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    CAPITULO 87 PICORNAVIRIDAE: ENTEROVIRUS Y PARECHOVIRUS Introduccién El género Enterovirus, de la familia Picornaviridae, incluye virus que habitualmente multiplican en tejidos del tracto entérico, aun cuando eventualmente pueden afectar 8 otros érganos. Se clasifican en cinco grupos: poliovirus, coxsackievirus A y B, echovirus y enterovirus humanos, A su vez, en cada uno de estos grupos se discriminan diferentes serotipos mediante la neutralizacién con antisueros policlonales especificos, segiin se detalla en el cuadro 87-1 Los poliovirus (PV) deben su nombre a la enfermedad on que se los asocia desde principios del siglo XX, y que afecta selectivamente a las neuronas de la sustancia gris. En cambio Coxsackie es el nombre de un pequefio suburbio del estado de Nueva York, donde los virus que tomaron este nombre fueron descubiertos a fines de la década de 1940. La divisién en Coxsackie A (CVA) y Coxsackie B (CVB) resulté de la diferente patologia que provocaban en Tatones lactantes, representada por inflamacién y necrosis. del masculo esquelético en forma difusa en el primer caso, |___ Cuadro 87-1. Enterovirus patégenos para el hombre Poliovirus (PV) 1, 2y3 (@ serotipos) | Coxsackievirus A (CVA) 1-22 y 24 (23 serotipos)* Coxsackievirus B (CVB) 1-6 (6 serotipos) Echovirus (EV) | 24.27 y 29-33 (29 serotipos) ** Enterovirus humanos (HEV) 68-72 (5 setotipos) *** Paula Padula Ricardo Gémez Silvia Gonzilez Ayala © miositis focalizada, adems de lesiones degenerativas y ecréticas en el encéfalo, pancreas, grasa parda y miocardio ‘en el segundo caso. Echo es el acrénimo de enteric cytopathogenic human orphan, ya que estos virus (EV), que causaban efecto citopitico en cultivos celulares, no parecian estar asociados a enfermedad alguna en el organismo entero. Cuando Megaron a aislarse virus que por sus caracteristicas no correspondian a los tres grupos hasta entonces conocidos, ni tampoco definirse por sus efectos en el huésped, surgié la necesidad de denominarlos como enterovirus humanos (HEV) segiin orden numérico desde 68, ya que los primeros 67 ya habian sido tradicionalmente reconocidos como polio, Coxsackie 0 echo, Debido a las caracteristivas distintivas observadas en los echovirus 22 y 23, se resolvié incluirlos en el nuevo género Parechovirus (HEV y HPEV2, respectivamente), siendo ala fecha los Ginicos miembros de este nuevo género. Caracteristicas Los miembros de la familia Picornaviridae poseen un didmetro aproximado de 27-30 nm y una eépside con simetria icosaédrica, careciendo de envoltura, El genoma esuna nica molécula de RNA de 7,1 28,5 x 10-nuclestidos de largo, con polaridad positiva, ya que puede traducirse directamente a nivel ribosomal. El RNA genémico tiene unido covalentemente a su extremo 5'a un pequefio péptido (VP) que hace las veces de "cap" 0 capuchén, elemento {que sustituye a la 7-metil guanosiva propia de los mRNA. Se considera que el genoma posee cuatro dominios: una regién no traducida en su extremo 5'0 S°UTR (del inglés untranslated region); un ‘inico marco de lectura abierto 0 ORF (open reading frame) que codifica una inica poliproteina que sufre luego cortes sucesivos para dar lugar a todas las proteinas virales; una regién 3 no traducida o S'UTR; y un segmento de poli A, similar al de los mRNA. Laregi6n S°UTR (tig. 87-1) posee un complicado patrén 874 SECCION 5 VPs | AIC regién Fig. 7 En la parte superior se representa la regién SUTR de PV y en VIROLOGIA, Region variable AUG PP ia inferior, lade HPEV. Nevese la presencia de una rep fia en A/C en los HPEY, el segmento rico en pirimidinas en ambos y los dos AUG propios de los enterovicus de plegamientos que determinan elementos estructurales secundarios y terciarios incluyendo el IRES (internal ribosomal eniry site); un elemento clave en el inicio de la traduccién, En la misma regién, los