Farmacotherapie Op Maat 3e

Farmacotherapie
op maat
dr. Th.P.G.M. de Vries
dr. R.H. Henning
dr. L. Van Bortel
derde, ongewijzigde druk

Farmacotherapie op maat
Farmacotherapie op maat
Prof. dr. Th.P.G.M. de Vries

Prof. dr. R.H. Henning
Prof. dr. L. Van Bortel
BOHN STAFLEU VAN LOGHUM, HOUTEN

ISBN 978-90-368-1998-5
© 2018 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

Basisontwerp omslag en binnenwerk: Martin Majoor, Arnhem
Opmaak: Studio Imago, Amersfoort
Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een
geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij
elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder
voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever.
Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteur-
swet j° het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985,
Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te
voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3060, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van
(een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16
Auteurswet) dient men zich tot de uitgever te wenden.
Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te
verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere
onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen.
NUR 879
Eerste druk, Wetenschappelijke uitgeverij Bunge, Utrecht 1995
Tweede herziene druk, eerste t/m vierde oplage, Elsevier gezondheidszorg, Maarssen 2006-2010
Tweede herziene druk, vijfde oplage, Reed Business, Amsterdam 2011
Tweede herziene druk, zesde oplage, Reed Business Education, Amsterdam 2013
Derde, ongewijzigde druk, Bohn Stafleu van Loghum, Houten 2017
Bohn Stafleu van Loghum

Walmolen 1
Postbus 246
3990 GA Houten
www.bsl.nl
Auteurs
Prof. dr. Th.P.G.M. de Vries,

afdeling Klinische Farmacologie en Apotheek, sectie Farmacotherapie van het
VU Medisch Centrum Amsterdam
Prof. dr. R.H. Henning,

disciplinegroep Klinische Farmacologie, Universitair Medisch Centrum Groningen
Prof. dr. L. Van Bortel,

Heymans Instituut voor Farmacologie, Universiteit Gent
Inhoud
1 De basis 15
Inleiding 15
Farmacodynamiek en farmacokinetiek 17
Farmacodynamiek 17
Farmacokinetiek 21
Het farmacotherapeutisch raam en de farmacotherapeutische curve 25
Het farmacotherapeutisch raam 28
De plasmaconcentratie/tijdcurve 31
Het starten met de behandeling 31
Het onderhouden van de steady state 33
Het stoppen met de behandeling 34
Responsvariabiliteit 36
Samenvatting 38
2 De voorbereiding 39
Inleiding 39
De informatiebronnen 40
De evidentie van effect 42
Het (persoonlijk) formularium 43
De keuze van basisgeneesmiddelen 44
De keuze van het geneesmiddel 44
De keuze van de toedieningsvorm 54
De keuze van het doseringsschema 55
De keuze van de therapieduur en de totale hoeveelheid van het
geneesmiddel 56
3 Het stappenplan 61
Inleiding 61
Stap 1: Patiëntprobleem 63
Stap 2: Therapeutisch doel vaststellen 65
Stap 3: Standaardtherapie/geneesmiddel(en) bepalen 67
Stap 4: Controleren op geschiktheid voor de patiënt 69
Stap 4a: Is het geneesmiddel geschikt? 70
Stap 4b: Is de toedieningsvorm geschikt? 71
Stap 4c: Is het doseringsschema geschikt? 72
Stap 4d: Zijn de therapieduur en de totale hoeveelheid geschikt? 76
Stap 4e: Risicopatiënten 77
Stap 5: Praktische uitvoering 91
Stap 5a: Het recept uitschrijven 91
Stap 5b: De toediening van het geneesmiddel (zie ook appendix C) 98
Stap 5c: Therapietrouw bevorderen 99
Stap 6: Evaluatieplan opstellen en controle geneesmiddelentherapie 102
Evaluatieplan 102
Plasmaspiegelbepalingen 104
4 Casuïstiek 107
Casus Marjolijn 107
De keuze van het basisgeneesmiddel 108
Het stappenplan 112
Casus mevrouw Romein 117
De keuze van het basisgeneesmiddel 118
Het stappenplan 121
Appendix A
Een persoonlijk formularium 125
Appendix B
Indicaties, geneesmiddelengroepen en basisgeneesmiddelen (voorbeeld) 129
Appendix C
Klaarmaken en toedienen van medicijnen 133
Appendix D
Instructies voor de patiënt 137
Appendix E
Therapietrouw 141
Appendix F
Geneesmiddeleninteracties 143
Register 147
Voorwoord bij de eerste druk
Farmacotherapie heeft tot doel de optimale behandeling van patiënten met genees-
middelen. Er wordt daarbij naar gestreefd farmacotherapie op maat te leveren. Onze
kennis van ziekten en geneesmiddelen is de laatste decennia aanzienlijk gegroeid;
dit resulteerde in een toename van het aantal geneesmiddelen. Daardoor is enerzijds
therapie op maat beter mogelijk, anderzijds is het keuzeproces complexer geworden.
Dat het moeilijk is farmacotherapie toe te passen, blijkt uit het feit dat het prescrip-
tiebeleid voor verbetering vatbaar is en de collectieve kosten te hoog zijn. Formularia,
protocollen en standaarden bieden weliswaar houvast, maar de hierin voorgestelde
therapieën dienen steeds op hun geschiktheid voor de individuele patiënt te worden
getoetst.
Dit boek is een beschrijving van een praktische methode voor farmacotherapie
op maat die in oorsprong aan de Faculteit Geneeskunde van de Rijksuniversiteit
Groningen is ontwikkeld door de vakgroep Klinische Farmacologie in samenwerking
met de Wereldgezondheidsorganisatie en door de auteurs verder werd uitgewerkt.
Het boek bestaat uit vier hoofdstukken:
1 De basis. Dit hoofdstuk beschrijft de interactie tussen patiënt en geneesmiddel,
die de grondslag vormt voor de farmacotherapie op maat.
2 De voorbereiding. Dit hoofdstuk behandelt de manier waarop een persoonlijk for-
mularium met basisgeneesmiddelen kan worden verkregen.
3 Het stappenplan. Dit hoofdstuk beschrijft de behandeling van patiënten met de
basisgeneesmiddelen.
4 Casuïstiek. Aan de hand van twee voorbeelden wordt de methode geïllustreerd.
Zowel nationaal als internationaal onderzoek heeft aangetoond dat studenten in de

geneeskunde die deze methode hanteren in staat zijn farmacotherapie op maat te
verzorgen, dit in tegenstelling tot studenten die opgeleid zijn volgens de traditionele
methode van kennisoverdracht; deze moeten zich tijdens de coassistentschappen
veelal tot een passieve rol beperken. Dit boek is dan ook primair geschreven voor
studenten, en voor docenten die overwegen hun onderwijs in farmacologie en farma-
10 voorwoord bij de eerste druk
cotherapie van kennis naar kunde te oriënteren. Ook ervaren artsen kunnen dit boek
gebruiken bij nascholingsactiviteiten en om hun voorschrijfgedrag te evalueren.
De auteurs zijn allen die hen bij het schrijven van dit boek met raad en daad hebben
bijgestaan erkentelijk, met name de Wereldgezondheidsorganisatie (Drug Action
Program), Leo Pharmaceutical Products bv, en de vakgroep Klinische Farmacologie
van de Faculteit Geneeskunde (RUG), die het mogelijk hebben gemaakt het materi-
aal te ontwikkelen waaruit dit boek is ontstaan.
Wij hopen dat lezers ons opmerkingen en suggesties ter verbetering willen ge-
ven.
Maart 1995
De auteurs
Voorwoord bij de tweede druk
De opzet van deze tweede druk is onveranderd. Deze is gebaseerd op die van de suc-
cesvolle WHO Guide to Good Prescribing en voor de Nederlandse en Belgische situ-
atie aangepast. Ten opzichte van de eerste druk is de tekst aangepast aan de huidige
inzichten op het gebied van de farmacologie, geneesmiddelenkeuze en farmacothe-
rapeutisch probleem oplossen (6-stappenplan). In het bijzonder zijn de mogelijkhe-
den van het internet aangegeven bij het kiezen en voorschrijven van geneesmidde-
len. Tevens zijn de illustraties en tabellen verfraaid. De auteurs zijn met name drs. A.
van Loenen, drs. M.G. Vervloet en drs. M.C. Richir erkentelijk voor hun adviezen en
bijdragen, en mw. A.W.M. Glaudemans voor haar niet-aflatende ondersteuning.
Het belang van farmacotherapie op maat is onverminderd aanwezig. De aan-
dacht voor het gebruik van (‘evidence-based’) standaarden en protocollen is sterk
toegenomen om de kwaliteit en doelmatigheid van het geneesmiddelengebruik te
vergroten. Veel patiënten wijken echter door individuele (klinische) kenmerken af
van de patiënten uit de onderzochte populaties waarop de ‘evidence’ voor de stan-
daarden en protocollen zijn gebaseerd. De voorschrijvende arts dient in staat te zijn
dit onderscheid bij zijn/haar patiënten te maken en een farmacotherapie op maat te
leveren. Daartoe heeft het farmacotherapieonderwijs in vele onderwijsinstellingen
zich verheugd in een toegenomen aandacht. Het is de wens van de auteurs dat dit
boek een bijdrage kan leveren aan het bestendigen en uitbouwen van het farmaco-
therapieonderwijs, en de primaire doelgroepen (studenten geneeskunde, physician
assistant en gezondheidswetenschappen) in staat zullen stellen af te studeren met
voldoende farmacotherapeutische competenties.
Juli 2006
De auteurs
Inleiding
For a long period of history most doctors have headed their prescriptions with a
symbol, a ‘R’ with a stroke through the foot. There are several theories which seek
to explain the origin of the symbol (see upper figures)1,2..
1 Its origin is the eye of Horus (Wedjat or Udjat eye), the falcon headed god of
the Egyptians. According to Egyptian mythology Horus loses his eye in his fight
with Seth, avenging the murder of Osiris, his father. The god of Wisdom, Thoth,
restores the eye, which thereby became a symbol of all good and holy things in a
‘sound and undamaged condition’. When Horus was defined as the god of hea-
ling his eye became the amulet for health. When treating the sick and preparing
drugs, Egyptian priests evoked the god Horus, using these amulets4,6..
2 Parts of the eye were used to write down the weights and cubic measures for
(among others) preparing drugs. Usually the corn-measure of 320 ro (circa 5
liter) was used (1/2 = 160 ro, ¼ = 80 ro till 1/64 = 5 ro)5.
3 Specimen of old Egyptian (hieratic) writing during the twelfth dynasty (1991-1786
B.C.) show eye hieroglyphs. It was pronounced as ‘iri’, meaning ‘make, do, act,
acquire’ (a certain drug)3.
4 ‘R’ is the first letter of the Latin word ‘recuperation’ which means ‘help, recovery,
healing’, and of ‘recipe’ which means ‘do, take’ (a certain drug?)1.
5 ‘R’ is a deformation of the Jupiter sign, used in alchemy and astrology1.
The eye symbol/hieroglyph may have been introduced into Roman medicine, and
in the course of time it was deformed into the Latin ‘R’ with a stroke through the
foot. It is assumed that the first application of the ‘R’ sign in Europe is by Claudius
Galenus (130-201), the court-physician of Marcus Aurelius4. However, there is still no
convincing evidence that explains the origin of the ‘R’ sign. In general one may say
that there are indications to the effect that often religious feelings were expressed
symbolically when writing a prescription. Whatever its origin, the symbol was an
14 inleiding
evocation to assistance so that the drug might be well chosen and might lead to the
desired result.
The authors are very grateful for the assistance received from Henk J.J. de Vries (psy-
chologist/amateur Egyptologist) and Jaap van Dijk (Egyptologist).
Profiel - Literatuur
1 Bos-Jelgersma, H.A. (1983), Poeders, Pillen en Patiënten. Luiting/Sythoff,
Utrecht, pp. 94-5.
2 Arts en auto (1987), vol. 53, p. 1365.
3 Gardiner, A. (1957), Egyptian Grammar, being an Introduction to the Study of
Hieroglyphs. 3d ed. Oxford University Press, Oxford.
4 Calder, R. (1984), The life savers (quoted in Repertorium Farmaceutische
Specialités 1984 Nefarma, Utrecht, 3).
5 Westendorf, W. (1992), Erwachen der Heilkunst: die Medizin in Alten Ägypten.
Artemis & Winkler, Zürich, p. 261.
6 Baarn, Th.P. van (1963), Mensen tussen Nijl en Zon. Ziest/Antwerpen, p. 48.
1 De basis
Inleiding
Wanneer een patiënt bij een arts komt met een klacht of aandoening, heeft de arts na
het stellen van de diagnose vier mogelijkheden tot zijn beschikking:
1 hij schrijft geen therapie voor;
2 hij schrijft niet-medicamenteuze therapie voor;
3 hij schrijft farmacotherapie voor;
4 hij schrijft een combinatie voor van mogelijkheden 2 en 3.
Bij farmacotherapie wordt gezocht naar een zo gunstig mogelijke interactie tus-
sen de patiënt en een geneesmiddel met als doel een maximum aan gewenst effect
en zo min mogelijk bijwerkingen.
In de literatuur, waaronder formularia, worden voor veel klachten en aandoe-
ningen geneesmiddelen aanbevolen. Deze gestandaardiseerde aanbevelingen zijn
veelal gebaseerd op resultaten van klinisch-farmacologisch onderzoek, maar dat wil
nog niet zeggen dat een aanbevolen geneesmiddel geschikt is voor iedere patiënt.
De patiënt kan namelijk op vele manieren afwijken van de onderzochte populatie.
Naar schatting moet bij 30-50% van de patiënten afgeweken worden van de stan-
daard aanbevolen farmacotherapie, dat wil zeggen dat een ander geneesmiddel of
een andere toedieningsvorm moet worden gekozen, of dat de standaarddosering en/
of de therapieduur moet worden gewijzigd. In de praktijk betekent dit dat bij elke
patiënt nagegaan moet worden of deze voor een bepaald geneesmiddel tot de stan-
daardpopulatie behoort. Is dat het geval, dan kan het aanbevolen geneesmiddel in de
aangegeven toedieningsvorm, en met de standaarddosering en therapieduur worden
voorgeschreven. Zo niet, dan zal de arts een therapie op maat moeten zoeken.
Een eenvoudig model kan hierbij behulpzaam zijn. Figuur 1.1 is een grafische
weergave van de effecten die een geneesmiddel op de patiënt heeft (farmacody-
namiek: effecten en bijwerkingen), alsmede van het proces dat het geneesmiddel
ondergaat in het lichaam van de patiënt (farmacokinetiek: opname, verdeling, om-
zetting en uitscheiding). De plasmaconcentraties waarbij effecten en bijwerkingen
16 farmacotherapie op maat
optreden, zijn weergegeven door twee (of meer) horizontale lijnen. Dit is het farma-
cotherapeutisch raam. De plasmaconcentratie die bij een patiënt optreedt tijdens het
gebruik van een geneesmiddel, is weergegeven door een curve.
Wanneer een patiënt voor een bepaald geneesmiddel tot de standaardpopulatie
behoort, zal de standaarddosering tot gevolg hebben dat de plasmaconcentratiecurve
binnen het therapeutisch raam komt te liggen. Wanneer de patiënt echter afwijkt van
de standaardpopulatie, zal óf het therapeutisch raam naar boven of naar beneden
verschuiven, óf zal de curve bij de standaarddosering hoger of lager liggen. Wanneer
de curve onder het raam komt te liggen, heeft het geneesmiddel geen effect; ligt de
curve erboven, dan is er sprake van bijwerkingen. De kans dat de curve buiten het
raam komt te liggen neemt toe bij geneesmiddelen waarvan het therapeutisch raam
smal is: de plasmaconcentraties waarbij het gewenste effect optreedt en waarbij bij-
werkingen optreden liggen dus dicht bij elkaar. Dergelijke geneesmiddelen hebben
een geringe therapeutische breedte.
Patiënten verschillen in de plaats en breedte van het therapeutisch raam, en in
opbouw van de plasmaconcentratiecurve. De arts dient daarom bij elke patiënt de
plaats van het raam te bepalen en ervoor te zorgen dat de curve blijvend binnen het
raam valt. Hij kan zich deze vaardigheid eigen maken door:
r ervaring op te bouwen met de behandeling van patiënten;
r kennis te vergaren over geneesmiddelen;
r begrip te krijgen van de belangrijkste farmacologische principes.
Figuur 1.1 Het farmacotherapeutisch raam en de farmacotherapeutische curve. Dit model gaat uit van
de aanname dat het effect van het geneesmiddel gerelateerd is aan de hoogte van de plasmaspiegel. Het
gebied tussen de twee horizontale lijnen geeft het therapeutisch raam weer.
Cp = concentratie in het plasma
Cp
tijd
de basis 17
Al doende leert men. Onvoldoende ervaring kan patiënten echter onnodige last bezor-
gen en soms zelfs onherstelbare schade veroorzaken. Wel zijn er valide en betrouw-
bare resultaten verkregen door adequaat, gecontroleerd klinisch-farmacologisch on-
derzoek. De kennis van geneesmiddelen is tegenwoordig echter zo uitgebreid dat
het praktisch onmogelijk is deze paraat te hebben, laat staan dat het mogelijk is alle
nieuwe ontwikkelingen bij te houden. Zelfs voor het beperkte arsenaal aan genees-
middelen waarmee de individuele arts werkt, is een volledig en actueel kennisniveau
nauwelijks mogelijk.
De beste manier om te leren werken met het raam en de curve van patiënten is
door een goed begrip te verkrijgen van de pathofysiologie en van enkele farmaco-
logische basisprincipes. Tevens is kennis noodzakelijk van de overeenkomsten en
verschillen tussen geneesmiddelen(groepen); specifieke kennis van alle geneesmid-
delen is dan niet nodig. Wel groeit op deze wijze de kennis van het eigen geneesmid-
delenarsenaal en wordt op een verantwoorde manier ervaring opgedaan.
In het vervolg van dit hoofdstuk worden eerst enkele belangrijke basisbegrippen
besproken die gerelateerd zijn aan de farmacodynamiek en farmacokinetiek. Daarna
worden factoren die het farmacotherapeutisch raam en de plasmaconcentratiecurve
beïnvloeden, uitgebreid behandeld.
Farmacodynamiek en farmacokinetiek
Farmacodynamiek
De farmacodynamiek beschrijft de werking en bijwerking van geneesmiddelen op het
totale organisme en behandelt op welke manier een geneesmiddel zijn effecten heeft
op regulatiemechanismen, weefsels, receptoren, en processen in cellen. De farmaco-
dynamiek geeft aan of een geneesmiddel het gewenste effect zal geven, en welke con-
centratie daarvoor nodig is. Zij geeft eveneens aan bij welke concentraties bijwerkin-
gen zullen optreden. Ook de invloed van andere geneesmiddelen en ziekte(n) op de
werking van een geneesmiddel wordt (deels) door de farmacodynamiek beschreven.
Hieronder worden enkele belangrijke farmacodynamische basisbegrippen be-
sproken.
Werking en bijwerkingen
De meeste geneesmiddelen oefenen hun werking uit via receptoren. Receptoren zijn
specifieke bindingsplaatsen in het lichaam waarbij de binding van een geneesmiddel
of een andere (lichaamseigen) stof leidt tot een effect. Niet elk geneesmiddel past op
elke willekeurige receptor: hun ruimtelijke structuur moet (enigszins) op elkaar af-
gestemd zijn. Hierdoor is het mogelijk selectief werkende farmaca te synthetiseren,
die wel interacties aangaan met receptoren of receptorsubtypen die het bedoelde ef-
fect bewerkstelligen, maar veel minder met receptoren die leiden tot andere effecten
(bijvoorbeeld bijwerkingen).
Wanneer binding van het geneesmiddel de receptor activeert en daarmee het
gewenste of bedoelde effect optreedt, wordt het geneesmiddel een agonist genoemd.
Een agonist heeft niet alleen een zekere affiniteit tot een bepaalde receptor, maar
binding aan de receptor leidt ook tot een effect. Daarmee heeft een agonist een in-
trinsieke activiteit groter dan 0. Een volledige agonist heeft een intrinsieke activiteit
van 1. Bij een partiële agonist ligt deze tussen 0 en 1.
Wanneer een geneesmiddel de effecten van activering van een receptor blokkeert
of opheft, wordt het geneesmiddel een antagonist genoemd. De intrinsieke activiteit
van een antagonist is 0. Veelal berust de werking van een antagonist op het verhin-
deren van binding van een (lichaamseigen) agonist aan de receptor, door competitie
om de bindingsplaats. Men spreekt dan van competitief antagonisme. Remming van
het effect hangt af van de onderlinge verhouding tussen agonist en antagonist. Het
is mogelijk de remming van een competitieve antagonist te doorbreken door de con-
centratie van de agonist te verhogen, mits de antagonist geen irreversibele binding
met de receptor heeft. Remming van de receptoractivatie kan ook optreden als de
antagonist op een andere plaats aan de receptor bindt dan de agonist, of door binding
van de antagonist aan componenten van de signaaltransductiecascade. Men spreekt
dan van niet-competitief antagonisme. Omdat in dit geval antagonist en agonist niet
competeren om een bindingsplaats kan de werking van de antagonist niet doorbro-
ken worden door verhoging van de concentratie van de agonist. Daardoor kan het
in geval van overdosering met een niet-competitieve antagonist moeilijk zijn om de
ongewenste effecten te bestrijden. Bekend voorbeeld is de suïcidepoging met calci-
umantagonisten. Naast competitief en niet-competitief antagonisme onderscheidt
men verder chemisch, functioneel en fysiologisch antagonisme.
Antagonisme kan reversibel of irreversibel zijn. Irreversibele antagonisten wer-
ken zeer lang als gevolg van irreversibele binding aan het biologisch substraat (bij-
voorbeeld de receptor). Ook hun werking is zeer moeilijk ongedaan te maken door
het achteraf toedienen van agonisten.
Bijwerking
Een bijwerking is de werking van het geneesmiddel anders dan de bedoelde wer-
king. De meeste bijwerkingen liggen in het verlengde van het voornaamste farma-
cologische effect of zijn ongewenste farmacologische effecten. Ze zijn voorspelbaar
op grond van het werkingsmechanisme van het geneesmiddel en zijn vaak orgaan-
specifiek. Onvoorspelbare bijwerkingen zijn allergieën en idiosyncrasie (abnormale
gevoeligheid). Allergieën zijn bijwerkingen die niet verklaard worden door de far-
macologische eigenschappen van een geneesmiddel, maar door de veranderde im-
de basis 19
munologische gevoeligheid van een patiënt. Bijwerkingen in het CZS, het gehoor, de
nier en de lever kunnen irreversibel zijn.
Interactie
Interactie is een kwalitatieve of kwantitatieve verandering in de werking van een
geneesmiddel door toedoen van een andere stof. Zowel interactie met voedingsmid-
delen en genotmiddelen als interactie met geneesmiddelen kan optreden. Interacties
treden eerder aan het licht bij farmaca met een geringe therapeutische breedte. Een
negatieve interactie (het effect wordt minder) wordt antagonisme genoemd. Ook po-
sitieve interacties (additie en synergisme) zijn mogelijk.
Men spreekt van additie wanneer twee geneesmiddelen onderling uitwisselbaar
zijn voor het verkrijgen van een effect. De formele definitie luidt: van additie spreekt
men als van twee geneesmiddelen, die in een (verschillende) dosering hetzelfde wel-
omschreven effect hebben, een willekeurig percentage van de dosis van het ene ge-
neesmiddel wordt vervangen door hetzelfde percentage van de dosis van het andere
geneesmiddel en het effect hetzelfde blijft (1 + 1 = 2).
Bij synergisme of potentiëring versterken twee geneesmiddelen elkaars werking.
Men spreekt van synergisme wanneer van twee geneesmiddelen, die in een (verschil-
lende) dosering hetzelfde welomschreven effect hebben, een willekeurig percentage
van de dosis van het ene middel wordt vervangen door hetzelfde percentage van de
dosis van het andere geneesmiddel waarbij het uiteindelijk effect toch toeneemt (1 + 1
= 3). Het blijkt op die wijze vaak mogelijk geneesmiddelen in lagere doses te gebrui-
ken, waardoor toxische bijwerkingen vermeden worden.
Veranderde werking
Het effect van geneesmiddelen kan op verschillende wijzen veranderen. Belangrijke
begrippen hierbij zijn sensibilisatie, reboundfenomeen, tachyfylaxie, tolerantie en
resistentie.
Sensibilisatie is het verkrijgen van verhoogde gevoeligheid van het organisme
voor een geneesmiddel. Hieraan kan zowel een allergie als een versterkte werking
ten grondslag liggen. Een reboundfenomeen treedt op wanneer na abrupt staken van
een geneesmiddel de aan de therapeutische werking tegenovergestelde toestand in
versterkte mate optreedt. Een tachyfylaxie wordt gekenmerkt door een kortdurende
verminderde gevoeligheid na toediening van slechts enkele doses van het farmacon.
Dit kan bijvoorbeeld optreden door uitputting van de voorraad (neuro-)transmitter.
Tolerantie is een langere tijd (dagen tot weken) durende verminderde gevoeligheid
van het organisme voor een farmacon na langdurige toediening. Dit verschijnsel kan
bijvoorbeeld berusten op enzyminductie (zie onder). Voor stoffen die langs dezelfde
weg worden afgebroken, ontstaat dan kruistolerantie.
Resistentie is een ongevoeligheid voor een bepaald geneesmiddel als gevolg van
genetische selectie van organismen met bepaalde mutaties. Het betreft hier door-
gaans geen absolute ongevoeligheid van het betrokken organisme, maar verschil-
len in gevoeligheid bij organismen van dezelfde soort. Het bekendste voorbeeld is
de ontwikkeling van resistentie van micro-organismen tegen chemotherapeutica en
antibiotica. Onder druk van de (bijvoorbeeld antibiotische) therapie treedt een se-
lectie van resistente mutanten op. Deze resistentie is erfelijk en duurt dus levens-
lang. De ontwikkeling van resistentie kan berusten op vele mechanismen. Zo kan
het betrokken micro-organisme de absorptie van het geneesmiddel blokkeren of het
geneesmiddel versneld elimineren (meestal door verhoogde metabolisatie door pe-
nicillinasevormende micro-organismen), maar ook kan het organisme dat gedeelte
van het metabolisme waarop het geneesmiddel aangrijpt, omzeilen. Micro-organis-
men zullen kruisresistentie tonen voor alle geneesmiddelen die op dezelfde wijze op
het micro-organisme aangrijpen. Zo zal bijvoorbeeld voor alle penicillinen onderling
gekruiste resistentie optreden. De kans op de ontwikkeling van resistentie wordt
kleiner wanneer men combinaties van anti-infectieuze stoffen gebruikt, die op ver-
schillende plaatsen in het metabolisme aangrijpen. Immers, in dat geval zijn twee
typen mutaties noodzakelijk om het micro-organisme resistent tegen de therapie te
maken.
Afhankelijkheid en verslaving
Afhankelijkheid is een psychische toestand, die vaak met lichamelijke symptomen
gepaard gaat en gekarakteriseerd wordt door de periodieke of continu aanhoudende
drang een (genees)middel te nemen. Het oogmerk van zulk gedrag is om de psy-
Figuur 1.2 Schematische voorstelling van het een- (A) en tweecompartimentenmodel (B). Absorptie (a)
en eliminatie (e) van geneesmiddelen vinden plaats in het centrale plasmacompartiment. In B vindt ook
uitwisseling plaats van geneesmiddelen met het perifere weefselcompartiment als gevolg van verschillen
in plasmaconcentratie tussen het centrale en perifere compartiment. Merk op dat bij beide modellen het
effect gerelateerd is aan de plasmaspiegel in het centrale plasmacompartiment.
Effect Effect
a a
e e
A B
perifere
centrale centrale weefselcom-
plasmacompartiment plasmacompartiment partiment
de basis 21
chische effecten van het geneesmiddel te verkrijgen en/of de negatieve effecten van
(genees)middelenonthouding te vermijden. Tolerantie kan aanwezig zijn, maar dit
hoeft niet. Iemand kan van meerdere middelen afhankelijk zijn.
Verslaving is een toestand gekarakteriseerd door een sterke drang of behoefte bij
voortduring een bepaalde stof te gebruiken, met een tendens de dosis te verhogen.
Dit gaat veelal gepaard met psychische en fysieke afhankelijkheid en een neiging de
stof tegen letterlijk en figuurlijk elke prijs te verwerven.
Farmacokinetiek
De farmacokinetiek behandelt de reactie van het organisme op het geneesmiddel.
Deze reactie bestaat uit vier processen: absorptie (de opname van geneesmidde-
len), distributie (de verdeling over het organisme), metabolisme (de omzetting in
(on)werkzame stoffen) en eliminatie (de uitscheiding), kortweg de ‘ADME-proces-
sen’ genoemd. Ook kunnen farmacokinetische processen een rol spelen bij de in-
vloed van andere geneesmiddelen of ziekte(n) op de werking van het geneesmiddel.
De farmacokinetiek geeft aan hoe (toedieningsvorm/-wijze), hoe lang en in welke do-
sering het geneesmiddel moet worden toegediend om de juiste plasmaconcentratie
te bereiken en deze te handhaven binnen het gewenste farmacodynamische bereik.
Hieronder worden enkele belangrijke farmacokinetische basisbegrippen bespro-
ken.
Het een- en tweecompartimentenmodel

Het eencompartimentmodel gaat ervan uit dat een geneesmiddel zich homogeen
over het lichaam verspreidt. Met behulp van een tweecompartimentenmodel, dat
bestaat uit een centraal (plasma-) en een perifeer (weefsel-)compartiment, wordt de
kinetiek van de meeste geneesmiddelen beschreven. Zie ook figuur 1.2.
De plasmaconcentratie/tijdcurve
Deze curve geeft aan hoe de plasmaspiegel van een geneesmiddel verandert in de
tijd. De tijd wordt lineair uitgezet op de X-as terwijl de Y-as de plasmaspiegel logarit-
misch weergeeft.
Figuur 1.3 laat de plasmaconcentratie/tijdcurve zien na intraveneuze en orale
toediening van zowel een geneesmiddel waarvan de kinetiek door een eencompar-
timentmodel wordt beschreven als van een geneesmiddel waarvan de kinetiek een
tweecompartimentenmodel volgt. In beide gevallen is er na een intraveneuze toedie-
ning geen absorptiefase. In het eencompartimentmodel is er ook geen distributie-
(verdelings)fase. Na orale toediening is er in een tweecompartimentenmodel zowel
een absorptie- en een distributiefase als een eliminatiefase. Tijdens de absorptiefase
wordt meer geneesmiddel in het plasma opgenomen dan er via eliminatie en distri-
butie naar de weefsels uit het plasma verdwijnt. De plasmaspiegel stijgt. Tijdens de
distributiefase verdwijnt er meer geneesmiddel uit het plasma dan er via absorptie
wordt opgenomen. Het geneesmiddel verlaat het plasma niet alleen via eliminatie
maar vooral door verdeling over de weefsels. De plasmaspiegel daalt. Tijdens de eli-
minatiefase verlaat meer geneesmiddel het plasma dan er geneesmiddel in het plas-
ma komt. De absorptie is dan vaak vrijwel nul. De dalende concentratie in het plasma
leidt tot terugvloeien van het geneesmiddel vanuit de weefsels naar het plasma.
Belangrijke moleculaire processen die de ADME-factoren bepalen zijn diffusie
over membranen, actief transport door membraaneiwitten en omzettingen door en-
zymen. In het algemeen worden deze processen gedreven door de concentratie van
geneesmiddel. Is deze concentratie hoog, dan gaat diffusie of omzetting relatief snel,
terwijl het langzamer verloopt bij lagere concentraties. Dit betekent dat per tijdseen-
heid een bepaald percentage van het geneesmiddel uitgescheiden of omgezet wordt.
Hierdoor ontstaat een rechte lijn als de concentratie op logaritmische wijze wordt
uitgezet (figuur 1.3). Men spreekt van eersteordekinetiek of lineaire kinetiek. Tabel 1.1
geeft een voorbeeld waarbij de plasmaconcentratie per uur met 20% afneemt. De
halfwaardetijd is in dit voorbeeld ongeveer 3 uur. Wanneer een therapie wordt ge-
staakt, zal de plasmaconcentratie na 3 uur circa 50% van de beginwaarde zijn. Na
Figuur 1.3 Plasmaconcentratie/tijdcurven bij eenmalige intraveneuze en orale toediening van twee
verschillende geneesmiddelen, waarvan de farmacokinetiek verloopt volgens een eencompartiment- of een
tweecompartimentenmodel. De Y-as is logaritmisch uitgezet, terwijl de tijd op de X-as lineair is weerge-
geven. Beide geneesmiddelen hebben dezelfde terminale halfwaardetijd van 2 uur in de eliminatiefase
(e). Belangrijk is het duidelijke verschil in het verloop van de curven in beide modellen: na intraveneuze
gaat de tweecompartimentenkinetiek gepaard met een initiële distributiefase (d), waarbij de herverdeling
er voor zorgt dat de plasmaspiegel direct na toediening sneller daalt. Bij eenmalige orale toediening is
hetzelfde fenomeen waarneembaar na de korte absorptiefase (a).
intraveneus oraal
100 100
plasmaconcentratie (µg/l)
90 90
80 1-compartiment 80 1-compartiment
70 2-compartimenten 70 2-compartimenten
60 60
50 d 50 d
40 40 a
30 30
e
e
20 20
10 10
0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6
tijd (uren) tijd (uren)
de basis 23
tweemaal de halfwaardetijd (6 uur) zal deze 25% zijn, na driemaal de halfwaardetijd

12,5% en na viermaal de halfwaardetijd slechts 6,25% van de beginwaarde. Als de
oorspronkelijke plasmaconcentratie binnen het therapeutische raam lag, zal die con-
centratie bij een daling tot 6,25% meestal ver beneden de therapeutische drempel
(de ondergrens van het raam) liggen en meestal geen farmacologisch effect meer
hebben.
De meeste geneesmiddelen volgen de eersteordekinetiek, of ze nu door de lever
en/of door de nier worden geklaard. Echter, bij verzadiging van bijvoorbeeld enzym-
processen wordt de omzetting onafhankelijk van de geneesmiddelenconcentratie en
wordt er een vaste hoeveelheid geneesmiddel per tijdseenheid omgezet (bijvoorbeeld
2 mg/uur). Er is dan geen verband meer tussen de hoogte van geneesmiddelencon-
centratie en de hoeveelheid geneesmiddel die omgezet wordt (en er is geen rechte
lijn in een semilogaritmische grafiek). Men spreekt van niet-lineaire kinetiek of nul-
deordekinetiek. Daarbij scheidt het lichaam dus bijvoorbeeld 100 mg per dag van
een geneesmiddel uit, ongeacht of de totale hoeveelheid in het lichaam 600 mg of
20.000 mg is. Dit betekent dat dit geneesmiddel geen halfwaardetijd heeft. Wanneer
meer geneesmiddel wordt toegediend dan het lichaam kwijtraakt, zal de plasmacon-
centratie blijven stijgen. De plasmaconcentratie/tijdcurve stabiliseert zich niet, waar-
door geen steady state wordt bereikt. Om de steady state te handhaven moet precies
die hoeveelheid toegediend worden die het lichaam uitscheidt.
Geneesmiddelen die worden uitgescheiden door een nuldeordeproces vereisen
grote zorg aangaande dosering vanwege het risico van cumulatie. Er zijn maar wei-
nig van zulke geneesmiddelen. Overigens, alcohol wordt ook op deze manier afge-
broken en kent dus een nuldeordekinetiek.
Tabel 1.1 Verloop van de plasmaconcentratie in de eliminatiefase. Het betreft een geneesmiddel waarvan de
plasmaconcentratie met 20% per uur daalt.
Tijdstip (uur) % Concentratie ten

opzichte van tijdstip 0
00 100
01 80,0
02 64,0
03 51,2
04 41,0
05 32,8
06 26,2
07 21,0
08 16,8
09 13,4
10 10,7
De halfwaardetijd (t )
Hiermee wordt meestal de halfwaardetijd in de terminale eliminatiefase bedoeld.
De halfwaardetijd wordt dan gedefinieerd als de tijd die nodig is om een plasmacon-
centratie tijdens de eliminatiefase tot de helft te reduceren. In figuur 1.3 hebben alle
curven dezelfde eliminatiehalfwaardetijd, namelijk 2 uur. Ook van de absorptie- en
distributiefase kan een halfwaardetijd worden berekend.
De klaring (CL)
De klaring geeft aan hoeveel plasma per tijdseenheid van het geneesmiddel wordt
geschoond (bijvoorbeeld de klaring van propranolol is gemiddeld 840 ml/min.). Het
geneesmiddel kan via verschillende wegen het plasma verlaten, bijvoorbeeld via de
nier, de lever, de huid, de longen, de gal en het speeksel. De meeste geneesmiddelen
worden hoofdzakelijk via de lever en/of de nier geklaard. De totale klaring is de som
van de klaringen van alle klarende organen. Voor de meeste geneesmiddelen is dit de
som van de leveren nierklaring. Alle geneesmiddelen worden in meer of mindere
mate aan plasma-eiwitten gebonden. Alleen het vrij in het plasma aanwezige genees-
middel (de vrije fractie) kan worden geklaard.
Het verdelingsvolume (V)

