CyTA - Journal of Food

ISSN: 1947-6337 (Print) 1947-6345 (Online) Journal homepage: https://www.tandfonline.com/loi/tcyt20

Stevia rebaudiana Bertoni. Un potencial adyuvante

en el tratamiento de la diabetes mellitus

Irma Aranda-González, Maira Segura-Campos, Yolanda Moguel-Ordoñez &

David Betancur-Ancona

To cite this article: Irma Aranda-González, Maira Segura-Campos, Yolanda Moguel-

Ordoñez & David Betancur-Ancona (2014) Stevia�rebaudiana Bertoni. Un potencial adyuvante
en el tratamiento de la diabetes mellitus, CyTA - Journal of Food, 12:3, 218-226, DOI:
10.1080/19476337.2013.830150

To link to this article: https://doi.org/10.1080/19476337.2013.830150

© 2013 Taylor & Francis

Published online: 12 Nov 2013.

Submit your article to this journal

Article views: 6291

View related articles

View Crossmark data

Citing articles: 1 View citing articles

Full Terms & Conditions of access and use can be found at

https://www.tandfonline.com/action/journalInformation?journalCode=tcyt20
CyTA – Journal of Food, 2014
Vol. 12, No. 3, 218–226, http://dx.doi.org/10.1080/19476337.2013.830150

REVISIÓN
Stevia rebaudiana Bertoni. Un potencial adyuvante en el tratamiento de la diabetes mellitus
Stevia rebaudiana Bertoni: a potential adjuvant in the treatment of diabetes mellitus
Irma Aranda-Gonzáleza, Maira Segura-Camposa, Yolanda Moguel-Ordoñezb and David Betancur-Anconaa*
a
Facultad de Ingeniería Química, Universidad Autónoma de Yucatán, Periférico Norte Km. 33.5, Tablaje Catastral 13615, Col.
Chuburná de Hidalgo Inn, 97203 Mérida, Yucatán, México; bInstituto Nacional de Investigaciones Forestales, Agrícolas y Pecuarias
(INIFAP), Campo Experimental Mocochá, Calle 8A No. 215 entre 1 y 3A, Vista Alegre Norte, 97130, Mérida, Yucatán, México
(Received 13 March 2013; final version received 26 July 2013)

Stevia rebaudiana Bertoni is a plant used in the food industry as a sweetener but is also empirically used for the treatment of diabetes. The
scientific literature has reported anticariogenic, antineoplastic, antihypertensive, anti-inflammatory and antihyperglycemic effects, among
which the antihyperglycemic effect is the most reported. The aim of this study was to conduct a systematic review on those reported of the
Stevia rebaudiana extract or components for potential diabetes treatments. Studies in vivo and in vitro indicate that the plant extract and a
compound that is steviol-derived, stevioside, possess antihyperglycemic effect and their mechanisms of action is through suppression of
gluconeogenesis (plant extract) and increased insulin secretion (plant extract and stevioside); rebaudioside A increases insulin secretion
exclusively in vitro and with high concentrations of glucose.
Keywords: diabetes; Stevia rebaudiana; stevioside; rebaudioside A

La Stevia rebaudiana Bertoni es una planta utilizada en la industria alimentaria como edulcorante pero también empíricamente para el
tratamiento de la diabetes. La literatura científica ha reportado que posee efecto anticariogénico, antineoplásico, antihipertensivo, antiin-
flamatorio y antihiperglucémico, entre los que destaca este último por los numerosos estudios al respecto. Este trabajo tiene como objetivo
presentar una revisión sistemática del potencial de los extractos y componentes de Stevia rebaudiana para el tratamiento de la diabetes
mellitus. Los estudios realizados in vitro e in vivo, señalan que el extracto de la planta y un compuesto derivado de esteviol, el esteviósido,
poseen efecto antihiperglucemiante y que los mecanismos de acción son la supresión de la gluconeogénesis (extracto de la planta) y
aumento en la secreción de insulina (extracto de la planta y esteviósido); el rebaudiósido A sólo incrementa la secreción de insulina
exclusivamente in vitro con concentraciones elevadas de glucosa.
Palabras clave: Diabetes; Stevia rebaudiana; Esteviósido; Rebaudiósido A

1. Introducción realizados con extractos de la planta y dos de los principales

La diabetes mellitus es un conjunto de enfermedades metabólicas
cuyo tratamiento a través de un equipo interdiscipliario de salud,
tiene como objetivo central, lograr los niveles recomendados de
control glucémico medido como hemoglobina glucosilada
(Alc) < 7% a través de modificaciones en la dieta, aumento en
el ejercicio y tratamiento farmacológico, entre los que se encuen-
tran biguanidas, sulfonilureas, glinidas, inhibidores de α-gluco-
sidasa, tiazolidinedionas, insulina y agonistas de péptido similar
a glucagon (GLP-1) (ADA, 2010a). Sin embargo, el uso de
plantas medicinales para el control de la enfermedad, es un
fenómeno bastante difundido y sólo en México se han reportado
más de 260 especies de plantas que se utilizan para este fin
(Hernandez-Galicia et al., 2002). Entre las plantas que se utilizan
para el control de esta enfermedad se encuentra la Stevia
rebaudiana Bertoni, cuyos glucósidos derivados de esteviol son
los responsables del sabor dulce de la planta y a los que se les
atribuyen los efectos medicinales (Chaturvedula, Upreti, &
Prakash, 2011). Dado el aumento en el uso de esta planta por
la industria alimentaria y a la disponibilidad de suplementos
alimentarios de la misma que aluden a estas propiedades medi-
cinales, se realizó una revisión sistemática de los estudios
glucósidos derivados de esteviol presentes en ella: esteviósido y
rebaudiósido A, clasificando los estudios en in vitro, in vivo en
modelos animales o clínicos en humanos.
2. Definición de diabetes
La diabetes es un grupo de enfermedades metabólicas caracter-
izadas por hiperglicemia, producto de defectos en la secreción de
insulina, acción de la insulina, o ambos (ADA, 2010b). Según la
Asociación Americana de la Diabetes (ADA), la diabetes
clínicamente se divide en 4 tipos: Tipo 1 (que resulta de la
destrucción de las células β y usualmente lleva a la deficiencia
absoluta de insulina), Tipo 2 (resultado de un defecto progresivo
en la secreción de insulina acompañado de resistencia a la
insulina), diabetes mellitus gestacional que es la que se diagnos-
tica durante el embarazo y otros tipos específicos de diabetes
ocasionados por causas diversas por ejemplo: defecto genético
de las células β o de la acción de la insulina, enfermedad del
páncreas exócrino (por ejemplo fibrosis cística) y diabetes pro-
ducida por fármacos, como los empleados para el tratamiento del
SIDA o después del transplante de un órgano (ADA, 2010a).

*Corresponding author. Email: bancona@uady.mx

© 2013 Taylor & Francis

 CyTA – Journal of Food 219

Tabla 1. Criterios para el diagnóstico de la diabetes según la ADA
(2010b).
Table 1. Criteria for diagnosis of diabetes according to the ADA
(2010b).
1. A1c ≥ 6.5%. La prueba debe realizarse en un laboratorio usando un
método certificado por el Programa de Estandarización Nacional
para la Glucohemoglobina (NGSP)*
2. Glucosa plasmática en ayuno ≥ 126 mg/dl (7.0 mmol/l). El ayuno se
define como la ingestión de alimentos no calóricos durante al
menos 8 horas*
3. Glucosa plasmática ≥ 200 mg/dl (11.1 mmol/l) 2 horas después de la
carga de tolerancia oral a la glucosa (OGTT). La prueba deberá
realizarse como se describe por la Organización Mundial de la
Salud (OMS), usando una carga de glucosa equivalente a 75 g de
glucosa anhidra disuelta en agua*
4. En pacientes con síntomas clásicos de hiperglicemia o crisis
hiperglicémicas, la glucosa plasmática al azar ≥ 200 mg/dl
(11.1 mmol/l)
ya que no se considera tan importante como lo es lograr y
mantener el control glucémico.
Los fármacos disponibles para el control glucémico de la
diabetes son: biguanidas, sulfonilureas, glinidas, inhibidores de
α-glucosidasa, tiazolidinedionas, insulina y agonistas de péptido
similar a glucagon (GLP-1) (Bolen et al., 2007; Nathan et al.,
2006; Phillips & Twigg, 2010).
Sin embargo, adicional al tratamiento farmacológico muchas
personas utilizan la medicina tradicional, entre las que destacan
más de 1000 plantas que se afirma tienen un efecto benéfico
sobre la diabetes (Day, 2005). La revision efectuada por
Hernandez-Galicia et al. (2002) acerca de la actividad
hipoglucémica de plantas medicinales Mexicanas, demostró
que son más de 260 especies de plantas las que se utilizan de
manera empírica para el control de esta enfermedad, entre las
cuales destacan las familias Asteraceae y Fabaceae.

