Journal Reading September 2022

“CHILDHOOD OBESITY AND MULTIPLE SCLEROSIS: A

MENDELIAN RANDOMIZATION STUDY”

Nama : Muh. Ilham Hidayat

No. Stambuk : N 111 21 079
Pembimbing : dr.

DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS

KEDOKTERAN UNIVERSITAS TADULAKO
RUMAH SAKIT UMUM DAERAH UNDATA
PALU
2022
 B. Syeda et al. / International Journal of Pediatrics and Adolescent
ELSEVIER Medicine 8 (2021) 10 - 17

LEMBAR PENGESAHAN

Nama : Muh. Ilham Hidayat

Stambuk : N 111 21 079
Fakultas : Kedokteran
Program Studi : Profesi Dokter
Universitas : Tadulako
Bagian : Ilmu Kesehatan Anak
Judul : Childhood obesity and multiple sclerosis: A Mendelian
randomization study

Bagian Ilmu Kesehatan Anak RSUD Undata Palu

Program Studi Profesi Dokter Fakulas Kedokteran

Universitas Tadulako

Palu, September 2022

Mengetahui

Pembimbing Dokter Muda

dr. Muh. Ilham Hidayat

2
 B. Syeda et al. / International Journal of Pediatrics and Adolescent
ELSEVIER Medicine 8 (2021) 10 - 17

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL..........................................................................................................................1
LEMBAR PENGESAHAN................................................................................................................2
DAFTAR ISI......................................................................................................................................3
ABSTRAK.........................................................................................................................................4
PENDAHULUAN..............................................................................................................................4
METODE...........................................................................................................................................5
Sumber data...................................................................................................................................5
Variabel dependen.........................................................................................................................6
Variabel bebas...............................................................................................................................6
Variabel lain..................................................................................................................................6
Analisis statistik.............................................................................................................................7
HASIL................................................................................................................................................8
Karakteristik sampel......................................................................................................................8
Prevalensi kurang gizi...................................................................................................................8
Hubungan lama menyusui dengan gizi kurang...........................................................................8
DISKUSI..........................................................................................................................................12
KESIMPULAN................................................................................................................................14
REFERENSI....................................................................................................................................14

3
 B. Syeda et al. / International Journal of Pediatrics and Adolescent
ELSEVIER Medicine 8 (2021) 10 - 17

RESEARCH PAPER
Obesitas anak dan multiple sclerosis: Sebuah Studi Randomisasi Mendel
“Childhood obesity and multiple sclerosis: A Mendelian randomization study”
Adil Harroud , Ruth E Mitchell, Tom G Richardson, John A Morris, Vincenzo Forgetta, George Davey Smith,
Sergio E Baranzini and J Brent Richards
Department of Neurology, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA
Weill Institute for Neurosciences, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA
Centre for Clinical Epidemiology, Department of Epidemiology, Lady Davis Institute for Medical Research, Jewish General Hospital, Montreal, QC, Canada
Institute for Human Genetics, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA
Bakar Computational Health Sciences Institute, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA
MRC Integrative Epidemiology Unit, School of Social and Community Medicine, University of Bristol, Bristol, UK
Population Health Sciences, Bristol Medical School, University of Bristol, Bristol, UK
New York Genome Center and Department of Biology, New York University, New York City, NY, USA
Department of Human Genetics, McGill University, Montreal, QC, Canada
Centre for Clinical Epidemiology, Department of Epidemiology, Lady Davis Institute for Medical Research, Jewish General Hospital, 3755 Côte
SteCatherine Road, Montreal, QC H3T 1E2, Canada
Department of Epidemiology, Biostatistics and Occupational Health, McGill University, Montreal, QC, Canada
Department of Twin Research & Genetic Epidemiology, King’s College London, London, UK
ABSTRAK

Latar Belakang: Indeks massa tubuh (BMI) masa kanak-kanak yang lebih tinggi telah dikaitkan
dengan peningkatan risiko multiple sclerosis (MS).

Tujuan: Untuk mengevaluasi apakah BMI masa kanak-kanak memiliki pengaruh kausal pada MS,
dan apakah efek diduga ini independen dari obesitas dewasa awal dan waktu pubertas.

Metode: Kami melakukan pengacakan Mendelian (MR) menggunakan ringkasan data genetik pada
14.802 kasus MS dan 26.703 kontrol. Studi asosiasi genom-lebar skala besar memberikan perkiraan
untuk BMI di masa kanak-kanak (n = 47,541) dan dewasa (n = 322.154). Dalam MR multivariabel,
kami memeriksa efek langsung dari setiap titik waktu dan selanjutnya disesuaikan dengan usia saat
pubertas. Temuan direplikasi menggunakan UK Biobank (n=453.169).

