorados que
podrían convertirse en biomarcadores validados. La interleucina 6
ha sido implicada como un biomarcador potencial de un mal
resultado para la piel155 o la fibrosis pulmonar156, especialmente
en pacientes con fibrosis pulmonar leve, y esto es interesante en
vista del beneficio potencial informado para atacar el receptor de la
interleucina 6 en la esclerosis sistémica.155
1694
Estudios traslacionales
La esclerosis sistémica es una necesidad médica no cubierta y
una indicación huérfana. Por lo tanto, la esclerosis sistémica se
presta al desarrollo de fármacos innovadores y esto, junto con una
comprensión cada vez mayor de su patogenia, ha hecho de la
esclerosis sistémica una enfermedad adecuada para los estudios
de medicina experimental y la traducción.157 Por lo tanto, el valor
agregado y el potencial del progreso terapéutico en la enfermedad
sistémica la esclerosis con la traducción de la investigación son
sustanciales. La traducción directa puede ser apoyada por ratones
mejorados y más definidos u otros modelos animales de esclerosis
sistémica. Además, la esclerosis sistémica ofrece la oportunidad
de acceder directamente al tejido cutáneo lesionado, y los
fibroblastos explantados se han estudiado ampliamente.158,159
sistémica solo pueden reflejar una parte de la enfermedad y deben
adaptarse a las intervenciones que se evalúan. En particular, al
igual que con los modelos de ratón de otras enfermedades, muchas
intervenciones parecen atenuar algunos de los modelos simples
de esclerosis sistémica, como los modelos de piel o fibrosis
pulmonar inducidos por bleomicina.160 Se han desarrollado y
validado biomarcadores que podrían reflejar enfermedades de la
piel. 161,162 Además, se están aplicando otros enfoques
moleculares modernos para integrar los datos de una manera que
podría aumentar la comprensión de los biomarcadores potenciales,
los objetivos de la terapia o los mediadores o vías patogénicos
clave al integrarlos con las posibles respuestas del tratamiento a la medicación
Perspectiva del futuro
Existen algunas controversias e incertidumbres con respecto al
manejo de la enfermedad temprana y la duración del tratamiento
para la esclerosis sistémica. A diferencia de la artritis reumatoide,
para la cual se acepta universalmente que el tratamiento
inmunosupresor puede requerirse de por vida, la duración del
tratamiento inmunosupresor para la fibrosis cutánea progresiva y
la enfermedad pulmonar intersticial (dos de las afectaciones
orgánicas más comunes para el tratamiento inmunosupresor) no
está clara. Es muy debatido si los inhibidores de la ECA deben
usarse para la prevención de la crisis renal de la esclerodermia,
especialmente en pacientes con esclerosis sistémica cutánea
difusa temprana o anticuerpos anti-ARN polimerasa III, aunque
actualmente no se recomienda. La forma óptima de evaluar la
actividad de la enfermedad sigue siendo incierta y se están
desarrollando nuevos índices compuestos;162 se ha utilizado un
enfoque similar en ensayos clínicos164,165 para desarrollar
medidas compuestas que podrían reflejar el daño o la gravedad de
la esclerosis sistémica. Estos desarrollos podrían respaldar el
diseño y el éxito de futuros ensayos clínicos.
investigación.
La esclerosis sistémica sigue siendo un desafío médico importante,
aunque su patogenia se está dilucidando lentamente y la
supervivencia general y las oportunidades de tratamiento están
mejorando. Se ha logrado una comprensión más completa de las
características clínicas, la heterogeneidad y la interacción con
otras afecciones médicas relacionadas. Las opciones de tratamiento
para algunas de las complicaciones basadas en órganos son
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mejorado sustancialmente y, para manifestaciones como
la hipertensión arterial pulmonar, hay optimismo en torno
al uso de abordajes combinados y tratamiento intensivo.
Una mejor clasificación y comprensión de los factores
patógenos clave permitirá avanzar hacia una mejor
combinación y terapias modificadoras de la enfermedad.
De esta manera, anticipamos que la evaluación y el
tratamiento de la esclerosis sistémica seguirán avanzando
y que algunas de las lecciones aprendidas también
podrían beneficiar otras enfermedades inmunomediadas
o fibróticas, incluidas enfermedades más comunes de
importancia médica y efecto clínico.
Colaboradores
CPD y DK concibieron, redactaron y escribieron conjuntamente este artículo. El texto ha
sido revisado críticamente por ambos autores, quienes también aprobaron la versión final
presentada.
Declaración de intereses
CPD recibió subvenciones de CSL Behring, GlaxoSmithKline e Inventiva (pagadas a su
institución); honorarios de consultoría de Bristol-Myers Squibb, Merck-Serono, GlaxoSmithKline,
Inventiva y Genentech (Roche); y honorarios de oradores de Actelion y Bayer. DK recibió
subvenciones de Bristol-Myers Squibb, Genentech (Roche), el Instituto Nacional de Alergias
y Enfermedades Infecciosas, el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas
y de la Piel, el Instituto de Investigación de Resultados Centrados en el Paciente y la Fundación
Esclerodermia; y honorarios de consultoría de Actelion, Bayer, Cytori, EMD Serono, Genkyotex,
Gilead, GlaxoSmithKline, Genentech (Roche), Sanofi-Aventis y Seattle Genetics.
Referencias
1 Nihtyanova SI, Tang EC, Coghlan JG, Wells AU, Black CM,
Denton CP. La supervivencia mejorada en la esclerosis sistémica se asocia con una
mejor determinación de la enfermedad de los órganos internos: un estudio de cohorte
retrospectivo. Q JM 2010; 103: 109–15.
2 Tyndall AJ, Bannert B, Vonk M, et al. Causas y factores de riesgo de muerte en la
esclerosis sistémica: un estudio de la base de datos EULAR Scleroderma Trials and
Research (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2010; 69: 1809–15.
3 Denton CP. Avances en patogenia y tratamiento de la esclerosis sistémica. ClinMed
2015; 15 (suplemento 6): s58–63.
4 Khanna D, Furst DE, Allanore Y, et al. Veintidós puntos para
considerar para ensayos clínicos en esclerosis sistémica, basados en estándares
EULAR. Reumatología 2015; 54: 144–51.