A1c: También conocida como Hemoglobina glucoslida (HbA1c o Hb1c). *En

ausencia de hiperglucemia concluyente, se deberán realizar los criterios 1–3 por 3. Stevia rebaudiana Bertoni
duplicado. Note: A1c: Also known as glycosilated Hemoglobin (HbA1c or Hb1c).
* In the absence of conclusive hyperglycemia, criteria 1–3 should be made in Un género de planta perteneciente a la familia de las Asteráceas
duplicate.
es Stevia, la cual es nativa de regiones subtropicales y tropicales
de Sudamérica y Centroamérica. Dentro de las 407 especies, la
Stevia rebaudiana Bertoni (Figura 1), nombrada así por Moisés
2.1. Diagnóstico de la diabetes de Santiago Bertoni y conocida en guaraní como ka’a he’ẽ
Según la Asociación Americana de Diabetes, el diagnóstico de la (‘hierba dulce’), tiene poder edulcorante (Goyal, Samsher, &
diabetes puede hacerse con cuatro diferentes criterios de Goyal, 2009).
medición de glucosa (Tabla 1). Es esta capacidad edulcorante la que ha captado la atención
de la industria alimentaria, dado que en 2008 la Food and Drug
Administration (FDA) en Estados Unidos otorgó el estatus de
2.2. Prevención y tratamiento de la diabetes ‘generalmente reconocido como seguro’ (GRAS, por sus siglas
Las recomendaciones que establece la Asociación Americana de en inglés) al rebaudiósido A para usarse como edulcorante
la Diabetes (2010) para prevenir o retardar la aparición de esta (FDA, 2008) y en ese mismo año el Comité de Expertos en
enfermedad son: en pacientes con intolerancia a la glucosa, Alimentación FAO/OMS en aditivos alimentarios (JECFA) y
intolerancia a la glucosa en ayuno o hemoglobina glucosilada Estándares de alimentación de Australia y Nueva Zelanda
de 5.7–6.4% deberán ser referidos a un programa dirigido a (FSANZ) establecieron el consumo diario aceptable (ADI por
perder 5–10% de peso y realizar actividad física moderada al sus siglas en inglés) de 0–4 mg/kg de peso corporal/día (FDA,
menos 150 min/semana, adicionalmente a los cambios en estilo 2008).
de vida, se podrá considerar el uso de la metformina en aquellos
pacientes considerados en alto riesgo de desarrollar diabetes, es
decir si además de la intolerancia a la glucosa tienen hemoglo-
bina glucosilada ≥ 6%, hipertensión, colesterol de alta densidad
(HDL) disminuido, hipertrigliceridemia, historia familiar de pri-
mer grado de diabetes, así como a quienes son obesos y menores
de 60 años (ADA, 2010b).
Las personas con diabetes deberán recibir tratamiento
médico en coordinación con un equipo interdisciplinario de
salud. Este equipo deberá incluir, pero no está limitado a un
médico, enfermero, nutricionista, experto en salud mental y
cualquier profesional del área de la salud con experiencia en el
manejo de la diabetes.
La terapia para el tratamiento de la diabetes recomendada
por la ADA fue publicada en 1972 y con una actualización en
2009 (Nathan et al., 2009). Estos organismos indican que la
intervención deberá incluir metformina al momento del
diagnóstico de la enfermedad, en combinación con cambios de
estilo de vida (dieta y ejercicio) y aumentar (a lo largo del
tiempo) otros agentes adicionales (incluyendo tratamiento tem-
prano con insulina), como medios para lograr los niveles reco-
mendados de control glucémico (A1c < 7%). El objetivo general
es lograr y mantener el control glicémico y se deberá cambiar la
intervención cuando los objetivos terapéuticos no se estén log- Figura 1. Stevia rebaudiana Bertoni.
rando. No se establecen drogas precisas y la secuencia de su uso Figure 1. Stevia rebaudiana Bertoni.
220 I. Aranda-González et al.

rebaudiósido A, dulcósido y rebaudiósido C, entre los cuales

Figura 2. Chemical Structure of the aglycone of stevioside.
Figure 2. Estructura química de la aglicona de esteviósidos.
3.1. Estructura química de los glucósidos de esteviol
Los compuestos responsables de la propiedad edulcorante de la
planta, son los glucósidos diterpenos esteviósido, rebaudiósido
A, C y D, así como dulcósido. Estos compuestos son glucósidos
derivados del diterpeno esteviol, los cuales se forman reempla-
zando el átomo de hidrógeno carboxilo con combinaciones de
glucosa, xilosa y ramnosa para formar un éter (Chaturvedula
et al., 2011). El esteviol tiene dos grupos hidroxilo, uno unido
al carbono 19 (C-19) y otro unido al carbono 13 (C-13), los
cuales pueden ser glucosilados (Figura 2).
El Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos
Alimentarios (JECFA), ha identificado y caracterizado nueve
compuestos derivados de esteviol (JECFA, 2010) y son los que
se presentan en la Tabla 2.
3.2. Distribución de glucósidos de esteviol presentes en
la planta
En las variedades generalmente cultivadas los principales com-
puestos glucósidos de esteviol son cuatro: esteviósido,
Tabla 2. Fórmula, peso molecular y número CAS de glucósidos
diterpenos derivados de esteviol.
Table 2. Formula, molecular weight and number of CAS steviol
glycosides derivatives diterpenes.
destacan en cantidad los primeros dos. El esteviósido (4–13% en
peso seco) es 250–300 veces más dulce que el azúcar aunque
con un sabor ligeramente amargo, mientras que el Rebaudiósido
A (2–4% en peso seco) tiene mayor capacidad edulcorante
(350–450 veces más que el azúcar) y sin resabio amargo
(Goyal et al., 2009; WHO, 2006). En menor cantidad, se pueden
encontrar el rebaudiósido C (1–2%) y dulcósido A (0.4–0.7%),
junto con estevolbiósido, rubusósido, rebaudiósido B, D, E y F
(<0,4% cada uno de ellos) (Goyal et al., 2009; Jackson et al.,
2009; Woelwer-Rieck, Lankes, Wawrzun, & Wüst, 2010). Todos
estos compuestos glucósidos de esteviol tienen en mayor o
menor medida, sabor dulce y se ha concluido que esta capacidad
edulcorante depende si en el Carbono 13 ó 19 hay una unidad de
azúcar o grupo carboxilo (Brandle & Telmer, 2007).
Sin embargo, la proporción de dulcósidos son susceptibles
de modificarse por ciertos factores, como son la variedad de
Stevia así como las condiciones climáticas y de siembra.
Existen variedades de Stevia cuya composición de esteviósidos
es distinta a las variedades generalmente cultivadas, como es el
caso de una variedad que no contiene Rebaudiósido A ni
Rebaudiósido C, otra donde el principal componente es
Rebaudiósido C (Brandle, 1999) y otra que fue mejorada para
tener 2,5 veces más Rebaudiósido A que esteviósido (Morita &
Bu, 2000). Además, una misma variedad puede tener mayor
cantidad de glucósidos si son expuestos a mayor radiación
solar o con una densidad de 12,5 a 25 plantas por cada metro
cuadrado (Jarma-Orozco, Araméndiz-Tatis, & Cleves-
Leguízamo, 2011).
3.3. Otros usos de la planta Stevia rebaudiana Bertoni
Además de su uso como edulcorante, la planta o sus derivados se
utilizan en varios países incluyendo Japón, China, Rusia, Korea,
Paraguay, Ecuador, Argentina, Indonesia, Malasia, Australia,
Nueva Zelanda y México como tratamiento para la
hipertensión, obesidad o alteraciones en la piel (Brahmachari,
Mandal, Roy, Mondal, & Brahmachari, 2011). Al respecto, se
han reportado propiedades biológicas importantes de la planta
Stevia rebaudiana, entre las que destacan su capacidad
anticariogénica (Das et al., 1992), antineoplásica (Mizushina
et al., 2005), antihiperglucémica (Curi et al., 1986; Gregersen,
Jeppesen, Holst, & Hermansen, 2004; Jeppesen, Gregersen,
Alstrup, & Hermansen, 2002; Lailerd, Saengsirisuwan, Sloniger,
Toskulkao, & Henriksen, 2004; Raskovic, Gavrilovic, Jakovljevic,
& Sabo, 2004; Raskovic, Jakovljevic, Mikov, & Gavrilovic, 2004),
antihipertensiva (Chan et al., 1998, 2000; Hsu et al., 2002; Lee
et al., 2001; Maki et al., 2008) y antiinflamatoria (Mizushina et al.,
2005; Yasukawa, Kitanaka, & Seo, 2002).