Hasil: BMI masa kanak-kanak yang diprediksi secara genetik lebih tinggi dikaitkan dengan
peningkatan peluang MS (rasio odds (OR) = 1,26/SD peningkatan BMI, interval kepercayaan 95%
(CI): 1,07-1,50). Namun, ada sedikit bukti efek langsung setelah disesuaikan dengan BMI dewasa
(OR=1,03, 95% CI: 0,70-1,53). Sebaliknya, efek BMI dewasa tetap ada tanpa bergantung pada BMI
masa kanak-kanak (OR=1,43; 95% CI: 1,01-2,03). Penambahan usia saat pubertas tidak mengubah
temuan. Analisis Biobank Inggris menunjukkan hasil yang konsisten. Analisis sensitivitas tidak
memberikan bukti pleiotropi.

Kesimpulan: Bukti genetik mendukung hubungan antara obesitas masa kanak-kanak dan
kerentanan MS, yang dimediasi oleh obesitas yang menetap hingga dewasa awal tetapi tidak
tergantung pada waktu pubertas

Kata kunci: Multiple sclerosis, obesitas, randomisasi Mendel, epidemiologi genetik

4
 B. Syeda et al. / International Journal of Pediatrics and Adolescent
ELSEVIER Medicine 8 (2021) 10 - 17

PENDAHULUAN
Obesitas pada anak merupakan masalah kesehatan masyarakat yang penting, lebih dari
sepertiga anak-anak di Amerika Serikat mengalami kelebihan berat badan atau obesitas.
Studi observasional baru-baru ini telah melaporkan bahwa obesitas pada masa awal dewasa
meningkatkan risiko Multipel sclerosis (MS). Sementara beberapa penelitian juga
mendukung peran obesitas masa kanak-kanak di MS, beberapa penelitian menjelaskan
bahwa tidak ada hubungan antara obesitas dengan kejadian MS pada periode kehidupan
selanjutnya. Memahami peran faktor risiko kehidupan awal sangat penting pada MS,
karena periode masa kanak-kanak berpotensi kritis untuk paparan lingkungan dan
berpotensi terhadap intervensi. Selain itu, obesitas dikaitkan dengan sejumlah faktor yang
dapat mengacaukan hubungan dengan risiko terjadinya berbagai penyakit lain, yang
membatasi kesimpulan kausal dari epidemiologi observasional tradisional.
Randomisasi Mendel (RM) adalah strategi yang dapat membantu mengatasi
keterbatasan tersebut dengan memanfaatkan variasi genetik alami dalam populasi untuk
menyelidiki efek kausal dari faktor risiko pada suatu hasil penelitian. Metode ini sangat
mengurangi perancu karena varian alelik yang mempengaruhi paparan lain dipisahkan
secara independen dan ditetapkan secara acak pada saat pembuahan (konsepsi). Studi MR
sebelumnya telah mengeksplorasi hubungan antara obesitas dan MS secara terpisah pada
masa kanak-kanak atau dewasa. Perkembangan terbaru dalam MR dapat diterapkan untuk
membedakan apakah paparan ganda terletak dalam jalur kausal yang sama atau jika
paparan ganda tersebut memiliki efek independen pada hasil. Sebelumnya peneliti telah
menunjukkan kemampuan varian genetik untuk memisahkan antara efek untuk ukuran
tubuh masa kanak-kanak dan dewasa menggunakan MR multivariabel.
MR digunakan untuk menilai apakah kecenderungan genetik terhadap indeks massa
tubuh (IMT) masa kanak-kanak yang lebih tinggi meningkatkan risiko MS. Selanjutnya,
MR menilai apakah efek ini langsung atau dimediasi oleh persistensi obesitas hingga
dewasa awal (Gambar 1). Demikian pula, penelitian ini memperkirakan kontribusi langsung
dari obesitas dewasa awal dan menilai lebih lanjut apakah asosiasi ini dimodifikasi oleh
waktu pubertas. sehingga, penelitian ini memanfaatkan genome-wide association studies
(GWAS) skala besar dari MS, BMI masa kanak-kanak dan dewasa (dengan varian serupa
yang dijelaskan oleh instrumen genetik untuk kedua sifat) dan waktu pubertas. Kami juga
menyediakan replikasi independen menggunakan perkiraan kategori ukuran tubuh dari UK
Biobank (UKB).

