“Tras lee este capitulo, elector debe ser capa de: » carer ncnca senate | pcr dan ene ee tmacuumaccatst | ys productos erratic rcs neve | | Get de los ATC y 5 uentes metabotcas. | mr entifia os cuatro nteredanios metaboices pincles fimetzadon a partir de os temecsaros de cco de 10s AT ‘a Deserve coma ecco de ls ATC est equado por aporte | Ge sutto,elecoes alsterices, modicacén covlente y sites de proteins sacar gor qt ro ay sess et deco apie | | deacethcoa fa Bela el concept de esstato suid cuando se apa aloo de os ATC INTRODUCCION i ello de los dcidos tricarboxiicos (ATC). también conocido tomo cielo de Krebs o ciclo del ido citrco es una via comin ‘el metabisno de todos los combustibles loalizada en la m- tocondra. Extra oxidativamente elecrones dl acett-coenzi- ou A acto). que ese producto comin dl catabolism de las [sas lashdratos decarbono /lasproteinas delos combustibles. prodciendola mayora de las coensimasreucidasqueseempleat nla generaciin de adenosinatrifsfato (ATP) eo la cadena de rinsporte eletrnico, Aungue el ciclo de ls ATC no empea aizena en ninguna de us reaceones equlere un metabolsmo “Chiativo en fa mitocondra para la eoxiacion de las eensmas reduces. ciclo de los ATC lene ds funciones principales prosuccién de energia ya bosintesi fig 14.1) ——— FUNCIONES DEL CICLO DE LOS ACIDOS TRICARBOXILICOS Cuatro pasos oxdativos aportan energia libre ‘pera le sintesis de ATP ‘1 aceti-CoA es un producto final comin del metabolism de kos ratios de carbon os don rasos ys amino 14.2), Seonidaen elelelode lo ATC para producircoenimas reducidas em cut eacones redox que ocuren ch cad Ue del, ‘Tres producen nicoinamida adenina dinuclesitdo (NADI era ductininaaderinadiniltio ADH, rede anoles ead Meta erp pr, re ic ar porelsstema detransprte deletes eap 4 ne ee pacer la gnnesna dso (CTP. anne ce tutodlelopranakxoracona nied sutra cn carro de carbono metalic es producto de exces eae atazdes ori parao desi aes del clade los ATCen mice. ciclo de los ATC aporta una base comin para la interconversion de los combustibles iy metabolites ‘Ademas de su papel en el metabolismo, el ciclo de los are {i fig. 14.1) participa er asntesis de plucos a parti de amino, dos y latato durant la inanicion y el ayuno (gluconcogénes cap. 13). También interviene en la conversion de hideatos jc ‘carbono en grasa tras una comida rica en hidratos de carbon, {cap. 16). &s una fuente de aminoacids no esenclaes, com, aspartao y slutamalo, que sn sintetizados diectamente ap tiede intermediarios del ciclo de ls ATC. Un intermediario cielo de los ATC, el succln-coenzima A (succinll-CoA), see ‘como precursor dels porfiinas (hemo) en todas las clus pen, ‘opecialmente en la medal dseay en el higado cap. 30) Lasre. fcclonesbiosintticas procedentes del ciclo de los ATCrequeen tlapoct de carbonos partir de intermediaris istintos al ace. ‘CoA. Fstasteacciones se canocen como reacciones anapettcas {de reposicon o relleno) lactil-CoA es un producto comin a varias vias eatabilicas {cielo de los ATCeumlenzacon elaceit-CoA, que tiene 3 prec sores metabolicespeineipales (ig, 14.2), Los hiratos de carbons ‘ulren glues para produce piruvato (cap. 12), que puede er captado por la mitocondeiay se descarbonila de forma onda para formar aceti-Co por el complejo puvato deshidroges, Durant a ipl, bs