MECANISMOS DE DAÑOS INMUNOLOGICOS Y ALERGIAS

TOLERANCIA

Recordemos que la clase pasada vimos hipersensibilidad que es parte de lo que son los
mecanismos inmunológicos y aquí vamos a hablar de los tipos de tolerancia mediante que
mecanismos y que célula se ve afectada
MECANISMOS DE DAÑOS INMUNOLOGICOS Y ALERGIAS
La inmunidad adaptativa tiene la misión de defender al huésped de infecciones microbianas…
Pero estas respuestas inmunitarias también pueden producir lo que son lesiones isticas y enfermedades
estos trastornos van a recibir el nombre de ENFERMEDADES POR HIPERSENSIBILIDAD que es lo que
estudiamos la clase anterior. Y las segundas enfermedades que pueden causar lo que es el fracaso de la
autotolerancia y por consiguiente van a obtener una respuesta inmunitaria contra antígenos propios o
autólogos es lo que llamamos enfermedades autoinmunes.
Definiciones
 Tolerancia: ausencia de respuesta ante un antígeno ante el cual existe exposición previa.
Respuesta inmune sin fase efectora.
Proceso por el cual se van a eliminar o neutralizar los linfocitos que tienen capacidad innata de reaccionar
ante antígenos propios. Es un importante mecanismo para evitar lo que es el desarrollo de los procesos
autoinmunes y de respuestas que sean innecesarias contra los microorganismos comensales o no
patógenos.
 Autotolerancia: tolerancia a antígenos propios.
Viene de la anterior.
 Tolerógenos: antígenos que inducen tolerancia.
 Autoinmunidad: pérdida de la tolerancia inmune ante antígenos propios.
Condición en la cual el hospedero monta una respuesta inmune contra lo propio que no siempre suele ser
patológica.
 Una de las características más importantes del sistema inmunitario es la capacidad de reconocimiento
de lo propio frente a lo extraño. Esta capacidad se conoce con el nombre de tolerancia.
 Cuando el sistema inmune actúa por defecto o por exceso, la tolerancia se ve afectada, apareciendo
distintos tipos de enfermedades, como la autoinmunidad, las inmunodeficiencias y la
hipersensibilidad.
La hipersensibilidad son trastornos causados por una disfunción en la regulación del sistema inmune que
también se da por una respuesta excesiva o no controlada de los antígenos extraños tanto microbianos como
ambientales y estos pueden ser no infecciosos.
La alergia son respuestas inmunes exageradas ante antígenos extraños inofensivos llamados alergenos en
individuos sensibilizados y por lo general esto se origina por el reconocimiento de determinadas moléculas
extrañas inofensivas llamados alergenos que en condiciones normales no deberían introducir o inducir
ninguna respuesta inmune ya que son inocuos para el organismo.
La anergia es un estado celular en el cual el linfocito está vivo pero es incapaz de tener alguna respuesta
funcional.