METODE
Instrumen genetik untuk BMI masa kanak-kanak dan dewasa
Penelitian ini mengidentifikasi varian genetik yang terkait dengan BMI masa kanak-
kanak menggunakan meta-analisis GWAS terbesar dari BMI masa kanak-kanak dari
konsorsium Early Growth Genetics (EGG), yang mencakup 47.541 anak berusia antara 2

5
 B. Syeda et al. / International Journal of Pediatrics and Adolescent
ELSEVIER Medicine 8 (2021) 10 - 17

hingga 10 tahun (50,6% laki-laki). BMI masa kanak-kanak dihitung berdasarkan tinggi dan
berat badan yang diukur pada >92% subjek. Nilai BMI diubah menjadi skor standar deviasi
(SD) dan disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin. Dengan demikian, ukuran efek untuk
setiap alel mewakili peningkatan SD pada BMI masa kanak-kanak, yang pada gilirannya
sesuai dengan perubahan kategori dari berat badan normal menjadi kelebihan berat badan.
Untuk mengoptimalkan daya, kami mempertahankan 23 polimorfisme nukleotida tunggal
(SNPs) yang memenuhi salah satu kriteria berikut: (1) signifikansi luas genom (nilai p <5 x
10-8) dalam analisis gabungan dari konsorsium EGG GWAS; atau (2) asosiasi sugestif
(nilai-p<5 x 10-6) dengan BMI masa kanak-kanak dalam EGG dan signifikansi luas genom
untuk varian yang sama dengan ukuran tubuh komparatif pada usia 10 di UKB (n=453.169)
(Dataset S1) . Dalam analisis sekunder, kami hanya memasukkan 15 SNP signifikan di
seluruh genom yang memenuhi kriteria pertama.
Perkiraan efek untuk BMI dewasa diperoleh dari meta-analisis GWAS oleh
Konsorsium GIANT, termasuk 322.154 individu (47,1% laki-laki). Asosiasi genetik
disesuaikan untuk usia, dan jenis kelamin, menghasilkan 77 varian signifikan genome-wide
dalam analisis keturunan Eropa (Dataset S2). Usia rata-rata peserta adalah 56 tahun, yang
melampaui usia biasanya pada diagnosis MS. Namun, penelitian sebelumnya telah
menunjukkan bahwa skor risiko genetik untuk BMI yang berasal dari peserta tersebut
memiliki kekuatan diskriminatif yang sama di masa dewasa awal (18-25 tahun)
dibandingkan dengan masa dewasa menengah, mendukung penggunaan varian ini untuk
memodelkan obesitas dewasa awal dalam konteks MS (digunakan secara bergantian dengan
obesitas dewasa di sini). Misalnya, perbedaan IMT antara kelima teratas dan terbawah dari
kerentanan genetik dalam kohort Norwegia, masing-masing, adalah dan 2,48kg/m2 untuk
pria dan wanita berusia 25 tahun, dan 1,79 dan 2,26kg/m2 untuk mereka yang berusia 55
tahun. temuan dilaporkan dalam Risiko Kardiovaskular di Muda Finlandia Studi, di mana
perbedaan BMI antara kuartil risiko genetik atas dan bawah adalah sekitar 2kg/m2 selama
awal dan dewasa pertengahan (18-49 tahun). Yang penting, hubungan dengan BMI ini pada
masa dewasa awal direplikasi pada populasi lain termasuk kohort Amerika Serikat dan
Inggris.

Instrumen genetik untuk ukuran tubuh masa kanak-kanak dan dewasa di Biobank
Inggris
Instrumen Genetik untuk ukuran tubuh masa kanak-kanak dan dewasa diperoleh dari
GWAS sebelumnya dari 453.169 subjek dari UKB. Secara singkat, ukuran tubuh masa
kanak-kanak didasarkan pada data kuesioner yang menanyakan individu “Ketika Anda 10
tahun, dibandingkan dengan rata-rata, apakah Anda menggambarkan diri Anda lebih kurus,
gemuk, atau rata-rata?.” BMI diukur dewasa (rentang usia 40-69 tahun) diubah menjadi
variabel kategoris dengan 3 kelompok menggunakan proporsi yang sama sebagai variabel
awal kehidupan. GWAS dilakukan dengan penyesuaian umur, jenis kelamin dan genotipe

6
 B. Syeda et al. / International Journal of Pediatrics and Adolescent
ELSEVIER Medicine 8 (2021) 10 - 17

chip menggunakan BOLT-LMM. Analisis ukuran tubuh anak-anak juga disesuaikan untuk
bulan kelahiran untuk memperhitungkan usia relatif individu dalam tahun sekolah mereka.
Analisis ini menghasilkan 298 dan 557 varian genetik independen untuk ukuran tubuh masa
kanak-kanak dan dewasa masing-masing (Dataset S3-4). Kami sebelumnya menunjukkan
bahwa ukuran tubuh masa kanak-kanak ini menunjukkan korelasi genetik yang kuat dengan
perkiraan BMI masa kanak-kanak dari konsorsium EGG (rg = 0,85) dan prediksi BMI masa
kanak-kanak dalam kohort independen (usia rata-rata 9,9 tahun). Demikian pula, ukuran
tubuh dewasa kategoris mengukur berkorelasi kuat dengan efek BMI dewasa sebelumnya
dari GIANT (rg = 0,96).