5 Chung L, Denton CP, Distler O, Furst DE, Khanna D, Merkel PA y Scleroderma Clinical
Trials Consortium. Diseño de ensayos clínicos en esclerodermia: ¿dónde estamos y
hacia dónde vamos ahora?
Clin Exp Rheumatol 2012; 30 (suplemento 71): S97–102.
6 Nihtyanova SI, Schreiber BE, Ong VH, et al. Predicción de
Complicaciones pulmonares y supervivencia a largo plazo en la esclerosis
sistémica. Artritis Rheumatol 2014; 66: 1625-1635.
7 Jaeger VK, Wirz EG, Allanore Y, et al, y los coautores de EUSTAR.
Incidencias y factores de riesgo de manifestaciones orgánicas en el curso temprano
de la esclerosis sistémica: un estudio longitudinal EUSTAR.
PLoS Uno 2016; 11: e0163894.
8 Martyanov V, Whitfield ML. Estratificación molecular y medicina de precisión en esclerosis
sistémica a partir de datos genómicos y proteómicos.
Curr Opin Rheumatol 2016; 28: 83–88.
9 Rongioletti F, Kaiser F, Cinotti E, et al. Escleredema. Estudio multicéntrico de características,
comorbilidades, evolución y tratamiento en 44 pacientes. J Eur Acad Dermatol Venereol
2015; 29: 2399–404.
10 van den Hombergh WM, Carreira PE, Knaapen-Hans HK,
van den Hoogen FH, Fransen J, Vonk MC. Una regla de predicción fácil para la
esclerosis sistémica cutánea difusa utilizando solo el momento y el tipo de los primeros
síntomas y autoanticuerpos: derivación y validación. Reumatología 2016; 55: 2023–32.
11 Guiducci S, Bellando-Randone S, Matucci-Cerinic M. Una nueva forma de pensar sobre la
esclerosis sistémica: la oportunidad de un diagnóstico muy temprano. Isr Med Assoc J
2016; 18: 141–43.
12 Bellando-Randone S, Guiducci S, Matucci-Cerinic M. Diagnóstico muy temprano de la
esclerosis sistémica. Pol Arco Med Wewn 2012; 122 (suplemento 1): 18–23.
www.thelancet.com Vol 390 7 de octubre de 2017
Seminario
13 Domsic RT, Nihtyanova SI, Wisniewski SR, et al. Derivación y
validación de una regla de predicción para la mortalidad a dos años en la esclerosis
sistémica cutánea difusa temprana. Artritis Rheumatol 2014; 66: 1616–24.
14 Cavagna L, Codullo V, Ghio S, et al. Enfermedades del tejido conectivo no diagnosticadas:
alta prevalencia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Medicina 2016; 95:
e4827.
15 van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. Criterios de clasificación de 2013 para la
esclerosis sistémica: una iniciativa colaborativa del Colegio Americano de
Reumatología/Liga Europea contra el Reumatismo. Artritis Rheum 2013; 65: 2737-47.
16 Jordan S, Maurer B, Toniolo M, Michel B, Distler O. Rendimiento de los nuevos criterios de
clasificación ACR/EULAR para la esclerosis sistémica en la práctica clínica. Reumatología
2015; 54: 1454–58.
17 Andréasson K, Saxne T, Bergknut C, Hesselstrand R, Englund M.
Prevalencia e incidencia de la esclerosis sistémica en el sur de Suecia: datos basados
en la población con determinación de casos utilizando los criterios ARA de 1980 y los
criterios de clasificación ACR-EULAR propuestos.
Ann RheumDis 2014; 73: 1788-1792.
18 Minier T, Guiducci S, Bellando-Randone S, et al, y los colaboradores de EUSTAR. Análisis
preliminar del estudio multicéntrico EUSTAR de diagnóstico muy precoz de esclerosis
sistémica (VEDOSS): evidencia de dedos hinchados como signo fundamental para la
sospecha de esclerosis sistémica.
Ann RheumDis 2014; 73: 2087–93.
19 Lambova S, Hermann W, Muller-Ladner U. Capilaroscopia del pliegue ungueal—
su papel en el diagnóstico y diagnóstico diferencial del daño microvascular en la
esclerosis sistémica. Curr Rheumatol Rev 2013; 9: 254–60.
20 Allanore Y, Simms R, Distler O, et al. Esclerosis sistemica.
Nat Rev Dis Primers 2015; 1: 15002.
21 Codullo V, Cereda E, Crepaldi G, et al. Desnutrición relacionada con la enfermedad en la
esclerosis sistémica: evidencias e implicaciones.
Clin Exp Rheumatol 2015; 33 (suplemento 91): S190–94.
22 Shand L, Lunt M, Nihtyanova S, et al. Relación entre el cambio en la puntuación de la piel
y el resultado de la enfermedad en la esclerosis sistémica cutánea difusa: aplicación de
un modelo de trayectoria lineal latente.
Artritis Rheum 2007; 56: 2422-31.
23 Tyndall A, Fistarol S. El diagnóstico diferencial de la esclerosis sistémica. Curr
Opin Rheumatol 2013; 25: 692–99.
24 Hughes M, Ong VH, Anderson ME, et al. Vía de mejores prácticas de consenso del Grupo
de estudio de esclerodermia del Reino Unido: vasculopatía digital en la esclerosis
sistémica. Reumatología 2015; 54: 2015–24.
25 Pakozdi A, Nihtyanova S, Moinzadeh P, Ong VH, Negro CM,
Denton CP. Características clínicas y serológicas de los síndromes de superposición de
esclerosis sistémica. J Rheumatol 2011; 38: 2406–09.
26 Pakozdi A, Wilson H, Black CM, Denton CP. Hace terapia a largo plazo
con lansoprazol ¿lenta progresión de la afectación esofágica en la esclerosis
sistémica? Clin Exp Rheumatol 2009; 27 (suplemento 54): 5–8.