Compuesto Fórmula Peso molecular Número CAS

3.4. Farmacocinética de los compuestos de Stevia
Dulcósido A C38H60O17 788.875 64432-06-0 rebaudiana Bertoni
Esteviol C20H30O3 318.4504 471-80-7
Esteviolbiósido C32H50O13 642.7316 41093-60-1 3.4.1. Absorción
Esteviósido C38H60O18 804.88 57817-89-7 En ratas, cerdos y en el ser humano, las enzimas digestivas no
Rebaudiósido A C44H70O23 967.01 58543-16-1 pueden degradar el esteviósido o rebaudiósido A en esteviol
Rebaudiósido B C38H60O18 804.8722 58543-17-2
Rebaudiósido C o C44H70O22 951.03 63550-99-2 (Hutapea, Toskulkao, Buddhasukh, Wilairat, & Glinsukon, 1997;
Dulcósido B Wingard et al., 1980) sin embargo, la flora bacteriana (particular-
Rebaudiósido D C50H80O28 1129.17 63279-13-0 mente la familia bacteoidaceae) presente en el ciego sí puede
Rebaudiósido E C44H70O23 966.43 63279-14-1 hacerlo, removiendo unidades de glucosa sucesivamente, por lo
Número CAS: Servicio de Resúmenes Químicos (Chemical Abstract Service). que la hidrólisis de rebaudiosido A en esteviol es más lenta que la
Note: CAS: Chemical Abstracts Service. del esteviósido (Koyama et al., 2003).

3.4.2. Distribución
Mediante la técnica de esteviósido marcado radioactivamente, se
pudo determinar la farmacocinética del esteviósido después de la
administración de 125 mg/kg en ratas Wistar machos
(Nakayama, Kasahara, & Yamamoto, 1986). En este experi-
mento se encontró que el nivel máximo de radioactividad se
alcanzó a las 8 horas posteriores a la administración intravenosa
de [3H]-esteviósido y que el periodo de vida media de
eliminación fue de 24 horas. En otro estudio, igual con
esteviósido radioactivo, se encontró que los órganos donde se
halló radioactividad fueron intestino, riñones e hígado, donde
destaca este último ya que 120 minutos después de la inyección
se encontró 52% de la dosis inyectada en la bilis (Cardoso,
Barbosa, Muramoto, Mesquita, & Almeida, 1996). El análisis
de orina no reveló la presencia de esteviósido.
3.4.3. Metabolismo
Después de la ingestión oral del esteviósido, el esteviol es el
principal metabolito que se ha encontrado en la circulación
sanguínea por lo que se ha puesto especial atención a su meta-
bolismo en el hígado. Estudios con preparaciones microsomales
de hígado indican que el esteviol tiene un metabolismo de fase I
vía citocromo P450 (WHO, 2006). Sin embargo, en un estudio
cruzado, del tipo aleatorio doble ciego, en 8 individuos varones
que recibieron rebaudiósido A (5 mg/Kg de peso corporal) o
esteviósido (4,2 mg/Kg de peso corporal) vía oral se encontró
que el máximo de concentración en plasma se alcanzó tras 8 ó 12
horas de administración y la mayor parte del esteviol fue encon-
trado en forma de conjugados glucurónidos (62% de la dosis),
por lo que parece que además de la fase I del metabolismo, el
esteviol se somete a la fase II, en la cual la mayor parte del
esteviol es conjugado como glucorónido antes de ser eliminado
mediante la orina (Wheeler et al., 2008).
3.4.4. Excreción
Las principales rutas de excreción del esteviol glucurónido par-
ecen ser los tractos biliar y urinario, aunque con diferencias si se
trata de humanos o ratas. En ratas, la principal ruta de excreción
es por vía biliar en heces (Nakayama et al., 1986; Roberts &
Renwick, 2008; Wingard et al., 1980), mientras que en humanos
parece ser que la principal vía de eliminación es a través de la
orina vía la conjugación con glucuronido y/o sulfato (Geuns,
Buyse, Vankeirsbilck, & Temme, 2007).
3.5. Seguridad: toxicidad, carcinogénesis y
teratogénesis
Varios estudios han evaluado la toxicidad de derivados de este-
via, particularmente esteviósido, rebaudiósido A y esteviol, tras
lo cual se ha reportado que ni vivo in ni in vitro tienen efecto
genotóxico (FDA, 2008), así como ningún efecto adverso sobre
la fertilidad en ratas en dosis de hasta 2,400 mg/kg de peso/día
(FDA, 2008).
3.5.1. Toxicidad
En modelos animales murinos, con un consumo de esteviósido
de hasta 15 g/kg de peso no reportó toxicidad aguda (Toskulkao,
Chaturat, Temcharoen, & Glinsukon, 1997), aunque se ha calcu-
lado la dosis letal media (DL50) de 5–20 g/kg, dependiendo de
CyTA – Journal of Food 221
la especie animal donde los hámsters son más susceptibles que
las ratas o ratones y cuya causa de muerte es un fallo renal agudo
medido por nitrógeno en urea y creatinina (Toskulkao et al.,
1997).
3.5.2. Carcinogénesis
El potencial carcinogénico ha sido evaluado in vitro e in vivo. En
el primer caso, se han realizado análisis bacterianos y estudios
con linfocitos humanos; varios estudios genéticos bacterianos
demuestran que el esteviósido en su forma nativa no es
mutagénico (Matsui et al., 1996; Pezzuto, Compadre, Swanson,
Nanayakkara, & Kinghorn, 1985; Pezzuto et al., 1986), mientras
que en linfocitos no se encontraron alteraciones cromosómicas
después de la exposición a esteviósido o esteviol (Suttajit,
Vinitketkaumnuen, Meevatee, & Buddhasukh, 1993).
Las pruebas in vivo que se han llevado al cabo en ratas
(Hagiwara, Fukushima, & Kitaori, 1984; Toyoda et al., 1997) y
ratones (Matsui et al., 1996) no han demostrado evidencias de
carcinogénesis.
3.5.3. Fertilidad y evaluación teratogénica.
Un estudio publicó disminución en el ritmo de nacimiento de
ratas tratadas con esteviósido (Planas & Kucacute, 1968) lo que
aumentó la preocupación sobre los posibles efectos sobre la
fertilidad y teratogénesis; sin embargo estos resultados no
pudieron ser reproducidos (Shiotsu, 1996), y por el contrario
varios estudios en animales han demostrado que el esteviósido
vía oral no tiene efecto sobre la fertilidad en roedores (Akashi &
Yokoyama, 1975; Wasuntarawat et al., 1998; Yodyingyuad &
Bunyawong, 1991).
Por otra parte, la administración de extracto de Stevia a dosis
elevadas (2,6 g/día) durante 2 meses las ratas tienen un descenso
en la fertilidad, aunque pudiera deberse a otros componentes
tóxicos – diferentes a esteviósido- presentes en el extracto
(Melis, 1999).
Lo anterior sugiere que el esteviósido es seguro y no
carcinogénico o teratogénico.
3.6. Efecto antihiperglucemiante e hipoglucemiante
El estudio de los efectos del extracto total de S. rebaudiana o sus
glucósidos principales sobre la glucosa sanguínea se han efectuado
desde dos perspectivas principales: evaluar el efecto hipogluce-
miante (si actúan descendiendo los niveles de glucosa) y antihiper-
glucemiante (si impiden el ascenso de los niveles de glucosa
inducido por algún agente, como por ejemplo: adrenalina, gluca-
gon, aloxano o carga de glucosa). Considerando lo anterior, algunos
estudios han reportado que el extracto de S. rebaudiana y el
esteviósido tienen efecto antihiperglucemiante, tanto en modelos
animales (Jeppesen et al., 2002; Kujur et al., 2010; Lailerd et al.,
2004; Misra et al., 2011; Raskovic, Gavrilovic et al., 2004;
Raskovic, Jakovljevic, et al., 2004) como en humanos (Curi et al.,
1986; Gregersen et al., 2004), así como también efecto hipogluce-
miante en ratas (Raskovic et al., 2008); por otra parte, el
Rebaudiósido A, tanto en modelos animales como en humanos ha
demostrado no tener efecto sobre la glucosa sanguínea.
(1) Extractos de Stevia rebaudiana
A la fecha se han reportado 4 estudios en modelos animales con
extractos de S. rebaudiana que contienen una mezcla de
222 I. Aranda-González et al.