Het verdelingsvolume is een schijnbaar volume. Het geeft aan over welk volume het
geneesmiddel verdeeld zou zijn wanneer de concentratie in de weefsels (het perifere
compartiment) gelijk is aan die van het plasma (het centrale compartiment). De plas-
maconcentratie vermenigvuldigd met het verdelingsvolume geeft aan hoeveel ge-
neesmiddel zich in het lichaam bevindt. Wanneer een geneesmiddel als bijvoorbeeld
oxazepam zich gelijkmatig over de weefsels heeft verdeeld, is het verdelingsvolume
per kg ongeveer gelijk aan 1. Wanneer het verdelingsvolume groter is dan 1, stapelt
het geneesmiddel zich in de weefsels op. Een voorbeeld hiervan is digoxine (V = 8,4
l per kg weefsel). Is het verdelingsvolume per kg kleiner dan 1, dan is de concentratie
in het weefsel lager dan in het plasma. Dit komt bijvoorbeeld voor bij geneesmid-
delen die sterk aan plasma-eiwitten worden gebonden, zoals tolbutamide (V = 0,15 l
per kg weefsel).
Biologische beschikbaarheid (F) en first-pass-effect

De biologische beschikbaarheid geeft aan welke fractie van het geneesmiddel er ten-
slotte in de algemene circulatie komt; F varieert dus tussen 0 en 1. De biologische be-
schikbaarheid na intraveneuze toediening is 1. Na orale toediening hangt deze af van
de absorptie vanuit de darm en van de klaring bij de eerste passage door de lever (het
first-pass-effect). Voor geneesmiddelen die door de lever worden gemetaboliseerd
kan het first-pass-effect de belangrijkste determinerende factor voor de biologische
beschikbaarheid zijn.
de basis 25
De belangrijkste compartimentonafhankelijke formules

De hiervoor besproken begrippen kunnen met behulp van de volgende formules
worden berekend.
ln2 0,693
halfwaardetijd t 21 = of
kel kel
dosis
klaring CL =
AUC
CL
verdelingsvolume v =
kel
AUCoraal dosisi.v.
biologische beschikbaarheid F = x
AUCi.v. dosisoraal
Herhaalde toediening van geneesmiddelen

Als bij herhaalde toediening het doseringsinterval korter is dan 4-5 halfwaardetijden,
stijgt de plasmaspiegel, omdat het geneesmiddel nog niet volledig is verwijderd. Dit
verschijnsel heet cumulatie. De mate van cumulatie is afhankelijk van de verhouding
tussen halfwaardetijd en doseringsinterval (figuur 1.4). Geneesmiddelen die middels
eersteordekinetiek worden uitgescheiden, bereiken na 4-5 halfwaardetijden na het
starten of wijzigen van de dosering een plateau in de plasmaconcentratie: de kineti-
sche steady state. Dit komt omdat bij een stijgende plasmaconcentratie de uitschei-
ding evenredig toeneemt. De hoogte van de gemiddelde steady-state-concentratie is
afhankelijk van de dagelijkse dosis en de fluctuaties tussen top- en dalspiegel van de
doseringsfrequentie.
Het farmacotherapeutisch raam en de farmacotherapeutische curve

Gegevens over geneesmiddelen worden verkregen door middel van farmacologisch
en klinisch-farmacologisch onderzoek bij verschillende populaties (dieren, patiën-
ten). Op grond van deze gegevens is te voorspellen hoe een (patiënt)populatie zal
reageren na toediening van een geneesmiddel. Een van de methoden is daarbij om
de plasmaconcentratie uit te zetten tegen het percentage patiënten met een respons
(figuur 1.5). De curve geeft dus de proportionaliteit van het effect binnen de onder-
zoekspopulatie weer. Bij zeer lage plasmaconcentraties zal 0% van de populatie een
effect ervaren. Bij het stijgen van de plasmaconcentratie zullen in toenemende mate
individuen het effect ervaren, tot uiteindelijk 100% van de individuen in die populatie
respondeert. Aangezien vrijwel alle geneesmiddelen bijwerkingen kunnen veroorza-
ken, zijn er ook plasmaconcentratie/responscurven voor bijwerkingen. Bij bepaalde
plasmaconcentraties kunnen de respons- en bijwerkingencurven elkaar overlappen.
Figuur 1.4 Het verloop van plasmaspiegels na herhaalde toediening van een geneesmiddel. A Het
dosisinterval is langer dan 4-5 keer de halfwaardetijd. Elke volgende dosis wordt gegeven als de vorige
is uitgescheiden. B Het dosisinterval is gelijk aan de halfwaardetijd. Elke volgende dosis wordt gegeven
wanneer de vorige voor de helft is uitgescheiden. C Het dosisinterval is veel korter dan de halfwaardetijd.
Elke dosis wordt gegeven wanneer slechts een klein deel van het geneesmiddel is uitgescheiden. Het
tijdstip waarop een dosis toegediend wordt is aangegeven met het pijltje.
Cp
A
tijd
Cp
B
tijd
Cp
1
4 x t 2-
C tijd
de basis 27
Zo kan bij een bepaalde plasmaconcentratie 70% van een populatie responderen met
een effect, en 30% met een bijwerking (figuur 1.5).
In de regel wordt een geneesmiddel echter niet aan een populatie toegediend,
maar aan individuele patiënten. Om het beoogde doel – namelijk het verkrijgen van
effect zonder (al te veel) bijwerkingen – bij een patiënt te bereiken, dient de plasma-
concentratie gedurende de behandelingsduur binnen bepaalde grenzen te blijven.
Dit kan voor een individuele patiënt worden weergegeven in een vereenvoudigd ki-
netiek-dynamiekmodel: het farmacotherapeutische raam en de plasmaconcentratie/
tijdcurve. Omdat dit model voor de meerderheid van de geneesmiddelen geldt, wordt
bij de bespreking van kinetiek-dynamiekrelaties in dit boek steeds aangenomen dat
dit model van toepassing is.
Uitgangspunt bij dit model is dat een geneesmiddel door zijn aanwezigheid in
het lichaam invloed uitoefent op dit lichaam. Dit hangt meestal af van de concentra-
tie van het geneesmiddel in de weefsels (het perifere compartiment). In tegenstelling
tot plasmaspiegels zijn weefselspiegels moeilijk te verkrijgen. Het model gaat ervan
uit dat het effect van het geneesmiddel gerelateerd is aan de hoogte van de plasma-
spiegel (het centrale compartiment). Deze hypothese is alleen juist wanneer er een
evenwicht bestaat tussen weefsel- en plasmaspiegels, met andere woorden: als de
plasmaspiegel stijgt moet de weefselspiegel stijgen, en omgekeerd.
Bedenk hierbij dat alleen de vrije (ongebonden) fractie van het geneesmiddel
naar de weefsels kan diffunderen. Verandering in eiwitbinding kan bij geneesmidde-
len met een hoge eiwitbinding (bijvoorbeeld het orale antidiabeticum glibenclamide)
de vrije concentratie en dus de weefselconcentratie en het effect sterk beïnvloeden.
Een geneesmiddel is bijvoorbeeld normaal voor 97% aan plasma-eiwitten gebonden.
Bij een totale plasmaspiegel van 100 ng/ml is de vrije concentratie in het plasma
Figuur 1.5 Plasmaconcentratie/responscurve. Op de Y-as staat uitgezet het percentage van een popula-
tie dat een response vertoont.
a: effect-responscurve; b: bijwerking-responscurve; Cp: concentratie in het plasma; log: logaritmisch
100
90
80
respons (%)
70
60
50
40
30
20 b
a
10
0
log [Cp]
IGZZ-FOM-01_1-5
3 ng/ml. Als de eiwitbinding met slechts 3% daalt tot 94%, zal bij eenzelfde totale
plasmaspiegel van 100 ng/ml de vrije concentratie 6 ng/ml zijn. Dit is een stijging
van 100%. In de praktijk zal een verminderde eiwitbinding bij eenzelfde dosering
aanleiding geven tot een lagere totale plasmaspiegel. De oorzaak hiervan is dat een
deel van het vrije geneesmiddel door de hogere plasmaconcentratie naar de weefsels
diffundeert. Er blijft dus in totaal minder in het plasma terwijl zich meer geneesmid-
del in de weefsels bevindt.
Het farmacotherapeutisch raam

Een horizontale band in de plasmaconcentratie/tijdgrafiek vormt het farmacothera-
peutisch raam (figuur 1.6A). De ondergrens van deze band geeft de concentratie aan
waarbij een gewenst effect optreedt (therapeutische drempel), de bovengrens de con-
centratie waarbij een bepaalde bijwerking optreedt. De afstand tussen de onder- en
bovengrens is de therapeutische breedte. Bij concentraties lager dan de therapeu-
tische drempel is geen effect merkbaar, concentraties boven de bovengrens geven
bijwerkingen en/of toxiciteit. Bepaalde factoren kunnen de plaats en breedte van het
raam beïnvloeden (figuur 1.6B).
Het raam kan bij de individuele patiënt hoger liggen dan het raam van een totale
populatie, bijvoorbeeld in geval van een verminderde gevoeligheid van de patiënt
(de patiënt is dan relatief resistent) of bij antagonisme door een ander geneesmid-
del. Er is dan een hogere plasmaconcentratie en dus dosering nodig om hetzelfde
effect te bereiken. Voorbeelden van laatstgenoemde situatie zijn: corticosteroïden en
(niet-selectieve) β-blokkers die de bloedsuiker bij diabetespatiënten verhogen. Er is
dan meer insuline nodig om de bloedsuiker onder controle te houden, met andere
woorden: het therapeutisch gebied van insuline schuift in zijn geheel naar boven.
Het raam kan lager liggen in het geval van bijvoorbeeld hypergevoeligheid van
de patiënt, en bij synergisme (versterking) van een ander geneesmiddel. Een lagere
plasmaconcentratie en dus dosering is dan voldoende. Diuretica bijvoorbeeld stimu-
leren het renine-angiotensine-aldosteronsysteem. Hierdoor neemt het antihyperten-
sief effect van een bepaalde dosis van een ACE-remmer toe.
Ook de breedte van het raam kan variëren; bij sommige geneesmiddelen is deze
smal (digoxine, cytostatica), bij andere breed (de meeste penicillinen). De breedte
verschilt ook per patiënt. Zo is het therapeutisch raam van benzodiazepinen (diaze-
pam, oxazepam) bij bejaarden smaller dan bij jong-volwassenen. Bij smalle ramen is
een nauwkeurige dosering nodig, en in sommige gevallen dienen zelfs plasmaspie-
gels bij de individuele patiënt bepaald te worden. Een verbreed raam heeft meestal
geen consequenties.
Wanneer een geneesmiddel meerdere effecten en/of bijwerkingen heeft, zijn
meerdere ramen mogelijk, afhankelijk van het beoogde effect en van de aanvaard-
baarheid van bepaalde bijwerkingen. Een voorbeeld wordt gegeven in figuur 1.7, waar
de basis 29
de effecten van de calciumantagonist verapamil bij een bepaalde patiënt zijn weerge-
geven. Bij lage plasmaspiegels kan het geneesmiddel de atrioventriculaire geleiding
in het hart voldoende vertragen. Hierdoor krijgt het een antiaritmisch effect en kan
Figuur 1.6 De plaats en de breedte van het therapeutisch raam voor een gemiddelde populatie (A) en
voor situaties die van de gemiddelde populatie afwijken (B).
Cp
A
Cp
B
tijd
het bijvoorbeeld worden gebruikt bij supraventriculaire tachycardie. De plasmaspie-

gel die nodig is voor een matig antihypertensief effect ligt hoger en de spiegel nodig
voor een sterk antihypertensief effect is nog hoger. Vanaf een bepaalde concentratie
wordt de darmmotiliteit merkbaar vertraagd, wat tot obstipatie kan leiden. Bij hogere
concentraties, die ook sterkere vaatverwijding geven, kan hoofdpijn optreden. Het is
duidelijk dat het niveau van de plasmaspiegel dat tot een effect of bijwerking leidt,
van patiënt tot patiënt kan verschillen. Een (veelal oudere) patiënt die toch al een
neiging tot obstipatie heeft, zal een vertraagde darmmotiliteit sneller als een niet-
tolereerbare bijwerking zien (figuur 1.7A), dan een patiënt met een gemakkelijke de-
fecatie. Deze laatste patiënt zal bij de hogere dosering mogelijk hoofdpijn als eerste
bijwerking aangeven (figuur 1.7B).
Figuur 1.7 Meerdere farmacotherapeutische ramen voor hetzelfde geneesmiddel. Voor patiënt A is
obstipatie eerder een niet-tolereerbare bijwerking van een geneesmiddel dan voor patiënt B, die hoofdpijn
aangeeft.
obstipatie
Cp
sterk antihypertensief sterk antihypertensief
hoofdpijn hoofdpijn
obstipatie
matig antihypertensief matig antihypertensief
anti-artimisch anti-artimisch
A B tijd
IGZZ-FOM-01_1-7
De plaats en de breedte van het raam verschillen dus van patiënt tot patiënt, maar
ook voor een individuele patiënt zijn deze plaats en breedte niet altijd constant. De
plaats en de breedte van het raam kunnen tijdens de behandeling met een genees-
middel veranderen wanneer dat geneesmiddel direct of indirect een regulatieme-
chanisme of een orgaanfunctie beïnvloedt. De meeste antihypertensiva bijvoorbeeld
hebben een halfwaardetijd die 24 uur niet overschrijdt. Bij een bepaalde dosering
de basis 31
worden vrijwel constante plasmaspiegels verkregen na 4-5 halfwaardetijden. De ki-

netische steady state is dus bereikt na minder dan 5 dagen. Toch wordt het volledige
bloeddrukverlagende effect van deze geneesmiddelen meestal slechts na 3-6 weken
bereikt. Deze latere dynamische steady state wordt onder andere veroorzaakt door
aanpassing van de bloeddrukregelmechanismen.
De plasmaconcentratie/tijdcurve
Het profiel van de plasmaconcentratie/tijdcurve wordt bepaald door de farmacokine-
tiek (de ADME-factoren) van het geneesmiddel bij bepaalde doseringen. Absorptie
en distributie bepalen of het geneesmiddel in voldoende concentratie op de gewenste
plaats komt, terwijl tegelijkertijd metabolisme en excretie het geneesmiddel respec-
tievelijk onschadelijk maken (werkzame metabolieten vormen hierop een uitzonde-
ring) en uitscheiden. Deze farmacokinetische factoren verschillen van geneesmiddel
tot geneesmiddel. Bovendien verschillen de farmacokinetische eigenschappen van
een geneesmiddel ook per patiënt. Daarnaast kunnen ze binnen dezelfde patiënt
worden beïnvloed. Zo is bijvoorbeeld de leeftijd of de ontwikkelingsfase van de pa-
tiënt van invloed op de ADME-factoren. De adsorptie in het maag-darmkanaal, het
verdelingsvolume en de excretie door lever en nier zijn bij kinderen, volwassenen en
bejaarden verschillend. Ook ziekten (comorbiditeit), met name hart-, leveren nier-
ziekten, en het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen kunnen de kinetiek
en dus de plasmaconcentratiecurve beïnvloeden.
De plasmaconcentratiecurve kan op verschillende manieren veranderen. Plas-
maconcentraties kunnen verhoogd of verlaagd zijn, waardoor ze buiten het thera-
peutisch gebied terechtkomen (figuur 1.8). Voor een geslaagde farmacotherapie is
het van belang de plasmaconcentratiecurve binnen het therapeutische raam te krij-
gen en te houden. Hierbij zijn drie fasen te onderscheiden:
r het starten met de behandeling;
r het onderhouden van de steady state;
r het stoppen met de behandeling.
Hierbij wordt ervan uitgegaan dat de ADME-factoren vastliggen en dat het genees-
middel een eersteordekinetiek heeft.
Het starten met de behandeling

De belangrijkste vraag in deze fase is: hoe snel moet de curve het raam bereiken?
Wanneer een vaste dosering per tijdseenheid wordt toegediend, wordt deze snelheid
alleen bepaald door de halfwaardetijd van het geneesmiddel. De steady state wordt
dan bereikt na ongeveer vijfmaal de halfwaardetijd (figuur 1.4 en 1.8). Wanneer het
raam sneller bereikt moet worden, zal met een hogere dosering moeten worden ge-
start. Een hoge aanvangsdosering (oplaaddosis) kan noodzakelijk zijn bij geneesmid-
Figuur 1.8 Gemiddelde plasmaconcentratie/tijdcurven tijdens en na herhaalde toediening van een

geneesmiddel. Het geneesmiddel wordt gedurende acht dagen gegeven. Bij curve a wordt in dezelfde
frequentie een tweemaal zo hoge dosis als bij curve c toegediend, hetgeen een tweemaal zo hoge steady-
state-concentratie tot gevolg heeft. De steady state wordt bij beide curven echter op hetzelfde tijdstip
bereikt (t = 12 uur).Bij curve b wordt in dezelfde frequentie dezelfde dosis toegediend als in curve c,
terwijl t is verlengd tot 24 uur. De steady-state-concentratie ligt hoger en wordt veel later bereikt. Ook de
afname van de concentratie verloopt langzamer.
a
800
b
gemiddelde Cp
400
c
200
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
dagen
delen met een lange halfwaardetijd en/of bij ziekten die om een snelle behandeling
vragen. In deze gevallen laat de gewenste evenwichtsspiegel (4-5 × t½) te lang op zich
wachten.
In de steady state is de hoeveelheid geneesmiddel die gemiddeld over een do-
sisinterval in het lichaam aanwezig is, constant. Deze hoeveelheid is gelijk aan de
gemiddelde plasmaconcentratie (Css) vermenigvuldigd met het verdelingsvolume
(V). Als vuistregel dient deze hoeveelheid dan ook als oplaaddosis (DL) te worden
toegediend: DL = Css × V.
IGZZ-FOM-01_1-8
Voorbeelden waarbij een oplaaddosis wordt gebruikt, zijn de prednisonstoot bij
een astma-aanval en het digitaliseren bij hartfalen.
Soms is insluipen van geneesmiddelen nodig. Dit is het geleidelijk verhogen van
de dosis, in de loop van dagen of weken. Indicaties zijn:
r sterke verschillen in dosering tussen verschillende patiënten (zogenoemde dose-
finding, bijvoorbeeld lithium);
r geringe therapeutische breedte van het geneesmiddel (bijvoorbeeld theofylline);
r inductie van tolerantie voor bijwerkingen (bijvoorbeeld antidepressiva).
De dosering wordt pas verhoogd nadat een steady-state-situatie is bereikt, dat wil zeg-
gen niet eerder dan na 4-5 × t½.
de basis 33
Het onderhouden van de steady state

In het algemeen wordt de gemiddelde hoogte van de curve bepaald door de dosis
en de doseringsfrequentie (het dosisinterval). De hoeveelheid geneesmiddel die per
tijdseenheid wordt toegediend, bijvoorbeeld weergegeven als de dagelijkse dosis, is
recht evenredig met de gemiddelde steady-state-plasmaconcentratie. Dit betekent dat
na een verdubbeling van de dosis (bij ongewijzigde doseringsfrequentie) de gemid-
delde steady-state-plasmaconcentratie ook twee keer zo hoog zal liggen (figuur 1.9).
Daarnaast zal na het verhogen van de dosis tevens het verschil tussen de top- en dal-
spiegel toenemen. Door de toename van de fluctuaties in plasmaspiegel bestaat de
kans dat de topspiegel buiten het therapeutisch gebied terechtkomt en dat toxische
verschijnselen manifest worden. Bij het verlagen van de dosis is de kans dat de plas-
maconcentratie als gevolg van de fluctuaties in het subtherapeutisch gebied terecht-
komt minder groot, omdat de fluctuaties na het verlagen van de dosis juist kleiner
worden (figuur 1.9). Het zal ongeveer 4-5 keer de halfwaardetijd duren voordat na
verhoging of verlaging van de dosis het nieuwe steady-state-niveau is bereikt.
Figuur 1.9 (A) De invloed van de verandering van de dosis op de fluctuaties in de plasmacurve
gedurende de steady state (t = 12 uur, eenmaal daags toedienen). Na verdubbeling van de dosis (C)
ontstaat een hogere plasmaspiegel met grotere verschillen tussen piek- en dalspiegel. Halvering van de
dosis (B) leidt tot een lagere plasmaspiegel met kleinere verschillen tussen piek- en dalspiegel.
NB De plasmaconcentratie is bij uitzondering lineair en niet logaritmisch uitgezet om het verschil in
fluctuaties te accentueren.
2000 c
1000
750
Cp
a
500
b
250
0
tijd
Wanneer de doseringsfrequentie verandert (zonder de dosis te veranderen), zal

de totale dagdosis veranderen. Hierdoor stijgt of daalt de gemiddelde plasmaconcen-
tratie (figuur 1.10). Een verandering in doseringsschema beïnvloedt daarnaast ook de
fluctuaties in de plasmaspiegel. Bij het verhogen van de dosering door verhogen van
de doseringsfrequentie nemen de fluctuaties in plasmaspiegel slechts weinig toe.
Het gevaar dat de plasmaspiegel als gevolg van de fluctuaties in het toxische gebied
terechtkomt, is relatief klein. Omgekeerd, als de dosering wordt verlaagd door de
doseringsfrequentie te verlagen, is de kans juist groot dat de plasmaconcentratie
gedurende de lange intervallen in het subtherapeutisch gebied terechtkomt (figuur
IGZZ-FOM-01_1-9
1.9). Na verandering van de doseringsfrequentie zal het ongeveer vier halfwaardetij-

den duren vooraleer de nieuwe steady state bereikt is.
Figuur 1.10 (A) Effect van veranderingen in de doseringsfrequentie op de fluctuaties in de steady-state-
plasmacurve (t = 12 uur, eenmaal daags toedienen). Halvering van de doseringsfrequentie (B) leidt tot
een lagere gemiddelde steady-state-spiegel met een relatieve toename in de fluctuaties. Een verdubbeling
van de doseringsfrequentie (C) geeft een hogere plasmaspiegel met relatief geringe schommelingen.NB
De plasmaconcentratie is bij uitzondering lineair en niet logaritmisch uitgezet.
Cp = concentratie in het plasma, uitgezet als % van de uitgangswaarde.
2000
1500 c
Cp
100 a
b
500
tijd
De keuze om een plasmaspiegel te wijzigen door de dosis, dan wel de doserings-

frequentie aan te passen, wordt in belangrijke mate bepaald door de breedte van het
therapeutisch raam. Bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte is
veelal een zo constant mogelijke plasmaspiegel gewenst. Om de schommelingen in
de plasmaspiegel zo klein mogelijk te houden geldt in het algemeen:
r verhoging van de dosering wordt bereikt door het verhogen van de doseringsfre-
quentie;
r verlaging van de dosering wordt bereikt door het verlagen van de dosis per keer.
IGZZ-FOM-01_1-10
Soms ligt de gemiddelde plasmaconcentratie wel op het gewenste niveau, maar rei-
ken fluctuaties van de curve tot buiten het therapeutisch gebied. Dit is te verhelpen
door de doseringsfrequentie te verhogen en tegelijkertijd de dosis per gift te verla-
gen.
Het stoppen met de behandeling

Wanneer de toediening van het geneesmiddel wordt gestaakt, zal de curve dalen met
50% bij elke halfwaardetijd (figuur 1.11). De tijd die na staken nodig is totdat een ge-
neesmiddel geen effect meer heeft, wordt bepaald door de hoogte van de steady-state-
plasmaconcentratie, de minimale effectieve concentratie (therapeutische drempel)
en de halfwaardetijd van het geneesmiddel. Als de steady-state-plasmaconcentratie
bijvoorbeeld 300 μg/ml is, de therapeutische drempel 75 μg/ml en de halfwaardetijd
8 uur, dan zal het 16 uur duren (tweemaal de halfwaardetijd) voordat geen effecten
meer optreden. Na 8 uur is de plasmaconcentratie 150 μg/ml, na 16 uur 75 μg/ml.
de basis 35
Figuur 1.11 De curve daalt met 50% van de halfwaardetijd na het stoppen met de toediening van een
geneesmiddel.
Cp = concentratie in het plasma, uitgezet als % van de uitgangswaarde.
100
Cp (%)
50
25
0 tijd
t 21 t 21 t 21
Tabel 1.2 Middelen die uitgeslopen dienen te worden om de effecten te vermijden die in de tweede kolom staan.
Groepen Effect bij staken Opmerkingen

Anticonvulsiva Reboundconvulsies Weinig gedocumenteerde gevallen-
advies toch: staken in 9 maanden
tijd
Antidepressiva Maag-darmklachten, angst, Staken over een periode van meer-
(hypo)manie, slaapstoornissen, dere weken
IGZZ-FOM-01_1-11 bewegingsstoornissen
Neuroleptica Slapeloosheid, maag-darmklachten Vooral bij hoge doses medicatie
uitsluipen
Hypnotica/sedativa
- Benzodiazepinen Rebound (slaapstoornissen, angst), Tijdstip en ernst afhankelijk van
hoofdpijn, hallucinaties, paranoïde preparaat; zo nodig over naar
verschijnselen langwerkend preparaat
- Barbituraten Misselijkheid, tremor, angst Tussen 3e en 8e dag; zo nodig over
naar langwerkend preparaat
Cardiale middelen
- Clonidine Zweten, hoofdpijn, onrust, ernstige Medicatie hervatten
reboundhypertensie
- Bètablokkers Ritmestoornis, infarct, tremor, Staken binnen minimaal 2 weken
hoofdpijn
Corticosteroïden Bijnierinsufficiëntie: hoofdpijn, Staken tot fysiologische dosis kan
braken, hypotensie, spierzwakte zeer snel; onder deze dosis bij
stress de dosis verhogen
Opiaten Onttrekking: angst, zweten, tranen, Tijdstip afhankelijk van t : 1-3
rusteloosheid, spierkramp dagen na staken
Wekaminen Lethargie, depressie, slaapstoornis- Eventueel klinisch behandelen met
sen antidepressiva
Echter, na vijfmaal de halfwaardetijd (= 40 uur) zal de plasmaconcentratie toch nog

3,13% van de beginwaarde zijn (= 9,4 μg/ml). In de meeste gevallen zal dit ver bene-
den de therapeutische drempel zijn.
Sommige geneesmiddelen moeten worden uitgeslopen (tabel 1.2), omdat er ont-
trekkingsverschijnselen of reboundfenomenen kunnen optreden. Uitsluipen is het
geleidelijk verlagen van de dosis (in de loop van dagen tot maanden).
Responsvariabiliteit
Uit het bovenstaande blijkt dat een groot aantal processen betrokken is bij plaatsing
van curve en raam. Veel van deze processen zijn afhankelijk van specifieke eiwitmo-
leculen (bijvoorbeeld receptoren, transporters, metabole enzymen). Omdat het ei-
witmoleculen betreft, is er sprake van een zekere genetische variatie tussen verschil-
lende populaties, maar ook binnen één populatie. De uiteindelijke reactie op een
geneesmiddel is echter afhankelijk van de zeer complexe interactie tussen milieu en
genetische factoren, die hun invloed zowel op farmacokinetische als op farmacody-
namische parameters hebben.
Er zijn enkele genetische varianten bekend, waarbij een mutatie in één gen re-
sulteert in een fenotype met een sterke verandering in geneesmiddelenrespons (‘mo-
nogenetisch fenotype’). Behandeling met bijvoorbeeld een antimalariamiddel zoals
primaquine resulteert bij personen met een deficiëntie voor het glucose-6-fosfaatde-
hydrogenase in hemolyse van rode bloedcellen als gevolg van de toxische werking
van de stof op de rode bloedcel.
Een ander voorbeeld van een monogenetisch fenotype is de mutatie van het gen
dat codeert voor het pseudocholinesterase. Dit enzym is verantwoordelijk voor de
zeer snelle afbraak van de spierverslapper succinylcholine, die tijdens anesthesie ge-
bruikt wordt. Ontbreekt het enzym, dan wordt de werking van succinylcholine sterk
verlengd, hetgeen langdurige beademing noodzakelijk maakt.
Een derde voorbeeld is het polymorfisme van een belangrijk enzym in het
metabolisme van geneesmiddelen, het cytochroom P450 (CYP), in het bijzonder
CYP2D6, waarvan meer dan 75 verschillende allelen bekend zijn. Genetische va-
riaties bestaan uit polymorfismen die het enzym minder actief maken, resulterend
in fenotypische ‘langzame metaboliseerders’. Anderzijds zijn er ook patiënten met
stabiele duplicaties van het gen, die ‘ultrasnelle metaboliseerders’ zijn. Op basis van
de veranderde kinetiek kunnen de polymorfismen in het gen daardoor zorg dragen
voor toxische effecten (bijvoorbeeld antidepressiva, antipsychotica, bètablokkers, en-
zovoort), maar ook voor non-response (bijvoorbeeld codeïne, dat omgezet dient te
worden voor werkzaamheid). Gezien het grote aantal geneesmiddelen – geschat op
zo’n 20% van het huidige arsenaal – waarbij CYP2D6 een belangrijke rol speelt,
is dit een prominent CYP-enzym. Er komen echter ook polymorfismen voor in de
andere CYP-enzymen, die betrokken zijn bij het metabolisme van andere genees-
de basis 37
middelen (zie voor gedetailleerde informatie http://www.imm.ki.se/CYPalleles/ en

http://www.pharmGKB.org).
In het algemeen is de respons op geneesmiddelen een samenspel van een veel-
heid aan genproducten in interactie met de omgeving, en is de geneesmiddelen-
respons een ‘polygenetisch fenotype’. Daardoor zal de geneesmiddelenrespons in
een populatie veelal de kenmerken van een Gauss-verdeling aannemen (figuur 1.5).
Etnische groepen kunnen echter sterk van elkaar verschillen in het percentage indi-
viduen met bepaalde polymorfismen. Een bekend voorbeeld is de hoge frequentie
bij Aziaten (50%) van een polymorfisme in het aldehydedehydrogenase, een lever-
enzym dat betrokken is bij de afbraak van alcohol. De verminderde werking van het
enzym zorgt voor een geringere klaring van het metabole tussenproduct aceetaldehy-
de, waardoor bij gebruik van alcohol flushing, misselijkheid en hoofdpijn ontstaan.
Omgekeerd zorgt een polymorfisme in het N-acetyltransferase-2-gen ervoor dat Azi-
aten over het algemeen ‘snelle metaboliseerders’ zijn van het antituberculosemiddel
isoniazide en andere geneesmiddelen.
Met de sequencing van het humaan genoom en opkomst van de bio-informatica
komt er veel informatie vrij over genetische varianten. Wat betekent deze informatie
nu voor het doseren van geneesmiddelen in de praktijk? Veelal kan men het effect
van een geneesmiddel aflezen aan de werking en bijwerkingen, bijvoorbeeld daling
van de hartslag en bloeddruk bij een bètablokker. Op grond hiervan kan men desge-
wenst eenvoudig dosisaanpassingen aanbrengen of overstappen op een geneesmid-
del uit een andere groep. Ook bestaat er, indien er niet direct een meting van het ge-
neesmiddeleneffect voor handen is, de mogelijkheid om plasmaspiegels te bepalen.
Hierdoor kan men inzicht krijgen in het totale farmacokinetische profiel van een
geneesmiddel bij een bepaalde patiënt. Beide maken dat de bepaling van geneti-
sche polymorfismen voor de individuele patiënt in de huidige klinische praktijk van
betrekkelijke waarde is. Aan de andere kant levert de bepaling van polymorfismen
in clinical trials wel belangrijke wetenschappelijke informatie over de voorspelbaar-
heid van werking en bijwerkingen in een gegeven populatie. Deze informatie is met
name van betekenis voor het ontwikkelen van effectieve en veilige doseringsregimes
bij de aanvang van de therapie, al dan niet in bepaalde etnische groepen.
Naast de bepaling van polymorfismen is ook bepaling mogelijk van de mate
waarin een gen in een weefsel wordt afgeschreven, bijvoorbeeld door het genproduct
aan te kleuren (immunohistochemie) of de hoeveelheid messenger-RNA te bepa-
len. Afhankelijk van de ‘status’ van de patiënt kan dan voor een bepaalde therapie
gekozen worden. Een van de bekendste voorbeelden is het bepalen van de oestro-
geenreceptorstatus van patiënten met borstkanker. Bij tumoren die positief zijn voor
de oestrogeenreceptor (ER+-status), vindt in het algemeen anti-oestrogene therapie
plaats, bijvoorbeeld met tamoxifen. De exacte aanbevolen behandeling hangt verder
nog af van de expressie van de progesteronreceptor (PgR-status) en de expressie van
HER2-neu, in samenhang met klinische gegevens. De volledige richtlijn voor de

behandeling van mammacarcinoom is te vinden op http://www.cbo.nl/.
Samenvatting
Voor een geslaagde farmacotherapie moet de (plasmaconcentratie/tijd-)curve van
een geneesmiddel zich binnen het farmacotherapeutisch raam bevinden. De behan-
delend arts moet de plaats van het therapeutisch raam bij de individuele patiënt
bepalen, en de curve binnen dat raam krijgen en houden. Dit is de basis van farma-
cotherapie op maat.
De plasmaconcentratie van een geneesmiddel is te bepalen, maar er is een serie
metingen nodig om het verloop van de curve te kennen. De plaats van het farmaco-
therapeutisch raam is veel moeilijker in kaart te brengen. Of de curve van een patiënt
zich binnen zijn therapeutisch raam bevindt, kan dus alleen worden geschat.
Wanneer de patiënt behoort tot de standaardpopulatie is er meestal geen pro-
bleem. Er is dan een redelijke kans dat met een standaarddosering, een standaard-
toedieningswijze en een standaardtherapieduur de curve van de patiënt zich binnen
het therapeutisch raam bevindt en dat bij de patiënt de ingestelde therapie effectief
is. Wanneer de patiënt echter niet tot de standaardpopulatie behoort, moet bepaald
worden op welke wijze van de standaard moet worden afgeweken om tot een verant-
woorde farmacotherapie te komen. Het gaat hier meestal om zogenoemde risicopa-
tiënten:
r kinderen en bejaarden;
r zwangere en zogende vrouwen;
r patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen;
r patiënten met overige ziekten (comorbiditeit);
r patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken (comedicatie).
Bij deze patiënten is een nauwkeurige schatting van het farmacotherapeutisch raam
en de curve noodzakelijk. Dit leidt vaak tot een andere keuze van het geneesmiddel,
en een aanpassing van de toedieningsvorm, dosering en/of therapieduur.
In dit hoofdstuk werd ingegaan op het fundament van de farmacotherapie: het far-
macotherapeutisch raam en de plaats van de curve daarin. Besproken werd hoe deze
beide te schatten en ervoor zorg te dragen dat bij de toediening van het geneesmiddel
geen discrepantie tussen raam en curve ontstaat.
In het volgende hoofdstuk zal een systematische weg worden aangegeven om tot
een rationele keuze van het geneesmiddel te komen.
2 De voorbereiding
Inleiding
De hier gepresenteerde methode van farmacotherapie op maat gaat ervan uit dat de
arts beschikt over voldoende algemene kennis over de effecten en bijwerkingen van
geneesmiddelen. Het is echter in de praktijk onmogelijk en vaak ook niet nodig om
bij elk patiëntencontact alle mogelijke geneesmiddelen te inventariseren en deze
uitvoerig te wegen op hun voor- en nadelen. Ervaren artsen hebben voor de meeste
aandoeningen een lijst met ‘basisgeneesmiddelen’, al dan niet in de vorm van een
formularium. Er moet dan een keuze gemaakt worden uit een beperkt aantal van
deze basisgeneesmiddelen. Het begrip basisgeneesmiddel omvat meer dan alleen de
stofnaam van het geneesmiddel, het staat voor de gehele medicamenteuze therapie,
inclusief de toedieningsvorm, de standaarddosering(en) en standaardtherapieduur,
de informatie, instructies en waarschuwingen ten behoeve van de patiënt, en de con-
trole.
Een formularium is echter iets anders dan een kookboek. Een formularium
moet met verstand van zaken gehanteerd worden. Daarvoor is het noodzakelijk dat
de arts de onderliggende keuzes doorziet. De beste methode om dit aan te leren is
door de selectie van een basisgeneesmiddel een groot aantal keren zélf uit te voeren.
Een effectieve methode om het hele proces systematisch te doorlopen is het samen-
stellen van een formularium met basisgeneesmiddelen. Dit kan in een groep gedaan
worden, maar ook individueel. Met name de preklinische fase leent zich uitstekend
hiervoor. De student leert farmacologische en farmacotherapeutische gegevens over
geneesmiddelen te begrijpen en te hanteren. Spreken de gegevens uit verschillende
betrouwbare bronnen (boeken, tijdschriften, websites enzovoort) elkaar tegen, dan
leert men onderscheid te maken tussen belangrijke en minder belangrijke ken-
merken van een geneesmiddel, en kan men de therapeutische waarde ervan beter
schatten. Daarnaast leert de student welke alternatieven er zijn wanneer een basisge-
neesmiddel niet geschikt is voor een bepaalde patiënt (contra-indicaties, interacties
enzovoort).
In de klinische fase van de opleiding heeft een dergelijke voorbereiding als voor-
deel dat de student dan veel sneller en beter in staat is het (wisselende) geneesmid-
delenarsenaal van een afdeling of ziekenhuis te hanteren.
Het belang van het bovenstaande wordt nog eens geaccentueerd door de verant-
woordelijkheid die een arts draagt voor het welzijn van de patiënt; hij mag en kan
daarbij niet alleen afgaan op de samensteller(s) van een bepaald formularium.
De informatiebronnen
De informatie over geneesmiddelen wordt gehaald uit de wetenschappelijke litera-
tuur. Bij de interpretatie van de literatuur zijn de volgende kanttekeningen te plaat-
sen.
r Review-artikelen geven een overzicht van wat op dat ogenblik bekend is over
therapieën. Als ze gepubliceerd zijn in bekende tijdschriften, zijn ze in het alge-
meen vooraf streng beoordeeld. Dit vergroot hun betrouwbaarheid.
r De laatste jaren wordt ook veel gebruikgemaakt van de meta-analyse waarbij de
gegevens van verschillende reeds gepubliceerde onderzoeken bij elkaar worden
geplaatst en opnieuw geanalyseerd. Hoe meer patiënten uit goed uitgevoerde on-
derzoeken in een meta-analyse worden opgenomen, hoe krachtiger deze wordt.
Een van de nadelen van de meta-analyse is dat auteurs en/of tijdschriften daarbij
vaak niet beschikken over niet-gepubliceerd onderzoek met een veelal negatief
resultaat, hoewel dit onderzoek lege artis is uitgevoerd. Hierdoor gaat waarde-
volle informatie voor meta-analyse verloren. Een ander nadeel is dat de studies
waarop de meta-analyse gebeurt, vaak heterogeen zijn.
r Bij de beoordeling van een enkelvoudig onderzoek moet men er steeds op be-
dacht zijn dat de mogelijkheid bestaat dat het resultaat van de trial, ook al is deze
goed uitgevoerd, niet met de werkelijkheid strookt. De gouden standaard voor
geneesmiddelenonderzoek is de ‘randomised controlled trial’ (RCT). In zulk een
onderzoek wordt door het lot bepaald welke patiënten met middel X en welke
met middel Y of placebo zullen worden behandeld. Dit noemt men randomisa-
tie. Een gecontroleerd onderzoek is een onderzoek waarin de onderzoekspopula-
tie wordt vergeleken met een groep die een placebo of een ander geneesmiddel
ontvangt, bij voorkeur dubbelblind (blind voor patiënt en onderzoeker) uitge-
voerd.
r Conclusies op basis van een vergelijking van het effect van een geneesmiddel ten
opzichte van de situatie voor de behandeling zijn niet gecontroleerd en niet erg
betrouwbaar.
r Gegevens over geneesmiddelen zijn op veel manieren te verkrijgen. Hoewel de
100% betrouwbare informatiebron niet bestaat, wordt aangenomen dat informa-
tie uit artikelen gepubliceerd in peer-reviewed tijdschriften met een belangrijke
citatiegraad (impactfactor) betrouwbaarder is dan die uit tijdschriften zonder
de voorbereiding 41
peer-review. Supplementen van tijdschriften ondergaan in de regel minder stren-

ge peer-review en zijn daarom ook als minder betrouwbaar te beschouwen.
r De Cochrane Library toetst gepubliceerde artikelen nogmaals en maakt systema-
tische reviews volgens strikte peer-reviewed criteria. Deze publicaties hebben een
hoge betrouwbaarheid. Hetzelfde geldt voor het tijdschrift ‘Clinical evidence’.
r Richtlijnen en consensusbijeenkomsten geven vaak een goed overzicht van wat
experts in het veld over bepaalde therapieën denken.
r Reclame van de farmaceutische industrie heeft als eerste doel een geneesmiddel
te promoten en niet om objectieve genuanceerde informatie te brengen.
r De laatste jaren neemt het aantal websites waarop betrouwbare informatie over
medicatie te vinden is sterk toe. Websites hebben het grote voordeel op literatuur
dat ze up-to-date worden gehouden en dat men daardoor over erg recente infor-
matie beschikt.
Voorbeelden van nuttige internationale websites

r Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN): www.sign.ac.uk;
r National Institute for Health and Clinical Evidence (NICE): www.nice.org.uk;
r Prodigy: www.prodigy.nhs.uk/Portal/Guidance/GuidanceList.aspx.
Voorbeelden van Nederlandstalige bronnen

r het Farmacotherapeutisch Kompas (www.cvzkompassen.nl/fk/) uitgegeven door
de Centrale Medisch-Pharmaceutische Commissie van de Nederlandse Zieken-
fondsraad;
r het Geneesmiddelenrepertorium (www.bcfi.be) uitgegeven door het Belgisch
Centrum voor Farmaceutische Informatie (BCFI);
r BAPCOC-richtlijnen (http://www.health.fgov.be/antibiotics/ndl/antibiotica-ho-
mepage.htm) over gebruik van antibiotica;
r het Geneesmiddelenbulletin (www.geneesmiddelenbulletin.nl);
r Folia farmacotherapeutica (zie ook www.bcfi.be);
r Medisch-Farmaceutische Mededelingen (www.mediselect.nl);
r richtlijnen CBO (http://www.cbo.nl/product/richtlijnen);
r het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde;
r het Tijdschrift voor Geneeskunde in België;
r de standaarden van het Nederlands Huisartsengenootschap (NHG-standaarden,
http://nhg.artsennet.nl);
r de consensusdocumenten van het Rijksinstituut voor ziekte en invaliditeitsver-
zekering (RIZIV) (www.riziv.fgov.be/drug/pharmanet/consensus);
r de werkgroep Farmaka (www.farmaka.be);
r Transparantiefiches (www.bcfi.be);
r Huisarts en Wetenschap, te raadplegen met het Elektronisch Index Programma

voor de pc;
r de nascholingsserie (Farmacotherapeutisch) Bijblijven;
r materiaal van het Farmacotherapie Overleg.
De evidentie van effect

