LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA

Renata Balnytė

IMUNOGENETINIŲ VEIKSNIŲ REIKŠMĖ

SERGANČIŲJŲ IŠSĖTINE SKLEROZE
LIGOS EIGOS FORMAI IR NEGALIAI

Daktaro disertacija
Biomedicinos mokslai,
medicina (06B)

Kaunas, 2012
1
Disertacija rengta 2007–2011 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto
Medicinos akademijos Neurologijos klinikoje.

Mokslinis vadovas
prof. habil. dr. Daiva Rastenytė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas,
Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)

2
 TURINYS

SANTRUMPOS .................................................................................................................... 5

ĮVADAS ................................................................................................................................ 6

1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ............................................................................. 8

1.1. Darbo tikslas ............................................................................................................ 8
1.2. Darbo uždaviniai...................................................................................................... 8

2. DARBO MOKSLINIS NAUJUMAS IR PRAKTINĖ REIKŠMĖ .................................. 9

2.1. Darbo mokslinis naujumas ...................................................................................... 9
2.2. Darbo praktinė reikšmė............................................................................................ 9

3. LITERATŪROS APŽVALGA ...................................................................................... 10

3.1. Išsėtinės sklerozės apibrėžimas ............................................................................. 10
3.2. Išsėtinės sklerozės imunopatogenezė ..................................................................... 10
3.3. Išsėtinę sklerozę predisponuojantys genetiniai veiksniai ....................................... 12
3.4. Imunologiniai veiksniai ir išsėtinė sklerozė ........................................................... 17
3.5. Aplinkos veiksnių įtaka išsėtinei sklerozei ............................................................ 18
3.6. Išsėtinės sklerozės epidemiologiniai, klinikiniai ir diagnostikos ypatumai ........... 21
3.6.1. Epidemiologija ........................................................................................ 21
3.6.2. Klinikiniai ypatumai ................................................................................ 22
3.6.3. Diagnostikos ypatumai ............................................................................ 25
3.7. Išsėtinės sklerozės gydymo principai .................................................................... 30

4. TIRIAMIEJI IR METODAI .......................................................................................... 33

4.1. Klinikinis tyrimas .................................................................................................. 34
4.1.1. Pagrindinės grupės klinikinės charakteristikos ........................................ 35
4.1.2. Kontrolinės grupės duomenys ................................................................. 36
4.1.3. Imties tūrio apskaičiavimas ..................................................................... 36
4.2. Sukeltųjų potencialų tyrimas ................................................................................. 37
4.3. Magnetinio rezonanso tyrimas ............................................................................... 37
4.4. Juosmeninė punkcija.............................................................................................. 38
4.5. Oligokloninių juostų ir IgG serume bei smegenų skystyje tyrimas ....................... 38
4.6. HLA DRB1 alelių tyrimas ..................................................................................... 39
4.7. Statistinė duomenų analizė .................................................................................... 41

5. REZULTATAI ............................................................................................................... 43
5.1. Sergančių išsėtine skleroze pacientų demografinės ir klinikinės
charakteristikos ir jų sąsajos .................................................................................. 43
5.1.1. Sergančiųjų išsėtine skleroze ir kontrolinės grupės asmenų
demografinės charakteristikos ................................................................. 43
5.1.2. Sergantieji išsėtine skleroze šeimoje ....................................................... 44

3
 5.1.3. Sergančiųjų išsėtine skleroze klinikinės charakteristikos ........................ 45
5.1.3.1. Sergančiųjų išsėtine skleroze klinikinės charakteristikos pirmųjų
simptomų atsiradimo metu ...................................................................... 45
5.1.3.2. Sergančiųjų išsėtine skleroze klinikinės charakteristikos diagnozės
nustatymo metu ....................................................................................... 47
5.1.3.3. Sergančiųjų IS ligos eigos formos ir negalia ........................................... 48
5.1.3.4. Sergančių IS pacientų gydymas ............................................................... 49
5.1.4. Sergančiųjų išsėtine sklerozės demografinių ir klinikinių
charakteristikų sąsajos ............................................................................. 50
5.1.4.1. IS eigos formų ir negalios sąsajos su gimimo mėnesiu ir
demografiniais veiksniais ........................................................................ 50
5.1.4.2. Ligos eigos formų ir sergančiųjų IS negalios sąsajos su pirmaisiais
simptomais ir paraklinikiniais tyrimais ................................................... 52
5.2. HLA DRB1 alelių pasireiškimo dažnis tarp sergančiųjų išsėtine skleroze ir
kontrolinės grupės pacientų ................................................................................... 57
5.3. Sergančiųjų išsėtine skleroze klinikinės charakteristikos pagal HLA DRB1
alelių pasireiškimą ................................................................................................. 61
5.3.1. Klinikinių požymių ir paraklinikinių tyrimų pakitimai pagal
HLA DRB1 alelių pasireiškimą ............................................................... 61
5.3.2. HLA DRB1 alelių sąsajos su sergančiais IS šeimoje............................... 65
5.4. Sergančiųjų IS klinikinių charakteristikų ryšys su oligokloninėmis juostomis
ir IgG indeksu ........................................................................................................ 66
5.4.1. Sergančiųjų IS negalios ir ligos eigos formų pokyčiai pagal
oligokloninių juostų pasireiškimą ............................................................ 66
5.4.2. Sergančiųjų išsėtine skleroze ligos eigos formų ir negalios ryšys
su IgG indeksu ......................................................................................... 67
5.5. HLA DRB1 alelių ir oligokloninių juostų bei IgG indekso sąveikos reikšmė
išsėtinės sklerozės eigos formai ir negaliai ............................................................ 69
REZULTATŲ
APTARIMAS................................................................................................72

IŠVADOS ............................................................................................................................ 82

PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS .................................................................................. 83

BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS .......................................................................................... 84

PUBLIKUOTŲ DARBŲ SĄRAŠAS .................................................................................. 97

PRIEDAI ............................................................................................................................. 99
1 priedas ......................................................................................................................... 99
2 priedas ....................................................................................................................... 102
3 priedas ....................................................................................................................... 108

4
 SANTRUMPOS

IS – išsėtinė sklerozė
CNS – centrinė nervų sistema
MRT – magnetinio rezonanso tomografija
PI – pasikliautinasis intervalas
GS – galimybių santykis
SN – standartinis nuokrypis
SP – standartinė paklaida
RR IS – remituojanti recidyvuojanti išsėtinės sklerozės eiga
AP IS – antrinė progresuojanti išsėtinės sklerozės eiga
PP IS – pirminė progresuojanti išsėtinės sklerozės eiga
KIS – kliniškai izoliuotas sindromas
SS – smegenų skystis
SP – sukeltieji potencialai
RSP – regos sukeltieji potencialai
KSSKP – klausos sukeltieji smegenų kamieno potencialai
SSP – sukeltieji somatosensoriniai potencialai
MSP – motoriniai sukeltieji potencialai
JS – juosmeninė punkcija
EDSS – Išplėstinė negalios įvertinimo skalė (angl. Expanded Disability Status Scale)
HLA – Žmogaus leukocitų antigenų kompleksas (angl. Human Leukocyte Antigen
Complex)
MHC – Audinių suderinamumo kompleksas (angl. Major Histocompatibility Complex)
MMP – matrikso metaloproteinazės
TIMP – matrikso metaloproteinazių audinių inhibitorių (angl. Tissue inhibitors of
matrix metaloproteinases)
DNR – dezoksiribonukleininė rūgštis
Mb – megabazė
γINF – gama interferonas
TNFα – Tumoro nekrozės faktorius alfa
IL – interleukinas
OGJ – oligokloninės juostos
Ig – imunoglobulinas
IMM – imunomoduliuojantis gydymas
LEM – ligos eigą modifikuojantys gydymas
INF-β – beta-interferonas
IMS – imunosupresinis gydymas
SMP – simptominis gydymas
FS – funkcinės sistemos

LSMU ligoninė KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos

LSMU MA – Lietuvos Sveikatos mokslų universiteto Medicinos Akademija

5
 ĮVADAS

Išsėtinė sklerozė (IS) yra heterogeninė neurodegeneracinė centrinės

nervų sistemos (CNS) liga, kuria dažniausiai suserga jauni asmenys. Tai taip
pat yra viena iš dažniausių, sunkią negalią sukeliančių neurologinių ligų,
kuri gali sąlygoti didžiulę ekonominę naštą tiek individo, tiek ir visuomenės
aspektais [6, 52, 80].
IS yra daugiaveiksnė liga, nors iki šiol, nepaisant atliktų tyrimų gausos,
ligos etiologija bei patogenezė nėra pilnai atskleistos. Pastaruoju metu
įvardijama visa eilė potencialių rizikos veiksnių, tokių kaip genetinis imlu-
mas, persirgtos infekcijos, sukeltos Epštein Baro, Herpes virusų, vitamino D
trūkumas [156, 184, 225]. Yra nagrinėjami veiksniai ne tik įtakojantys ligos
atsiradimą, bet ir galintys turėti reikšmės IS ligos eigai. Didelis dėmesys
kreipiamas į pirmuosius klinikinius požymius, pažeistų sistemų skaičių ligos
pradžioje bei pakitimus paraklinikiniuose tyrimuose [25, 49, 134, 223], taip
pat vertinama galima aplinkos [96, 136, 155, 226], genetinių [80, 147, 175,
192, 229, 234] bei imunologinių veiksnių [5, 43, 108, 179, 190] įtaka ligos
eigai.
Aplinkos veiksniai, manoma, yra vieni svarbiausių, lemiančių IS išsivys-
tymą. Tarp šių veiksnių paminėtini asmens gimimo mėnuo ir vitamino D
koncentracija organizme [156, 163], kuri gali kisti priklausomai nuo geogra-
finės padėties ir metų laiko [7, 75], tačiau vieningo požiūrio šių veiksnių
atžvilgiu nėra [107, 209].
Pastaraisiais metais didelis dėmesys skiriamas žmogaus leukocitų
antigeno (angl. Human leukocyte antigen, HLA) kompekso II klasės genų
reikšmės IS išsivystimo rizikai tyrimams [198], tačiau gaunami rezultatai
yra nevienareikšmiai [110, 147, 148, 175, 192, 215], galimai dėl tirtų
populiacijų įvairovės tiek etninės kilmės, tiek gyvenamosios vietos prasme.
Nėra aiškus ir HLA komplekso genų ryšys su IS ligos eiga [110, 148, 175,
192, 215].
Nors žinoma, kad ligos atsiradimo tikimybė ženkliai padidėja sergančių
IS pacientų šeimos nariams [44, 68, 84, 166], išlieka nemaža klausimų,
susijusių su polinkio susirgti IS perdavimu (iš motinos ar iš tėvo) bei šio
perdavimo ryšiu su HLA kompleksu [48, 166].
Iš imunologinių veiksnių, galinčių įtakoti IS ligos eigą, oligokloninės
juostos ir imunoglobulinas G bei jo indeksas yra tiriami dažniausiai [11, 91,
108, 178, 179, 190]. Vieni autoriai šių juostų nustatymą smegenų skystyje
sieja su agresyvesne ligos eiga ir greitesniu negalios progresavimu [108,
179, 190], tuo tarpu kiti, priešingai – su geresne ligos eiga ir lėtesniu nega-
lios progresavimu [91]. Padidėjęs imunoglobulino G indeksas gali rodyti

6
ligos aktyvumą, t. y. vykstančią aktyvią demielinizaciją CNS, tuo tarpu
indekso sumažėjimas gali būti nustatomas taikant specifinį gydymą gliuko-
kortikoidais ar imunosupresantais [11, 178]. Prognozinė oligokloninių
juostų reikšmė taip pat gali būti susijusi ir su HLA komplekso genais [91,
92, 175, 229], kas leistų galvoti apie genetinių ir imunologinių veiksnių
tarpusavio sąveiką ir reikšmę IS atsirasti bei progresuoti, tačiau iki šiol
atliktų tyrimų rezultatai nevienareikšmiai [91, 175].
Ganėtinai prieštaringi literatūroje skelbiami duomenys apie genetinių,
aplinkos, ir imunologinių veiksnių reikšmę išsėtinės sklerozės atsiradimui ir
ligos eigai, gali būti sąlygoti populiacijos, kuri tirta, genofondo ypatybių,
geografinės šalies, kurioje atlikti tyrimai, padėties ir, galimai, kitų, dar
nežinomų išorės veiksnių.
Lietuvoje yra atliktas tik darbas, nagrinėjęs išsėtinės sklerozės epidemio-
logiją ir sergančiųjų gyvenimo kokybę Kauno mieste (Malcienė L, 2004), o
darbų, analizuojančių veiksnius, galinčius turėti reikšmės išsėtinės sklerozės
ligos eigai, nėra atlikta, todėl yra svarbu ištirti aplinkos ir imunogenetinių
veiksnių reikšmę išsėtinei sklerozei populiacijoje, ypač kai ji pasižymi
genofondo grynumu [112].

7
 1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

1.1. Darbo tikslas

Šio darbo tikslas buvo nustatyti imunogenetinių veiksnių reikšmę sergan-

čiųjų išsėtine skleroze ligos eigos formai ir negaliai.

1.2. Darbo uždaviniai

1. Išanalizuoti sergančiųjų išsėtine skleroze ir kontrolinės grupės

demografines ir klinikines charakteristikas bei nustatyti jų tarpusavio
sąsajas;
2. Nustatyti HLA DRB1 alelių pasireiškimo dažnį sergančiųjų išsėtine
skleroze ir sveikų tiriamųjų populiacijoje;
3. Įvertinti sergančių išsėtine skleroze pacientų klinikines charakte-
ristikas pagal HLA DRB1 alelių pasireiškimą;
4. Įvertinti sergančiųjų išsėtine skleroze funkcinės būklės ir ligos eigos
pokyčius priklausomai nuo oligokloninių juostų ir IgG indekso nu-
statymo;
5. Nustatyti HLA DRB1 alelių ir oligokloninių juostų bei IgG indekso
sąveikos reikšmę išsėtinės sklerozės ligos eigos formai ir negaliai.

8
 2. DARBO MOKSLINIS NAUJUMAS
IR PRAKTINĖ REIKŠMĖ

2.1. Darbo mokslinis naujumas

Pasaulyje yra atlikta nedaug tyrimų, analizuojančių genetinių ir imuno-

loginių veiksnių bei jų ryšių galimą įtaką sergančiųjų išsėtine skleroze ligos
(IS) eigai ir klinikiniams požymiams. Lietuvoje tyrimas, kuris analizuotų
genetinius ir imunologinius veiksnius, galinčius įtakoti išsėtinės sklerozės
ligos eigą, atliktas pirmą kartą. Lietuva priklauso Šiaurės Rytų Europos re-
gionui ir yra genofondo grynumu pasižyminti populiacija, todėl imunolo-
ginių ir genetinių veiksnių įtakos sergančiųjų IS ligos eigai bei jos poky-
čiams analizės rezultatai yra reikšmingi ne tik Lietuvos bet ir kitų Europos
bei pasaulio šalių mokslininkams ir gydytojams praktikams. Nustatytos
HLA DRB1 alelių sąsajos su ligos eiga bei imunologinių veiksnių (oligoklo-
ninių juostų ir imunoglobulino G indekso) reikšmė ligos progresavimui tarp
Lietuvos gyventojų. Darbo rezultatai gali būti itin vertingi planuojant IS
profilaktikos, diagnostikos ir gydymo priemones.

2.2. Darbo praktinė reikšmė

Šiuo metu klinikinėje praktikoje taikoma oligokloninių juostų paieška

smegenų skystyje kartu apskaičiuojant imunoglobulino G indeksą, tačiau
šiuos veiksnius galima būtų panaudoti ir ligos aktyvumo vertinimui bei ligos
eigos prognozavimui. HLA DRB1 geno alelių nustatymas ankstyvoje ligos
stadijoje galėtų padėti prognozuojant ligos eigą bei spręsti dėl tinkamiausios
profilaktikos ir gydymo taktikos pasirinkimo, stabdant ligos progresavimą ir
negalios pasireiškimą.

9
 3. LITERATŪROS APŽVALGA

3.1. Išsėtinės sklerozės apibrėžimas

Išsėtinė sklerozė (IS) yra lėtinė uždegiminė autoimuninė neurodegene-

racinė centrinės nervų sistemos (CNS) liga, kuria pasaulyje serga apie 2,5
milijono gyventojų [20, 52, 80, 133]. Šia liga dažniau serga jaunesnio
amžiaus žmonės, tarp 20–40 metų amžiaus bei yra daugiau paplitusi tarp
moterų, nei tarp vyrų [71, 126, 143, 162, 167, 223, 227]. Ligos paplitimas
priklauso nuo geografinės padėties bei etninių ypatumų ir svyruoja nuo 6 –
20 atvejų 100 000 gyventojų žemo paplitimo rajonuose iki 60 – 200 atvejų
100 000 gyventojų, vidutinio ir didelio paplitimo regionuose [47, 133]. Tai
yra liga, neturinti nei vieno specifinio simtpomo [42, 165] ir kuriai gali būti
būdinga besikeičianti paūmėjimų ir remisijų ar nuolat progresuojanti ligos
eiga [93, 143, 211].

3.2. Išsėtinės sklerozės imunopatogenezė

Uždegiminė demielinizacija ir aksonų degeneracija yra pagrindiniai neu-

rologinį deficitą sukeliantys komponentai sergant šia liga [82, 117, 143,
154, 211]. Ląstelinis ir humoralinis imunitetas turi didelę reikšmę IS patoge-
nezėje [50, 54, 117, 142].
T-limfocitai. Periferiniame kraujyje aktyvuotos auto – reaktyvinės T ląs-
telės skatina adhezijos molekulių atsiradimą, kurios padeda prisijungti prie
endotelio ląstelių ir per hematoencefalinį barjerą patekti į CNS [50]. Praėju-
sios barjerą, T ląstelės inicijuoja uždegimą, skatindamos uždegiminių (gama
interferono (γINF), limfotoksino, tumoro nekrozės faktoriaus alfa (TNFα),
interleukino-17 (IL-17)) citokinų gamybą, kurie yra toksiški oligodentroci-
tams ir mielinui [117, 142, 154]. Mielinui specifinės CD4+ T ląstelės yra
laikomos ligos iniciatorėmis tiek IS, tiek eksperimentinio autoimuninio en-
cefalito atvejais [42, 82]. CD4+ T ląstelės taip pat turi įtakos kitų uždegimi-
nių ląstelių patekimui į CNS IS metu, jų veikla gali būti susijusi su IS gene-
tine rizika, nes genetiniai veiksniai gali užkoduoti ydingą jų veiklą [85].
Šios CD4+ T ląstelės taip pat įtakoja antikūnų gamybą ir CD8+ ląstelių pro-
dukciją [64, 83, 117, 154]. Adhezijos molekulės ir sąveika tarp chemokinų
ir jų receptorių yra svarbios T ląstelėms patekimui į uždegiminius židinius.
T ląstelių paviršiuje esantis labai vėlai atsirandantis antigenas (angl. Very
late antigen) ir kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulė-1 apie smegenų
kraujagyslių endotelį, yra svarbios reguliuojant limfocitų adheziją ir migra-
ciją per hematoencefalinį barjerą [41]. Hematoencefalinio barjero pralaidu-

10
mui įtakos turi ir matrikso metaloproteinazės, kurių padidėjimą taip pat ini-
cijuoja uždegiminės T ląstelės [18, 59]. Citotoksinės CD8+ T ląstelės pažei-
džia aksonus jau ligos pradžioje, bei gali atpažinti antigenus, kuriuos patei-
kia HLA II klasės molekulės ir mikroglija. CD8+ T ląstelės gali būti aptin-
kamos pažeidimų vietose (išsėtinės sklerozės plokštelėse) [83].
B limfocitai. B limfocitų vaidmuo IS patogenezėje svarbus dėl savo su-
gebėjimo reaguoti į CNS antigenus, ir gaminti autoantikūnus prieš CNS
antigenus [54]. Šie limfocitai yra svarbi humoralinio imuniteto dalis. Ląste-
lės, atpažįstančios antigenus, vadinamos B-limfocitų receptoriai, jie atpa-
žįsta ir prisijungia tirpius baltyminius antigenus [2]. Migruodami į periferinį
limfoidinį audinį, proliferuoja ir diferencijuojasi, gamindami daugiau sekre-
tuojamų imunoglobulinų (Ig), kurie yra tos pačios klasės, kaip ir jų membra-
niniai imunoglobulinai, t. y. IgM [2, 54, 82]. Patekęs antigenas, aktyvina
naiviuosius B limfocitus, turinčius jau specifiškus paviršiaus Ig, o patekęs į
dentritines ląsteles ar makrofagus aktyvina specifiškus naivuosius T helpe-
rius. Įvyksta aktyvintų B limfocitų ir T efektorinių helperių sąveika, o dėl to
išsivysto plazmocitai bei pradedami gaminti antikūnai, pirmiausia IgM kla-
sės, o vėliau ir IgG klasės (pirminis humoralinis imunitetas). Per antrinį hu-
moralinį atsaką į antigeną reaguoja atminties B limfocitai [2]. Autoreakty-
vūs B limfocitai iš limfmazgių ir blužnies migruoja per, dėl T-limfocitų
inicijuoto uždegimo, pralaidaus hematoencefalinį barjerą į CNS, kur atakuo-
ja paviršinius mielino antigenus ir oligodentrocitus, kurie atsakingi už
remielinizaciją. Demielinizuojantys antikūnai prisijungia prie mielino, akty-
vuoja komplementą ir pritraukia makrofagus, todėl IS pacientų smegenų
skystyje yra randamas padidėjęs Ig kiekis, kuris naudojant elektroforezinį
gelį gali būti matomas kaip oligokloninės juostos, kurių radimas gali būti
susijęs su blogesne ligos prognoze ir greitesniu negalios progresavimu
[217]. Antikūnai ir komplemento molekulės yra dažnai randamos IS pažei-
dimo vietose (II tipo plokštelėse, kurios parodo demielinizacinį procesą), o
makrofagai sintezuoja uždegimo mediatorius, dėl ko kinta ląstelių funkcijos
ir vyksta struktūriniai pokyčiai: nykstant mielinui ir oligodendrocitams, jų
vietą užima reaktyvinėa glija [24, 64, 117, 154].
Matrikso metaloproteinazės (MMP). Išsėtinės sklerozės patogenezėje
matrikso metaloproteinazės padidina hematoencefalinio barjero pralaidumą,
ko pasekoje į CNS patenka imuninės ląstelės ir ardo pagrindinį mielino
baltymą bei veikia neurotoksiškai [18, 59]. MMP sudaro didelę nuo cinko ir
kalcio jonų priklausomą proteazių šeimą, kurių pagrindinė funkcija yra
ekstraląstelinio matrikso ardymas, vykstantis tiek fiziologinėmis sąlygomis,
tiek ir patologinės audinių remodeliacijos metu [59]. Pagal ardomą substra-
tą, pirminę struktūrą ir lokalizaciją, yra skiriami MMP pošeimiai: kolagena-

11
zės, stromelizinai, želatinazės, membraninio tipo MMP (16). Šiuo metu
daug dėmesio kreipiama į želatinazėms – MMP-2 ir MMP-9, kurios gali tu-
rėti įtakos IS patogenezėje ir ligos progresavime [18, 59]. MMP aktyvumas
yra reguliuojamas trimis skirtingais lygiais: genų ekspresija, proenzimų
aktyvacija ir per matrikso metaloproteinazių audinių inhibitorių (angl.
Tissue inhibitors of matrix metaloproteinases, TIMP) aktyvumą. Yra ma-
noma, kad disbalansas tarp MMP ir TIMP ekspresijos gali įtakoti persistuo-
jantį proteolitinį aktyvumą sukeliant audinių destrukciją, sergant įvairiomis
ligomis, taip pat ir IS [59].
Tiriant išsėtine skleroze sergančiųjų pacientų kraujo serumą, smegenų
skystį ir smegenų audinį gali būti randamas MMP-1, -2, -3, -7, -9 ir MMP-
12 padidėjimas [18, 22, 59, 97]. Tam tikrų MMP padidėjimas gali būti
susijęs su IS klinikinėmis eigomis: MMP-9 ir MMP-9/TIMP-1 padidėjimas
randamas esant recidyvuojančiai remituojančiai IS ligos eigai ir koreliuoja
su aktyvių židinių skaičiumi magnetinio rezonanso tyrime [18, 22, 97].
MMP-2 padidėjimas gali būti nustatomas sergantiesiems PPIS ir didesnis
MMP-2/TIMP-2 dažnis sergantiesiems AP IS eigos forma [10, 51] bei
MMP-2 padidėjimas gali turėti ryšį su didesne paciento negalia [10, 18].
MMP-9 atsipalaidavimą gali mažinti beta-interferonai (INF-β), kurie yra
naudojami IS gydymui [231], kurie mažina leukocitų judėjimą į CNS ir
hematoencefalinio barjero pralaidumą [19, 59].
IS patogenezė yra sudėtingas daugiapakopis procesas, kuriame dalyvauja
ląstelinis (T-limfocitai) ir humoralinis imunitetas (B limfocitai) bei MMP.
Šie veiksniai gali įtakoti ligos vystymąsį skirtingose jos etapuose. Tikslus IS
patogenezės ištyrimas, leistų atrasti efektyvesnius gydymo būdus, tam kad
pristabdytų ligos vystimąsi bei progresavimą.