27 Bissell LA, Abignano G, Emery P, Del Galdo F, Buch MH.
Ausencia de patrón de esclerodermia en la capilaroscopia del pliegue ungueal valiosa
en la exclusión de esclerodermia en pacientes no seleccionados con fenómeno de
Raynaud. Trastorno musculoesquelético BMC 2016; 17: 342.
28 Wirz EG, Jaeger VK, Allanore Y, et al, y los coautores de EUSTAR.
Incidencia y predictores de manifestaciones cutáneas durante el curso temprano
de la esclerosis sistémica: un estudio longitudinal de 10 años de la base de datos
EUSTAR. Ann RheumDis 2016; 75: 1285–92.
29 Diab S, Dostrovsky N, Hudson M, et al, y el Canadian
Grupo de Investigación en Esclerodermia. Esclerosis sistémica sine esclerodermia:
un estudio multicéntrico de 1417 sujetos. J Rheumatol 2014; 41: 2179–85.
30 Lepri G, Guiducci S, Bellando-Randone S, et al. Evidencia para
Compromiso esofágico y anorrectal en la esclerosis sistémica muy temprana
(VEDOSS): informe de un único centro VEDOSS/EUSTAR.
Ann RheumDis 2015; 74: 124–28.
31 Kranenburg P, van den Hombergh WM, Knaapen-Hans HK, van den Hoogen FH,
Fransen J, Vonk MC. Supervivencia y afectación de órganos en pacientes con
esclerosis sistémica cutánea limitada y anticuerpos anti-topoisomerasa-I:
¿determinada por subtipo de piel o subtipo de autoanticuerpos? Un estudio de
seguimiento a largo plazo. reumatología
2016; 55: 2001–08.
32 Moinzadeh P, Nihtyanova SI, Howell K, Ong VH, Denton CP.
Impacto de la reactividad de los autoanticuerpos característicos en el diagnóstico
precoz de la esclerodermia. Clin Rev Allergy Immunol 2012; 43: 249–55.
33 Foocharoen C, Netwijitpan S, Mahakkanukrauh A, Suwannaroj S, Nanagara R.
Características clínicas de los síndromes de superposición de esclerodermia:
comparaciones con esclerodermia pura. Int J Rheum Dis
2016; 19: 913–23.
1695
Machine Translated by Google
Seminario
34 Penn H, Howie AJ, Kingdon EJ, et al. Crisis renal de esclerodermia: características de
los pacientes y resultados a largo plazo. Q JM 2007; 100: 485–94.
35 Bhattacharyya S, Wei J, Varga J. Comprensión de la fibrosis en
esclerosis: paradigmas cambiantes, oportunidades emergentes.
Nat Rev Rheumatol 2011; 8: 42–54.
36 Bossini-Castillo L, López-Isac E, Mayes MD, Martín J. Genética de la esclerosis
sistémica. Semin Immunopathol 2015; 37: 443–51.
37 Murdaca G, Contatore M, Gulli R, Mandich P, Puppo F.
Factores genéticos y esclerosis sistémica. Autoinmune Rev 2016; 15: 427–32.
38 Assassi S, Radstake TR, Mayes MD, Martin J. Genética de la esclerodermia: ¿implicaciones
para la medicina personalizada? BMC Med 2013; 11: 9.
39 Makino T, Jinnin M. Anomalías genéticas y epigenéticas en la esclerosis sistémica.
J Dermatol 2016; 43: 10–18.
40 Manetti M, Matucci-Cerinic M. La nueva frontera en la esclerosis sistémica:
de la epigenética a los nuevos tratamientos. Reumatología 2015; 54: 1757–58.
41 Altorok N, Kahaleh B. Epigenética y esclerosis sistémica.
Semin Immunopathol 2015; 37: 453–62.
42 Feghali-Bostwick C, Medsger TA Jr, Wright TM. El análisis de la esclerosis sistémica en
gemelos revela una baja concordancia para la enfermedad y una alta concordancia para
la presencia de anticuerpos antinucleares.
Artritis Rheum 2003; 48: 1956-1963.
43 Salazar G, Mayes MD. Genética, epigenética y genómica de
esclerosis sistemica. Rheum Dis Clin North Am 2015; 41: 345–66.
44 Pollard KM. Sílice, silicosis y autoinmunidad. Frente Immunol 2016;
7: 97.
45 Bossini-Castillo L, López-Isac E, Martín J. Inmunogenética de la esclerosis sistémica:
definición de heredabilidad, variantes funcionales y vías de autoinmunidad
compartida. J Autoinmune 2015; 64: 53–65.
46 Black CM, Welsh KI, Walker AE, et al. Susceptibilidad genética a
Síndrome similar a la esclerodermia inducido por cloruro de vinilo. Lancet 1983; 1: 53–
55.
47 De Martinis M, Ciccarelli F, Sirufo MM, Ginaldi L. Una visión general
de los factores de riesgo ambientales en la esclerosis sistémica.
Experto Rev Clin Immunol 2016; 12: 465–78.
48 Marie I, Gehanno JF. Factores de riesgo ambientales de la esclerosis sistémica.
Semin Immunopathol 2015; 37: 463–73.
49 Ogawa T, Okiyama N, Koguchi-Yoshioka H, Fujimoto M.
Cambios en la piel similares a la esclerodermia inducidos por taxanos que resultan en
gangrena: informe de un caso. J Dermatol 2016; DOI:10.1111/1346-8138.13569.
50 Hong C, Sangle SR, Coghlan JG, D'Cruz DP. Esclerodermia e implantes mamarios. Q
JM 2015; 108: 569–70.
51 Konishi Y, Sato H, Sato N, Fujimoto T, Fukuda J, Tanaka T.
Lesiones cutáneas similares a la esclerodermia inducidas por paclitaxel y
carboplatino para el carcinoma de ovario, no un ciclo único de carboplatino, pero
reinducidas y empeoradas por paclitaxel administrado previamente.
J Obstet Gynaecol Res 2010; 36: 693–96.
52 Al Aranji G, White D, Solanki K. Crisis renal de esclerodermia después de la ruptura de un
implante mamario de silicona: reporte de un caso y revisión de la literatura. Clin Exp
Rheumatol 2014; 32: 262–66.