Asosiasi genetik dengan MS

Perkiraan efek untuk setiap varian terkait obesitas pada masa kanak-kanak dan dewasa
pada risiko MS diperoleh dari kohort penemuan metaanalisis GWAS terbaru oleh
International MS Genetics Consortium (IMSGC). Dataset ini mencakup 14.802 kasus MS
dan 26.703 kontrol. Ketika instrumen genetik untuk ukuran obesitas masa kanak-kanak atau
dewasa tidak ada dalam kumpulan data lain, kami mengidentifikasi SNP proksi dalam
ketidakseimbangan tautan (r2>0,6) menggunakan PLINK v1.9 dan sampel nenek moyang
Eropa dari proyek 1000 Genom (Dataset S7-9) . Semua varian disejajarkan dengan untaian
depan. Dalam kasus BMI masa kanak-kanak dan dewasa (tidak dilaporkan pada GRCh37),
alel untai maju untuk SNP palindromik disimpulkan untuk frekuensi alel hingga 0,42.
Kehadiran korelasi antara instrumen genetik dapat menyebabkan perkiraan MR palsu.
Oleh karena itu, kami memastikan pasangan varian independen (r2<0,01). Kami juga
mengecualikan varian dalam wilayah kompleks histokompatibilitas utama (MHC) yang
diperluas mengingat bahwa hubungannya yang kuat dengan MS dan ketidakseimbangan
hubungan kompleks membuatnya rentan terhadap pleiotropi horizontal (pelanggaran
asumsi MR). Semua data genetik dibatasi untuk individu keturunan Eropa untuk membatasi
stratifikasi populasi.

MR univariat
Kami melakukan inverse-variance weighted MR untuk menyelidiki efek total
peningkatan genetik pada masa kanak-kanak dan ukuran obesitas dewasa (yaitu BMI dan
ukuran tubuh) pada kerentanan MS, menggunakan metode yang dijelaskan sebelumnya.
Asumsi MR kunci adalah bahwa varian genetik terkait dengan paparan tidak boleh
mempengaruhi hasil melalui jalur independen dari paparan (pleiotropi horizontal). Oleh
karena itu kami melakukan beberapa analisis sensitivitas untuk menguji asumsi ini.29
Pertama, kami secara formal memeriksa pleiotropi horizontal keseluruhan menggunakan uji
Global MR Pleiotropy RESidual Sum and Outlier (MR-PRESSO).30 Kami juga
menerapkan MR-PRESSO untuk mengecualikan outlier dan dengan demikian berpotensi
varian pleiotropik. Kedua, kami melakukan MR-Egger, regresi linier berbobot yang

7
 B. Syeda et al. / International Journal of Pediatrics and Adolescent
ELSEVIER Medicine 8 (2021) 10 - 17

memungkinkan intersep diperkirakan sebagai ukuran rata-rata pleiotropi horizontal, selama

efek pleiotropik tidak bergantung pada efek paparan SNP.31 Ketiga, kami melakukan
median tertimbang analisis, yang memberikan perkiraan yang kuat meskipun ada pleiotropi
horizontal dalam subset (<50%) varian.32 Selain itu, kami memeriksa plot corong dari
perkiraan MR individu terhadap presisinya, dengan indikasi asimetri dari pleiotropi
horizontal terarah.31 Konsisten hasil di seluruh analisis ini mengurangi kemungkinan bias.
Untuk analisis utama pada BMI masa kanak-kanak, kami juga menilai apakah varian
genetik dikaitkan dengan pembaur potensial dengan memeriksanya di PhenoScanner, 33
database komprehensif asosiasi genotipe-fenotipe, menggunakan nilai p nominal yang
dikoreksi Bonferroni untuk jumlah varian ( p<0,05/23=0,00217). Analisis sensitivitas tidak
termasuk varian yang terkait dengan potensi pembaur dihitung.