HISTORIA

Vamos a hablar un poquito de lo que es la historia cuando se sabe de lo que es la tolerancia inmunológica
en el año 1953 publican un articulo donde hablan de lo que es la tolerancia inmunológica sobre los
dogmas de lo que es la parte de inmunología y lo denominaron como que el sistema inmune podría ser
instruido a fin de responder a un antígeno en particular fue Peter Medawer quien recibió este premio
nobel de la academia de medicina que lo compartió con Brunner que dijo cuál era la definición de lo que
es la tolerancia inmunológica. Este dijo que la tolerancia inmunológica podía ser inducida, entonces para
ello evaluó lo que era la capacidad de ratones de cepa A de rechazar un trasplante de piel con una cepa B
que al cabo de 7 o 10 dias ocurrió un rechazo y el experimento esto de diferentes formas y llego a varias
conclusiones:
El llego a una conclusión que era que la implantación de células alogénicas de la cepa B a la cepa A
cuando el ratón A alcanzo el estado adulto el acepto no ocurrió el rechazo.
La adquision activa de la tolerancia fue especifica ya a que acertaba injertos del ratón B pero no de un
ratón C llamado entonces SUPRESION DE LA REACCION DE RECHAZO INMUNOLOGICO.
La adquisición de esta tolerancia requirió que las células B se implantaran en las A antes de que el
sistema inmunológico A madurara entonces podía ser reconocido entonces hablamos antes del
nacimiento.
Cuando los ratones de la cepa A ya habían aceptado a el injerto hecho por el B se les transfirieron a ellos
linfocitos T adultos naive o sea linfocitos T de la misma cepa provenientes de una cepa control A y
entonces aquí se produjo lo que era un rechazo ante el tejido tolerado es decir que la administración de
células no tolelarizadas fue capaz de romper el estado de tolerancia que ya había creado el sujeto.
En RESUMEN, ellos dicen que el experimento les permitió introducir lo que era el concepto de un posible
estado de tolerancia de linfocitos maduros que si se exponen ante antígenos extraños lo cual definieron
como tolerancia inmunitaria. Cuando faltaba esta inmunidad los antígenos provocaban en una siguiente
exposición a ellos una reacción como tal. Esos fueron experimentos que ellos fueron realizando para
determinar lo que era la tolerancia. En casos anteriores hablamos de lo que eran los rechazos de injertos
de tejidos por el complejo mayor de histocompatibilidad que va muy a la par con lo que son las tolerancias
inmunológicas.

TOLERANCIA

 Falta de respuesta del sistema inmune a la estimulación antigénica.

 El sistema inmunitario genera de forma aleatoria una gran cantidad de receptores específicos, algunos
de los cuales son autoreactivos. La Tolerancia impide que se produzcan reacciones frente a los tejidos
del propio organismo.

 La necesidad de mantener la Tolerancia frente a los antígenos propios se llama

“AUTOTOLERANCIA”

CARACTERÍSTICAS DE LA TOLERANCIA

 La Tolerancia frente a proteínas propias se debe principalmente a la eliminación o anergia clonal de

los linfocitos T reactivos.

 Los antígenos propios que no son dependientes de células T como los polisacáridos, glucolípidos
deben inducir directamente la tolerancia de las células B.
CARACTERÍSTICAS DE LA TOLERANCIA
 Es un proceso que se adquiere de forma activa o se aprende. No se hereda.
 Es un fenómeno inmunológicamente específico que se origina por el reconocimiento de antígenos por
linfocitos específicos.
 La tolerancia puede inducirse en los órganos linfáticos primarios o en los tejidos periféricos.
 Los linfocitos inmaduros son más sensibles a la inducción de la Tolerancia que las células maduras,
por lo que los estadios sensibles a la Tolerancia se limita en gran medida a los órganos linfoides
primarios: timo y medula ósea.
Es decir durante la formación antes del nacimiento celular antes de la maduración celular.

CLASIFICACION DE LA TOLERANCIA
  LA TOLERANCIA CENTRAL puede inducirse en los órganos primarios como consecuencia
del reconocimiento de antígenos propios por parte de linfocitos autoreactivos inmaduros.
Se da por los linfocitos T y B. Se genera en los órganos linfoides primarios que son medula ósea
y timo y se genera durante la ida embrionaria.
 LA TOLERANCIA PERIFÉRICA es el resultado del reconocimiento de los mismos antígenos
por parte de linfocitos autoreactivos ya maduros.
Son los linfocitos B maduros que reaccionan contra autoantígenos que son regulados en la
periferia por los mecanismos de lo que son anergia, deleción, supresión, por células reguladoras,
por apoptosis y se genera durante la vida extrauterina.

MANTENIMIENTO DE LA AUTOTOLERANCIA FRENTE A LOS ANTIGENOS PROPIOS

 En todo individuo existe antígenos muy inmunogénicos a los cuales tienen acceso los linfocitos
propios.
 La falta de respuesta a los antígenos propios se mantiene mediante mecanismos que evitan de
forma activa la maduración o estimulación de linfocitos potencialmente reactivos.
Recuerden que existe el reconocimiento de lo propio y de lo extraño. ¿Que ocurre con las
enfermedades que se desencadenan por falta de tolerancia inmunológica? es reconocimiento por lo
propio, y que hacen ellas? Una destrucción. Este tipo de tolerancia se puede mediar por las células B
o T en vida intrauterina o extrauterina.
PREGUNTAS
¿Dónde se induce la tolerancia?
En los órganos linfoides: Medula Ósea y Timo.
¿Cuales son los tipos de tolerancia?
Periférica y central
Tolerancia a lo propio
 Mecanismos de tolerancia central: Apoptosis, Delección clonal o inactivación de linfocitos durante el
desarrollo.