Tabla 3. Estudios efectuados sobre el efecto antihiperglucemiante e hipoglucemiante de extractos de Stevia rebaudiana.
Table 3. Studies on the antihyperglycemic and hypoglycemic effect of Stevia rebaudiana extracts.

Efecto Modelo Metodología Medición Resultados Ref.

A Ratones NMRI- Pre-tratar con 200 mg/kg i.p. producto Glucosa a los 60 El pre-tratamiento con Stevita® (Chan et al.,
Haan comercial ‘Stevita’® elaborado con minutos posteriores a (mezcla de glucósidos 95%) 1998)
mezcla de glucósidos durante 4 días la inducción de evitó el incremento de la
y luego provocar hiperglucemia con hiperglucemia glucosa dada por aloxano
aloxano, adrenalina o carga de
glucosa oral (PTGO)
N Ratas Zucker con 5, 50, 500, 1000 mg/kg de estevia n.s. Glucosa a los 20–120 La administración de estevia (Fujita et al.,
diabetes y y 15 minutos después se hizo prueba minutos posteriores a 15 minutos antes de IPGT 2009)
obesidad de tolerancia intraperitoneal a la la (PTIPG) no tuvo efecto sobre la
glucosa (PTIPG) elevación de la glucosa
A Ratas Wistar con 50 y 100 mg/kg v.o. de extracto Glucosa a los días 0, 1, Los 3 extractos y en sus 2 (Kujur et al.,
Diabetes inducida acuoso, éter o metanólico durante 5, 7, 14, 28 concentraciones 2010)
con aloxano 28 días provocaron una menor
(125 mg/kg) i.p. glucosa sanguínea al día
28 en comparación con
día 0
A Ratas Wistar con 200 y 400 mg/kg v.o. de extracto polar Glucosa a los días 0, 3, El extracto en ambas (Misra et al.,
diabetes inducida medio durante durante 10 días 7 y 10 concentraciones provocó 2011)
con aloxano disminución paulatina de
(180 mg/kg) i.p. la glucosa y al día 10, las
ratas tenían niveles de
glucosa normales

A, Antihiperglucémico; N, Efecto Nulo. Note: A, antihyperglycaemic; N, none effect.

glucósidos, se demostró el efecto antihiperglucémico e
hipoglucémico en diferentes modelos animales (ratón sano o
ratas con diabetes inducida), tipos de extractos, dosis (50–
400 mg/kg), vías de administración (oral o intraperitoneal) y
duración del experimento (4 a 28 días) (Tabla 3).
En humanos, el primer y único reporte que hay sobre el
efecto del extracto de S. rebaudiana fue reportado por Curi et al.
(1986), donde personas sanas ingirieron una infusión elaborada
con 5 hojas de la planta, durante 3 días y con intervalos de 6
horas. Posterior a esto, se realizó una prueba de tolerancia oral a
la glucosa y aquellos que ingirieron previamente la infusión
tuvieron menor incremento de glucosa en la prueba (Curi et al.,
1986).
2002, 2003; Jeppesen et al., 2006; Raskovic et al., 2008), dis-
minuir la de glucagon (Jeppesen et al., 2002, 2003; Jeppesen
et al., 2006) y disminuir la resistencia a la insulina (Chang, Wu,
Liu, & Cheng, 2005) (Tabla 4).
En humanos, sólo se ha realizado un estudio clínico, pareado
y cruzado con 12 personas con diabetes tipo 2 (6 ± 1 año
duración) a los cuales se les proporcionó un desayuno estándar
con o sin 1 g de esteviósido encapsulado y posteriormente se
midió la glucosa posprandial y se encontró que la administración
de esteviósido redujo la glucosa posprandial de manera signifi-
cativa y en un 18% (Gregersen et al., 2004).
(3) Rebaudiósido A

(2) Esteviósido En el caso del rebaudiósido A, sólo se ha realizado un estudio en

Respecto a este derivado de esteviol, es sobre el cual existe más
literatura sobre sus efectos en la glucosa sanguínea en modelos
animales. De los 6 estudios encontrados, 3 pertenecen al mismo
grupo de investigación (Jeppesen et al., 2002), donde emplearon
ratas no obesas pero con diabetes tipo 2, Goto-Kakizaki (GK) a
las cuales administraron esteviósido por diferentes periodos de
tiempo y posteriormente realizaron una prueba de tolerancia
intra-arterial a la glucosa (2 g/kg) y encontraron los mismos
resultados: efecto antihiperglucémico, dado por incremento en
la producción de insulina y disminución de glucagon (Jeppesen
et al., 2002, 2003; Jeppesen et al., 2006) (Tabla 4). Los otros 3
estudios donde también evaluaron el efecto del esteviósido,
también reportaron efecto antihiperglucemiante cuando se
administró vía oral y, sólo se encontró efecto hipoglucemiante
si la vía de administración fue subcutánea (Raskovic et al.,
2008). Cabe destacar que el efecto antihiperglucemiante del
esteviósido se presenta desde dosis de 5 mg/kg hasta 200 mg/
kg e independientemente de la vía de administración (oral e
intravenosa), más aún los resultados indican que el mecanismo
de acción es aumentar la producción de insulina (Jeppesen et al.,
un modelo animal por el mismo departamento de Endocrinología
y Metabolismo al que pertenecen Jeppesen et al. (2002) y un
estudio clínico en humanos. En ambos casos, y aún utilizando
las mismas dosis que se ha reportado efecto para el esteviósido, no
hubo efecto alguno del rebaudiósido A sobre la glucosa sanguínea.
El estudio de Dyrskog, Jeppesen, Chen, Christensen, and
Hermansen (2005), realizado en el departamento de
Endocrinología y Metabolismo del Hospital de la Universidad
Aarhus, Dinamarca fue realizado en el mismo modelo animal
(Ratas Goto-Kakizaki) y dosis que ellos emplearon para estudiar
el esteviósido; en este trabajo a los animales se les administró
25 mg/kg de rebaudiósido A durante 8 semanas y posteriormente
se realizó una prueba de tolerancia intra-arterial a la glucosa
donde el rebaudiósido A mostró no tener efecto
antihiperglucémico, así como efecto nulo sobre el glucagon o
la insulina producida (Dyrskog et al., 2005).
Por otra parte, el estudio clínico fue realizado con personas
con diabetes tipo 2 (≥1 año duración), índice de masa corporal
(IMC) 25–45 mg/m2 a las cuales se les proporcionó 1 g de
rebaudiósido A durante 16 semanas y posteriormente se eva-
luaron glucosa en ayuno, insulina, péptido C y hemoglobina
 CyTA – Journal of Food 223

Tabla 4. Estudios efectuados sobre el efecto antihiperglucemiante e hipoglucemiante de esteviósido.

Table 4. Studies on the antihyperglycemic and hypoglycemic effect of stevioside.

Efecto Modelo Metodología Medición Resultados Ref.