53 Bessis D, Guillot B, Legouffe E, Guilhou JJ. Asociado a gemcitabina
cambios similares a la esclerodermia de las extremidades inferiores. J Am Acad Dermatol
2004; 51 (suplemento): S73–76.
54 Motegi S, Hattori T, Tago O, Shimizu A, Ishikawa O.
Esclerosis sistémica asociada a implante mamario de silicona.
Eur J Dermatol 2013; 23: 894–95.
55 Bernstein EJ, Schmidt-Lauber C, Kay J. Fibrosis sistémica nefrogénica: una
enfermedad fibrosante sistémica resultante de la exposición al gadolinio. Best Pract
Res Clin Rheumatol 2012; 26: 489–503.
56 Sargent JL, Li Z, Aliprantis AO, et al. Identificación de óptimo
modelos de ratón de esclerosis sistémica por genómica comparativa entre especies.
Artritis Rheumatol 2016; 68: 2003–15.
57 Hinz B, Phan SH, Thannickal VJ, et al. Desarrollos recientes en
biología de miofibroblastos: paradigmas para la remodelación del tejido conectivo.
Am J Pathol 2012; 180: 1340–55.
58 Wang Z, Nakamura K, Jinnin M, et al. Establecimiento y gen
análisis de expresión de células madre pluripotentes inducidas derivadas de la enfermedad
de la esclerodermia. J Dermatol Sci 2016; 84: 186–96.
59 Wu M, Assassi S, Salazar GA, et al. Loci de susceptibilidad genética de
La neumonía intersticial idiopática no representa riesgo de esclerosis sistémica: un
estudio de casos y controles en pacientes caucásicos.
Arthritis Res Ther 2016; 18:20 .
1696
60 Gilbane AJ, Denton CP, Holmes AM. Patogenia de la esclerodermia:
un papel fundamental para los fibroblastos como células efectoras. Arthritis Res Ther
2013; 15: 215.
61 Mahoney JM, Taroni J, Martyanov V, et al. El análisis a nivel de sistemas de la esclerosis
sistémica muestra una red de vías inmunitarias y profibróticas conectadas con
polimorfismos genéticos.
PLoS Comput Biol 2015; 11: e1004005.
62 Dobrota R, Maurer B, Graf N, et al, y los coautores de EUSTAR.
Predicción de mejoría en la fibrosis cutánea en la esclerosis sistémica cutánea difusa:
un análisis EUSTAR. Ann RheumDis 2016; 75: 1743-1748.
63 Castelino FV, Varga J. Dianas celulares y moleculares emergentes en
fibrosis: implicaciones para la patogénesis de la esclerodermia y la terapia dirigida.
Curr Opin Rheumatol 2014; 26: 607–14.
64 Shah AA, Rosen A, Hummers L, Wigley F, Casciola-Rosen L.
Estrecha relación temporal entre la aparición del cáncer y la esclerodermia
en pacientes con anticuerpos contra la ARN polimerasa I/III.
Artritis Rheum 2010; 62: 2787-95.
65 Airo' P, Ceribelli A, Cavazzana I, Taraborelli M, Zingarelli S, Franceschini F.
Malignanzas en pacientes italianos con esclerosis sistémica positivos para
anticuerpos anti-ARN polimerasa III.
J Rheumatol 2011; 38: 1329–34.
66 Joseph CG, Darrah E, Shah AA, et al. Asociación de la
esclerodermia enfermedad autoinmune con una respuesta inmunológica al cáncer.
Ciencia 2014; 343: 152–57.
67 Moinzadeh P, Fonseca C, Hellmich M, et al. Asociación de
autoanticuerpos anti-ARN polimerasa III y cáncer en la esclerodermia.
Arthritis Res Ther 2014; 16: R53.
68 Denton CP, Hughes M, Gak N, et al, y BSR y BHPR
Grupo de Trabajo sobre Normas, Directrices y Auditoría. Guía BSR y BHPR para el
tratamiento de la esclerosis sistémica. reumatología
2016; 55: 1906–10.
69 Komócsi A, Vorobcsuk A, Faludi R, et al. El impacto de las manifestaciones
cardiopulmonares en la mortalidad de SSc: una revisión sistemática y
metanálisis de estudios observacionales.
Reumatología 2012: 51: 1027–36.
70 Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J, et al. Actualización de las recomendaciones
EULAR para el tratamiento de la esclerosis sistémica.
Ann RheumDis 2016; publicado en línea el 9 de noviembre. DOI:10.1136/
annrheumdis-2016-209909.
71 Coghlan JG, Denton CP, Grünig E, et al, y el estudio DETECT
grupo. Detección basada en la evidencia de la hipertensión arterial pulmonar en la
esclerosis sistémica: el estudio DETECT. Ann RheumDis 2014; 73: 1340–49.
72 Domsic RT, Nihtyanova SI, Wisniewski SR, et al. Derivación y validación externa de una
regla de predicción para la mortalidad a cinco años en pacientes con esclerosis
sistémica cutánea difusa temprana.
Artritis Rheumatol 2016; 68: 993–1003.
73 Lynch BM, Stern EP, Ong V, Harber M, Burns A, Denton CP.
Directrices del Grupo de Estudio de Esclerodermia del Reino Unido (UKSSG) sobre el
diagnóstico y tratamiento de la crisis renal de esclerodermia. Clin Exp Reumatol
2016; 34 (suplemento 100): 106–09.
74 van der Heijde D, Aletaha D, Carmona L, et al. 2014 Actualización de los procedimientos
operativos estandarizados de EULAR para las recomendaciones respaldadas por
EULAR. Ann RheumDis 2015; 74: 8–13.
75 Racine M, Hudson M, Baron M, Nielson WR y el Canadian Scleroderma Research Group.
El impacto del dolor y la picazón en el funcionamiento y la calidad de vida relacionada
con la salud en la esclerosis sistémica: un estudio exploratorio. J Pain Symptom Manage
2016; 52: 43–53.
76 Razykov I, Levis B, Hudson M, Baron M, Thombs BD y el Canadian Scleroderma
Research Group. Prevalencia y correlatos clínicos de prurito en pacientes con
esclerosis sistémica: un análisis actualizado de 959 pacientes. Reumatología 2013;
52: 2056–61.