 Mecanismos de tolerancia periférica:

• Células T reguladoras
• Sitios inmunológicamente privilegiados, presencia de factores inmunosupresores,
Fas/FasL
• Tolerancia dependiente de linfocitos B: contacto con antígenos solubles, ausencia de
señales de Th
 Donde se induce la tolerancia?
Cuantos tipos de tolerancia hay?

Autotolerancia en los linfocitos T y B

 Como se induce la tolerancia de Linfocitos T ?
Podemos inducirla por cualquiera de estos mecanismos. Por lo general existe diferentes tipos de
mecanismos tolerogénicos que van a actuar sobre los clones de los linfocitos autoreactivos que se
encuentran a nivel periférico y estos células T autoreactivas podrían reconocer antígenos propios que
tenga la avidez necesaria y que esos puedan encontrar células que les presenten a esos antígenos
así estos carezcan de una molécula coestimuladora para reconocer lo que es propio y lo que no es
propio.

MECANISMOS DE LA TOLERANCIA

Los principales mecanismos de la Tolerancia en clones de linfocitos específicos para el antígeno son:

 Eliminación clonal: Muerte celular por apoptosis de las células que se están activando pueden
ser T pueden ser B
 Anergia clonal: Cuando hablamos de anergia hablamos de que cuando los linfocitos vivos son
incapaces de tener algún tipo de respuesta funcional este fenómeno puede reproducirse in
vitro y si este es coestimulado con una célula t con su antígeno en específico, pero no siempre
se produce una coestimulacion o proviene de una coestimulacion a través de los CD80 o los
CD86, este estado puede entonces revertirse adicionalmente por una IL2 lo que es la anergia
clonal. Es un estado permanente de no responder a los antígenos, los linfocitos autoreactivos
tienden a estar inactivos y a entrar en un estado de no actividad es decir le pasa el antígeno
por el lado y el ni siquiera se va a dar cuenta que esta. El reconocimiento antigénico en
ausencia de la coestimulacion inactiva de las células T naive y se induce entonces lo conocido
como anergia esto le impide proliferar y diferenciarse a células efectoras eso ayuda a
asegurar la tolerancia de células t en los antígenos propios.
  Ignorancia clonal o ignorancia inmunológica: Es una forma de tolerancia pasiva que ocurre
cuando las células autoreactivas no tienen acceso a los autoantígenos por estar secuestradas
por una barrera anatómica. Las células autorreactivas teniendo acceso a estos autoantígenos
no se activan porque pueden estar en bajas concentraciones los autoantígenos deben ser
presentados por células que expresen el complejo mayor de histocompatibilidad los linfocitos t
que se encuentran en este tejido pueden estar muy escasos al igual que los antígenos para
ser presentados y no tienen coestimulacion.
 Aborto clonal: Es una interrupción de la diferenciación las células inmaduras.
 Supresión: Son mecanismos regulados por los linfocitos T reguladores CD4 y CD25 que son
tolero génicos y son indispensables para evitar el desarrollo de enfermedades autoinmunes,
aunque existe todavía un debate en los mecanismos de supresión de los CD4 y CD8 se ha
demostrado entonces que estos dos mecanismo se dan la secreción de citocina
inmunosupresoras como son la IL10 y el TGFB y a través de lo que es el contacto directo con
la célula donde participa estas dos moléculas que van a estar ancladas a la membrana
celular.

Mecanismos

a. ELIMINACION CLONAL

Procedimiento de muerte celular por apoptosis.

b. ANERGIA CLONAL

Inducción de un estado permanente de no responder al antígeno. Los linfocitos autorreactivos tienden

a estar inactivados y entran en un estado de no reactividad.