A Ratas Goto-Kakizaki (No 200 mg/kg esteviósido i.v
obesas, con Diabetes) y con o sin glucosa i.v.
Wistar sanas (PTGIA)
A Ratas Goto-Kakizaki (No 25 mg/kg de esteviósido en
obesas, con Diabetes) agua durante 6 semanas
y posteriormente, PTGIA
A Ratas Goto-Kakizaki (No 30 mg/kg de esteviósido en
obesas, con Diabetes) agua con o sin dieta de
soya. durante 3 semanas
y posteriormente, PTGIA
H
y
Glucosa, insulina,
glucagon (–15 a 120
minutos)
Glucosa, insulina y
glucagon (–15 a 180
minutos)
Glucosa, insulina y
glucagon (–15 a 240
minutos)
En las ratas GK: efecto (Jeppesen
antihiperglucémico, et al.,
disminución de glucagon y 2002)
aumento de insulina. En ratas
Wistar: incrementó la insulina,
sin efecto en glucagon o
glucosa
Efecto antihiperglucémico, (Jeppesen
disminución de glucagon y et al.,
aumento de insulina. 2003)
Efecto antihiperglucémico,
disminución de glucagon y
aumento de insulina. El
esteviósido + dieta a base de
soya: antihiperglucemiante,
mayor que el esteviósido o
dieta sola
(Jeppesen
et al.,
2006)

A Ratas Wistar sanas y Ratas 20 mg/kg de esteviósido Glucosa y péptido C En ratas sanas y v.o: sin efecto. (Raskovic
Wistar con diabetes vía oral o bomba de En ratas sanas o con diabetes et al.,
inducida por aloxano infusión durante 5 días y v.o: efecto 2008)
(100 mg/kg) i.p. y posteriormente, PTGO antihiperglucemiante. En ratas
sanas o con diabetes
administrado por bomba:
efecto hipoglucemiante y
antihiperglucemiante y
aumento en péptido C
A Ratones NMRI 20 mg/kg de esteviósido Glucosa Efecto antihiperglucemiante sólo (Cekic
sonda oral durante 7 ante el reto con adrenalina et al.,
días y luego provocar 2011)
hiperglucemia con
aloxano, adrenalina o
PTGO
A Ratas con diabetes inducida 5 mg/kg de esteviósido Glucosa e insulina Efecto antihiperglucémico y (Chang
con streptozotocina (STZ) v.o. durante 4 semanas disminuyó la resistencia a la et al.,
y resistentes a insulina por y posteriormente PTGIP insulina medido como Índice 2005)
dieta rica en fructosa glucosa/insulina

PTGIA: Prueba de Tolerancia a la Glucosa Intra-Arterial, PTGO: Prueba de Tolerancia a la Glucosa Oral, PTGIP: Prueba de Tolerancia a la Glucosa Intraperitoneal, A:
Antihiperglucémico; H: Hipoglucémico. Note: PTGIA, intra-arterial glucose tolerance test; OGTT, oral glucose tolerance test; PTGIP, intraperitoneal glucose tolerance test; A,
antihyperglycaemic; H, hypoglycemic.

glucosilada (A1c) aunque sin diferencias significativas en nin-
guna de las variables estudiadas (Maki et al., 2008).
Los estudios anteriores sugieren que tanto el extracto de
Stevia rebaudiana que contiene la mezcla de todos los
glucósidos, como el esteviósido – pero no el rebaudiósido A-
poseen principalmente efecto antihiperglucemiante que
hipoglucemiante.
A pesar de que existen otros glucósidos de esteviol e incluso
están presentes en otra proporción en ciertas variedades de Stevia
(Brandle, 1999), no existen estudios sobre si éstos poseen –al
igual que el esteviósido- efecto antihiperglucemiante o
hipoglucemiante.
3.7. Modos de acción antidiabéticos identificados
Respecto a los modos de acción que expliquen la capacidad del
extracto de Stevia o los glucósidos de esteviol de disminuir la
glucosa sanguínea, se han identificado cuando menos dos:
insulinotrópico e inhibición de la gluconeogénesis.
Previo a los estudios in vivo de Jeppesen et al. (2002), este grupo
de investigación, había evaluado el efecto in vitro del esteviósido y
esteviol sobre la producción de insulina, utilizando para ello células β
murinas e islotes pancreáticos INS-1. Los resultados obtenidos man-
ifestaron que tanto el esteviósido como el esteviol incrementaron la
producción de insulina de manera dosis dependiente (1nmol/L a
1mmol/L) cuando la concentración de glucosa en el medio
era ≥ 8,3 mmol/L; que dicho efecto permanecía aún en ausencia de
calcio extracelular y que el mecanismo no estaba mediado por
canales de potasio dependientes de ATP (Jeppesen, Gregersen,
Poulsen, & Hermansen, 2000).
Posteriormente, el mismo grupo de investigación evaluó el
efecto in vitro pero ahora de rebaudiósido A, de igual manera
con células β de ratones del ‘Naval Medical Research Institute’
(NMRI) cultivadas con glucosa y en presencia de varias dosis de
rebaudiósido A (10–16 a 10–6 mol/L). En este estudio se reportó
que el rebaudiósido A incrementa la producción de insulina de
manera dosis dependiente, a partir de la concentración de 10–
14 mol/L y alcanzando un pico máximo a la concentración de
224 I. Aranda-González et al.
10–10 mol/L, sin embargo para que se logre este efecto la
concentración in vitro de glucosa debe ser el doble
(16,7 mmol/L), que la reportada para el esteviósido y esteviol
y que dicho efecto, al igual que estos últimos metabolitos, no
está mediado por los canales de K+ dependientes de ATP pero sí
depende de la concentración de Ca2+ extracelular (Abudula,
Jeppesen, Rolfsen, Xiao, & Hermansen, 2004).
Un grupo de investigadores demostró que el esteviósido no
aumenta la producción basal de insulina, pero si las células β se
incuban previamente con esteviósido (10–7 a 10–5 M) durante
24 horas y luego se estimulan con glucosa (16,7 mM), el
esteviósido aumenta la producción de insulina de manera dosis-
dependiente. Los autores sugieren que esta capacidad es venta-
josa frente a otros fármacos para el tratamiento de la diabetes
como es la Glibenclamida que sí estimula la insulina basal pero
también desensibiliza las células β in vitro (Chen et al., 2006).
Dicho grupo de investigadores, en un estudio posterior,
demostraron no solamente que el cultivo in vitro durante 24
horas de células β con glibenclamida (10–7 mol/L) causa la
desensibilización a la glucosa (16,7 mmol/L) para producir insu-
lina, sino que este efecto puede revertirse si la incubación se
realiza simultáneamente con esteviósido (10–7 mol/L). También
se encontró que el esteviósido aumenta la expresión del gen de
transportador de glucosa GLUT-2 presente en las células β que
permite la entrada de la glucosa al interior de las células β y
estimula la producción de insulina, lo que podría explicar la
capacidad sensibilizadora del esteviósido sobre las células β
(Chen, Jeppesen, Nordentoft, & Hermansen, 2006).
Por otra parte, un protocolo con ratas a las cuales se les
proporcionó un extracto de Stevia rebaudiana (20 mg/kg/día) o
esteviósido (5,5 mg/kg/día) durante 15 días y posteriormente
fueron sacrificadas para hacer una perfusion hepatica y aislar
los hepatocitos, se encontró que sólo el extracto de S. rebaudi-
ana, y no el esteviósido, disminuyó la gluconeogénesis a partir
de alanina, glutamina y lactato en comparación con el grupo
control negativo (Ferreira et al., 2006). El estudio de (Chen et al.,
2005) donde se administró 0,5 mg/kg de esteviósido a ratas con
diabetes inducida con streptozotocina durante 15 días, se observó
disminución del RNA mensajero y la concentración de la
proteína fosfoenol piruvato carboquinasa (PEPCK), una enzima
gluconeogénica, correlacionado con el efecto antihiperglucémico
encontrado en este estudio.
Estos estudios in vitro explican que el efecto antidiabético
del esteviósido es por aumento en la sensibilidad de la célula β,
mayor producción de insulina y disminución de la gluconeogen-
esis, que el efecto de rebaudiósido A sobre la producción de
insulina sólo es posible si la concentración de la glucosa del
medio es alta y que algún componente presente en el extracto de
Stevia rebaudiana (que no es esteviósido) también disminuye la
gluconeogénesis. Algunos estudios en modelos animales, se han
enfocado en determinar el efecto del esteviósido y del esteviol
(producto de la hidrólisis enzimática del esteviósido) sobre la
absorción intestinal a nivel yeyuno de la glucosa. Como es el
caso de Toskulkao, Sutheerawattananon, and Piyachaturawat
(1995), quienes emplearon la técnica de saco evertido para
evaluar el efcto de la absorción de glucosa en yeyuno de
hamsters, encontrando que el esteviósido suministrado a dos
dosis 1 y 5 mM, no presentó ningún efecto inhibidor sobre la
absorción de glucosa. Por el contrario, la absorción de glucosa
fue inhibida en un 29% con 1 mM de steviol. En dicho estudio
se observaron reducciones en el contenido de ATP en la mucosa
intestinal y alteraciones de la morfología de las células que
efectúan la absorción intestinal, atribuyendo a dichos
fenómenos el posible mecanismo de acción inhibidora del este-
viol. En un estudio mas reciente Jeppesen et al. (2003),
emplearon el modelo de ratas Goto Kakizaki (modelo diabetes
tipo 2) para determinar los efectos antihiperglucémicos en san-
gre del esteviósido, en dicho estudio se suministro esteviósido
(25 mg/kg/día) via intra-arterial durante 6 semanas. El efecto
antihiperglucémico del esteviósido fue causado por un aumento
en la secreción de insulina; en este mismo trabajo se evaluó el
mecanismo de acción del esteviósido mediante el cultivo de
células de páncreas INS-1 en presencia o ausencia de 1 mol/L
de esteviósido o esteviol y 11 mmol/L de glucosa durante 24
horas, para evaluar la expresión de genes del metabolismo de la
glucosa y ácidos grasos. Se encontró que el esteviósido y el
esteviol, incrementaron el contenido de mRNA de proinsulina e
insulina en las células INS-1, lo que correlacionó con el incre-
mento en el contenido de insulina en las células; por otra parte,
el esteviósido y el esteviol incrementaron la expresión de los
genes de piruvato quinasa, acetil-CoA carboxilasa y dismi-
nuyeron la expresión de carnitina palmitoil transferasa 1 (CPT-
1), lo que en conjunto puede aumentar el contenido citosólico de
acil-CoA de cadena larga, que estimularía la exositosis de insu-
lina (Wollheim & Maechler, 2002). Además, se sabe que la tasa
de secreción de insulina se adapta a los cambios en la
concentración de glucosa en la sangre, gracias a su metabolismo
en las células ß a través de la glucólisis y el ciclo de los ácidos
tricarboxílicos ya que el aumento del radio ATP/ADP promueve
el cierre de canales de potasio sensibles al ATP y la
despolarización de la membrana plasmática; como consecuen-
cia, se incrementa el Ca2+ citosólico gracias a la pertura de
canales de Ca2+ sensibles al voltaje y este incremento es el
principal desencadenante de la exocitosis de insulina
(Matschinsky, 1996). Lo anterior sugiere que el esteviósido y
esteviol no sólo incrementan la producción de insulina en las
células ß sino también se incrementan la expresión de genes que
facilitan su secreción.
El aumento en la producción de insulina por el esteviósido
ha sido reportado también por otros estudios (Cekic, Vasovic,
Jakovljevic, Mikov, & Sabo, 2011; Chang et al., 2005).
Considerando lo anterior, el efecto antihiperglucémico del
esteviósido y del esteviol puede ser causado no solo por la
inhibición de la absorción de glucosa a nivel intestinal, sino
que puede implicar otros mecanismos tales como la inducción
de genes implicados en el incremento de la producción y
secreción de insulina. De esta forma el esteviósido y el esteviol
podrían actuar como antidiabéticos; presentando ambos com-
puestos una potencial aplicación terapéutica en el tratamiento
de la diabetes tipo 2 y del síndrome metabólico.
4. Conclusión
Si bien Stevia rebaudiana Bertoni es una planta con propiedades
edulcorantes y sin contenido calórico, lo que la hace un buen
candidato para ser utilizada en la industria alimentaria, también
se ha demostrado que el extracto completo y al menos un
glucósido de esteviol presente en Stevia rebaudiana, el
esteviósido, tienen efecto antihiperglucemiante. Los mecanismos
de acción implicados en el efecto que presentan tanto el extracto
de S. rebaudiana como el esteviósido son la supresión de la
gluconeogénesis y aumento en la producción de insulina. Es
necesario realizar más estudios para tener una mejor
comprensión de los mecanismos de acción, como por ejemplo