3.3. Išsėtinę sklerozę predisponuojantys genetiniai veiksniai

IS ir paveldimumas. Remiantis atliekamais genetiniais epidemiologi-

niais tyrimais, yra nustatyta kad pirmos, antros ir trečios kartos žmonės,
kurių šeimoje yra sergančiųjų IS, turi didesnę riziką susirgti šia liga, lygi-
nant su bendrąja populiacija. Nurodoma, kad IS išsivystimo rizika pirmos
eilės giminaičiams 15–35 kartus didesnė, nei likusioje populiacijos dalyje
[44, 75, 147, 165]. Remiantis amžiaus koreguota ligos išsivystimo rizika
(ang. Age-adjusted lifetime risk) nustatyta, kad tarp monozigotinių dvynių
IS rizika yra 30,0 ± 5,0 proc, tarp dizigotinių – 6,0 ± 4,0 proc., vaikams,
turintiems sergančius vieną IS sergantį tėvą ar motiną – 14,0 ± 4,0 proc.,
turintiems vieną sergantį brolį ar seserį 4,0 ± 0,5 proc., turintiems antros
kartos sergantį giminaitį, ši rizika yra iki 2 proc. [44, 165]. Dvynių studijos

12
parodė, kad rizika susirgti IS monozigotiniams dvyniams bei broliams ir
seserims, nei dizigotiniams dvyniams, yra 20–40 kartų didesnė, lyginant su
bendru populiaciniu dažniu [44, 181]. Kanadoje, kuri yra didelio IS papli-
timo zona, daugiau kaip 20 proc. ligos atvejų yra šeiminiai, tačiau ligos
paveldėjimo mechanizmai iki šiol nėra aiškūs, nes manoma, kad IS yra
nevieno geno sutrikimo liga, bet gali būti kelių genų sąveika, kuri gali turėti
įtakos imlumui susirgti šia liga [84]. Nepaisanat to, ligos paveldėjimas
neatitinka realių Mendelio paveldimumo dėsnių: IS sergančių tėvų vaikams
rizika susirgti yra mažesnė nei 50 proc., kaip būtų esant autosominiam
dominantiniam paveldėjimo tipui, bet ir ne didesnė kaip 25 proc., kas būdin-
ga recesyviniam paveldėjimo tipui [44, 61 68]. Be paveldėjimo tipų, yra ir
kiti požymiai, leidžiantys IS priskirti prie nemendelinių ligų grupių, nes jai
būdingas lytinis dimorfizmas (skiriasi vyrų ir moterų sergamumas, atsakas i
gydymą, ligos prognozė), skirtinga tėvo ir motinos genomų įtaka, būdinges-
nė vėlesne ir banguojanti eiga, kai tuo tarpu Mendelinių gupės ligoms bū-
dinga pradžia vaikystėje, panašus sergamumas tarp lyčių, greitesnis progre-
savimas [68]. Taip pat buvo atlikta tyrimų nagrinėjančių su IS galimai susi-
jusį Karterio efektą (tai yra, kai konkrečia liga serganti lytis turi daugiau
genų, turinčių įtakos imlumui sirgti ta liga bei dėl čių genų dažniau perduo-
da ligą savo vaikams) [99], tačiau yra pateikiami prieštaringi rezulatai: JAV
atliktam tyrime buvo nustatyta, kad vyrai dažniau perduoda šią ligą vaikams
nei moterys, bet Kanadoje atliktam tyrime nebuvo nustatyta skirtumų tarp
vyrų ir moterų, perduodant šią ligą vaikams [84, 99]. Ramagopalan ir kt.
teigia, kad ligos perdavimas galėtų būti labiau susijęs su sergančiomis IS
motinomis [166]. Keliuose tyrimuose taip pat buvo nustatytas didesnis mo-
tinų skaičius, sergančių IS, kurių dukros irgi susirgo IS, nei tėvų ir jų ser-
gančių sūnų [71, 84]. Pagal atliktus žmogaus genomo tyrimus, yra nustatyta,
kad IS dažniau serga moterys nei vyrai, manoma tai yra todėl kad, su IS
susiję genai yra X chromosomoje ir dėl specifinės moters fiziologijos – hor-
moninių pokyčių [71, 165].
Žmogaus leukocitų antigenų komplekso ryšys su IS. Žmogaus leuko-
citų antigenų (angl. Human leukocyte antigens, HLA) kompleksas išsidėstęs
6-osios chromosomos trumpajame petyje, p21.3 dalyje ir užima apie 4
megabazių (Mb) DNR seką bei sudaro daugiau nei 150 genų, koduojančių
įvairius imuninės sistemos baltymus. HLA sudaro per 100 koduojančių
sekų, kurios slenkant trumpuoju 6 chromosomos centromeru telomero link
yra skirstomos į I, II ir III klasės regionus. HLA genų koduojamos
molekulės – skirstomos į tokias pat klases kaip ir jų genai [2] (3.3.1 pav.).

13
 3.3.1. pav. 6p21.3 chromosoma

HLA II klasė apima 1 Mb DNR ir susideda iš genų, koduojančių HLA II

klasės molekulių alfa ir beta grandines [184]. Pagrindinė II klasės molekulių
užduotis – pateikti egzogeninės kilmės 12–17 aminorūgščių liekanų ilgio
peptidus CD4+ T limfocitų antigenui ir specifinių T limfocitų receptoriui.
Klasikiniai HLA II klasės genai yra HLA-DP, HLA-DQ ir HLA-DR mole-
kulių izotipai. II klasės molekules ekspresuoja antigeną pateikiančios ląste-
lės (angl. Antigen presenting cells): makrofagai, dentritinės ląstelės, B
limfocitai, čiobrialaukės epitelio ląstelės, aktyvinti T limfocitai, kraujagyslių
endotelio ląstelės. Šių molekulių raišką moduliuoja citokinai, kurie daly-
vauja uždegiminiame procese [2]. Iš II klasės HLA regiono mokslininkai
išskyrė 30 DQA1 alelius, 60 DQB1 alelius ir 388 DRB1 alelius (Europos
Bioinformacijos Instituto IMGT/HLA duomenų bazė). Buvo nustatyta, kad
DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602 haplotipas ir jo atskiri aleliai gali
būti susiję su tam tikromis ligomis ir būklėmis, tokiomis kaip narkolepsija,
sisteminė raudonoji vilkligė, bet dažniausiai su IS [44, 184].
Bandant išsiaiškinti genetinę IS kilmę, kuri įtakotų ligos išsivystimą ir jos
eigą, HLA DRB1 aleliai yra tiriami kaip galimi genetiniai rizikos veiksniai
atvejo kontrolės ir šeiminiuose tyrimuose daugelyje pasaulio šalių, daugiausia
tyrimų atlikta Europoje, taip pat Azijos, Šiaurės ir Pietų Amerikos ir
Australijos populiacijose [48, 80, 110, 148, 166, 175, 192, 215]. Yra
pateikiama, kad iš 60 atvejo – kontrolės tyrimų – 48 tyrinėjo ryšį tarp
DRB1*1501 ir IS, 21 tyrė DQA1*0102, 29 – DQB1*0602 ir 24 analizavo
DRB1*1501-DQA1*0102- DQB1*0602 haplotipus [184]. Buvo nustatyta,
kad HLA DRB1*15 alelis labiausiai paplitęs Šiaurės Europoje [76, 127, 164,
198], taip pat yra nustatomas jo paplitimas ir kitose Europos šalyse -
Ispanijoje, Portugalijoje, Graikijoje [110, 175, 191], tuo tarpu kai kuriuose
Europos regionuose, pvz. Viduržemio jūros regione, ypač Sardinijoje rastas
14
didesnis HLA DRB1*03, HLA DRB1*04 ir HLA DRB1*13 paplitimas
[125], pačioj Italijoje rastas didesnis HLA DRB1*07 paplitimas [12], o HLA
DRB1*13 alelis gali būti susijęs su sergančiais išsėtine skleroze Izraelyje
[113]. 3.3.2 lentelėje pateikiamas HLA II klasės alelių paplitimas pasaulyje.

3.3.2 lentelė. HLA DRB1 alelių sąsajos su IS pasaulyje

HLA-DRB1 Ligos rizika
Populiacijos
aleliai (šansų santykis)
*01 Kanada, Švedija, JK, JAV [26, 45, 169] 0,6
*03 Kanada, Švedija, JK, JAV, Italija, Sicilija, 1,7
Ispanija, Sardinija [17, 45, 175, 169]
*04 Sardinija [125] 2,2
*07 Italija [12] 0,6
*08 Kanada, JK, JAV, Italija, Sicilija, Ispanija 6 (15/08 genotipas)
[17, 45, 169]
*09 Japonija [128] 0,4
*10 Italija, Kanada [12, 45, 169] 2 (apsauginis Kanadoj)
*11 Kanada, Malta [38, 45, 169] 0,7
*12 Kanada [169] 0,9
*13 Sardinija, Izraelis [113, 125] 2
*14 Kanada, JK, JAV, Sicilija, Ispanija [17, 45, 169] 0,3
*15 Universalus 3

JK – Jungtinė Karalystė, JAV – Jungtinės Amerikos Valstijos.

HLA DRB1*15 alelis gali būti randamas ne tik baltosios rasės IS pacien-
tams, atliekami tyrimai ir kitose etninėse grupėse – Japonijoje ir Viduri-
niuose Rytuose [4, 65, 128]. Kitose ne Europos populiacijose (Kinijoje, Ira-
ne, Amerikos afrikiečių ir Brazilijos afrikiečių) atliktuose tyrimuose patei-
kiamas šiek tiek mažesnis DRB1*15 paplitimas IS pacientams lyginant su
sveikais žmonėmis [28, 34, 153]. Tai atspindi šio alelio genetinį heteroge-
niškumą ir skirtingą pasireiškimo dažnį tarp populiacijų, priklausomai nuo
geografinės padėties ir etninės sudėties.
Nagrinėjant HLA DRB1∗15 ryšį su paveldimumu, atliktuose keliuose
šeiminiuose tyrimuose, kuriuose sergantys buvo motina arba tėvas, buvo
nustatyta, kad HLA DRB1∗15 alelis ir ligos paveldėjimas buvo dažniau
susijęs tiems, kurių sergančios buvo motinos, o rečiau tiems, kurie turėjo
sergančius tėvus. Šio ryšio priežastys nėra aiškios ir nėra vienareikšmiškų
rezulatų, nes yra galvojama apie aplinkos ir genų sąveiką ar epigenetines
modifikacijas [48, 166, 234].
15
 HLA komplekso sąsajos su klinikiniais ir imunologiniais veiksniais.
Žmogaus leukocitų antigeno kompleksas gali būti susijęs ne tik su IS
išsivystimu, bet gali įtakoti ir tam tikrus klinikinius bei imunologinius
pakitimus, sergant IS, tačiau apie tai yra pateikiami prieštaringi duomenys.
Tuose regionuose, kur randamas didesnis HLA DRB1*15 alelio paplitimas,
manoma, kad jis gali būti susijęs su ankstesne ligos pradžia, moteriška
lytimi, blogesne ligos eiga [80, 110, 148, 175, 192, 221]. Jungtinėje Kara-
lystėje atliktame tyrime buvo nustatyta, kad HLA DRB1*15 turintiems ser-
gantiems IS pacientams ligos pradžia buvo ankstyvesne ir didesnė dalis tų
pacientų buvo moteriškos lyties, vyriškos lyties pacientams šis alelis reikš-
mingos įtakos ligos pradžiai neturėjo [221], Skandinavijoje atliktam tyrime,
taip pat nustatytas šio alelio ryšys su ankstesne ligos pradžia, tačiau nebuvo
rasta skirtumo tarp lyčių [192]. Taip pat atlikti tyrimai teigia, kad sergan-
tiems progresuojančiomis IS eigos formomis dažniau gali būti randamas
HLA DRB1*04 alelis [175, 192, 221]. Tačiau ne tik HLA DR1*04 alelis,
bet ir HLA DRB 1*15 alelis galėtų būti susijęs su blogesne ligos eiga [80,
175, 192, 229]. Tačiau prieštaringus duomenis pateikia Silva AM ir kt.
atliktas tyrimas Portugalijos populiacijoje, kuriame teigiama, kad HLA
DRB1*15 gali būti susijęs su geresne ligos eiga ir prognoze [110], bei Van
der Walt A. ir kt. atliktam tyrime pateikiami duomenys, kad HLA DRB1
aleliai neturi įtakos ligos sunkumui, smegenų atrofijai ar pažintinių funkcijų
blogėjimui, išskyrus tai, kad HLA DRB1*15 gali būti susijęs su jaunesniu
amžiumi ligos pradžioje [215]. Tačiau Okuda DT ir kt. savo tyrime teigia,
kad blogesnė ligos prognozė gali būti susijusi su HLA DRB1*15 aleliu, nes
randat šį alelį gali būti nustatomas didesnis demielinizacinių židinių skaičius
MRT, didesnis aksonų pažeidimas ir neuronų degeneracija bei N-acetil-
aspartato kiekio sumažėjimas nepažeistoje baltojoje medžiagoje, kas vėliau
įtakoja smegenų atrofiją [148].
HLA DRB1*15 gali būti įtakoti didesnę uždegiminių citokinų gamyba,
kurie dalyvauja išsėtinės sklerozės patogenezėje (augimo faktoriaus, cito-
toksinio T limfocitų antigeno-4, TNF, IL-1 receptoriaus antagonisto) [198].
Imunologiniai veiksniai, kurių pakitimai gali būti įtakojami šio alelio, randa-
mi smegenų skystyje, yra padidėję imunoglobulinų ir MMP-9 titrai [187,
188] bei randamos oligokloninės juostos [187, 198, 229].
Genetiniai veiksniai gali turėti įtakos išsėtines sklerozės išsivystimui,
įtakoti tam tikrus jos eigos ypatumus, turėti ryšį su paveldėjimu. Tačiau
priklausomai nuo geografinės padėties, etninių ypatybių ir imunogenetinių
organizmo savybių, šis poveikis gali skirtis ir nėra pilnai ištirtas ir aiškus,
todėl reikalingi tolimesni tyrimai, tam kad būtų galima geriau suprasti ligos
etiopatogenezę ir prognozuoti ligos riziką bei eigą.

16
 3.4. Imunologiniai veiksniai ir išsėtinė sklerozė

Imunologiniams veiksniams, galintiems įtakoti IS ligos eigą, yra priski-

riamos oligokloninės juostos ir imunoglobulinas G (IgG) bei jo indeksas
[11, 91, 108, 178, 179, 190]. Šie veiksniai tiriami iš smegenų skysčio (SS).
SS ištyrimas yra diagnostinis tyrimas, naudojamas neuroimunologinių ligų
diagnostikoje [11, 190]. Smegenų skystyje nustatomi svarbūs baltymo kom-
ponentai, specifinės albumino ir imunoglobulino frakcijos smegenų skystyje
bei jų ryšys su serumo baltymais yra informatyvūs IS diagnostikai ir ligos
eigai [212]. Tyrimo metu nustatomas albumino ir IgG kiekis smegenų skys-
tyje, kurių padidėjimas gali rodyti imuninį aktyvumą centrinėje nervų siste-
moje, taip pat yra įvertinamas albumino ir IgG kiekį serume, nes šių rodiklių
išvestinis dydis yra vadinamas IgG indeksu, kuris yra skaičiuojamas pagal
formulę: (IgG smegenų skystyje/ IgG serume) /(albuminas smegenų skysty-
je/ albuminas serume). Tai kiekybinis rodiklis, kurio norma neturi viršyti 0,7
[11, 55, 118]. 70–90 proc. sergančiųjų IS IgG indeksas gali būti padidėjęs,
bet jis gali būti ir sumažėjęs, kuomet sergančiam IS pacientui gydymui yra
skiriamas gydymas gliukokortikoidais, imunomoduliuojančiais preparatais
ar imunosupresantais [11, 178]. Tačiau IgG sintezės ar jo indekso padidėji-
mas gali būti ir sergant kitomis ligomis: ūmiomis ir lėtinėmis neuroinfek-
cijomis, CNS vaskulitu, smegenų naviku ir kt., o retais atvejais – normos
variantas [118].
Kokybinis rodiklis, nurodantis pakitimus smegenų skystyje, yra oligoklo-
ninės juostos (OGJ). Šis izoelektrinio fokusavimo būdu atliekamas tyrimas
yra gana jautrus, sergant IS [56]. Manoma, kad šios juostos atspindi specifi-
nių B limfocitų klonų gaminamus IgG subklases antikūnūs, kurie rodo
vykstantį uždegiminį atsaką centrinėj nervų sistemoj [123]. Įvairių autorių
duomenimis, OGJ yra nustatomos 76–97 proc. sergančiųjų IS Vakarų Euro-
pos šalyse [92, 121, 176] ir 55–56 proc. sergančių IS pacientų Azijos šalyse
[43, 91, 141, 229]. Tokie OGJ nustatymo skirtumai gali būti priklausomi
nuo geografinės padėties bei etninių ypatybių ir imunogenetinių veiksnių,
kurie įtakoja intratekalinio humoralinio imuniteto funkciją [43, 56, 91, 121,
141, 176, 229]. OGJ taip pat gali būti aptinkamos ir sergant kitomis uždegi-
minėmis CNS ligomis (30–50 proc.), neuždegiminėmis CNS ligomis (5–
10 proc.) bei neuroinfekcijomis [11].
OGJ gali turėti įtakos IS ligos eigai, tačiau yra pateikiami prieštaringi
rezultatai. Siritho S. ir kt. bei Koch M. ir kt. atliktuose tyrimuose teigiama,
kad OGJ radimas gali būti susijęs su agresyvesne IS ligos eiga [108, 190],
panašūs rezultatai pateikia ir tyrimai atlikti Portugalijoje, Italijoje ir Brazi-
lijoje [5, 43, 179]. Tačiau Idiman E ir kt. teigia, kad Turkijos populiacijoje
sergantiems IS pacientams OGJ buvo susijęs su lėtesniu ligos progresavimu,

17
geresne ligos eiga bei mažesne negalia ir moteriška sergančiųjų lytimi [91].
OGJ taip pat gali būti susijusios su demielinizaciniais pakitimais MRT, nes
Huttner H.B ir kt. atliktam tyrime teigiama, kad OGJ turintys sergantys IS
pacientai dažniau turėjo pakitimus subkortikaliai, o pacientams, kuriems
OGJ nerastos, rečiau turėjo pažeidimą infratentorialiai [90]. Japonijos moks-
lininkai savo tyrime nustatė, kad OGJ gali būti susijusios su demielini-
zacinių pakitimų radimu didžiosios smegenų jungties ir periventrikulinėje
srityje [140], bei kad jos gali būti randamos dažniau moteriškos lyties ser-
gančioms IS pacientėms, bet neturėti įtakos ligos progresavimui ar negaliai
[141].
Taip pat yra nustatytas galima OGJ sąsaja su HLA DRB1*15 aleliu, nes
remiantis atliktais tyrimais Australijoje [229], Turkijoje [91] ir Ispanijoje
[176], dažnesnis HLA DRB1*15 alelio radimas yra susijęs su OGJ nusta-
tymu, o Australijoje atliktam kohortiniam tyrime, nustatyta, kad OGJ gali
būti susijusios ir su HLA DRB1*03 ir *04 aleliais [229]. OGJ ryšys su HLA
DRB1*15, leidžia manyti, kad imunologiniai pakitimai, įtakojantys ligos
eigą ir prognozę, gali būti nulemti genetinių veiksnių, o tai dar labiau patvir-
tina genetinę šios ligos kilmę. Nepaisant klinikinėje praktikoje naudojamų
OGJ ir IgG tyrimų, yra tiriami nauji SS biomarkeriai, kurie ateityje leistų
efektyviau monitoruoti ligos progresavimą ir prognozuoti ligos eigą bei
kliniškai izoliuoto sindromo išsivystimą į IS [11].
Imunologiniai veiksniai gali turėti didelę reikšmę prognozuojant IS ligos
eigą, vertinant jos aktyvumą. Prieštaringų rezultatų pateikimas, parodo, kad
OGJ nustatymo skirtumai ir jų įtaka gali skirtis priklausomai nuo geografi-
nės padėties, gali būti įtakojami etninių ypatybių bei imunologinių organiz-
mo savybių ir genetinių veiksnių.