rlacliceroles se converten en gceoly eis grasos libres, que son captados pr las celulas y transer tadosal interior de a itocondria. Alison sometidos aoxdacon hasta format aceti-CoA (cap. 15). Finalmente a protelss de las proteinastsularesIibera sus aminodidos consttuyentes muchos de los cuales son metabolizados a acetll-CoA y som ini ‘mediarios del ccl de os ATC (cap. 19). La primera version del cilo de Jos ATC fue propuesta por Krebs en 1937 yempezaba con el did prdvieo, no con acti (CoA. El eid piruvico era descarboxilado y condensado con fcidooxaloacéico através de un mecanismo desconocido para Forme deido eitrico. El intermediario clave, el acetl-Co. noera ge catana = —— oe ew. J Pras — = os ae gue Ferns cateno ac roe 5a. Naturales ania del cade os AC co de ers atts TC) ago energy nett 90 8 mtbr Cae at erty bi bie en abo pat fern tenses ako stone ssa vg comin es Cabs mtubels yee es TC FAO, tn ss Grea ea, OP umn on Fi. 142 Estructura del acet-CaA a coentma Aes un neta de adenra que contre ura moll io panto y za nun ‘gupo to Egy asta est und al uso tal con un ele tose ats enega i i i a t é& i | mm yo nis tarde. Fs my tent 6 ico. 9 ser UE mninoacidos to. Por este acet-CoA se wdentifes hasta varios a8 mmenzar el ciclo de los ATC com ef acido peur sereconotca que ls acidos grasosy numerosos forman acetl-CoA por vias alternativas al piru¥a motivo xe dice que el ciclo de ls ATC yy nocon el sci pirivieo ciclo de tos ATC est localizado en la mattis: rmitocondrial La localiza dl ciclo dels ATC en la matrz mitocondtal eS Importante dex e punto de vista metabolicoeto permite qe 5 ermedlaros kentcos en props diferentes den vlc ‘0 no puede 1 fuera dela mitocondra, Por e}empl, el aet ftravesar la membrana mitocondrta interna, EI principal des- tino del aceti-CoA mitacondral sla oxdacin en el ico de los ATC, per en el citoplasna se emplea para la bosintesis de cidos ras colestrol Los defectos metabéicos del ciclo de os ATC som infrecuentes Lasdlectosmetabolicos das nzimas del ello de los ATC son in- frecuentes porque el funcionamiento normal dl ciclo es absolut ‘mente esencil para mantener l vida. Enetciclodelos ATCdeben ‘melabolizarse productos de las vias que generan energia para luna peoducclon efclente de ATH Cualgucr defect en ecco de Jos ATC lmitarla produce de ATP y las celulas deprivadas de ATP mucren con rapier o estan gravemente alectadas desde punto de vista funciona, Los tejdos que ulizan onigeno con fimo rapido, com el stems nervioso central y el misculo. som lus mas suscepibles a estos defectos. ee PIRUVATO CARBOXILASA EL pirwrato puede ser convertde directamente a cuatro metabolites diferentes -piruvato essen un cruce de caminos en el metabolismo. Puede set convertida en un nico pasoa lactat (lctatodeshidrogenas). ‘alanina (lanina aminotranserasa, ALT) a oxaloacetato(pieuva- ocarbnilasa)y 8 acei-CoA (compl pruvatodeshidrogenasa) fg 14.3), Dependiendo das crcunstancias metabslicas pi- ruta puede er condueido hacia la luconeogéness cap. 13) la bones de deids grass (cp. 16) oa propio ilo delos ATC. La piruvato curbs al igual gue la mayoria de otras carbllass, ‘plea; ylacoenzima biotin Og. 14.4), una vitamina hideoso- lube y ATP paraimpulsarla reaciondecarboxlacion, La enzima sun ketrimero de subunades emtcas, cada una de las cuales Conte