Untuk memastikan bahwa perkiraan MR tidak mengalami bias instrumen yang lemah,
kami menghasilkan statistik-F untuk setiap varian genetik j menggunakan rumus:

di mana j adalah perkiraan paparan SNP dan Xj adalah kesalahan standar yang sesuai,
dan kami melaporkan statistik F rata-rata untuk setiap ukuran obesitas.

Terakhir, untuk mengecualikan kemungkinan bahwa proses biologis yang mendasari

MS memengaruhi BMI masa kanak-kanak, MR dua arah dilakukan menggunakan varian
non-HLA yang terkait dengan risiko MS, dengan BMI masa kanak-kanak sebagai hasilnya
(Dataset S5).

MR multivariabel
Kami melakukan MR multivariabel untuk memperkirakan efek langsung dari tindakan
obesitas masa kanak-kanak dan dewasa pada gilirannya pada risiko MS. Instrumen genetik
untuk setiap sifat dimasukkan seperti dalam MR univariat, setelah pengecualian outlier.
Untuk setiap varian, perkiraan efek pada pengukuran obesitas pada masa kanak-kanak dan
dewasa dimasukkan dalam model regresi multivariabel tertimbang.16 Selain itu, mengingat
peran yang diusulkan untuk waktu pubertas pada MS dan korelasinya dengan status berat
badan,34,35 kami mengulangi analisis dengan usia saat pubertas sebagai paparan ketiga
(bersama dengan ukuran obesitas masa kanak-kanak dan dewasa) menggunakan determinan
genetik usia saat menarche seperti yang dilaporkan sebelumnya (n = 329.245).35,36
Arsitektur genetik waktu pubertas di kedua jenis kelamin sangat berkorelasi (rg =0,75;
p=1,2 x 10-79), memungkinkan varian ini memberikan wawasan tentang waktu pubertas
pada pria juga. Oleh karena itu, mereka disebut sebagai varian usia saat pubertas.

8
 B. Syeda et al. / International Journal of Pediatrics and Adolescent
ELSEVIER Medicine 8 (2021) 10 - 17

Semua analisis statistik dilakukan dalam R (versi 3.4.1). Signifikansi statistik

ditetapkan ke p<0,05 kecuali ditentukan lain. Sumber data yang digunakan dalam penelitian
ini (IMSGC, konsorsium EGG, konsorsium GIANT, konsorsium ReproGen dan UKB)
memperoleh informed consent dari semua partisipan.

HASIL
MR univariat
MR univariabel menggunakan 23 SNP terkait BMI masa kanak-kanak menunjukkan
bahwa setiap peningkatan 1-SD pada BMI masa kanak-kanak dikaitkan dengan peluang
MS 26% lebih tinggi (rasio odds (OR) = 1,26, interval kepercayaan 95% (CI) 1,07-1,50 ,
nilai-p=0,006). Analisis sekunder menggunakan kumpulan terbatas dari 15 SNP signifikan
di seluruh genom menghasilkan hasil yang konsisten (OR=1,23, 95% CI: 1,05– 1,43, nilai-
p=0,01). Dalam PhenoScanner, kami mengidentifikasi hubungan dengan pembaur potensial
antara rs13387838 dan inisiasi merokok (p=0,002), rs25832 dan epilepsi umum (p=1,02 x
10-6), serta antara dua varian dan jumlah tahun sekolah yang diselesaikan ( rs13107325,
p=0,002; rs7869969, p=5,3 x 10-6). Pengecualian keempat varian ini tidak berpengaruh
pada hasil (OR=1,29, 95% CI: 1,12-1,49, p-value=0,0006). Semua asosiasi fenotipe SNP
yang diamati tercantum dalam Dataset S10; tidak ada yang ditemukan untuk faktor risiko
MS lain yang dilaporkan termasuk kadar vitamin D, paparan sinar matahari, infeksi virus
Epstein Barr (EBV) atau cytomegalovirus (CMV), tembakau oral atau paparan pelarut
organik. Temuan serupa direplikasi menggunakan 277 varian terkait ukuran tubuh masa
kanak-kanak dari UKB (OR=1,40/perubahan dalam kategori ukuran tubuh, 95% CI: 1,10-
1,78, nilai p=0,01) (Dataset S3).
Hasil ini kuat untuk analisis sensitivitas untuk pleiotropi di kedua EGG masa kanak-
kanak BMI dan analisis ukuran tubuh UKB masa kanak-kanak (Gambar 2). Tes global MR-
PRESSO tidak menunjukkan bukti pleiotropi untuk analisis BMI masa kanak-kanak EGG
(nilai-p=0,093). Dalam analisis ukuran tubuh masa kanak-kanak UKB yang lebih besar, tes
global MR-PRESSO signifikan (nilai-p<2 x 10-5) namun perkiraan MR setelah
mengecualikan 8 varian outlier (Dataset S3) sebagian besar tetap tidak berubah (OR=1,38,
95 % CI: 1,09–1,76, nilai-p=0,008). Intersep MR-Egger dipusatkan di sekitar nol (BMI
masa kecil EGG: intersep=-0,020, CI 95%: -0,052-0,012, nilai-p=0,22; UKB ukuran tubuh
masa kecil: intersep=-0,001, 95% CI: -0,008 –0,006, nilai p=0,72). MR-Egger dan estimasi
median tertimbang konsisten dengan temuan utama (Gambar 2). Plot corong ditemukan
kira-kira simetris (Gambar 3). Menggunakan 188 SNP terkait MS non-MHC (Dataset S5),
kami tidak menemukan bukti bahwa peningkatan kerentanan MS secara genetik
memengaruhi peningkatan BMI masa kanak-kanak (OR=1.01/log(odds) pada MS, 95% CI:
0.99–1.02, p-value = 0,519).
Mengevaluasi efek BMI dewasa pada risiko MS, MR univariat menggunakan 74 varian
mengungkapkan peningkatan 40% dalam kemungkinan MS per 1-SD peningkatan BMI