El reconocimiento antigénico en ausencia de coestimulación inactiva las células T naive, y se induce

un estado conocido como anergia, esto les impide proliferar y diferenciarse a células efectoras. Ello
ayuda a asegurar la tolerancia de las células T a antígenos propios.
c. IGNORANCIA INMUNOLOGICA
Ignorancia hacia su propio antígeno. Estas células tienen afinidad débil por su antígeno propio pero
no lo perciben, maduran como si no fueran autorreactivas porque está secuestrado, en bajas
concentraciones o no reaccionan con su receptor que no genera ninguna respuesta.
d. ABORTO CLONAL

Interrupción en la diferenciación de las células inmaduras

e. SUPRESION

Hay datos que indican que las células T pueden ejercer un efecto supresivo sobre células
autoreactivas una vez que han sido activadas. Esto lo puede lograr mediante efectos de citocinas
supresivas como TGF-β.

Mecanismos de inducción de Tolerancia

Aquí tenemos un esquema de los mecanismos de inducción de tolerancia cuando estamos normales,
cuando tenemos una ignorancia inmunológica donde no ocurre el contacto, cuando tenemos una
deleción cuando después del contacto ocurre lo que es la apoptosis, cuando ocurre la anergia que
reconoce, pero es como que no paso absolutamente nada no estuvo allí no hubo contacto, la inhibición
y la supresión. fanbon
Investigar
Durante el proceso de maduración en el timo los LsT con capacidad de reaccionar contra Ags
propios sufren procesos de selección positiva y negativa, gracias a los cuales, se destruyen por
apoptosis. Ver sección 9-II-B y figura 9-4.La expresión en el timo de Ags propios de determinados
órganos, es muy importante en la selección y destrucción de LsT con capacidad de reaccionar contra
lo propio.
 Para que vean lo que ocurre con el linfocito cuando tiene que unirse y no responde al recptor,

Cuando hablamos de lo que es deleción clonal esto va a implicar lo que es la interacción entre el
receptor Fas CD95 con su ligando FasL o también lo que e llama el receptor de las TNF lo cual va a
ocurrir en la superficie externa de la membrana del linfocito T y el va a inducir una activación de lo
que son la actividad de una cascada proteolítica que va a terminar generando entonces mensajes
que inducen a lo que es una muerte celular programada o apoptosis celular.

MECANISMOS QUE
IMPIDEN QUE SE
PRODUZCA LA REACCION
AUTOINMUNITARIA
 Algunas veces las células T
potencialmente autorreactivas
ignoran a su autoantígeno.
Este fenómeno se produce en
las siguientes situaciones:

a.-Las células autorreactivas

no son capaces de penetrar a
 través de las barreras endoteliales tras la cual se encuentran las células portadoras de antígenos
propios.
b.-Porque aun a pesar de haber atravesado dichas barreras, los linfocitos T no pueden ser activados,
porque:

 La cantidad de autoantígeno es muy pequeña.

 Los autoantígenos están en células tisulares que no expresan moléculas MHC o expresan
muy poca cantidad de las mismas.
 La células T perciben que se trata de autoantígenos que precisan de colaboración para que
se produzca la activación completa. o porque simplemente la actividad esta incompleta o
porque no hay colaboración con las células T.
TOLERANCIA PERIFÉRICA
Como se induce la tolerancia de Linfocitos B ?

La tolerancia de células B o las células B inmaduras que se unen a antígenos propios en la medula
ósea pueden ser sometidas a reordenamientos del receptor y morir o ser inactiva puede haber 4
opciones para que esto ocurra:
1.-La deleccion clonal que es la apoptosis o muerte celular programada.
2.-La edición de receptores
3.-L ignorancia clonal

Tolerancia de las células B

Las células B inmaduras que se unen a antígenos propios en la medula ósea pueden ser sometidas
a reordenamiento del receptor, morir o ser inactivadas.
Existen cuatro opciones posibles para las células B inmaduras autoreactivas cuando se encuentra
frente a autoantígeno:
a. DELECIÓN CLONAL por apoptosis
b. EDICIÓN DEL RECEPTOR,