3.5. Aplinkos veiksnių įtaka išsėtinei sklerozei

Gimimo mėnuo ir IS rizika. Kanadoje ir Šiaurės Europoje atliktuose

tyrimuose nagrinėjant gimimo mėnesio sąsajas su IS, buvo nustatytas
galimas gimimo mėnesio ryšys su šios ligos išsivystimu, nes sergantys IS
pacientai dažniausiai buvo gimę pavasraį (balandžio ir gegužės mėnesiais),
o rečiausiai rudenį, ypač lapkričio mėnesį [133, 180, 226]. Panašūs
rezultatai pateikiami ir Sardinijoje bei Škotijoje, kurios priklauso didelio IS
paplitimo regionui [14, 199, 228]. Šis galimas ryšys aiškinamas tuo, kad
susirgusiųjų IS, motinos nėštumo metu galėjo turėti mažesnę vitamino D
koncentracija kraujyje žiemos sezonu šiauriniame pusrutulyje [133], nes
atvirkštinius duomenis pateikia pietiniam pusrutulyje esančios Australijos
atlikti mokslininkų tyrimai, kur dėl metų laiko sezoniškumo skirtumų,

18
daugiausia pacientų sergančių IS, yra gimę lapkričio mėnesį, o mažesnis
skaičius, pacientų sergančių IS, yra gimę pavasarį [201]. Ramagopalano SV.
ir kt. atliktam tyrime buvo nustatytas galimas gimimo mėnesio, HLA
DRB1*15 alelio ir IS ryšys, nes nustatyta, kad gimę balandžio mėnesį IS
pacientai dažniau turėjo šį alelį, nei tie, kurie buvo gimę lapkričio mėnesį
[168]. Gimimo mėnesio reikšmė IS ligos eigai nėra pilnai žinoma, nes
atlikta nedaug darbų. Koch M. ir kt. atliktam tyrime gimimo mėnuo ligos
progresavimui įtakos neturėjo [107], nors Kanadoje buvo nustatyta, kad
pavasario mėnesiais gimusiems IS pacientams buvo būdingesnis greitesnis
ligos progresavimas, nei tiems, kurie buvo gimę žiemos mėnesiais [209].
Vitamino D reikšmė sergantiesiems IS. Paskutiniu metu, analizuojant IS
etiologiją ir patogenezę, vis didesnio dėmesio sulaukia vitaminas D [227].
Vitaminas D yra steroidinis hormonas, kuris gaminamas odoje, veikiant saulės
šviesai ar ultravioletiniams B spinduliams, metabolizuojamas kepenyse ir
inkstuose [7, 163, 185, 201]. Veikdamas imuninę sistemą vitaminas D gali
moduliuoti aktyvuotų T ir B limfocitų bei makrofagų funkciją, kurie atlieka
svarbų vaidmenį IS etiopatogenezėje [7, 185]. Dalis sveikų T ląstelių, kurios
reguliuoja kiekybinį ir kokybinį imuninį atsaką, sutrikdo auto-reaktyvinių T-
ląstelių atsaką, yra vadinamos reguliuojančios T ląstelės (Treg) ir jų veikla gali
būti susijusi su vitamino D kiekiu organizme [8, 182, 193]. Biologiškai aktyvus
vitamino D metabolitas 1,25-dihydroksivitaminas D (1,25(OH)²D) veikia
priešuždegimiškai ir reguliuoja T ląstelių veiklą, slopindamas uždegiminių
citokinų gamybą bei skatina Treg veiklą [31]. Taip pat yra nustatytas vitamino
D ryšys su audinių suderinamumo komplekso (MHC) II klasės regionu – HLA
DRB1, kurio aktyvatoriaus regione yra vitamino D atsako elementas. Ištyrus
MHC II klasės regiono HLA DRB1 alelius, buvo nustatytas galimas HLA
DRB1*15 alelio ryšis su vitamino D receptoriaus atsako elementu, tačiau
atliekami tolimesni tyrimai, kurie galėtų patikslinti šį ryšį, bei nustatyti ir leisti
vitaminą D panaudoti ligos gydyme [52, 163]. Gimimo mėnesio galimas ryšys
su IS rizika yra aiškinamas vitamino D koncentracijos sezoninių svyravimų
pokyčiais, nes pvz. žiemos mėnesiais šio vitamino koncentracija kraujo serume
sumažėja, dėl mažesnio gaunamo saulės kiekio, o pavasario ir vasaros mėne-
siais – vitamino D koncentracija padidėja [7, 75].
Infekciniai veiksniai: Herpes šeimos virusai. IS išsivystimui reikšmės gali
turėti ir Epštein Baro virusas (EBV), žmogaus herpes virusų 6 tipas (HHV6)
bei Varicella-zoster virusas (VZV). EBV yra B-limfotropinis DNR herpes viru-
sas. Tai yra vienas dažniausių žmogaus virusų, kurį turi apie 90 proc. pasaulio
populiacijos [6, 9, 61, 133, 157, 165, 227]. Yra pasiūlyti du mechanizmai, kurie
gali paaiškinti infekcinių veiksnių įtaką IS išsivystimui ir jų sukeltiems auto-
imuniniams atsakams prieš mielino komponentus, tai – molekulinė mimikrija

19
(autoreaktyviųjų ląstelių aktyvacija su kryžmine reakcija tarp autoantigenų ir
svetimų antikūnų) ir „bystander“ (gretutinė) aktyvacija (autoreaktyvios ląstelės
yra aktyvuojamos nespecifinių uždegiminių reakcijų infekcijų metu) [198,
216]. Daugiausia EBV pažeidžia B limfocitus, kurie dalyvauja IS patogenezėje
ir yra svarbi humoralinio imuniteto dalis [9, 216]. Ląstelinis imunitetas taip pat
turi didelę reikšmę kontroliuojant EBV užkrėstų ląstelių proliferaciją. T ląstelių
kryžminis atpažinimas tarp EBV baltymų ir mielino baltymų, įskaitant pagrin-
dinį mielino baltymą, gali būti traktuojamas kaip galimas autoimuninis mecha-
nizmas kryžminio reagavimo į EBV ir autoantigenus (molekulinė mimikrija)
[96]. Sundstrom P. Ir kt. atliktame tyrime buvo nustatytas ryšis tarp padidėjusio
EBNA-1 antikūnų aktyvumo ir HLA-DRB1*15 alelio radimo, kuris gali būti
susijęs su IS išsivystimu [202]. Tačiau reikia paminėti, kad EBV ir pagrindinio
mielino baltymo kryžminės reaktyvios T ląstelės gali būti randamos panašiu
dažniu sergantiems IS ir sveikiems pacientams. Todėl reikalingi tolimesni
tikslesni tyrinėjimai įrodantys EBV reikšmę IS išsivystime [9, 96, 157]. EBV
virusas gali įtakoti ir ligos aktyvumą [238].
HHV6 yra limfotropinis herpes virusas, kuris įtakoja CD4+ T limfocitų
veiklą ir gali pažeisti nervines ląsteles, jas infekuodamas, bei įtakodamas kai
kurių ligų išsivystimą, kurių tarpe yra ir IS. Šis virusas gali būti randamas IS
pažeidimo vietose – plokštelėse, taip pat viruso DNR randama sergančiųjų
kraujyje, galvos smegenyse ir smegenų skystyje, bei nustatomas didesnis šio
viruso antikūnų dažnis sergantiesiems IS paūmėjimu metu [96, 149]. HHV6
veikimo mechanizmas IS metu aiškinamas molekuline mimikrija [96].
Kiti infekciniai veiksniai. Remiantis Hughes ir kt. atliktu tyrimu, nusta-
tyta, kad antikūnai prieš bakterinius antigenus Acinetobacter species ir
Pseudomonas aeruginosa buvo rasti padidėję sergantiesiems IS, šie bakte-
rijų antigenai kryžmiškai (molekulinė mimikrija) reagavo su pagrindinio
mielino baltymo peptidais. Todėl manoma, kad šios bakterijos galėtų būti
kaip trigeriniai mechanizmai IS išsivystimo metu [89]. Chlamydia pneumo-
niae (C. pneumoniae) taip pat minima kaip viena iš bakterijų galinčių turėti
vaidmenį IS patogenezėje [6]. Nepaisant to, kad šių bakterijų antigenai ran-
dami sergant IS, jie yra randami ir sergant kitomis neurologinėmis ligomis,
todėl jų specifiškumas nėra didelis [6, 115].
Neinfekciniai veiksniai. Atsižvelgiant į tai, kad genetiniai, aplinkos ir
infekciniai veiksniai turi įtakos IS išsivytimui ir ligos eigai, nemažai dėme-
sio šiuo metu yra skiriama ir neinfekciniams veiksniams, tokiems kaip rūky-
mas, dietos, hormoniniai pokyčiai (moterims), patiriami stresai, organiniai
junginiai, vakcinavimas, sunkus fizinis darbas [8, 32, 75, 155, 165, 172].
Rūkymui, nepaisant to, kad nėra pilnai aiškus jo veikimo mechanizmas
sergant IS, yra skiriamas nemažas dėmesys, kadangi pastebėta, kad pacientams,
kurių motinos rūkė nėštumo metu, padidėja rizika susirgti IS [136]. Švedijoje
20
atliktam tyrime buvo nustatyta, kad IS išsivystimo rizika padidėja tiems
žmonėms, kurie rūko, lyginant su tais su kurie niekada gyvenime nerūkė [79],
panašius rezultatus pateikia Dž. Britanijos ir Norvegijos tyrėjai [173].
Rūkantiems pacientams gali padidėti rizika išsivystyti IS po persirgto kliniškai
izoliuoto sindromo, pagreitėti perėjimas į progresuojančią ligos eigos formą,
taip pat gali būti greitesnis negalios progresavimas ir sunkesni paūmėjimai
[8, 75].
Dietos, kuriose yra naudojama daug gyvulinės kilmės riebalų ir mažai
polinesočiųjų rūgščių, padidina IS išsivystimo riziką, rizika padidėja ir nau-
dojant maistą turintį mažai antioksidantų, vitaminų (vitamino C, E, A) ar
vaisių ir daržovių [8]. Mažas antioksidacinis aktyvumas galvos smegenų
baltojoje medžiagoje padidina medžiagų apykaitos sutrikimus, kurie įtakoja
pažeidimų būdingų IS atsiradimą [66], nors Zhang ir kt. atliktoje prospekty-
vinėje studijoje nebuvo nustatyta reikšmingo ryšio tarp vitaminų C ir E vei
daržovių ir vaisių su IS rizika [233].
Didelis estrogenų kiekis gali įtakoti imuninio atsako pokyčius, kadangi
prieš-uždegiminis tipas, būdingas IS metu, pereina į neuždegiminį tipą. Šis
efektas gali paaiškinti, kodėl nėštumo metu sumažėja paūmėjimų, kuomet
estrogenų kiekis moters organizme būna didelis [67, 87, 120].
Galimos reikšmės IS išsivystimui buvo tyrinėjamas ir ryšys su vakcina-
cija, ypač su B hepatito vakcina, tačiau Prancuzijoje ir JAV atliktuose
tyrimuose nebuvo rasta ryšio nei su šios ligos išsivystimu, nei su IS paūme-
jimais [40, 207]; organinių junginių įtaka IS taip pat yra nagrinėjama, tačiau
dar trūksta įrodymų ir tyrimų [172].
Kaip matome vieno veiksnio galinčio įtakoti IS išsivystimą ir ligos
progresavimą negalima išskirti, šių veiksnių sąveika bei genetinis polinkis
sirgti šia liga turi reikšmės IS, todėl reikalingas tolimesni šių etiopatoge-
nezinių veiksnių tyrimai, siekant išsiaiškinti ir atskleisti tikrąsiąs ligos
priežastis, tam kad galima būtų sukurti efektyvų gydymą ir profilaktines
priemones bei siekiant mažinti šios ligos progresavimą ir paplitimą.

3.6. Išsėtinės sklerozės epidemiologiniai, klinikiniai

ir diagnostikos ypatumai

3.6.1. Epidemiologija
IS yra lėtinė CNS liga, kuria pasaulyje serga apie 2,5 milijono gyventojų
[20, 52, 80, 133]. Ši liga dažniau paliečia jaunesnio amžiaus žmones, tarp
20–40 metų amžiaus, nors ja gali sirgti vaikai ir vyresnio amžiaus žmonės,
bei yra daugiau paplitusi tarp moterų, nei tarp vyrų [71, 126, 143, 162, 167,
223, 227]. Ligos paplitimas priklauso nuo geografinės padėties bei etninių

21
ypatumų ir svyruoja nuo 6–20 atvejų 100 000 gyventojų žemo paplitimo
rajonuose (Japonija ir Vidurinė Azija) iki 60–200 atvejų 100 000 gyventojų,
vidutinio ir didelio paplitimo regionuose, kuriems yra priskiriami Šiaurės
Europos ir Šiaurės Amerikos žemynas, Australija ir N. Zelandija [47, 133].
Lietuva, pagal PSO, priklauso didelio paplitimo ir sergamumo regionui
(~55/100 000) [228]. Didelio ir vidutinio paplitimo regionuose sergamumas
vyrauja tarp baltaodžių, o juodaodžiai serga rečiau, dėl to Afrikos žemynas
priskiriamas prie mažo paplitimo regiono, tačiau dėl migracijos ir rasių
maišymosi, aplinkos veiksnių, juodaodžiams rizika susirgti šia liga darosi
didesnė [37, 133, 177]. Migracija ir rasių maišymasis gali mažinti populia-
cijų įvairovę bei jų alelinių genų dažnio skirtumus, nes skirtingų populiacijų
genų fondai supanašėja [112]. Didesnis ligos paplitimas būdingas vidutinio
klimato sričiai šiaurės pusrutuluje, nei tropinei ar subtropinei [133]. Kana-
doje ir Šiaurinėje JAV srityje nustatytas IS paplitimas yra nuo 30 iki 90
atvejų 100 000 gyventojų, kai tuo tarpu Centrinėj ir Pietų Amerikoj papliti-
mas yra nuo 2 (Venesueloje) iki 30 (Urugvajuje), o Australijoje ir N. Zelan-
dijoje paplitimas svyruoja nuo 21 iki 69, nemažas šios ligos paplitimas,
nepaisant to, kad šalys yra pietiniam pusrutulyje, galėtų būti susijęs su
genetiniais ir aplinkos veiksniais [177].
Tai parodo, kad IS dažniau serga jaunesnio amžiaus žmonės bei šia liga
dažniau serga moterys, o taip pat paplitimas siejamas ir yra priklausomas
nuo geografinės padėties, rasinių bei etninių ypatybių.

3.6.2. Klinikiniai ypatumai

Išsėtinė sklerozė yra heterogeninė liga, neturinti nei vieno specifinio
simtpomo [42, 165]. Sergančiųjų IS klinikiniai simptomai gali labai skirtis -
nuo vieno buvusio optinio neurito, kuomet liga prasideda vienu simptomu
(monosimptominė pradžia, 80 proc. pacientų) iki visiško paralyžiaus, dubens
organų funkcijos sutrikimo, kai ligos pradžia būna polisimptominė (20 proc.
pacientų) [139, 143]. Daugybiniai IS pažeidimai galvos ir nugaros smege-
nyse gali sutrikdyti visas centrinės nervų sistemos funkcijas, dažniausios
židinių lokalizacijos yra smegenų kamiene, smegenėlese, periventrikulinėje
baltojoje medžiagoje ir nugaros smegenyse [143]. Pirmieji IS simptomai pa-
prastai pasireiškia tarp 20 ir 40 metų amžiaus, bet gali pasireikšti ir pacien-
tams virš 50 metų amžiaus [126, 143, 151]. Tipiškais IS simptomais laikomi
motoriniai sutrikimai (vienos ar daugiau galūnių silpnumas ar paralyžius,
spastiškumas); jutimo sutrikimai (parastezijos, sumažėję vibracijos ir padė-
ties jutimai); regos sutrikimai (optinis neuritas, regėjimo aštrumo ir akiplo-
čio sutrikimai); smegenų kamieno ir smegenėlių pažeidimo simptomatika
(ataksija, intencinis tremoras, vertigo, diplopija), dubens organų funkcijos

22
sutrikimai (šlapimo/išmatų nelaikymas ar susilaikymas), taip pat dažnai
šiuos simtpomus lydi skausminis sindromas, generalizuotas nuovargis,
nuotaikos ir kognityviniai sutrikimai [134, 143, 151]. Jaunesniame amžiuje
liga dažniau prasideda regos ir jutimų sutrikimais [42], o vyresniame –
dažnesnis piramidinės sistemos pažeidimas, pasireiškiantis motorikos
sutrikimais, bei smegenėlių pažeidimo simptomai [3, 104, 126]. Skirtingų
tyrimų duomenimis, pirmųjų simptomų požymiai, ypač regos funkcinės
sistemos pažeidimas, ir mažesnis pakenktų sistemų skaičius gali būti susijęs
su geresne ligos prognoze [211]. Pirmieji ligos simptomai pasireiškę vyres-
niame amžiuje galėtų būti blogesnės prognozės požymiai [39].
Išsėtinės sklerozės klinikinė eiga gali būti labai įvairi, bet dažniausiai apibū-
dinama besikeičiančiais ūmių pablogėjimų ir remisijų periodais, arba pamažu
progresuojančiais neurologiniais simptomais, kurie sukelia negalią, arba abiejų
kombinacija [122]. Klinikiniuose tyrimuose bei praktikoje plačiai taikoma
klasifikacija pagal ligos eigą ir progresavimą [63]. 1996 m. JAV nacionalinė
išsėtinės sklerozės draugija pasiūlė naudoti klinikinėje praktikoje ir vaistų
tyrimuose sekančias IS eigos formas: remituojanti recidyvuojanti išsėtinė skle-
rozė (RR IS), pirminė progresuojanti išsėtinė sklerozė (PP IS), antrinė progre-
suojanti išsėtinė sklerozė (AP IS), progresuojanti recidyvuojanti išsėtinė sklero-
zė (PR IS), gerybinė ir piktybinė [122], bei šiuo metu išskiriama dar viena IS
eiga – kliniškai izoliuotas sindromas (KIS) [134]:
• Remituojanti recidyvuojanti išsėtinės eiga (RR IS) prasideda 65–85
proc. ligos atvejų. Dažnai pirmieji simtpomai atsiranda antrajame –
trečiajame gyvenimo dešimtmetyje, pasireiškia dažniau moterims. Ši
eigos forma apibūdinama besikeičiančiais ūmių pablogėjimų ir remi-
sijų periodais [122]. Paūmejimo (recidyvo) metu neurologiniai simp-
tomai išryškėja per kelias dienas arba greičiau, po to stabilizuojasi ir
ima mažėti iki visiškos arba dalinės remisijos. Paūmejimai gali kar-
totis 1–2 per metus, po jų gali likti pastovių, remisijos metu nepro-
gresuojančių neurologinių simptomų [93, 211]. Tačiau jei paūmė-
jimai yra dažni per pirmus ligos metus, tai galėtų blogesnės prognozės
požymis, leidžiantis galvoti apie greitesnį ligos progresavimą [218].
• Antrinei progresuojančiai išsėtinės sklerozės (AP IS) ligos eigai
būdinga tai, kad klinikinė simptomatika progresuoja ir tarp ligos
recidyvų, arba po recidyvuojančio remituojančio debiuto liga pereina
į palaipsnį progresavimą [93]. Šios formos dažnis priklauso nuo li-
gos trukmės – kuo ilgiau sergama, tuo didesnė tikimybė RR IS perei-
ti į AP IS. B.G. Weinshenker ir kt. nurodė, jog 6–10 metų laikotarpiu
RR IS pereina į AP IS 6–10 proc. pacientų, 11–15 metų laikotarpiu –
58 proc., o per 25 metus – apie 90 proc. pacientų [223]. Kai kurie

23
 autoriai nurodo, kad vyresnis amžius ligos pradžioje, vyriška lytis,
dažnesni paūmėjimai ir greitesnis negalios didėjimas sergant remi-
tuojančia recidyvuojančia ligos forma, yra rizikos veiksniai įtako-
jantys greitesnį AP IS išsivystimą [158, 210].
• Pirminė progresuojanti išsėtinės sklerozės (PP IS) ligos eigai būdin-
ga, kad liga laipsniškai progresuoja nuo pat jos pradžios be ryškių
remisijų ar ilgesnės stabilizacijos. Jos dažnis vyrų ir moterų tarpe yra
panašus, dažniau prasideda vyresniame amžiuje ir labiau pažeidžia
nugaros smegenis [143, 211]. PP IS siūloma diagnozuoti, kai būdingi
IS neurologiniai simptomai progresuoja ne mažiau kaip 1 metus. Ja
serga 6–16 proc. IS ligonių [51, 159, 160]. Blogi šios ligos eigos
formos prognostiniai požymiai yra greitas negalios progresavimas ir
daugiau nei trijų funkcinių sistemų pažeidimas ligos pradžioje [39].
• Kliniškai izoliuotas sindromas (KIS) yra neurologinis epizodas, įvy-
kęs per paskutines 24 valandas ir kurio priežastis gali būti uždegi-
mas/demielinizacija vienos ar kelių CNS dalių. Pažeidimas gali būti
monofokalinis (pvz. optinis neuritas) arba multifokalinis (pvz. nuo-
vargis ir optinis neuritas). 85 proc. jaunų žmonių su IS, liga pra-
džioje pasireiškia KIS su regos nervo, smegenų kamieno ar nugaros
smegenų pakenkimu [42, 134, 165].
• Progresuojančios recidyvuojančios išsėtinės sklerozės (PR IS) eigos
formai siūloma priskirti pacientus, kurių klinikinė simptomatika ir
negalia progresuoja nuo pat pradžių, tačiau, skirtingai nuo PP IS,
ligos eigoje galima išskirti aiškius ligos pablogėjimus su visišku ar
daliniu atsistatymu. Tačiau tai reta ligos forma [93].
• Gėrybinė IS vadinama ligos eiga, kuriai būdingi reti paūmėjimai ir
negalios progresavimas pagal išplėstinę negalios vertinimo skalę
(EDSS) per 10–15 metų yra ne >3 balų [39, 122].
• Piktybinei IS formai (Marburgo variantas) būdinga labai greitas ligos
progresavimas, lydimas ženklaus neurologinių sistemų pažeidimo ir
dėl to atsirandančio greito, progresuojančio invalidumo ar mirties per
palyginti trumpą laiką nuo ligos pradžios dėl žaibinės demieliniza-
cijos ir didelio aksonų pažeidimo [42, 122].
Išsėtinė sklerozė yra liga, pasižyminti plačiu klinikiniu vaizdu ir netu-
rinti vieno specifiško simptomo bei įvairiapuse ligos eiga, nuo gerybinės,
kuri gali tęstis kelis dešimtmečius ir nesukelti didelės negalios, iki piktybi-
nės, kuomet pacientą ištinka letali baigtis. Ligos progresavimą gali lemti
amžius, kada atsirado pirmieji simptomai, klinikiniai požymiai (pažeistų
sistemų pobūdis ir skaičius) bei individualios organizmo savybės.