9
 B. Syeda et al. / International Journal of Pediatrics and Adolescent
ELSEVIER Medicine 8 (2021) 10 - 17

(OR=1,40, 95% CI: 1,17-1,67, p=3,1 x 10-4). 522 determinan genetik ukuran tubuh orang
dewasa di UKB mengidentifikasi hubungan yang sesuai (OR=1,52/perubahan kategori
ukuran tubuh, 95% CI: 1,29–1,80, nilai p=8,2 x 10-7)
Rata-rata F-statistik untuk ukuran obesitas semuanya lebih besar dari 10, menunjukkan
instrumen yang cukup kuat (BMI masa kanak-kanak: 45,2, BMI dewasa: 67,3, ukuran
tubuh masa kanak-kanak: 66,9, ukuran tubuh dewasa: 52,0).
Pengacakan Mendel multivariabel
Efek langsung dari ukuran obesitas anak pada risiko MS terutama lebih lemah
dibandingkan dengan efek total yang dilaporkan dalam analisis univariabel (Gambar 4).
Untuk BMI masa kanak-kanak, efek langsung ini (tidak dimediasi oleh BMI dewasa) pada
dasarnya nol (OR=1.03, 95% CI: 0.70-1.53, p-value=0.88). Perkiraan ukuran tubuh masa
kanak-kanak UKB juga menemukan bukti yang sama terhadap efek langsung pada MS
(OR=1.05, 95% CI: 0.64–1.73, p-value=0.84). Penambahan usia saat pubertas pada model
tidak mengubah hasil (BMI masa kanak-kanak EGG: OR=1,10, 95% CI: 0,68–1,78, nilai-
p=0,70; UKB ukuran tubuh masa kanak-kanak: OR=1,02, 95% CI: 0,59–1,74, nilai
p=0,95). Sebaliknya, perkiraan efek langsung untuk ukuran obesitas dewasa tetap kuat dan
konsisten dengan efek total (Gambar 4; GIANT dewasa BMI: OR=1,43; 95% CI: 1,01-
2,03, nilai p=0,04; UKB ukuran tubuh dewasa: OR=1,75, 95% CI: 1,35–2,27, nilai-p=2,1 x
10-5). Pencantuman usia saat pubertas juga tidak mempengaruhi perkiraan (BMI dewasa:
OR=1,54, 95% CI: 1,07-2,21, p-value=0,02; ukuran tubuh dewasa: OR=1,75, 95% CI:
1,34-2,28, p -nilai=3,4 x 10-5). Kumpulan data yang digunakan dalam MR multivariabel
disajikan dalam Kumpulan Data S6-9.