De literatuur informeert ons voornamelijk over de evidentie van effect van een be-
paald geneesmiddel voor de behandeling van een ziekte. In de regel worden vier
graden van evidentie onderscheiden, waarbij graad 1 de hoogste en graad 4 de laagste
evidentie heeft. Alhoewel in de literatuur kleine afwijkingen op de indeling kan voor-
komen, zijn de hieronder beschreven definities de meest eenvoudige:
r graad 1 evidentie is gebaseerd op gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek;
r graad 2 evidentie is gebaseerd op gecontroleerd maar niet gerandomiseerd on-
derzoek;
r graad 3 evidentie is gebaseerd op onderzoek dat noch gerandomiseerd, noch
gecontroleerd is;
r graad 4 evidentie is gebaseerd op ervaring van experts zonder dat dit door onder-
zoek gestaafd is.
Aangezien niet voor elke behandeling de hoogste graad van evidentie bestaat, zullen
‘guidelines’/richtlijnen hun aanbevelingen doen op verschillende graden van eviden-
tie. Goede guidelines en richtlijnen zullen per aanbeveling aangeven welke de graad
van evidentie voor die aanbeveling is. Een goed voorbeeld hiervan is de ‘North of
England evidence based guideline development project: summary guideline for non-
steroidal anti-inflammatoy drugs versus basic analgesia in treating pain of degenera-
tive arthritis. British Medical Journal (BMJ) 1998; 317:526-530’.
Voor meerdere behandelingen geldt dat voor het aanleveren van graad 1 eviden-
tie vaak grote, dure studies nodig zijn. De overgrote meerderheid van deze studies
wordt tot nu toe door de farmaceutische industrie bekostigd en voor hun marketing
gebruikt. Dit betekent dat alleen nieuwe (meestal dure) geneesmiddelen onder pa-
tent onderzocht worden en worden vergeleken met een ouder geneesmiddel. Het
oudere geneesmiddel wordt veelal zo gekozen en de studie wordt zo opgezet dat de
kans groot is dat het nieuwe geneesmiddel superieur zal zijn ten opzichte van het
oudere. Deze gang van zaken zet het strikt volgen van evidence-based farmacothe-
rapie onder druk. Het is inderdaad zo dat we van vele oudere geneesmiddelen nooit
een graad 1 evidentie zullen krijgen, terwijl ze zeer waarschijnlijk erg waardevol zijn
en vermoedelijk niet (veel) onderdoen voor de nieuwere duurdere geneesmiddelen.
Alhoewel RCT-studies die bekostigd worden door de farmaceutische industrie goed
uitgevoerd worden, is het door de keuze van de onderzoekspopulatie (bepaald door
de in- en exclusiecriteria) vaak niet mogelijk om de resultaten zonder meer naar de
de voorbereiding 43
algemene bevolking te extrapoleren. Een voorbeeld hiervan is de LIFE-studie waarin

het verschil in mortaliteit van hypertensiepatiënten bekeken werd voor twee verschil-
lende antihypertensiva. Op basis van de in- en exclusiecriteria wordt echter geschat
dat mogelijk slechts 1 op 20 van de hypertensiepatiënten in de dagelijkse praktijk aan
deze criteria voldoet.
Bovendien worden studies door de industrie vaak zo opgezet dat het resultaat er-
van vrijwel zeker gunstig zal uitvallen voor het eigen medicijn. Deze studies kunnen
dan als marketinginstrument worden gebruikt.
Het (persoonlijk) formularium

Er zijn vele manieren om een formularium samen te stellen. Een blik op enkele
bestaande formularia geeft al gauw een indruk welke vormen er zijn, en welke vorm
het best bij de persoonlijke behoefte aansluit. In Appendix A wordt de opzet gegeven
van een klein losbladig formularium dat bestaat uit twee delen. Het eerste deel bevat
alfabetisch een korte beschrijving van ziektebeelden. Bij de medicamenteuze thera-
pie staan alleen de namen van de gekozen basisgeneesmiddelen genoemd, gerang-
schikt volgens prioriteit. In het tweede deel zijn de basisgeneesmiddelen alfabetisch
opgenomen. Elke twee pagina’s bevatten de informatie over één basisgeneesmiddel.
Op de eerste staat de informatie die nodig is om te controleren of het preparaat ge-
schikt is voor de patiënt, inclusief alternatieven. Op de complementaire pagina staat
de informatie die nodig is om het preparaat correct voor te schrijven: beschikbare
toedieningsvormen en sterkten, standaarddosering(en), totale hoeveelheid, informa-
tie, instructies en waarschuwingen voor de patiënt, en maatregelen ter controle. De
losbladigheid vergemakkelijkt het actueel houden: het ene preparaat kan gemakke-
lijk verwisseld worden voor het andere. Men kan zorgen voor een uniforme lay-out
en dan op indicatie, bijwerking, toedieningsvorm enzovoort zoeken.
De informatie over basisgeneesmiddelen uit een formularium moet regelmatig
worden aangepast. Daarvoor volgen hier enkele suggesties.
r Bij het bijwerken van de lijst met basisgeneesmiddelen kan men het keuzepro-
ces volgen waarmee men de oorspronkelijke lijst heeft samengesteld.
r Met een geneesmiddel dat langer op de markt is, is meer ervaring opgedaan dan
met een nieuw concept of een nieuw geneesmiddel. Hoewel een geneesmiddel
meestal meer dan tien jaar uitgebreid wordt onderzocht voor het wordt geregis
treerd, kunnen nog steeds ongewenste bijwerkingen aan het licht komen. In dit
verband is het volgen van vermeldingen over eventuele effecten en bijwerkingen
van een geneesmiddel na registratie zinvol. Dit wordt ‘postmarketing-surveil-
lance’ en farmacovigilantie genoemd. Een recent voorbeeld is de COX2 selectieve
NSAID rofecoxib (Vioxx®), dat wegens een verhoogd risico op cardiovasculaire
morbiditeit en mortaliteit uit de handel genomen werd. Een ander voorbeeld is
het statine cerivastatine (Lipobay®), dat een verhoogd risico gaf op rabdomyo-
lyse en nierfalen. Een ouder voorbeeld is de β-blokker practolol, die al vele jaren
geregistreerd was en uit de handel werd genomen wegens het (zeldzaam) op-
treden van retroperitoneale fibrose. Bij het bepalen van het tijdstip waarop van
een ouder naar een nieuwer en beter medicijn wordt overgegaan dient men de
grotere zekerheid wat betreft werking en bijwerking van het oude geneesmid-
del af te wegen tegen de redelijke hypothese dat een nieuw geneesmiddel beter
zal zijn. Naarmate een ouder geneesmiddel minder effectief is en veel bijwer-
kingen heeft, zal men sneller geneigd zijn op een nieuw geneesmiddel over te
gaan. Deze overgang is zeker wenselijk, wanneer het geneesmiddel algemeen
aanvaard is. Een goede leidraad hiertoe is de landelijke consensus betreffende de
behandeling van belangrijke ziektebeelden.
r Door middel van nascholingscursussen en het regionale en/of plaatselijke Far-
macotherapie Overleg (voor Nederland FTO en FTTO en voor België Lokgroep-
vergaderingen) kan men de lijst met basisgeneesmiddelen bijwerken.
De keuze van basisgeneesmiddelen

Alvorens over te gaan tot de keuze van basisgeneesmiddelen moet men een overzicht
hebben van de belangrijkste indicaties waarvoor basisgeneesmiddelen kunnen wor-
den gekozen. Deze informatie is te halen uit repertoria waarin medicijnen meestal
per orgaanstelsel en soms ook per aandoening worden weergegeven, anderzijds kan
ze ook gemakkelijk in richtlijnen worden teruggevonden. Na deze inventarisatie kan
men het formularium samenstellen. Als eerste dient men het geneesmiddel te kie-
zen, daarna de toedieningsvorm, de dosering en de therapieduur.
De keuze van het geneesmiddel
Specificeer de diagnose
Een goede specificatie van de diagnose is niet alleen essentieel voor het welslagen
van de hierop volgende handelingen, maar vergemakkelijkt deze ook. Hoesten bij-
voorbeeld is een klacht waaraan verschillende afwijkingen ten grondslag kunnen lig-
gen, zoals een luchtweginfectie, tbc, COPD, longkanker, hartfalen en een bijwerking
van een ACE-remmer. Hoe preciezer de diagnose, hoe geringer het aantal therapeu-
tische mogelijkheden is en hoe eenvoudiger de keuze wordt.
Definieer het therapeutisch doel

Aangezien patiënten een arts consulteren met als doel langer en beter te leven, kun-
nen de doelen van elke behandeling teruggebracht worden tot beide of een van beide
hoofddoelen: kwaliteit en kwantiteit van leven verbeteren of vrijwaren.
Om te kunnen beoordelen of een therapie de mortaliteit werkelijk kan vermin-
deren, moet niet uitsluitend gekeken worden naar de mortaliteit ten gevolge van
de voorbereiding 45
(complicaties van) de ziekte zelf, maar vooral naar de algehele mortaliteit. Dit werd
recent nog duidelijk geïllustreerd bij de behandeling van vroege vormen van pros-
taatkanker met bicalutamide. Met bicalutamide verminderde de mortaliteit ten ge-
volge van prostaatkanker licht in deze patiëntengroep, maar de totale mortaliteit was
met bicalutamide 39% hoger dan met placebo. Dit werd veroorzaakt door hartfalen
en acute dood tijdens bicalutamidegebruik (J Urology 2004; 172:1865-1870).
De beïnvloeding van de levenskwaliteit is afhankelijk van de wisselwerking tus-
sen de positieve ervaringen met een geneesmiddel (bijvoorbeeld minder klachten)
en de negatieve invloeden die hoofdzakelijk veroorzaakt worden door de bijwerkin-
gen van het geneesmiddel. Het is duidelijk dat naarmate een ziekte zelf weinig of
geen klachten induceert (bijvoorbeeld milde tot matige hypertensie) een bijwerking
de levenskwaliteit snel negatief kan beïnvloeden.
De concrete doelen voor de behandeling van een ziekte zijn in wezen middelen
om de twee hoofddoelen te bereiken. Zo zal angina pectoris behandeld worden om
de pijnklachten te bestrijden (kwaliteit van leven) en om het risico op een niet-fataal
invaliderend infarct (kwaliteit van leven) en een fataal infarct (kwantiteit van leven)
te bestrijden. De behandeling van de bloeddruk bij een patiënt zonder klachten zal
gericht zijn op het voorkomen van vroegtijdig optredende hart- en vaatziekten, die
zoals bij angina pectoris zowel kwaliteit als kwantiteit van leven negatief zullen be-
ïnvloeden.
De concrete doelen van een therapie om de hoofddoelen te bereiken kunnen
zeer divers zijn. Moet een aanval van angina pectoris worden voorkomen of worden
gecoupeerd; moet een bloeddruk met 10 mmHg of met 30 mmHg omlaag gebracht
worden; moet een infectieziekte worden voorkomen of genezen; moet een pijn ge-
heel verdwijnen of draaglijk worden; moeten naast korte- ook langetermijncompli-
caties worden bestreden (bijvoorbeeld hypertensie en diabetes), enzovoort. Het doel
moet zo precies en duidelijk mogelijk worden bepaald. Daarmee wordt het aantal
farmacotherapeutische mogelijkheden beperkt en wordt de keuze gemakkelijker.
Bovendien zal dat doel een duidelijk ijkpunt zijn bij de controle van de gekozen
farmacotherapie.
Inventariseer de effectieve geneesmiddelengroepen

De volgende stap bestaat uit het koppelen van de diagnose en het therapeutisch doel
aan de verschillende geneesmiddelen. Het eerste criterium waaraan geneesmidde-
len moeten voldoen is de effectiviteit.
Bij het beoordelen van de effectiviteit van een geneesmiddel(groep) zijn de ef-
fecten op de harde eindpunten belangrijker dan die op de intermediaire eindpunten
en deze zijn op hun beurt belangrijker dan de effecten op de risicofactoren voor het
optreden van harde eindpunten. Harde eindpunten zijn de therapeutische hoofddoe-
len: mortaliteit verminderen en het vermijden van zware invaliderende morbiditeit
(bijvoorbeeld beroerte, hartinfarct). Voor cardiovasculaire ziekten zijn hypercholeste-

rolemie, hypertensie, enzovoort risicofactoren.
De werkingsmechanismen van medicijnen zijn meestal gericht op het beïnvloe-
den van de risicofactoren. Aangezien een risicofactor bij de ene patiënt wel en bij de
andere geen aanleiding zal geven tot het optreden van harde eindpunten, en aange-
zien studies naar het effect van medicijnen op harde eindpunten veelal erg duur zijn,
wordt in toenemende mate aandacht besteed aan intermediaire eindpunten. Dit zijn
tekens van orgaanschade ten gevolge van één of meerdere risicofactoren. Indien or-
gaanschade is opgetreden, wordt aanvaard dat bij deze individuele patiënt de risico-
factoren zich vertaald hebben in schade en dat zodoende deze patiënt een groot risico
heeft op optreden van harde eindpunten. Voorbeelden van intermediaire eindpunten
bij cardiovasculaire ziekte zijn harthypertrofie, micro-albuminurie en verhoogde in-
tima-mediadikte van de halsslagader als teken van beginnende atherosclerose.
Een belangrijk begrip bij het beoordelen van de effectiviteit van een medicijn
is de ‘number needed to treat’ (NNT). Dit is het aantal patiënten dat gedurende een
bepaalde tijd (bijvoorbeeld 1 jaar) behandeld moet worden om 1 gebeurtenis (‘event’)
te voorkomen. De NNT hangt af van de relatieve risicoreductie (RRR) ten gevolge van
een behandeling en de frequentie van voorkomen van de gebeurtenis zonder behan-
deling. Als voorbeeld wordt het effect van een behandeling van hart- en vaatziekten
met acetylsalicylzuur gegeven. Veronderstel (de getallen zijn fictief) dat bij patiënten
ouder dan 40 jaar, die reeds een cardiovasculaire gebeurtenis (bijvoorbeeld hartin-
farct of CVA) doormaakten, het risico op het optreden van een nieuwe cardiovascu-
laire gebeurtenis in de volgende 10 jaar 50% is (dit is de ‘control event rate’, CER =
0,5), en de behandeling met acetylsalicylzuur dit risico tot 30% kan reduceren (dit is
de ‘experimental event rate’, EER = 0,3), dan is de absolute risicoreductie (ARR):
ARR = EER – CER = 0,3 – 0,5 = – 0,2 (of 20%). Het negatieve getal geeft aan dat
het om een risicoreductie gaat.
RRR = ARR/CER = 0,2/0,5 = 0,4 (40%)
NNT = 1/ARR = 1/0,2 = 5
Dit betekent dat 5 patiënten gedurende 10 jaar behandeld moeten worden om 1 event
te vermijden.
Veronderstel dat acetylsalicylzuur eenzelfde RRR heeft in een populatie ouder dan
40 jaar die nog geen cardiovasculair event hadden, dan gaat het om primaire pre-
ventie en niet meer om secundaire preventie zoals in het bovengenoemd voorbeeld.
Veronderstel dat het risico op een cardiovasculair event in primaire preventie (CER)
5% is.
ARR = RRR × CER = 0,4 × 0,05 = 0,02 (2%)
NNT = 1/ARR = 1/0,02 = 50
de voorbereiding 47
In dit voorbeeld van een populatie personen ouder dan 40 jaar zonder cardio-
vasculair event dienen 50 personen gedurende 10 jaar behandeld te worden om 1
cardiovasculaire gebeurtenis te vermijden.
In de literatuur wordt de risicoreductie als RRR opgegeven. Alhoewel, zoals in
het huidige voorbeeld, de relatieve risicoreductie erg groot kan lijken, is in primaire
preventie de (ook financiële) inspanning die geleverd moet worden om 1 event te
voorkomen relatief groot. Dit geldt zeker wanneer hiervoor dure medicijnen moeten
worden gebruikt. NNT heeft dan ook een belangrijke rol bij de berekening van de
kostprijs van een behandeling (farmaco-economie).
Ineffectieve geneesmiddelen kunnen buiten beschouwing worden gelaten. Het
is beter eerst naar de effectieve geneesmiddelengroepen te zoeken in plaats van met-
een naar specifieke basisgeneesmiddelen. Er is immers maar een klein aantal groe-
pen tegenover een enorme hoeveelheid beschikbare geneesmiddelen.
Een geneesmiddelengroep bestaat uit alle geneesmiddelen met hetzelfde wer-
kingsmechanisme en een vergelijkbare molecuulstructuur (bijvoorbeeld bètablok-
kers, antidepressiva, penicillinen, protonpompremmers). Omdat middelen uit één
(sub)groep hetzelfde werkingsmechanisme hebben, hebben ze niet alleen ongeveer
dezelfde effecten, maar veelal ook vergelijkbare bijwerkingen, contra-indicaties en
interacties. Middelen uit één groep zijn vaak te herkennen aan hetzelfde achtervoeg-
sel (zoals diazepam en temazepam bij benzodiazepinen, en propranolol, pindolol en
metoprolol bij bètablokkers).
In de meeste geneesmiddelenrepertoria worden de medicijnen volgens orgaan-
stelsel en soms ook per indicatie gerangschikt, zoals in het Farmacotherapeutisch
Kompas (www.cvzkompassen.nl/fk/), het Gecommentarieerd Geneesmiddelenre-
pertorium (www.bcfi.be) en het British National Formulary (www.bnf.org). Uit deze
repertoria en uit richtlijnen kunnen effectieve geneesmiddelengroepen gemakkelijk
worden gevonden. Bij de meeste diagnoses worden dan uiteindelijk 2-4 beschikbare
geneesmiddelengroepen gevonden, die in meer of mindere mate effectief zijn.
De effectiviteit van een therapie is afhankelijk van de effectiviteit van het genees-
middel zelf en de mate waarin dit op de voorgeschreven wijze wordt ingenomen (de
therapietrouw, zie Appendix E).
Vergelijk effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en kosten

Tot dusver zijn de geneesmiddelengroepen alleen geselecteerd op basis van hun
effectiviteit. Om de gevonden groepen verder onderling te kunnen vergelijken, is
meer informatie nodig. Keuzeschema’s zijn een nuttig hulpmiddel bij deze verge-
lijking. In deze schema’s worden essentiële farmacotherapeutische gegevens over
geneesmiddelen(groepen) gerangschikt volgens de vier criteria: effectiviteit, veilig-
heid, geschiktheid en kosten.
Onder effectiviteit staan gegevens over effect op de harde/intermediaire eind-

punten en risicofactoren, en farmacodynamische en farmacokinetische eigenschap-
pen van de geneesmiddelengroep. Door middel van de kinetische en dynamische
eigenschappen van een geneesmiddel (zoals werkingsduur) moet het mogelijk zijn
een middel te kiezen met een zo eenvoudig mogelijk doseringsschema. De kinetiek
wordt bepaald door de chemische eigenschappen van de individuele preparaten en
hun toedieningsvorm. In de meeste gevallen zijn er dan ook geen algemene kinetiek-
gegevens voor een geneesmiddelengroep te geven. Repertoria geven in de regel per
medicijn de aanbevolen dosis en dosisfrequentie voor een gemiddelde standaardpa-
tiënt.
Onder veiligheid staan de mogelijke bijwerkingen en toxische effecten. Met uit-
zondering van allergie zijn bijna alle bijwerkingen een direct gevolg van het wer-
kingsmechanisme van het geneesmiddel. Van belang zijn niet enkel het aantal mo-
gelijke bijwerkingen maar vooral ook de ernst en frequentie ervan.
Onder geschiktheid staan gegevens over de contra-indicaties, de interacties en
het gebruiksgemak voor de patiënt. Interacties kunnen zowel van farmacokinetische
als van farmacodynamische aard zijn (zie Appendix F) en kunnen niet enkel met een
ander medicijn optreden maar ook met voedsel en kruiden. Beruchte voorbeelden
hierbij zijn de interacties met grapefruitsap (pompelmoessap) en met sint-janskruid.
Het gebruiksgemak behelst niet alleen de toedieningsvorm (bijvoorbeeld tablet ver-
sus injectie) maar ook de doseerfrequentie. Het is bekend dat de beste therapietrouw
bereikt wordt met een eenmaal daagse dosering en dat vanaf drie giften per dag de
therapietrouw ernstig afneemt. Bij de keuze van een basisgeneesmiddel moet name-
lijk al zo veel mogelijk worden getracht met alle aspecten van de geschiktheid voor
patiënten rekening te houden.
Indien het geneesmiddel in uw praktijk vaak bij zwangeren gebruikt zal worden,
valt het aan te bevelen voor deze groep reeds een tweede basisgeneesmiddel te kie-
zen. Een goed voorbeeld zijn urineweginfecties.
Om de kosten van therapieën te vergelijken dient men verschillende criteria te
overwegen (zie tabel 2.1). Alhoewel het inschatten van de kosten erg complex lijkt, zal
in een meerderheid van de gevallen een keuze op basis van prijs per dag/maand van
een geneesmiddel kunnen volstaan.
Ofschoon in de regel binnen één geneesmiddelengroep de geneesmiddelen vaak een

vergelijkbare effectiviteit en veiligheid, en soms ook geschiktheid, hebben, komen er
geregeld uitzonderingen voor. Men kan dan besluiten de uitzondering niet te scoren.
Dit is het geval wanneer deze duidelijk minderwaardig is ten opzichte van de andere
medicijnen in de geneesmiddelengroep. Een voorbeeld van een medicijn dat buiten
beschouwing gelaten wordt is het kortwerkende nifedipine. In tegenstelling tot de
langwerkende vormen van nifedipine en de andere dihydropyridine-calciumantago-
de voorbereiding 49
Tabel 2.1 Voorbeelden van kosten van een therapie.
Directe en indirecte medische kosten

Prijs van het geneesmiddel* De prijs per dag/maand is van belang, niet de prijs per
verpakking
Kosten van de toediening Bijvoorbeeld tablet versus spuit
Kosten van de monitoring Bijvoorbeeld bloedglucose, INR-ratio
Kosten van de bijwerkingen Extra consult, hospitalisatie…
Directe en indirecte patiëntenkosten
Reiskosten Naar arts, ziekenhuis, …
Verlies aan productiviteit Door werkverlet
Economische baten
Vermijden van werkverzuim
Vermijden van hospitalisatie Bijvoorbeeld moderne maagzuurremmers**
Invloed op de overleving
Invloed op de kwaliteit van leven
* Voor de ambulante praktijk dient volgens het ziektekostenvergoedingsstelsel van het land nog onderscheid te
worden gemaakt tussen het niet-vergoede (kosten voor de patiënt) en het vergoede deel (kosten voor de maatschap-
pij). Artsen dienen ook oog te hebben voor de kostprijs voor de maatschappij omdat binnen de begroting voor
gezondheidszorg elke euro slechts eenmaal kan worden uitgegeven.
** Met moderne maagzuurremmers zoals protonpompinhibitoren en H2-antagonisten is voor de behandeling van
maagzweer slechts een korte of helemaal geen opname meer nodig. Bij de oudere antacida daarentegen werden
patiënten in het verleden gedurende meerdere weken gehospitaliseerd.
nisten geeft het kortwerkende nifedipine aanleiding tot een verhoogde mortaliteit.
Als het afwijkende geneesmiddel echter nog een redelijk alternatief is, kan men be-
sluiten beide als alternatieve groepen te scoren. In dit laatste geval gaat het vaak om
subklassen zoals niet-selectieve en vaatselectieve calciumantagonisten of niet-selec-
tieve en β1-selectieve bètablokkers. Ook verschillende toedieningsvormen kunnen
een andere geschiktheid geven en kunnen eventueel apart gescoord worden.
Tabel 2.2 geeft een voorbeeld van een keuzeschema zoals studenten geneeskun-
de dit maakten voor de onderhoudsbehandeling van angina pectoris. De studenten
oordeelden dat het nodig was de twee subklassen van de calciumantagonisten apart
te scoren, alsook de twee toedieningsvormen van nitraten. Wegens verschil in bij-
werkingen beslisten ze bij het scoren geen rekening te houden met de niet-selectieve
bètablokkers.
Bepaal de voorkeursrangorde van de groepen

Om op rationele wijze de rangorde van de groepen te kunnen bepalen moet voor elke
gekozen medicijngroep een score gegeven worden voor de vier criteria. Hierbij is het
Tabel 2.2 Voorbeeld van een keuzeschema voor de onderhoudsbehandeling van angina pectoris (zoals gemaakt door een groep studenten)
Effectiviteit Veiligheid Geschiktheid Kosten

Nitraten per os (PO) Verminderen het zuurstofgebruik Bijwerkingen zijn (hevige) Om tolerantie tegen te gaan € 0,15/dag
van het hart door een verminde- hoofdpijn, hypotensie. Deze zijn moet er een nitraatvrije periode
ring van de preload (verminderde dosisafhankelijk en nemen na enige ingebouwd worden in het medica-
veneuze return naar het hart door tijd af. tieschema. Men kan de avonddosis
venodilatatie) waardoor de contrac- overslaan. Interactie (sterkere
tiliteit van het hart vermindert, en werking) met sildenafil en alcohol.
een vermindering van de afterload
door arteriële vasodilatatie. Hier-

door kan het hart met minder ener-
gieverbruik eenzelfde slagvolume
uitpompen. Nitraten verhogen de
inspanningstolerantie bij angineuze
patiënten. Er zijn geen klinische
studies over evidentie van effect op
mortaliteit en morbiditeit.
Nitraten transdermaal Vergelijkbaar met nitraten per os. Idem als nitraten per os, plus kans Idem als per os. Om tolerantie € 0,70/dag
(TD) op huidreactie. tegen te gaan kan men bij transder-
male toediening de pleister tot de
dag beperken.
Effectiviteit Veiligheid Geschiktheid Kosten
Bètablokkers (BB) Verminderen het zuurstofverbruik Bijwerkingen zijn moeheid, Contra-indicaties zijn astma en € 0,20/dag
van het hart door vermindering van bradycardie, hypotensie, koude COPD, tweede- of derdegraads AV-
de contractiliteit en de hartfrequen- extremiteiten, metabole effecten blok, bradycardie en onstabiel hart-
tie. Verminderen de mortaliteit bij (stijging van glucose en daling van falen. Astma en COPD zijn minder
hypertensiepatiënten met reeds HDL), withdrawal-effect bij plots een probleem bij cardioselectieve
doorgemaakt myocardinfarct. Ver- stoppen. bètablokkers, maar deze verliezen
hogen de inspanningstolerantie. deze eigenschap bij hoge dosissen.
Farmacodynamische interactie met
NDHP en digoxine.
Dihydropyridine-calcium- Verminderen het zuurstofverbruik Bijwerkingen zijn flush, enkeloe- Wordt gemetaboliseerd door € 0,40/dag
blokkers (DHP) van het hart door vermindering van deem, hypotensie, tachycardie, CYP3A4 waardoor interacties met
de afterload. Geen kortwerkend hoofdpijn. Worden minder goed meerdere medicijnen, grapefruitsap
nifedipine gebruiken tijdens en kort verdragen dan bètablokkers. en sint-janskruid mogelijk. Contra-
na een infarct: het verhoogt de mor- indicaties zijn onstabiele angor,
taliteit. Enkele studies met positief acuut myocardinfarct, sick sinus
effect morbiditeit/mortaliteit. syndrome. 1 à 2 giften per dag
nodig: de kortwerkende nifedipines
aan 3 giften per dag worden niet
gebruikt.
Niet-dihydropyridine-calci- Verminderen het zuurstofverbruik Bijwerkingen zijn een negatief Wordt gemetaboliseerd door € 0,40/dag
umblokkers (NDHP) van het hart door vermindering van inotroop effect en bradycardie, CYP3A4. Contra-indicaties zijn
de contractiliteit en de hartfre- hoofdpijn, hypotensie. Verapamil onstabiele angor, tweede- of
quentie en door afterload reductie kan obstipatie veroorzaken. derdegraads AV-blok, bradycardie,
via vasodilatatie. Geen studies op WPW of ventrikeltachycardie.
harde eindpunten. Farmacodynamische interactie met
bètablokkers en digoxine.
de voorbereiding
51
keuzeschema erg nuttig. Een mogelijke aanpak is elke medicijngroep een score tus-
sen 0 en 10 te geven waarbij niet het absolute cijfer belangrijk is, maar wel hoe de ene
groep zich tot de andere verhoudt. Als u aan groep 1 een score 8 geeft en aan groep
2 een score 4 voor veiligheid, betekent dit dat u meent dat de veiligheid met groep 2
beduidend minder (de helft) is t.o.v. van de veiligheid met groep 1. Als u een score 8
geeft aan groep 1 en een score 7 aan groep 2, dan betekent dit dat groep 2 slechts in
geringe mate minder veilig is dan groep 1.
Om uiteindelijk de rangorde van de groepen te bepalen dient eerst het gewicht
of de relatieve waarde van de vier criteria bepaald te worden. De som van de relatieve
waarden van de vier criteria dient 1 te zijn. Ook hier geldt dat het absolute getal van
de relatieve waarden niet belangrijk is, maar wel de onderlinge verhouding tussen de
relatieve waarden. Het gewicht van deze criteria hangt voornamelijk van de ziekte af.
Bij een ziekte die slechts een korte behandeling vergt zal de prijs minder bepalend
zijn dan voor een chronische ziekte. Voor een levensbedreigende ziekte zoals een
anafylactische reactie op een wespensteek, zal de therapie vooral erg effectief moeten
zijn en kan de veiligheid een lagere relatieve waarde hebben. Voor een spontaan ge-
nezende ziekte zoals een verkoudheid zal de medicatie vooral veilig moeten zijn en
mag ze iets minder effectief zijn. Een voorbeeld van toekenning van relatieve waar-
den met de motivatie ervoor wordt voor angina pectoris gegeven in tabel 2.3.
Tabel 2.3 Voorbeeld van de toekenning van gewicht aan keuzecriteria bij angina pectoris door studenten
geneeskunde.
Effectiviteit 0,35
Patiënten met stabiele angina pectoris hebben een jaarlijkse mortaliteit die ongeveer het dubbele is van die van
leeftijdsgenoten zonder angina pectoris. Ook het risico op hartinfarct ligt veel hoger. Het is dus niet alleen van
belang dat de onderhoudsbehandeling het aantal en de ernst van nieuwe angina-aanvallen vermindert en zo de
levenskwaliteit verbetert. De onderhoudsbehandeling moet ook een positieve invloed hebben op de overleving en
de morbiditeit (ernstige cardiovasculaire aandoeningen, zoals een acuut myocardinfarct) verminderen.
Veiligheid 0,25
Anti-anginosa moeten langdurig worden ingenomen. Bijwerkingen kunnen de therapietrouw negatief beïnvloeden,
met als gevolg meer angina-aanvallen en verhoogd risico op morbiditeit en mortaliteit. Bijwerkingen en toxiciteit
moeten dan ook waar mogelijk vermeden worden.
Geschiktheid 0,20
Interacties met andere medicijnen en ziekten moeten bij deze chronische behandeling zo veel mogelijk vermeden
worden. Wegens langdurige inname bij onderhoudsbehandeling moet het geneesmiddel gemakkelijk te gebruiken
zijn en moet de frequentie van dosering zo laag mogelijk worden gehouden om de therapietrouw te bevorderen.
Sommige anginapatiënten hebben meer dan 1 anti-angineus medicijn nodig om aanvallen te vermijden. Dit vereist
geneesmiddelen die combineerbaar zijn.
Prijs 0,20
De kostprijs weegt niet op tegen de effectiviteit van het geneesmiddel, maar is door de lange duur van de inname
niet geheel onbelangrijk.
de voorbereiding 53
Welke geneesmiddelengroep de eerste keuze voor het formularium wordt, wordt

berekend uit de som van de gewogen scores. De gewogen score is de score verme-
nigvuldigd met het gewicht van het gescoorde criterium. De medicijngroep met de
hoogste totaalscore wordt het eerste keuzemiddel voor het formularium. Het is vaak
goed alternatieve keuzes te hebben voor het geval bij de patiënt een contra-indicatie
bestaat voor het geneesmiddel van eerste keuze. Dan gaat men naar de volgende
beste keuze, enzovoort. In tabel 2.4 wordt als voorbeeld de bepaling van de rangorde
gedaan voor angina pectoris.
Tabel 2.4 Voorbeeld van bepaling van de keuzerangorde bij de onderhoudsbehandeling van angina pectoris door
studenten geneeskunde.
Criteria Effectiviteit Geschiktheid Veiligheid Kosten Totaal gewo-

gen scores
Weegfactor (0,35) (0,25) (0,20) (0,20)
Bètablokkers 9 (3,15) 8 (2,00) 6 (1,20) 8,5 (1,70) 8,05
Nitraten PO 5 (1,75) 6 (1,50) 7 (1,40) 9 (1,80) 6,45
DHP 7,5 (2,63) 5,5 (1,38) 4,5 (0,90) 7 (1,40) 6,30
NDHP 7,5 (2,63) 4,5 (1,13) 4,5 (0,90) 7 (1,40) 6,05
Nitraten TD 5 (1,75) 7 (1,75) 6,5 (1,30) 5 (1,00) 5,80
Per criterium staat in de linkerkolom de score op 10 en in de rechterkolom de gewogen score. De som van de gewo-
gen scores vormen de totale score. De medicijngroepen zijn in dit voorbeeld in rangorde (1 de groep met de hoogste
score) geplaatst.
DHP = calciumantagonisten uit de dihydropyridinegroep, NDHP = calciumantagonisten uit een andere dan de
dihydropyridinegroep.
Kies het basisgeneesmiddel