24
 3.6.3. Diagnostikos ypatumai
Išsėtinės sklerozės diagnostika remiasi klinikiniais simptomais ─ židinine
neurologine simtpomatika, kuria galima paaiškinti ne mažiau kaip dviem
atskirais CNS pažeidimo simptomais, bei svarbią vietą užima paraklinikiniai
tyrimai, kurie pagreitina IS diagnozės nustatymą [42, 151]. Įtariant IS,
atliekamas galvos ir/ar nugaros smegenų magnetinio rezonanso tyrimas
(MRT), atsižvelgiant į kliniškai numatomą smegenų pažeidimo lokalizaciją.
MRT yra jautrus metodas, naudojamas nustatyti uždegiminiam aktyvumui
sergant IS [203, 206]. Tipiški IS sukelti smegenų demielinizacijos židiniai
MRT T2 rėžimu matomi kaip hiperintensiniai ovalios ar apvalios formos
periventrikulinės baltosiosios smegenų medžiagos plotai [100]. Dažnai
demielinizacijos židiniai nustatomi smegenų kamiene, smegenėlese, perivent-
rikuliariai, corpus callosum srityje. Ryškesni klinikiniai simptomaii būna
tuomet, kai židiniai būna lokalizuoti smegenų kamiene ir smegenėlese bei
nugaros smegenyse [94, 151, 219]. Ligos pradžioje randami pakitimai
smegenų kamiene ir/ar smegenėlėse, anot Minneboo A. ir kt., gali turėti įtakos
ir ankstesniam negalios bei ligos progresavimui [135]. Vyresnio amžiaus
ligoniams MRT radinių interpretacija diagnozuojant IS kiek sudėtingesnė, nes
nustatomi židiniai gali būti būna nespecifiniai, sąlygoti kitų ligų (pvz. lėtinės
smegenų išemijos), todėl įtariant IS vyresniems pacientams, reiktų atkreipti
dėmesį į galimas gretutines jų ligas (arterinę hipertenziją, cukrinį diabetą,
nutukimą) bei įvertinti ir atlikti smegenų skysčio tyrimą ir sukeltuosius
potencialus [126]. KIS metu 50–74 proc. pacientų MRT T2 rėžimu pakitimų
galvos smegenyse nenustatoma, o IS metu – 95 proc. [183]. Keliais atliktais
tyrimais buvo nustatyta, kad IS išsivystymo rizika per 5 metus nuo pirmų
MRT židinių nustatymo, pasireiškus KIS, yra nuo 54 proc. (randant 1–3
židinius) iki 85 proc (>4 židiniai) [25, 137, 205]. Taip pat remiantis atliktais
tyrimais, buvo nustatyta, kad smegenų skystyje randamos oligokloninės
juostos gali būti susijusios su pakitimais, randamais periventrikuliariai,
infratentorialiai ir c.callosum, ir tai galėtų būti blogesnės ligos eigos požymiai
[90, 140]. Ilgai sergant IS, gali būti nustatomi generalizuotos smegenų
atrofijos požymiai – skilvelių dilatacija, praplatėjusios smegenų ir smegenėlių
vagos, susiaurėjusi didžioji smegenų jungtis, kurios priekinės dalies atrofija
ženkliai koreliuoja su kognityvinių funkcijų sutrikimu [116].
Hipointensiniai židiniai T1 rėžimu atliekant MRT (dar vadinami juodųjų
skylių pažeidimai) atspindi ryškią demielinizaciją ir gliozę, t.y. lėtinius ir
didesnio laipsnio pažeidimus. Diagnozuojant IS galima taikyti MRT su
kontrastu – gadolinu, kadangi aktyvūs demielinizacijos židiniai kaupia šią
medžiagą [100]. Manoma, kad kontrastas kaupiams ten, kur ūminis ar
poūmis uždegimas yra pažeidęs hematoencefalinį barjerą. Sergantiems IS

25
nustatoma ir kontrastą kaupiančių, ir jo nekaupiančių židinių priklausomai
nuo ligos aktyvumo, židinių skaičius ir apimtis MRT T2 rėžime bei
kaupiančių kontrastinę medžiagą židinių dydis gali koreliuoti su klinikinių
paūmėjimų dažniu [145]. Naujesni MR tyrimai, tokie kaip magnetinio
rezonanso spektroskopija, leidžia detaliau nustatyti procesus, vykstančius
įvairių IS židinio formavimosi stadijų metu bei kiekybiškai išskirti bioche-
minius ligos aktyvumo žymeklius (N-acetil aspartato), kuris parodo neuronų
ir aksonų pažeidimą, bei negrižtamų pažeidimų procesą [100].
IS diagnostikai naudojami MRT kriterijai, kuriuose nurodoma, kad
neabejotiną IS diagnozę pagrindžia 3 iš 4 kriterijų [13,159, 205]:
• ne mažiau kaip 9 židiniai T2W režime ar ≥1 kontrastą kaupiantis
židinys;
• 1 ar daugiau židinių yra subkortikaliai;
• 1 ar daugiau židinių yra infratentorialiai;
• 3 ar daugiau židinių yra periventrikuliariai.
• Židinį nugaros smegenyse galima laikyti ekvivalentišku infratentori-
niam židiniui galvos smegenyse: sustiprintas kontrastu židinys nuga-
ros smegenyse laikomas ekvivalentišku sustiprintam kontrastu gal-
vos smegenyse, ir pavieniai nugaros smegenyse esantys židiniai gali
būti kartu suskaičiuoti su pavieniais židiniais, esančiais galvos
smegenyse, kad pasiekti reikiama skaičių židinių kriterijų įvykdymui
T2 režime [159].
Diagnozuojant IS yra svarbus SS tyrimas, vertinant SS esančias oligoklo-
nines juostas ir skaičiuojant IgG indeksą. Pagal SS randamus pakitimus
galima monitoruoti ligą, vertinti gydymo efektyvumą ir prognozuoti ligos
eigą [11, 190]. Oligokloninės juostos yra elektroforezės būdu nustatoma
grupė monokloninius antikūnus atspindinčių juostų. Oligokloninės juostos
rodo patologiškai padidejusią IgG sintezę, atliekamą kelių plazmocitų
klonų. Oligokloninės juostos nustatomos iki 95 proc. ligonių, sergančių IS
[92, 121, 176]. Sveikų žmonių likvore IgG koncentracija yra mažesnė kaip
4,7 mg/dl, o IgG indeksas mažesnis kaip 0,70. Daugeliui sergančiųjų IS
pacientų nustatomas padidėjęs IgG indeksas (≥0,70) [190]. Ląstelių skaičius
smegenų skystyje dažnai yra normalus, bet galimas neženklus jų skaičiaus
padidėjimas paūmėjimo metu iki 10–20 ląstelių/cm³, esant didesniam cito-
zės skaičiui reiktų atmesti ir kitas uždegimines ligas, nors kai kurie autoriai
nurodo, kad jų tyrimų duomenimis didesnis ląstelių skaičius gali būti
nustatomas net trečdaliui IS ligonių [55].
Sukeltieji potencialai (SP) – tai kūno paviršiuje registruojami elektriniai
smegenų ir nervinių pluoštų atsakai į konkretų dirgiklį. Tiriami regos (RSP),
klausos (KSSKP), somatosensoriniai (SSP) ir motoriniai (MSP). Sergant IS

26
dažniausiai atliekami regos sukeltųjų potecialų (RSP) tyrimas. RSP jautru-
mas sergant šia liga yra 70–90 proc., jie yra įtraukti į diagnostinius IS kri-
terijus [72, 159, 160].
Regos sukeltieji potencialai (RSP) – tai elektrinių potencialų plitimas nuo
centrinių regos laidų iki pakaušinių skilčių. Pažeidimai centriniuose regos
laiduose gali būti tokių lokalizacijų: regos nervo, regos kryžmės, regos
laido. Atlikus RSP tyrimą, galima diferencijuoti, ar pažeidimas yra prieš
kryžmę, ar už kryžmės, be to, šis tyrimas suteikia informacijos apie praeity-
je buvusį optinį neuritą [151]. Atliekant RSP yra matuojamas P100 bangos
latentiškumas ir amplitudė, šių parametrų pakitimai (latentiškumo pailgėji-
mas, aplitudės sumažėjimas arba negavus šios bangos) leidžia įtarti demieli-
nizuojantį pažeidimą [151, 220, 224]. Pacientai, kuriems įtariama IS ir nu-
statomi pakitę RSP, yra didesnė patvirtintos IS išsivystimo rizika, nei tiems
kuriems RSP nepakitę [73].
Klausos sukeltieji smegenų kamieno potencialai (KSSKP) – tai elektrinių
potencialų plitimas nuo sraigės iki smegenų kamiene esančių vidurinių
smegenų [213]. Literatūros duomenys apie sergantiems IS nustatomus KSSKP
pokyčių dažnumus labai skiriasi, įvairių autorių duomenimis, jų pasitaiko
nuo 17 proc. iki 70 proc. ligonių [114, 119, 220]. Dažniausiai KSSKP poky-
čiai koreliuoja su tokiais klinikiniais simptomais, kaip internuklearine
oftalmoplegija, vertigo, dizartrija, disfagija. Reikšmingas šis tyrimas yra ir
tuomet, kai įtariamą IS reikia diferencijuoti nuo įgimtų neurodegeneracinių
ligų, užpakalinės kaukolės duobės auglių, kraujotakos sutrikimų slanksteli-
nės – pamatinės arterijos baseine [220]. Nežiūrint į kai kuriuos KSSKP
tyrimo pranašumus, jis yra mažiau jautrus diagnozuojant IS, nei galvos
smegenų MRT ir RSP [114].
Sukeltieji somatosensoriniai potencialai (SSSP) – elektriniai potencialai,
generuojami sensoriniuose periferiniuose nervuose, jutimų laiduose nugaros
smegenyse, požievyje ir žievėje. Jie vertingi, nustatant ,,nebylius“ nugaros
smegenų pažeidimus bei centrinio sensorinio neurono pažeidimą [129, 144,
220]. Pakitę SSSP nustatomi 45–64 proc. visų IS ligonių, 93 proc., kuomet
ligos eiga yra lėtai progresuojanti, 42 proc., kai anamnezėje jutimo sutrikimų
nebuvo ir net 75 proc. ligonių, kuriems rasti pakitimai jutimo sistemoje [105].
Motoriniai sukeltieji potencialai (MSP) – yra elektriniai potencialai, kurių
pagalba įvertinamas centrinio ir periferinio motorinio neurono laidumas,
kortikospinalinio laido disfunkcija, ir yra registruojami transkranijinės
magnetinės stimuliacijos būdu [58, 124, 175]. IS metu centrinio motorinio
neurono demielinizacija įtakoja laidumo sulėtėjimą ar laidumo bloką bei
MSP latentiškumo prailgėjimą, kuomet atsakas sutrikęs ar jo nėra [124].
Kallmann ir kt. atliktam tyrime nustatyta, kad sukeltųjų potencialų
sutrikimai (RSP, SSS, MSP) pirmo ligos epizodo metu, koreliuoja su nega-
27
lios laipsniu po 5 metų, esant sutrikusiam vienam SP – negalia, pagal išplės-
tinę negalios vertinimo skalę (ang. Expanded Disability Status Scale, EDSS)
bus 2,4 balo, jei du (ypač MSP ir SSS) – ≥3,5, jei visi trys – 4,8 balo [160],
Fuhr P. ir kt. bei Leocani L. Ir kt. irgi teigia, kad rasti pakitimai RSP ir MSP
ligos pradžioje gali būti susiję greitesniu negalios ir ligos progresavimu [58,
95, 119].
Kaip matome vieno klinikinio požymio ar diagnostinio tyrimo pagrindžian-
čio IS diagnozės nėra, todėl šios ligos diagnostikoje yra naudojami diagnos-
tiniai kriterijai, kuriuos sudaro klinikinis tyrimas kartu su paraklinikiniais
tyrimais [131, 159, 160]. Anksčiau IS diagnostikoje taikyti Poser diagnostiniai
kriterijai (1983) [161], tačiau Tarptautinė ekspertų grupė, vadovaujama
McDonald W. 2000 m. peržiūrėjusi buvusius IS diagnostinius kriterijus, padarė
tam tikrus jų pakeitimus, kuriuos pasiūlė taikyti klinikinėje praktikoje ir moksli-
niuose tyrimuose, nes ekspertai didžiausią dėmesį skyrė MRT tyrimo integra-
vimui į IS diagnostikos schemą [131]. 2005 m. šie IS diagnostiniai kriterijai vėl
buvo peržiūrėti ir šiuo metu yra naudojami mūsų klinikinėje praktikoje [159].
Šios komisijos išvados, vertinant IS kriterijus, buvo tokios: nustatyti objektyvūs
įrodymai apie demielinizuojančių židinių išplitimą vietoje ir laike, atmetus
galimas kitas ligas, patikimai patvirtina IS diagnozę. Smegenų skysčio tyrimas
yra svarbus, kuomet klinikinis ligos vaizdas yra netipiškas, o MRT pakitimai
nepakankami IS diagnozei nustatyti. Regos sukeltieji potencialai įgauna
didesnę diagnostinę vertę tuomet, kai MRT pakitimų nustatoma mažai arba kai
MRT pakitimai turi mažą specifiškumą (pagyvenusiems ligoniams ir ligo-
niams, kurių pakitimai MRT neatitinka ar nevisai atitinka IS diagnostikos
kriterijus) [131, 159]. 2010 m. Tarptautinė ekspertų komisija nutarė vėl pežiū-
rėti ir supaprastinti IS diagnostinius kriterijus tam, kad liga būtų kuo anksčiau
diagnozuojama ir skiriamas gydymas, tačiau jie dar nėra plačiai naudojami dėl
kontraversiškų vertinimų [160].
Aiškindami kai kuriuos terminus, naudojamus apibūdinant IS diagnosti-
kos kriterijus, rekomenduoma laikytis tokių apibrėžimų:
• Paūmėjimas (recidyvas) – neurologinės disfunkcijos simptomo ar
simptomų atsiradimas (su ar be objektyvaus patvirtinimo), trunkantis
daugiau nei 24 val. ir nesusijęs su karščiavimu ar infekciniais
veiksniais, bei nėra susiję su paroksizminiais IS simptomais [159];
• Remisija – simptomų ar požymių, trukusių daugiau nei 24 val.,
ženklus pagerėjimas. Remisija turėtų tęstis daugiau nei 1 mėn [159];
• pakitimai paraklinikiniuose tyrimuose (MRT židinių išplitimas vietoje
(turi atitikti 3 iš 4 MRT diagnostikos kriterijų) ir laike (nustatomas
židinys naujoje vietoje, kontrastuojant gadoliniu, bent jau praėjus 3
mėnesiams nuo pradinio klinikinio įvykio pradžios arba nustatomas

28
 naujas židinys T2 rėžime, jeigu jis atsiranda bet kuriuo laiku, palyginus
su išeitine MRT, kuri atlikta bent jau po 30 parų nuo pradinio klinikinio
įvykio [13, 159, 205]; smegenų skystyje nustatomos oligokloninės
juostos ir IgG indekso padidėjimas (>0,7) [190]; pakitimai regos
sukeltuosiuose potencialuose (P100 bangos latentiškumo pailgėjimas)
[151] .
3.6.3.1 lentelėje pateikiami IS diagnostiniai kriterijai, kurie buvo patvir-
tinti 2001 m. (131), bet tarptautinių ekspertų buvo peržiūrėti 2005 m. ir yra
naudojami šiandieninėje klinikinėje ir mokslinėje praktikoje [159].

3.6.3.1 lentelė. Išsėtinės sklerozės diagnostiniai kriterijai [159]

Papildomi įrodymai, reikalingi išsėtinės sklerozės (IS)
Klinikinis pasireiškimas diagnozei
diseminacija erdvėje diseminacija laike
• ≥2 paūmėjimai Nebūtina Nebūtina
• ≥2 pažeidimų
objektyvūs klinikiniai
įrodymai
• ≥2 paūmėjimai • MRT pakitimai arba Nebūtina
• 1 pažaidos objektyvūs • ≥2 MRT nustatyti židiniai su
klinikiniai įrodymai pakitimais likvore arba
• laukti tolimesnių klinikinių
paūmėjimų, pasireiškiančių
skirtingoje vietoje
• 1 paūmėjimas Nebūtina • Pakitimai MRT arba
• objektyvūs klinikiniai • Laukti 2-ojo
įrodymai ≥2 pažeidimų klinikinio paūmėjimo
• 1 paūmėjimas • MRT pakitimai arba • Pakitimai MRT arba
• objektyvūs klinikiniai • ≥2 MRT nustatyti židiniai su • 2-asis klinikinis
vieno pažeidimo pakitimais likvore paūmėjimas
įrodymai
Pirminė progresuojanti IS • 1 metai ligos progresavimo (įvertinta retrospektyviai arba
prospektyviai) ir
Neurologinės būklės • 2 nurodyti kriterijai:
tęstinis blogėjimas a. Pakitimai galvos smegenų MRT (9 židiniai T2 režime
(progresavimas), arba 2 židiniai T2 režime su pakitimais VEP)
leidžiantis įtarti IS b. Pakitimai nugaros smegenų MRT (2 židiniai T2 režime)
c. Pakitimai likvore (OGJ, IgG kiekis)

Kaip matome vieno klinikinio požymio ar diagnostinio tyrimo pagrin-

džiančio IS diagnozės nėra, todėl šios ligos diagnostikoje yra svarbus
klinikinis tyrimas, kartu su paraklinikiniais tyrimais, kuriuose yra vertinami

29
randant pakitimus MRT galvos ir/ar nugaros smegenyse, sukeltųjų poten-
cialų bei smegenų skysčio tyrime.

3.7. Išsėtinės sklerozės gydymo principai

Išsėtinė sklerozė yra lėtinė liga, kuriai būdingi paūmėjimai ir remisijos,

arba nuolatinis neurologinio deficito ir negalios progresavimas, todėl šiai li-
gai taikomo gydymo tikslas yra mažinti paūmėjimų skaičių ir naujų židinių
susidarymą galvos ar nugaros smegenyse, nustatomų MRT, bei negalios
progresavimą [63, 102, 174]. Yra skiriamas: a) paūmėjimų gydymas; b) li-
gos eigą modifikuojantis gydymas (I eilės preparatai – interferonas-β ir gla-
tiramero acetatas; II eilės preparatai – mitoxantronas, natalizumabas, fingo-
limodas; c) gydymas imunosupresantais; d) simptominis gydymas [143,
174, 189].
Paūmėjimų gydymas. Pagal McDonaldo IS diagnostinius kriterijus (2005),
paūmėjimas yra daugiau nei 24 valandas trunkantis neurologinio pažeidimo
epizodas, kuris nesusijęs su infekcija ar karščiavimu bei paroksizminiais IS
simptomais [159]. Remiantis Europos Neurologų Federacijos (EFNS) reko-
mendacijomis, paūmėjimų gydymui turi būti skiriamos didelės methyl-pred-
nizolono dozės (A lygio rekomendacija), esant sunkiam paūmėjimui gliuko-
kortikoidų terapiją galima skirti kartu su gydomųjų plazmos aferezių kursu
(B lygio rekomendacija) [189], tačiau plazmaferezės neturėtų būti taikomos
progresuojančioms ligos eigom gydyti, kadangi neįrodytas jų eketyvumas
[33], tačiau Habek M. atliktam tyrime gydant agresyvią RR formos gliuko-
kortikoidams atsparius paūmėjimus naudojant plazmos aferezes, buvo gau-
tas efektas, pasireiškęs paciento neurologinės būklės pagerėjimu [74].
Ligos eigą modifikuojantis gydymas (LEM) – I eilės preparatai.
Interferonas-beta (INF-β) yra plačiausiai naudojamas perparatas imunomo-
duliuojančiam gydymui RR IS eiga sergantiems pacientams [132, 101]. Yra
skiriamos dvi INF-β rūšys: INF-β-1a ir INF-β-1b. INF-β-1a yra identiškas
natūraliam beta interferonui, o INF-β-1b yra labai panašus į natūralų beta in-
terferoną, jį gamina Escherichia coli bakterijos ir nuo natūralaus žmogaus
interferono skiriasi amino rūgščių seka. INF-β veikimas yra aiškinamas
priešvirusiniu ir priešuždegiminiu poveikiu. Jie mažina T-limfocitų ir mono-
citų aktyvumą ir uždegiminių citokinų (pvz. IL-12), o didina priešuždegimi-
nių citokinų (pvz. IL-10, IL-4) gamybą, bei blokuoja MMP atsipalaidavimą,
ypač MMP-9, tuo mažindamas hematoencefalinio barjero pralaidumą ir
slopindamas T-limfocitų patekimą į CNS ir uždegiminių bei demielinizaci-
nių procesų vystimąsi [19, 101, 132].