la falta de actividad del rebaudiósido A, así como si otras
moléculas presentes en la planta puedieran tener efectos simi-
lares al esteviósido.
Agradecimientos
Esta revisión está enmarcada dentro de los proyectos
‘Evaluación del efecto hipoglucemiante de las hojas de Stevia
rebaudiana’ (PROMEP-SEP) y ‘Caracterización química de las
hojas de Stevia rebaudiana y su incorporación a alimentos’
(FESE).
Referencias bibliográficas
Abudula, R., Jeppesen, P. B., Rolfsen, S. E., Xiao, J., & Hermansen, K.
(2004). Rebaudioside A potently stimulates insulin secretion from
isolated mouse islets: Studies on the dose-, glucose-, and calcium-
dependency. Metabolism, 53(10), 1378–1381. doi: 10.1016/j.
metabol.2004.04.014
ADA. (2010a). Standards of medical care in diabetes 2010. Diabetes
Care, 33(Suppl 1), S11–61. doi: 10.2337/dc10-S011
ADA. (2010b). Diagnosis and classification of diabetes mellitus.
Diabetes Care, 33(Suppl 1), S62–69. doi: 10.2337/dc10-S062
Akashi, H., & Yokoyama, Y. (1975). Security of dried-leaf extracts of
stevia: Toxicological tests. Food Industry, 18, 34–43.
Bolen, S., Feldman, L., Vassy, J., Wilson, L., Yeh, H. C., Marinopoulos,
S., … Brancati, F. L. (2007). Systematic review: Comparative effec-
tiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus.
Annals of internal medicine, 147(6), 386–399.
Brahmachari, G., Mandal, L. C., Roy, R., Mondal, S., & Brahmachari, A.
K. (2011) Stevioside and related compounds – molecules of pharma-
ceutical promise: A critical overview. Archiv Der Pharmazie
(Weinheim, Germany), 344(1), 5–19. doi: 10.1002/ardp.201000181
Brandle, J. E. (1999). Genetic control of rebaudioside A and C concen-
tration in leaves of the sweet herb, Stevia rebaudiana. Canadian
Journal of Plant Science, 79, 85–92.
Brandle, J. E., & Telmer, P. G. (2007). Steviol glycoside biosynthesis.
Phytochemistry, 68(14), 1855–1863. doi: 10.1016/j.phytochem.2007.02.010
Cardoso, V. N., Barbosa, M. F., Muramoto, E., Mesquita, C. H., &
Almeida, M. A. (1996). Pharmacokinetic studies of 131I-stevioside
and its metabolites. Nuclear Medicine and Biology, 23(1), 97–100.
Cekic, V., Vasovic, V., Jakovljevic, V., Mikov, M., & Sabo, A. (2011).
Hypoglycaemic action of stevioside and small a, Cyrillic barley and
brewer’s yeast based preparation in the experimental model on mice.
Bosnian Journal of Basic Medical Science, 11(1), 11–16.
Chan, P., Tomlinson, B., Chen, Y. J., Liu, J. C., Hsieh, M. H., & Cheng,
J. T. (2000). A double-blind placebo-controlled study of the effec-
tiveness and tolerability of oral stevioside in human hypertension.
British Journal of Clinical Pharmacology, 50(3), 215–220. doi:
10.1046/j.1365-2125.2000.00260.x
Chan, P., Xu, D. Y., Liu, J. C., Chen, Y. J., Tomlinson, B., Huang, W. P.,
& Cheng, J. T. (1998). The effect of stevioside on blood pressure and
plasma catecholamines in spontaneously hypertensive rats. Life
Sciences, 63(19), 1679–1684. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0024-
3205(98)00439-1
Chang, J. C., Wu, M. C., Liu, I. M., & Cheng, J. T. (2005). Increase of
insulin sensitivity by stevioside in fructose-rich chow-fed rats.
Hormone and Metabolic Research, 37(10), 610–616. doi: 10.1055/
s-2005-870528
Chaturvedula, V. S., Upreti, M., & Prakash, I. (2011). Diterpene glyco-
sides from Stevia rebaudiana. Molecules, 16(5), 3552–3562. doi:
10.3390/molecules16053552
Chen, T. H., Chen, S. C., Chan, P., Chu, T. L., Yang, H. Y., & Cheng, J.
T. (2005). Mechanism of the hypoglycemic effect of stevioside, a
glycoside of Stevia rebaudiana. Planta Medica, 71(2), 108–113.
Chen, J., Jeppesen, P. B., Abudula, R., Dyrskog, S. E., Colombo, M., &
Hermansen, K. (2006). Stevioside does not cause increased basal
insulin secretion or beta-cell desensitization as does the sulphony-
lurea, glibenclamide: Studies in vitro. Life Sciences, 78(15), 1748–
1753. doi: 10.1016/j.lfs.2005.08.012
Chen, J., Jeppesen, P. B., Nordentoft, I., & Hermansen, K. (2006).
Stevioside counteracts the glyburide-induced desensitization of the
pancreatic beta-cell function in mice: Studies in vitro. Metabolism,
55(12), 1674–1680. doi: 10.1016/j.metabol.2006.08.009
CyTA – Journal of Food 225
Curi, R., Alvarez, M., Bazotte, R. B., Botion, L. M., Godoy, J. L., &
Bracht, A. (1986). Effect of Stevia rebaudiana on glucose tolerance
in normal adult humans. Brazilian Journal of Medical and Biological
Research, 19(6), 771–774.
Das, S., Das, A. K., Murphy, R. A., Punwani, I. C., Nasution, M. P., &
Kinghorn, A. D. (1992). Evaluation of the cariogenic potential of the
intense natural sweeteners stevioside and rebaudioside A. Caries
Research, 26(5), 363–366.
Day, C. (2005). Are herbal remedies of use in diabetes? [Review].
Diabetic Medicine, 22(Suppl 1), 10–12. doi: 10.1111/j.1464-
5491.2005.1531e.x
Dyrskog, S. E., Jeppesen, P. B., Chen, J., Christensen, L. P., &
Hermansen, K. (2005). The diterpene glycoside, rebaudioside A,
does not improve glycemic control or affect blood pressure after
eight weeks treatment in the Goto-Kakizaki rat. The Review of
Diabetic Studies, 2(2), 84–91. doi: 10.1900/RDS.2005.2.84
Ferreira, E. B., de Assis Rocha Neves, F., da Costa, M. A., do Prado, W.
A., de Araujo Funari Ferri, L., & Bazotte, R. B. (2006). Comparative
effects of Stevia rebaudiana leaves and stevioside on glycaemia and
hepatic gluconeogenesis. Planta Medica, 72(8), 691–696. doi:
10.1055/s-2006-931586
Fujita, Y., Wideman, R. D., Speck, M., Asadi, A., King, D. S., Webber,
T. D., … Kieffer, T. J. (2009). Incretin release from gut is acutely
enhanced by sugar but not by sweeteners in vivo. American Journal
of Physiology – Endocrinology And Metabolism, 296(3), E473–479.
doi: 10.1152/ajpendo.90636.2008
Geuns, J. M., Buyse, J., Vankeirsbilck, A., & Temme, E. H. (2007).
Metabolism of stevioside by healthy subjects. Experimental Biology
and Medicine, 232(1), 164–173.
Goyal, S. K., Samsher, & Goyal, R. K. (2009). Stevia (Stevia rebaudi-
ana) a bio-sweetener: A review. International Journal of Food