Het kiezen van een stofnaam (werkzame stof) lijkt veel op het kiezen van een ge-
neesmiddelengroep. Ondanks het feit dat geneesmiddelen uit één (sub)groep vaak
dezelfde dynamiek (werkingsmechanisme) hebben, kunnen ze verschillen in kine-
tiek. Daarom is het haast onmogelijk een geneesmiddel los van de toedieningsvorm
te kiezen. Verschillende toedieningsvormen van hetzelfde geneesmiddel verschillen
immers vaak in kinetiek en werkingsduur. Ook de geschiktheid voor de patiënt ver-
schilt vaak sterk tussen de diverse toedieningsvormen. De ene toedieningsvorm is
beter hanteerbaar dan de andere (therapietrouw).
Ten slotte kan het gebruikte geneesmiddel en zijn toedieningsvorm ook zeer
veel in prijs verschillen. De kosten voor een bepaalde groep zijn soms moeilijk vast
te stellen, omdat deze direct gerelateerd zijn aan het geneesmiddel (of het merk)
en de toedieningsvorm. Als vuistregel geldt dat generieken meestal goedkoper zijn
dan merkpreparaten. Voor Nederland zijn exacte gegevens hierover te vinden in het
Farmacotherapeutisch Kompas en het compendium voor het geneesmiddelenver-
goedingensysteem (GVS). Het GVS bepaalt voor welke geneesmiddelen patiënten al

of niet moeten bijbetalen. Voor België wordt deze informatie geboden op de website
van het BCFI (www.bcfi.be). Door op het €-teken bij een medicijnnaam te klikken
wordt een vergelijkende tabel van de prijzen van de verschillende merknamen van
één stofnaam getoond.
Blijken twee geneesmiddelen uit dezelfde groep gelijk te zijn wat betreft effec-
tiviteit, veiligheid en geschiktheid, dan kan een verschil in kosten de uiteindelijke
keuze bepalen.
Ervaring met de voorgestelde keuzemethode

Er bestaan verschillende methoden om op een meer rationele wijze medicijnen te
kiezen. Een in Nederland bekende methode is de SOJA-methode (System of Objec-
tified Judgement Analysis).
De hier voorgestelde methode is eenvoudiger dan de SOJA-methode. Ze be-
schouwt slechts vier verschillende criteria, maar dit kleine aantal criteria legt wat
meer complexiteit bij de individuele criteria. Vooral de beoordeling van geschiktheid
is vrij complex. Er is op dit ogenblik aan verschillende universiteiten ruime ervaring
met het gebruik van deze methode. Alhoewel ze op het eerste zicht weinig nauwkeu-
rig kan lijken, leert de ervaring dat, indien gebruikt in groepsonderwijs, de verschil-
lende groepen studenten vrijwel steeds tot dezelfde rangorde van keuze komen. De
methode, gebruikt in een groep, lijkt dus erg reproduceerbaar. De hier voorgestelde
rekenmethode is zeer goed te automatiseren met behulp van een spreadsheetpro-
gramma. Bespreking van de methode staat garant voor leerzame en levendige dis-
cussies tijdens groepsbijeenkomsten met ongeveer tien collega-studenten/artsen.w
De keuze van de toedieningsvorm

Voorwaarde voor een effectieve farmacotherapie is dat het geneesmiddel op adequate
wijze en in een geschikte vorm aan het lichaam wordt aangeboden. Immers, de toe-
dieningsvorm/-wijze bepaalt mede de mate en de snelheid van absorptie van een
Tabel 2.5 Verschillende toedieningswijzen.
Systemisch
– enteraal: oraal, sublinguaal, rectaal
– parenteraal: inhalaties, transdermaal, injecties
Lokaal
– huid
– zintuigorganen
– oraal (voor lokaal effect)
– rectaal (voor lokaal effect)
– vaginaal
– inhalatie (voor lokaal effect)
de voorbereiding 55
geneesmiddel. Afhankelijk van de toedieningsvorm/-wijze kunnen de plasmaspie-

gelprofielen van eenzelfde geneesmiddel erg verschillen.
De toedieningsvorm is meestal een afgeleide van de toedieningswijze. In tabel
2.5 staat de indeling die daarbij gehanteerd wordt. Tabel 2.6 vermeldt de verschil-
lende toedieningswijzen en de eigenschappen die op grond van de keuzecriteria
belangrijk zijn. Afhankelijk van de situatie kan een bepaalde eigenschap van een
toedieningsvorm voor- of nadelen hebben.
Tabel 2.6 Overzicht van de eigenschappen van enkele toedieningswijzen, gerubriceerd volgens de criteria
effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en prijs.
Vorm Effectiviteit Veiligheid Geschiktheid/prijs

Lokaal Hoge concentraties Resorptie Hanteerbaarheid
Beperkte penetratie, Sensibilisatie Relatief voordelig
vooral afhankelijk van de
gekozen basis
Oraal Geleidelijk effect Lage piekwaarden Niet geschikt bij
Wisselende resorptie Wisselende resorptie innameproblemen,
Passage maag Gastro-intestinale prik- braken, diarree, stenose
(pH, verblijfsduur) keling Relatief voordelig
First-pass-effect
Sublinguaal Werkt snel Snel overdosering Goed instrueren
Klein resorberend op- Geen first-pass-effect
pervlak
Rectaal Geleidelijke resorptie Wisselende resorptie Lokale prikkeling
Geen first-pass-effect Geschikt bij braken,
Klein resorberend op- slikproblemen, slechte
pervlak smaak
(Rectiole snel effect)
Transdermaal Gereguleerde afgifte Sensibilisatie Lokale irritatie
Constante spiegels
Geen first-pass-effect
Injecties Snel effect Hoge piekwaarden Expert vereist
Goed te doseren Geen weg terug Geschikt bij
Zekere resorptie bewusteloosheid
Inhalatie Snel effect Lokale irritatie Techniek
Minder bijwerkingen Relatief duur
Sneller kans op overdose-
ring door relatief gemak-
kelijke toedieningswijze
De keuze van het doseringsschema

Voor de toediening van een geneesmiddel is meestal een bepaald doseringsschema
vastgesteld: de normdosering. Deze dosering wordt bijvoorbeeld aangegeven als 2-
4 keer 30-90 mg per dag. Met een dergelijke dosering worden bij de gemiddelde
patiënt de plasmaspiegels in het therapeutisch gebied bereikt. De uitersten van de
waarden geven de minimale en maximale doseringen bij normale patiënten aan (fi-
guur 1.6A). In de normdosering wordt vastgelegd de dosis per toediening(-svorm),
de zogenaamde sterkte; en het dosisinterval of de frequentie van toediening. Voor
de meeste geneesmiddelen wordt het dosisinterval zo gekozen dat de plasmaspiegel
van het geneesmiddel binnen het therapeutisch raam blijft. Bij sommige genees-
middelen moet voor een optimale werking de plasmaspiegel zich geregeld onder de
ondergrens van het therapeutisch raam bevinden. Dit is bijvoorbeeld het geval bij
de behandeling met sommige cytostatica of bacteriostatica waarbij intermitterende
toediening vaak effectiever is, omdat gedurende de korte afwezigheid van het ge-
neesmiddel de cellen in de delingsfase komen waarin ze voor het statische middel
gevoelig zijn. Een ander voorbeeld zijn de geneesmiddelen waarbij de patiënt snel
tolerantie ontwikkelt (bijvoorbeeld nitraten). Het geneesmiddelvrije interval brengt
de gevoeligheid voor het geneesmiddel weer op peil.
Bij het samenstellen van een persoonlijk formularium is het handig om voor be-
paalde categorieën patiënten (bijvoorbeeld naar gewicht) de dosering uit te rekenen,
zeker als deze in standaardwerken aangegeven staan in mg/kg lichaamsgewicht. Dit
scheelt rekenwerk en voorkomt fouten tijdens de drukke dagelijkse praktijk.
De keuze van de therapieduur en de totale hoeveelheid van het

geneesmiddel
Bij de bepaling van de therapieduur zijn twee factoren van belang:
r het te verwachten tijdstip waarop het effect zal optreden;
r de tijd die nodig is om de oorzaak weg te nemen (kuurtijd) c.q. te onderdrukken,
of om een bepaalde periode te overbruggen (bijvoorbeeld een afspraak met een
specialist).
Een geneesmiddel kan alleen dan effectief zijn wanneer de plasmaconcentratie bin-
nen het therapeutisch gebied is gelegen. Dit komt in het algemeen tot stand na vier
halfwaardetijden (korter wanneer er een oplaaddosis is gebruikt, of als het therapeu-
tisch gebied breed is). Daarnaast zal het een tijd duren voordat de patiënt is genezen
of de klachten zijn onderdrukt. Dit hangt af van de aard (pathofysiologie) van de
ziekte of de klacht, en hoe het geneesmiddel deze beïnvloedt.
Bij bijvoorbeeld een pneumonie zal de plasmaconcentratie van penicilline snel
binnen het brede therapeutische raam komen, maar het duurt enkele dagen voordat
voldoende bacteriën zijn gedood om de symptomen, zoals koorts, te doen verminde-
ren. Vervolgens duurt het nog eens 2-4 dagen voordat de infectie geheel is genezen.
Bij antidepressiva duurt het echter veel langer voordat de eerste tekenen van verbete-
ring kunnen worden geconstateerd.
de voorbereiding 57
De meeste behandelingen worden ingesteld om een bepaalde periode te over-

bruggen en zijn in de regel vrij kort (dagen tot weken). Als de ziekte of klacht is
verdwenen, kan de behandeling meestal worden gestopt. In sommige gevallen is
echter een langere behandeling nodig, soms zelfs levenslang. Vaak moet in derge-
lijke gevallen een veranderd fysiologisch systeem continu worden bijgestuurd, zoals
bij insulineafhankelijke diabetes mellitus, hypertensie, decompensatio cordis en de
ziekte van Parkinson. Op grond van inzicht in de pathofysiologie en de prognose kan
meestal vooraf worden bepaald hoe lang een medicamenteuze therapie moet worden
voortgezet.
Er bestaan geen algemeen geldende regels voor de therapieduur. De duur van
bepaalde therapieën wordt regelmatig ter discussie gesteld omdat de inzichten ver-
anderen. Recente voorbeelden zijn de therapie van hypercholesterolemie, hyperten-
sie en diabetes mellitus (strenger regelen geeft een betere prognose) en van fluor
vaginalis (van een zevendaagse naar een eendaagse kuur).
Bij kortdurende behandelingen is de effectiviteit van een geneesmiddel vaak be-
langrijker dan de invloed op de levenskwaliteit. Naarmate de therapieduur langer
wordt, valt het steeds moeilijker patiënten te motiveren, zeker wanneer de behande-
ling gepaard gaat met bijwerkingen. In dat geval kan men kiezen voor een genees-
middel dat iets minder effectief is, maar dat beter wordt verdragen. Stel dat een
bepaalde ziekte, wanneer deze niet behandeld wordt, in 10 jaar tijd tot een 100%
mortaliteit leidt. Deze mortaliteit neemt lineair toe met het aantal onbehandelde da-
gen. Geneesmiddel A kan in 90% van de gevallen een overlijden aan de ziekte in de
eerstvolgende 10 jaar voorkomen en geneesmiddel B slechts in 80% van de gevallen.
Maar geneesmiddel A leidt wegens bijwerkingen tot een gemiddelde therapietrouw
van slechts 50%, terwijl voor geneesmiddel B de bijwerkingen aanmerkelijk minder
zijn waardoor de therapietrouw op 80% komt. Dan is de kans om de patiënt met
de ziekte na 10 jaar te laten overleven met geneesmiddel A 45% (0,9 × 0,5) en met
geneesmiddel B 64% (0,8 × 0,8).
Wanneer de therapieduur bekend is, kan de totaal voor te schrijven hoeveelheid
(per recept) worden bepaald. De voor te schrijven hoeveelheid is afhankelijk van de
dosering en de therapieduur, de houdbaarheid, de relatieve veiligheid en de verpak-
kingseenheden. De hoeveelheid wordt berekend door het aantal tabletten/ml per dag
te vermenigvuldigen met het aantal dagen van de therapieduur. De hoeveelheid die
men kan voorschrijven hangt tevens van de landelijke regelgeving af. In Nederland
kan per tablet worden voorgeschreven, in België alleen per verpakking. In Nederland
geldt dat voor een eerste behandeling meestal niet meer dan voor twee weken mag
worden voorgeschreven. Voor chronische behandelingen wordt vaak drie maanden
medicatie voorgeschreven.
Door de inwerking van licht, lucht en/of vocht, en door de invloed van de tem-
peratuur kunnen in de loop van de tijd fysische, chemische en/of microbiologische
veranderingen in het geneesmiddel optreden. De houdbaarheid van geneesmidde-

len is beperkt. Voorbeelden van fysische veranderingen zijn de vorming van neerslag
in emulsies en de verandering van de hardheid van tabletten. Oxidatie, reductie en
hydrolyse van het werkzame bestanddeel zijn voorbeelden van chemische verande-
ringen. Bacterie- en schimmelgroei zijn voorbeelden van microbiologische verande-
ringen in de toedieningsvorm. Deze laatste kunnen alleen maar plaatsvinden als er
zich water in de toedieningsvorm bevindt. Met de keuze voor de toedieningsvorm en
de verpakking heeft de fabrikant of de apotheker de bewaarcondities en dus de houd-
baarheid reeds optimaal gemaakt. Om deze zo te houden moeten de geneesmiddelen
meestal bij een bepaalde temperatuur worden bewaard: op kamertemperatuur (15-25
°C), koel (6-15 °C), in een koelkast (0-6 °C) of in een vrieskast (< 0 °C). Industrieel
vervaardigde medicijnen zijn voorzien van een houdbaarheidsdatum. Tot deze da-
tum garandeert de fabrikant de houdbaarheid van het medicijn indien het onder de
juiste condities werd bewaard. Andere medicijnen, zoals de magistrale bereidingen
in de apotheek, zijn niet voorzien van een houdbaarheidsdatum. In tabel 2.7 staat
een vuistregel met betrekking tot de houdbaarheid van geneesmiddelen.
Tabel 2.7 Vuistregel met betrekking tot de houdbaarheid van geneesmiddelen. Deze geldt met name voor
antibiotica, cytostatica, hormonen/insuline, nitroglycerine en de meeste sera en vaccins.
2 Jaar Tabletten (mits goed afgesloten)

Capsules, dragees, suppositoria, zalven
6 Maanden Dranken
3 Maanden Neusdruppels (na opening, mits koel bewaard)
2 Maanden Oogdruppels (na opening, mits koel bewaard)
Met relatieve veiligheid wordt bedoeld dat een overdosis van een geneesmiddel scha-
delijk kan zijn. Dit is bijvoorbeeld belangrijk bij antidepressiva. Een therapie met
deze middelen, met name bij vitale geremde depressies, geeft na een enige tijd een
soort omslagpunt: de patiënt is dan minder geremd en dus meer geactiveerd, maar
de stemming van de patiënt is nog depressief. Bij suïcidale patiënten kan het wegval-
len van de geremdheid tot een suïcidepoging leiden. De aanwezigheid van een grote
hoeveelheid antidepressiva vergroot de kans op een geslaagde suïcidepoging.
Bij de meeste verpakkingseenheden (doordrukstrips, flesjes, tubes enzovoort) is
rekening gehouden met de meest voorkomende duur van de therapie. Voorbeelden
zijn de verpakkingen van antibiotica en hormonale anticonceptie. Voor veel therapie-
ën is dat echter niet mogelijk, zoals bij pijnbestrijding. Bij verpakkingen die deelbaar
zijn, levert dat meestal geen problemen op; een doordrukstrip kan verknipt worden.
Over het algemeen is het voor de apotheker handig als de hoeveelheid voorgeschre-
ven geneesmiddel een rond getal is, vooral wanneer bij de bereiding berekeningen
de voorbereiding 59
nodig zijn, zoals bij dranken. De aanbevelingen uit het FNA-Formularium gelden
nog steeds (tabel 2.8).
Tabel 2.8 Aanwijzingen volgens het FNA-Formularium met betrekking tot de totaal af
te leveren hoeveelheid van verschillende preparaten.
Gram Milliliter Stuks

Preparaten voor inwendig gebruik
Emulsies, siropen, 50, 100, 200
oplossingen 300, 500
Druppels 10,30
Poeders, tabletten, capsules 15, 30, 60, 90
Preparaten voor uitwendig gebruik

Crème, pasta, zalf 5, 15, 30, 50, 100
Lotion 50, 100, 500, 1000
Oogdruppels 5 of 10
Oogzalf 5
Neusdruppels 10
Oordruppels 5 of 10
Zetpillen 6, 12 of 24
Dermatologische preparaten
Hoofdhuid 50/100 200
Gezicht 5/15 50/100
Hals 30 100
Armen/benen 50/100 100
Handen/voeten 15/30 100
Romp 200 500
Geslachtsorganen 15/30 100
FNA: Formularium Nederlandse Apothekers
3 Het stappenplan
Inleiding
Het oplossen van een patiëntprobleem is een proces dat een diagnostisch en een the-
rapeutisch proces omvat, elk bestaande uit een aantal stappen (zie figuur 3.1 en 3.2).
Het diagnostisch proces begint meestal met een patiënt die naar de arts komt met
een hulpvraag: een klacht, een vraag of een verzoek. De arts zal samen met de pa-
tiënt proberen het probleem zo goed mogelijk te begrijpen en zo scherp mogelijk te
omschrijven: de probleemduiding. Hiermee wordt getracht het probleem te definië-
ren en de (waarschijnlijkheids)diagnose vast te stellen. Door middel van anamnese,
lichamelijk en zo nodig aanvullend onderzoek wordt getracht het probleem verder te
definiëren en tot een diagnose te komen: het patiëntprobleem.
Figuur 3.1 Het diagnostisch proces.
Hulpvraag: Klacht, symptomen, verzoek
Probleemduiding: Probleemdefinitie en waarschijnlijkheidsdiagnose
Onderzoek: Anamnese, lichamelijk/aanvullend onderzoek
Patiëntprobleem: Probleemdefinitie en diagnose
Het patiëntprobleem (probleemdefinitie en diagnose) is het uitgangspunt voor

het bepalen van de therapie: de oplossing voor het probleem (stap 1 van het therapeu-
tisch proces). Op grond hiervan wordt samen met de patiënt eerst een therapeutisch
doel vastgesteld (stap 2). Vervolgens wordt bij voorkeur een bij de diagnose passende
‘evidence-based’ standaardtherapie bepaald (stap 3). Daarna wordt gecontroleerd
of de standaardtherapie geschikt is voor de patiënt (stap 4). Dit gebeurt op grond
Figuur 3.2 Het therapeutisch proces; 6-stappenplan.
Stap 1 Patiëntprobleem
Stap 2 Therapeutisch doel vaststellen
Stap 3 Standaardtherapie/geneesmiddel(en) bepalen
Stap 4 Controleren op geschiktheid voor de patiënt

a. geneesmiddel geschikt?
b. toedieningsvorm geschikt?
c. doseringsschema geschikt?
d. therapieduur geschikt?
e. risicogroepen
Stap 5 Therapie/Farmacotherapie uitvoeren

a. receptschrijven
b. (parenterale) toediening
c. therapietrouw bevorderen
Stap 6 Evaluatieplan opstellen, controle geneesmiddeltherapie
van patiëntspecifieke gegevens (zwangerschap, overige ziekten (comorbiditeit) en

geneesmiddelengebruik (comedicatie). Na eventuele aanpassing van de standaard-
therapie kan de therapie worden uitgevoerd (stap 5). Ten slotte worden er afspraken
met de patiënt gemaakt om het effect van de ingestelde therapie te evalueren (stap
6). Wanneer bij controle blijkt dat het probleem is opgelost, kan de therapie in de
meeste gevallen worden gestopt. Is het probleem echter nog niet opgelost, of betreft
het een chronische ziekte, of zijn er hinderlijke bijwerkingen, dan kan de therapie
worden gecontinueerd of worden aangepast. In de volgende hoofdstukken worden
de stappen van het therapeutisch proces nader beschreven.
IGZZ-FOM-03_3-2
Therapeutisch proces; 6-stappenplan
het stappenplan 63
Stap 1: Patiëntprobleem
Figuur 3.3 Het therapeutisch proces; 6-stappenplan, stap 1.

e. risicogroepen
Stap 5 Therapie/farmacotherapie uitvoeren

a. receptschrijven
Het patiëntprobleem dat tijdens het diagnostisch proces is vastgesteld is de ba-

sis voor het bepalen van de meest geschikte therapie voor de patiënt. Een geschikte
therapie wordt hier gedefinieerd als een therapie met de grootste kans op gewenste
effecten en de kleinste kans op ongewenste effecten. Indien er meerdere gelijk ge-
schikte therapieën beschikbaar zijn, kan de goedkoopste worden gekozen.
Een patiënt presenteert zijn klacht, symptoom of verzoek tijdens een consult
bij de huisarts of specialist, of tijdens een visite van de arts bij de patiënt thuis. Er
worden drie ‘typen’ consulten onderscheiden: een eerste, een tweede en een contro-
leconsult.
Bij een eerste consult komt de patiënt met een nieuwe klacht of nieuwe symp-
tomen. Door middel van anamnese en lichamelijk onderzoek wordt getracht een
oorzaak van de klachten te vinden. Bij een zekere diagnose, of een sterk vermoeden
daarvan kan een therapie worden ingesteld. In dat geval wordt de therapie dus reeds
bij het eerste consult ingesteld. Dit gebeurt vaak bij een huisartsenconsult. Bij een
onzekere diagnose of indien meerdere oorzaken mogelijk zijn (differentiële diag-
nose) is eerst aanvullend onderzoek nodig. Dan wordt het eerste consult afgesloten
met een plan voor aanvullend onderzoek. Soms krijgt de patiënt dan een voorlopige
therapie om de onderzoeksperiode te overbruggen.
IGZZ-FOM-03_3-3
Als de gegevens van het aanvullend onderzoek bekend zijn volgt een tweede
consult. Hierbij worden de resultaten en de diagnose met de patiënt besproken, en
wordt een therapie gekozen en ingesteld.
In de meeste gevallen wordt dan een afspraak gemaakt voor een controleconsult,
waarbij de effecten van de therapie worden geëvalueerd (zie stap 6).
In het algemeen kan een patiëntprobleem er als volgt uitzien:

r de patiënt heeft een klacht, zonder dat de oorzaak of somatische achtergrond
duidelijk is;
r de patiënt heeft een ziekte, waarbij de oorzaak of somatische achtergrond min of
meer duidelijk is;
r de patiënt heeft bijwerkingen van een of meer geneesmiddelen;
r de patiënt gebruikt veel geneesmiddelen (polyfarmacie);
r de patiënt heeft een vraag of verzoek (bijvoorbeeld een keuring, een herhalings-
recept, een verwijsbrief enzovoort);
r de patiënt vertoont combinaties van het bovenstaande.
Enkele voorbeelden van korte patiëntprobleembeschrijvingen

Alleen afwijkende bevindingen worden vermeld; u mag ervan uitgaan dat alle
andere bevindingen niet relevant /afwijkend zijn.
r Een 45-jarige man met recent vastgestelde essentiële hypertensie (180/105
mmHg).
r Een 38-jarige vrouw met fluor vaginalis (Candida) sinds 3 weken.
r Een 88-jarige man met duizeligheidsklachten e.c.i. (e causa ignota)
Geneesmiddelen:
r salbutamol rotacaps 400 μg 3 dd 1 inhalatie voor astma sinds circa
20 jaar;
r atenolol tabl. 100 mg 1 dd 1 voor hoge bloeddruk sinds circa 15 jaar;
r furosemide tabl. 40 mg 1 dd 1, sinds urologische opname (prostaat)
vorig jaar.
r Een 10-jarige jongen ter controle van astma sinds 3 jaar en salbutamolin-
halatie z.n. Momenteel geen klachten, ongeveer 3 inhalaties per week no-
dig.
r Een 58-jarige man met hoestklachten bij gebruik van enalapril sinds twee
weken voor essentiële hypertensie omdat atenolol onvoldoende tensieda-
ling gaf. Tensie gedaald van 190/110 naar 160/95 mmHg.
het stappenplan 65
Stap 2: Therapeutisch doel vaststellen


e. risicogroepen

a. receptschrijven
Voordat naar mogelijke therapieën wordt gezocht voor het oplossen van een pa-
tiëntprobleem dient het therapeutisch doel bepaald te worden. Een therapeutisch
doel is de omschrijving van de gewenste (eind)situatie en van de tijd waarbinnen die
moet zijn bereikt. Het doel bepaalt niet alleen in hoge mate welke therapie het meest
geschikt zal zijn, maar biedt tevens de criteria waarop het effect van de therapie
wordt geëvalueerd, en waarop de therapie eventueel moet worden aangepast (stap 6).
Het zal duidelijk zijn dat het vaststellen van het therapeutisch doel zo veel mogelijk
samen met de patiënt plaatsvindt.
Enkele algemene doelen zijn symptoombestrijding, genezing, palliatie en pre-
ventie.
Bij een bacteriële infectie is bijvoorbeeld het doel zo snel mogelijk de (restloze)
genezing met behulp van antibiotica.
Bij een terminale patiënt met pijn is het doel niet om te genezen maar wel het lij-
den te verzachten (palliatie). Bij de keuze van een analgeticum voor deze patiënt kan
bijvoorbeeld een zeer sterk werkend opiaat gekozen worden. Het is zeker effectief,
en de kans op verslaving is verwaarloosbaar. Bij een gezonde patiënt met ernstige
pijn door een fractuur is het doel wel genezing. Een opiaat is hier zeker effectief wat
betreft de pijnbestrijding, maar wegens de bijwerkingen minder geschikt.
IGZZ-FOM-03_3-4
Bij chronische ziekten zoals diabetes en hypertensie is het doel vroege en late
complicaties van de ziekte te vertragen of te voorkomen. Bij preventie is de beste
aanwijzing voor de effectiviteit van de behandeling dat onderzoek heeft aangetoond
dat de morbiditeit en de mortaliteit dalen als gevolg van de therapie.
het stappenplan 67
Stap 3: Standaardtherapie/geneesmiddel(en) bepalen

e. risicogroepen

a. receptschrijven
Voor de therapie van veel ziekten en symptomen zijn standaarden of protocollen

ontwikkeld (NHG-standaarden, CBO, zie hoofdstuk 2). Deze zijn veelal gebaseerd
op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek (evidence-based medicine). In an-
dere gevallen zijn deze bepaald door consensus onder experts voor een bepaalde
aandoening (zie CBO, hoofdstuk 2). Voor de farmacotherapie zijn tevens formularia
ontwikkeld, in meerdere of mindere mate op basis van literatuur en/of consensus.
In hoofdstuk 2 is beschreven hoe men een persoonlijk formularium kan maken en
waarom dat verstandig is.
De therapeutische mogelijkheden bestaan meestal uit combinaties van de vol-
gende algemene categorieën (zie tabel 3.1).
Tabel 3.1 Therapeutische categorieën.
– Advies geven, geruststellen

– Niet-medicamenteuze therapie
– Medicamenteuze therapie
– Verwijzen of insturen voor therapie
– Combinaties van bovenstaande
IGZZ-FOM-03_3-5
Bij een diepe, ongecompliceerde snijwond (niet ouder dan 6 uur) beschikt de
arts bijvoorbeeld over de volgende standaardtherapie:
r advies geven, c.q. geruststellen: uitleg geven over de aandoening;
r niet-medicamenteuze therapie: wondtoilet, primair hechten;
r medicamenteuze therapie: lidocaïneverdoving, tetanusprofylaxe toedienen, zo
nodig analgeticum voorschrijven.
In de dagelijkse praktijk kan vaak worden volstaan met het voorschrijven van een
standaardtherapie. Dit kan echter alleen nadat zorgvuldig is gecontroleerd of deze
basistherapie geschikt is voor de individuele patiënt (zie stap 4).
Indien er geen standaard of protocol beschikbaar is zal de arts zelf een thera-
pie moeten zoeken. Om tot de beste therapie te komen dient de arts een proces
te doorlopen dat vergelijkbaar is met het diagnostisch proces (klacht/symptomen,
differentiële diagnose, (aanvullend) onderzoek, diagnose). Op basis van het patiënt-
probleem (stap 1) worden voor bovengenoemde therapeutische categorieën (tabel 3.1)
eerst mogelijke therapieën gezocht. Hierbij is een goed inzicht in de pathofysiologie
van de ziekte en werkingsmechanismen van geneesmiddelen essentieel. Vervolgens
worden deze therapieën tegen elkaar afgewogen op basis van de criteria effectiviteit,
veiligheid, geschiktheid voor de patiënt en de kosten. Hierbij wordt zo veel mogelijk
gebruikgemaakt van literatuurgegevens, klinische en farmacologische handboeken,
geneesmiddelencompendia, adviezen van ervaren collega’s, enzovoort. Ten slotte
wordt de best geachte therapie gekozen. De in hoofdstuk 2 beschreven methode met
een keuzeschema kan hiervoor goed worden gebruikt.
Deze procedure wordt ook doorlopen indien de standaardtherapie niet geschikt
is voor de patiënt (zie stap 4).
het stappenplan 69
Stap 4: Controleren op geschiktheid voor de patiënt
Figuur 3.6 Het therapeutisch proces; 6-stappenplan; stap 4.

e. risicogroepen

a. receptschrijven
Wanneer wordt overwogen een standaardtherapie voor te schrijven moet gecon-

troleerd worden of deze geschikt is voor de patiënt. Indien een geneesmiddel onder-
deel is van de standaardtherapie dient per geneesmiddel de geschiktheid gecontro-
leerd te worden op vier onderdelen:
r controle op de geschiktheid van het geneesmiddel (generieke stof);
r controle op de geschiktheid van de toedieningsvorm;
r controle op geschiktheid van het doseringsschema;
r controle op de geschiktheid van de therapieduur.
Bij de controle spelen de volgende parameters een belangrijke rol: contra-indicaties

(comorbiditeit), interacties (comedicatie), gemak/acceptatie en geneesmiddelenal-
lergie. Deze parameters spelen met name een rol bij risicopatiënten: zwangeren,
kinderen, ouderen, patiënten met leverfunctiestoornissen en patiënten met nier-
functiestoornissen.
In de volgende paragrafen zullen eerst de vier controles worden besproken, ge-
volgd door een aparte beschrijving van de problemen die zich voordoen bij de risi-
copatiënten.
IGZZ-FOM-03_3-6
Stap 4a: Is het geneesmiddel geschikt?

Bij deze controle zijn twee aspecten van belang: mogelijke contra-indicaties en inter-
acties. Beide zijn bepalend voor de effectiviteit en de veiligheid van het basisgenees-
middel bij de betreffende patiënt.
Contra-indicaties? De contra-indicaties worden bepaald door het geneesmiddel zelf,

de nevenaandoeningen van de patiënt, en door bepaalde patiëntenfactoren die een
verhoogd risico inhouden (bijvoorbeeld leeftijd, geneesmiddelenallergie).
r Een gewijzigde fysiologie kan de dynamiek en/of de kinetiek van het basisge-
neesmiddel wijzigen. Voorbeelden hiervan zijn nier- en leverfunctiestoornissen
(zie ook hieronder). Hierdoor kunnen toxische effecten of bijwerkingen optre-
den, terwijl het basisgeneesmiddel ook zijn effect kan verliezen.
r Een geneesmiddel kan ook een ongunstig effect hebben op een bijkomende
ziekte. Enkele voorbeelden daarvan zijn: aminoglycosiden (veroorzaken bij een
patiënt met nierinsufficiëntie toxische spiegels), ijzer (wordt na maagresectie
vaak onvoldoende geresorbeerd), bètablokkers (een behandeling van hypertensie
met een bètablokker – ook een relatief selectieve – kan bronchospasmen veroor-
zaken bij een astmapatiënt).
Omdat contra-indicaties meestal direct gerelateerd zijn aan het werkingsmechanis-

me van een geneesmiddel, geldt een contra-indicatie vrijwel altijd voor alle prepara-
ten uit dezelfde geneesmiddelengroep.
Interacties? Interacties kunnen optreden tussen het voorgeschreven geneesmiddel en

een andere stof die de patiënt inneemt (zie ook Appendix F). Het meest bekend zijn
interacties met andere geneesmiddelen (denk ook aan de vrij verkrijgbare, ‘over the
counter’-geneesmiddelen (otc-geneesmiddelen)). Ook met voedsel en drank kunnen
interacties optreden. Interacties kunnen het effect van een geneesmiddel versterken
of verminderen.
Er zijn drie belangrijke vormen van interacties: chemische interacties, farmaco-
dynamische interacties, en interacties met enzymen (enzyminductie of remming).
Bij chemische interacties reageren de twee stoffen met elkaar. Zo vormen antacida
en tetracyclinen een complex, waardoor tetracycline slecht resorbeert en dus minder
werkzaam is.
Een farmacodynamische interactie kan optreden als twee stoffen hetzelfde of een
tegengesteld effect hebben. Zo kan bijvoorbeeld gelijktijdige toediening van digoxine
en verapamil niet alleen een duidelijke bradycardie (negatieve chronotropie) veroor-
zaken, maar ook een gevaarlijk atrioventriculair blok (negatieve dromotropie). Dit
laatste geldt vooral na parenterale toediening. Vaak wordt van farmacodynamische
het stappenplan 71
interactie gebruikgemaakt om een positief effect te verkrijgen door het voorschrijven

van twee of meer geneesmiddelen.
Sommige geneesmiddelen gaan een competitie aan voor hetzelfde enzym bij de
metabolisatie in de lever. Bijvoorbeeld: stof A en stof B worden door hetzelfde en-
zym in de lever gemetaboliseerd. De hoeveelheid beschikbaar enzym is in normale
omstandigheden voldoende om één stof te metaboliseren. In sommige gevallen
(bijvoorbeeld als beide stoffen gelijktijdig in hoge concentratie worden aangeboden)
kan de hoeveelheid beschikbaar enzym onvoldoende zijn om de klaring van beide
enzymen constant te houden. Het enzym is dan verzadigd en de eersteordekinetiek
kan niet gehandhaafd blijven. De kinetiek wordt niet-lineair. Via deze weg kunnen
bijvoorbeeld orale anticonceptiva de eliminatie van verschillende benzodiazepinen
vertragen, waardoor het effect sterker wordt en bijwerkingen kunnen optreden.
Contra-indicaties, maar vooral interacties kunnen tot gevolg hebben dat de plasma-
concentratiecurve buiten het farmacotherapeutisch raam komt te liggen. Wanneer
een contra-indicatie bestaat, kan worden nagegaan of een wijziging van de toedie-
ningsvorm of dosering dit probleem kan ondervangen. Is dit niet mogelijk, dan is
de keuze van een alternatief (basis)geneesmiddel of van een niet-medicamenteuze
therapie onvermijdelijk. Ook als er kans is op een mogelijke interactie, kan een wijzi-
ging van de toedieningsvorm of dosering het probleem soms oplossen (zie hieronder
bij 4b en 4c). Zo niet, dan zal een ander (basis)geneesmiddel of een niet-medicamen-
teuze therapie moeten worden gekozen.
Stap 4b: Is de toedieningsvorm geschikt?

Bij de keuze van de standaardtoedieningsvorm van een basisgeneesmiddel is al zo
veel mogelijk rekening gehouden met de effectiviteit, de veiligheid, de geschiktheid
en de kosten (zie hoofdstuk 2). Toch kan het bij een individuele patiënt nodig zijn
hiervan af te wijken. Hiervoor kunnen verschillende redenen zijn.
r Het kan voorkomen dat met de standaardtoedieningsvorm het therapeutisch
doel niet kan worden bereikt: het effect treedt niet snel genoeg op, of de patiënt
verdraagt het geneesmiddel in die toedieningsvorm niet.
r Soms vindt de patiënt de standaardtoedieningsvormen moeilijk te hanteren. Het
is bekend dat het gemak van de therapie de therapietrouw (en dus de effectiviteit
en veiligheid) sterk beïnvloedt.
r In andere gevallen kan de patiënt niet voldoen aan de eisen ten aanzien van het
bewaren van het geneesmiddel of de therapieduur (zie hoofdstuk 2).
Wanneer de standaardtoedieningsvorm niet geschikt is, kan de plasmaconcentra-

tiecurve buiten het farmacotherapeutisch raam komen te liggen. De consequentie
is dat een andere toedieningsvorm of een ander (basis)geneesmiddel moet worden
gekozen. In tabel 3.2 zijn de belangrijkste eigenschappen van de verschillende toe-

dieningswijzen vermeld.
Tabel 3.2 Overzicht van de eigenschappen van enkele toedieningswijzen, gerubriceerd volgens de criteria
effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en prijs.
Vorm Effectiviteit Veiligheid Geschiktheid/prijs

Lokaal Hoge concentraties- Resorptie Hanteerbaarheid
Beperkte penetratie, Sensibilisatie Relatief voordelig
vooral afhankelijk van de
gekozen basis
Oraal Geleidelijk effect Lage piekwaarden Niet geschikt bij
Wisselende resorptie Wisselende resorptie innameproblemen,
Passage maag Gastro-intestinale prik- braken, diarree, stenose
(pH, verblijfsduur) keling Relatief voordelig
First-pass-effect
Sublinguaal Werkt snel Snel overdosering Goed instrueren
Klein resorberend op- Geen first-pass-effect
pervlak
Rectaal Geleidelijke resorptie Lokale prikkeling
Geen first-pass-effect Geschikt bij braken,
Klein resorberend slikproblemen, slechte
oppervlak smaak
(Rectiole snel effect)
Transdermatologisch Gereguleerde afgifte Sensibilisatie Lokale irritatie
Constante spiegels
Injecties Snel effect Hoge piekwaarden Expert vereist
Goed te doseren Geen weg terug Geschikt bij bewusteloos-
Zekere resorptie heid
Inhalatie Snel effect Lokale irritatie Techniek
Minder bijwerkingen- Relatief duur
Sneller kans op overdose-
ring door relatief gemak-
kelijke toedieningswijze
Stap 4c: Is het doseringsschema geschikt?