30
 Yra skiriami trys INF-β preparatai: a) INF-β 1a 30 µg, leidžiamas 1 kartą
savaitėje į raumenis; b) INF-β 1a 44 µg, leidžiamas po oda tris kartus savai-
tėje; c) INF-β 1b 250 µg – kas II dieną po oda [102]. Dar vienas preparatas
yra glatiramero acetatas, sintetinis peptidas, sudarytas iš amino rūgščių: L-
glutamato rūgšties, L-lizino, L-alanino ir L-tirozino, ir savo struktūra pana-
šus į mielino pagrindo baltymą, kuris yra mielino dangalo komponentas. Šis
preparatas pasižymi neuroprotekciniu ir priešuždegiminiu poveikiu [222,
231]. LEM gydymu INF-β ir glatiramero acetatu siekiama mažinti paūmė-
jimų skaičių, naujų židinių atsiradimą MRT. Geresni gydymo rezultatai
gaunami skiriant preparatus ankstyvose ligos stadijose [103, 170]. Atliktų
tyrimų (EVIDENCE, INCOMIN, PRISMS) duomenimis, šie preparatai
paūmėjimų dažnį mažina nuo 27–33 proc, naųjų židinių atsiradimą MRT
nuo 29–75 proc. [46, 57, 78, 103, 152]. Nepaisant, kad imunomuduliuojantis
gydymas gali slopinti ligos progresavimą, sergančiųjų IS atsakas į juos yra
heterogeniškas ir gali būti įtakomas kai kurių veiksnių [103].
Surišantieji ir neutralizuojantys antikūnai. Gydant interferonais, dau-
giau negu trečdaliui pacientų susidaro antikūnai prieš INF-β, dažniausiai
imunoglobulinai G (IgG) klasės, kurie gali turėti įtakos gydymo efektyvu-
mui [130, 146, 195, 197]. Didesnis antikūnų susidarymo dažnis priklauso
nuo skiriamo interferono formulės, dozės ir leidimo dažnio ir skyrimo būdo
[170, 195, 197]. Antikūnai prieš INF-β gali susidaryti po 6 - 15 mėnesių nuo
gydymo pradžios ir yra dviejų rūšių: neutralizuojantys antikūnai (Nak) ir
surišantys antikūnai (Sak) [77, 130, 146, 197]. Atliekami tyrimai nagrinė-
jantys Nak įtaką vertinant gydymo efektyvumą (vertinant ligos paūmėjimų
dažnį, ligos progresavimą bei naujų ir aktyvių židinių atsiradimą), tačiau jie
yra prieštaringi ir pilnai neišaiškinti [20, 62, 195, 196].
Yra nustatyta, kad HLA I ir II klasės genų aleliai gali turėti įtakos Sak ir
Nak susidarymui, o ypač HLA II klasės [86]. Nustatyta, kad HLA
DRB1*0401 ir HLA DRB1* 0408 genų aleliai gali būti susiję su antikūnų
išsivystimu, nes šį alelį turintys sergantieji IS turėjo aukštesnius anti-INF-β
antikūnų titrus lyginant su šio alelio neturinčiais pacientais. Tai parodo, kad
genetiniai veiksniai gali turėti itakos INF-β imunogeniškumui ir antikūnų
susidarymui, tuo pačiu ir gydymo efektyvumui [86].
LEM gydymas – II eilės preparatai. Esant neefektyviam I eilės prepa-
ratų gydymui ar agresyviai ligos eigai su dažnais paūmėjimais su naujų ir
aktyvių židinių susiformavimu, gydymui yra pasirenkama II eilės preparatai
(natalizumabas, fingolimodas, mitoksantronas) [78, 174]. Natalizumabas yra
alfa 4-integrinų antagonistas, selektyvus adhezinių molekulių inhibitorius,
kuris slopina leukocitų adheziją ir migraciją per hematoencefalinį barjerą į
galvos smegenis, tuo slopindamas uždegiminius procesus [230]. Remiantis

31
atliktais tyrimais (AFFIRM, SENTINEL) jis efektyviai mažina paūmėjimų
skaičių ir naujų židinių formavimąsi [29]. Mitoksantronas slopina makrofa-
gų poveikį mielinui, T ir B limfocitų proliferaciją, antikūnų susidarymą
beiuždegiminių citokinų sekrecija, tuo veikdamas priešuždegimiškai, ir yra
patvirtintas gydyti progresuojančiai IS eigai, dėl to kad efektyviai sumažina
naujų demielinizacijos židinių formavimąsi smegenyse, paūmėjimų dažnį ir
neįgalumo progresavimą [186]. Fingolimodas yra sfingozino-1-fosfato re-
ceptorių agonistas, šie receptoriai yra reikalingi limfocitų migracijai į perife-
rinius limfoidinius audinius. Fingolimodas taip pat gali būti naudojamas
agresyviai IS RR eigai gydyti, kadangi remiantis atliktu tyrimu (TRANS-
FORMS) efektyviai mažina paūmėjimų skaičių [98].
Gydymas imunosupresantais. LEM gydymas gali būti skiriamas RR IS
ligos eigai, kai tuo tarpu IS gydymas imunosupresantais skiriamas greit ir su
sunkiais paūmėjimais, progresuojančioms ligos formoms (AP ir PP IS ligos
eigos), kadangi yra įrodytas jų efektyvumas stabdant ligos progresavimą
[185]. Dažniausiai yra naudojami preparatai yra azatioprinas, ciklofosfamidas
ir metotreksatas. Šie vaistai tarpusavyje skiriasi pagal bendro imunosupresinio
veikimo stiprumą bei sukeliamų šalutinių reiškinių dažnį ir pavojų [23].
Simptominis gydymas. Šio gydymo tikslas, sergantiems IS, yra suma-
žinti pacientą varginančius ar neįgalumą sukeliančius neurologinio pažeidi-
mo simptomus. Simptominis gydymas neturi poveikio į imuninius procesus,
sergant šia liga, bei nestabdo centrinės nervų sistemos proceso progresavi-
mo, tačiau pagerina socialinį, asmeninį gyvenimą ir gyvenimo kokybę [81].
Išsėtinės sklerozės gydymas yra sudėtingas ir kompleksinis. Yra skiria-
mas specifinis paūmėjimų gydymas bei ligos eigą modifikuojantis gydy-
mas – interferonais-beta, kurių poveikis gali būti įtakojamas tam tikrų veiks-
nių. Agresyviai ligos eigai naudojamas gydymas imunosupresantais ar nau-
jais ligos eigą modifikuojančiais preparatais, kurie nepaisant savo efekty-
vumo, gali sukelti nepageidaujamas reakcijas, kurios dar labiau gali pablo-
ginti ligos eigą. Simptominio gydymo reikšmė taip pat yra didelė, kadangi
sumažinus varginančius simptomus, pagerėja tiek fizinė, tiek psichinė ligo-
nio būklė.
Kadangi vienareikšmiškų atsakymų apie genetinių, aplinkos ir imunolo-
ginių veiksnių ir jų sąveikos įtaką IS išsivystimui bei ligos eigai ir kliniki-
niams požymiams bei gydymo atsako efektyvumą, nėra, todėl reikalingi
tyrimai, tam kad galima būtų galima geriau prognozuoti ligos eigą bei spręs-
ti dėl tinkamiausios profilaktikos ir gydymo taktikos pasirinkimo, siekiant
stabdyti ligos ir negalios progresavimą.

32
 4. TIRIAMIEJI IR METODAI

Šis tyrimas buvo atliktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medi-

cinos akademijos (LSMU MA) ir Lietuvos sveikatos mokslų universiteto
ligoninės VšĮ Kauno klinikų (LSMU ligoninės KK) Neurologijos klinikoje.
Tyrimui atlikti buvo gautas Kauno regioninio biomedicininių tyrimų etikos
komiteto leidimas (Nr. BE-2-18) ir Valstybinės duomenų inspekcijos leidi-
mas atlikti asmens duomenų tvarkymo veiksmus mokslinio medicinio
tyrimo tikslais (Nr. 2R-493 (2.6)).
Į tiriamųjų pacientų grupę buvo atrinkti pacientai, sergantys išsėtine
skleroze, kurie 2009–2010 m. buvo tirti ir gydyti LSMU ligoninės KK
Neurologijos klinikoje. Prieš pradedant tyrimo procedūras, tiriamieji buvo
supažindinti su tyrimo tikslais ir metodais bei pasirašė informuoto sutikimo
formoje (Tiriamojo paciento ir kontrolinio asmens informavimo formos bei
Informuoto asmens sutikimo forma pateikiama 1 priede).

Pagrindinės grupės įtraukimo kriterijai:

• Pacientai nuo 18 iki 60 m.;
• Nustatyta IS diagnozė, patvirtinta McDonaldo kriterijais (2005)
[159]; Diagnozė remiantis McDonaldo kriterijai nustatoma, kai yra
klinikiniai požymiai, pasikartoję vieną ar kelis kartus. Randami
tipiški pakitimai vaizdiniuose tyrimuose (ne mažiau kaip 9 židiniai
T2 rėžime ar ≥1 kontrastą kaupiantis židinys; 1 ar daugiau židinių
yra subkortikaliai; 1 ar daugiau židinių yra infratentorialiai; 3 ar dau-
giau židinių yra periventrikuliariai. Židinys nugaros smegenyse
laikomas ekvivalentišku infratentoriniam židiniui galvos smegenyse;
sustiprintas kontrastu židinys nugaros smegenyse laikomas ekviva-
lentišku sustiprintam kontrastu galvos smegenyse, ir pavieniai nuga-
ros smegenyse esantys židiniai gali būti kartu suskaičiuoti su pavie-
niais židiniais, esančiais galvos smegenyse, kad pasiekti reikiama
skaičių židinių kriterijų įvykdymui T2 režime [13, 159]. Sutrikę
regos sukeltieji potencialai – pailgėjęs P100 bangos latentiškumas ir
amplitudės pokyčiai, oligokloninės juostos ir padidėjęs IG indeksas
smegenų skysčio tyrime [159].
Įtraukimo kriterijus atitiko 120 IS pacientų, kurie buvo gydyti Neuro-
logijos klinikoje 2009–2010 metais. Šie tiriamieji sudarė pagrindinę sergan-
čiųjų IS grupę. Tyrimo procedūros buvo atliekamos stacionare, tiriamųjų
hospitalizacijos trukmė buvo nuo 3 iki 10 parų. Pacientams, sergantiems IS,
turėjo buvo atlikta:

33
 1. Juosmeninė punkcija IS diagnozės nustatymo metu. Jei buvo
neatlikta, turėjo būti atlikta dalyvaujant tyrime;
2. Oligokloninių juostų ir IgG kiekio ištyrimas iš smegenų skysčio,
atliekant juosmeninę punkciją diagnozės nustatymo arba tyrimo
metu;
3. Kraujo tyrimas HLA DRB1 alelių dažnio įvertinimui atliktas tyrimo
pradžioje;
4. Negalia įvertinta diagnozės nustatymo metu, tyrimo pradžioje, bei
kas tris mėnesius ir paskutinio vizito metu, naudojant Išplėstinę
negalios vertinimo skalę.
Kontrolinės grupės tiriamųjų atrankos kriterijai buvo šie: šios grupės
tiriamieji pacientai buvo nuo 18 iki 60 m. amžiaus, kuriems nebuvo diagno-
zuota išsėtine skleroze, ir tas buvo patvirtinta paraklinikiniais tyrimais, ypač
atlikus galvos ir/ar nugaros smegenų magnetinio rezonanso tyrimą. Pacien-
tai, kurie sirgo autoimuninėmis ir/ar infekcinėmis ligomis, į tyrimą nebuvo
įtraukti. Šie pacientai buvo tirti ir gydyti LSMU ligoninės KK Neurologijos
klinikoje. Kontrolinę grupę sudarė 120 tiriamieji, kurie atitiko įtraukimo
kriterijus. Kontrolinės grupės tiriamiesiems buvo atliktas kraujo tyrimas,
ištiriant HLA alelių pasireiškimo dažnį, tyrimo procedūra buvo atliekama
stacionare, tiriamųjų hospitalizacijos trukmė buvo nuo 3 iki 10 parų.

4.1. Klinikinis tyrimas

Apie kiekvieną sergantį IS pacientą buvo užpildyti individualūs

klausimynai (2 priedas) ir duomenys įvesti kompiuterizuotam apdorojimui.
Klausimyne buvo pateikti klausimai apie demografinius ir klinikinius
požymius, tokius kaip lytis, amžius, gimimo mėnuo, gyvenamoji vieta,
išsimokslinimas, profesinė veikla, persirgtos ligos vaikystėje ir jaunystėje,
alergijos, esamos gretutinės ligos, taip pat tėvų ir seserų/brolių ligos, IS
šeiminė anamnezė; klausimai apie veiksnius, galėjusius įtakoti ligos pradžią,
susirgimo laiką, pirmuosius simptomus, diagnozės nustatymo laiką, neuro-
loginę būklę diagnozės nustatymo metu, tyrimo metu esančius simptomus ir
objektyvią neurologinę būklę – ligonio negalią, paūmėjimų skaičių bei IS
ligos eigos formą, gaunamą gydymas, negalią paskutinio vizito metu.
Atliekant tyrimą, peržiūrėta visa prieinama medicininė dokumentacija ir
patikslinti demografiniai duomenys, susistemintos žinios apie ligos pradžią
ir eigą, paūmėjimų dažnį, atliktus kitus tyrimus (magnetinio rezonanso
tyrimą, sukeltuosius potencialus, smegenų skysčio duomenys).

34
 4.1.1. Pagrindinės grupės klinikinės charakteristikos
Amžius ligos pradžioje: įvertintas tiriamojo paciento amžius metais pa-
sireiškus pirmiesiems ligos simptomams.
Pirmieji simptomai ligos pradžioje: buvo įvertinta, kokie buvo pirmieji
simptomai (kokia pažeista funkcinė sistema); ar buvo vienos sistemos
pažeidimo simptomatika (pvz., regos ar piramidinės sistemos) ar kelių (sme-
genų kamieno ir sensorinės sistemos pažeidimas, mažojo dubens organų
disfunkcija).
Provokuojantys veiksniai, susiję su ligos pradžia: įvetinti galimi pro-
vokuojantys veiksniai, kuriuos pacientas siejo su ligos pradžia, vertinta ar
simptomai atsirado po gimdymo, po persirgtų infekcijų, skiepų, psichinės ir
galvos/nugaros traumų ar atsirado be priežasties.
Ligos trukmė: Išsėtinės sklerozės trukme laikėme periodą (metais) nuo
pirmųjų simptomų atsiradimo iki įtraukimo į tyrimą; taip pat vertinta ligos
trukmė nuo IS diagnozės nustatymo iki įtraukimo į tyrimą. Tyrime dalyvavo
pacientai, kuriems diagnozė buvo nustatyta ≥ 1 metai. Įvertintos persirgtos
ligos nuo išsėtinės sklerozė diagnozavimo laiko.
Išsėtinės sklerozės eiga: Į tyrimą įtraukti tiriamieji, kuriems buvo nusta-
tyta remituojanti recidyvuojanti (eigos forma, kuriai yra būdingi paūmėjimai
ir remisijos), antrinė progresuojanti (po recidyvuojančio remituojančio
debiuto, liga pereina į palaipsnį progresavimą ir klinikinė simptomatika
progresuoja tarp ligos recidyvų) ir pirminė progresuojanti (būdinga, kad liga
laipsniškai progresuoja nuo pat jos pradžios be ryškių remisijų ar ilgesnės
stabilizacijos) ligos eigos formos, remiantis 1996 m. JAV nacionalinės IS
draugijos priimta klasifikacija [122].
Paūmėjimų skaičius: buvo vertinta kiek pacientas turėjo paūmėjimų
tyrimo metu (per vienus metus). Pacientai, kuriems buvo diagnozuota antri-
nė ir pirminė progresuojanti ligos eigos forma, paūmėjimu laikėme ir esamų
simptomų paryškėjimą ar naujų atsiradimą, dėl ko pacientas buvo gavęs
specifinį paūmėjimų gydymą.
Gydymas vaistais: įvertintas gaunamas gydymas: ligos eigą modifikuo-
jantis gydymas: INF-β 1a 30 µgr, INF-β 1a 44 µgr, INF-β 1b 250 µgr ir glati-
ramero acetatu 20 µgr, gydymas imunosupresantais ar simptominis gydymas.
Išsėtinė sklerozė šeimoje: tiriamųjų buvo klausiama, ar yra sergančių
išsėtine skleroze pirmos eilės giminių (tėvai, broliai, seserys). Jei tiriamieji
nežinojo, ar tokių giminaičių yra, buvo vertinama, kad šeimoje nėra
sergančiųjų išsėtine skleroze.
Funkcinė ligonio būklė (negalia): negalia buvo įvertinta naudojant
Kurztke Išplėstinę negalios įvertinimo skalę (angl. The Expanded Disability
Status Scale –EDSS) [111]. Skalė yra suskirstyta į aštuonias kategorijas arba

35
funkcines sistemas, kurių pažeidimas vertinamas balais. Naudojant šią skalę
buvo įvertinta: regos, smegenų kamieno, smegenėlių, piramidinės, senso-
rinės, mažojo dubens organų, kognityvinės ir judėjimo funkcijos. Kiekviena
iš šių sistemų vertinama nuo 0 iki 5 b (piramidinė s. nuo 0 iki 6 b.), įverti-
nant judėjimo bei savęs apsitarnavimo funkcijos galėjo būti skirta nuo 0 iki
12b. Pagal kiekvienos sistemos įvertinimą apskaičiuojamas galutinis rezul-
tatas nuo 0 (nėra negalios) iki 10 (mirtis dėl IS) balų.
Ligonio negalia buvo vertinta tyrimo pradžioje, po to kas tris mėnsesius
ir paskutinio vizito metu (trukmė, nuo tyrimo pradžios iki paskutinio vizito
buvo 1 metai) bei retrospektyviai, remiantis medicinine dokumentacija,
diagnozės nustatymo metu. Taip pat vertintas diagnozės nustatymo ir
paskutinio vizito metu buvusių negalių vidurkis. Į tyrimą įtraukti sergantys
IS pacientai, kurių negalia tyrimo pradžioje buvo 0–8 balai.

4.1.2. Kontrolinės grupės duomenys

Kontrolinės grupės tiriamųjų buvo vertintos demografinės savybės: lytis,
amžius, gimimo mėnuo, išsimokslinimas, gyvenamoji vieta. Kontrolinės
grupės tiriamųjų duomenys buvo gauti iš pačių tiriamųjų ir naudojantis
medicinine dokumentacija (apie atliktus tyrimus (galvos/nugaros smegenų
MRT) bei anamnezę.

4.1.3. Imties tūrio apskaičiavimas

Išsėtinės sklerozes liga serga 0,0554 proc Lietuvos populiacijos (v=
0,055) [228]. Laikyta, kad žmogaus susirgimo tikimybė P = 0,95 (z = 1,96)
įvertinant Δ = 0,05 tikslumu, reikiamas minimalus tyrimų skaičius:
• v – įvykio dažnis;
• z – normaliojo skirstinio N (0,1) kvantilis;
• Δ – tikimybės įvertinimo tikslumas (maksimali paklaida, numatyta
tyrėjo).
Naudota formulė:

Gauta:

Tyrime pagrindinėje grupėje turėtų būti 80 pacientų. Mes ištyrėme 120

pagrindinės grupės pacientų ir 120 kontrolinės grupės pacientų.

36
 4.2. Sukeltųjų potencialų tyrimas

Regos sukeltųjų potencialų (RSP) tyrimas. SP tyrimas buvo atlikti

LSMU MA Ausų, nosies ir gerklės klinikoje. RSP buvo atlikti 120 pacientų
diagnozės nustatymo metu ir tai buvo įvertinta naudojantis medicinine
dokumentacija. RSP atliekami naudojant Sukeltųjų Potencialų Navigacine
Sistema (angl. Evoked Potential Navigating System, aparatas – Bio-Logic
system corp, USA). Potencialai registruojami pacientui uždėjus elektrodus
virš pakaušinių skilčių (Oz ir lateraliau nuo jo, už 5 ir 10 cm). Pacientas
pasodinamas tamsioje patalpoje prieš monitorių su šviesos diodų ekranu su
šachmatiškai išsidėsčiusiais šviečiančiais spalvų laukeliais, kurie nustatytu
dažniu keičiasi vietomis. Registruojant RSP, tiriama 200 msek. atkarpa, joje
gaunamos nuolatinės vėlyvos žievinės N75/P100 bangos, bet vertinama tik
P100 banga, jos latentiškumas ir amplitudė [214, 224].
Klausos sukeltųjų smegenų kamieno potencialų (KSSKP) tyrimas.
KSSKP buvo atlikti 120 pacientų diagnozės nustatymo metu ir tai buvo
įvertinta naudojantis medicinine dokumentacija. KSSKP atliekami naudo-
jant Sukeltųjų Potencialų Navigacine Sistema (angl. Evoked Potential Navi-
gating System, aparatas – Bio-Logic system corp, USA). Potencialai regist-
ruojami pacientui uždėjus elektrodus Cz/a1, Cz/a2 derivacijose „10–20“
sistemoje. Šių potencialų pagalba registruojama smegenų kamieno struktūrų
sukeliamas atsakas, ausinėmis išgaunant įvairaus pobūdžio garsinius dirgik-
lius, paprastai trumpą 100 μs spragtelėjimą, kuris pagal garsines charakteris-
tikas yra artimas baltajam triukšmui. KSSKP rašomas, tiriant 10 ms trukmės
atkarpą po dirgiklio, atsake gaunamos penkios pagrindinės bangos, generuo-
jamos smegenų kamieno struktūrų: I banga – atspindi spiralinio mazgo ar
klausos nervo pradžia; II banga – klausos nervo subarachnoidinės dalį ar
nuclei cochleares; III banga – complex olivarius superior; IV ir V banga –
lemniscus lateralis ir colliculi inferiores sritis. Tyrime yra vertinamas I, III,
V bangų latentiškumas, tarppikinių intervalų trukmė (I–III, III–V, V–I),
bangų morfologija [213].

4.3. Magnetinio rezonanso tyrimas

MRT buvo atliktas LSMU MA Radiologijos klinikoje. MRT pacientams

buvo atliktas IS diagnozės nustatymo metu, ir esant reikalui (progresuojant
ligai ar dažnėjant paūmejimams) buvo pakartotas ligos eigoje, todėl jis buvo
vertintas retrospektyviai, remiantis medicinine dokumentacija. Buvo vertin-
ta rastų židinių lokalizacija (galvos ir nugaros smegenyse). Visi vaizdiniai
tyrimai buvo atlikti naudojant 1,5-T MR scanner (MAGNETOM Avanto,
Siemens, Erlangen, Germany) su standartine rite. MRT vaizdai buvo vertinti
37
standartiniais IS diagnostikoje naudojamais rėžimams, kuriuose geriausiai
išryškėja demielinizaciniai pakitimai [100, 219]: 1) skersinis ar sagitalinis
T2 rėžimas [2.800/13/150 (pasikartojimo laikas/echo laikas (ang. repetition
time/echo time/ flip angle)], 2) skersinis ar sagitalinis T2-FLAIR (ang. Fluid
Attenuated Inversion Recovery) rėžimas (9.000/89/2/TI 2.500) ir 3) skersinis
T1 rėžimas (608/17/90) prieš ir po intravevinio kontrastavimo su gadolinu
(10 ml/50 kg). IS židiniai matomi hiperintensiniai T2 ir T2-FLAIR
vaizduose; smulkūs periventrikuliariai ir corpus callosum projekcijoje
lokalizuoti židiniai geriausiai matomi T2- FLAIR rėžimu.

4.4. Juosmeninė punkcija

Juosmeninė punkcija (JP) buvo atlikta LSMU MA Neurologijos klinikoje

išsėtinės sklerozės diagnozės nustatymo metu. JP metu paimamas nedidelis
smegenų skysčio kiekis iš nugaros smegenų kanalo. Prieš atliekant JP,
gydytojas įvertina paciento sveikatos būseną, t. y. išmatuoja kūno tempera-
tūrą, arterinį kraujo spaudimą, pulsą, kvėpavimo dažnį. Po atliktos procedū-
ros yra prašoma gulėti kelias valandas ir rekomenduojama per pirmąsias 12–
24 val. po tyrimo vartoti daugiau skysčių, siekiant išvengti galvos skausmo,
galinčio atsirasti po tyrimo. Po tyrimo praėjus 1–2 dienoms taip pat gali
atsirasti galvos ar nugaros skausmas, kitos komplikacijos, tokios kaip
stuburo pažeidimas, kraujavimas ar skysčio ištekėjimas, yra retos. Iš
smegenų skysčio buvo vertinta bendras ląstelių kiekis, baltymo kiekis, IgG
ir albuminų kiekis bei OGJ.

4.5. Oligokloninių juostų ir IgG serume bei smegenų skystyje tyrimas

IgG koncentracijos likvore ir kraujo serume bei IgG oligokloninių juostų

likvore ir kraujo serume nustatymas buvo atlikti LSMU ligoninės KK
Laboratorinės medicinos klinikoje. Kraujas tyrimui buvo imtas standartinė-
mis sąlygomis periferinės venos punkcijos būdu į vakuuminius mėgintu-
vėlius, neturinčius priedų (Vacutainer®; BD, JAV). Serumas atskirtas per 2
val. nuo kraujo paėmimo. Susiformavus krešuliui kraujas centrifuguotas
standartinėmis sąlygomis 1600×g 10 min. Atskirtas serumas buvo tiriamas
iš karto arba buvo užšaldytas ir laikytas –20 ºC temperatūroje. Likvoras
tyrimui buvo imtas standartinėmis sąlygomis juosmeninės punkcijos būdu į
vakuuminius mėgintuvėlius, neturinčius priedų (Vacutainer®; BD, JAV).
Likvoras buvo tiriamas iš karto arba buvo užšaldytas ir laikytas –20 ºC
temperatūroje.