parechovirus poseen tun segmento rico en adeninas/citosinas (A/C) cerca del extremo 5'. Cerca del extremo 3! del S°UTR, todos los picomavirus poseen una secuencia rica en pirimidinas (PP) de 20 nucledtidos, previa a un codén de iniciacién AUG. En los parechovirus, este AUG inicia el nico ORF, mientras que en los enterovirus tiene esta funcién un segundo codén de iniciacién posterior. Un esquema de la organizacién genémica del virus coxsakie BI se muestra en la figura 87-2. La regién Pl codifica las proteinas estructurales o de la cépside, denominadas 1A-D,o VP4, VP2, VPS y VPI, respectivamente. Una diferencia importante entre los enterovirus y los parechovirus es que estos iltimos solo poseen tres proteinas estructurales (VPO, VP3 y VPL), Las regiones P2 y P3 codifican proteinas no estructurales. 2 y 3C son proteasas similares a la tripsina que participan en el corte de la poliproteina; 2B funcionaria como poro en membranas; 2C tendria actividad de helicasa; 33 es Vpg en tanto que 3D es la RNA polimerasa-RNA dependiente. Hasta el presente, no esta clara la funcidn de 3A. La replicacién y el ensamblaje tienen lugar en el citoplasma celular. ‘Algunas areas del genoma vi que otras. Entre las que present cuentan aquellas de la re I son mis conservadas mayor variabilidad se in PL que coditican proteinas de Fig. 87-2. Esquema de la organizacién genémica del coxsackievirus parechovirus, excepto que en estos iltimos hay s6lo tes proteinas est Ia proteina que esté por debajo. 960 S254 | sa 38 ‘ n 72 ” as 207 my | Rm = 2 ae. = Pl=l » ft i | ® BI, que es similar a la correspondiente os ottus eaterovitus y a tos ructutales, Los nimeros indican el nucleotide putaties donde comiensa PICORNAVIRIDAE: ENTEROVIRUS Y PARECHOVIRUS 875 PI grado de relacién genética entre diversos picomavirus Patogénesis se ilustra mediante un dendograma basado en la comparacién de un segmento de la regidn PI de diversos Entrada, si miembros representativos de los géneros que componen la familia picomaviridae (fig. 87-3), de replicacién primaria En el estudio de la patogenesis de las in HPEVI HPEV2 Parechovirus Ljungan HAV/MBB HAVIGBM ——_Hepatovirus. Entero 71 CAV2 Entero 70 HRVI6 HRVIB HRV9 HRVB9 HRY? EVI EVI avo Entero y Rhinovirus cays svpv cBvi cBv3 cBv4 EV6 EV9 PvL py2 Pv3 cavat cav2s HRVI4 Mengo EMcV Cardiovirus TMEV FMDV C1 FMDV 01 FMDV AIO Aphthovirus FMDV Asial FMDV Sat3 4 5060 100 Fig. 87-3. Dendograma basado en la comparacicén del segmento que codifica VP3 de algunos picornavirus. En base al porcentaje de similitud, notese la gran divergencia entre fos HPEV y el resto de los otros géneros de la familia Picornaviridae. 876 SECCION &: ViRtOLOGIA snprovitus, es conveniente considerar al virus polio como mag Qtotipo. Ingresa al organismo por a ruta ural, ena van ‘ente, ya que s6lo 100 DICT,, son capaces she Fe nite. Como otros enterovinis, PV es resistant a la acidez del estémago y multiplics in {38 24-72 h postinfeccidn (PI) en el tejide lise no paneunee de ta submucosa del aparato digectan Paves rurente en los néduls tnfiticos de las asses {every del anillo de Waldeyer. A continuacion yee una Tinfaticos eg on it¥asin subsiguiente de ganglion linfiticos, médula dsea, higado y bazo El ac a MeVi0so TS RIA(SNO) Puede ser invadido en esta etapa, nore ot Teas Probable que ello ocurra luego de la amplite Sn que as calgar en los tejdos del sistema reticulo endetelat ns Ssocde eg de una consecutiva viremia "mayor” Mac jel cana de los individuos infecados con PV u ottrcenien ius Controlan la infeecién con anterioridad a la viremin “mayor”, ¥,desarrollan una infeccién asintomitica, sume indo I Eliminacion del virus por materia fecal pers Por seis semanas o mis, La forma como el virus polio ingresa al SNC no se conoce con centeza, Tenie lo en cuenta que la parilisis es nes, se critica para la invasion del virus al SNC. Sin embargo, hallazgos epidemiolégicos