Het doseringsschema bepaalt of de plasmaconcentratiecurve van een bepaald ge-
neesmiddel binnen het therapeutisch raam komt én blijft. Meestal is een bepaald
doseringsschema vastgelegd: de normdosering, bijvoorbeeld 2-4 dd 10-20 mg. Met
een dergelijke dosering worden bij de gemiddelde patiënt plasmaspiegels in het the-
rapeutisch gebied bereikt (zie figuur 3.7). De uiterste waarden van de normdosering
geven de minimale en maximale doseringen voor een gemiddelde patiëntenpopula-
tie aan: minimum 2 dd 10 mg, maximum 4 dd 20 mg.
het stappenplan 73
Figuur 3.7 De plaats en de breedte van het therapeutisch raam voor een gemiddelde populatie.
Cp
tijd
Twee omstandigheden kunnen aanleiding zijn om het standaarddoseringsschema

voor de individuele patiënt aan te passen. De eerste is dat bij de te behandelen
patiënt het therapeutisch gebied en/of de plasmacurve verschoven zijn ten opzichte
van de gemiddelde populatie. De tweede is dat het originele doseringsschema niet
gebruiksvriendelijk en praktisch is voor de patiënt.
Verschuivingen in het therapeutisch raam en in de plasmaconcentratiecurve. Een ver-
andering in de farmacodynamiek kan de plaats van het therapeutisch gebied (de
hoogte of de breedte ervan) beïnvloeden (figuur 3.8). Het therapeutisch gebied geeft
de gevoeligheid van de patiënt voor een bepaald geneesmiddel weer. Het kan smal-
ler of breder worden of in zijn geheel verschuiven. Verschuivingen worden in het
algemeen aangeduid met termen als ‘de patiënt is resistent’ of ‘tachyfylactisch’ of,
in het tegenovergestelde geval, ‘verhoogd gevoelig’. Op grond van kennis over het
geneesmiddel in kwestie en van specifieke gegevens van de patiënt kan de plaats van
het therapeutisch raam en de curve in het raam worden ingeschat.
Door een verandering in de farmacokinetiek verschuift de plasmaconcentratie-
curve naar boven of naar beneden. De ADME-factoren bepalen het verloop van de
plasmaconcentratiecurve. Door het nalopen van deze factoren kan van tevoren ge-
controleerd worden of een patiënt afwijkt van de gemiddelde patiënt. Is dit het geval,
dan kan bekeken worden in welke mate dit van invloed is op de plasmacurve. In tabel
3.3 staan de effecten van gewijzigde ADME-factoren op de plasmacurve vermeld.
Figuur 3.8 De plaats en de breedte van het therapeutisch raam voor situaties die van de gemiddelde
populatie afwijken.
Cp
tijd
Tabel 3.3 Effecten van gewijzigde ADME-factoren op de plasmacurve.
Plasmaconcentratiecurve daalt wanneer

Absorptie Laag
Distributie Hoog
Metabolisme Hoog
Excretie Hoog
Plasmaconcentratiecurve stijgt wanneer

Absorptie Hoog
Distributie Laag
Metabolisme Laag
Excretie Laag
het stappenplan 75
Het doseringsregime is niet gebruiksvriendelijk en praktisch. Sommige doseringssche-

ma’s zijn voor een patiënt niet echt gebruiksvriendelijk. Dit wordt met name bena-
drukt door de rol van de dynamiek en kinetiek in het bepalen van een goed dose-
ringsschema. Een ingewikkeld doseringsschema betekent minder gemak voor de
patiënt, hetgeen kan leiden tot een verminderde therapietrouw. Dit risico wordt nog
groter wanneer meer dan één geneesmiddel wordt gebruikt. In dat geval is het aan
te bevelen om de doseringsschema’s op elkaar aan te laten sluiten. Vindt de patiënt
een doseringsschema ingewikkeld, dan is een zogenoemde doseerdoos een handig
hulpmiddel. In deze doos heeft elke dag van de week verschillende compartimenten
waarop het tijdstip van inname staat aangegeven. Ook voor patiënten met een slecht
gezichtsvermogen of motorische stoornissen kan dit een handig hulpmiddel zijn.
Wanneer de plasmacurve buiten het therapeutisch gebied ligt, of wanneer dit dreigt
te gebeuren, kan dit in principe gecorrigeerd worden door óf de plaats van het the-
rapeutisch gebied óf het verloop van de plasmacurve te veranderen. Zowel de locatie
als het bereik van het therapeutisch gebied echter staat vrijwel altijd vast. De plasma-
curve kan gewijzigd worden door óf de dosis óf de doseringsfrequentie aan te passen.
De effecten hiervan worden hieronder beschreven.
In hoofdstuk 1 zijn het starten, wijzigen en stoppen van een geneesmiddelentherapie

reeds besproken.
Aanpassing van de dosering kan in principe op twee manieren. De eerste is een
verhoging of verlaging van de inname of toedieningsfrequentie, bijvoorbeeld van 2
dd 10 mg naar 4 dd 10 mg (figuur 3.9). Dit betekent dat na 4-5 keer de t½ een steady
state van de plasmaconcentratie is verkregen die twee keer zo hoog is, en dat de fluc-
tuaties (schommelingen) gelijk zijn gebleven. De tweede manier is een verhoging of
Figuur 3.9 (A) Effect van veranderingen in de doseringsfrequentie op de fluctuaties in de steady-state-

plasmacurve (t = 12 uur, eenmaal daags toedienen). Halvering van de doseringsfrequentie (B) leidt tot
een lagere gemiddelde steady-state-spiegel met een relatieve toename in de fluctuaties. Een verdubbeling
van de doseringsfrequentie (C) geeft een hogere plasmaspiegel met relatief geringe schommelingen.
NB De plasmaconcentratie is bij uitzondering lineair en niet logaritmisch uitgezet.
2000
1500 c
Cp
1000 a
b
500
0
tijd
verlaging van de hoeveelheid geneesmiddel per inname of toediening, bijvoorbeeld

van 2 dd 10 mg naar 2 dd 20 mg (figuur 3.10). Ook hier zal na 4-5 keer de t½ de
steady state van de plasmaconcentratie zijn verdubbeld, maar de fluctuaties zijn ook
verdubbeld.
Figuur 3.10 (A) De invloed van de verandering van de dosis op de fluctuaties in de plasmacurve gedu-
rende de steady state (t = 12 uur, eenmaal daags toedienen). Na verdubbeling van de dosis (C) ontstaat
een hogere plasmaspiegel met grotere verschillen tussen piek- en dalspiegel. Halvering van de dosis (B)
leidt tot een lagere plasmaspiegel met kleinere verschillen tussen piek- en dalspiegel.
NB De plasmaconcentratie is bij uitzondering lineair en niet logaritmisch uitgezet om het verschil in
fluctuaties te accentueren.
1250
C
1000
Cp
750
A
500
B
250
0
tijd
Verandering van de doseringsfrequentie heeft vooral gevolgen voor het gebruiks-

gemak en therapietrouw. Bij verhoging van de hoeveelheid geneesmiddel per keer
moet rekening worden gehouden met de therapeutisch-toxische breedte van het ge-
neesmiddel. Een grotere fluctuatie kan de plasmaconcentratie boven of onder het
therapeutisch raam brengen met toxische verschijnselen of ineffectiviteit tot gevolg.
Hierbij is extra voorzichtigheid geboden bij geneesmiddelen met een smalle thera-
peutisch-toxische breedte, en bij kinderen, ouderen en mensen met lever/nierfunc-
tiestoornissen (zie hierna).
IGZZ-FOM-03_3-9
Stap 4d: Zijn de therapieduur en de totale hoeveelheid geschikt?

Bij het kiezen van de standaardtherapieduur en de totale hoeveelheid is al zo veel
mogelijk rekening gehouden met een aantal aspecten van de effectiviteit, veiligheid,
geschiktheid en kosten. Toch moet voor elke individuele patiënt steeds weer worden
gecontroleerd of de hoeveelheid voorgeschreven geneesmiddelen en de therapieduur
daadwerkelijk geschikt zijn.
Men kan van de standaardtherapieduur en de gestandaardiseerde totale hoeveel-
heid afwijken, omdat de benodigde tijd om de oorzaak weg te nemen langer of korter
is dan normaal. Een voorbeeld hiervan zijn ouderen met infecties, zij dienen veelal
langer met antibiotica behandeld te worden dan volwassenen. Ook kan men om prak-
het stappenplan 77
tische redenen afwijken, bijvoorbeeld als de patiënt op vakantie gaat. Houd bij de
aanpassing van de totale hoeveelheid zo veel mogelijk de door de KNMP aanbevolen
(afgeronde) hoeveelheden aan (zie tabel 2.8). Denk hierbij ook aan de Nederlandse
wet die voorschrijft dat slechts voor twee weken mag worden voorgeschreven indien
de patiënt het geneesmiddel voor de eerste keer gebruikt. Dit om te voorkomen dat
te veel geneesmiddelen verspild worden indien het geneesmiddel niet helpt of te veel
bijwerkingen geeft. Er zijn enkele uitzonderingen op deze regel, zoals (logisch) bij
orale anticonceptie.
Stap 4e: Risicopatiënten
Zwangere vrouwen
Bij medicijngebruik door zwangeren komen de volgende risico’s voor.
Afwijkingen aan de vrucht (embryo en foetus) en teratogeniteit. Een globaal over-
zicht van geneesmiddelen die een schadelijke invloed kunnen hebben op de vrucht
(embryo en/of foetus) is niet te geven. Van vele stoffen is niet bekend of ze bij de
mens teratogene eigenschappen hebben. Voor de beoordeling hiervan wordt dan
vaak gesteund op teratogeniciteit bij het dier. Tabel 3.4 geeft een overzicht van
geneesmiddelen(groepen) met een hoog dan wel een laag of een onbestaand risico
op schadelijke effecten voor de vrucht.
Problemen rond de geboorte, neonatale adaptatiestoornissen. In tabel 3.5 staat een aantal
geneesmiddelen(groepen) die, vlak voor de geboorte toegediend, problemen kunnen
veroorzaken bij neonaten.
Om dit soort risico’s te kunnen vermijden wordt de volgende strategie voorgesteld:

1 gebruik zo weinig mogelijk en bij voorkeur geen geneesmiddelen tijdens de
zwangerschap, met name niet in het eerste trimester en rond de geboorte;
2 behandel wanneer mogelijk lokaal;
3 gebruik geen erkend riskant middel (zie tabel 3.4 en 3.5; raadpleeg voor een vol-
ledig en geregeld bijgewerkt overzicht het Farmacotherapeutisch Kompas of de
preparaat/bijsluitertekst of websites zoals: www.perinatology.com/exposures/
druglist.htm en www.safefetus.com/drug search);
4 gebruik bij typische zwangerschapsklachten erkend veilige middelen (zie tabel
3.6);
5 indien absoluut geïndiceerd en bij het ontbreken van gegevens bij zwangerschap
kan uit een bepaalde groep geneesmiddelen het middel dat de minste metabole
belasting geeft gekozen worden. Dat is het middel dat met het minst aantal mo-
leculen gedoseerd kan worden. Het is niet altijd mogelijk om het molecuulge-
wicht van elk geneesmiddel snel te vinden. Een handige vuistregel is dat binnen
Tabel 3.4 De belangrijkste teratogene geneesmiddelen met een hoog risico en alternatieven met een laag risico.
Groep Hoog risico Laag risico

Antibiotica/ Co-trimoxazol ®
Penicillinen
chemotherapeutica Trimethoprim Cefalosporinen
Clindamycine Nitrofurantoïne1
Aminoglycosiden
Tetracyclinen
Chlooramfenicol
Antimycotica Griseofulvine Nystatine
Cytostatica In principe alle
Hormonen Thyrostatica/jodium Insuline
Androgenen Vermoedelijk geen hoog risico
Anabolica
Progestagenen
des
oac
Clomifeen
Psychofarmaca Benzodiazepinen Haloperidol2
Antipsychotica
Lithium
Anti-epileptica Fenobarbital3
Clonazepam
Diazepam
Fenytoïne
Valproïnezuur
Analgetica Opiaten3 Paracetamol
nsaid’s
Acetylsalicylzuur
Antihypertensiva Diuretica Methyldopa
Propranolol
ace-remmers
Antidiabetica Orale antidiabetica Insuline

Dermatologica Retinoïden (isotretinoïne)
(Orale) anticoagulantia Bijna alle Heparine4
1 Nitrofurantoïne is in de aanbevolen dosering vrij veilig tijdens de zwangerschap. Het middel moet echter voor de
partus worden gestaakt omdat het bij de neonaat hemolytische anemie kan geven.
2 Lage doses haloperidol (1-1,5 mg per dag) zijn veilig. Over hogere doseringen is onvoldoende bekend.
3 Addictie.
4 De orale anticoagulantia hebben naast een teratogeen effect ook nog een risico op bloedingen. Ze moeten worden
gestaakt voor de partus om hersenbloeding van het kind tijdens de partus te vermijden. Indien toch antistolling
wordt gegeven heeft heparine de voorkeur omdat het de placenta niet kan passeren.
het stappenplan 79
Tabel 3.5 Stoffen die in de neonatale periode problemen kunnen veroorzaken als ze vlak voor de geboorte aan de
moeder worden gegeven.
Opiaten Ademhalingsdepressie, onttrekkingsverschijnselen

Benzodiazepinen Ademhalingsdepressie, hypothermie, hypotonie, ont-
trekkingsverschijnselen
NSAID’s Kernicterus, bloedingen
Acetylsalicylzuur Bloedingen, uitslag
Chlooramfenicol Grey-syndroom
Bètablokkers Ademhalingsmoeilijkheden
Tabel 3.6 Overzicht van typische zwangerschapsklachten en aanwijzingen voor medicamenteuze behandeling.
Diagnose/klacht Therapie
Anemie Fe, foliumzuur
Jeuk Lokaal behandelen, eventueel in extreme situaties
systemisch met een antihistaminicum
Fluor Lokaal behandelen:
– Candida: clotrimazol, miconazol
– Trichomonas: alleen indien noodzakelijk in 2e en 3e
trimester: metronidazol (partner(s) wel oraal: metro-
nidazol)
– Bacteriële vaginose: melkzuur 2%, eventueel clinda-
mycine 2%
Kuitkrampen Voeteneinde omhoog
Braken/hyperemesis Droog en licht ontbijt voor het opstaan; eventueel som-
mige anti-emetica uit de antihistaminicagroep
Hyperemesis: klinisch
Hypertensie (ontstaan in zwangerschap) Streng zoutarm dieet en gedoseerde rust; bij onvol-
doende effect verder (poli)klinisch behandelen
Diabetes Dieet, verder (poli)klinisch behandelen (insuline)
Rugklachten Eventueel paracetamol, in het uiterste geval NSAID’s in
zo laag mogelijke dosering
Urineweginfectie/bacteriurie Nitrofurantoïne, amoxicilline
Eventueel amoxicilline/clavulaanzuur
Obstipatie Veel drinken, vezelrijke voeding, beweging, psyllium,
lactulose
Zuurbranden Houdingsadviezen, antacida (Mg/Al)
Slaapstoornissen Goede slaaphygiëne, warme melk e.d.; vermijd zo veel
mogelijk benzodiazepinen
dezelfde groep geneesmiddelen het kleinste aantal moleculen vaak overeenkomt

met de laagste dosis (aantal mg).
Lacterende vrouwen
Het is niet van alle geneesmiddelen bekend of ze via de moedermelk een schadelijke
invloed kunnen hebben op de neonaat. Er zijn drie belangrijke factoren die hierbij
van belang zijn.
Uitscheiding van geneesmiddelen in de melk. De meeste geneesmiddelen die tijdens
de lactatie gebruikt worden, komen in de moedermelk terecht. Veelal gebeurt dit
door passieve diffusie vanuit het plasma. Men moet zich realiseren dat de genees-
middelen per os aan het kind toegediend worden. Dit betekent dat geneesmiddelen
die parenteraal aan de moeder worden toegediend omdat ze bij orale toediening niet
opgenomen worden, bij de zuigeling ook niet uit het maag-darmkanaal geresorbeerd
worden (bijvoorbeeld heparine, aminoglycosiden, insuline). Niet-resorbeerbare anti-
biotica kunnen echter wel de darmflora van het kind verstoren. De hoeveelheid die
de zuigeling van een geneesmiddel binnenkrijgt is afhankelijk van de concentratie
in de melk en de hoeveelheid moedermelk die de zuigeling drinkt. In tabel 3.7 staat
een overzicht van geneesmiddelen die wel of niet tijdens lactatie kunnen worden
voorgeschreven. Voor een volledig en geregeld bijgewerkt overzicht wordt verwezen
naar het Farmacotherapeutisch Kompas en naar websites als www.perinatology.com/
exposures/druglist.htm en www.safefetus.com/drug search.
Verhoogde gevoeligheid van de zuigeling voor het geneesmiddel. Door verhoogde ge-
voeligheid kunnen ook zeer kleine hoeveelheden van een geneesmiddel nadelige ge-
volgen voor de zuigeling hebben. Deze verhoogde gevoeligheid hangt samen met:
r een verhoogde permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière;
r de onrijpheid van het leverenzymsysteem (verminderde metabolisering: moge-
lijk cumulatie);
r een verminderde nierfunctie ten opzichte van volwassenen (excretie omlaag:
mogelijk cumulatie);
r verdringing van bilirubine uit de eiwitbinding, hetgeen kernicterus tot gevolg
kan hebben.
Zuigelingen vertonen over het algemeen een tamelijk aspecifiek reactiepatroon. Ui-
tingen van geneesmiddelenintoxicatie kunnen zijn: slecht drinken, lethargie/suf-
heid, braken, en diarree.
Stimulatie of remming van de melkproductie. De melkproductie wordt gestimu-
leerd door fenothiazinen. De melkproductie wordt onderdrukt door oestrogenen,
bromocriptine en diuretica.
het stappenplan 81
Tabel 3.7 Aanwijzingen voor gebruik van geneesmiddelen tijdens de lactatie in de neonatale periode.
Farmacon S/W/H Opmerkingen

Corticosteroïden
Mineralo- en glucocorticoïden W/S Deze middelen gaan over in de moedermelk
Tijdens dierproeven zijn ernstige effecten waargenomen
Over de mens is weinig bekend
Bij doses die een duidelijk farmacologisch effect kunnen
geven: staken van de borstvoeding
Thyrostatica en jodium S Hypothyreoïdie, struma
Bloedsuikerverlagende middelen
– orale antidiabetica S
– insuline H Niet uit de darm geabsorbeerd
Laxantia
– osmotisch werkend W Absorptie en uitscheiding in de melk is mogelijk
– aloë, senna S Tegenstrijdige gegevens over absorptie en uitscheiding,
mogelijk diarree
– bisacodyl H Geen uitscheiding in de melk
– psyllium, vezels H Geen uitscheiding in de melk
– glijmiddelen? H Geen uitscheiding in de melk
Middelen bij peptische aandoe-
ningen
Ranitidine S
Antihypertensiva
– bètablokkers W Bij enkele is bradycardie en hypotensie beschreven
– thiaziden W/S Gaat over in moedermelk
– furosemide W/S Remt lactatie
– spironolacton S Metabolieten in melk
– digoxine H Geen therapeutische spiegels
Anticoagulantia
– coumarinederivaten W De protrombinetijd van het kind moet in de eerste weken
worden gecontroleerd
– heparine H Geen uitscheiding in de melk
Antihistaminica
– alimemazine H Geen gevolgen voor kind
– clemastine S Gaat over in moedermelk
Hormonen
– oestrogenen S Remt lactatie
– (bromocriptine) S Remt lactatie
S = staken, H = handhaven, W = afwegen
Wanneer een lacterende vrouw toch een geneesmiddel nodig heeft, dient de vol-
gende strategie te worden gevolgd:
1 schrijf zo weinig mogelijk geneesmiddelen voor;
2 behandel zo mogelijk lokaal;
3 gebruik geen erkend riskant middel (zie tabel 3.7);
4 betrek effecten op de zuigeling bij de geneesmiddelenkeuze voor de lacterende
vrouw;
5 let op (a-)specifieke reacties bij de zuigeling bij de controle van de lacterende
vrouw, en staak zo nodig de borstvoeding.
Kinderen
Het meeste geneesmiddelenonderzoek wordt uitgevoerd bij gezonde volwassen
vrijwilligers en bij meestal volwassen zieke patiënten. Hierdoor zijn relatief weinig
‘evidence-based’ gegevens beschikbaar over de effectiviteit en veiligheid van genees-
middelen bij kinderen. Aan de keuze van het geneesmiddel, de dosering en de toe-
dieningsvorm moet daarom bij kinderen extra aandacht worden gegeven. De regu-
lerende autoriteiten – de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en de
Europese European Medicines Evaluation Agency (EMEA) zijn zich hiervan bewust
en er is regelgeving in de maak om dit (althans ten dele) te verhelpen.
Geneesmiddel. In de officiële preparaattekst kan worden aangegeven dat het mid-
del geïndiceerd is bij kinderen of gecontraïndiceerd. In beide gevallen is hier dan
onderzoek naar gedaan. Het middel kan respectievelijk wel of niet worden voorge-
schreven. Indien het wel voorgeschreven kan worden staan dan meestal ook speci-
fieke kinderdoseringen vermeld (zie hieronder). Indien er niets staat vermeld met
betrekking tot kinderen (dus noch geïndiceerd, noch gecontraïndiceerd) dan moet
men aannemen dat het middel niet bij kinderen is onderzocht. In principe moet het
geneesmiddel niet worden voorgeschreven aan kinderen. Indien dit noodzakelijk
is en er geen goede alternatieven zijn, dient het voorschrijven uiterst zorgvuldig te
gebeuren met veel aandacht voor een geregelde controle van de effecten en bijef-
fecten.
Dosering. Bij kinderen is het van extra belang dat men de juiste dosering voor-
schrijft. Preparaatteksten zijn er in twee vormen voor wat betreft de dosering bij
kinderen.
1 Er is niet expliciet vermeld dat het geneesmiddel gecontraïndiceerd is voor kin-
deren in het algemeen én er zijn kinderdoseringen vermeld. Dit geneesmiddel
kan in principe aan kinderen worden voorgeschreven, tenzij er een specifieke
contra-indicatie is bij de individuele patiënt in kwestie.
2 Er is niet expliciet vermeld dat het geneesmiddel gecontraïndiceerd is voor kin-
deren, maar er worden geen gegevens over dosering bij kinderen vermeld. Wan-
neer men in dit geval toch zo’n geneesmiddel aan een kind wil voorschrijven,
het stappenplan 83
kan bij kinderen ouder dan 1 jaar de dosering worden bepaald met behulp van
de Denekampschaal (figuur 3.11). De toediening per lichaamsoppervlak is bij
het kind vaak nauwkeuriger dan de toediening per kg lichaamsgewicht. Het li-
chaamsoppervlak kan men berekenen met de formule van Haycock: lichaamsop-
pervlak (m2) = (gewicht in kg)0,5378 × (lengte in cm)0,3964 × 0,024265. Deze formule
is ook gevalideerd voor prematuren en neonaten. De dosering voor het kind is
(lichaamsoppervlak kind/1,8) × dosering volwassene, waarbij het lichaamsopper-
vlak van een volwassene = 1,8 m2.
Figuur 3.11 De Denekampschaal verbindt het gewicht (B) met de lengte (D); het snijpunt van deze lijn
met C geeft het percentage van de dosis voor een volwassene. Bij een normale gewicht/lengteverhouding
kan het gewicht (B) eenvoudig horizontaal met C worden verbonden.
Bron: E. Schirm, S. van Buuren, H. Tobi. ‘Aangepaste Denekampschaal voor dosering bij kin-
deren. Recente groeicijfers, en voor jongens en meisjes apart.’ In: Pharmaceutisch Weekblad
2003;138(23);831-3.
Doseringsschaal Doseringsschaal
voor jongens voor meisjes
A B C D A B C D
jaar kg % m2 cm A = leeftijd in jaren resp. jaar kg % m2 cm
maanden 100
100
65 1,8 180 B = gewicht in kg 1,8
16 C = lichaamsoppervlak
60 170
15 90 en percentage van 16 60 90
55 1,6 170 de dosis voor 15 55 1,6
14 14
50 80 volwassenen 50 80
13 160
13
45 1,4 160 D = lengte in cm 45 1,4
12
12 40 70 40 70
150 Gebruiksaanwijzing 11 150
11 1,2 bij normale proporties: 1,2
35 10 35
10
9
60 140 verbind de leeftijd (A) of 9
60 140
30 – dat is nauwkeuriger – 30
8 1,0 8 1,0 130
7 25 50
130 het gewicht (B) 25 50
7
6 120
horizontaal met C voor 6 120
5 20 0,8 het percentage van 5 20 0,8
40 110 de volwassen dosis 40 110
4 4
3 15 100 bij afwijkende proporties: 3 15 100
0,6 0,6
2 30 90 verbind het gewicht (B) 2 30 90
11/2 80 met de lengte (D). 11/2 80
1 10 1 10
3/4
1/2
9 mnd 0,4 70 Het snijpunt met C geeft 3/4
1/2
9 mnd 0,4 70
6 mnd 20 6 mnd 20
1/ 4 3 mnd 60 het percentage van de 1/4 3 mnd 60
5 volwassen dosis. 5
10 0,2 10 0,2
Naar ‘Dosering van
geneesmiddelen bij kinderen’ door
0 A.E. Denekamp 1962, Huisarts en 0
Wetenschap, 5, 357
Omdat er per geneesmiddel grote variaties kunnen zijn in zowel de weefsel-

gevoeligheid als het kinetisch profiel, blijft het bepalen van de dosis voor het te be-
handelen kind moeilijk. Vanwege zeer snelle verandering in fysiologische functies
en grote individuele variaties moet systemische farmacotherapeutische behandeling
van neonaten (bijna) altijd klinisch plaatsvinden. Natuurlijk kan men ook voor een
ander geneesmiddel kiezen dat niet gecontraïndiceerd is.
Toedieningsvormen. Sommige toedieningsvormen zijn bij kinderen moeilijker
toepasbaar dan andere. Orale toedieningsvormen hebben de voorkeur op rectale we-
gens een beter voorspelbare resorptie. Indien wegens misselijkheid of braken geen
orale vormen kunnen worden toegediend, hebben rectiolen de voorkeur op zetpil-
len in verband met een beter voorspelbare resorptie. Als orale toedieningsvorm is
de vloeibare vorm voor het kind tot 5 jaar het meest geschikt. Wanneer tabletten of
capsules in hun geheel moeten worden ingenomen, zijn honing en jam als ‘carrier’
aan te raden. Inhalatoren zijn (onder supervisie) te gebruiken vanaf circa 6 jaar.
Voor (jonge) kinderen die (ernstige) problemen hebben met de coördinatie ondanks
goede instructie zijn vernevelaars, voorzetkamers en poederinhalatoren verkrijgbaar:
Cyclo-, Disc-, Micro- en Rotahaler en Volumatic (zie ook Appendix D). Zij zijn echter
vaak aanmerkelijk duurder dan dosisaerosolen. Intramusculaire injecties geschie-
den bij voorkeur in de m. quadriceps (laterale deel) vanwege de grootte van de spier
en het mogelijk aanprikken van de n. ischiadicus bij injectie in de bil. Om een goede
therapietrouw te verkrijgen moeten de instructies voor het innemen zowel aan de
ouder als aan het (oudere) kind worden gegeven. Therapietrouw kan vooral bij ado-
lescenten een probleem zijn.
Verdere aandachtspunten. Bij kinderen kunnen paradoxale reacties optreden (bij-
voorbeeld agitatie op benzodiazepinen). In de regel is er een vertraagde uitscheiding
van medicatie. Een uitzondering hierop vormen theofylline, fenytoïne en carbama-
zepine, die bij het kind versneld gemetaboliseerd worden.
De therapietrouw van het jonge kind is sterk afhankelijk van de motivatie van de
ouder. Bij het schoolgaande kind is de therapietrouw tijdens de schooluren meestal
erg slecht.
Ouderen
Bij het voorschrijven van geneesmiddelen bij ouderen moet men rekening houden
met vier risicofactoren: een veranderd kinetisch profiel, veranderde gevoeligheid,
verwarring tussen bijwerkingen en ouderdomsverschijnselen, en therapietrouw.
Een veranderd kinetisch profiel. Door achteruitgang van fysiologische functies (le-
ver- en nierfunctiestoornissen) vormt een veranderd kinetisch profiel een belangrijke
risicofactor bij oudere mensen. Met het stijgen der jaren nemen de bloeddoorstro-
ming en het metaboliseringsvermogen van de lever af. Met name geneesmiddelen
met een groot first-pass-effect worden hierdoor beïnvloed. Ook neemt de nierfunctie
geleidelijk af. Dit verandert het kinetisch profiel van geneesmiddelen die voor meer
dan 50% door de nier worden uitgescheiden. Vooral geneesmiddelen met een smalle
therapeutische breedte (bijvoorbeeld digoxine) kunnen dan problemen geven. De
strategie in dit geval is als volgt samen te vatten.
het stappenplan 85
1 De reductie in de metabole capaciteit is bij ouderen meestal niet van dien aard
dat sterke dosisaanpassingen nodig zijn. Het is aan te raden te starten met de
helft van de normale volwassen dosering, en te doseren op geleide van het kli-
nisch beeld en/of plasmaspiegels (zie ook bij stap 6: plasmaspiegelbepalingen).
2 In zeldzame gevallen, vooral bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische
breedte, moet op geleide van de plasmaspiegel worden gedoseerd.
3 De reductie in de nierfunctie kan meer dan die in de metabole capaciteit de kine-
tiek beïnvloeden. Het is dan aan te raden of een ander geneesmiddel te kiezen,
of de dosis aan te passen (zie hierna bij patiënten met gestoorde nierfuntie).
Figuur 3.12 Nomogram voor de schatting van de nierfunctie aan de hand van een eenmalige
serumcreatininebepaling. Eerst worden leeftijd en gewicht met elkaar verbonden; vervolgens het snijpunt
R met de creatininewaarde; daarna kan de klaring worden afgelezen.
Bron: Siersbaek-Nielsen e.a. Lancet 1971:1133-4.
klaring
(ml/min)
150
gewicht
130
(kg)
120
110 110
100 100
serum
90 90
creatinine
80 80 (mg/100 ml)
R
70 70 5.0
60 60 4.0
50 50 leeftijd 3.0
2.0
40 40 25 1.7
35 25 1.5
45 35 1.3
55 45 1.2
65 55
30 30 75 65 1.0
0.9
85 75 0.8
95 85 0.7
95 0.6
0.5
20 0.4
10
Een veranderde gevoeligheid. Soms ziet men ondanks een adequaat aangepaste
dosering te sterke effecten door een veranderde gevoeligheid, of juist paradoxale re-
acties. Tabel 3.8 geeft een overzicht van geneesmiddelen waarop ouderen met een
verhoogde gevoeligheid kunnen reageren. Vooral stoffen met een centraal effect en
stoffen met een anticholinerge (bij)werking zijn hier belangrijk. Bij behandeling
met benzodiazepinen kunnen paradoxale reacties voorkomen: patiënten worden
juist actiever of slapen slechter. Mocht men dit probleem in de praktijk tegenkomen,
dan moet gestart worden met de helft van de gebruikelijke dosis of moet een ander
(basis)geneesmiddel gekozen worden.
Tabel 3.8 Geneesmiddelengroepen waarvoor ouderen een verhoogde gevoeligheid bezitten respectievelijk waarop ze
paradoxale reacties kunnen vertonen.
Middelen met centraal effect Ademdepressie (Cheyne-Stokes), bewusteloosheid,

– opiaten verwardheid, geheugenstoornissen, reversibele opiaten
– psychofarmaca en pseudodementie
Middelen met anticholinerg effect Centraal: verwardheid, psychose, ataxie, dysartrie
– anticholinergica Perifeer: droge mond, urineretentie, wazig zien
– antidepressiva
– klassieke antihistaminica
– klassieke antipsychotica
Overige (Orthostatische) hypotensie
– alfablokkers, ACE-remmers bij behandeling met
diuretica
– digoxine
Paradoxale reacties Onrust en opwinding
– psychofarmaca
– benzodiazepinen
Verwarring van bijwerkingen met verouderingsverschijnselen. Ouderdomsverschijn-

selen zoals verwardheid, slaapstoornissen, orthostatische hypotensie, en geheugen-
verlies (tot dementie toe) kunnen veroorzaakt worden door bijwerkingen van genees-
middelen. De juiste strategie in dit geval is een ander geneesmiddel te kiezen of de
dosering te verlagen en te controleren of de verschijnselen verminderen.
Therapietrouw. Ouderdomsverschijnselen kunnen de oorzaak zijn van het on-
regelmatig of in het geheel niet innemen van de voorgeschreven geneesmiddelen.
Hierdoor komt of blijft de farmacotherapeutische curve onder het therapeutisch
raam. Voorbeelden van ouderdomsverschijnselen die de therapietrouw beïnvloeden
zijn vergeetachtigheid, slecht zien, het overslaan van maaltijden en gewrichtsklach-
ten (hanteerbaarheid van de verpakking). De aanbevolen strategie hierbij is:
1 beperk het aantal geneesmiddelen;
2 kies een praktische toedieningsvorm;
het stappenplan 87
3 kies een eenvoudig en duidelijk doseringsschema; gebruik eventueel de eerder-

genoemde geneesmiddelendoos: doseringsdoos als hulpmiddel;
4 schakel zo nodig hulp in: vrienden, buren, partner, kinderen, wijkverpleging;
5 let op gebruiksvriendelijkheid van de verpakking.
Patiënten met een gestoorde leverfunctie

Een eerste gevolg van een gestoorde leverfunctie kan een verandering zijn in het
kinetisch profiel (plasmacurve). Vooral geneesmiddelen die onderhevig zijn aan een
groot first-pass-effect worden in hun kinetiek beïnvloed (tabel 3.9). Wanneer het ge-
neesmiddel zelf de actieve stof is, zal de plasmaspiegel bij leverinsufficiëntie stijgen.
Als de eerste metaboliet de actieve stof is wordt, door het kleinere first-pass-effect
bij leverinsufficiëntie de plasmaspiegel van de actieve stof (de metaboliet) lager. Zo
wordt bijvoorbeeld het (niet-actieve) enalapril in de lever omgezet tot het actieve ena-
laprilaat. Bij leverinsufficiëntie zal de plasmaspiegel van het niet-actieve enalapril
stijgen, en dat van het actieve enalaprilaat dalen in vergelijking met een normale
leverfunctie.
Tabel 3.9 Farmaca die onderhevig zijn aan een groot first-pass-effect.
Acetylsalicylzuur Methylfenidaat
Amitriptyline Metoprolol
Chloorpromazine Morfine
Dextropropoxyfeen Nitroglycerine
Dihydro-ergotamine Nortriptyline
Domperidon Orale anticonceptiva*
Doxepine Pentazocine
Fluorouracil Pethidine
Hydralazine Praziquantel
Imipramine Prazosine
Isoprenaline Propranolol
Isosorbidedinitraat Salbutamol
Labetalol Terbutaline
Levodopa Verapamil
Lidocaïne
* geneesmiddelengroep
Bij leverinsufficiëntie treedt niet alleen in de metabole capaciteit van de lever

en de leverdoorbloeding een verandering op, maar ook in het plasma-eiwitgehalte
en het lichaamswater (bijvoorbeeld ascites). Dit leidt weer tot verdere veranderin-
gen in de kinetiek door wijzigingen in de eiwitbinding, het verdelingsvolume en de

uitscheiding. De invloed van deze effecten op het kinetisch profiel van een genees-
middel is moeilijk te voorspellen. Zij kunnen zowel tot een verhoging als tot een
verlaging van de plasmaspiegel leiden, dan wel elkaar opheffen. De strategie bestaat
dan ook uit een stringente controle op het klinisch effect, eventueel aan te vullen met
plasmaspiegelbepalingen.
Een tweede gevolg van een gestoorde leverfunctie kan een verandering in de
gevoeligheid (therapeutisch raam) zijn. Bij leverinsufficiëntie zijn patiënten vaak
verhoogd gevoelig voor bepaalde geneesmiddelen. Tabel 3.10 toont een overzicht van
geneesmiddelengroepen waarvoor deze patiënten verhoogd gevoelig zijn. Deze ge-
neesmiddelen kunnen beter niet worden voorgeschreven. Wanneer dit toch noodza-
kelijk is, is een stringente controle van het klinisch effect geboden.
Tabel 3.10 Geneesmiddelengroepen waarvoor patiënten met leverinsufficiëntie
verhoogd gevoelig zijn.
Groepen Gevolgen
Opiaten, psychofarmaca Versnellen ontstaan van encefalopathie
Orale antidiabetica Hypoglykemie (coma) door verminderde

glycogeenvoorraad
(Orale) anticoagulantia Moeilijk in te stellen door verminderde

aanmaak van stollingsfactoren
Patiënten met gestoorde nierfunctie

Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kunnen veranderingen in de farmacoki-
netiek optreden. Een belangrijk verlaagde nierfunctie (creatinineklaring < 60 ml/
min.) vormt in de algemene praktijk een probleem wanneer een geneesmiddel of
zijn actieve metaboliet voor meer dan 50% door de nier wordt uitgescheiden (zie ta-
bel 3.11), of voor minder dan 50% door de nier wordt uitgescheiden maar een smalle
therapeutische breedte heeft. Waarschijnlijk het grootste probleem van farmacothe-
rapie bij patiënten met een gestoorde nierfunctie is het herkennen van de vermin-
derde nierfunctie. Veruit de meest gebruikte maat daarvoor is het serumcreatinine.
Vooral bij ouderen kan dit de nierfunctie ernstig overschatten, maar ook bij mensen
met een lage spiermassa is dat het geval. Daarnaast zijn sommige medicamenten
voor hun eliminatie afhankelijk van secretie door de tubuli. Het serumcreatinine
is een slechte maat voor de tubulaire functie. Zelden echter is er sprake van een
geïsoleerde tubulaire dysfunctie. Schattingen van de glomerulaire filtratiesnelheid
(GFR), waarbij rekening wordt gehouden met factoren als leeftijd, geslacht en li-
chaamsgewicht, kunnen dergelijke onderschattingen van nierfunctiestoornissen ten
dele voorkomen.
het stappenplan 89
Tabel 3.11 Farmaca die voor meer dan 50% door de nier worden uitgescheiden.
% onveranderd
Aminoglycosiden
amikacine >90
gentamicine >90
kanamycine 90
tobramycine 90
Overige antibiotica
amoxycilline 85
moxalactam 75
ceftazidime 85
cefadroxil 95
trimethoprim 70
nitrofurantoine 1
40
Bètablokkers
atenolol >90
sotalol >90
Diuretica
furosemide 65
bumetanide 60
chloorthiazide >90
ACE-remmers
Overige
digoxine 60
lithium 95
procaïnamide 65
cimetidine 60
ranitidine 70
allopurinol
methotrexate
1
Hoewel nitrofurantoine voor minder dan 50% door de nier wordt geëlimineerd, kunnen reeds bij relatief mild
gestoorde nierfunctie de metabolieten ernstige neurotoxiciteit veroorzaken.
Behalve een verminderde GFR of tubulaire functie kan een gestoorde nierfunc-
tie zich manifesteren als een nefrotisch syndroom. Dit kan vooral van groot belang
zijn op het verdelingsvolume van sommige medicamenten.
Bij verminderde nierfunctie kan de dosisaanpassing op een volgende wijze
plaatsvinden.
1 Bepaal de dosering bij normale nierfunctie.