un centroalséricoal que se une elacei-CoA, un madu- lado heterotrpico posto. De hecho apcuvato carbrilasa tiene tna neceskld absolut de aceti-CoA a enaima no funcionaen su seni. Une abundancia milocondraldeacti-CoA actdiacomo sctlparalageneracin demas oxalcaceato. Por ejemplo, cuando secstinulaa lips las concentracionesintramitocondtiales de ‘ceti-CoA aumentan atvando de forma alostéica la pruvato ‘arbors para produciroraloaetato adicional para la ghuco- engi. 13), = te ©, coo oe oon a ona a esté en la encrudjada del metabolism, tei arr de laciatooaanina. El acethog, fe proata a traves del con cataltica e ioearonasarespectvamerte Ome catortas rp Bona intel enlacacnapeioes ‘hy 144 El intermediario carboxt-biotina. Ls prwato carbouiss Catalzalcarbonacon de pruvato aoxalacetato. La coenzimabiotng Se haa enlazade covlentemente al prwvato carboxlaa, y anstere el caroono proceente del CO; al pirwato (cap. 11), Fig, 143 EL pivot prinat se forma (80 Yel onaoacetato proceed Ipeovata desdagenas y de rat ADP adenosnadostto Oe ee COMPLEJO PIRUVATO. DESHIDROGENASA £1 complejo pieuvato deshidrogenasasirve de puente entre los hits de caona y cit de os ATC. 14.5. xtc plo es una de las diversas a-cetodcide deshidrogenasas que HNenen mecanismos de reacciin anélogas. como la a-cetoglitaratotare Foe rin on dato. fi 145 Meanie en de ome pra drogen | cogcrres resis oa ta io soneprta dons, FON, hci vac = Ay og een = AD ty eee ou mo rors csr i ry apa iF ese, se come Yap ce teers de or ess ebro de @ HIP work (2X? Lf onda ck doar des par cpt pe sone et HET? Lipa wt 9 oat {eee en un grupo acetlo durant ls reac de ansteenc, ormando acetihekpnmac, Desputs de Vaseren del up a Sls CoA, 16 wel a onda ipoamida,uizand FAD, 5 vex, eFADM, es xdado po el NAD", roducendo NADH La acon net es fr + NAD’ + COASH ~ACHLLCOA NADH + H+ CO, 11360 licico se mde en cca, prge sv acumdacn puede prov mune Con sua reper Se proce metacmen- Ae por educa eves dt pra pore WED cata fore lactadedrogenasa ot lata come lprsat {Gente en temas metabo cocente de priate there roporcona al cocete ctosokea de NAD: NADH ato tlact come el pve convbuyen a lade des fuos Shouocos sm entre, aco generent ea preset en MRyeresconcentaceres puede mere con miso {ete sangune puede suet en erred pena os tric aren rate et ereco esa Sy dewmnacn se Indes und eve sos mete, raceaad po una ‘ovcon del esau ninco NS] ~ {C1} » (COs 0 {Srna lapse den anor dscns en ells toe itecente cs lca puede estar oseda por ‘recs nab ens is e dco de eer, coma ‘Sper copes en cnqur de a eeaolneén ‘Porat pala rucn de ATE et enelge pete ‘thcrogemsa eda del AC, ester detarpar dee tones 06 ATP tas eshidrogenasa en el ccto de los ATC y las acetic des ‘fopenavas ssocadas a eataboismo de a leucins, oeucina ¥ ‘alla Su ireversbidodexpllea en parte por qué el acti-CoA Fr puede conduc ala sintess de glucosa (x mas aclante. EL mpl funciona comou unklad constitu pr tesenamas incipales: fm Preuvatodeshideogenas. 