y ia in nore Sueleren que PY puede ingresaral SNC po la Via nerviosa, En.un lamentable accidente en el cual se inyect6 vacuna panatStamente inactivada por via intramuseulee he Paralisis inicial se localiz6 en la extremided que habia potion ig da,Aaeuna. La denominada “provocncion at Poliomieltis" fue un concepto empleado con relearn al Guecccibie nado de enfermedad paralitica en individwcn de inayat inyeeciones intramusculaes durante el porns oe ancubacion de la infeccién natural de Phe nee Fecientemente en un intento de reproducir cl “provocacién de poliomielitis”, ratones t sc perencia de los nommales, expresan el recening celular SERV (PVR), fueron inyectados por viaintiamorceutes la pare ciblan PV intravenoso, Estos ratones desarollanes conaraanicialmente localizada en la extremidadiiveccahe Sralktesci6n de antigeno y particulas virales en ed many transporiagod tities que los viriones habrian axle {anppoutados por el nervio pertérico, Fste fendivene ce previanntve cuando el nervio cidtico ipsolateral ine el papel critico del flujo retrégrado axonal. Es inverosimil oe embargo, infeceion att em el curso de Ia ruta natural (oral) de ig infeccién por PV, ya que el nivel de virus infeccioso es bajo en el masculo, igiere que la ruta natural ms comin de entrada en el SNC es por la sangre 5 Probable que PV acceda al SNC por varias rua, Fnponae ta ¥itemia sea la mis important. Porto lade ot pabortante destacar que otzos enterovirus pueden wir, ots vias de infeccién, como el CVA2I- agente g usal de cee ONES Respirators, que se contagia por medio de Fonts mesh fePiaortay contanninadas ingrest por le te de conjuntivitis Koss mastles, bien ef LHEW70, a Hemorrigica, que puede contigiurse mediante secreciones oculares, 1a célula y el tropisme tisular ian iePecto inexplicada de ta patoggnesis de la penemmicitis es ft sulnerabiidad selective de le mewcons de te ae iecciin por PY. Estudios iniciales supinenes sie At Ptesencia de PVR ra ertica para el raphe lieing est eeceptor mimeo de la superfamiteg {as inmunoglobutinas. cuya finein ee desconocida y que Se expresa en dos form igado a membrana, iu oe hi demostiwds que ia expresiin de PUR ifuluye en la diteibucicn de ts infeccin de PY (alc caso de lay e¢lulas sliales que iio expresan PVR ¥ no son inet Dor PN ha un cortclacicnimperteets en a Wranrecenalar a PVR y Ta distibuciinde virus qucsheus a bt infeecion. Por ejemplo, hay niveles mis tee fe PVR $n-¢l higudo. pulmiin y corvon que en cerebro hea 0 Ys por Py Mets E60 tjidos nw son naninalmenteinfecties Meets absetvaciones indican que, admis de es de nfecciin y la presencia del teceptorcelulog oi otros ae eadueinluyenen el tropism tisularvil, Mewes desea PI del RNA genomien pueden pradueinemnta dk jmimodcides en las proteinas dela caps altar su renee tridimensional y; par eonsiuiente,afectande Ty disntncoh Con el receptor celular lo que modifiesris Sinn del situs inkective, Adcmin ef IRES abr para eae mento de Ia tein S* UTR viral, que es ervey decencininar la eficiencia de iniciaion de traduccran pesempeda un papel relevante en ht neurone lencia. srectnublemente, hay Factores tisulures espeettionn que incre £08 esta region y atzctan Iy eficienera ts tropa de traduccion. infuyendo, por tantor en of {opis y la viruleneia, seeretado y I espuests celular B "a de la tespuests inniune humoral es ie evulucion de lis infeeciones enteravivaten Us nivel alto cic anticuerpos neutalizantes, eomecutiver a te infeeeion halural © a li vacunacion, protege contes la enfermedad: i capa infeveidn poster del tract digestivercon una cepa virulenta pudiera ocuttit, no habrd dies Sistémica dei virus. La importunci inacion de la respuesta inmune humoral en tas infsceiones enterovitates een nifiesta {inbicn pore cater petsistente dea inteccign enter: a en pacientes »bulinemicos, y por la susceptibilidad fumentad « Ta infeccidn enteroviral en