2 Bepaal de creatinineklaring, of schat deze na serumcreatininebepaling met be-
hulp van nomogram in figuur 3.12, of gebruik de Cockroft en Gould-formule:
[(140 – leeftijd) × gewicht in kg], gedeeld door (0,81 × creatinine). Bij vrouwen dit
vervolgens vermenigvuldigen met 0,85.
3 Zoek in de preparaatinformatie naar het dosisaanpassingsadvies.
4 Pas de dosis aan.
In het algemeen kan dosisaanpassing plaatsvinden door het verlagen van de dosis
per keer of door het verlengen van het dosisinterval. Hierbij kan rekening worden
gehouden met wat in de praktijk het meest handig is en tot de minste vergissingen
zal leiden. Voor sommige middelen geldt, zoals aminoglycosiden, dat zij vooral ef-
fectief zijn door een adequate topspiegel, en ligt verlenging van het dosisinterval veel
meer voor de hand.
het stappenplan 91
Stap 5: Praktische uitvoering

e. risicogroepen

a. receptschrijven
Stap 5a: Het recept schrijven

In toenemende mate worden recepten elektronisch voorgeschreven en geprint.
Soms is er ook een directe verbinding met een apotheek zodat de patiënt het recept
niet meer hoeft mee te nemen. Ook de standaardgeneesmiddelen (zie hoofdstuk 2)
kunnen in de computer worden opgenomen, al of niet gelinkt aan diagnoses. Tevens
is het mogelijk om een link met de patiëntgegevens te maken waardoor mogelijke
contra-indicaties en interacties snel door de computer worden aangegeven, en in
sommige gevallen alternatieven kunnen aangeven. Dit ontslaat de voorschrijver niet
om zelf grondig te controleren of het geneesmiddel bij deze patiënt wel kan worden
voorgeschreven; een computer doet ‘slechts’ dat wat er door de gebruiker is inge-
bracht!
In deze paragraaf wordt beschreven wat een recept is, wat er op moet staan, hoe
het er op moet staan, en wat de verschillen zijn met een opiaat- en ziekenhuisre-
cept.
Wat is een recept?

Volgens de Nederlandse wet op de geneesmiddelenvoorziening is een recept ‘de
schriftelijke aanwijzing nopens de bereiding of aflevering van een geneesmiddel,
afgegeven door een geneeskundige, een tandarts of een verloskundige, ten behoeve
IGZZ-FOM-03_3-13
Figuur 3.14 Normaal recept 1 geneesmiddel.
Naam arts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Adres .......................... .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .
Tel. nr ................... ...... .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. ..
Datum . . . . . . . . .
R/ generieke/stof naam (merknaam),

toedieningsvorm, sterkte
da. af te leveren hoeveelheid
S. dosering, eventueel inname-instructies,
waarschuwingen.
bijvoorbeeld:
R/ Atenolol (Tenormin) tabl. 25mg

da. 30
S. 1 dd 1 tablet met water innemen
paraaf arts
Naam patiënt (geb.dat.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Adres: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
van een of meer met name genoemde dan wel met cijfers of letters aangeduide per-
sonen’. In de praktijk betekent dit een schriftelijk verzoek aan de apotheker of de
apotheekhoudende geneeskundige tot het (bereiden voor en) afleveren van genees-
middelen aan een patiënt.
Wat moet er op een recept staan?

Op een recept dient te staan:
IGZZ-FOM-03_3-14
r naam, adres en telefoonnummer van de voorschrijvende arts;
r de datum waarop het recept geschreven is;
het stappenplan 93
Figuur 3.15 Normaal recept 4 geneesmiddelen.
Naam arts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Adres .............................. .. .. .. .. .. .. .. .. .
Tel. nr ............................... .. .. .. .. .. .. .. ..
Datum . . . . . . . . .
R/ Carbasalaatcalcium poeder 38mg

da 30
S. 1 dd 1
R/ Hydrocortisonacetaat crème 10mg/g

da 5 gram
S. na elke ontlasting rectaal aanbrengen.
R/ Zure oordruppels FNA

da 10 ml
S. 3 dd 3 druppels
R/ Terbutaline inhalatiepoeder 500 µg/dosis

da 50 doses met 1 turbuhaler
S. zn 1-4 dd 1 pufje (500 µg)
paraaf arts
Adres: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
r de naam van het geneesmiddel: generische naam en zo nodig specificatie: FNA,

specialité;
r de hoeveelheid per afleveringseenheid (sterkte);
r de toedieningsvorm;
r de totale hoeveelheid;
r wijze van gebruik (de dosering, inname/gebruiksinstructies en waarschuwin-
gen);
IGZZ-FOM-03_3-15
r ondertekening door de arts (paraaf of handtekening);
r naam en adres, eventueel leeftijd van de patiënt.
nb Voor geneesmiddelen die onder de opiumwet vallen, gelden aanvullende regels

(zie verder).
Hoe moet een recept worden geschreven?

Er zijn vele schrijfvarianten. Een van de meest gebruikelijke wordt getoond in figuur
3.14 en 3.15. Een recept moet in de eerste plaats duidelijk zijn geschreven: ‘er mag
geen onzekerheid bestaan over het voorgeschrevene’ (Wet op de Geneesmiddelen-
voorziening, artikel 29). Afkortingen mogen worden gebruikt, mits ze geen onzeker-
heid geven. In tabel 3.12 staat een lijst met de meest gebruikte afkortingen.
Op het recept staat een aantal zaken vermeld.
1 Naam, adres en telefoonnummer van de voorschrijvende arts. Normaal is dit al voor-
gedrukt; de arts moet gebeld kunnen worden wanneer er onduidelijkheden
zijn.
2 Datum waarop het recept is geschreven. Recepten zijn in Nederland in principe
geldig zolang de voorschrijvende arts (en de patiënt) nog in leven is, maar de
apotheek zal het geneesmiddel meestal na een maand niet meer zonder meer
verstrekken. Recepten worden 6 jaar door de apotheker bewaard. In België is een
recept 3 maanden geldig.
3 Naam van het geneesmiddel. Deze staat als eerste direct achter de R (zie de Inlei-
ding). Behalve de naam van een geneesmiddel (stofnaam of merknaam) dient
zo nodig gespecificeerd te worden welk specifiek preparaat men afgeleverd wil
hebben. Daartoe wordt bijvoorbeeld tevens een merknaam of een FNA-specifi-
catie aangegeven. Generieke preparaten zijn over het algemeen goedkoper dan
merkproducten.
4 Toedieningsvorm. Staat achter de geneesmiddelnaam en wordt meestal afgekort.
5 Hoeveelheid per afleveringseenheid (sterkte). Staat achter de toedieningsvorm. Per
toedieningsvorm moet een bepaalde hoeveelheid werkzame stof worden aange-
geven, de sterkte. Vermijd hierbij het gebruik van te veel decimalen; 50 mg is dui-
delijker dan 0,050 g. Voor uitzonderlijke doseringen, bijvoorbeeld microgram-
men (= gamma = 1/1000 milligram), moet ter voorkoming van misverstanden de
dosering duidelijk en voluit worden geschreven, bijvoorbeeld levothyroxine 50
microgram i.p.v. levothyroxine 50 μg of levothyroxine 0,050 mg. Wanneer geen
gewichtseenheid is ingevuld wordt gram bedoeld. Bij vloeibare toedieningsvor-
men wordt de concentratie van het geneesmiddel in gewicht per volume-eenheid
uitgedrukt. Bijvoorbeeld 20 g per liter of 1 ml = 20 mg.
6 Totale hoeveelheid. Staat vermeld achter de da (varianten zijn dtd; dt (België) of
n), en geeft de door de apotheek af te leveren totale hoeveelheid geneesmiddelen
aan, bijvoorbeeld 20 tabletten, of een fles van 300 ml.
7 Wijze van gebruik (dosering). Wat onder de S. op het recept vermeld staat, behoort
door de apotheker op het etiket/verpakking vermeld te worden. Het vormt een
het stappenplan 95
Tabel 3.12 Overzicht van enkele afkortingen (de standaardreceptafkortingen zijn vet gezet).
Afkorting Latijnse betekenis Vertaling

c. capsula capsule
cito cito spoedig
comp.,cps. compositus samengesteld
d. da geef
d.c.monit. da cum monitione geef met waarschuwing
d.s.monit da sine monitione geef zonder waarschuwing
d.c.prohib. da cum prohibitione geef met verbod
d.c.form.,d.c.f. da cum formula geef met voorschrift
d.d.d die per dag
d.i.m.m. da in manum medico geef in handen van de arts
d.t.d. da tales doses geef zodanige doses
f. fac maak
FNA Formularium der Nederlandse
Apothekers
gtt.aur. guttae auricularis oordruppels
gtt.nas. guttae nasales neusdruppels
gtt.ophth. guttae ophthalmicae oogdruppels
i.m. iniectio intramuscul. intramusculaire injectie
i.v. iniectio intravenosa intraveneuze inspuiting
(i.)s.c. iniectio subcutanea subcutane inspuiting
iter iteretur dat het herhaald worde
l. loco in plaats van
lot. lotio wassing
n.i. ne iteretur dat het niet herhaald worde
pulv. pulvis poeder
R. Recipe neem
S. Signa teken: schrijf op het etiket
sir. sirupus stroop
sol. solutio oplossing
steril. sterilis steriel
subling., s.l. sublingualis onder de tong
supp. suppositorium zetpil
tab. tabula tablet
tab. vag. tabula vaginalis vaginaaltablet
u.c. usus cognitus gebruik bekend
ungt. unguentum zalf
geheugensteun voor de patiënt bij het gebruik van het geneesmiddel. De wijze
van gebruik dient in begrijpelijk Nederlands en eenduidig geformuleerd te wor-
den. Op het etiket/verpakking staan dosering, instructies en waarschuwingen
aangegeven.
De dosering:
r de hoeveelheid per inname of gebruik (bijvoorbeeld 2 tabl., 10 ml. of 1 pufje);
r het aantal keren per tijdseenheid, meestal per dag (bijvoorbeeld 3 dd 2 tabl.; ver-
mijd onduidelijke doseringen als 1-3 dd 2-4 tabl.).
Instructies (indien van toepassing):

r wijze van inname of gebruik (bijvoorbeeld geheel doorslikken, staand inne-
men);
r tijdstip van inname (bijvoorbeeld direct na de maaltijd);
r bewaarcondities (bijvoorbeeld koel bewaren).
Waarschuwingen (indien van toepassing):

r verminderd reactievermogen (rijvaardigheid);
r interacties (alcohol!);
r de maximale dosis;
r kuur afmaken;
r kan urine/ontlasting verkleuren.
8 Ondertekening door de arts. Op een standaardrecept is een paraaf voldoende; op

een opiaatrecept moet een handtekening.
9 Naam, adres en leeftijd van de patiënt. Het is aan te bevelen ook de geboortedatum
van de patiënt te vermelden om naamsverwarring te voorkomen, en in verband
met extra dosiscontrole in de apotheek.
Het opiaatrecept
Voor het voorschrijven van geneesmiddelen die onder de opiumwet vallen (verdo-
vende middelen en amfetaminen) gelden naast de algemene regels de volgende aan-
vullingen (zie figuur 3.16):
1 het recept moet met onuitwisbare inkt worden geschreven;
2 de sterkte van het geneesmiddel en de totaal af te leveren hoeveelheid moeten
voluit in letters worden vermeld;
3 een nauwkeurige instructie voor het gebruik moet worden vermeld. Deze dient
te bevatten: dosis per keer en de maximale dosis per etmaal, eveneens in letters.
NB Aanduidingen als ‘gebruik bekend’ mogen niet worden gebruikt;
4 het recept moet met een volledige handtekening worden ondertekend;
het stappenplan 97
Figuur 3.16 Opiaatrecept.
Naam arts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Adres .............................. .. .. .. . .. .. .. .. ..
Tel. nr ............................... .. .. . . .. .. .. .. ..
Datum . . . . . . . . .
R/ Morfine tablet dertig milligram

da dertig tabletten
S. twee keer daags één tablet
maximaal drie tabletten per dag
handtekening arts
Adres: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5 het volledige adres van de patiënt moet worden vermeld;

6 per receptpapier mag slechts één preparaat worden voorgeschreven.
Het ziekenhuis-/polikliniekrecept
Het ziekenhuisrecept wijkt in lay-out nogal af van het gewone receptpapier. Het is
vaak een gestandaardiseerd receptpapier met enkele doordrukken ten behoeve van
de administratie en de patiëntengeneesmiddelenlijsten. Het bevat echter minimaal
dezelfde informatie als een standaardrecept. Ook in ziekenhuizen worden genees-

middelen steeds meer elektronisch voorgeschreven.
Op de polikliniek wordt receptpapier gebruikt dat vrijwel hetzelfde is als het ge-
wone receptpapier.
Stap 5b: De toediening van het geneesmiddel (zie ook appendix C)

In sommige gevallen dient een geneesmiddel parenteraal toegediend te worden: per
injectie (subcutaan, intramusculair, intraveneus) of per infuus.
Het zorgvuldig voorbereiden en toedienen van een injectie is een voorbehouden
handeling die een aantal vaardigheden vergt. Daarom zal een injectie veelal door een
arts of verpleegkundige worden verricht. Ten eerste moet het benodigde materiaal
verzameld worden (zie kader).
Benodigdheden voor een injectie

r geneesmiddel;
r flacon met oplosvloeistof (indien nodig);
r gaasjes, eventueel een vijltje;
r desinfectievloeistof (chloorhexidine, jodium);
r zeep, handdoek, handschoenen;
r spuit;
Spuit (Max.)
Intracutaan 1-2 ml (2 ml)
Subcutaan 1-2 ml (2 ml)
Intramusculair 1-5 ml (10 ml)
Intraveneus 1-10 ml (–)
r injectienaald;
Intracutaan Max. 25 G, kort en dun
Subcutaan Max. 25 G, kort en dun
Intramusculair Max. 22 G, lang en dik
Intraveneus Max. 20 G, lang en extra dik
r opzuignaald: een dikke lange naald (20 of 22 G) om het geneesmiddel

gemakkelijk te kunnen opzuigen.
Nadat al het benodigde materiaal verzameld is, dient de medicatie te worden gecon-
troleerd op:
het stappenplan 99
r vervaldatum;
r inhoud (welk geneesmiddel);
r dosering (concentratie en totale hoeveelheid).
Na deze controle kan de medicatie worden bereid. De spuit en naald dienen met zorg
te worden gehanteerd ter voorkoming van prikaccidenten.
r Plaats de opzuignaald (20 G) met beschermhuls op de spuit met een draaiende
en licht drukkende beweging (schroeven).
r Verwijder de beschermhuls met een trekkende beweging.
r Zuig de medicatie op uit ampul of flacon.
r Plaats de beschermhuls met een duwende beweging op de opzuignaald en ver-
vang deze voor de injectienaald.
r Injecteer het geneesmiddel.
r Verwijder de naald na injectie. Na het prikken de huls niet meer op de naald zet-
ten (prikaccidenten!), maar met behulp van een naaldcontainer de naald van de
spuit afhalen. Het is van belang handschoenen te gebruiken bij het prikken van
personen waarbij er risico bestaat op via bloed overdraagbare ziekten (hepatitis-
B, hiv).
Luchtbelletjes in de spuit dienen te worden verwijderd wanneer ze interfereren met

het bereiden van de juiste concentratie van een geneesmiddel of wanneer ze aanwe-
zig zijn in een spuit voor intraveneuze toediening. Men kan ze verwijderen door een
grote luchtbel in de spuit te trekken. Probeer door de spuit te kantelen alle luchtbel-
len in de grote luchtbel op te lossen. Verwijder daarna de grote luchtbel terwijl de
naald omhoog gericht is. Daarnaast kan men ook, terwijl men de spuit met naald
naar het plafond richt, hard tegen de spuit tikken. Wanneer er na een aantal keer
tikken toch nog luchtbelletjes aan de binnenkant van de spuit c.q. plunjer zitten kan
toch tot injectie worden overgegaan. Deze luchtbelletjes blijven over het algemeen
vastzitten aan de plunjer (controleren tijdens i.v.-toediening).
In Appendix C staan enkele checklists met betrekking tot het klaarmaken en
toedienen van medicijnen.
Stap 5c: Therapietrouw bevorderen

Om met farmacotherapie een goed resultaat te bereiken, zal de patiënt de therapie zo
goed mogelijk moeten uitvoeren. Hiervoor is therapietrouw nodig. Deze is afhanke-
lijk van verschillende factoren (zie ook Appendix E).
Patiënt bij keuze betrekken

De belangrijkste factor voor een goede therapietrouw is de patiënt te betrekken bij
de therapiekeuze, de noodzaak hiervan te verduidelijken en voor zover mogelijk de
voor- en nadelen van verschillende therapeutische mogelijkheden te bespreken (zie

stap 3 en 4).
Eenvoudig doseringsschema en korte therapieduur

Daarnaast zijn het doseringsschema en de therapieduur belangrijk. In het algemeen
zal een eenmaal daagse toediening beter worden ingenomen dan meer toedieningen
per dag. Het is gemakkelijker voor patiënten ‘therapietrouw’ te zijn voor een korte
therapieperiode, maar bepaalde ziektebeelden moeten nu eenmaal langer behandeld
worden, sommige zelfs levenslang.
Goede patiënt-artsrelatie en communicatie

De therapietrouw van de patiënt wordt verder sterk beïnvloed door de bijwerkingen
van het geneesmiddel en daarmee door de invloed op de levenskwaliteit. Veel hangt
hierbij echter af van de motivatie van de patiënt. Een oncologische patiënt is vaak
meer gemotiveerd tot het ondergaan van een behandeling met cytostatica, die zeer
veel bijwerkingen hebben, dan een hypertensiepatiënt tot het nemen van een ge-
neesmiddel dat geen of veel minder bijwerkingen heeft. Een goede patiënt-artsrelatie
en goede communicatie spelen hierbij een cruciale rol. Behalve door een geneesmid-
delenkeuze die de levenskwaliteit zo gunstig mogelijk beïnvloedt, wordt therapie-
trouw ook bevorderd door duidelijke informatie, instructies en waarschuwingen, en
duidelijke afspraken.
De checklist in het kader kan hierbij behulpzaam zijn, voor zover nog niet aan de
orde geweest tijdens de eerdere stappen tijdens het consult.
Checklist communicatie
Geef informatie over de werking
r het effect dat mag worden verwacht;
r de termijn waarop het effect te verwachten is;
r hoe lang moet de therapie worden voortgezet;
r welke klachten blijven.
Geef informatie over bijwerkingen

r bijwerkingen die veel voorkomen;
r bijwerkingen die hinderlijk zijn voor de patiënt;
r bijwerkingen die ernstig of gevaarlijk zijn.
Geef instructies over:

r de wijze van inname/gebruik (zie Appendix D voor specifieke patiënteninstruc-
ties);
r de dosering;
het stappenplan 101
r het tijdstip van inname/gebruik;

r de duur (hoe lang?);
r hoe te bewaren.
Geef waarschuwingen over:

r mogelijke interacties;
r de maximale dosis;
r mogelijke beïnvloeding van het reactievermogen en de rijvaardigheid;
r het afmaken van de kuur;
r het eventueel verkleuren van de urine/ontlasting.
Stap 6: Evaluatieplan opstellen en controle geneesmiddelentherapie


e. risicogroepen

a. receptschrijven
Evaluatieplan
Voor de controle van de therapie kan gekozen worden tussen passieve en actieve con-
trole. Bij de passieve controle wordt de patiënt geïnstrueerd wat te doen wanneer het
gebruik van het geneesmiddel problemen geeft. Op deze wijze wordt de controle als
het ware door de patiënt zelf gedaan. Hiervoor moet de patiënt goed geïnformeerd
en geïnstrueerd zijn, met name over wat te doen wanneer geen of onvoldoende ef-
fect optreedt, of wanneer het ziektebeeld zich op een bepaalde manier wijzigt en de
klachten verergeren of verminderen, bijwerkingen optreden of er iets misgaat (bij-
voorbeeld verkeerde inname).
Bij de actieve controle wordt tijdens een nieuwe controleafspraak op actieve wijze
vastgesteld of er sprake is van een effect of van bijwerkingen, en of de therapie voor
de patiënt gemakkelijk is vol te houden. Ook bij deze controle moet de patiënt geïn-
strueerd worden wat te doen bij optreden van (ernstige) bijwerkingen en ongemak
voor de patiënt. Tevens wordt er een controle-interval bepaald. Dit interval hangt af
van de ziekte, de therapieduur, en de maximale hoeveelheid geneesmiddelen die de
arts wil voorschrijven. In het algemeen is het controle-interval bij de start van een
therapie kort en kan zo nodig geleidelijk langer worden.
Controleer of alles begrepen is en vraag naar vragen bij de patiënt. Houd er rekening
mee dat te veel informatie meestal averechts werkt. Bepaal zorgvuldig wat te vertel-
IGZZ-FOM-03_3-17
het stappenplan 103
len (en wat niet!). Zet de informatie eventueel op schrift, op een cassettebandje, of
verwijs naar de bijsluiter voor uitgebreide informatie en geef de informatie in een
voor de patiënt begrijpelijke taal.
Controle
Het doel van de controle is te evalueren of de specifieke therapie het probleem heeft
opgelost. Hierbij spelen de criteria effectiviteit en veiligheid een cruciale rol.
Om de effectiviteit en veiligheid te kunnen beoordelen, moet een aantal gege-
vens worden verkregen door middel van anamnese, lichamelijk onderzoek en labo-
ratoriumonderzoek. Soms is aanvullend onderzoek of zijn plasmaspiegelbepalingen
vereist.
Tabel 3.13 geeft een overzicht van de vier mogelijke combinaties van (in)effectiviteit
en (on)veiligheid, en mogelijke oorzaken.
Tabel 3.13 Mogelijke oorzaken van (in)effectiviteit en (on)veiligheid van geneesmiddelen.
Effectief Niet effectief

Veilig Is de diagnose juist?
Is het basisgeneesmiddel juist?
Is de patiënt voldoende geïnstru-
eerd?
Is de patiënt voldoende therapie-
trouw?
Is de controle correct uitgevoerd?
Onveilig Is het basisgeneesmiddel juist? Is de diagnose juist?
Is de patiënt voldoende geïnstru- Is het basisgeneesmiddel juist?
eerd?
Is de patiënt voldoende therapie- Is de patiënt voldoende geïnstru-
trouw? eerd?
Is de controle correct uitgevoerd? Is de patiënt voldoende therapie-
trouw?
Is de controle correct uitgevoerd?
Blijkt een therapie effectief en veilig te zijn zonder bijwerkingen, dan kan wor-
den nagegaan of de therapie kan worden gestopt. Wanneer een therapie niet effectief
of veilig is, moeten opnieuw alle stappen van het model worden doorlopen om te
bepalen waar het fout is gegaan (figuur 3.13). Men kan zich afvragen of er een ver-
keerde diagnose is gesteld, of de basistherapie correct was, of de patiënt misschien
de instructies verkeerd heeft begrepen. Is de reden voor het falen van de ingestelde
therapie achterhaald, dan kunnen nieuwe oplossingen worden gezocht. In sommige
gevallen zijn er echter geen of slechte alternatieven voor een niet-effectieve therapie.
Er zal dan met de patiënt moeten worden overlegd.
Continueren, aanpassen of stoppen van de geneesmiddelentherapie

Op grond van de bevindingen moet ten slotte de beslissing worden genomen om de
(farmaco)therapie voort te zetten, al dan niet in gewijzigde vorm, of deze te staken.
Voortzetten van de therapie is nodig wanneer de kuur niet is afgemaakt, of wanneer
het geneesmiddel nodig is om een ontregeld systeem in balans te houden (chroni-
sche ziekte). Staken van de therapie dient te worden overwogen wanneer de kuur is
afgemaakt, of wanneer de toestand van een (chronische) ziekte moet worden beoor-
deeld, bijvoorbeeld bij essentiële hypertensie na een jaar. Staken is ook een mogelijk-
heid wanneer de patiënt een verdere geneesmiddelentherapie weigert of wanneer
het niet duidelijk is waarom de therapie het probleem niet oplost. Niet elke genees-
middelentherapie kan meteen worden gestaakt. Sommige geneesmiddelen moeten
worden uitgeslopen, wat betekent dat de dosering geleidelijk, in de loop van dagen
tot maanden, wordt verlaagd (zie tabel 1.2).
Plasmaspiegelbepalingen
Tegenwoordig kunnen van de meeste geneesmiddelen plasmaconcentraties worden
gemeten. Veelal zijn deze technieken ontwikkeld in het kader van (klinisch) farma-
cologisch onderzoek en pas in tweede instantie als routinematige bepalingsmethode
gepropageerd. De vraag rijst dan ook wanneer deze bepaling moet worden verricht.
Er moet een verband zijn tussen de plasmaconcentratie en de therapeutische
en/of toxische effecten. Bestaat dit verband niet, dan heeft bepaling van de plasma-
concentratie geen zin. Hoewel voor de meeste geneesmiddelen een rechtstreeks ver-
band bestaat tussen plasmaconcentratie en dynamiek, zijn er slechts weinig gevallen
waarbij het bepalen van de plasmaspiegel zinvol zou kunnen zijn. Dit is alleen het
geval wanneer:
r het farmacologisch effect niet eenvoudig te meten is;
r er een gebrekkige correlatie bestaat tussen dosis en plasmaconcentratie;
r geneesmiddelen een smalle therapeutische breedte hebben, eventueel met ern-
stig toxische werkingen (bijvoorbeeld xanthinederivaten);
r er sprake is van profylactische toepassing (bijvoorbeeld anti-epileptica, anti-arit-
mica);
r er een afwijkende eliminatie is (metabolisme of excretie);
r controle van therapietrouw gewenst is;
r de bijwerkingen lijken op het behandelde ziektebeeld;
r er verdenking op niet-lineaire kinetiek, tolerantie of interacties bestaat.
het stappenplan 105
Tabel 3.14 Farmaca waarvan het bij gebruik noodzakelijk is om een plasmaspiegel te bepalen.
Middel Spiegel Opmerkingen

Anti-epileptica (CZS) 8-20 mg/l Profylaxe: juiste dosis?
– fenytoïne 0,6-1,2 mmol/l Nuldeorde-eliminatie; leveren
– lithium nierfunctiestoornissen
Antibiotica Zie Farmacotherapeutisch Kompas Dalwaarde bepaalt toxiciteit; spiegel
– amikacine, gentamicine en blz 1149 en 1150 bepalen bij nierfunctiestoornissen
tobramycine* en bij levensbedreigende infecties
* De tabel geeft de dalen piekspiegel voor gentamicine en tobramycine. De toxiciteit wordt vooral bepaald door de
duur dat een bepaalde spiegel aanwezig is. Daarom heeft de dalspiegel meer invloed op de toxiciteit dan de piekspie-
gel. Het is bij aminoglycosiden dan ook aan te raden het verschil tussen dalen piekspiegel te vergroten. Dit kan door
het dosisinterval te verlengen (een- à tweemaal daagse toediening). De piekconcentratie zorgt dan vooral voor het
antibiotisch effect, terwijl de lagere dalspiegel het risico op toxiciteit verkleint.
In tabel 3.14 staan de geneesmiddelen waarbij het noodzakelijk is de plasmaspiegel

te bepalen ter ondersteuning van de therapie. Tabel 3.15 toont geneesmiddelen waar-
bij de bepaling van de plasmaspiegel zinvol zou kunnen zijn. Bij intoxicaties door
geneesmiddelen wordt het via anamnese niet altijd duidelijk welke geneesmiddelen
er nu werkelijk zijn ingenomen. In die gevallen worden om de diagnose vast te stel-
len regelmatig het plasma en/of de urine op verschillende geneesmiddelengroepen
gescreend. De hoogte van de plasmaspiegel is echter slechts voor een klein aantal
geneesmiddelen van beslissende betekenis voor het verdere klinische beleid, omdat
het alleen een aanvulling is op de klinische beoordeling. Een plasmaconcentratie
op zich zegt weinig en kan zelfs misleidend zijn. Naast een gedegen kennis van
het farmacokinetische profiel van het geneesmiddel zijn vele gegevens met betrek-
king tot de farmacotherapie noodzakelijk voor een juiste interpretatie van de plasma-
concentratiewaarde: de dosis, de toedieningsvorm/-wijze, het doseringsschema, de
Tabel 3.15 Farmaca waarvan het bij gebruik nuttig kan zijn een plasmaspiegel te bepalen.
Middel Spiegel Opmerkingen

Anti-epileptica 4-10 mg/l Profylaxe: juiste dosis?
– carbamazepine 40-100 mg/l Bij leveren nierfunctiestoornis
– ethosuximide 40-100 mg/l
– valproïnezuur 10-40 mg/l
– fenobarbital
Anti-aritmica/cardiotonica 2,5-7 mg/l – profylaxe: juiste dosis?
– disopyramide 2-5,5 mg/l – bij vermoeden van overdosering of
– kinidine 0,5-2,2 microg/l interactie bij nierfunctiestoornissen
– digoxine en bejaarden
Bronchospasmolytica 5-20 mg/l Kleine kinderen, rokers, interacties
– theofylline
Tricyclische antidepressiva 50-250 mg/l(?)
plasmaconcentratie die noodzakelijk is voor een bepaald effect, de therapietrouw en

eventuele interacties.
De werkzaamheid van een geneesmiddel wordt bepaald door de vrije fractie (de
ongebonden fractie). Sommige technieken bepalen echter de totale hoeveelheid ge-
neesmiddel (ongebonden en gebonden fractie). Hiermee moet men rekening hou-
den wanneer het geneesmiddel sterk aan eiwit gebonden is. In het geval van een
veranderde eiwitbinding kan de totale plasmaspiegel een ‘subtherapeutische spiegel’
suggereren, en de arts ten onrechte doen besluiten de dagelijkse dosis te verhogen,
terwijl de plasmaconcentratie van de vrije fractie in het therapeutische gebied ligt.
Dosisverhoging kan dan leiden tot toxische spiegels ten gevolge van de toegenomen
vrije fractie, terwijl de totale hoeveelheid geneesmiddel (gebonden en ongebonden
fractie) in de therapeutische range ligt.
Voor een juiste interpretatie van de plasmaspiegel is ook het tijdstip waarop de plas-
maspiegel is bepaald belangrijk. In het algemeen geldt dat:
r de plateauconcentratie moet zijn bereikt (na viermaal t½);
r de verdelingsfase moet zijn voltooid;
r het tijdstip van afname ten opzichte van de laatste dosis bekend moet zijn.
Dit laatste kan van belang zijn wanneer de plasmaspiegel tijdens het dosisinterval
sterk fluctueert. Fluctuaties tijdens het dosisinterval zijn sterk voor middelen met
een korte halfwaardetijd ten opzichte van het dosisinterval. Ook middelen waarbij
de absorptie sneller verloopt dan de verdeling naar de weefsels kunnen hierdoor
een beduidend hogere piekconcentratie vertonen. Voor deze middelen kan zowel de
piek- als de dalspiegel belangrijk zijn.
De piekspiegel wordt bepaald bij de piekconcentratie. Bij intraveneuze toedie-
ning is dit vlak na de toediening van het geneesmiddel. Bij orale toediening is het
tijdstip van de piekspiegel afhankelijk van het geneesmiddel en voor hetzelfde ge-
neesmiddel tevens afhankelijk van de patiënt. Het tijdstip van de piekconcentratie
kan meestal slechts worden geschat. Voor vele oraal toegediende geneesmiddelen
ligt de piek ongeveer 1 tot 2 uur na toediening. De dalspiegel wordt bepaald op het
einde van het dosisinterval, vlak voor de toediening van een nieuwe dosis.
Het bepalen van een plasmaconcentratie heeft alleen zin in het kader van een
volledige beoordeling van de patiënt en zijn ziektebeeld. Bovendien dient men goed
bekend te zijn met het farmacokinetische profiel van het desbetreffende geneesmid-
del, niet in de laatste plaats om het juiste tijdstip van bloedafname te bepalen. De
indicatie tot bepaling van de plasmaconcentratie in de huisartspraktijk is dan ook
beperkt.
4 Casuïstiek
Een beginnende groep coassistenten heeft twee casussen uitgewerkt volgens de in

dit boek beschreven methode. Deze uitwerking is vrijwel ongecorrigeerd opgeno-
men om te laten zien waar studenten zelf toe in staat zijn. Als eerste beginnen ze
met de keuze van een basisgeneesmiddel. Daarna volgen ze het stappenplan om tot
de juiste therapie te komen.
Casus Marjolijn
U neemt momenteel waar voor een apotheekhoudende huisarts in de buurt van
Drachten; deze is vier weken met vakantie om bij te komen van het drukke winter-
seizoen. Het is maandagavond omstreeks 9.00 uur als u gebeld wordt door een wat
paniekerig aandoende vader. Hij vertelt u dat zijn dochtertje al een poosje verschrik-
kelijk moet hoesten, erg benauwd is en er bijna in stikt, en vraagt u direct even te
komen kijken.
Bij navraag blijkt dat het de tweejarige Marjolijn betreft en dat ze zich niet heeft
verslikt. Ze is sinds een paar dagen wat hangerig en gisteren begon ze wat te hoes-
ten en snotterig te worden. De benauwdheid is ’s middags begonnen en ’s avonds
geleidelijk toegenomen. Ze zit het liefst rechtop op de bank, heeft lichte koorts (38,5
°C) en geeft geen sputum op. Bij verdere navraag blijkt dat ze in het verleden een
enkele keer ook iets dergelijks heeft gehad, maar lang niet zo sterk. Ze is verder goed
gezond en gebruikt geen medicijnen.
Nadat u het adres hebt gevraagd, gaat u erheen. Daar aangekomen treft u een
bleek en matig ziek kind aan, rechtop zittend bij de moeder op schoot, en die dui-
delijk moeite heeft met ademhalen. Ze moet af en toe wat hoesten, maar het klinkt
niet schor. Als de moeder op uw verzoek het pyjamajasje uittrekt, ziet u dat Marjolijn
de (hulp)ademhalingsspieren duidelijk gebruikt. De benauwdheid is voornamelijk
expiratoir en u schat de mate in als (zeer) ernstig. Bij auscultatie en percussie van de
longen vindt u expiratoir piepende rhonchi, maar geen aanwijzingen voor een bron-
chopneumonie. U besluit tot de diagnose acute astmatische bronchitis, waarschijn-
lijk op basis van een virale infectie. Marjolijn is verder goed gezond en gebruikt geen
medicijnen. In huis loopt wel een poes rond.
De keuze van het basisgeneesmiddel
De diagnose is een acute astma-aanval. De bronchusobstructie bij astma bestaat uit
drie componenten:
1 een myogene oorzaak;
2 een ontsteking (oedeem); en
3 slijm.

Snel couperen van de astma-aanval.

Om te komen tot een basistherapie worden de min of meer effectieve geneesmid-
delengroepen op basis van de pathofysiologie van de acute astma-aanval geïnventa-
riseerd. Deze groepen zijn β-sympathicomimetica, anticholinergica, xanthinederi-
vaten en corticosteroïden. Preventief werkende middelen vallen af, want deze zijn
alleen geschikt als onderhoudsmedicatie. Expectorantia zijn niet effectief genoeg.