77 Herrick AL, Lunt M, Whidby N, et al. Estudio observacional de
resultado del tratamiento en la esclerosis sistémica cutánea difusa temprana.
J Rheumatol 2010; 37: 116–24.
78 Maurer B, Graf N, Michel BA, et al, y los coautores de EUSTAR.
Predicción del empeoramiento de la fibrosis cutánea en pacientes con esclerosis
sistémica cutánea difusa utilizando la base de datos EUSTAR.
Ann RheumDis 2015; 74: 1124–31.
79 Nihtyanova SI, Brough GM, Black CM, Denton CP. Micofenolato de mofetilo en la esclerosis
sistémica cutánea difusa: una retrospectiva
análisis. Reumatología 2007; 46: 442–45.
www.thelancet.com Vol 390 7 de octubre de 2017
Machine Translated by Google
80 Le EN, Wigley FM, Shah AA, Boin F, Hummers LK. Experiencia a largo plazo con
micofenolato de mofetilo para el tratamiento de
esclerosis sistémica cutánea. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1104–07.
81 van den Hoogen FH, Boerbooms AM, Swaak AJ, Rasker JJ,
van Lier HJ, van de Putte LB. Comparación de metotrexato con placebo en el
tratamiento de la esclerosis sistémica: un ensayo doble ciego aleatorizado de 24
semanas, seguido de un ensayo observacional de 24 semanas. Br J Rheumatol 1996;
35: 364–72.
82 Papa JE, Bellamy N, Seibold JR, et al. Un ensayo aleatorizado y controlado de
metotrexato versus placebo en la esclerodermia difusa temprana.
Artritis Rheum 2001; 44: 1351–58.
83 Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, et al, y el Scleroderma
Grupo de Investigación de Estudios Pulmonares. Ciclofosfamida versus placebo en la
enfermedad pulmonar por esclerodermia. N Engl J Med 2006; 354: 2655–66.
84 Morrisroe KB, Nikpour M, Proudman SM. musculoesquelético
Manifestaciones de la esclerosis sistémica. Rheum Dis Clin North Am
2015; 41: 507–18.
85 Del Papa N, Onida F, Zaccara E, et al. hematopoyético autólogo
el trasplante de células madre tiene mejores resultados que las terapias convencionales
en pacientes con esclerosis sistémica rápidamente progresiva.
Trasplante de Médula Ósea 2017; 52: 53–58.
86 Burt RK, Shah SJ, Dill K, et al. Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas
no mieloablativas en comparación con pulsos de ciclofosfamida una vez al mes
para la esclerosis sistémica (ASSIST): un ensayo de fase 2 aleatorizado y abierto. Lanceta
2011; 378: 498–506.
87 van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al, y la EBMT/EULAR
Grupo de estudio de esclerodermia. Trasplante autólogo de células madre
hematopoyéticas versus ciclofosfamida en pulsos intravenosos en la esclerosis sistémica
cutánea difusa: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA
2014; 311: 2490–98.
88 Burt RK, Oliveira MC, Shah SJ, et al. Compromiso cardiaco y
Mortalidad relacionada con el tratamiento después del trasplante de células madre
hematopoyéticas no mieloablativas con sangre periférica autóloga no seleccionada
para pacientes con esclerosis sistémica: un análisis retrospectivo.
Lanceta 2013; 381: 1116–24.
89 Sullivan K, Keyes-Elstein L, McSweeney P, et al. mieloablativo
trasplante autólogo de tallo hematopoyético seleccionado para CD34+
(HSCT) versus ciclofosfamida intravenosa mensual (CYC) para la esclerodermia grave
con afectación de órganos internos: resultados de un ensayo clínico aleatorizado en
América del Norte. Artritis Rheumatol 2016; 68 (suplemento 10; resumen).
90 Khanna D, Nagaraja V, Tseng CH, et al. Predictores de pulmón
disminución de la función en la enfermedad pulmonar intersticial relacionada con la
esclerodermia basada en tomografía computarizada de alta resolución: implicaciones
para el enriquecimiento de cohortes en ensayos de enfermedad pulmonar intersticial
asociada a la esclerosis sistémica. Arthritis Res Ther 2015; 17: 372.
91 Khanna D, Tseng CH, Farmani N, et al. Curso clínico de fisiología pulmonar en
pacientes con esclerodermia y pulmón intersticial
enfermedad: análisis del Scleroderma Lung Study Placebo Group.
Artritis Rheum 2011; 63: 3078–85.
92 Goh NS, Desai SR, Veeraraghavan S, et al. Enfermedad pulmonar intersticial en la esclerosis
sistémica: un sistema de estadificación simple.
Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 1248–54.
93 Goh NS, Desai SR, Anagnostopoulos C, et al. Aumento de la permeabilidad epitelial en la
fibrosis pulmonar en relación con la progresión de la enfermedad. Eur Respir J 2011;
38: 184–90.
94 Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, et al, y el Scleroderma Lung Study Research
Group. Efectos del tratamiento de 1 año con ciclofosfamida sobre los resultados a los
2 años en la enfermedad pulmonar por esclerodermia. Am J Respir Crit Care Med
2007; 176: 1026–34.
95 Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al, y Sclerodema Lung Study II Investigators.
Micofenolato de mofetilo versus ciclofosfamida oral en la enfermedad pulmonar
intersticial relacionada con la esclerodermia (SLS II): un ensayo aleatorizado, controlado,
doble ciego, de grupos paralelos. Lancet Respir Med 2016; 4: 708–19.
96 Panopoulos ST, Bournia VK, Trakada G, Giavri I, Kostopoulos C, Sfikakis PP. Micofenolato
versus ciclofosfamida para la enfermedad pulmonar intersticial progresiva asociada
con esclerosis sistémica: un estudio de control de casos de 2 años. pulmón 2013; 191:
483–89.
97 Denton CP. Estudio pulmonar de esclerodermia II: ¿claridad u ofuscación?
Lancet Respir Med 2016; 4: 678–79.
98 Khanna D, Albera C, Fischer A, et al. Un estudio abierto de fase II sobre la seguridad y la
tolerabilidad de la pirfenidona en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada
a esclerodermia: el ensayo LOTUSS.