neonates EI mapeo de los epitopes involucrados en fy respuesta dk anticuerpos neutratizantes vonten PY he sido. Carteteriado mediante li praduccion ade anticuerpos, cme ioniles neutralizantes. los que fucron obtenda Smpleindu al virus como immunogen, Ese views heel ‘20 DDD md PICORNAVIRIDAE: ENTEROVIRUS ¥ PARECHOVIRUS, ‘multiplicado en presencia det anticuerpo zenerado, lo que posibilit6 la obtencién de mutantes que escapaban a la neutralizacién por ese anticuerpo. Finalmente, pudo establecerse la comparacién entre la secuencia del virus mutado con aquella del virus original. Mediante ese abordaje se encontraron cuatro sitios de neutralizacién para PV en segmentos de las proteinas de la cépside expuestos en la superficie del viridn. Aunque sdlo un nimero limitado de estudios ha sido realizado con otros enterovirus, los resultados parecen sugerir similitudes en la ubicacién de sus sitios antigénicos con respecto a los encontrados con PV. Cube sefalar que las respuestas inmunes en humanos pueden variar de aquellas observadas en ratones, e incluso de una persona a otra, Ademas, el hecho de que los anticuerpos monoclonales neutralizantes para PV se hay. generado contra proteinas de la cépside represer potencial limitacion, ya que no permitirian la identificacion de epitopes de anticuerpos neutralizantes en proteinas no estructurales, en el caso de que existieran, Respuesta celular Hay varias maneras en que las eélulas T pueden conducir a la proteccién e inmunidad para la infeccién enteroviral Ente ellas, lade proveer ayuda a la célula B para la respuesta humoral, la que juega un papel eritico en la enfermedad Por enterovirus. Ademiés, las células T citoliticas pueden climinar directamente al virus, sea por ocasionar lisis de «élulas infectadas 0 por medio de la liberacidn de citocinas. En infocitos de humanos vacunados contra polio, se han encontrado epitopos de células T en VPI y en VP4. En un estudio con CVB se stgirid un epitope de célula T presente en una proteina no estructural, la 2C. Los epitopos specificos para células T parecen ubicarse frecuentemente cerea de un epitopo de neutralizacién de célula B. Aspectos el Potiomiclitis La mayoria de las infecciones por PV, y también por los enterovirus en general, son asintomiiticas. Una de las mis comunes exteriorizaciones elinicas, cuando ocurren, es la denominada poliomiclitis abortiva, una enfermedad febril leve con sintomas gastrointestinales que se manifiesta en el 4-8% de los individuos infectados, luego de un periodo de incubacién de 1-3 dias. Con menor frecuencia, la infeccién Por PV resulta en meningitis. Esta enfermedad no paralitica ¥ por lo general autolimitada, muestra los aspectos tipicos de 1a meningitis aséptica, Sélo en 1/100 a 1/1000 de las infecciones por PV ocurre la enfermedad paralitica conocida como poliomiclitis, El periodo de incubacién (desde la infecci6n a la iniciacién de la pardlisis) es cominmente de 4-10 dias. Posteriormente, suele haber un prédromo con altetaciones sensitivas y mialgias, que podrian reflejar replicacién del virus en él tejido muscular esquelético. La parilisis se clasifica como espinal o bulbar. Cuando 42 forma espinal se asocia con la bulbar se denomina polio 877 bulboespinal. La polio espin es cominmente asimétrica, Hiceida, limitada a las extrer idades y al tronco, oscilando desde una leve debilidad muscular a una completa cuadriplejia. Sélo un 10-15% de casos son bulbares, implicando compromiso de los nervios craneales motores y/o de los centros que controlan la respiracidn y el sistema Yasomotor, Los nervios craneales mas frecuentemente afeetados son IX y X, conduciendo a la pardlisis de los Inisculos laringeos y taringeos, con la resultante dificultad 4 deglutir y hablar. El compromiso de la formacién reticular del tronco cerebral requiere apoyo respiratorio para la supervivencia. Puede haber evidencia de alteraciones