Voor ieder van de vier geneesmiddelengroepen wordt nu gekeken naar de criteria:
effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en kosten. Van ieder der criteria is eerst de rela-
tieve waarde (= de weegfactor) bepaald. Aangezien de som van de relatieve waarden
1 moet zijn, is – het belang van elk criterium in ogenschouw nemend – aan effectivi-
teit de waarde 0,4 gegeven en aan veiligheid, geschiktheid en kosten respectievelijk
0,3, 0,2 en 0,1. Aan iedere geneesmiddelengroep wordt nu per criterium een score
gegeven tussen 0 en 10. Deze score wordt vermenigvuldigd met de weegfactor van
het betreffende criterium. Door de gewogen scores op te tellen ontstaat voor elke
geneesmiddelengroep een totaal (tabel 4.1).
Effectiviteit. De β-sympathicomimetica en de xanthinederivaten zijn beide krachtige

bronchusverwijders, ongeacht de oorzaak van het bronchospasme. De inhalatie-β-
sympathicomimetica hebben de voorkeur boven de orale preparaten, omdat het ef-
fect sneller optreedt en de dosering lager is. Bij de xanthinederivaten treedt ook nog
afname van de diafragmavermoeidheid op. De β-sympathicomimetica en de xanthi-
nederivaten zijn wat betreft effectiviteit vergelijkbaar.
casuïstiek 109
Tabel 4.1 Vergelijking van effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en kosten van geneesmiddelen die bij astma worden
gebruikt.
Effectiviteit Veiligheid Geschiktheid Kosten Totaal gewogen

scores
Weegfactor (0,4) (0,3) (0,2) (0,1) (1,0)
β2-sympathico- 8 (3,2) 7 (2,1) 7 (1,4) 5 (0,5) 7,2
mimetica
Anticholinergica 5 (2,0) 4 (1,2) 5 (1,0) 8 (0,8) 5,0
Xanthinederi- 8 (3,2) 4 (1,2) 4 (0,8) 8 (0,8) 6,0
vaten
Corticosteroïden 5 (2,0) 6 (1,8) 4 (0,8) 7 (0,7) 5,3
Anticholinergica werken met name wanneer er sprake is van hyperreactiviteit,

niet wanneer er sprake is van bronchusobstructie op basis van allergie. Er treedt
bronchusverwijding en afname van het slijm op.
De corticosteroïden onderdrukken de ontstekingsverschijnselen (afname bron-
chuszwelling en bronchiaalslijm) en stimuleren op termijn de aanmaak van de β2-
receptoren, wat leidt tot bronchusverwijding. Er is echter een latentietijd van 4-6 uur
bij parenterale en orale toediening. Inhalatoren werken alleen preventief en zijn dus
ongeschikt voor het snel couperen van een aanval.
Veiligheid. β2-sympathicomimetica werken zeer selectief. Er treden dan ook vrijwel

alleen maar bijwerkingen op bij te hoge dosering of bij te frequente toediening. De
bijwerkingen zijn onder andere onrust, tremoren van de handen, hoofdpijn, duize-
ligheid en misselijkheid. Ook kan bij een te hoge dosering tachycardie en aritmie
optreden. Bij inhalatie treden minder bijwerkingen op dan bij orale toediening.
Xanthinederivaten zijn aspecifiek, en hebben een smalle therapeutische breedte
(kinderen, ouderen). In het begin kunnen er maag-darmstoornissen optreden. Bij
te hoge bloedspiegels treden als bijwerkingen tachycardie en ventriculaire extrasys
tolen op. Bij een toxische spiegel (v 25 mg/liter) kunnen convulsies optreden. Bij
rectale toediening is er anale prikkeling en op den duur proctitis; de resorptie is
onregelmatig en de plasmaspiegel is dus onvoorspelbaar.
Anticholinergica hebben als bijwerking droge mond, hoofdpijn, duizeligheid,
misselijkheid, slaperigheid, concentratiestoornissen en verwardheid. Bij een te hoge
dosering kunnen ernstige psychische bijwerkingen optreden. Anticholinergica kun-
nen ook een aanval van acuut glaucoom veroorzaken.
Systemisch toegediende corticosteroïden hebben zeer veel bijwerkingen wan-
neer ze langdurig worden gebruikt. Bij een korte stootkuur treden eigenlijk alleen
lichte maag-darmklachten op.
Wat betreft veiligheid zijn de β-sympathicomimetica het beste.
Geschiktheid. In het algemeen wordt de inhalatietechniek alleen beheerst door vijfja-

rigen en ouder; voor jongere kinderen worden voorzetkamers toegepast of kan ver-
neveling worden gebruikt. Met de β-sympathicomimetica moet men terughoudend
zijn bij hypertensie, hartinsufficiëntie en hyperthyreoïdie. Negatieve interactie treedt
op met (niet-selectieve) β-blokkers, positieve interactie met corticosteroïden, andere
parasympathicomimetica en xanthinederivaten. Bij inhalatie is er een lagere dosis
nodig om hetzelfde effect te verkrijgen dan bij orale toediening.
Als contra-indicaties voor de xanthinederivaten gelden acuut hartinfarct en lacta-
tie. Interactie treedt op met β-sympathicomimetica, fenobarbital, cimetidine en ery-
tromycine. Er is een oplaaddosis nodig en de dosis moet aangepast worden voor niet-
rokers. Bij oude mensen, patiënten met leveren nierfunctiestoornissen en bepaald
medicijngebruik is het nodig om regelmatig de bloedspiegel te bepalen.
De contra-indicaties voor inhalatiecorticosteroïden zijn luchtweginfectie, status
asthmaticus, tuberculose, overgevoeligheid voor corticosteroïden en longafwijkin-
gen. Ze interacteren positief met β-sympathicomimetica.
Anticholinergica mogen niet gebruikt worden bij pylorusstenose, prostaathyper-
trofie en luchtweginfecties. Interacties treden op met alcohol en centrale depressiva.
Ze beïnvloeden het reactie- en concentratievermogen.
Geconcludeerd kan worden dat de β-sympathicomimetica meer geschikt zijn
dan de andere drie groepen.
Kosten. Anticholinergica en xanthinederivaten zijn goedkoper dan corticosteroïden

en β-sympathicomimetica.
Kies een groep

Als basisgeneesmiddelengroep zijn de β-sympathicomimetica (hoogste score, tabel
4.1) gekozen. Als tweede keus xanthinederivaten, als derde keus corticosteroïden.

Bepaal de werkzame stof. Tussen de verschillende preparaten van de β-sympathi-
comimetica is er nauwelijks verschil in effectiviteit. Wat betreft de veiligheid en ge-
schiktheid komen de middelen ook overeen. Bij het vergelijken van de kosten van de
verschillende toedieningsvormen blijkt salbutamol het voordeligst te zijn. Salbuta-
mol wordt dan ook als werkzame stof gekozen.
Bepaal de standaardtoedieningsvorm
Lokale toediening per inhalatie is erg geschikt. Voor het gewenste effect is een lagere
dosering nodig dan bij orale toediening en het effect treedt sneller op. Voorwaarde
voor een goede inhalatie is wel dat de kortademigheid niet te ernstig is, want dan
zou slechts weinig geneesmiddel de luchtwegen bereiken. Bovendien moeten de in-
casuïstiek 111
structies goed opgevolgd worden. Wanneer lokale toediening niet mogelijk is – bij
ernstige kortademigheid of bij jonge kinderen – en vanwege de acute benauwdheid
snel effect gewenst is, dan is het alternatief om salbutamol te injecteren. Subcutaan
heeft dan de voorkeur boven intramusculair en intraveneus, omdat het relatief een-
voudiger uit te voeren en minder pijnlijk is en omdat het minder bijwerkingen heeft
dan i.v. (bij i.v. ontstaat een snelle piekwaarde in het bloed waardoor de selectiviteit
verdwijnt, bijwerkingen). Het effect treedt bij s.c.-toediening op na 5-10 min. Bij een
lichte aanval en als vervolgtherapie op de injectie is toediening van salbutamol per
inhalatie of oraal in de vorm van drank of tabletten geschikt.
Bepaal de standaarddosering
Voor de inhalatie per dosisaerosol is de standaarddosering 1-2 pufjes (= 0,1-0,2 mg),
zo nodig elke 4 uur, maar maximaal 8 inhalaties per dag. Bij subcutane injectie is de
standaardtherapie 1 ampul van 1 ml met een concentratie van 0,5 mg/ml. De stan-
daarddosering bij tablet of drank is 3-4 keer daags 4 mg.
Bepaal de standaardtherapieduur
Voor de acute situatie is de standaard therapieduur in eerste instantie eenmalig. De
vervolgtherapie is, afhankelijk van de oorzaak, 1-2 weken.
Het basisgeneesmiddel
Salbutamol
r dosisaerosol (0,1 mg/dosis) 1-2 pufjes, zo nodig elke 4 uur, maximaal 8 pufjes per
dag;
r subcutaan (0,5 mg/ml) 1 ampul à 1 ml;
r tablet (2 mg, 4 mg) 1-4 dd 4 mg (volw);
r drank (0,4 mg/ml) 1-4 dd 1-4 mg (afh. v. leeftijd).
Bij een ernstige acute aanval: salbutamol subcutaan toedienen (zo nodig na 10 minu-
ten herhalen); eventueel + xanthinederivaat + corticosteroïd systemisch toedienen;
bij een positief resultaat + salbutamol oraal toedienen.
Bij een matig ernstige, en lichte acute aanval: salbutamolinhalatie toedienen (zo
nodig na 10 minuten herhalen); bij geen effect: zie onder ernstige acute aanval; bij
een positief effect: inhalatie continueren.
Zie Appendix A waar astma en salbutamol zijn uitgewerkt voor een persoonlijk
formularium, zoals beschreven in hoofdstuk 2.
Het stappenplan
De patiënt, een tweejarig meisje, heeft een (vrij) zware acute astma-aanval.

Het therapeutisch doel is snel couperen van de aanval.
Stap 3: Standaardtherapie/geneesmiddel(en) bepalen

Advies geven en geruststellen: uitleg geven aan de ouders over de oorzaak en de te
nemen therapeutische maatregelen.
Niet-medicamenteuze therapie: elimineren en/of voorkomen van de oorzaken
(poes?).
Medicamenteuze therapie (basisgeneesmiddel): salbutamolinhalatie.
Verwijzen/insturen: kinderarts.
Advies geven, geruststellen en de medicamenteuze therapie zijn de beste mid-
delen om het therapeutisch doel te bereiken. De niet-medicamenteuze therapie kan
tijdens een volgend consult aan de orde worden gesteld; verwijzen of insturen is nu
nog niet nodig, omdat er therapeutische mogelijkheden zijn.

Is het basisgeneesmiddel geschikt? Bij dit meisje zijn er geen aanwijzingen voor contra-
indicaties en interacties, dus salbutamol is geschikt als basisgeneesmiddel.
Is de standaardtoedieningsvorm geschikt? De standaardtoedieningsvorm inhalatie
(dosisaerosol met babyhaler) is niet geschikt omdat het kind te benauwd is. Salbuta-
mol in de vorm van drank of tabletten is ook niet geschikt; als huisarts hebt u dat niet
bij u en bovendien werkt het niet snel genoeg. Het snelste en meest geschikte middel
in dit geval is de subcutane injectie. Het eerste effect treedt al op na 5-10 minuten.
Is het standaarddoseringsschema geschikt? Bij de parenterale toediening is de dosis
voor volwassenen en kinderen 4-8 μg/kg lichaamsgewicht. Bij een tweejarig kind (15
kg): 100 μg; zo nodig na 10-15 minuten herhalen.
Is de standaardtherapieduur geschikt? Met een injectie alleen kom je er niet. Om
de nacht door te komen heeft het kind medicatie nodig. Gezien haar leeftijd is salbu-
tamolinhalatie met voorzetkamer het meest geschikt.
De definitieve farmacotherapiekeuze. Salbutamolinjectievloeistof subcutaan 0,5
mg/ml → 100 μg (0,2 ml); salbutamolinhalatie met voorzetkamer.
casuïstiek 113
Stap 5: Therapie/farmacotherapie uitvoeren
Stap 5a. Recept schrijven

Zie figuur 4.1.
Figuur 4.1 Recept.
Naam arts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Adres ............................... .. .. .. .. .. .. .. ..
Tel. nr ......................... ..... .. .. .. .. .. .. .. .. .
Datum . . . . . . . . .
R/ Salbutamol dosis-aerosol 100 µg/dosis

da 200 doses met babyhaler
S. z.n. 1-4 dd 1 pufje (100 µg)
paraaf arts
Adres: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
IGZZ-FOM-04_4-1
het recept voor Marjolein
Stap 5b: Parenterale toediening

Er is gekozen voor parenterale subcutane toediening (+ DIMM-recept). Zie ap-
pendix C voor een beschrijving van de injectie. Hiervoor gebruikt u een ampul uit
de visitetas. Een DIMM-recept geeft u na de visite zelf af aan de apotheek waarna u
de ampul terugkrijgt (figuur 4.2). DIMM = da in manum medico = geef in handen
van de arts.
Figuur 4.2 Het DIMM-recept.
Naam arts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Adres ......................... .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. ..
Tel. nr ................... ...... .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. ..
Datum . . . . . . . . .
R/ Salbutamol ampul 0,5 mg/ml

da 1 ampul
S. DIMM
paraaf arts
Adres: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
IGZZ-FOM-04_4-2
Het DIMM-recept (van Marjolein) voor de dokter
casuïstiek 115

Informatie en uitleg over de werking en/of bijwerkingen. Marjolijn heeft een acute
astma-aanval. Dit is een vernauwing van de luchtwegen. Hierdoor is ze heel erg be-
nauwd. Waarschijnlijk is de aanval ontstaan op basis van een virale infectie. Tegen
de acute benauwdheid heeft Marjolijn een injectie met salbutamol gehad, die ervoor
zorgde dat de luchtwegen weer open gingen staan. Het eerste effect treedt op na 5-10
minuten en houdt ongeveer 5 uur aan. Om ervoor te zorgen dat Marjolijn de nacht
en de rest van de week doorkomt zonder opnieuw benauwd te worden, krijgt ze ook
nog salbutamolinhalatie met een voorzetkamer. Het effect treedt direct op, en houdt
5-7 uur aan. Als bijwerkingen kunnen onrust, trillen, hartkloppingen en hoofdpijn
ontstaan, maar dit gebeurt eigenlijk alleen maar bij een te hoge dosering.
Instructies en uitleg met betrekking tot inname, gebruik en houdbaarheid. U moet
Marjolijn 4 uur na de injectie 1-2 pufjes geven met behulp van de voorzetkamer.
Waarschuwingen. Er mag niet meer worden gebruikt dan is voorgeschreven. Dit
is belangrijk omdat er grote kans op bijwerkingen is.
Stap 6a: Evaluatieplan opstellen

Afspraken en uitleg. De volgende ochtend komt u nog even langs om te zien hoe
het is gegaan. U wilt ook alvast een afspraak maken voor over een week. Dan wilt u
de oorzaak van de astma-aanval (virale infectie, poes?) nagaan zodat een volgende
aanval voorkomen kan worden. De behandeling van de benauwdheid kan dan zo
nodig bijgesteld worden.
Bellen. Wanneer Marjolijn benauwd wordt voordat u weer komt, wilt u gewaar-
schuwd worden.
Het lukte u dus om bij Marjolijn de ademnood op te heffen.

U gaf de ouders advies en instructies met betrekking tot uw therapie en maakte
de nodige afspraken. Vervolgens ging u naar huis in de hoop ongestoord van de rest
van de avond en uw nachtrust te kunnen genieten. Helaas, vijf uur later, om 2 uur
’s nachts, rinkelt de telefoon en vertelt Marjolijns vader dat zij, ondanks uw therapie,
toch weer ontzettend benauwd is geworden.
Stap 6b: Controle geneesmiddelentherapie

Het feit dat Marjolijn weer benauwd is geworden, kan diverse oorzaken hebben.
Deze moeten eerst nagegaan worden voordat tot verdere actie kan worden overge-
gaan.
Diagnose juist? De klachten bij het eerste consult, dyspneu, gebruik van hulp-
ademhalingsspieren, rechtop zitten, hoesten (geen sputum) en de expiratoir piepen-
de rhonchi, rechtvaardigen de diagnose acute astmatische bronchitis.
Eerste keuze juist? De β-sympathicomimetica zijn een effectief middel bij het
couperen van een acute astma-aanval ongeacht de oorzaak. De keuze van de basisge-
neesmiddelengroep is dus juist.
Eerste keuze geschikt? De β-sympathicomimetica werken, ongeacht de oorzaak.
Er zijn geen contra-indicaties en interacties aanwezig bij het kind, dus is het middel
van eerste keus geschikt.
Is de patiënt voldoende geïnstrueerd? Er is aan de ouders verteld dat ze 4 uur na de
injectie salbutamolinhalatie moeten geven, omdat Marjolijn anders de nacht mis-
schien niet zonder benauwdheid zou doorkomen. Het kan zijn dat dit niet voldoende
is doorgedrongen tot de ouders of dat zij het zijn vergeten. Uit het verhaal wordt dit
niet duidelijk, daar zou u als huisarts naar moeten vragen. Gegeven is wel dat de
vader na 5 uur weer belt en dit zou de bovenstaande hypothese kunnen ondersteu-
nen.
Therapietrouw? Misschien hebben de ouders de instructies niet goed onthou-
den.
Medicatiebewaking correct? Niet van toepassing bij deze casus.
Conclusie. Het gegeven dat de vader vijf uur later weer belt en vertelt dat Marjo-
lijn, ondanks de therapie, toch weer ontzettend benauwd is geworden, doet vermoe-
den dat ze de salbutamolinhalatie niet of niet op tijd heeft gekregen. De dosering is
voldoende effectief voor haar leeftijd. Opnieuw moet u het stappenplan doorlopen.
Diagnose: recidief acute astmatische bronchitis.

Couperen van de aanval, en ouders opnieuw instrueren.
Stap 3: Standaardtherapie/geneesmiddel bepalen

Zie eerder.

Geschikt voor deze patiënt? Zie eerder.
casuïstiek 117
Definitieve farmacotherapiekeuze. Salbutamolinjectievloeistof subcutaan 0,5 mg/

ml → 100 μg (0,2 ml).
Stap 5: Therapie/farmacotherapie uitvoeren
Stap 5a: Recept schrijven

Voor de vervolgtherapie is er bij het eerste consult al een recept geschreven voor
de salbutamolinhalatie.
Stap 5b: Parenterale toediening

Parenterale toediening (+ DIMM-recept).

Informatie en uitleg over de werking en/of bijwerkingen. Aangezien Marjolijn weer
benauwd is geworden, hebt u opnieuw een injectie gegeven die ervoor zorgt dat de
luchtwegen weer opengaan. Het is erg belangrijk dat ze vier uur later de eerste sal-
butamolinhalatie krijgt, want anders kan ze weer benauwd worden.
Instructies en uitleg met betrekking tot. inname, gebruik, bewaren en overige. Vier uur
na de injectie kunt u Marjolijn met behulp van de de voorzetkamer een pufje salbu-
tamol geven (wekker zetten!). Dit mag ze in totaal viermaal daags hebben.

Afspraken en uitleg. De volgende ochtend komt u nog even langs om te zien hoe
het met Marjolijn gaat. De afspraak die u over een week hebt gemaakt, laat u staan.
Dan gaat u de mogelijke oorzaken van de benauwdheid van Marjolijn onderzoeken.
Bellen. Wanneer Marjolijn weer benauwd wordt.
Casus mevrouw Romein

U bent huisarts in een kleine stad. Mevrouw Romein komt op maandagochtend op
het spreekuur. Zij is 65 jaar en sinds een halfjaar weduwe. Zij is altijd goed gezond
geweest en toen ze vijf maanden geleden bij u kwam met vage klachten over hoofd-
pijn en duizeligheid, zocht u dan ook de belangrijkste oorzaak in de verwerking van
de dood van haar man. U constateerde toen wel een hypertensie (180/100 mmHg)
waarvoor u haar aanvankelijk alleen zoutbeperking voorschreef. Aangezien de tensie
echter hoog bleef, voegde u daar atenolol aan toe. U startte met 1 dd 50 mg en ver-
hoogde dit wegens nog niet gecontroleerde tensie tot 1 dd 100 mg.
Vandaag komt ze voor controle van haar tensie, maar zij heeft bovendien nieuwe
klachten: ze is moe, voelt zich slap en benauwd. Dit blijkt begonnen te zijn nadat ze
de atenolol is gaan gebruiken. Verdere anamnese leert dat ze al bij geringe inspan-
ning moet hijgen, onvoldoende lucht krijgt, maar niet piept en nooit astma heeft
gehad. Als u vraagt hoe het met het slapen gaat, vertelt zij dat ze twee keer ’s nachts
wakker is geworden en toen ook benauwd was en moest hoesten: ‘Zo’n vervelende
kriebelhoest.’ Het viel haar op dat ze de meeste last had bij platliggen en dat het met
een extra kussen in de rug meteen veel beter ging. Lichamelijk onderzoek levert een
normale tot lage tensie (110/60 mmHg), een relatief trage pols (56/min.) en lichte
crepitaties basaal.
Uw diagnose is dat zij een matige linkszijdige decompensatio cordis heeft, die
haar nogal beperkt in de mogelijkheden. Zij heeft verder geen klachten en gebruikt
behalve de atenolol geen medicijnen.
De keuze van het basisgeneesmiddel
De diagnose is een milde linkszijdige decompensatio cordis. Decompensatio cordis
ontstaat doordat het hart onvoldoende bloed kan rondpompen. Normaal wordt een
voldoende hartminuutvolume (HMV) (de hoeveelheid bloed die het hart per minuut
in de aorta pompt) in evenwicht gehouden door een balans tussen:
r het slagvolume, dat bepaald wordt door het einddiastolisch volume in de ven-
trikel (de voorbelasting), de nabelasting van het hart (bepaald door de vaatweer-
stand) en de intrinsieke contractiekracht van de hartspier (inotropie);
r de hartfrequentie.
Deze onvoldoende pompwerking kan verschillende oorzaken hebben; te denken valt

aan langdurige hypertensie, ischemische hartziekten of het gebruik van negatief
inotrope middelen. Bij rechtszijdige decompensatie ontbreken klachten door long-
stuwing.

Het verbeteren van de kwaliteit van leven door bestrijden van de klachten en het
verbeteren van de prognose zijn de therapeutische doelen.

Om tot een basistherapie te komen, inventariseren we eerst de min of meer effec-
tieve geneesmiddelen op basis van de pathofysiologie, met behulp van onder andere
het Farmacotherapeutisch Kompas. Bij de inventarisatie van geneesmiddelen die de
decompensatio (gedeeltelijk) kunnen opheffen moet gedacht worden aan de volgen-
de aanknopingspunten:
r het verlagen van de voorbelasting (diuretica);
r het verhogen van de contractiekracht van het hart (glycosiden);
r het verlagen van de nabelasting (ACE-remmers).
casuïstiek 119
Nitraten vallen af omdat deze middelen alleen geschikt zijn bij acute decompen-
satio cordis. Bètablokkers hebben een bewezen gunstig effect op de overleving bij
hartfalen, maar het instellen van deze therapie moet onder strikte controle en zeer
geleidelijk gebeuren. Het instellen van een patiënt op bètablokkers komt niet in aan-
merking voor de huisartspraktijk.

Aan elk van deze criteria wordt een weegfactor (relatieve waarde) toegekend, afhanke-
lijk van het belang van deze criteria. Aan de effectiviteit wordt een factor 0,4 gegeven
en aan de veiligheid, geschiktheid en kosten respectievelijk 0,3, 0,2 en 0,1 (de som
van de weegfactoren is 1). Per criterium wordt nu elk van de geneesmiddelengroepen
gescoord tussen 0 en 10. Deze scores worden vermenigvuldigd met de betreffende
weegfactoren. Voor elke geneesmiddelengroep wordt een totaal verkregen door de
gewogen scores op te tellen (zie tabel 4.2).
Tabel 4.2 Vergelijking van effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en kosten van geneesmiddelen die bij linkszijdige
decompensatio cordis worden gebruikt.
Effectiviteit Veiligheid Geschiktheid Kosten Totaal gewogen

scores
Weegfactor (0,4) (0,3) (0,2) (0,1) (1,0)
Glycosiden 6 (2,4) 4 (1,2) 5 (1,0) 9 (0,9) 5,5
ACE-remmers 9 (3,6) 5 (1,5) 6 (1,2) 5 (0,5) 6,8
Diuretica 7 (2,8) 7 (2,1) 6 (1,2) 8 (0,8) 6,9
Effectiviteit. Glycosiden kunnen een positieve invloed hebben op het HMV (effect: 6),
maar remmen de AV-geleiding (negatief dromotroop) en de hartfrequentie (negatief
chronotroop). ACE-remmers remmen het renine-angiotensinesysteem doordat ze
het angiotensine converting enzyme remmen; hierdoor verlagen ze vooral de bloed-
druk en dus de nabelasting, waardoor deze verder afneemt (effect: 9). ACE-remmers
hebben een bewezen gunstig effect op de harde eindpunten (morbiditeit en morta-
liteit).
Diuretica verminderen de decompensatio cordis door verlagen van de voorbelas-
ting (effect: 7). Ze grijpen aan op het compensatiemechanisme van water- en zoutre-
tentie.
Veiligheid. Glycosiden hebben een geringe therapeutische breedte en daardoor is de

veiligheid niet zo groot (veiligheid: 4). De meest frequente bijwerking van een ACE-
remmer is een prikkelhoest. Bij een patiënt met een normale tot lage tensie kunnen
ACE-remmers hypotensie induceren. Bovendien is er bij hartfalen een getriggerd
renine-angiotensinesysteem waardoor het effect van de ACE-remmer toeneemt. Het

is dan ook belangrijk bij hartfalen met een lage dosis (bijvoorbeeld een kwart van
de normale dosis) te starten en de patiënt goed op te volgen. Bij ernstig chronisch
nierfalen en bij nierarteriestenose kan de nierfunctie verder verslechteren (veilig-
heid: 5). Diuretica zijn relatief veilig, maar kunnen wel hypokaliëmie veroorzaken
(veiligheid: 7).
Geschiktheid. Glycosiden zijn vooral geschikt voor de behandeling van decompen-

satio cordis zonder sinusritme, bijvoorbeeld bij atriumfibrilleren. Glycosiden zijn
lastig te doseren, individuele spiegelbepalingen zijn noodzakelijk (geschiktheid: 5).
ACE-remmers kunnen niet samen worden gegeven met kaliumsparende diuretica
(geschiktheid: 6). Diuretica en vooral lisdiuretica veroorzaken na inname een diure-
se waarmee de patiënt in zijn activiteiten rekening moet houden (geschiktheid: 6).
Kosten. Glycosiden en diuretica zijn goedkoper dan de ACE-remmers.
Kies een groep

Als basisgeneesmiddelengroep is gekozen voor een diureticum (hoogste score), de
tweede keus ACE-remmers (lisinopril), de derde keus glycosiden (digoxine).
Merk op dat de score voor ACE-remmers en voor diuretica vrijwel gelijk is. In
dit geval is het dan ook gerechtvaardigd indien voor een ACE-remmer zou worden
gekozen. Bovendien gaat het hier om een patiënte met hypertensie. In tegenstelling
tot digoxine zullen zowel diuretica als ACE-remmers een gunstig effect hebben op
de bloeddruk na staken van atenolol.

Bepaal de werkzame stof. Hydrochloorthiazide wordt verkozen boven een krachtiger
lisdiureticum als furosemide omdat het hier om een milde vorm van hartdecompen-
satie gaat en omdat het een gelijkmatiger werking heeft (geen piekdiurese). Daar-
enboven is een kaliumsparend diureticum minder effectief en duurder dan hydro-
chloorthiazide.
Bepaal de standaardtoedieningsvorm. Orale toediening van een tablet ’s ochtends
bij het ontbijt, en wel om twee redenen:
r het effect op de diurese is na 1-2 uur merkbaar en maximaal na 4 uur;
r voedsel bevordert de resorptie.
Bepaal de standaarddosering. Hydrochloorthiazide 25 mg 1× per dag 0,5 tablet ’s och-

tends.
Bepaal de standaardtherapieduur. Een week, daarna wordt gekeken hoe het gaat.
Het basisgeneesmiddel. Hydrochloorthiazide 25 mg 1 dd 0,5 tablet bij het ontbijt.
casuïstiek 121
Het stappenplan
Stap 1: Het probleem van de patiënt vaststellen

Het probleem is een milde linkszijdige decompensatio cordis bij een volwassen pa-
tiënt, zeer waarschijnlijk ten gevolge van atenololgebruik. De tensie is normaal en
er is een sinusritme. Het therapeutisch doel is het verbeteren van de symptomen en
van de prognose.
Stap 2: De therapeutische mogelijkheden vaststellen

r Advies geven: veel fruit eten (bevat kalium).
r Niet-medicamenteuze therapie: zoutbeperking.
r Medicamenteuze therapie: hydrochloorthiazide 0,5 tablet; atenolol stoppen.
r Verwijzen/insturen/consulteren: cardioloog.
Advies geven en de medicamenteuze therapie zijn de beste middelen om het thera-

peutisch doel te bereiken. De niet-medicamenteuze therapie dient te worden gecon-
tinueerd; verwijzen/insturen/consulteren is niet acuut nodig. U wacht tot het vol-
gende consult om te oordelen of een afspraak voor verdere cardiovasculaire check-up
dient gemaakt met als doel de diagnose scherper te stellen en de onderhoudstherapie
te optimaliseren.
Stap 3: Een geneesmiddel voor de individuele patiënt kiezen

Is het basisgeneesmiddel geschikt? Er zijn geen aanwijzingen voor contra-indicatie
(overgevoeligheid voor thiazidediuretica of andere sulfonamidederivaten is niet be-
kend bij deze patiënt).
Is de standaardtoedieningsvorm geschikt? Er zijn geen aanwijzingen dat de patiënt
problemen zou hebben met de orale toediening van een tablet.
Is het standaarddoseringsschema geschikt? Er zijn geen redenen om hiervan af te
wijken.
Is de standaardtherapieduur geschikt? Er wordt gestart met een therapieduur van
een week, daarna wordt gekeken hoe het gaat.
De definitieve farmacotherapiekeuze. Hydrochloorthiazidetablet oraal: 1 dd 12,5 mg.
Stap 4: Het recept schrijven

Zie figuur 4.3.
Stap 5: De toediening van het geneesmiddel

Parenteraal: niet van toepassing.
Figuur 4.3 Het recept.
Naam arts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Adres .......................... .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .
Tel. nr ................... ...... .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. ..
Datum . . . . . . . . .
R/ hydrochloorthiazide tablet 25mg

da 20
S. ’s ochtends 1 halve tablet bij ontbijt
paraaf arts
Adres: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Stap 6: Informatie, instructies, waarschuwingen en afspraken

Informatie en uitleg over de werking en/of bijwerkingen. Het hart is enigszins overbelast,
mogelijk ten gevolge van de atenolol. Om dat te verminderen krijgt ze een halve plas-
pil (hydrochloorthiazide) en moet ze wat minder zout eten, zodat ze meer vocht uit-
plast en minder vocht vasthoudt; de atenolol wordt uitgeslopen. Dit kan bijvoorbeeld
door eerst gedurende een tweetal dagen op 50 mg over te gaan en daarna nog enkele
casuïstiek 123
dagen op 25 mg vooraleer volledig te staken. Ze kan de eerste dagen een beetje dui-
zelig zijn en last hebben van een droge mond.
Instructies en uitleg met betrekking tot inname, gebruik, bewaren. Ze moet iedere
dag ’s ochtends bij het ontbijt een halve plaspil innemen met wat water en stoppen
met de atenolol.
Waarschuwingen. Verder mag ze zelf geen extra zout aan het eten toevoegen en
erg zoute dingen als drop en haring niet eten. Bovendien moet ze genoeg fruit eten
(kalium).
Afspraken en uitleg. Over een week wordt ze terugverwacht op het spreekuur, dan
zal onder andere haar bloeddruk worden gemeten, worden bekeken hoe het gaat en
het verdere beleid worden besproken.
Bellen. Wanneer zij huiduitslag krijgt, is ze overgevoelig voor het middel. Zij
moet dan opbellen.
Appendix A
Een persoonlijk formularium
Een voorbeeld uit het persoonlijk formularium van een beginnende groep coassi-
stenten. Deze uitwerking is vrijwel ongecorrigeerd opgenomen om te laten zien waar
studenten zelf toe in staat zijn.
Deel I Ziektebeelden
Astma-aanval
Etiologie Acute ernstige bronchiale benauwdheid door spasme en/of slijmvlieszwelling
en/of slijmproductie op basis van allergische (atopische) constitutie en/of hyper-
reactiviteit.
Symptomen Onrust, angst

Ernstige benauwdheid
Gebruik van ademhalingsspieren
Patiënt zit liefst rechtop
Soms productieve hoest
Diagnostiek Klinisch beeld

Verlengd exspirium met piepende rhonchi
Differentiële diagnostiek Asthma cardiale, hyperventilatie, verslikken (epiglottitis acuta, laryngitis acuta)
Therapie Niet medicamenteus:

Geruststellen, oorzaak uitleggen
Zo mogelijk uitlokkende factoren vermijden (rook, huisdieren, enzovoort)
Insturen
Medicamenteus: (zie deel II voor meer details)
Couperen aanval:
1e keus salbutamol (inhalatie, subcutaan)
2e keus prednisolon stootkuur (tablet)
3e keus ipratropiumbromide (vooral bij zuigelingen)
4e keus theofylline (klinisch; bloedspiegelbepalingen!)
Bij onvoldoende effect: 1e+2e, 1e+2e+3e, 1e+2e+3e+4e keus (overweeg zieken-
huisopname)
Profylaxe volgende aanval (korte termijn):
Salbutamol (1e keus inhalatie, 2e keus tablet/drank)
Deel II Basisgeneesmiddelen (een voorbeeld)

β2-sympathicomimeticum salbutamol (diverse fabrikanten)
Toedieningsvormen
dosisaërosol/inhalatiepoeder 100, 200 mg/dosis (diverse voorzetkamers)
tablet 2 en 4 mg
drank 0,4 mg/ml (150 ml)
injectievloeistof 0,5 mg/ml (ampul 1 ml)
Controle indicatie
Indicatie Bronchospasme bij asthma bronchiale, chronische bronchitis (systemische toediening is 2e keus bij
onderhoudsmedicatie!), emfyseem
Controle geschiktheid patiënt

Contra-indicatie Overgevoeligheid voor salbutamol, hart/vaatlijden, hypertensie,
hyperthyreoïdie, 1e trimester zwangerschap
Interacties [–] β-sympathicolytica

[+] β-sympathicomimetica, parasympathicolytica, xanthinederivaten
Bijwerkingen Tremor extremiteiten, hoofdpijn, perifere vasodilatatie, stijging hartfrequentie
Gebruik Kinderen: coördinatie van inhalatiepreparaten

Bejaarden: eenvoudige doseringsschema’s
Alternatieven Salbutamol poederinhalatoren en Volumatic (kinderen)

Ipratropiumbromide (parasympathicolyticum)
Prednisolon
Theofylline (bloedspiegelbepaling!)
Dosering
Acuut Dosisaerosol: 1-2 inhalaties
Subcutaan: 250-500 μg (4-8 μg/kg lichaamsgewicht):
– volw: 0,5 ml subcut. (zo nodig na 15 min. eenmaal herhalen)

– kind: 0,5 ml subcut. (zo nodig na 15 min. eenmaal herhalen)
Profylaxe aanval – volw. en kind. > 6 jr: 3-4 dd 1-2 inhalaties

– kind. (2-6 jr): 3 dd 2,5-5 ml
Onderhoud Bij incidentele bronchospasmen:

– volw. en kind. > 6 jr: zo nodig 1-2 inhalaties (max. 8 per dag);
– kind. (2-6 jr): zo nodig 2,5-5 ml (max. 20 ml per dag)
appendix a 127
Informatie voor de patiënt

Informatie werking: Verwijdt luchtwegen
Effect < 5 min (aerosol, injectie) of na ongeveer 1 uur (tablet, drank);
na 4-6 uur neemt effect weer af
Bijwerkingen: Zelden bij aanbevolen dosering: trillingen van handen en voeten;

onrust; hartkloppingen
Instructies: Na couperen aanval: na ongeveer 4-5 uur starten met vervolgmedicatie

– aerosol: inhalator schudden, op de kop houden (mondstuk naar
beneden), goed uitademen, puf geven, diep inademen, adem even
vasthouden, rustig doorademen;
– drank: maatbeker/lepel gebruiken, koel bewaren
Waarschuwing: Maximale dosering niet overschrijden
Afspraken: Bellen als benauwdheid snel weer terugkomt ondanks pufjes/drank,

en bij koorts, onrust en gejaagdheid
Vervolgbeleid Na couperen aanval volgende dag revisie

Na 1 week therapie evalueren/aanpassen
Zo nodig allergieonderzoek (boven 6 jaar)
Zie voor complete informatie het Farmacotherapeutisch Kompas en de bijsluiter.