38
 IgG koncentracijai kraujo serume nustatyti naudotas turbidimetrinis
metodas naudojant klinikinės chemijos Synchron automatinę sistemą Unicel
DxC 800 (Beckman Coulter, JAV) ir standartinius reagentų rinkinius pagal
gamintojo pateikiamas rekomendacijas. Reakcija vyksta tarp antikūnų prieš
žmogaus IgG (SYNCHRON® SYSTEMS, BD, JAV) ir IgG esančių likvore.
Susidaro netirpūs antigeno-antikūno kompleksai. Synchron automatinė
sistema matuoja absorbcijos pokytį esant 340 nanometrų bangos ilgiui. Šis
absorbcijos pokytis yra proporcingas IgG koncentracijai mėginyje ir yra tai-
komas sistemai skaičiuojant ir išreiškiant IgG koncentraciją vienataškės kali-
bracinės kreivės pagrindu, IgG koncentracija kraujo serume išreiškiama g/l.
IgG koncentracijai likvore nustatyti naudotas imunonefelometrinis meto-
das. Reakcija vyksta tarp antikūnų prieš žmogaus IgG (ABCO Diagnostici
s.r.l., Italija) ir IgG esančių tiriamam likvore. Susidarusiuose imuniniuose
kompleksuose IgG kiekis nustatomas matuojant tirpale suspenduotų dalelių
sklaidą, naudojant automatinį baltymų analizatorių Nephys (Analyzer
Medical System, Italija). Analizatorius automatiškai, naudojant 5 taškų ka-
libracinę kreivę, konvertuoja didžiausio intensyvumo signalą į koncentra-
cijos vienetus *– mg/l. IgG indeksas skaičiuojamas SS ir serumo IgG bei
albuminų smegenų skystyje ir serume santykis, jis laikomas padidėjęs jei
yra ≥ 0,70 [71].
IgG oligokloninių juostų likvore ir kraujo serume nustatyti naudotas
izoelektrinis fokusavimas ant agarozės gelio plokštelių ir imunoblotas.
Baltymai paraleliai likvoro ir serumo mėginiuose atskiriami izoelektrinio
fokusavimo būdu, vėliau imunobloto metodu pernešami ant nitroceliulio-
zinės (blotingo) membranos naudojant baltymų elektroforezės analizatorių
Interlab G26 (Interlab Srl, Italija). Elektroforezės rezultatai vertinami vizua-
liai. Ne mažiau kaip dviejų juostų buvimas IgG zonoje yra vertinamas kaip
oligokloninis IgG. Išsėtinės sklerozės atveju oligokloninis IgG turi būti
randamas tik likvore, o serume jo turi nebūti.

4.6. HLA DRB1 alelių tyrimas

Genetiniai tyrimai atlikti LSMU ligoninės KK Klinikinės chemijos ir

genetikos laboratorijoje. Atliktas II klasės HLA genotipavimas, nustatyti
HLA-DRB1 aleliai. Kraujas šiam tyrimui buvo imtas standartinėmis sąlygo-
mis periferinės venos punkcijos būdu į vakuuminius mėgintuvėlius, turinčius
0,072 ml 7,5 proc. koncentracijos K3EDTA (Vacutainer ®, BD, JAV). DNR iš
kraujo leukocitų išskirta, naudojant standartinį etanolio ir chloroformo
metodą. HLA alelių genotipavimas atliktas taikant polimerazės grandininės
reakcijos sekai savitųjų pradmenų (PGR-SSP) metodą. HLA-DRB1 aleliams

39
genotipuoti naudotas PROTRANS HLA-SSP Cyclerplate System mažos
skiriamosios gebos HLA-DRB1 reagentų rinkinys (PROTRANS Medizinische
Diagnostische Produkte GmbH, Vokietija). Tiriamosios DNR amplifikacija
atlikta, naudojant temperatūros ciklerį Mastercycler gradient EPPENDORF
(EPPENDORF AG, Hamburgas, Vokietija) pagal gamintojo rekomendacijas.
PGR reakcijos metu gauti produktai atskirti elektroforezės būdu, 2 proc.
agarozės gelyje, naudojant dažymą etidžio bromidu. Gelis analizuotas švie-
čiant ultravioletinei spinduliuotei, vaizdai dokumentuoti, naudojant Chemi
Doc gelių analizės ir dokumentavimo sistemą (BioRad Laboratories, Hercu-
les, CA, JAV). Rezultatų vertinimas grindžiamas savitojo amplifikuoto DNR
fragmento buvimu ar nebuvimu. Rezultatai laikyti teigiamais, jei elektrofo-
rezės metu gautas produktas atitiko gamintojo nurodytą produkto specifi-
kaciją (4.6.1–4.6.4 pav. HLA DRB1 alelių pavyzdys).

4.6.1 pav. HLA DRB1*15 alelis.

4.6.2 pav. HLA DRB1*15 ir *04 aleliai.

40
 4.6.3 pav. HLA DRB1*15 ir *11 aleliai.

4.6.4 pav. HLA DRB1*16 ir *11 aleliai.

4.7. Statistinė duomenų analizė

Statistiniai skaičiavimai atlikti asmeniniu kompiuteriu naudojant standar-

tinius „Statistica for Windows 6.0“, „SPSS 15.0“ ir „IBM SPSS 19 Sta-
tistics“ programų paketus. Hipotezėms tikrinti taikytas reikšmingumo lyg-
muo 0,05. Apskaičiuotos vidutinės (m) bei procentinės dydžių reikšmės
(proc.), standartiniai nuokrypiai (SN). Hipotezės apie dviejų proporcijų ly-
gybę tikrinimui naudotas z kriterijus. Skirstinių normalumo prielaida buvo
tikrinta naudojant Shapiro-Wilk testą ir, jei duomenys neturėjo normaliojo
skirstinio, naudoti neparametriniai statistiniai metodai. Nustatant kiekybinių
požymių skirtumo reikšmingumą, kai pokyčiai buvo skaičiuojami tarp
dviejų ligonių grupių, taikytas Stjudento (t) kriterijus. Jei duomenys buvo
lyginami tarp daugiau nei dviejų grupių, atlikta dispersinė analizė (ANOVA).
41
Klinikiniams duomenims (ligos trukmė, EDSS skalė, paūmėjimų dažnis)
tarp grupių naudoti neparametriniai testai: Mann-Whitney, Kruskal-Walis
ANOVA, Wilcoxon testai. Ryšys tarp dviejų kokybinių dydžių vertintas
susijusių požymių chi kvadrato (χ2) kriterijumi. Priklausomu kintamuoju pa-
sirinkta grupė pagal analizuojamo požymio buvimą, nepriklausomiais kinta-
maisiais – demografiniai ar klinikiniai veiksniai, pagal kuriuos buvo gauti
reikšmingi skirtumai tarp tiriamųjų grupių arba reikšmingi ryšiai su tiria-
muoju požymiu (p<0,05). Galimybių santykis (GS) su 95 proc. pasikliauti-
nuoju intervalu (PI) buvo skaičiuotas rizikos veiksnio veikiamų asmenų ir
rizikos veiksnio neveikiamų asmenų galimybes turėti tam tikrus pakitimus
ar simptomus, santykis. Logistinė regresija taikyta ryšiui tarp atvejo (pri-
klausomo kintamojo) tikimybės ir kitų (nepriklausomų) kintamųjų išreikšti.
Logistinės regresijos modeliai panaudoti įvertinant imunologinių, genetinių
bei klinikinių požymių reikšmę ligos eigos formos pasikeitimui. Dvifakto-
rinė analizė buvo naudota ištirti dviejų veiksnių (genetinių ir imunologinių)
poveikiui stebimo atsitiktinio dydžio (negalios) vidurkiui.

42
 5. REZULTATAI

5.1. Sergančių išsėtine skleroze pacientų demografinės

ir klinikinės charakteristikos ir jų sąsajos

5.1.1. Sergančiųjų išsėtine skleroze ir kontrolinės grupės asmenų

demografinės charakteristikos
Sergančių IS pacientų ir kontrolinės grupės asmenų demografinės cha-
rakteristikos pateiktos 5.1.1.1 lentelėje. Sergančiųjų IS ir kontrolinę grupes
sudarė po 120 asmenų. Grupės nesiskyrė pagal lytį, amžių, išsimokslinimą ir
gyvenamąją vietą. Kontrolinės grupės vyrai dažniau dirbo fizinį ar/ir protinį
darbą nei sergantys IS vyrai (χ2=6,623, p=0,05, pacientų grupės moterys
dažniau buvo namų šeimininkės, o vyrai – bedarbiai (χ²=21,180, p<0,0001).

5.1.1.1 lentelė. Sergančiųjų išsėtine skleroze ir kontrolinės grupės asmenų

demografinių charakteristikų skirstinys pagal lytį
Sergančiųjų išsėtine
Kontrolinė grupė
skleroze grupė
Demografinės (N=120) p
(n=120)
charakteristikos reikšmė
Vyrai Moterys Vyrai, Moterys,
(n=44) (n=76) n=53 n=67
Lytis, proc. 36,7 63,3 44,2 55,8 s.n.
Amžius, metai ± SN 41,79± 44,8± 41,32± 42,52± s.n.
9,97 10,05 11,1 10,9
Išmokslinimas
Mokosi/studijuoja, n (proc.) 3 (6,8) 5 (6,6) 2 (3,8) 4 (6,0) s.n.
Vidurinis, n (proc.) 6 (13,6) 13 (17,1) 9 (17,0) 15 (22,4) s.n.
Spec. vidurinis, n (proc.) 20(45,5) 32 (42,1) 19 (35,8) 27 (40,3) s.n.
Aukštesnysis, n (proc.) 6 (13,6) 11 (14,5) 11 (20,8) 4 (6,0) s.n.
Universitetinis, n (proc.) 9 (20,5) 15 (19,7) 12 (22,6) 17 (25,4) s.n.
Darbinė veikla
Fizinis/protinis darbas, n (proc.) 16 (36,4) 24 (31,6) 37 (69,8) 37 (55,2) < 0,05
Studijuoja, n (proc.) 3 (6,8) 5 (6,6) 3 (5,7) 3 (4,5) s.n.
Namų šeimininkas, n (proc.) 7 (15,9) 39 (51,3) 5 (9,4) 19 (28,4) < 0,05
Bedarbis, n (proc.) 18 (40,9) 8 (10,5) 8 (15,1) 8 (11,9) < 0,05
Gyvenamoji vieta
Kaimas, n (proc.) 9 (20,5) 16 (21,1) 17 (32,1) 23 (34,3) s.n.
Miestas, n (proc.) 35 (79,5) 60 (78,6) 36 (67,9) 44 (65,7) s.n.
IS – išsėtinė sklerozė; SN – standartinis nuokrypis, s.n. – statistiškai nereikšminga (tarp
grupių lyčių).

43
 Daugiausiai sergančių IS pacientų buvo gimę pavasario mėnesiais – 47
(39,2 proc.), mažiausiai – rudens – 21 pacientas (17,5 proc.), o kontrolinės
grupės asmenys dažniausiai buvo gimę rudens ir žiemos mėnesiais (χ2=20,558,
df=11, p=0,038) (5.1.1.2 pav.).

5.1.1.2. pav. Sergančių išsėtine skleroze ir kontrolinės grupės

asmenų skirstinys pagal gimimo mėnesį

5.1.2. Sergantieji išsėtine skleroze šeimoje

Sergančią IS motiną turėjo 24,2 proc. (95 proc. PI 17,1–32,3 proc.), tėvą –
5,0 proc. (95 proc. PI 2,0–9,9 proc.), brolį ar seserį – 2,5 proc. (95 proc. PI 0,6–
6,4 proc.) pacientų. Sergantys IS vyrai dažniau turėjo sergančias motinas nei
tėvus (p=0,019), kaip ir sergančios IS moterys (p=0,012). Kontrolinės grupės
tiriamieji sergančiųjų IS šeimoje neturėjo (5.1.2.1 lentelė).

44
5.1.2.1 lentelė. Sergančiųjų išsėtine skleroze artimųjų, sergančių išsėtine
skleroze, skirstinys pagal giminystės ryšį
Sergantys IS paciento Sergantys išsėtine skleroze pacientai (N=120)
artimieji Vyrai (n=44) Moterys (n=76)
Motina, n (proc.) 9 (20,4) 20 (26,3)
Tėvas, n (proc.) 3 (6,8) 4 (4,0)
Brolis/sesuo, n (proc.) 1 (2,27) 2 (2,6)
χ² 7,965 8,821
p reikšmė 0,019 0,012
χ² – chi kvadrato kriterijus.

5.1.3. Sergančiųjų išsėtine skleroze klinikinės charakteristikos

5.1.3.1. Sergančiųjų išsėtine skleroze klinikinės charakteristikos
pirmųjų simptomų atsiradimo metu
Vidutinė sergančiųjų IS ligos trukmė nuo pirmųjų simptomų atsiradimo
iki įtraukimo į tyrimą buvo 11,93 ± 8,0 metai (minimali – 1 m., maksimali –
24 m.). Vyrų ligos trukmės vidurkis buvo 11,4 ± 8,2 metai, moterų – 12,2 ±
7,98 metai. Amžius ligos pradžioje svyravo nuo 16 m. iki 55 m., vidutinis
amžius ligos pradžioje buvo 29,48 ± 7,03 metai (atitinkamai vyrų 29,36 ±
7,07 ir moterų 29,55 ± 6,60 metai) (5.1.3.1.1 lentelė).
Ligos pradžioje 45 proc. ligonių pasireiškė motorinės sistemos funkcijos
sutrikimai, 35 proc. pacientų skundėsi sensorinės sistemos sutrikimais. Pu-
siausvyros ir koordinacijos sutrikimai (smegenėlių funkcijos pažeidimas) li-
gos pradžioje vargino 35,8 proc. pacientų, smegenų kamieno pažeidimo
simptomai pasireiškė 47,5 proc., regėjimo funkcijos sutrikimai – 61,7 proc.
pacientų. Ketvirtadaliui (25,0 proc.) pacientų ligos pradžioje pasireiškė
dviejų funkcinių sistemų pažeidimo simptomai, trečdaliui (33,3 proc.) – trijų
funkcinių sistemų pažeidimo simptomai (5.1.3.1.1 lentelė).

45
5.1.3.1.1 lentelė. Sergančiųjų išsėtine skleroze klinikinės charakteristikos
Sergantys išsėtine skleroze pacientai
Klinikinės charakteristikos (n=120)
Vyrai (n=44) Moterys (n=76)
Ligos trukmė nuo pirmųjų simptomų atsiradimo 11,4 ± 8,2 12,2 ± 7,98
(metai± SN)
Vidutinis amžius ligos pradžioje (metai± SN) 29,36 ± 7,07 29,55 ± 6,60
Pirmieji simptomai*
Sensorinė s., n (proc.) 14 (31,8) 28 (36,8)
Piramidinė s., n (proc.) 16 (36,4) 38 (50,0)
Smegenėlinė s., n (proc.) 16 (36,4) 27 (35,5)
Smegenų kamieno s., n (proc.) 17 (38,6) 17 (38,6)
Regos s., n (proc.) 32 (72,7) 42 (55,3)
Dubens organų disfunkcija, n (proc.) 5 (11,4) 42 (55,3)
Žievinių funkcijų sutrikimas n, (proc.) 14 (31,8) 26 (34,2)
Silpnumas/Nuovargis, n (proc.) 15 (34,1) 35 (46,1)
Skausminis sindromas, n (proc.) 7 (15,9) 21 (27,6)
Pažeistų funkcinių sistemų skaičius, n (proc.)
1* 7 (15,9) 11 (14,5)
2 12 (27,3) 18 (23,7)
3 14 (31,8) 26 (34,2)
4 9 (20,5) 19 (25,0)
5 2 (4,5) 2 (2,6)
* vienas pacientas galėjo turėti kelių funkcinių sistemų pažeidimo simptomus ir kelias
pažeistas sistemas; s. – sistema; tarp lyčių statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta.

Daugiau kaip 40 proc. visų sergančių IS pacientų liga prasidėjo ūmiai, o

50,0 proc. simptomai progresavo palaipsniui (duomenys atskirai nepateikti).
Analizuojant galimus provokuojančius veiksnius nustatyta, kad moterims
ligos simptomai dažniau pasireiškė po patirtos psichinės traumos (χ²=4,345,
df=1; p=0,037), o vyrams – dažniau prasidėjo be priežasties (χ²=13,907,
df=2, p=0,001) (5.1.3.1.2 lentelė).

46
5.1.3.1.2 lentelė. Galimų provokuojantčių veiksnių skirstinys pagal lytį
Sergantieji išsėtine skleroze (n=120)
Provokuojantys veiksniai p reikšmė
Vyrai (n=44) Moterys (n=76)
Gimdymas, n (proc.) – 20 (100) –
Infekcijos, n (proc.) 20 (44,4) 25 (55,6) 0,2
Skiepai, n (proc.) 2 (40,0) 3 (60,0) 0,8
Psichinė trauma, n (proc.) 5 (19,2) 21 (81,8) 0,037
Galvos trauma, n (proc.) 4 (60,0) 3 (40,0) 0,6
Be priežasties, n (proc.) 13 (76,5) 4 (23,5) 0,001

Po gimdymo ir persirgtų infekcijų, kaip galimų provokuojančių ligos

veiksnių, IS ligos pradžia dažniau būdavo palaipsniui progresuojanti (lėtinė)
(atitinkamai χ²=3,840, df=1; p=0,05 ir χ²=6,009, df=1; p=0,014) (duomenys
atskirai nepateikti).

5.1.3.2. Sergančiųjų išsėtine skleroze klinikinės charakteristikos

diagnozės nustatymo metu
Vidutinė ligos trukmė nuo diagnozės nustatymo iki tyrimo pradžios ser-
gantiems IS pacientams buvo 6,84 ± 3,54 metai (vyrams 6,68 ± 3,56 metai,
moterims 6,93 ± 3,55 metai). Diagnozės nustatymo metu dažniausiai buvo
motorinės sistemos pažeidimo simptomai – 71,7 proc. pacientų, smegenėlių
pažeidimo simptomai – 54,2 proc. pacientų, smegenų kamieno –65,0 proc.,
regos – 54,2 proc., jutimų sistemos – 40,0 proc., žievinių funkcijų sutriki-
mas – 54,2 proc., rečiau dubens organų disfunkcija – 27,5 proc. Bendras
silpnumas diagnozės nustatymo metu vargino 60,8 proc. pacientų, nuovar-
gis – 57,5 proc., o skausminis sindromas pasireiškė 31,7 proc. pacientų.
Moterims, diagnozės nustatymo metu, dažnesnis buvo motorinės sistemos
pažeidimas negu vyrams (atitinkamai 77,6 proc ir 61,3 proc, χ²=3,632,
p=0,05), dažniau pasireiškė nuovargis (atitinkamai 65,8 proc. ir 43,2 proc,
χ²=5,286, p=0,016) (duomenys atskirai nepateikti).
Galvos ir/ar nugaros smegenų MRT pakitimai dažniausiai buvo randami
periventrikuliariai – 96,7 proc. pacientų, didžiosios smegenų jungties srityje
(corpus callosum) – 86,7 proc. ir smegenų kamiene – 64,2 proc. Sutrikę
RSP buvo 95 (79,2 proc.) pacientų, KSSKP – 54 (47,5 proc.) pacientų.
Oligokloninės juostos rastos 88 pacientams (73,3 proc.), tarp lyčių ir OGJ
skirtumo negauta. IgG indeksas buvo 0,70 ± 0,29 (5.1.3.2.1 lentelė).

47
5.1.3.2.1 lentelė. Demielinizacinių židinių lokalizacija magnetinio rezonan-
so tomografijos duomenimis, sutrikusių sukeltųjų potencialų dažnis bei
oligoklonininių juostų ir IgG indekso rezultatai
Sergantys išsėtine skleroze pacientai
Galvos/nugaros smegenų pažeidimo (n=120)
lokalizacija*
Vyrai (n=44) Moterys (n=76)
Periventrikuliariai, n (proc.) 43 (97,7) 73(96,1)
C.Callosum, n (proc.) 39 (88,6) 65 (85,5)
Smegenų kamienas n (proc.) 28 (63,6) 49 (64,5)
Subkortikaliai, n (proc.) 26 (59,1) 37 (48,7)
Smegenėlės, n (proc.) 26 (59,1) 33 (43,3)
Kaklinė nugaros smegenų sritis, n (proc.) 11 (25,0) 14 (18,4)
Kita nugaros smegenų sritis, n (proc.) 4 (9,1) 4 (5,3)
Sukeltieji potencialai
RSP, n (proc.) 38 (86,4) 57 (75,0)
KSSKP, n (proc.) 22 (50,0) 35 (46,1)
Smegenų skysčio tyrimas
OGJ, n (proc.) 33 (75,0) 55 (72,4)
IgG indeksas ± SN 0,74 ± 0,29 0,68 ± 0,28
*Vienas pacientas galėjo turėti kelių lokalizacijų pažeidimus; RSP – regos sukeltieji
potencialai, KSSKP – klausos sukeltieji smegenų kamieno potencialai, OGJ – oligokloninės
juostos, IgG indeksas – imunoglobulino G indeksas, C. Callosum – didžioji smegenų
jungtis, SN – standartinis nuokrypis; tarp lyčių statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta.

5.1.3.3. Sergančiųjų IS ligos eigos formos ir negalia

Remituojanti recidyvuojanti ligos eigos forma buvo 50 proc. pacientų,
antrinė progresuojanti – 40 proc., o pirminė progresuojanti – 10 proc. pacien-
tų. Vidutinis amžius ligos pradžioje buvo mažesnis RR IS eigos pacientų
grupėje, palyginus su PP IS eigos pacientais (p=0,018). Tyrimo metu ligonių
vidutinis amžius RR IS eigos grupėje taip pat buvo mažesnis, nei sergančių
AP ir PP IS ligos eigos formomis (atitinkamai p=0,001 ir p= 0,002). Detaliau
šie duomenys pateikiami 5.1.3.3.1 lentelėje.

48
5.1.3.3.1 lentelė. Sergančiųjų išsėtine skleroze amžiaus ligos pradžioje ir
tyrimo metu skirstinys pagal išsėtinės sklerozės ligos eigos formas
Ligos eigos forma/ Vidutinis amžius ligos Amžius tyrimo metu (metai
Pacientų skaičius (n) pradžioje (metai ± SN) ± SN)
RR eiga (60) 29,5 ± 6,43* 40,3± 9,71**
AP eiga (48) 31,4 ± 8,14 46,2 ± 9,01
PP eiga (12) 35,3 ± 11,8 51,1 ± 10,0
Lentelėje pateiktas metų vidurkis su stardantiniu nuokrypiu. RR –remituojanti recidyvuo-
janti eiga, AP – antrinė progresuojanti eiga, PP – pirminė progresuojanti eiga, SN –
standartinis nuokrypis, * lyginant su PP (p<0,05), ** lyginant su PP ir AP (p<0,05).