autondmieas como sudoracion anormal, disfunciones al orinar y defecar, y también en el control de la presién sanguinea. No infrecuentemente. una extremidad queda severamente débil y attOtiea, en tanto que la contralateral ¢s relativamente normal, La histopatologia de la poliomiclitis se asocia con inflamacién y destruccidn de la materia gris del SNC, especialmente en la médula espinal. PV infecta a las neuronas motoras ubieadas ventralmente en el cerebro, bulbo, protuberancia y. en especial, a las del asta anterior de la médula espinal. Con frecuencia se trata mis una Polivencefalomiclitis, que de una poliomiclitis. Aunque el oco de patologia predomina en el asta anterior del cordén. espinal. también se observan anormalidades en el asta Posterior y la columna intermediolateral. Investigaciones fecientes realizadas en ratones transgénicos han demostrado que las neuronas de médula espinal mueren por apoptosis, Las areas con inflamacién presentan infiltracién celular perivascular y ocasionalmente pequeitas hemorragias, Es Hamative que las eélulas perivasculares mononucleares. pueden persistir por meses, aun cuando el virus sea dific de aislarde la médula espinal después de la primera semana de enfermedad. Hay un nimero de observaciones epidemiolégicas en relacion con kt poliomielitis, que hasta ahora carecen de explicacion. Al respecto, un aspecto inusual en relacién con otras enfermedades infecciosas es el hecho de que los individuos mayores de 40 aios tienen mas probabilidades de desarrollar parilisis y mayor mortalidad que los mas jovenes. En reas subdesarrolladas, la susceptibilidad lisminuida en el grupo etario mis joven para la enfermedad 1 puede rel se parcialmente a la ocurrencia vente de infeccién temprana por PV. En dreas con mejores condiciones higignicas y sanitarias, puede darse una disminucién en la exposicion de intantes'a la infeccion natural y, por lo tanto, resultar en una poblacién adulta no a y susceptible a la enfermedad, Un determinante adicional que aumentaria la susceptibilidad de individuos ‘mas viejos a la parilisis se retaciona con el hallazgo de que el flujo axonal retedyrado, que podria estar involucrado en la diseminacién de ta con la edad. Otro factor agregado seria la posibilidad de que la expresion de factores del huésped que participan en la replicacién viral ‘cambie con la edad. Puede ocurrir parilisis aguda fliccida como resultado de infeccion con otros enterovirus. En la actualidad, con la poliomielitis en etapa de erradicacion, HEV71 emerge como a SECCION 5: VIROLOGIA 878 cl ms importante enterovirus neurotrépico virulento, Este virus ocasiona epidemias de enfermedad paralitica, incluyendo compromiso bulbar. Ademés, las epidemias de conjuntivitis hemorrégica aguda ocasionadas por HEV70 Pueden asociarse con enfermedad paralitica severa, con incidencia aproximada de 1/10.000 infecciones. Otros enterovirus también pueden asociarse con cuadros neurolégicos similares a la poliomielitis. Sindrome postpolio Los pacientes con el sindrome postpolio se quejan de agotamiento y dolor décadas después de la enfermedad Paralitica. El sindrome resultaria de dos procesos distintos: ¢l sindrome postpolio musculoesquelético y la atrofia muscular progresiva postpolio. El sindrome postpolio musculoesquelético no es infrecuente como consecuencia del sobreuso de una extremidad débil, En contraste a este proceso muscular, a atrofia muscular rogresiva postpolio es un desorden neurolégico raro que se debe a una atrofia lentamente progresiva de los misculos con evidencia de datio continuo del nervio motor, a pesar de haber transcurrido aftos de la poliomielitis aguda. Existe controversia con respecto a la causa de la atrofia muscular progresiva postpolio. Se cree que las neuronas ‘motoras que sobreviven ala enfermedad paralitica inicial y reinervan las fibras musculares restantes son incapaces de abastecer