1% Dihideolpol transects. | Dihidrolipe deshidrogenasa. Lanintermetiarisestin gad al componente transact deleomplejo durante lasecuencia de eaccion is. 14.5 14.5) sto optimiza Ta eficiencia ca sszato no se esa ena suc, ‘Dov emamasacemale del campleo la pruvato dshieog nasa claasa $l iruvato deshidrogenasa foslatasa,reulan su rawided por medfcacion coralenteatravésdeunaloxtnaciiny datos reversible. isten cuatro sormasconccias de ‘inane y oe de fsitass: as catidads lates de cada na Son especies deca tip cella ‘Se precisan cinco coensimas para la actividad del com plejo piruvato deshidrogenasa: lamina pirofosfato,ipo- {mila (cd lipotco wnide mediante un enlace amid proteina), CoA, FAD y NAD". Para su sintess se requicren Panto vtaminas: ianina, cio pantoténico, ibolavinay ‘nicotinamida, Las deicienclas decualquer estas iaminas tienen efertonobvios sobre el metabolism enerpétic. Pree mento de las concenacines celular de er bid ala det est caso todas las proteins plo, se observa un piruvato y de a-cetoglutarato en bee lencia de tamina (cap. 11). ‘atin daponibles, pero a coeaima mis importantecest ausente Slascomeriones de piruvato a acll-CO y del o-. 3 oe — oF — o os Fg 14.8 Toiidad del huoroacetat (un sustate suid} fuoracetato es un inhibidor competitive dea acontasa, OFA, cxaloacetto exten Cok ig 149 Espectiida de i ¢ —_— no w Yoo 00" — Iwata somerizacin durante la eacion de la aconitasa,i i | os ected cepa cr tite cen Seems east aire Someta ora xg ne acuta iratcndral decease sucecopead ia ce Smepmeete tay = a scat ttn an sae ttn renee dma fein Deacet\cak fg 14 10 Estereoquimica dela reaccion dela aconitasa. Lact ‘Sconvet el enna bs apres ts an crn io de laura cap. 19), ror tb palit Pp. lugar ala descrpcon el Jaci a nivel de sustrato, como ls reacciones caalzadas fa piruvato cinasaen Ia glucolsis lpr foo por la fosfoglieratocinasa y (cap. 12), EIGTP es utlzado por enainas como l fosfoen ‘ato carboxicinasa (PEPCK) en la gluconeogenesis (cap. 13).¥ Cenarion pasos de la sintessproceca (cap. 34) y la senaizacin ‘cular cap. 13) aunque también seequllbra con ATP por acc ‘elaensima nucletsido dosato casa: GrP+ ADP GDP +ATP tas ese iets co de AC reresnan tienen ee maton toe den Soca cua tne deiace nde ere ar ma # Cutan dluciecneeseag nn =(© Bev Poona sn mtr sun eo Fo, 1412 Regulacén: complejo piravato deshidrogenasa, comrleo pruvato deshidrgenasa regula el fy de prvao hic el co (elos ATC EINADIM, ATP el acet-CoR jercen un cont ano agsenco como covalent sobre a acted dela enzma, DHL, subundd de ‘Shdraipoamda deshirogerasa, POH, pra sehrogaasa, TA ciharolpol vansacetlasa RENDIMIENTO ENERGETICO DEL CICLO DE LOS ACIDOS TRICARBOXILICOS Durante el ciclo dels ATC, cada mol de acel-CoA genera su- Fcientes coenzimas de nilestidosredueldos paral sins de Junto coo el GTP sintetizado mediante a fsforlackin a nivel de sustrato en la reacen de la sucinll-CoA sintetasa (suceina- to tiocinasa), por cada mol de acetl-CoA se obtenen un total de 10 equvaentesde ATP Porat metabolsmo compet deol de glucsa a través dela glucliss, el complejo piruvato dshidro- fgenasay el ciclo de los ATC da lugar a ~30-32 moles de ATP (tabla 141), (La produccion ral de ATP depend de a via de transporte dels equivalents redox baciala mitocondia, es dei, sproximadamente 5 moles de ATP por la lanzadera del ms ‘sparta y unos 3 moks de ATP por la anzadera del gicerlfs- {ato ap. 9} Pore contrato so serecuperan 2 mole de ATP Aneto) mediante la luc aaerdbica en la cual la glucosa se converte en lactato (cap. 12}. ——————____. REACCIONES ANAPLEROTICAS («DE RELLENO») (Como se muestra en la gura 14.1, numerosos intermediaries del. ‘clo de