Que reemplaza al receptor autoreactivo por un nuevo receptor no autoreactivo. (Predominan

cuando el ag. es multivalente)
c. ANERGIA CLONAL

Ocurre cuando las células B autoreactivas se encuentran con antígenos propios solubles de
valencia baja, capaces de entrecruzarse con el receptor B, se vuelven no respondedoras al antígeno
(anergia) por lo que no pueden ser activadas ni siquiera con la ayuda de las células T y por lo tanto no
secretan anticuerpos. De hecho mueren relativamente pronto.
d. IGNORANCIA CLONAL

Algunas células B que tienen una afinidad débil por un antígeno propio maduran como si no fueran
autorreactivas. Estas células no responden a la presencia de su antígeno propio porque interacionan
tan débilmente con el receptor que no se genera ninguna señal intracelular.
▪ Los clones que no se encuentran con el antígeno propio en la M.O. continúan
madurando, expresan IgM e IgD y entran a los tejidos periféricos.

Algunos antígenos propios no están presentes en los tejidos a través de los que pasan las células B
inmaduras; por lo tanto, las células B que expresan receptores para esos antígenos específicos
madurarán y sobrevirán. Por lo general hacen caso omiso la presencia de esos autoantígenos.
La forma más sencilla de explicar la ausencia de autoreactividad de las células B es la ausencia de
colaboración por parte de las células T o la inhabilidad del ag. para reaccionar con el receptor de las
células B.

Investigar:
Tolerancia de los LsB. Si la unión y señalización del BCR excede cierto umbral, los LsB inmaduros
interiorizan el BCR autorreactivo y detienen su ciclo de maduración. Estos Ls no alcanzan a
expresarel receptor de ubicación (homing) CD62L por lo que no salen de médula ósea ni el receptor
para BAFF, una citoquina importante para la supervivencia de los LsB. Si el LB fracasa ensu proceso
de edición del BCR, es eliminado por apoptosis.

LINFOCITOS B

Cuando hablamos de los linfocitos B, hablamos que la IgM se expresa en la membrana junto con el
heterodímero Alfabeta que conformaban lo que era La BCR estas son características de un linfocito
B inmaduro, en este estadio se va a inducir una tolerancia central frente a lo que son los antígenos
propios. Los linfocitos B inmaduros no van a recibir señal alguna de su BCR por lo tanto no
reconocen antígenos propios, ellos van a emigrar con éxito a lo que es la medula ósea, para luego
culminar con su maduración a nivel de bazo, por lo contrario, las células B inmaduras que reconocen
antígenos propios van a ser seleccionadas, en este proceso se involucran dos mecanismos que son:
las que perciben a través de la BCR la señal antigénica de alta intensidad y van a morir por
apoptosis y las que reciben la señal moderada se van a encontrar en un estado permanente de no
respuesta y también van a estar en estados de anergia, en estos últimos os pueden emigrar a
medula ósea pero no serán capaces de pasar a periferia y van a morir relativamente pronto y
entonces va a ser bueno recordar que no todos los antígenos propios pueden alcanzar medula ósea
y en fin no van a poder madurar y no van a poder ser protagonistas de lo que es la tolerancia central
por células B.
Estos mecanismos van a estar controlados por lo que es la inducción de la tolerancia, en este caso
puede ser también inducción de la tolerancia periférica a fin de evitar lo que es una respuesta
autoinmune. Recuerden que los linfocitos trabajan tanto en tolerancia central como en tolerancia
periférica.
LINFOCITOS T

Por parte de los linfocitos T aquellos que han logrado expresar en su membrana TCR son
controladas por el timo, en función a su especificidad los linfocitos T reconocen antígenos propios
con alta afinidad, presentados por los complejos mayores de histocompatibilidad y van a generar a
través de sus TCR señale de ala intensidad para que se produzca la apoptosis celular.
Recuerden que existen diferentes mecanismos como lo que es la anergia clonal, que ocurre tano a
nivel del linfocito B autoreactivo como ocurre linfocito T que es uno de los mecanismos muy comunes
de tolerancia.
Los linfocitos T reguladores por lo general cumplen un papel central en los mecanismos de tolerancia
periférica y estas van a determinar lo que es la función de la inhibición de la activación expresión de
las células T autoreactivas presentes en la are periférica y esto es muy importante ya que tiene
función principal en la autoinmunidad microbiana y antitumoral al inhibir esta activación y expresar
las células Th1, th2, y TCD8 citotóxicas.
Valor diagnóstico de anti anticuerpos