J Rheumatol 2016; 43: 1672–79.
www.thelancet.com Vol 390 7 de octubre de 2017
Seminario
99 Keir GJ, Maher TM, Hansell DM, et al. Pulmón intersticial severo
enfermedad en la enfermedad del tejido conectivo: rituximab como terapia de rescate.
Eur Respir J 2012; 40: 641–48.
100 Sobanski V, Giovannelli J, Lynch BM, et al. Características y
supervivencia de pacientes positivos para anticuerpos anti-U1 RNP con hipertensión
arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conjuntivo.
Artritis Rheumatol 2016; 68: 484–93.
101 Hinchcliff M, Khanna S, Hsu VM, et al, y el PHAROS
Investigadores. Supervivencia en esclerosis sistémica-arterial pulmonar
hipertensión por estado de autoanticuerpos séricos en el Registro de evaluación
y reconocimiento de resultados en esclerodermia (PHAROS) de hipertensión
pulmonar. Semin artritis Rheum 2015; 45: 309–14.
102 Khanna D, Gladue H, Channick R, et al, y la Scleroderma Foundation and
Pulmonary Hypertension Association.
Recomendaciones para el cribado y detección de hipertensión arterial pulmonar
asociada a enfermedad del tejido conjuntivo. Artritis reum
2013; 65: 3194–201.
103 Humbert M, Coghlan JG, Ghofrani HA, et al. Riociguat para el
tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedad del
tejido conectivo: resultados de PATENT-1 y PATENT-2.
Ann RheumDis 2017; 76: 422–26.
104 Fischer A, Denton CP, Matucci-Cerinic M, et al. Ambrisentan
respuesta en la hipertensión arterial pulmonar asociada a la enfermedad del tejido
conjuntivo (CTD-PAH): un análisis de subgrupos del ensayo clínico ARIES-E. Respir
Med 2016; 117: 254–63.
105 Visovatti SH, Distler O, Coghlan JG, et al. Presión arterial pulmonar limítrofe en
pacientes con esclerosis sistémica: un análisis post-hoc del estudio DETECT. Arthritis
Res Ther 2014; 16: 493.
106 Valerio CJ, Schreiber BE, Handler CE, Denton CP, Coghlan JG.
Presión arterial pulmonar media límite en pacientes con esclerosis sistémica: el gradiente
transpulmonar predice el riesgo de desarrollar hipertensión pulmonar. Artritis Rheum 2013;
65: 1074–84.
107 Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al. Directrices ESC/ERS 2015 para el diagnóstico y
tratamiento de la hipertensión pulmonar: Grupo de Trabajo Conjunto para el Diagnóstico
y Tratamiento de la Hipertensión Pulmonar de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC)
y la Sociedad Respiratoria Europea (ERS): respaldado por: Association for European
Cardiología Pediátrica y Congénita (AEPC), Sociedad Internacional de Trasplante de
Corazón y Pulmón (ISHLT). Eur Respiro J
2015; 46: 903–75.
108 Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al, y GRIPHON
Investigadores. Selexipag para el tratamiento de la arteria pulmonar
hipertensión. N Engl J Med 2015; 373: 2522–33.
109 Galiè N, Barberà JA, Frost AE, et al, y el AMBITION
Investigadores. Uso inicial de ambrisentan más tadalafil en pulmonar
hipertensión arterial. N Engl J Med 2015; 373: 834–44.
110 Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al, y SERAPHIN
Investigadores. Macitentan y morbilidad y mortalidad en la hipertensión arterial pulmonar.
N Engl J Med 2013; 369: 809–18.
111 Shreiner A, Murray C, Denton C, Khanna D. Manifestaciones gastrointestinales de
la esclerosis sistémica. Trastorno relacionado con la esclerodermia J
2016; 1: 247–56.
112 mil NM, Abdel-Halim M, Forbes A, Denton CP, Emmanuel AV.
La incontinencia fecal en la esclerosis sistémica es secundaria a neuropatía.
Am J Gastroenterol 2012; 107: 597–603.
113 Mil NM, Bunce C, Brough G, Forbes A, Emmanuel AV, Denton CP.
Evaluación de los síntomas gastrointestinales en pacientes con esclerosis sistémica
en un centro de referencia terciario del Reino Unido. Reumatología 2010; 49:
1770-1775.
114 Hansi N, Thoua N, Carulli M, et al. Mejores prácticas de consenso
vía del grupo de estudio de esclerodermia del Reino Unido: manifestaciones
gastrointestinales de la esclerosis sistémica. Clin Exp Rheumatol 2014; 32 (86
suplementarios): S-214–21.
115 mil NM, Derrett-Smith EC, Khan K, Dooley A, Shi-Wen X, Denton CP. Fibrosis
intestinal con contractilidad colónica alterada en un modelo de ratón con
esclerodermia. Reumatología 2012; 51: 1989-1998.
116 Raja J, Nihtyanova SI, Murray CD, Denton CP, Ong VH. Beneficio sostenido de la terapia
con inmunoglobulina intravenosa para la afectación gastrointestinal en la esclerosis
sistémica. reumatología
2016; 55: 115–19.
117 Rosato E, Gigante A, Gasperini ML, et al. Estados nutricionales
medido por el IMC está alterado y se correlaciona con la masa del ventrículo izquierdo
en pacientes con esclerosis sistémica. Nutrición 2014;
30: 204–09.
1697
Machine Translated by Google
Seminario
118 Codullo V, Cereda E, Klersy C, et al. La prealbúmina sérica es un
predictor independiente de mortalidad en pacientes ambulatorios con esclerosis sistémica.
Reumatología 2016; 55: 315–19.
119 Bharadwaj S, Tandon P, Gohel T, et al. Manifestaciones gastrointestinales, desnutrición y
papel de la nutrición enteral y parenteral en pacientes con esclerodermia. J Clin
Gastroenterol 2015; 49: 559–64.
120 Guillevin L, Bérezné A, Seror R, et al. Crisis renal de esclerodermia:
un estudio multicéntrico retrospectivo sobre 91 pacientes y 427 controles.