Diagnozės nustatymo metu sergančiųjų IS negalia buvo 3,8 ± 1,0 balo

pagal EDSS (minimali – 0, maksimali – 6). Sergančių IS moterų negalia
diagnozės nustatymo metu buvo didesnė nei vyrų (atitinkamai 3,99 ± 0,92 ir
3,61 ± 1,09 balo, p=0,046), o paskutinio vizito metu iš esmės nesiskyrė
(atitinkamai vyrų 4,05 ± 1,93 ir moterų 4,38 ± 2,06; p=0,2).
RR IS sergančių pacientų negalia buvo mažesnė nei PP IS pacientų diag-
nozės nustatymo metu (χ²=16,74; p=0,001), ir mažesnė nei sergančiųjų AP
ir PP eigos formomis paskutinio vizito metu buvo (χ²= 88,40, p<0,0001)
(5.1.3.3.2 lentelė).

5.1.3.3.2 lentelė. Negalios, pagal EDSS balus, skirstinys išsėtinės sklerozės

diagnozės nustatymo ir paskutinio vizito metu pagal ligos eigos formą
Ligos eigos forma/ Negalia diagnozės nustatymo Negalia paskutinio vizito
Pacientų skaičius (n) metu (balai, SN) metu (balai, SN)
RR (n=60) 3,51 ± 0,96* 2,5 ± 1,23**
AP (n=48) 4,12 ± 0,82 6,01 ± 0,82
PP (n=12) 5,87 ± 0,43 6,12 ± 0,43
Lentelėje pateiktas balų pagal EDSS vidurkis su standartiniu nuokrypiu. RR – remituojanti
recidyvuojanti eiga, AP – antrinė progresuojanti eiga, PP – pirminė progresuojanti eiga,
SN – standartinis nuokrypis, EDSS – išplėstinė negalios vertinimo skalė; * p<0,05 lyginant
su PP, ** p<0,0001 lyginant su PP ir AP.

5.1.3.4. Sergančių IS pacientų gydymas

IS diagnozės nustatymo metu nustatyta, kad puls – terapija methylpredni-
zolonu buvo taikyta 67,5 proc. pacientų, gydomųjų plazmaferzių kursas buvo
pravestas 45,8 proc. pacientų, gydymą mikrocirkuliaciją gerinančiais prepa-
ratais ir vitaminais diagnozės nustatymo metu gavo 39,2 proc. pacientų,
simptominis gydymas buvo taikytas 56,3 proc. pacientų. Tyrimo metu buvo
nustatyta, kad imunomoduliuojantį gydymą gauna 51 (42,5 proc.) pacientas,

49
gydymą imunosupresantais – 18 (15,0 proc.) ir gaunančių simptominį gydy-
mą – 51 (42,5 proc.) (duomenys atskirai nepateikti).
RR IS eigos pacientai daugiausia gavo imunomoduliuojantį gydymą – 80,0
proc. ir 20,0 proc. – simptominį gydymą, AP IS ir PP IS eigos pacientai
daugiausia gavo simptominį gydymą (atitinkamai 68,8 proc. ir 75,0 proc.),
mažiau šių eigų pacientai gavo gydymą imunosupresantais (atitinkamai 31,3
proc. ir 25 proc.). Progresuojančiomis ligos eigos formomis sergantys pacien-
tai dažniau gavo simptominį, nei sergantys RR IS eigos forma (χ²=83,000,
p<0,0001). Mažesnę negalią tyrimo pradžioje ir paskutinio vizito metu
dažniau turėjo pacientai, kurie gavo imunomoduliuojantį gydymą, nei tie,
kurie gavo gydymą imunosupresantais ir simptominį gydymą (p=0,001).
Pacientai, kurie gavo gydymą imunosupresantais turėjo didesnę negalią tyri-
mo pradžioje ir paskutinio vizito metu, nei tie kurie gavo imunomoduliuo-
jantį ir simptominį gydymą (p=0,025 ir p=0,021). Detalesni duomenys pa-
teikiami 5.1.3.4.1 lentelėje.

5.1.3.4.1 lentelė. Ligos eigos formos bei negalios tyrimo pradžioje ir pasku-
tinio vizito metu ryšys su gydymo būdu
Gydymo būdas
Ligos eigos forma/ Negalia
IMM gydymas IMS gydymas SMP gydymas
RR, n (proc.) 48 (80,0) – 12 (20,0)
AP, n (proc.) – 15 (31,2) 33 (68,8)
PP, n (proc.) – 3 (25,0) 9 (75,0)
Negalia tyrimo pradžioje 2,42 ± 1,02* 5,88 ± 0,86** 4,83 ± 1,81
(balai ± SN)
Negalia paskutinio vizito metu 2,56 ± 1,27* 6,11 ± 0,60** 5,15 ± 1,72
(balai ± SN)
Lentelėje pateikiamas balų, pagal EDSS, vidurkis su standartiniu nuokrypiu. IMM gydymas –
imunomoduliuojantis gydymas; IMS gydymas – imunosupresinis gydymas; SMP gydymas –
simptominis gydymas; SN – standartinis nuokrypis, EDSS - išplėstinė negalios vertinimo
skalė, * p<0,05 lyginant su IMS ir SMP, ** p<0,05 lyginant su IMM ir SMP.

5.1.4. Sergančiųjų išsėtine sklerozės demografinių ir klinikinių

charakteristikų sąsajos

5.1.4.1 Išsėtinės sklerozės eigos formų ir negalios sąsajos su gimimo

mėnesiu ir demografiniais veiksniais
Pavasario mėnesiais dažniau buvo gimę progresuojančiomis ligos eigo-
mis (AP ir PP) sergantys IS pacientai, lyginant su RR IS eigos formos pa-
cientais (atitinkamai 40,0 proc. ir 28,0 proc.), o RR IS eigos pacientai daž-

50
niau buvo gimę rudens mėnesiais lyginant su progresuojančiomis eigomis
sergančiais pacientais (atitinkamai 21,7 proc. ir 13,3 proc.), tačiau skirtumas
nebuvo reikšmingas (χ²=27,619, p=0,2). Nenustatyta statistiškai reikšmingo
ryšio tarp paciento gimimo mėnesio ir paciento negalios IS diagnozės nusta-
tymo bei paskutinio vizito metu (atitinkamai p=0,15 ir p=0,2) (duomenys
atskirai nepateikti).
Nerasta ryšio tarp gyvenamosios vietos (mieste ar kaime) ir IS ligos eigos
formos. Kaime gyvenančių sergančiųjų IS negalia buvo didesnė nei mieste
gyvenančių pacientų tiek diagnozės nustatymo metu (atitinkamai 4,02 ±
1,03 ir 3,82 ± 1,0; p=0,4), tiek paskutinio vizito metu (atitinkamai 4,6 ± 1,62
ir 4,17 ± 2,10; p=0,35), tačiau tai nebuvo statistiškai reikšminga (duomenys
atskirai nepateikti).
Sergantys RR IS eigos forma pacientai dažniau turėjo universitetinį išsi-
mokslinimą nei AP ir PP IS eigos formos sergantys pacientai (χ²=16,803,
p=0,0032), o spec.vidurinį išsimokslinimą dažniau turėjo sergantieji PP ir AP
IS eigos formomis, nei sergantieji RR IS eigos forma (χ²=15,702, p=0,034).
Mažesnę negalią paskutinio vizito metu dažniau turėjo pacientai su universi-
tetiniu išsimokslinimu, nei su viduriniu (p=0,01), bei pacientai, kurie dar mo-
kėsi ar studijavo, nei turintys spec.vidurinį išsimokslinimą (p=0,008). Fizinį
ar protinį darbą dažniau dirbo RR IS eigos forma sergantys pacientai, o ser-
gantys AP ir PP IS eigos formomis dažniau buvo namų šeimininkai ir bedar-
biai (χ²=31,216, p=0,0001). Negalia tarp dirbančiųjų ir studijuojančių IS
pacientų tiek diagnozės nustatymo, tiek paskutinio vizito metu buvo mažesnė
nei tarp namų šeimininkų ir bedarbių (p<0,05) (5.1.4.1.1 lentelė)

51
5.1.4.1.1 lentelė. Išsimokslinimo ir darbinės veiklos ryšys su ligos eigos
forma bei negalia diagnozės nustatymo ir paskutinio vizito metu
Ligos eigos forma, n (proc.) Negalia
Demografinis Diagnozės Paskutinio
rodiklis RR AP PP
nustatymo metu vizito metu
(n=60) (n=48) (n=12)
(balai±SN) (balai±SN)
Išsimokslinimas
Mokosi/studijuoja 6 (10,0) 0 (0,0) 2 (16,7) 3,50± 1,36 2,93± 1,1*
Vidurinis 6 (10,0) 11 (22,9) 2 (16,7) 4,05± 0,99 5,11± 1,84
Spec.vidurinis 23 (38,3) 23 (47,9) 6 (50,0) 4,05± 0,97 4,41± 1,88
Aukštesnysis 7 (11,6) 9 (18,7) 1 (8,3) 3,38± 1,03 4,62± 2,12
Universitetinis 18 (30,0) ** 5 (10,4) 1 (8,3) 3,73± 0,83 3,4± 1,96***
Darbinė veikla
Fizinis/protinis 32 (53,3)* 8 (16.7) 0 (0,0) 3,54± 0,86* 3,26± 1,8*
Studijuoja 6 (10,0) 2 (4,2) 0 (0,0) 3,06± 1,29* 2,69± 2,1*
Namų šeimininkas 17 (28,3) 22 (45,8) 7 (58,3) 4,16± 0,90 4,84± 1,82
Bedarbis 5 (8,3) 16 (33,3) 5 (41,7) 4,04± 1,07 5,27± 1,66
Lentelėje pateiktas balų, pagal EDSS, vidurkis su standartiniu nuokrypiu. RR – remituojanti
recidyvuojanti eiga, AP – antrinė progresuojanti eiga, PP – pirminė progresuojanti eiga,
SN – standartinis nuokrypis, EDSS – išplėstinė negalios vertinimo skalė. * p=0,008 lygi-
nant su spec. viduriniu išsimokslinimu; ** p<0,05 lyginant su PP ir AP; ***p=0,01 lyginant
su viduriniu išsimokslinimu.* p<0,05 lyginant su namų šeimininkais ir bedarbiais.

5.1.4.2. Ligos eigos formų ir sergančiųjų IS negalios sąsajos su

pirmaisiais simptomais ir paraklinikiniais tyrimais
Daugiau nei pusei (70,0 proc.) sergančiųjų RR IS eigos forma, ligos pra-
džioje buvo regos sistemos sutrikimai, o sergantiems progresuojančiomis
ligos eigomis pirmieji simptomai dažniau buvo piramidinės sistemos pažei-
dimas (p=0,05), dubens organų disfunkcija (p=0,05) bei skausminis sindro-
mas (p=0,001) ir žievinių funkcijų pakenkimas (p=0,001). Detalesni duome-
nys pateikiami 5.1.4.2.1 lentelėje.

52
5.1.4.2.1 lentelė. Pirmųjų simptomų, ligos pradžioje, ypatumai priklausomai
nuo ligos eigos formos
Išsėtinės sklerozės ligos eigos forma
Pirmieji simptomai RR (n=60), AP (n=48), PP (n=12), p reikšmė
n (proc.) n (proc.) n (proc.)
Sensorinė s. 20 (33,3) 15 (31,3) 7 (58,3) 0,19
Piramidinė s. 21 (35,0) 27 (56,3) 6 (50,0) 0,05*
Smegenėlinė s. 19 (31,6) 20 (41,6) 4 (33,3) 0,5
Smegenų kamieno s. 27(45,0) 25 (52,1) 5 (41,7) 0,6
Regos s. 42 (70) 25 (52,1) 7 (58,3) 0,15
Dubens organų disfunkcija 5 (8,3) 12 (25,0) 3 (25,0) 0,05*
Žievinių funkcijų sutrikimai 11 (18,3) 21 (43,8) 8 (66,7) 0,001**
Silpnumas/Nuovargis 26 (43,3) 24 (50,0) 7 (58,3) 0,5
Skausminis sindromas 5 (8,3) 16 (33,3) 7 (58,3) 0,001**
RR – remituojanti recidyvuojanti eiga, AP – antrinė progresuojanti eiga, PP – pirminė prog-
resuojanti eiga; s. – sistema, * χ² (chi kvadrato kriterijus)=6,000, df=2; ** χ²=14,149, df=2.

Sergantieji RR IS eigos forma pacientai pirmuosius simptomus pajuto

jaunesni nei pirmine progresuojančia ligos eiga sirgę pacientai (atitinkamai
28,35 ± 5,68 ir 33,50 ± 10,57, p=0,018), ir turėjo vienos funkcinės sistemos
pažeidimo simptomus ligos pradžioje, o sergantieji PP IS eigos forma daž-
niau turėjo trijų funkcinių sistemų pažeidimų simptomus (atitinkamai 26,7
proc. ir 75,0 proc., χ²=27,695, p=0,001) (duomenys atskirai nepateikti).
Pacientams su vienos funkcinės sistemos pažeidimu, negalia progresavo
mažiau, nei tiems kurie turėjo 3 ir 4 sistemų pažeidimą ligos pradžioje
(p<0,05). Detalesni duomenys pateikiami 5.1.4.2.2 lentelėje.

53
5.1.4.2.2 lentelė. Negalios pokyčiai nuo diagnozės nustatymo iki paskutinio
vizito metu pagal pažeistų funkcinių sistemų skaičų
Pažeistų Negalia Wilcoxon‘s
t testas
sistemų Diagnozės nustatymo Paskutinio vizito testas
p reikšmė
skaičius metu (balai± SN) metu (balai± SN) p reikšmė
A) 1 (n= 18) 3,11± 0,93 2,14± 1,41 0,033 0,048
B) 2 (n= 30) 3,53± 0,98 3,51± 2,06 0,96 0,9
C) 3 (n= 40) 4,13± 1,02 4,72± 1,67 0,027 0,049
D) 4 (n= 28) 4,23±0,75 5,60± 1,60 <0,0001 0,001
E) 5 (n= 4) 4,12± 0,62 4,12± 1.79 0,9 0,73
Lentelėje pateiktas balų, pagal EDSS, vidurkis su standartiniu nuokrypiu, EDSS – išplėstinė
negalios vertinimo skalė, SN – standartinis nuokrypis, A – 1 pažeista sistema, B – 2 pažeis-
tos sistemos, C – 3 pažeistos sistemos, D – 4 pažeistos sistemos, E – 5 pažeistos sistemos.

Pacientams, kuriems pirmieji simptomai buvo piramidinės sistemos pa-

žeidimas, dažniau turėjo didesnę negalią diagnozės nustatymo ir paskutinio
vizito metu nei tie kurie šios sistemos pažeidimo neturėjo (atitinkamai 4,22 ±
0,92, p<0,0001 ir 4,95 ± 1,79, p=0,001). Dubens organų disfunkcija, kaip
pirmieji simptomai, taip pat turėjo įtakos didesnei negaliai diagnozės nusta-
tymo metu (4,65 ± 0,65, p<0,0001) bei paskutinio vizito metu (5,20 ± 1,74,
p=0,02). Tarp kitų pirmųjų simptomų ir negalios diagnozės nustatymo bei
paskutinio vizito metu reikšmingo ryšio nenustatyta (duomenys atskirai
nepateikiami).
Piramidinės ir smegenėlinės simptomatikos, žievinių funkcijų sutrikimas
bei skausminis sindromas ligos pradžioje buvo susiję su didesniu negalios
progresavimu (p<0,05) (5.1.4.2.3 lentelė).

54
5.1.4.2.3 lentelė. Negalios pokyčiai nuo diagnozės nustatymo iki paskutinio
vizito metu pagal pirmųjų simptomų pasireiškimo pobūdį
Pirmieji simptomai Negalia t testas Wilcoxon‘s
Diagnozės Paskutinio p reikšmė testas
nustatymo metu vizito metu p reikšmė
(balai ± SN) (balai ± SN)
Sensorinė s. 3,95 ± 1,16 4,29 ± 1,97 0,17 0,27
Piramidinė s. 4,22 ± 0,92 4,95 ± 1,79 0,004 0,005
Smegenėlinė s. 3,95 ± 0,96 4,66 ± 1,96 0,02 0,035
Smegenų kamieno s. 3,95 ± 0,94 4,42 ± 1,97 0,061 0,11
Regos s. 3,78 ± 1,05 4,01 ± 2,03 0,26 0,34
Dubens organų s. 4,65 ± 0,65 5,20 ± 1,74 0,17 0,14
Žievinių funkcijų s. 4,02 ± 1,09 5,28 ± 1,76 0,0001 0,0001
Silpnumas/Nuovargis 4,00 ± 0,92 4,63 ± 1,93 0,07 0,11
Skausminis sindromas 4,19 ± 1,14 5,19 ± 1,46 0,002 0,002
Lentelėje pateiktas balų, pagal EDSS, vidurkis su standartiniu nuokrypiu. EDSS – išplėstinė
negalios vertinimo skalė, SN – standartinis nuokrypis, s. – sistema.

Tarp pakitimų MRT ir IS eigos formų statistiškai reikšmingo ryšio ne-

nustatyta. Sutrikę RSP buvo susiję su pakitimais periventrikulinėje srityje
(χ²=7,361, p=0,007) ir su c.callosum pažeidimu (χ²=3,109, p=0,05). Sutrikę
KSSKP koreliavo su smegenėlių pažeidimu (χ²=6,505, p=0,011) ir smegenų
kamieno pažeidimu (χ²=6,000, p=0,014) (duomenys atskirai nepateikti).
Didesnė negalia diagnozės nustatymo metu buvo tų pacientų, kuriems
židiniai rasti smegenų kamiene (p=0,017) ir nugaros smegenyse (nekakli-
nėje dalyje) (p=0,001). Tarp kitų pažeidimų lokalizacijų ir negalios diagno-
zės nustatymo metu statistiškai reikšmingo ryšio nenustatyta (p>0,05). Pa-
skutinio vizito metu negalia didesnė buvo tiems pacientams, kurie turėjo pa-
žeidimus smegenų kamiene (p=0,048) ir kaklinėje stuburo dalyje (p=0,05)
(5.1.4.2.4 lentelė).

55
5.1.4.2.4 lentelė. Negalios, diagnozės nustatymo ir paskutinio vizito metu,
ryšys su pakitimais, nustatomais magnetinio rezonanso tyrimu
Negalia diagnozės Negalia
MRT pažeidimo p p
nustatymo metu paskutinio vizito
lokalizacija reikšmė reikšmė
(balai± SN) metu (balai± SN)
Periventrikuliariai 3,88± 0,98 0,08 4,26± 2,02 0,5
C. Callosum 3,90±1,00 0,13 4,29± 2,04 0,6
Smegenų kamienas 3,96±1,00 0,017 4,51± 2,00 0,04
Smegenėlės 3,87±1,01 0,08 4,43±2,09 0,3
Subkortikaliai 4,00± 0,96 0,07 4,63± 1,85 0,06
Kaklinė nugaros smegenų 3,84± 1,10 0,5 4,62± 2,9 0,05
sritis
Kita nugaros smegenų 3,84± 1,10 0,001 4,21± 2,32 0,3
sritis
Lentelėje pateiktas balų, pagal EDSS, vidurkis su standartiniu nuokrypiu. EDSS – išplėstinė
negalios vertinimo skalė, C. Callosum – didžioji smegenų jungtis, SN – standartinis nuokrypis.

Randami pažeidimai smegenų kamiene ir smegenėlese bei subkortikaliai

buvo susiję su didesniu negalios progresavimu nuo diagnozės nustatymo iki
paskutinio vizito (p<0,05), detalesni duomenys pateikti 5.1.4.2.5 lentelėje.

5.1.4.2.5 lentelė. Pakitimų, nustatomų magnetinio rezonanso tyrimu, įtaka

negalios pokyčiams nuo diagnozės nustatymo iki paskutinio vizito
Negalia
Wilcoxon‘s
MRT pažeidimo Diagnozės Paskutinio t testas
testas
lokalizacija nustatymo metu vizito metu p reikšmė
p reikšmė
(balai ± SN) (balai± SN)
Periventrikuliariai 3,88 ±0,98 4,26 ± 2,02 0,02 0,03
C.Callosum 3,90 ±1,00 4,29 ± 2,04 0,025 0,036
Smegenų kamienas 3,96 ±1,00 4,51 ± 2,00 0,025 0,036
Smegenėlės 3,87 ±1,01 4,43 ±2,09 0,02 0,024
Subkortikaliai 4,00 ±0,96 4,63 ± 1,85 0,004 0,006
Kaklinė nugaros smegenų 3,84 ±1,10 4,62 ± 2,9 0,07 0,1
sritis
Kita nugaros smegenų 3,84 ± 1,10 4,21 ± 2,32 0,07 0,1
sritis
Lentelėje pateiktas balų, pagal EDSS, vidurkis su standartiniu nuokrypiu. EDSS – išplėstinė ne-
galios vertinimo skalė, C. Callosum – didžioji smegenų jungtis, SN – standartinis nuokrypis.

56
 Sutrikę regos sukeltieji potencialai buvo dažniau randami progresuojan-
čiomis IS eigos formomis sergantiems pacientams, nei sergantiesiems RR IS
eigos forma (atitinkamai 53,7 proc. ir 40,0 proc., χ²=7,427, p=0,024). Tarp
KSP ir ligos eigos formų statistiškai reikšmingo ryšio nenustatyta. Diagno-
zės nustatymo metu didesnė negalia buvo nustatyta pacientams, kuriems
rasti sutrikę RSP nei pacientams, kurių RSP buvo nepakitę (atitinkamai 3,95
± 0,97 ir 3,48 ± 1,07; p=0,036). Paskutinio vizito metu reikšmingo ryšio tarp
negalios ir RSP nenustatyta (duomenys atskirai nepateikti).
Vidutinis paūmėjimų dažnis buvo 1,36 ± 0,88 per metus (atitinkamai
vyrų – 1,32 ± 0,80 ir moterų – 1,39 ± 0,93). Sergantieji RR IS eigos formos
pacientai turėjo mažesnį paūmėjimų skaičių lyginant su sergančių AP ir PP IS
eigos formų pacientais (p=0,001). Duomenys pateikiami 5.1.4.2.6 lentelėje.

5.1.4.2.6 lentelė. Ligos eigos formos ryšys su paūmėjimu dažniu

Ligos eiga Paūmėjimų skaičius per metus (n ± SN)
RR (n=60) 0,91 ± 0,78*
AP (n=48) 1,75 ± 0,72
PP (n=12) 2,08 ± 0,79
RR – remituojanti recidyvuojanti eiga, AP – antrinė progresuojanti eiga, PP – pirminė pro-
gresuojanti eiga, SN – standartinis nuokrypis, * p<0,05 lyginant su AP ir PP.

5.2. HLA DRB1 alelių pasireiškimo dažnis tarp sergančiųjų išsėtine

skleroze ir kontrolinės grupės pacientų

Analizuojant HLA DRB1 alelių pasireiškimo dažnį tarp sergančiųjų IS ir

kontrolinės grupės pacientų, nustatyta, kad sergantiesiems IS dažniau buvo
randami HLA DRB1*08 ir HLA DRB1*15 aleliai nei kontrolinės grupės
asmenims (atitinkamai 16,7 proc. ir 6,7 proc., p=0,026, ir 55,8 proc. ir 10,0
proc. p<0,0001). Kontrolinės grupės tiriamiesiems dažniau randami, t.y.
apsauginiai IS atžvilgiu aleliai, buvo HLA DRB1*01 (p<0,0001), HLA
DRB1*03 (p=0,034) ir HLA DRB1*16 (p=0,014). Išsamesni duomenys
pateikiami 5.2.1 lentelėje.