DISKUSI
Studi ini meneliti kontribusi relatif obesitas masa kanak-kanak dan dewasa awal pada
risiko MS menggunakan kerangka MR. Hasilnya memberikan dukungan genetik untuk efek
kausal total obesitas masa kanak-kanak pada kerentanan MS, meskipun secara tidak
langsung melalui kegigihan ukuran tubuh yang lebih besar di awal masa dewasa. Memang,
ketika dianalisis bersama dengan ukuran obesitas dewasa, kontribusi obesitas masa kanak-
kanak sangat dilemahkan dan kompatibel dengan efek nol. Sebaliknya, hubungan antara
ukuran obesitas dewasa dan MS tetap tidak berubah setelah disesuaikan dengan ukuran
obesitas masa kanak-kanak, menyiratkan efek langsung pada risiko penyakit. Temuan
serupa diperoleh dengan ukuran BMI dan kategori ukuran tubuh dari kohort independen,
dengan perbedaan ukuran efek yang dijelaskan oleh skala yang berbeda (peningkatan SD
untuk BMI vs perubahan kategori ukuran tubuh). Kami melakukan beberapa analisis
sensitivitas yang menemukan sedikit bukti pleiotropi genetik, menambah ketahanan lebih
lanjut pada temuan. Kami juga telah menunjukkan bahwa mekanisme biologis yang
mendasari MS mungkin tidak memiliki pengaruh besar terhadap ukuran obesitas. Selain itu,
dimasukkannya waktu pubertas dalam MR multivariabel tidak mempengaruhi hasil,

10
 B. Syeda et al. / International Journal of Pediatrics and Adolescent
ELSEVIER Medicine 8 (2021) 10 - 17

menunjukkan bahwa itu tidak terletak dalam jalur kausal antara obesitas dan risiko MS.
Temuan ini menguatkan penelitian kami sebelumnya yang menunjukkan bahwa usia saat
pubertas tidak memberikan efek independen pada risiko MS, tetapi ini tidak menghilangkan
kemungkinan bahwa pencapaian pubertas (bukan waktunya) mungkin masih memainkan
peran kunci dalam onset MS.
Temuan ini mendukung penelitian observasional sebelumnya yang telah meneliti peran
obesitas pada anak-anak pada MS. Sebuah studi prospektif melaporkan rasio hazard untuk
MS sebesar 1,15 hingga 1,18 per unit peningkatan skor-z BMI yang diukur antara usia 7
dan 13 tahun. Hal ini direplikasi pada populasi yang berbeda menggunakan status berat
badan yang dilaporkan sendiri. Studi tersebut tidak memperhitungkan kemungkinan efek
obesitas di kemudian hari. Sebuah penelitian yang melibatkan wanita dari dua kohort AS
melaporkan kemungkinan peningkatan risiko MS dengan ukuran tubuh masa kanak-kanak
yang lebih besar pada usia 5 dan 10 menggunakan siluet yang diingat; namun, hubungan ini
tidak lagi ada setelah disesuaikan dengan ukuran tubuh pada usia 20. Sebaliknya, ukuran
tubuh yang lebih besar pada usia 20 tetap terkait dengan MS meskipun penyesuaian untuk
titik waktu sebelumnya. Sebuah studi kasus-kontrol juga menemukan bahwa BMI pada usia
20, tetapi bukan ukuran tubuh pada usia 10, secara independen terkait dengan risiko MS.
Bersama dengan temuan observasional ini, hasil kami menentang efek terus-menerus dari
obesitas masa kanak-kanak.
Studi MR sebelumnya telah mengeksplorasi hubungan antara obesitas dan MS tetapi
tidak membedakan antara periode waktu masa kanak-kanak dan dewasa. Menariknya,
perkiraan kami untuk efek total BMI dewasa sama persis dengan penelitian sebelumnya
yang menggunakan GWAS kerentanan MS sebelumnya (OR=1,41, 95% CI: 1,20-1,66).
Studi MR lain tidak menemukan hubungan antara MS pediatrik dan skor risiko genetik
tidak tertimbang dari 28 varian untuk BMI masa kanak-kanak, meskipun ini dapat dikaitkan
dengan ukuran sampel yang lebih kecil dibandingkan dengan penelitian ini (569 vs 14.802
kasus) dan dimasukkannya varian terkait yang lemah. . Pekerjaan yang lebih baru
melaporkan efek yang sama untuk BMI masa kanak-kanak pada MS menggunakan
perkiraan konsorsium EGG, tetapi tidak memperhitungkan obesitas dewasa.
Mekanisme bagaimana obesitas berkontribusi pada etiologi MS sebagian besar tidak
diketahui. Mekanisme yang diusulkan meliputi penurunan kadar vitamin D dalam sirkulasi
dan inflamasi kronis akibat peningkatan adipositas. Selain itu, BMI yang lebih tinggi juga
terbukti berinteraksi dengan faktor lingkungan dan genetik untuk meningkatkan risiko MS,
yaitu infeksi EBV38 dan status HLA-DRB1*15.
Kekuatan penting dari penelitian ini adalah penerapan pendekatan MR dua sampel
yang meminimalkan risiko bias dari perancu dan memungkinkan kami untuk
memanfaatkan data genetik skala besar pada ukuran obesitas masa kanak-kanak dan
dewasa serta MS. Selanjutnya, kami menyediakan replikasi hasil kami menggunakan
sumber daya UKB (n=453.169). Kami juga membangun perkembangan metodologi terbaru