Science and Nutrition, 61(1), 1–10. doi: 10.3109/
09637480903193049
Gregersen, S., Jeppesen, P. B., Holst, J. J., & Hermansen, K. (2004).
Antihyperglycemic effects of stevioside in type 2 diabetic
subjects. Metabolism, 53(1), 73–76. doi: doi:10.1016/j.metabol.
2003.07.013
Hagiwara, A., Fukushima, S., & Kitaori, M. (1984). Effects of the three
sweeteners on rats urinary bladder carcinogenesis initiated by N-
butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine. Japanesse Journal of
Cancer Research: Gann, 75, 763–768.
Hernandez-Galicia, E., Aguilar-Contreras, A., Aguilar-Santamaria, L.,
Roman-Ramos, R., Chavez-Miranda, A. A., Garcia-Vega, L. M., …
Alarcon-Aguilar, F. J. (2002). Studies on hypoglycemic activity of
Mexican medicinal plants. Proceedings of the West Pharmacology
Society, 45, 118–124.
Hsu, Y. H., Liu, J. C., Kao, P. F., Lee, C. N., Chen, Y. J., Hsieh, M.
H., & Chan, P. (2002). Antihypertensive effect of stevioside in
different strains of hypertensive rats. Chinesse Medical Journal,
65(1), 1–6.
Hutapea, A. M., Toskulkao, C., Buddhasukh, D., Wilairat, P., &
Glinsukon, T. (1997). Digestion of stevioside, a natural sweetener,
by various digestive enzymes. Journal of Clinical Biochememistry
and Nutrition, 23(3), 177–186.
Jackson, A. U., Tata, A., Wu, C., Perry, R. H., Haas, G., West, L., &
Cooks, R. G. (2009). Direct analysis of Stevia leaves for diterpene
glycosides by desorption electrospray ionization mass spectrometry.
Analyst, 134(5), 867–874. doi: 10.1039/b823511b
Jarma-Orozco, A., Araméndiz-Tatis, H., & Cleves-Leguízamo (2011).
Phenotypic stability and plant densities of stevia (Stevia rebaudiana
Bert.) genotypes in the Caribbean Region of Colombia. Acta
Agronómica, 60(2), 165–175.
JECFA. (2010). Steviol glycosides. In FAO (Ed.), FAO JECFA
Monographs Rome, Italy. (pp. 17–21) Rome: FAO.
Jeppesen, P. B., Dyrskog, S. E., Agger, A., Gregersen, S., Colombo, M.,
Xiao, J., & Hermansen, J. (2006). Can stevioside in combination
with a soy-based dietary supplement be a new useful treatment of
type 2 diabetes? An in vivo study in the diabetic goto-kakizaki rat.
The Review of Diabetic Studies, 3(4), 189–199. doi: 10.1900/
RDS.2006.3.189
Jeppesen, P. B., Gregersen, S., Alstrup, K. K., & Hermansen, K. (2002).
Stevioside induces antihyperglycaemic, insulinotropic and glucago-
nostatic effects in vivo: Studies in the diabetic Goto-Kakizaki (GK)
rats. Phytomedicine, 9(1), 9–14.
Jeppesen, P. B., Gregersen, S., Poulsen, C. R., & Hermansen, K. (2000).
Stevioside acts directly on pancreatic beta cells to secrete insulin:
226 I. Aranda-González et al.
Actions independent of cyclic adenosine monophosphate and adeno-
sine triphosphate-sensitive K + −channel activity. Metabolism, 49(2),
208–214.
Jeppesen, P. B., Gregersen, S., Rolfsen, S. E., Jepsen, M., Colombo, M.,
Agger, A., … Hermansen, K. (2003). Antihyperglycemic and blood
pressure-reducing effects of stevioside in the diabetic Goto-Kakizaki
rat. Metabolism, 52(3), 372–378. doi: 10.1053/meta.2003.50058
Koyama, E., Sakai, N., Ohori, Y., Kitazawa, K., Izawa, O., Kakegawa,
K., … Ui, M. (2003). Absorption and metabolism of glycosidic
sweeteners of stevia mixture and their aglycone, steviol, in rats and
humans. Food and chemical toxicology, 41(6), 875–883.
Kujur, R. S., Singh, V., Ram, M., Yadava, H. N., Singh, K. K., Kumari,
S., …Roy, B. K. (2010). Antidiabetic activity and phytochemical
screening of crude extract of Stevia rebaudiana in alloxan-induced
diabetic rats. Pharmacognosy Research, 2(4), 258–263. doi:
10.4103/0974-8490.69128
Lailerd, N., Saengsirisuwan, V., Sloniger, J. A., Toskulkao, C., &
Henriksen, E. J. (2004). Effects of stevioside on glucose transport
activity in insulin-sensitive and insulin-resistant rat skeletal muscle.
Metabolism, 53(1), 101–107. doi: 10.1016/j.metabol.2003.07.014
Lee, C. N., Wong, K. L., Liu, J. C., Chen, Y. J., Cheng, J. T., & Chan, P. (2001).
Inhibitory effect of stevioside on calcium influx to produce antihyperten-
sion. Planta Medica, 67(9), 796–799. doi: 10.1055/s-2001-18841
Maki, K. C., Curry, L. L., Carakostas, M. C., Tarka, S. M., Reeves, M.
S., Farmer, M. V., … Bisognano, J. D. (2008). The hemodynamic
effects of rebaudioside A in healthy adults with normal and low-
normal blood pressure. Food and Chemical Toxicology, 46(Suppl 7),
S40–46. doi: 10.1016/j.fct.2008.04.040
Maki, K. C., Curry, L. L., Reeves, M. S., Toth, P. D., McKenney, J. M.,
Farmer, M. V., … Tarka, S. M. (2008). Chronic consumption of
rebaudioside A, a steviol glycoside, in men and women with type 2
diabetes mellitus. Food and Chemical Toxicology, 46(Suppl 7), S47–
53. doi: 10.1016/j.fct.2008.05.007
Matschinsky, F. M. (1996). A Lesson in metabolic regulation inspired by
the glucokinase glucose sensor paradigm. Current Medical Literature
– Diabetes, 45, 223–241.
Matsui, M., Matsui, K., Kawasaki, Y., Oda, Y., Noguchi, T., Kitagawa,
Y., … Sofuni, T. (1996). Evaluation of the genotoxicity of stevioside
and steviol using six in vitro and one in vivo mutagenicity assays.
Mutagenesis, 11(6), 573–579.
Melis, M. S. (1999). Effects of chronic administration of Stevia rebaudi-
ana on fertility in rats. Journal of ethnopharmacology, 167, 157–161.
Misra, H., Soni, M., Silawat, N., Mehta, D., Mehta, B. K., & Jain, D. C.
(2011). Antidiabetic activity of medium-polar extract from the leaves
of Stevia rebaudiana Bert. (Bertoni) on alloxan-induced diabetic rats.
Journal of Pharmacy and Bioallied Sciences, 3(2), 242–248. doi:
10.4103/0975-7406.80779
Mizushina, Y., Akihisa, T., Ukiya, M., Hamasaki, Y., Murakami-Nakai,
C., Kuriyama, I., …Yoshida, H. (2005). Structural analysis of iso-
steviol and related compounds as DNA polymerase and DNA topoi-
somerase inhibitors. Life Science, 77(17), 2127–2140. doi: 10.1016/j.
lfs.2005.03.022
Morita, T., & Bu, Y. (2000). Variety of Stevia rebaudiana Bertoni. U.S. Patent
No. 6,031,157. Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office.