Appendix B
Indicaties, geneesmiddelengroepen
en basisgeneesmiddelen
(voorbeeld)
De inhoudsopgave uit het persoonlijk formularium van een beginnende groep coas-
sistenten. Deze is vrijwel ongecorrigeerd opgenomen om te laten zien waar studen-
ten zelf toe in staat zijn. Als belangrijke bron is het Raamplan 2001 Artsopleiding
gebruikt.
ESSENTIEEL ZIEKTEBEELD GENEESMIDDELEN(SUB)GROEP BASISGENEESMIDDEL

(VOORBEELD)

1. Zenuwstelsel
Koorts Paracetamol Paracetamol
Convulsie/koortsstuip Benzodiazepinen Diazepam
Pijn
– licht tot matig Paracetamol; NSAID Paracetamol, ibuprofen
– matig tot hevig NSAID Diclofenac
Opioïden Paracetamol-codeïne, codeïne
– hevig Opiaten Morfine
Migraine Paracetamol, NSAID Paracetamol, ibuprofen
Anti-emetica Metoclopramide
Triptanen Sumatriptan
Bètablokker Metoprolol
2. Psyche
Angst/nervositeit Benzodiazepinen Lorazepam
Depressie SSRI Paroxetine/imipramine, f luvoxamine
Tricyclische antidepressiva Amitriptyline
Inslaapstoornis Benzodiazepinen Temazepam
3. Oog
Conjunctivitis
– bacteriële Antimicrobiële middelen Fusidinezuur, chlooramfenicol
– allergische Mestceldegranulatieremmers Cromoglicinezuur
Antihistaminica Levocabastine
4. Keel, neus en oor

Neusfurunkel Adstringentia Aluminiumacetotartraat
Penicillinen Flucloxacilline
Otitis media acuta Paracetamol Paracetamol

Decongestiva Xylometazoline
Penicillinen Amoxicilline
Sinusitis maxillaris acuta Decongestiva Xylometazoline
Tetracyclinen, penicillinen Doxycycline, Amoxicilline
Faryngitis, tonsillitis acuta Paracetamol Paracetamol
Penicillinen Feneticilline
5. Huid
Acne vulgaris Keratolytica Benzoylperoxide
Vitamine A-zuur Tretinoïne
Macroliden Clindamycine
Constitutioneel eczeem Basispreparaten Unguentum leniens
FNA
ZOK-zalf FNA
Corticosteroïden Hydrocortisonacetaat
Erysipelas Penicillinen Feneticilline
Macroliden Claritromycine
Folliculitis Penicillinen Flucloxacilline
Antimicrobiële middelen Fusidinezuur
Furunkel Keratolytica Salicylzuur
Penicillinen Flucloxacilline
Herpes Antivirale middelen Acyclovir
Paracetamol Paracetamol
Huidwond
– hechten Lokale anaesthetica Lidocaïne +/– Adrenaline
– infectie Penicilline Amoxicilline
– preventie Tetanusprofylaxe Diverse
Insectenbeet Corticosteroïden Hydrocortisonacetaat
Antihistaminica Cetirizine
Jeuk, urticaria Antihistaminica Loratadine, Cetirizine
6. Luchtwegen
COPD/asthma bronchiale Corticosteroïden (inhalatie) Beclometason
Corticosteroïden (systemisch) Prednisolon
β2-sympathicomimetica (kortw) Salbutamol
β2-sympathicomimetica (langw) Formoterol
Cromonen Cromoglycinezuur
Parasympathicolytica Ipratropiumbromide
Hoesten Hoestprikkeldempende middelen Codeïne
Hooikoorts Antihistaminica Levocabastine
Decongestiva Xylometazoline
Corticosteroïden Beclometason
Mestceldegranulatieremmers Cromoglycinezuur
Pneumonie Penicillinen Amoxicilline
Verkoudheid Decongestiva Natriumchloride Xylometazoline
7. Hart en vaatstelsel
Hypertensie, essentiële Thiazidediuretica Hydrochloorthiazide
β1-blokkers Bisoprolol
ACE/RAS-remmers Enalapril
Angiotensine-II-antagonisten Losartan
Calciumantagonisten Amlodipine
appendix b 131
Angina pectoris
– aanval Nitraten Nitroglycerine
– onderhoud β1-blokkers Bisoprolol
Nitraten Isosorbidedinitraat
Calciumantagonisten Amlodipine
Myocardinfarct, acute situatie Opiaten Morfine, fentanyl
Anticholinergica Atropine
Anti-aritmica Lidocaïne
Fibrinolytica Streptokinase
Sympathicomimetica Adrenaline®
Anti-trombotica Acetylsalicylzuur
Hartfalen
– acuut Nitraten Nitroglycerine
lisdiuretica furosemide
– chronisch Thiazidediuretica Hydrochloorthiazide
ACE/RAS-remmers Enalapril
Digoxine Digoxine
β1-blokkers Bisoprolol
8. Maag-darmkanaal
Diarree, symptomatisch Antidiarrhoica Loperamide
ORS
Dyspepsie Prokinetica Ranitidine
Prikkelbare-darmsyndroom Laxantia Psylliumzaad
Spasmolytica Mebeverine
Misselijkheid en braken, symptoma- Dopaminereceptorantagonisten/anti- Domperidon
tisch emetica
Obstipatie Laxantia Psylliumzaad
Bisacodyl
Reis- en wagenziekte Antihistaminica Cyclizine
Anti-emetica Scopolamine
Refluxoesofagitis/ulcus Antacidum Antagel®
H2-receptorantagonisten Ranitidine
Protonpompremmers Omeprazol
Macroliden Claritromycine
Galsteenkoliek NSAID Diclofenac
9. Geslachtsorganen, zwangerschap,
bevalling
Anticonceptie Orale anticonceptiva Microgynon 30,50®
Lovette sub 30®
Trigynon®
Minipil (progestageen) Cerazette 30,50®
Dysmenorroe NSAID Ibuprofen, naproxen
Herpes genitalis Antivirale middelen Zinkoxide, volaciclovir
Vaginose, bacteriële Antimicrobiële middelen Metronidazol, clindamycine
Vaginitis, Chlamydia Antimicrobiële middelen Azitromycine, doxycycline
Vaginitis, Trichomonas Antimicrobiële middelen Metronidazol
Vaginitis, Candida Antimycotica Clotrimazol
10. Urinewegen
Cystitis, urineweginfectie Antimicrobiële middelen Trimethoprim, nitrofurantoïne, cipro-
floxacine
Niersteenkoliek NSAID Diclofenac
11. Hormonen en stofwisseling
Diabetes mellitus type 2 Sulfonureumpreparaten Tolbutamide, gliclazide
Biguaniden Metformine
Insulinen Insuline
12. Allergische aandoeningen

Anafylactische reactie Sympathicomimetica Epinefrine
Antihistaminica Clemastine
Corticosteroïden Dexamethason
Geneesmiddelenovergevoeligheid Antihistaminica Clemastine
13. Bloed
IJzergebreksanemie IJzerpreparaten Ferrofumaraat
14. Bewegingsapparaat
Arthrosis deformans Paracetamol, NSAID Paracetamol, ibuprofen
Jicht NSAID Diclofenac
Colchicines Colchicine
Lagerugpijn Paracetamol Paracetamol
Ibuprofen
Diclofenac
NSAID
15. Vaccines
16. Antidota

Appendix C
Klaarmaken en toedienen van
medicijnen
Zie ook deel 3: stap 5b.
Klaarmaken en toedienen van injecties

Er bestaan twee soorten ampullen:
• met markering rond de hals: breekampul;
• zonder markering rond de hals: afvijlampul.
1. Was uw handen en trek eventueel handschoenen aan.

2. Zet de opzuignaald op de spuit.
3. Verwijder vloeistof uit de hals van de ampul door middel van een neerwaarts draaiende beweging.
4. Steun de ampul aan de achterzijde met een gaasje of watje.
5. Afvijlampul: vijl een inkeping in de hals.
6. Bescherm vingers met een gaasje.
7. Breek voorzichtig de kop van de ampul af.
8. Zuig de vloeistof uit de ampul.
9. Vervang de werknaald door de injectienaald.
10. Ontlucht de spuit.
11. Ruim alles op, was uw handen.
Klaarmaken van een flacon met vloeibare inhoud

1. Was uw handen.
2. Desinfecteer de dop van de flacon.
3. Neem de juiste spuit (tweemaal de benodigde hoeveelheid uit de flacon) en zet de opzuignaald op de spuit.
4. Zuig evenveel lucht in de spuit als op te zuigen hoeveelheid vloeistof.
5. Prik de flacon aan, en houd de flacon ondersteboven.
6. Spuit de lucht in de flacon (bij hoge druk punt 6 en 7 afwisselen: beetje lucht erin, beetje vloeistof eruit, enzo-
voort).
7. Zuig de benodigde hoeveelheid vloeistof + 0,1 ml extra op (naaldpunt onder vloeistofniveau).
8. Vervang de opzuignaald door de injectienaald.
Klaarmaken van een flacon, poeder

1. Was uw handen.
2. Desinfecteer de dop van de flacon.
3. Maak een spuit met oplosvloeistof klaar (als eerder beschreven):

• de spuit mag maximaal tot de helft gevuld zijn;
• laat de opzuignaald zitten.
4. Prik de flacon aan; houd flacon rechtop.
5. Zuig lucht uit de flacon, evenveel als de hoeveelheid oplosvloeistof (onderdruk creëren; bij sterke onderdruk
punt 4 en 5 afwisselen).
6. Spuit alleen de vloeistof (niet de lucht!) in de flacon.
7. Schud het geheel.
8. Draai de flacon ondersteboven.
9. Spuit de lucht in de flacon.
10. Zuig de benodigde hoeveelheid oplossing + 0,1 ml extra op.
11. Vervang de opzuignaald door de injectienaald.
De intracutane/subcutane toediening
1. Was uw handen.
2. Leg de procedure uit en stel de patiënt gerust.
3. Ontbloot de bovenzijde van de niet-dominante onderarm.
4. Desinfecteer de huid, wacht 1 minuut.
5. Knijp een huidplooi op.
6. Steek in de basis van de huidplooi; opening naald naar boven; hoek 20 tot 30°; 5 mm diep in de huid (intracu-
taan) of onder de huid (subcutaan).
7. Laat de plooi los.
8. Aspireer kort (maximaal 1 seconde, het is pijnlijk); indien er bloed verschijnt: neem een nieuwe naald en prik
opnieuw.
9. Spuit langzaam in (0,5-2 minuut), geen weerstand voelbaar.
10. Trek de naald snel terug.
11. Druk pas bij volledig verwijderde naald het watje op de insteekopening aan, plak het zo nodig vast.
12. Controleer de reactie van de patiënt.
13. Ruim alles op (naald in naaldcontainer); was uw handen.
De intramusculaire toediening
Contra-indicatie: stollingsafwijkingen, antistolling.
1. Was uw handen.
3. Ontbloot het bovenbeen of de bovenarm: laterale bovenkwadrant bil, de buitenzijde van het bovenbeen of de m.
deltoideus.
4. Desinfecteer de huid, wacht 1 minuut.
5. Laat desbetreffende spier ontspannen.
6. Breng de naald loodrecht op de huid in (in een vloeiende beweging).
7. Aspireer kort; indien bloed: neem een nieuwe naald en prik opnieuw.
8. Spuit langzaam in (pijnlijk).
9. Trek de naald snel terug.
10. Druk pas bij volledig verwijderde naald het watje op de insteekopening aan en plak het altijd vast.
11. Controleer de reacties van de patiënt.
12. Ruim alles op (naald in naaldcontainer) en was uw handen.
appendix c 135
De intraveneuze toediening
1. Was uw handen.
3. Ontbloot de arm geheel; sieraden moeten af.
4. Leg een stuwband aan (niet te strak).
5. Laat het vat opkomen (trucjes: arm af laten hangen, vuist laten maken, vat losjes opkloppen).
6. Desinfecteer de huid op de plaats van een geschikt vat, desinfecteer eventueel de top van de wijsvinger om te
voelen naar het vat.
7. Laat de arm op een ondergrond rusten; veelal zal men goed moeten voelen naar het vat; indien er geen geschikt
vat gevonden wordt dient de procedure vanaf punt 4 herhaald te worden.
8. Fixeer de vene door met de linkerhand de overliggende huid naast het vat in de lengterichting strak te trekken.
9. Prik de vene aan; naaldopening naar boven; hoek 35°.
10. Schuif de naald op; hoek 10°; 3-5 mm.
11. Fixeer spuit en naald; pak eventueel eerst de spuit over in uw linkerhand en dan met uw rechterhand de zuiger.
12. Aspireer.
13. Doe de stuwband los/af.
14. Spuit (zeer) langzaam in.
15. Controleer de reactie van de patiënt.
16. Druk pas bij volledig verwijderde naald het watje op de insteekopening aan, gedurende enkele minuten.
17. Ruim alles op (naald in naaldcontainer) en was uw handen.
Appendix D
Instructies voor de patiënt
Oogdruppels
1. Was uw handen.
2. Raak de druppelaar niet aan.
3. Kijk omhoog.
4. Trek het onderooglid naar beneden en maak zo een gootje (laat de hand eventueel op de wang of het voorhoofd
rusten).
5. Breng de druppelaar zo dicht mogelijk bij het gootje, zonder dit of het oog aan te raken.
6. Druppel het voorgeschreven aantal druppels in het gootje.
7. Sluit het oog voor circa 2 minuten; knijp het oog niet hard dicht en probeer niet vaker te knipperen dan normaal;
dit verwijdert namelijk het geneesmiddel.
8. Verwijder overtollige vloeistof met een tissue.
9. Bij gebruik van meerdere soorten oogdruppels: wacht 5 minuten tussen de opeenvolgende toedieningen.
10. Oogdruppels mogen niet langer dan enkele minuten een branderig gevoel veroorzaken.
Oogdruppels voor kinderen

1. Leg het kind op de rug met het hoofd recht.
2. Laat het de ogen sluiten.
3. Druppel het voorgeschreven aantal druppels in de ooghoek naast de neus (canthus internus).
4. Houd het hoofd recht.
5. Verwijder de overtollige vloeistof.
Oogzalf
1. Was uw handen.
2. Raak met het uiteinde van de tube niets aan.
3. Gebruik een spiegel, houd het hoofd iets voorover.
4. Neem de tube in de voorkeurshand, trek met de andere hand het ooglid naar beneden en maak zo een gootje.
5. Breng de tube zo dicht mogelijk bij het gootje.
6. Breng de voorgeschreven hoeveelheid zalf in het gootje aan.
7. Sluit het oog 2 minuten.
8. Verwijder de overtollige zalf met een tissue.
9. Maak de tip van de tube schoon met een (andere) tissue.
Oordruppels
1. Verwarm de oordruppels door ze enkele minuten in de hand te houden, gebruik geen warm water (geen tempe-
ratuurcontrole).
2. Houd het hoofd opzij of ga op uw zij liggen met het oor omhoog.
3. Pak de oorschelp aan de top vast en strek de gehoorgang:
• volwassenen en kinderen ouder dan 3 jaar: trek de oorschelp naar boven en achteren;
• kinderen onder 3 jaar: trek de oorschelp naar beneden en achteren.
4. Druppel het voorgeschreven aantal druppels in de gehoorgang; ga niet met de druppelaar in de gehoorgang.
5. Wacht 5 minuten voordat u in het andere oor druppelt.
6. In het algemeen dient in aansluiting op het druppelen geen watje te worden gebruikt.
7. Oordruppels mogen niet langer dan enkele minuten branden of steken.
Neusdruppels algemeen
1. Snuit de neus.
2. Ga zitten en leg het hoofd ver in de nek óf ga liggen met een kussen onder de schouders; houd het hoofd
gewoon recht:
3. kinderen: laat het hoofd over de rand van het bed of de tafel hangen.
4. Steek de druppelaar 1 cm in het neusgat.
5. Druppel het voorgeschreven aantal druppels in de neus.
6. Buig het hoofd meteen hierna ver voorover (hoofd tussen de knieën).
7. Kom na enkele seconden weer overeind; de neusdruppels zullen dan langs de achterwand van de mond-keel-
holte naar beneden lopen.
8. Herhaal zo nodig voor het andere neusgat.
9. Reinig de druppelaar met warm water; knijp daarbij niet in de fles.
Neusdruppels bij otitis

1. Idem als bij normale neusdruppels 1 t/m 3.
2. Druppel het voorgeschreven aantal druppels in het ene neusgat.
3. Laat het hoofd nu afhangen naar dezelfde kant zodat het begin van de buis van Eustachius wordt bereikt.
4. Herhaal dit met het andere neusgat.
Neusspray
1. Snuit de neus.
2. Ga rechtop zitten met het hoofd licht voorover.
3. Schud de spray.
4. Druk de tip stevig in het neusgat, de tip moet licht naar buiten wijzen.
5. Sluit het andere neusgat, sluit de mond.
6. Snuif langzaam en spray door snel en hard in de flacon te knijpen.
7. Haal de tip uit de neus en buig het hoofd enkele seconden ver voorover (hoofd tussen de knieën).
8. Kom weer overeind; de spray zal langs de achterwand van de mond-keelholte lopen.
9. Adem door de mond.
10. Herhaal dit zo nodig voor het andere neusgat.
11. Reinig de tip met warm water; knijp daarbij niet in de fles.
Aerosol
1. Hoest zoveel mogelijk sputum op.
2. Houd de vulling zoals vermeld in de gebruiksaanwijzing, in de meeste gevallen is dit ondersteboven.
3. Schud voor gebruik.
appendix d 139
4. Plaats de lippen stevig om het mondstuk.

5. Houd het hoofd licht achterover.
6. Adem langzaam en diep in en uit.
7. Adem maximaal uit.
8. Druk in het begin van de daaropvolgende inademing op de vulling zodat een ‘puf’ vrijkomt; houd de tong daarbij
naar beneden, adem diep in.
9. Houd de adem 10 tot 15 seconden in.
10. Adem uit via de neus.
11. Spoel de mond met warm water.
Zetpil
1. Verwijder de folie.
2. Inspecteer de zetpil op scherpe randjes; verwijder deze door de zetpil even in de hand te verwarmen of kort
onder de warme kraan te houden.
3. Koel een te zachte zetpil (koelkast, koud water over de verpakking).
4. Bevochtig de zetpil kort met koud water.
5. Ga op uw zij liggen en trek uw knieën hoog op.
6. Breng de zetpil voorzichtig in (het doet er niet toe welke kant eerst).
7. Blijf enkele minuten liggen.
8. Tracht het eerste uur niet te ontlasten.
Vaginaaltablet met applicator

1. Stop de tablet in de applicator.
2. Spreid de benen.
3. Breng de applicator zover mogelijk in zonder dat het pijn doet.
4. Druk de plunjer in.
5. Neem de applicator uit de vagina.
6. Indien van toepassing: neem de applicator uit elkaar en was hem met warm water; zet hem pas weer in elkaar
als alle onderdelen droog zijn.
Appendix E
Therapietrouw
Het uiteindelijke succes van een behandeling wordt grotendeels bepaald door de
mate waarin de patiënt de therapie heeft toegepast. De therapietrouw van de patiënt
is in de regel niet goed. In een studie bij patiënten behandeld voor hypertensie had
slechts tweederde van de patiënten een goede therapietrouw, gedefinieerd als mini-
maal 80% van de tabletten ingenomen.
Slechte therapietrouw heeft niet enkel gevolgen voor de effectiviteit van de behande-
ling. Bij sommige medicijnen (bijvoorbeeld bètablokkers en clonidine) kan dit lei-
den tot withdrawal/reboundeffecten na abrupt staken van de therapie of tot ernstige
effecten bij herstarten van de therapie (bijvoorbeeld orthostatische hypotensie met
alfablokkers of hypotensie met ACE-remmers bij therapie met diuretica).
Mogelijk heeft een verbeteren van de therapietrouw een veel groter gunstig effect op
de gezondheid van de patiënt dan het toepassen van nieuwere, krachtiger medicij-
nen.
Belangrijke factoren die de therapietrouw beïnvloeden, zijn:
• arts/patiëntrelatie;
• bijwerkingen van het medicijn;
• doseringsfrequentie;
• therapieduur;
• aantal medicijnen;
• motivatie van de patiënt;
• de omgeving van de patiënt.
De arts/patiëntrelatie is vermoedelijk de belangrijkste ondersteuning van een goede

therapietrouw. De arts dient goede informatie te verstrekken en de patiënt uit te
leggen wat eventueel belangrijke bijwerkingen zijn en wat te doen in geval van bij-
werkingen. De patiënt mag geen angst hebben voor de arts en moet vrijuit over zijn
therapietrouw kunnen vertellen. Het mede verantwoordelijk maken van de patiënt
helpt hierbij vaak. Dit betekent dat de patiënt zelf kiest om een behandeling al dan
niet goed te gebruiken en ook de risico’s van slechte therapietrouw kent. De patiënt
bepaalt zelf of hij een therapie al of niet uitvoert, ook al kan dit verkorting van het
leven betekenen. De arts geeft hierbij deskundig advies.
De bijwerkingen van een medicijn kunnen tot staken van de therapie leiden. Goede
informatie hieromtrent is erg belangrijk. Ook informatie over de bijsluitertekst is be-
langrijk. Sommige patiënten menen dat ze elke bijwerking, vermeld op de bijsluiter,
zullen krijgen en beginnen na het lezen van de bijsluiter niet met de therapie. Het
vermelden van kansen op bijwerkingen wordt de laatste tijd in toenemende mate in
de bijsluiters opgenomen. Hierdoor wordt de patiënt (en de arts) beter geïnformeerd
over de incidentie van bijwerkingen.
Een eenmaal daagse dosering geeft een betere therapietrouw dan een tweemaal
daagse dosering. Vanaf driemaal per dag daalt de therapietrouw sterk.
De therapietrouw neemt in de regel af naarmate de therapie langer duurt.
Naarmate de patiënt meer medicijnen dient in te nemen vermindert de therapie-
trouw. Met het vergrijzen van de bevolking moeten steeds meer patiënten meerdere
medicijnen nemen. Het is dan ook belangrijk als arts geregeld na te gaan of alle
medicijnen in het therapieschema van de patiënt nog wel nodig zijn.
De motivatie van een patiënt is erg belangrijk. Als hij pijn heeft zal de medicatie goed
ingenomen worden. Als het om preventie gaat is de patiënt vaak veel moeilijker te
motiveren.
De omgeving van de patiënt speelt een belangrijke rol. De familie kan de patiënt
aanmoedigen. In een landelijk gebied is de therapietrouw in de regel beter dan in
een stedelijk gebied; dit is vermoedelijk het gevolg van de grotere sociale controle.
Bij bejaarden is het vaak noodzakelijk dat de omgeving over het goede gebruik van
de medicatie waakt.
De therapietrouw kan worden gemeten door ondervragen, pillen tellen, gebruik van
MEMS-monitoren (micro-electronic Medication Event Monitoring System) en che-
mische merkers. De minst betrouwbare methode voor het meten van de therapie-
trouw is het ondervragen van de patiënt. Een iets betere methode is het tellen van de
pillen. De betere methoden zijn het gebruik van MEMS-monitoren, die steeds als het
potje geopend wordt de datum en tijd registreren. Hoewel dit nog geen garantie is
voor inname van de medicatie is het toch een vrij betrouwbare methode. Een laatste
methode maakt gebruik van lage (niet-therapeutische) doses langwerkende stoffen
(zoals digoxine). De plasmaspiegel van deze stoffen is een maat voor de inname van
de medicatie in de voorbije dagen. Op dit ogenblik worden de laatste twee methoden
alleen in studieverband gebruikt.
Appendix F
Geneesmiddeleninteracties
Geneesmiddel-geneesmiddelinteracties
Er bestaan veel interacties tussen geneesmiddelen, de meerderheid hiervan is echter
niet klinisch relevant. De kans op een klinisch relevante interactie neemt toe in de
volgende situaties.
• Het slachtoffermedicijn (dit is het medicijn dat de interactie ondergaat) heeft een
smalle therapeutische breedte. Voorbeelden zijn digoxine, lithium, orale antico-
agulantia, theofylline, fenytoïne.
• Het slachtoffermedicijn heeft een verzadigingsmetabolisme. Het medicijn heeft
dan een niet-lineaire kinetiek, en gaat van eersteorde- naar nuldeordekinetiek.
Als gevolg hiervan zal een kleine verandering in afbraak een grote verandering
in concentratie veroorzaken. Voorbeelden hiervan zijn theofylline, fenytoïne, ver-
apamil.
• Het aanvallermedicijn (dit is het medicijn dat de interactie veroorzaakt) is enzym
inducerend of -remmend.
• Er is polyfarmacie nodig (bijvoorbeeld bij bejaarden).
• Het therapeutisch raam is verschoven (bijvoorbeeld bij bejaarden of jonge kinde-
ren).
• De leveren/of nierfunctie is veranderd.
Bij klinisch relevante geneesmiddeleninteracties dient men de dosis van het slachtof-
fergeneesmiddel te verlagen en de patiënt goed te volgen. In sommige gevallen kan
het gevolg van een interactie levensbedreigend zijn (zoals bij medicijnen die QT van
het ECG verlengen). In dat geval bestaat er een absolute contra-indicatie voor het sa-
men geven van deze medicijnen. De website www.arizonacert.org geeft een lijst van
medicijnen die QT-verlenging veroorzaken.
Geneesmiddeleninteracties kunnen bestaan op basis van incompatibiliteiten, farma-
cokinetische en farmacodynamische interacties. Een voorbeeld van een incompatibi-
liteit is het neerslaan van het medicijn in een infuusoplossing.
Farmacokinetische interacties kunnen zich voordoen op niveau van de resorptie, de

verdeling van het medicijn en de eliminatie.
Voorbeelden van interacties op het niveau van de resorptie zijn complexvorming in
het maag-darmkanaal, zoals bij gelijktijdige toediening van antacida op basis van
magnesium en aluminium met ijzer of prednisolon, en verandering in pH van de
maag. Protonpompremmers verhogen de maag-pH waardoor penicilline minder
wordt afgebroken en dus meer wordt geresorbeerd. Een versnelling van de darm-
transit door laxantia kan de resorptie van traag resorbeerbare medicijnen zoals di-
goxine verminderen. Een wijziging in de darmflora door antibiotica kan de vitamine
K producerende bacteriën verminderen, waardoor de gevoeligheid voor coumarinen
toeneemt. Door vermindering van glucuronidase producerende bacteriën kan de en-
terohepatische cyclus van medicijnen zoals orale anticonceptie worden onderbroken.
Enzymremmende en enzyminducerende stoffen kunnen de eerste passage door de
lever ernstig beïnvloeden. Competitie met P-glucoproteïne, dat een rol speelt bij de
passage van moleculen door de darmwand, kan ook een belangrijk effect hebben op
de resorptie van medicijnen.
Interacties die de verdeling van het medicijn over de weefsels veranderen zijn het
gevolg van verdringing van het medicijn uit de eiwitbinding. Aangenomen wordt dat
dit zelden aanleiding geeft tot een klinisch relevante interactie.
Interacties op het niveau van de eliminatie zijn onder te verdelen in interacties door
invloed op de biotransformatie in de lever en de renale excretie. Bij interacties op
het gebied van de biotransformatie zijn inductie (bijvoorbeeld door rifampicine of
anti-epileptica) en remming (bijvoorbeeld door cimetidine en erytromycine) van het
metaboliserende enzym van belang. De website www.drug-interactions.com geeft
gedetailleerde informatie over mogelijke interacties tussen het aanvallermedicijn
(enzymremmer of inductor) en het slachtoffermedicijn (substraat) voor CYP450.
Passieve tubulaire reabsorptie van medicijnen stijgt wanneer de ionisatiegraad van
het medicijn in de urine vermindert. Voor zwakke zuren is dit bij dalende pH, voor
zwakke basen is dit bij een stijgende pH van de urine. Bij sommige medicijnintoxica-
ties wordt van dit principe gebruikgemaakt om het medicijn sneller uit het lichaam
te verwijderen. Probenecide remt actieve tubulaire secretie van enkele medicijnen
zoals penicilline (wordt therapeutisch gebruikt) en metabolieten van anabole steroï-
den. Om de laatste reden werd probenecide nogal eens door sporters gebruikt om de
detectie van doping met anabole steroïden in de urine te maskeren.
Farmacodynamische interacties kunnen toxische effecten geven als de twee medicij-
nen synergistisch werken. Enkele voorbeelden hiervan zijn ernstige bradycardie bij
gelijktijdig gebruik van verapamil en een bètablokker, hyperkaliëmie bij gelijktijdig
gebruik van een ACE-remmer en een kaliumsparend diureticum, ototoxiciteit bij
gebruik van aminoglycosiden en een lisdiureticum, hypotensie na toevoegen van een
ACE-remmer aan een bestaande behandeling met een diureticum, enzovoort.
appendix f 145
Een antagonistisch effect van twee medicijnen kan de effectiviteit van de medicatie
verminderen of tot nul herleiden. Voorbeelden hiervan zijn het gelijktijdig geven
van een diureticum en een zoutretinerend NSAID, het gelijktijdig gebruik van een
sympathicomimeticum voor astma en een bètablokker voor hypertensie.
Medicijnen kunnen ook interageren met voedsel en kruiden. Een belangrijk voor-
beeld is de interactie tussen pompelmoes(sap) (grapefruit) en medicatie. Pompel-
moes en mogelijk ook enkele sinaasappelsoorten bevatten stoffen die remmend wer-
ken op CYP3A4 en op P-glycoproteïne. Dit geeft aanleiding tot hogere plasmaspiegels
van de slachtoffermedicatie. Sint-janskruid wordt gebruikt voor behandeling tegen
depressie. Het is echter een belangrijke inductor van CYP3A4 waardoor belangrijke
slachtoffermedicatie niet de nodige plasmaspiegels en effect haalt. Drop op basis van
zoethout bevat mineralocorticoïde stoffen die door water- en zoutretentie de behoefte
aan antihypertensiva bij hypertensiepatiënten kan verhogen.
Bij patiënten die geregeld ruim alcohol gebruiken wordt het microsomaal ethanol
oxiderend systeem (MEOS) geïnduceerd. Dit systeem zorgt voor de afbraak van
ethanol en enkele medicijnen waaronder paracetamol. Door de MEOS-inductie zijn
patiënten die ruim alcohol gebruiken gevoeliger voor leverschade, ook al na hoog-
normale doses van paracetamol, omdat ze sneller paracetamol in de hepatotoxische
metaboliet omzetten.
Register
absorptie 21 effect 42 geschiktheid 48

additie 19 evidentie 42 gevoeligheid 86
ADME-factoren 22, 31, 74 effectiviteit 48 ouderen 86
ADME-processen 21 eliminatie 21
aerosol 138 evaluatieplan 102 halfwaardetijd 24
afhankelijkheid 20 experimental event rate (EER) Haycock 83
agonist 18 46 formule 83
antagonisme 18, 19 houdbaarheid 58
competitief 18 farmacodynamiek 15, 17
niet-competitief 18 bijwerkingen 17 indicatie 129
antagonist 18 werking 17 informatiebronnen 40
farmacokinetiek 15, 21 injectie 98, 133
basisgeneesmiddel 39, 53, 129 farmacotherapeutische curve benodigdheden 98
behandeling 31, 33, 34 16, 25 instructie
starten 31 farmacotherapeutisch raam 16, patiënt 137
steady state 33 25, 28 interactie 19, 70
stoppen 34 farmacovigilantie 43 intracutane/subcutane toedie-
bijwerking 18 first-pass-effect 24, 87 ning 134
bijwerkingen versus veroude- flacon, poeder 133 intramusculaire toediening 134
ringsverschijnselen 86 flacon met vloeibare inhoud 133 intraveneuze toediening 135
biologische beschikbaarheid 24 formularium 39, 43
persoonlijk 43, 125 keuzecriteria 52
casuïstiek 107 kinderen 82
centrale compartiment 27 geneesmiddel 44, 78, 80, 98, kinetiek 22, 23
communicatie 100 109, 119 lineair 22
contra-indicatie 70 effectiviteit 109, 119 niet-lineair 23
controle 103 geschiktheid 109, 119 nulorde- 23
control event rate (CER) 46 keuze 44 kinetisch profiel 84
cumulatie 25 kosten 109, 119 ouderen 84
teratogeen 78 klaring 24
Denekampschaal 83 toediening 98 kosten 48
diagnostisch proces 61 uitscheiding 80
DIMM-recept 114 veiligheid 109, 119 lactatie 80
distributie 21 geneesmiddelengroep 129 leverfunctie 87
dosering 82 geneesmiddeleninteracties 143
kinderen 82 geneesmiddelentherapie 104 medicijnen
doseringsschema 55, 72, 100 aanpassen 104 klaarmaken 133
continueren 104 toedienen 133
eencompartimentmodel stoppen 104
20, 21
meta-analyse 40 postmarketing-surveillance 43 therapie 49

metabolisme 21 potentiëring 19 kosten 49
praktische uitvoering 91 therapieduur 56, 76, 100
neusdruppels 138 preparaten 59 therapietrouw 99, 141
neusdruppels bij otitis 138 af te leveren hoeveelheid 59 toediening
neusspray 138 flacon, poeder 133
nierfunctie 88 randomised controlled trial flacon met vloeibare inhoud
nomogram 85 (RCT) 40 133
number needed to treat (NNT) reboundfenomeen 19 injectie 133
46 recept 113, 122 intracutaan/subcutaan 134
recept schrijven 91 intramusculair 134
onderhoudsbehandeling 50, 53 resistentie 20 intraveneus 135
keuzerangorde 53 responsvariabiliteit 36 toedieningsvorm 54, 71, 84
keuzeschema 50 review-artikelen 40 kinderen 84
oogdruppels 137 risicopatiënten 77 toedieningswijze 54, 55, 72
kinderen 137 tolerantie 19
oogzalf 137 sensibilisatie 19 tweecompartimentenmodel
oordruppels 137 standaardtherapie 67 20, 21
opiaatrecept 96 bepaling 67
ouderen 84 stappenplan 61 vaginaaltablet met applicator
steady-state-concentratie 32 139
patiënt-artsrelatie 100 steady state 23, 33 veiligheid 48
patiëntenprobleem 63 onderhouden 33 verdelingsvolume 24
perifere compartiment 27 subcutane toediening 134 verslaving 21
plasmaconcentratie 16, 22, 23, synergisme 19 voorbereiding 39
33, 34, 35, 106
plasmaconcentratie/tijdcurve tachyfylaxie 19 zetpil 139
21, 27, 31, 32 teratogeen geneesmiddel 78 ziekenhuisrecept 97
plasmaspiegel 26 therapeutisch doel 65 zuigeling 80
plasmaspiegelbepaling 104 therapeutische breedte 16 geneesmiddelgevoeligheid 80
polikliniekrecept 97 therapeutisch proces 62, 65, zwangerschap 77
67, 69, 91, 102

Farmacotherapie Op Maat 3e

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Farmacotherapie Op Maat 3e

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Farmacotherapie

derde, ongewijzigde druk

Prof. dr. Th.P.G.M. de Vries

BOHN STAFLEU VAN LOGHUM, HOUTEN

© 2018 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

Bohn Stafleu van Loghum

Prof. dr. Th.P.G.M. de Vries,

Prof. dr. R.H. Henning,

Prof. dr. L. Van Bortel,

Zowel nationaal als internationaal onderzoek heeft aangetoond dat studenten in de

Het een- en tweecompartimentenmodel

tweemaal de halfwaardetijd (6 uur) zal deze 25% zijn, na driemaal de halfwaardetijd

Tijdstip (uur) % Concentratie ten

Het verdelingsvolume (V)

Biologische beschikbaarheid (F) en first-pass-effect

De belangrijkste compartimentonafhankelijke formules

Herhaalde toediening van geneesmiddelen

Het farmacotherapeutisch raam en de farmacotherapeutische curve

Het farmacotherapeutisch raam

het bijvoorbeeld worden gebruikt bij supraventriculaire tachycardie. De plasmaspie-

sterk antihypertensief sterk antihypertensief

matig antihypertensief matig antihypertensief

worden vrijwel constante plasmaspiegels verkregen na 4-5 halfwaardetijden. De ki-

Het starten met de behandeling

Figuur 1.8 Gemiddelde plasmaconcentratie/tijdcurven tijdens en na herhaalde toediening van een

Het onderhouden van de steady state

Wanneer de doseringsfrequentie verandert (zonder de dosis te veranderen), zal

1.9). Na verandering van de doseringsfrequentie zal het ongeveer vier halfwaardetij-

De keuze om een plasmaspiegel te wijzigen door de dosis, dan wel de doserings-

Het stoppen met de behandeling

Groepen Effect bij staken Opmerkingen

Echter, na vijfmaal de halfwaardetijd (= 40 uur) zal de plasmaconcentratie toch nog

middelen (zie voor gedetailleerde informatie http://www.imm.ki.se/CYPalleles/ en

HER2-neu, in samenhang met klinische gegevens. De volledige richtlijn voor de

peer-review. Supplementen van tijdschriften ondergaan in de regel minder stren-

Voorbeelden van nuttige internationale websites

Voorbeelden van Nederlandstalige bronnen

r Huisarts en Wetenschap, te raadplegen met het Elektronisch Index Programma

De evidentie van effect

algemene bevolking te extrapoleren. Een voorbeeld hiervan is de LIFE-studie waarin

Het (persoonlijk) formularium

De keuze van basisgeneesmiddelen

De keuze van het geneesmiddel

Definieer het therapeutisch doel

Inventariseer de effectieve geneesmiddelengroepen

(bijvoorbeeld beroerte, hartinfarct). Voor cardiovasculaire ziekten zijn hypercholeste-

Vergelijk effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en kosten

Onder effectiviteit staan gegevens over effect op de harde/intermediaire eind-

Ofschoon in de regel binnen één geneesmiddelengroep de geneesmiddelen vaak een

Tabel 2.1 Voorbeelden van kosten van een therapie.

Directe en indirecte medische kosten

Bepaal de voorkeursrangorde van de groepen

Effectiviteit Veiligheid Geschiktheid Kosten

door arteriële vasodilatatie. Hier-

Welke geneesmiddelengroep de eerste keuze voor het formularium wordt, wordt

Criteria Effectiviteit Geschiktheid Veiligheid Kosten Totaal gewo-

Kies het basisgeneesmiddel

goedingensysteem (GVS). Het GVS bepaalt voor welke geneesmiddelen patiënten al

Ervaring met de voorgestelde keuzemethode

De keuze van de toedieningsvorm

Tabel 2.5 Verschillende toedieningswijzen.

geneesmiddel. Afhankelijk van de toedieningsvorm/-wijze kunnen de plasmaspie-

Vorm Effectiviteit Veiligheid Geschiktheid/prijs