Tenemos que los anticuerpos circulantes pueden determinarse sobre determinados tejidos diana, las
enfermedades autoinmitarias frecuentemente detectan los autoanticuerpos para su detección van a
utilizar lo que es la inmunofluorescencia indirecta de los cortes de tejidos que necesitemos investigar
para el reconocimiento de autoantígenos o autoanticuerpos. Un tipo de autoanticuerpo conocido
como reconocimiento total puede ser por la presencia de inmunoglobulinas, por el contacto con la
fracción constante de la molécula de inmunoglobulina por lo general es IgG y existen diferentes tipos
de métodos donde nosotros podemos determinar enfermedades de tolerancia, autoinmune,
hipersensibilidad, que pueden ser por diferentes técnicas como puede ser la técnica de RIA de
inmunofluorescencia, Elisa, aglutinación, dependiendo de que estemos averiguando o de que
estemos determinando.
Investigar:
Vamos a clasificar linfocitos T, linfocitos B que tipo de tolerancia tenemos, como actúan los T como
actúan los B que función tienen, cuales son los tipos de mecanismos de la central de la periférica
que actúan en la T que actúan en la B.
Tipos de mecanismos de tolerancia central
Linfocitos T
Durante el proceso de maduración en el timo los LsT con capacidad de reaccionar contra Ags
propios sufren procesos de selección positiva y negativa, gracias a los cuales, se destruyen por
apoptosis. Ver sección 9-II-B y figura 9-4.La expresión en el timo de Ags propios de determinados
órganos, es muy importante en la selección y destrucción de LsT con capacidad de reaccionar contra
lo propio. Deficiente selección negativa de Ags propios en el timo da origen a la aparición de
enfermedades autoinmunes a lo largo de la vida del individuo. Las células epiteliales del timo, en su
sección medular, expresan un gene, AIRE (autoinmune regulator gene) que controla la expresión de
Ags órgano-específicos, que de no ser reconocidos oportunamente traen consecuencias funestas
porque permite el desarrollo de síndromes especiales, uno de los cuales conocido como APECED
(autoimmunee polyendocrine síndrome with candidiasis and ectodermal dystrophy) o
poliendocrinopatía autoinmune que se puede acompañar de alteraciones en tiroides, diabetes,
vitíligo, insuficiencia ovárica, hipogonadismo, deficiencia endocrina del páncreas por deficiencia en la
producción de elastasas. En casi todos Tipos de mecanismos de tolerancia periférica los pacientes
hay una candidiasis mucocutánea como consecuencia de la producción de auto-Acs contra la IL-17.
Variaciones genéticas en el gen CHRNA contribuyen al desarrollo de la miastenia gravis. Ver 47-I.
El factor de transcripción FOXP3 es necesaria y suficiente para la generación de LsTreg en el timo,
subpoblación indispensable para la supresión de las reacciones alérgica, autoinmunes e
inflamatorias de mucosas y piel. Mutaciones en este factor ocasionan el desarrollo de diferentes
síndromes autoinmunes.
Linfocitos B
Tolerancia de los LsB. Si la unión y señalización del BCR excede cierto umbral, los LsB inmaduros
interiorizan el BCR autorreactivo y detienen su ciclo de maduración. Estos Ls no alcanzan a
expresarel receptor de ubicación (homing) CD62L por lo que no salen de médula ósea ni el receptor
para BAFF, una citoquina importante para la supervivencia de los LsB. Si el LB fracasa ensu proceso
de edición del BCR, es eliminado por apoptosis.
Tipos de tolerancia periférica
Linfocitos T:
Eliminación clonal
Anergia Clonal
Ignorancia clonal
Aborto clonal
Supresión
Linfocitos B
Deleción clonal
Edición del receptor
Anergia clonal
Ignorancia clonal