las demandas metabélicas del muisculo a través del tiempo, especialmente si hay sobreuso de la extremidad, Aunque se han referido casos de infeccién persistente de PV en liquido cefalorraquideo (LCR) 0 tejido del SNC de Pacientes con atrofia muscular progresiva postpoliomielitis, varios investigadores han fracasado para confirmar esos hallazgos. Son necesarios datos més convincentes para considerar una infeccién persistente como mecanismo atogénico en el sindrome postpolio, Meningitis aséptica y encefalitis Por meningitis aséptica se entiende una inflamacién no bacteriana de las meninges asociada con fiebre, dolor de cabeza, fotofobia y signos meningeos en ausencia de compromiso del parénquima cerebral, De manera frecuente, clpaciente refiere mialgias, nduseas y vémitos. El sindrome es la infeccién mas frecuente del SNC. Los enterovirus son la principal causa de meningitis aséptica. A su vez, la meningitis aséptica es el sindrome clinico mas cominmente ocasionado por enterovirus, tanto en nifios como en adultos, siendo frecuente en verano y otofio en las zonas templadas. El aislamiento de enterovirus a partir de LCR puede ser Jificultoso, porque el virus involucrado no replica en cultivo celular 0 porqut factores inhibitorios, tal como anticuerpos ‘eutralizantes, pueden estar presentes en el LCR.y dificultar ¢1 aislamiento viral. Con el uso de la transcriptasa reversa, en la reaccién en cadena de la polimerasa (RT-PCR), se pudo detectar genoma de enterovirus en més del 66% de muestras de LCR de casos de meningitis aséptica que habian sido negativos en el aislamiento en cultivo celular. El sindrome meningeo es cominmente autolimitado y benigno, con mejoria en dias a una semana, Sin embargo, en ocasiones es severo y mortal. La morbilidad y la mortalidad aumentan en el neonato, donde la meningitis aséptica puede asociarse con enfermedad sistémica, hepatitis, miocarditis y encelaliti, Los enterovirus parecen variar en sus propiedades neurotrépicas y neurovirulentas. Estudios recientes realizados en Estados Unidos han implicado a CVBS, EV4, 6,9, 11 y 30 como agentes causales de meningitis aséptica, En algunas dreas del mundo, las epidemias de HEV7 han sido asociadas con una incidencia alta de meningitis aséptica y de encefalitis. La razén de que un enterovirus en particular se asocie preferentemente con enfermedad neuroldgica es incierta, Probablemente existan factores epidemioldgicos y genéticos tanto del huésped como del virus. Asi, las epidemias de meningitis aséptica pueden ocasionarse por la infeccién de luna poblacién seronegativa para un enterovirus dado, Puede que ciertos polimortismos en el gen que codifica para el receptor del enterovirus sean comunes en una poblacién de individuos, influyendo, entonces, en la susceptibilidad de las células nerviosas a su infeccidn por un virus en part Por otra parte. los factores del huesped pueden alectar fambién la replicacidn o tadueciGn de algunos enterovirus de manera diferente respyecto de otros. Ademas, puede haber determinantes en el yenoma viral que afecten la virulencia, Encefalitis impplica compromiso del parénquima cerebral, Frecuentemente se asocia a meningitis, constituyéndose en meningoencefalitis. La distincién entre una meningitis aséptica y una encefalitis es importante, porque la segunda €s una condicion mis severa y con prondstica mis desfavorable, Los pacientes con encefalitis por enterovirus comin- mente presentan depresin neurolégica global, aunque pueden observarse signos neurolgicos focales que plantean, eldiagnéstico diferencial con a encefalitis por virus herpes simplex. Se han referido casos asociados con ataxia cerebelosa aguda en niflos infectados con varios enterovirus, incluyendo PV, EV6 y 9 y CVA2y A9. Otras ‘manifestaciones clinicas infrecuentes incluyen hemiplejia, desérdenes motores y sindrome de Guillain-Barré, Aunque no hay un virus