Reumatología 2012; 51: 460–67.
121 Penn H, Quillinan N, Khan K, et al. Dirigirse al eje de la endotelina en la crisis renal de la
esclerodermia: justificación y viabilidad. Q JM 2013; 106: 839–48.
122 Hudson M, Baron M, Tatibouet S, Furst DE, Khanna D, and the International
Scleroderma Renal Crisis Study Investigators.
Exposición a los inhibidores de la ECA antes del inicio de la crisis renal por esclerodermia:
resultados de la Encuesta internacional sobre crisis renal por esclerodermia. Semin
artritis Rheum 2014; 43: 666–72.
123 Chighizola CB, Pregnolato F, Meroni PL, Denton CP, Ong VH.
Péptido natriurético cerebral pro N-terminal como predictor del resultado en la crisis renal
de esclerodermia. Clin Exp Rheumatol 2016; 34 (suplemento 100): 122–28.
124 Turco M, Papa JE. La frecuencia de la crisis renal de esclerodermia a lo largo del
tiempo: un metanálisis. J Rheumatol 2016; 43: 1350–55.
125 Devresse A, Aydin S, Le Quintrec M, et al. Activación del complemento y efecto de
eculizumab en la crisis renal esclerodérmica. Medicina 2016; 95: e4459.
126 Avouac J, Meune C, Chenevier-Gobeaux C, et al. Biomarcadores cardíacos en la esclerosis
sistémica: contribución de la troponina cardíaca de alta sensibilidad además del péptido
natriurético pro-cerebro N-terminal.
Artritis Cuidado Res 2015; 67: 1022–30.
127 Hachulla E, Clerson P, Airò P, et al, y los colaboradores de EUSTAR.
Valor de la presión arterial pulmonar sistólica como factor pronóstico de muerte en la
población EUSTAR con esclerosis sistémica.
Reumatología 2015; 54: 1262–69.
128 Vacca A, Meune C, Gordon J, et al, y Scleroderma Clinical
Subcomité cardíaco del Trial Consortium. Arritmias cardíacas y defectos de conducción
en la esclerosis sistémica. Reumatología 2014; 53: 1172–77.
129 Bernardo P, Conforti ML, Bellando-Randone S, et al. implantables
El desfibrilador cardioversor previene la muerte súbita cardiaca en la esclerosis sistémica.
J Rheumatol 2011; 38: 1617–21.
130 Mueller KA, Mueller II, Eppler D, et al. Clínico y
características histopatológicas de pacientes con esclerosis sistémica sometidos
a biopsia endomiocárdica. PLoS Uno 2015; 10: e0126707.
131 Crincoli V, Fatone L, Fanelli M, et al. Manifestaciones orofaciales y trastornos
temporomandibulares de la esclerodermia sistémica: un estudio observacional. Int J
Mol Sci 2016; 17: E1189.
132 Nihtyanova SI, Brough GM, Black CM, Denton CP. Carga clínica de la vasculopatía digital
en la esclerosis sistémica cutánea limitada y difusa. Ann RheumDis 2008; 67: 120–23.
133 Mihai C, Landewé R, van der Heijde D, et al, y EUSTAR
coautores. Las úlceras digitales predicen un peor curso de la enfermedad en pacientes
con esclerosis sistémica. Ann RheumDis 2016; 75: 681–86.
134 Allanore Y, Denton CP, Krieg T, et al, y DUO Investigators.
Características clínicas y predictores de gangrena en pacientes con esclerosis sistémica
y úlceras digitales en el Digital Ulcer Outcome Registry: una cohorte observacional
prospectiva. Ann RheumDis 2016; 75: 1736-1740.
135 Herrick AL, van den Hoogen F, Gabrielli A, et al. El sildenafilo de liberación modificada
reduce la frecuencia de los ataques del fenómeno de Raynaud en la esclerosis
sistémica cutánea limitada. Artritis Rheum 2011; 63: 775–82.
136 Ngcozana T, Ong V, Denton CP. manejo de digitales
vasculopatía en la esclerosis sistémica: beneficios de múltiples cursos de antagonistas
del receptor de endotelina-1. Informe de caso de BMJ 2014; 2014: bcr2013203174.
137 Matucci-Cerinic M, Krieg T, Guillevin L, et al. elucidar el
carga de úlceras digitales crónicas y recurrentes en la esclerosis sistémica: resultados a
largo plazo del Registro DUO. Ann RheumDis 2016; 75: 1770–76.
138 Khanna D, Denton CP, Merkel PA, et al, y el DUAL-1
Investigadores. Efecto de macitentan en el desarrollo de nuevas úlceras digitales
isquémicas en pacientes con esclerosis sistémica: DUAL-1
y ensayos clínicos aleatorios DUAL-2. JAMA 2016; 315: 1975–88.
1698
139 Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE, et al. tratamiento con bosentán
de úlceras digitales relacionadas con la esclerosis sistémica: resultados del
ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo RAPIDS-2.
Ann Rheum Dis 2011; 70: 32–38.
140 Chung L, Valenzuela A, Fiorentino D, et al, and the Scleroderma
Grupo de Trabajo de Calcinosis del Consorcio de Ensayos Clínicos. Validación de un
novedoso sistema de puntuación radiográfica para la calcinosis que afecta a las manos
de pacientes con esclerosis sistémica. Artritis Cuidado Res 2015; 67: 425–30.
141 Barón M, Papa J, Robinson D, et al. La calcinosis se asocia con
isquemia digital en la esclerosis sistémica: un estudio longitudinal.
Reumatología 2016; 55: 2148–55.
142 Guillevin L, Hunsche E, Denton CP, et al, y el Registro DUO
Grupo. Deterioro funcional de pacientes con esclerodermia sistémica con
ulceraciones digitales: resultados del Registro DUO.
Clin Exp Rheumatol 2013; 31 (suplemento 76): 71–80.
143 Sultan N, Pope JE, Clements PJ, and the Scleroderma Trials Study
Grupo. El cuestionario de evaluación de la salud (HAQ) es un fuerte predictor de
buenos resultados en la esclerodermia difusa temprana: resultados de un análisis
de dos ensayos controlados aleatorios en la esclerodermia difusa temprana. Reumatología
2004; 43: 472–78.