11
 B. Syeda et al. / International Journal of Pediatrics and Adolescent
ELSEVIER Medicine 8 (2021) 10 - 17

dalam MR multivariabel untuk menyelidiki efek yang bergantung pada waktu, suatu
pendekatan yang mungkin terbukti berguna dalam kondisi neurologis lainnya. Meskipun
demikian, kami mengakui sejumlah keterbatasan. Kami tidak dapat sepenuhnya
mengecualikan kemungkinan pleiotropi horizontal, yang dapat membiaskan perkiraan yang
dilaporkan. Namun, analisis sensitivitas kami mencakup berbagai metode yang secara
umum memberikan hasil yang konsisten. Dalam memilih instrumen genetik kami untuk
analisis BMI masa kanak-kanak TELUR, kami memasukkan 8 varian yang menunjukkan
hubungan sugestif (nilai-p<5 x 10-6) tetapi tidak signifikan di seluruh genom. Ini
dibenarkan oleh peningkatan kekuatan dan divalidasi oleh hubungan signifikan genom-
lebar mereka dengan ukuran tubuh pada usia 10 di UKB yang lebih besar. Mengulangi
analisis dengan hanya 15 SNP genom-lebar yang signifikan dalam EGG menghasilkan
perkiraan titik yang sama di berbagai analisis. Selain itu, dimasukkannya instrumen yang
lemah dalam MR dua sampel diharapkan akan mendorong asosiasi ke arah nol.
Ketidakseimbangan dalam ukuran sampel antara kohort BMI masa kanak-kanak EGG
(N=47.541) dan kohort BMI dewasa GIANT (N=322.154) dapat menyebabkan penyesuaian
yang tidak lengkap untuk efek masa kanak-kanak pada MR multivariabel. Namun,
kemungkinan ini dikurangi oleh fakta bahwa kedua instrumen genetik menjelaskan varians
yang sama dalam sifat masing-masing (2,7% untuk BMI masa kanak-kanak dan 2,3% untuk
BMI dewasa). Selain itu, analisis UKB memasukkan jumlah individu yang sama untuk
kedua paparan. Perkiraan genetik BMI dewasa berasal dari GWAS pada individu paruh
baya yang lebih tua dari usia rata-rata saat onset MS. Sementara penelitian selanjutnya
mendukung pengaruhnya terhadap BMI di awal masa dewasa, pekerjaan tambahan
diperlukan untuk lebih mengkarakterisasi efek genetik spesifik usia dan periode
menggunakan ukuran longitudinal dan lintasan BMI sepanjang masa kanak-kanak, remaja,
dan dewasa. Penelitian ini dibatasi pada individu keturunan Eropa untuk mencegah
stratifikasi populasi dan oleh karena itu temuan kami memiliki kemampuan generalisasi
yang terbatas pada populasi leluhur lainnya. Individu keturunan Eropa dipilih karena
sebagian besar data GWAS muncul dari individu keturunan ini. Ini menggarisbawahi
pentingnya upaya berkelanjutan untuk melakukan GWAS pada individu keturunan non-
Eropa. Terakhir, penggunaan statistik ringkasan menghalangi analisis stratifikasi jenis
kelamin karena set data genetik seperti itu saat ini tidak tersedia untuk MS. Yang
meyakinkan, studi kohort dan kasus-kontrol sebelumnya tidak menemukan perbedaan
antara risiko MS dan obesitas masa kanak-kanak atau dewasa awal pada pria dan wanita,
meskipun ukuran sampel yang lebih rendah untuk pria umumnya menyebabkan penurunan
kekuatan.
KESIMPULAN
Kesimpulannya, penelitian ini memberikan bukti genetik yang mendukung peran
obesitas pada masa kanak-kanak dan dewasa awal dalam perkembangan MS. Yang penting,
hasil kami juga menunjukkan bahwa efek obesitas masa kanak-kanak pada MS dimediasi

12
 B. Syeda et al. / International Journal of Pediatrics and Adolescent
ELSEVIER Medicine 8 (2021) 10 - 17

oleh obesitas yang bertahan hingga awal masa dewasa, tetapi tidak tergantung pada waktu
pubertas. Temuan ini dapat membantu menasihati individu dengan risiko tinggi MS dan
menginformasikan strategi pencegahan. Penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk lebih
memahami mekanisme biologis dimana obesitas mempengaruhi perkembangan MS.

REFERENSI

13