especifico cominmente ‘dentiticado en Ia mayoria de los casos de encefalitis, y aunque el mimero de casos en que un enterovirus se identifica como causa es bajo, los enterovirus se ubicarian nun segundo lugar con respecto a herpes simplex y serian comparables a los arbovirus como causa reconocida de encefalitis. La presencia de immunodeficiencia, usualmente agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, predispone al sindrome de meningitis aséptica inducida por enterovirus y puede evolucionar hacia una infeecion ersistente. La clinica puede variar e incluye dolores de cabeza, convulsiones, ataxia, deficit motores, cambios de Personalidad con deterioro cognitive y perturbaciones sensitivas. A veces los pacientes presentan anormalidades asociadas, tales como un cuadro similar a dermatomiositis, Aunque su comienzo puede ser abrupto, la mayoria de las PICORNAVIRIDAE: ENTEROVIRUS Y PARECHOVIRUS 879 veces tiende a ser lentamente progresivo.a veces en el curso de los aft, Los EV son los virus més frecuentemente asociados a enfermedad enteroviral ocurrida en individuos inmuno- deficientes, en especial EVI, aunque también han sido aislados otros enterovirus como CVAII, AIS y CVB2-3. El tratamiento con inmunoglobulina intravenosa llega a disminuir el nivel de virus infeccioso, pero sin eliminarlo por completo. Enfermedad cardiaca La miocarditis es un proceso inflamatorio del miocardio, con necrosis y/o degeneracién de los cardiomiocitos adyacentes, no relacionado a lesién isquémica. La miocarditises frecuentemente autolimitada, subclinica y con Poca secuela. Sin embargo, en ocasiones puede ser una grave enfermedad. Los pacientes refieren dolor toricico, intolerancia al ejercicio y disnea. En la auscultacién puede detectarse frote pericardico. El electrocardiograma es con frecuencia anormal, pero inespecifico. Suele detectarse una ién concomitante de las enzimas cardiacas en sangre. En algunos casos, la inflamacién miocardica puede persistir, produciéndose una miocarditis crénica que podria progresar a una cardiomiopatia dilatada (CMD); entidad de causa desconocida y caracterizada por ventriculos dilatados e insuficientes. La incidencia de CMD es de aproximadamente 6-10 casos por 100.000. Los pacientes con CMD son receptores frecuentes de trasplantes cardiacos. Miocarditis aguda Los enterovirus, especialmente los Coxsackie B, son los agentes etiolégicos més frecuentes de miocarditis viral en humanos. Se cree que el 1,5% de las infecciones entero- virales resultan en sintomas 0 signos cardiolégicos manifiestos. Sin embargo, si se considera la infeccién subelinica, ese porcentaje seria probablemente mucho mayor. La mayor incidencia se da entre varones de 20 a 40 En base a estudios serolégicos, la asociacién entre miocarditis aguda e infeccién enteroviral es de aproximadamente un 35% versus un 4% en los controles. Sin embargo, la demostracién de seroconversién con un enterovirus no es prueba de que ese enterovirus estuviera implicado en la patogénesis de una enfermedad cardiaca concomitante, ya que puede ser el mero resultado de una infeccién inadvertida no relacionada. Hay evidencias de que ‘miltiples enterovirus circulan en la poblacién en forma inaparente, Por ejemplo, més de diez enterovirus se recuperaron de una comunidad durante'una epidemia de EV9. Por estudios moleculares (hibridacién por “slot blot” hibridacién in situ y RT-PCR) se encontré que el 23% de los pacientes y e1 6% de los controles mostraban evidencias de genoma enteroviral en tejido cardiaco. Estos datos, asociados a informes de aislamientos positivos de virus en tejidos cardiacos obtenidos de nifios, indican que los enterovirus son una causa frecuente de miocarditis aguda El nimero sorprendentemente alto de resultados Positivos en los controles se presume que resulta de las dificultades en obtener controles adecuados o de limitaciones