144 Valenzuela A, Chung L. Calcinosis: fisiopatología y manejo. Curr Opin
Rheumatol 2015; 27: 542–48.
145 Nihtyanova SI, Denton CP. Autoanticuerpos como herramientas predictivas en la
esclerosis sistémica. Nat Rev Rheumatol 2010; 6: 112–16.
146 Betteridge ZE, Woodhead F, Lu H, et al. Breve informe: los autoanticuerpos contra el factor
de iniciación eucariota 2B están asociados con
enfermedad pulmonar en pacientes con esclerosis sistémica. Artritis Reumatol
2016; 68: 2778–83.
147 Ghrénassia E, Avouac J, Khanna D, et al. Prevalencia, correlaciones y resultados de la
ectasia vascular antral gástrica en la esclerosis sistémica:
un estudio de casos y controles EUSTAR. J Rheumatol 2014; 41: 99–105.
148 Salazar GA, Assassi S, Wigley F, et al. Esclerosis sistémica negativa a anticuerpos
antinucleares. Semin artritis Rheum 2015;
44: 680–86.
149 Hoa S, Hudson M, Troyanov Y, et al, y el Canadian Scleroderma Research Group (CSRG);
Grupo de Interés de Esclerodermia de Australia (ASIG); Genética versus medio ambiente
en el estudio de resultados de la esclerodermia (GENISOS). Anticuerpos anti-Ku de
especificidad única en una cohorte internacional de 2140 sujetos con esclerosis
sistémica: asociaciones clínicas. Medicina 2016; 95: e4713.
150 Johnson ME, Pioli PA, Whitfield ML. Perfiles de expresión génica
ofrece información sobre el papel de la señalización inmune innata en SSc.
Semin Immunopathol 2015; 37: 501–09.
151 Pendergrass SA, Lemaire R, Francis IP, Mahoney JM, Lafyatis R,
Whitfield ML. Los subconjuntos de expresión génica intrínseca de la esclerosis
sistémica cutánea difusa son estables en biopsias de piel en serie.
J Invest Dermatol 2012; 132: 1363–73.
152 Johnson ME, Mahoney JM, Taroni J, et al. Derivado experimentalmente
Las firmas de genes de fibroblastos identifican vías moleculares asociadas con distintos
subconjuntos de pacientes con esclerosis sistémica en tres cohortes independientes.
PLoS Uno 2015; 10: e0114017.
153 Chakravarty EF, Martyanov V, Fiorentino D, et al. Los cambios en la expresión génica
reflejan la respuesta clínica en un ensayo aleatorizado controlado con placebo de
abatacept en pacientes con esclerosis sistémica cutánea difusa. Arthritis Res Ther
2015; 17: 159.
154 Taroni JN, Martyanov V, Huang CC, et al. Molecular
la caracterización de la patología esofágica de la esclerosis sistémica identifica
firmas inflamatorias y proliferativas. Arthritis Res Ther 2015; 17: 194.
155 Khan K, Xu S, Nihtyanova S, et al. Clínico y patológico
importancia de la sobreexpresión de interleucina 6 en la esclerosis sistémica.
Ann RheumDis 2012; 71: 1235–42.
156 De Lauretis A, Sestini P, Pantelidis P, et al. Interleucina 6 sérica
es predictivo del deterioro funcional temprano y la mortalidad en la
enfermedad pulmonar intersticial asociada con la esclerosis sistémica.
J Rheumatol 2013; 40: 435–46.
157 Khanna D, Denton CP, Jahreis A, et al. Seguridad y eficacia de tocilizumab
subcutáneo en adultos con esclerosis sistémica
(faSScinate): un ensayo controlado, aleatorizado y de fase 2. Lanceta 2016; 387:
2630–40.
158 Maurer B, Distler A, Dees C, et al. Los niveles de activación de la diana predicen las
respuestas antifibróticas a los inhibidores de la tirosina quinasa. Ann Rheum dis
2013; 72: 2039–46.
www.thelancet.com Vol 390 7 de octubre de 2017
Machine Translated by Google
159 Clark KE, López H, Abdi BA, et al. Análisis multiplex de citoquinas de
líquido de la ampolla intersticial dérmica define los mecanismos de la enfermedad local en
esclerosis sistemica. Arthritis Res Ther 2015; 17: 73.
160 Quillinan NP, McIntosh D, Vernes J, Haq S, Denton CP.
Tratamiento de la esclerosis sistémica difusa con suero caprino hiperinmune
(AIMSPRO): un ensayo controlado con placebo doble ciego de fase II.
Ann RheumDis 2014; 73: 56–61.
161 Rice LM, Ziemek J, Stratton EA, et al. Un biomarcador longitudinal para la
extensión de la enfermedad de la piel en pacientes con esclerosis sistémica
cutánea difusa. Artritis Rheumatol 2015; 67: 3004–15.
162 Valentini G, Iudici M, Walker UA, et al. Grupo de trabajo del grupo europeo de
investigación y ensayos de esclerodermia (EUSTAR) para el desarrollo de
criterios de actividad revisados para la esclerosis sistémica: derivación y
validación de un índice de actividad EUSTAR preliminarmente revisado.
Ann RheumDis 2017; 76: 270–76.
www.thelancet.com Vol 390 7 de octubre de 2017
Seminario
163 Hinchcliff M, Huang CC, Wood TA, et al. Firmas moleculares en la piel
asociadas con la mejoría clínica durante el tratamiento con micofenolato en
la esclerosis sistémica. J Invest Dermatol 2013; 133: 1979–89.
164 Rice LM, Padilla CM, McLaughlin SR, et al. fresolimumab
el tratamiento disminuye los biomarcadores y mejora los síntomas clínicos en
pacientes con esclerosis sistémica. J Clin Invest 2015; 125: 2795–807.
165 Khanna D, Berrocal VJ, Giannini EH, et al. Índice de respuesta compuesto
provisional del American College of Rheumatology para ensayos clínicos en
esclerosis sistémica cutánea difusa temprana. Artritis Reumatol
2016; 68: 299–311.
1699