los ATC paticipan en los process de bisintes cual ‘ota ls intermediarios de este el. Por esmplo la sintesis de {mol de hema require 8 moles de suecini-CoA. la de los ATC dejaria de funclonar st los intermediarios no se repusesen, {dado que el aceti-CoA no puede producir une sntesis neta de ‘oxaloacetato, Las reacelones anaplrdtcas (de relleno) sportan Intermediarios al ciclo de los ATC diferentes al aceti-CoA para ‘mantener Ia actividad del mismo. La piruvat carbollasa es un sjemplo excelente de enzima que cataliza una reacciinanapl rica, Convierte el pruvato en oxaoacetato, que es necesario para In iniciacin del ciclo, La enaima miliea ene ctoplasma también converte el piruvato en malato, que puede entrar ela mitocondria como sustrato para el ciclo de os ATC Hl aspartato también esun precursor del ealoacetato mediante una race Seen oaahen armaaea ackeppere ae weal eneleiaron AT tte ia Sunaina ond ces scoreses deinsulina estimula eeompejo 1 mutacin de ATP y NADH infsbe ‘acumulacion mito- range seen : .amiento en el tejido adipose en forma de ean ene. perce NAD" ye ADP seacumany paras alae eds. Cvandoaument ontraccion muse eewitrat deshirogen25. Spr asicomo la potsls de Proenas mye piavato carbosas as que peienesen da pate deshidrogenasa yal cite de Tes ATC rn papel regula importante. De hecho cla delos ATC y las asociadas sesnttizn tan através de una serie compleia a regulacion puede ocurri en la el transporte intracelulor presin de cuatro Induce en cet taindcci censmatiass Sr eamplejo de Pi ‘esempesan ta {esas as nia petoolasma ys omar Sepasos baci a itocondri dered, ransericin Yee wap ssbe aula dts controls 20 ea ruvat dshidrogenasa una dees 5° cin a nua et ca en raps 6 PRINS respuesta x idratos de carbono. Desgractadamente, Ia frona deta ried a jan ecco hs ATC enon aspects BN ‘de trans- retest concie aungue Sey inter ema patogenia de un ampli numero de problemas de dren jemporinescomota dats a obestad Tsar Fras delcicto de los ATC la famarato oe ay listo desrgenas. sean desert coms tatu ya qe odeetos pecersen es a ra canceresdesereshumanos(& Cardaly Cloy Yan sear en Lecturasrecomendadas —_—<—<—<—<—$<—<—$—$<$<———_———— RESUMEN Bela de los ATC es a wa central comin por la cual qos combustibles son oxdados, y tambien paticpa ten las vias biosintetcas mas importantes. 1m nse papel oxdatvo los principales productos del cclo tie Os ATC son el GTP las coenzimas reducidas NADH Y FADH, que proporcionan grandes catidades de eneroia Tore para la sintess de ATP mediante fosfonlacin oxidativa. 1m Ensu popel biosintético, aporta intermediaros esenciales para la sintess de alucos, acids grass, aminoacidos y el Frupo hemo, asi como el ATP necesaio para su bosintess. En elbenbenh menos secant 2. Basandose en las asa de series mis graeme ae encased em Scams loo den acy et econ om | conta reguacen de bse fosforlacntiestostoracc pects rine et I RS elon la malt dehdogeuny Mim bran aac dele read pr espn 8 Sta oor elcome ‘el consumo de comb ‘ ene. electra on con tinge corde con LECTURAS RECO tate, ft) Cel Bl 2012 1610 ors OM Mariner oe CRP oe meaner enemt ‘Patel KE O'Brien TW, Subrameny SH, 01932. ‘minum fret anoles cps BUC ake et formulation enhances cites of Kec cga ne “complexes HIV in the bear of ape hon, repeat ‘ethene momen PAGINAS WEB ee ea engin woe 18