técnicas. Miocarditis erénica Una revisin de datos seroldgicos de diversas fuentes ‘encontré que la asociacién de enterovirus con CMD es del 24% versus 10% en los controles. De todas formas, la informacién adolece de las mismas limitaciones descriptas, para las otras formas de enfermedad cardiaca. En contraste a la miocarditis aguda, no hay informes de aislamiento de enterovirus de la CMD, lo que sugiere la posibilidad de la desaparicién del virus o de una restricci6n, en su expresion. Esta hipétesis condujo a investigaciones que procesaron tejidos afectados para la deteccién de un eventual genoma enteroviral persistente. Un estudio en 17 pacientes encontrs evidencia de genoma enteroviral en el 23% de ellos y en 7% de los controles. Estos datos son sugerentes de una asociacién entre infeccién por enterovirus y enfermedad cardiaca crénica, pero no son concluyentes or varias razones. Es que la mayoria de los estudios no han incluido secuenciacién del producto detectado, y, por lo tanto, han fracasado en comprobar la presencia de un enterovirus. En unos pocos casos pudo realizarse una secuenciaci6n parcial del RNA encontrado en las muestras clinicas, ‘dentificdndose la secuencia amplificada como CVB. Pero ‘no todos los estudios que intentaron detectar genoma viral resultaron positives. Una investigacién reciente que realiz6 una RT-PCR anidada fracas6 en encontrar evidencia de RNA enteroviral en muestras de 38 pacientes con CMD y de 39 pacientes con fallo cardiaco de causa desconocida, Hay por lo menos otros dos estudios que también han ido negativos. La carencia de resultados uniformes y reproducibles con respecto a la presencia de genoma enteroviral en el tejido cardiaco de pacientes con CMD indica que se requieren estudios adicionales bajo condiciones cuidadosas y estrictas. La displasia arritmogénica ventricular derecha es una variante de CMD en que ocurre reemplazo fibroso en el miocardio ventricular derecho. Mas del 65% de los casos tienen evidencia de infiltracién inflamatoria. Una investigacién reciente que utiliz6 RT-PCR, informé que en el tejido cardiaco de esos pacientes habia evidencias de secuencias de RNA similares a CVB2. A la vez, esos investigadores encontraron un resultado positivo por RT- PCR en 7/23 pacientes con miocarditis o CMD, pero no en los cinco controles, aun cuando se requieren estudios adicionales para confimar esos datos. Inmunopatologia de la enfermedad cardiaca Existen numerosos estudios que sugieren una posible ccontribucién del sistema inmune a la enfermedad cardiaca humana inducida por enterovirus. Muchos de ellos se han realizado en modelos experimentales, especialmente en ratones infectados con CVB3. Algunas variantes de esta 380 SECCION 5*: VIROLOGIA cepa producen una miocarditis guda, que puede progresar a CMD cronica en cepas de ratones particularmente susceptibles. La importancia de la lisis viral directa en la miocarditis experimental inducida por CVB3 es apoyada poreel hallazgo de que hay replicacién viral temprana y extensa en cardio- Iiccitos y porque en ratones SCID (congénitamente T y B deficientes) se observa extenso dafio miocardico. En cepas de ratén que desarrollan miocarditis crénica, el RNA del virus persiste en el corazén infectado en ausenc infeccioso. De todas formas, es conocido que una infeccién Viral persistente puede provocar una respuesta inmune que produzca enfermedad, Se han descripto distintos mecanismos patogénicos de miocarditis en diferentes cepas de ratones infectados con (CVB3. Cuando se implicé a un autoanticuerpo reaccionante con tejido cardiaco en ratones DBA/2 infectados con CVB3, las eélulasT CD8+ parecieron importantes en la patogenésis, e miocarditis en ratones BALB/c. La eliminacién de eélulas T CD8+ en BALB/c infectados, que eran las células predominantes en el infiltrado miocardico, condujo a la

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