Nakayama, K., Kasahara, D., & Yamamoto, F. (1986). Absorption,
Distribution, metabolism and excretion of stevioside in rats.
Journal of the Food Hygienic Society of Japan, 27, 1–8.
Nathan, D. M., Buse, J. B., Davidson, M. B., Ferrannini, E., Holman, R.
R., Sherwin, R., & Zinman, B. (2009). Medical management of
hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the
initiation and adjustment of therapy. A consensus statement of the
American Diabetes Association and the European Association for the
Study of Diabetes. Diabetes Care, 32(1), 193–203. doi: dc08-
9025 10.2337/dc08-9025
Nathan, D. M., Buse, J. B., Davidson, M. B., Heine, R. J., Holman, R. R.,
Sherwin, R., … Zinman, B. (2006). Management of hyperglycemia in
type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment
of therapy. A consensus statement from the American diabetes associa-
tion and the European association for the study of diabetes. Diabetes
Care, 29(8), 1963–1972. doi: 29/8/1963 10.2337/dc06-9912
Pezzuto, J. M., Compadre, C. M., Swanson, S. M., Nanayakkara, D., &
Kinghorn, A. D. (1985). Metabolically activated steviol, the agly-
cone of stevioside, is mutagenic. Proceedings of the Nacional
Academy Science, 82(8), 2478–2482.
Pezzuto, J. M., Nanayakkara, N. P., Compadre, C. M., Swanson, S. M.,
Kinghorn, A. D., Guenthner, T. M., … Lam, L. K. (1986).
Characterization of bacterial mutagenicity mediated by 13-hydroxy-
ent-kaurenoic acid (steviol) and several structurally-related deriva-
tives and evaluation of potential to induce glutathione S-transferase
in mice. Mutation research, 169(3), 93–103.
Phillips, P. J., & Twigg, S. M. (2010). Oral hypoglycaemics – a review of
the evidence. Australian Family Physician, 39(9), 651–653.
Planas, G. M., & Kucacute, J. (1968). Contraceptive properties of Stevia
rebaudiana. Science, 162(3857), 1007.
Raskovic, A., Gavrilovic, M., Jakovljevic, V., & Sabo, J. (2004). Glucose
concentration in the blood of intact and alloxan-treated mice after
pretreatment with commercial preparations of Stevia rebaudiana
(Bertoni). European Journal of Drug Metabolism and
Pharmacokinet, 29(2), 87–90.
Raskovic, A., Jakovljevic, V., Mikov, M., & Gavrilovic, M. (2004). Joint
effect of commercial preparations of Stevia rebaudiana Bertoni and
sodium monoketocholate on glycemia in mice. European Journal of
Drug Metabolism and Pharmacokinet, 29(2), 83–86.
Raskovic, A., Mikov, M., Skrbic, R., Jakovljevic, V., Vasovic, V., Posa, M.,
… Siladji, D. (2008). Effect of stevioside and sodium salt of monoketo-
cholic acid on glycemia in normoglycemic and diabetic rats. European
Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinet, 33(1), 17–22.
Roberts, A., & Renwick, A. G. (2008). Comparative toxicokinetics and
metabolism of rebaudioside A, stevioside, and steviol in rats. Food
and Chemical Toxicology, 46(7 Suppl 1), S31–39. doi: 10.1016/j.
fct.2008.05.006
Shiotsu, S. (1996). Fertility study of Stevia decoction in rats. Techical
Journal of Food Chemistry and Chemicals, 4, 108–113.
Suttajit, M., Vinitketkaumnuen, U., Meevatee, U., & Buddhasukh, D.
(1993). Mutagenicity and human chromosomal effect of stevioside, a
sweetener from Stevia rebaudiana Bertoni. Enviromental Health
Perspectives, 101(Suppl 3), 53–56.
Toskulkao, C., Chaturat, L., Temcharoen, P., & Glinsukon, T. (1997). Acute
toxicity of stevioside, a natural sweetener, and its metabolite, steviol, in
several animal species. Drug and Chemical Toxicology, 20(1–2), 31–44.
Toskulkao, C., Sutheerawattananon, M., & Piyachaturawat, P. (1995).
Inhibitory effect of steviol, a metabolite of stevioside, on glucose
absorption in everted hamster
intestine in vitro. Toxicology letters, 80(1–3), 153–159.
Toskulkao, C., Sutheerawatananon, M., Wanichanon, C., Saitongdee, P.,
& Suttajit, M. (1995). Effects of stevioside and steviol on intestinal
glucose absorption in hamsters. Journal of Nutritional Science and
Vitaminology, 41(1), 105–113.
Toyoda, K., Matsui, H., Shoda, T., Uneyama, C., Takada, K., &
Takahashi, S. (1997). Assessment of carciogenicity of stevioside in
F344 rats. Food and Chemical Toxicology, 35(6), 597–603.
U. S. Food and Drug Administration/Center for Food Safety and Applied
Nutrition. (2008). Comprehensive GRAS assessment of rebaudioside
A (97%). Washington, DC: FDA public health advisory.
Wasuntarawat, C., Temcharoen, P., Toskulkao, C., Mungkornkarn, P.,
Suttajit, M., & Glinsukon, T. (1998). Developmental toxicity of
steviol, a metabolite of stevioside, in the hamster. Drug and
Chemical Toxicology, 21(2), 207–222.
Wingard, R. E., Brown, J. P., Enderlin, F. E., Dale, J. A., Hale, R. L., &
Seitz, C. T. (1980). Intestinal degradation and absorption of the glyco-
sidic sweeteners stevioside and rebaudioside A. Experientia, 36(5),
519–520.
Wheeler, A., Boileau, A. C., Winkler, P. C., Compton, S. C., Prakash, J.,
Jiang, X., & Mandarino, D. A. (2008). Pharmacokinetics of rebau-
dioside A and stevioside after single oral doses in healthy men. Food
and Chemical Toxicology, 46, S54–S60. doi: 10.1016/j.
fct.2008.04.041
WHO. (2006). Stability testing of active substances and pharmaceutical
products Geneva, Switzerland (pp. 1–33). Geneva: WHO.
Woelwer-Rieck, U., Lankes, C., Wawrzun, A., & Wüst, M. (2010).
Improved HPLC method for evaluation of the major steviol glyco-
sides in leaves of Stevia rebaudiana. European Food Research and
Technology, 231, 581–588.
Wollheim, C., & Maechler, P. (2002). ß-Cell mitochondria and insulin
secretion: Messenger role of nucleotides and metabolites. Current
Medical Literature – Diabetes, 51(Suppl. 1), S37–S42.
Yasukawa, K., Kitanaka, S., & Seo, S. (2002). Inhibitory effect of stevio-
side on tumor promotion by 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate in
two-stage carcinogenesis in mouse skin. Biological &
Pharmaceutical Bulletin, 25(11), 1488–1490.
Yodyingyuad, V., & Bunyawong, S. (1991). Effect of stevioside
on growth and reproduction. Human Reproduction, 6(1), 158–165.