57
5.2.1 lentelė HLA DRB1 alelių pasireiškimo dažnis tarp sergančiųjų išsėtine
skleroze ir kontrolinės grupės pacientų
HLA DRB1 IS grupė (N=120), Kontrolinė grupė
GS (95proc. PI) p reikšmė
aleliai n (proc.) (N=120), n (proc.)
* 01 9 (7,5) 32 (26,7) 0,56 (0,45–0,71) 0,0001
* 03 10 (8,3) 21 (17,5) 0,69 (0,52–0,92) 0,034
* 04 18 (15,0) 24 (20,0) 1,41 (0,72–2,77) 0,39
* 07 30 (25,0) 29 (24,2) 1,0 (0,55–1,79) 0,9
* 08 20 (16,7) 8 (6,7) 1,84 (1,01–3,36) 0,016
* 09 0 (0,0) 1 (0,8) – 0,5
* 11 27 (22,5) 40 (33,3) 1,72 (0,97–3,05) 0,084
* 12 9 (7,5) 7 (5,8) 1,28 (0,49–3,34) 0,8
* 13 19 (15,8) 29 (24,2) 0,65 (0,38–1,12) 0,14
* 14 3 (2,5) 3 (2,5) 1,0 (0,19–5,05) –
* 15 67 (55,8) 12 (10,0) 5,58 (3,19–9,77) 0,0001
* 16 4 (3,3) 14 (11,7) 0,61 (0,46–0,81) 0,014
GS – galimybių santykis, 95 proc. PI – pasikliautinis intervalas.

Sergančiųjų IS grupėje HLA DRB1*15 buvo dažniau randamas sergan-

čioms IS moterims nei vyrams (atitinkamai 68,4 proc. ir 34,1 proc., ŠS 4,18,
95 proc. PI 1,90–9,22; p=0,001), o HLA DRB1*03 alelis dažniau buvo ran-
damas sergantiems IS vyrams nei IS moterims (atitinkamai 18,2 proc. ir 2,6
proc., ŠS 6,90 95 proc. 1,53–31,1, p=0,001). Tarp kitų alelių ir sergančiųjų
IS lyties reikšmingo ryšio nenustatyta (duomenys atskirai nepateikti).
HLA DRB1*08 alelis buvo dažniau randamas sergančiųjų IS grupės vy-
rams nei kontrolinės grupės vyriškos lyties pacientams, nors statistiškai reikš-
mingo skirtumo nenustatyta (p=0,053). O HLA DRB1*01 alelio pasireiš-
kimas dažniau buvo randamas kontrolinės grupės vyrams nei sergančių IS
pacientams vyrams (p=0,032). Detalesni duomenys pateikiami 5.2.2 lentelėje.

58
5.2.2 lentelė. HLA DRB1 alelių pasireiškimo dažnis tarp sergančių išsėtine
skleroze ir kontrolinės grupės vyrų
Sergantys išsėtine Kontrolinės
HLA DRB1
skleroze vyrai grupės vyrai GS (95 proc. PI) p reikšmė
aleliai
(N= 44), n (proc.) (N=52), n (proc.)
* 01 3 (6,8) 12 (22,6) 0,83 (0,73–0,98) 0,032
* 03 8 (18,2) 7 (13,2) 0,76 (0,28–1,84) 0,5
* 04 6 (13,6) 11 (20,8) 1,52 (0,62–3,78) 0,3
* 07 10 (22,7) 16 (30,2) 1,32 (0,67–2,62) 0,4
* 08 8 (18,2) 3 (5,7) 2,13 (0,79–5,68) 0,053
* 09 0 (0,0) 0 (0,0) – –
* 11 10 (22,7) 17 (32,1) 1,41 (0,72–2,76) 0,3
* 12 4 (9,1) 4 (7,5) 0,83 (0,22–3,13) 0,7
* 13 9 (20,5) 14 (26,4) 1,29 (0,69–2,69) 0,5
* 14 1 (2,3) 1 (1,9) 0,83 (0,05–12,89) 0,9
* 15 15 (34,1) 6 (11,3) 1,69 (1,25–2,28) <0,0001
* 16 1 (2,3) 4 (7,5) 3,32 (0,38–28,63) 0,24
GS – galimybių santykis, 95 proc. PI – pasikliautinis intervalas.

Kontrolinės grupės moterims dažniau buvo nustatomi HLA DRB1*03,

*01 ir *16 aleliai, nei sergančiosioms IS (atitinkamai p=0,001; p=0,001;
p=0,023). Detalesni duomenys pateikiami 5.2.3 lentelėje.

59
5.2.3 lentelė. HLA DRB alelių pasireiškimo dažnis tarp sergančių išsėtine
skleroze ir kontrolinės grupės moterų
Sergančios išsėtine Kontrolinės grupės
HLA DRB1
skleroze moterys moterys GS (95 proc. PI) p reikšmė
aleliai
(N= 76), n (proc.) (N= 67), n (proc.)
* 01 6 (7,9) 20 (29,9) 0,76 (0,64–0,92) 0,01
* 03 2 (2,6) 14 (20,9) 0,81 (0,71–0,92) 0,001
* 04 12 (15,8) 13 (19,4) 1,22 (0,60–2,50) 0,6
* 07 20 (26,3) 14 (20,9) 0,79 (0,43–1,44) 0,5
* 08 12 (15,8) 5 (7,5) 0,47 (0,17–1,27) 0,12
* 09 0 (0,0) 1 (1,9) 0,98 (0,95–1,01) 0,3
* 11 17 (22,4) 23 (34,3) 1,53 (0,90–2,61) 0,1
* 12 5 (6,6) 3 (4,5) 0,68 (0,16–2,71) 0,5
* 13 10 (13,2) 15 (22,4) 1,70 (0,82–3,52) 0,15
* 14 2 (2,6) 2 (3,0) 1,13 (0,16–7,83) 0,9
* 15 52 (68,4) 6 (9,0) 0,14 (0,06–0,32) 0,001
* 16 3 (3,9) 10 (14,9) 0,88 (0,79–0,98) 0,023
GS – galimybių santykis, 95 proc. PI – pasikliautinis intervalas.

Tirta ar sergančiųjų IS ir kontrolinės grupės asmenų HLA DRB1 aleliai

buvo galimai paveldėti (gauti) iš vieno iš tėvų (heterozigotinis paveldėjimo
tipas) ar iš abiejų tėvų (homozigotinis paveldėjimo tipas). Homozigotinis
HLA DRB1*15 buvo rastas 17 sergančiųjų (14,2 proc.), ir keturiems kontro-
linės grupės asmenims (3,3 proc.) (GS 2,78, 95 proc. PI 1,14–6,77; p=0,003).
Heterozigotinis HLA DRB1*15 alelis nustatytas 50 (41,7 proc.) sergančių
IS pacientų ir 8 (6,7 proc.) kontrolinės grupės asmenų (GS 4,56, 95 proc. PI
2,37–8,78; p=0,001). Homozigotinių ir heterozigotinių alelių dažnis tarp
lyčių nesiskyrė. Nustatyta, kad 74,6 proc. sergančių IS pacientų buvo hete-
rozigotiniai HLA DRB1*15 alelio atžvilgiu, – 25,4 proc. – homozigotiniai
(χ²=7,502, p<0,0001). Tarp kitų alelių ir paveldėjimo tipo reikšmingo ryšio
nenustatyta (duomenys atskirai nepateikti).

60
 5.3. Sergančiųjų išsėtine skleroze klinikinės charakteristikos
pagal HLA DRB1 alelių pasireiškimą

5.3.1 Klinikinių požymių ir paraklinikinių tyrimų pakitimai pagal

HLA DRB1 alelių pasireiškimą
Balandžio mėnesį gimę IS pacientai dažniausiai turėjo HLA DRB1*15
alelį – 16,4 proc., rečiausiai šį alelį turėjo gimusieji spalio mėnesį – 3,0 proc.,
tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta (χ²=15,168, p=0,17), taip
pat nenustatyta ryšio su kitais mėnesiais ir HLA DRB1 aleliais (duomenys
atskirai nepateikti).
Sergančių IS pacientų, kurie turėjo HLA DRB1*15 alelį, pirmieji simpto-
mai pasireiškė jaunesniame amžiuje lyginant su tais pacientais, kurie šio
alelio neturėjo (atitinkamai 28,32 ± 5,49 ir 30,94 ± 8,43, p=0,043). Pirmieji
simptomai jaunesniame amžiuje pasireiškė ir tiems pacientams, kuriems
rastas HLA DRB1*13 alelis lyginant su tais, kurie jis nebuvo nustatytas
(atitinkamai 28,64 ± 6,24 ir 33,94 ± 9,25, p=0,003). Tarp kitų alelių
pasireiškimo ir amžiaus, pirmųjų simptomų atsiradimo metu, reikšmingų
skirtumų nenustatyta (duomenys atskirai nepateikti).
Smegenų kamieno pažeidimo požymiai, kaip pirmieji simptomai, pasi-
reiškė dažniau pacientams, kurie turėjo HLA DRB1*15 alelį, negu tiems,
kurie šio alelio neturėjo (atitinkamai 68,4 proc. ir 31,6 proc., χ²=9,146,
p=0,008). HLA DRB1*08 alelį turintys pacientai rečiau turėjo smegenų ka-
mieno pažeidimo simptomus, nei pacientai, kurie šio alelio neturėjo (atitin-
kamai 8,8 proc. ir 91,2 proc., χ²=4,872, p=0,027). Tarp kitų HLA DRB1 ale-
lių ir pirmųjų simptomų požymių reikšmingo ryšio nenustatyta (duomenys
atskirai nepateikti). Tarp pažeistų sistemų skaičiaus ir HLA DRB1 alelių sta-
tistiškai reikšmingo ryšio taip pat nenustatyta (duomenys atskirai nepateikti).
Pacientams, kurie sirgo remituojančia recidyvuojančia IS eigos forma,
dažniau buvo randamas HLA DRB1*08 alelis, nei pacientams su progre-
suojančios IS eigos formomis (p=0,05), o pacientams, kurie sirgo progresuo-
jančiomis ligos eigos formomis, dažniau buvo nustatomas HLA DRB1*15
alelis nei pacientams sergantiems RR IS eigos forma, nors statistiškai
reikšmingo ryšio nenustatyta (p=0,076). Detalesni duomenys pateikiami
5.3.1.1 lentelėje.

61
5.3.1.1 lentelė. Sergančiųjų išsėtine skleroze ligos eigos formų dažnis pagal
HLA DRB1 alelių pasireiškimą
HLA DRB1 Išsėtinės sklerozės ligos eigos forma, n (proc.)
χ² p reikšmė
aleliai RR IS (N=60) AP IS (N=48) PP IS (N=12)
* 01 2 (3,3) 6 (12,5) 1 (8,3) 3,243 0,2
* 03 4 (6,7) 4 (8,3) 2 (16,6) 1,309 0,5
* 04 7 (11,7) 9 (18,8) 2 (16,6) 1,078 0,58
* 07 15 (25,0) 12 (25,0) 3 (25,0) 0,001 0,9
* 08 15 (25,0) 4 (8,3) 1 (8,3) 6,000 0,05
* 11 16 (26,7) 10 (20,8) 1 (8,3) 2,055 0,35
* 12 5 (8,3) 3 (6,2) 1 (8,3) 0,180 0,9
* 13 9 (15,0) 8 (16,7) 2 (16,6) 0,063 0,9
* 14 2 (3,3) 0 (0,0) 1 (8,3) 3,077 0,2
* 15 26 (43,3) 32 (66,7) 10 (83,3) 5,347 0,076
* 16 3 (5,0) 1 (2,1) 0 (0,0) 1,164 0,5
RR – remituojanti recidyvuojanti eiga, AP – antrinė progresuojanti eiga, PP – pirminė
progresuojanti eiga, χ² – chi kvadrato kriterijus.

Sergantys IS pacientai turėjo mažesnį paūmėjimų dažnį, jei jiems buvo

rastas HLA DRB1*08 alelis, lyginant su pacientais, kurie šis alelis nerastas
(atitinkamai 1,00 ± 0,97 ir 1,44 ± 0,85, p=0,043), o sergantieji IS turėjo
didesnį paūmėjimų dažnį, jei jiems buvo randamas HLA DRB1*15 alelis,
lyginant su šio alelio neturinčiais pacientais, tačiau statistiškai reikšmingo
skirtumo nenustatyta (atitinkamai 1,43 ± 0,88 ir 1,28 ± 0,89, p=0,3). Tarp kitų
HLA DRB1 alelių ir paūmėjimų dažnio reikšmingo ryšio negauta (duomenys
atskirai nepateikti).
Mažesnę negalią paskutinio vizito metu turėjo pacientai, kuriems buvo
rastas HLA DRB1*08 alelis (p=0,006), o didesnė negalia buvo pacientams,
kuriems buvo rastas HLA DRB1*15 alelis (p=0,047). Detalesni duomenys
pateikiami 5.3.1.2 lentelėje.

62
5.3.1.2 lentelė. Negalia, diagnozės nustatymo ir paskutinio vizito metu,
pagal HLA DRB1 alelio pasireiškimą
HLA DRB1 Negalia diagnozės metu p Negalia paskutinio p
aleliai (balai ± SN) reikšmė vizito metu (balai ± SN) reikšmė
* 01 3,55 ±1,13 0,3 4,3 ± 2,39 0,3
* 03 3,50 ± 1,45 0,2 3,85 ± 2,0 0,5
* 04 3,83 ± 1,15 0,9 4,83 ± 1,96 0,19
* 07 3,91 ± 1,02 0,7 4,55 ± 1,72 0,4
* 08 3,75 ± 0,73 0,6 3,15 ± 1,95 0,006
* 11 3,70 ± 1,04 0,3 4,03 ± 2,07 0,5
* 12 4,38 ± 0,65 0,09 4,55 ± 1,82 0,6
* 13 4,18 ± 0,75 0,1 4,26 ± 1,85 0,9
* 14 3,66 ± 1,15 0,7 3,33 ± 2,30 0,4
* 15 3,93 ± 1,02 0,3 4,60 ± 2,10 0,047
* 16 3,37 ± 0,75 0,3 4,0 ± 3,46 0,7
Lentelėje pateiktas balų, pagal EDSS, vidurkis su standartiniu nuokrypiu. EDSS – išplėstinė
negalios vertinimo skalė, SN – standartinis nuokrypis.

Didesnis negalios progresavimas, nuo diagnozės nustatymo iki paskuti-

nio vizito, buvo tiems sergantiems IS pacientams, kuriems buvo rasti HLA
DRB1*01, *04, *07 ir *15 aleliai (p<0,05) (5.3.1.3 lentelė).
5.3.1.3 lentelė. Negalios pokyčiai nuo diagnozės nustatymo iki paskutinio
vizito pagal HLA DRB1 alelių pasireiškimą
Negalia Wilcoxon‘s
HLA DRB1 t testas
Diagnozės metu Paskutinio vizito metu testas
aleliai p reikšmė
(balai ± SN) (balai ± SN) p reikšmė
*01 3,56 ±1,13 5,50 ± 2,39 0,026 0,037
*03 3,50 ± 1,45 3,85 ± 2,0 0,63 0,47
*04 3,83 ± 1,15 4,83 ± 1,96 0,006 0,008
*07 3,90 ± 1,02 4,55 ± 1,72 0,008 0,011
*08 3,75 ± 0,73 3,15 ± 1,95 0,11 0,13
*11 3,70 ± 1,04 4,03 ± 2,07 0,34 0,53
*12 4,39 ± 0,65 4,55 ± 1,82 0,81 0,8
*13 4,18 ± 0,75 4,26 ± 1,85 0,83 0,95
*14 3,67 ± 1,15 3,33 ± 2,30 0,67 0,56
*15 3,88 ± 1,00 4,43 ± 2,05 0,013 0,023
*16 3,38 ± 0,75 4,0 ± 3,46 0,7 –
Lentelėje pateiktas balų, pagal EDSS, vidurkis su standartiniu nuokrypiu. EDSS – išplėstinė
negalios vertinimo skalė, SN – standartinis nuokrypis.

63
 Sergantiems IS pacientams, kuriems buvo rasti MRT pakitimai smegenų
kamiene, dažniau buvo randamas HLA DRB1*15 alelis (p=0,001), o tarp kitų
HLA DRB1 alelių ir pakitimų MRT nebuvo nustatyta statistiškai reikšmingo
ryšio (duomenys atskirai nepateikti). Nustatyta, kad pacientams, kuriems buvo
sutrikę regos sukeltieji potencialai, taip pat dažniau buvo randamas HLA
DRB1*15 alelis (p=0,022), su klausos sukeltaisiais potencialais reikšmingo
ryšio nenustatyta (p=0,5). Detalesni duomenys pateikiami 5.3.1.4 lentelėje.

5.3.1.4 lentelė. Magnetinio rezonanso tomografijos tyrimo, sukeltųjų poten-

cialų pakitimai pagal HLA DRB1*15 alelio pasireiškimą
Galvos/nugaros HLA HLA GS (95 proc. PI) p reikšmė
smegenų pažeidimo DRB1*15 (+) DRB1*15 (–)
lokalizacija*, n (proc.) N=67 N= 53

Periventrikuliariai 64 (95,5) 50 (94,3) 1,27 (0,17–9,36) 0,7

C. Callosum 56 (83,6) 48 (90,6) 0,53 (0,17–1,63) 0,2
Smegenų kamienas 52 (77,6) 25 (47,1) 3,08 (2,23–4,25) 0,001
Subkortikaliai 39 (58,2) 24 (45,2) 1,63 (0,81–3,41) 0,15
Smegenėlės 36 (53,7) 23 (43,4) 1,51 (0,73–3,12) 0,26
Kaklinė nugaros 14 (20,9) 11 (20,8) 1,00 (0,41–2,45) 0,7
smegenų sritis
Kita nugaros smegenų 4 (5,97) 4 (7,54) 0,77 (0,18–3,26) 0,7
sritis
RSP 47(70,6) 19(28,4) 1,50 (1,18–2,02) 0,022
KSSKP 30(44,8) 37(55,2) 0,78 (0,37–1,60) 0,5
*Vienas pacientas galėjo turėti kelių lokalizacijų pažeidimus; MRT – magnetinio rezonanso
tomografijos tyrimas, SP – sukeltieji potencialai, RSP – regos sukeltieji potencialai, KSP –
klausos sukeltieji potencialai, C. Callosum – didžioji smegenų jungtis, GS – galimybių
santykis, 95 proc. PI – pasikliautinis intervalas.

Mažesnis IgG indeksas buvo sergantiems IS pacientams, kuriems buvo

rastas HLA DRB1*08 alelis, nei šio alelio neturintiems pacientams (atitin-
kamai 0,58 ± 0,17 ir 0,73 ± 0,31, p=0,04), o HLA DRB1*15 alelį turintys
pacientai turėjo didesnį IgG indeksą, nei jo neturintys, tačiau nebuvo nusta-
tytas statistiškai reikšmingas skirtumas (atitinkamai 0,72 ± 0,30 ir 0,67 ± 0,29,
p=0,3). HLA DRB1*15 alelis dažniau buvo nustatomas tiems IS pacien-
tams, kuriems smegenų skystyje buvo randamos OGJ (GS 2,3, PI 95 proc.
1,017–5,301; p=0,043) (5.3.1.5 pav.).

64
 5.3.1.5 pav. Oligokloninių juostų radimas pagal HLA DRB1*15 alelio
pasireiškimą

Tarp kitų HLA DRB1 alelių ir OGJ bei IgG indekso statistiškai reikšmin-
gų ryšių nebuvo nustatyta (duomenys atskirai nepateikti).

5.3.2. HLA DRB1 alelių sąsajos su sergančiais IS šeimoje

HLA DRB1*15 alelį dažniau turėjo tie pacientai, kurių IS sirgo motinos
(28,4 proc.), rečiau kai sergantis buvo tėvas – 7,5 proc. (χ²=4,609, p=0,1), tuo
tarpu sergančios IS moterys dažniau turėjo HLA DRB1*15 alelį ir sergančias
motinas, nei sergantieji IS vyrai (atitinkamai 31,6 proc. ir 23,1 proc.,
χ²=2,136, p=0,14), tačiau pateiktos sąsajos nebuvo statistiškai reikšmingos
(5.3.2.1 pav.). Tarp kitų HLA DRB1 alelių ir šeimoje esančių sergančiųjų
reikšmingo ryšio taip pat nenustatyta (duomenys atskirai nepateikti).

5.3.2.1 pav. HLA DRB1*15 alelio ryšys su sergančiais

išsėtine skleroze šeimoje.

65
 Lyginant heterozigotinį ir homozigotinį HLA DRB1*15 paveldėjimo tipą
su sergančiais IS pacientų šeimose, nustatyta, kad heterozigotinis šio alelio
paveldėjimo tipas buvo susijęs su šeimoje sergančiomis motinomis (atitin-
kamai 29,4 proc. ir 9,8 proc., χ²=4,103, p=0,045) (duomenys atskirai ne-
pateikti).

5.4. Sergančiųjų IS klinikinių charakteristikų ryšys

su oligokloninėmis juostomis ir IgG indeksu

5.4.1 Sergančiųjų IS negalios ir ligos eigos formų pokyčiai pagal

oligokloninių juostų pasireiškimą
Pacientų, kuriems buvo rastos OGJ smegenų skystyje, vidutinis amžius
pirmųjų simptomų atsiradimo metu buvo 29,17 ± 8,02 metai, o tų, kuriems
OGJ nerastos, – 32,59 ± 8,02 metai (p=0,024).
Piramidinės sistemos pažeidimo simptomai buvo dažnesni sergantiesiems
IS, kuriems buvo rastos OGJ, nei tiems pacientams, kuriems OGJ nebuvo, ta-
čiau reikšmingo skirtumo negauta (atitinkamai 50,0 proc. ir 31,3 proc.,
χ²=3,333, p=0,06). Žievinių funkcijų sutrikimai ligos pradžioje taip pat buvo
dažnesni pacientams, kuriems buvo rastos OGJ (atitinkamai 40,9 proc. ir 12,5
proc., χ²=8,523, p=0,01). Tarp kitų pažeistų funkcinių sistemų ir OGJ radimo
statistiškai reikšmingo ryšio nenustatyta (duomenys atskirai nepateikti).
Sergantieji IS pacientai, kuriems buvo rastos oligokloninės juostos, turėjo
didesnę negalią paskutinio vizito metu (p=0,002), didesnį paūmėjimų dažnį
(p<0,0001), bei dažniau sirgo progresuojančiomis ligos eigos formomis
(χ²=6,669, p=0,036) (5.4.1.1 lentelė).

5.4.1.1 lentelė. Klinikinių charakteristikų pokyčiai pagal oligokloninių juostų

pasireiškimą
OGJ (+) OGJ (–)
Klinikinė charakteristika p reikšmė
N= 88 N= 32
Negalia diagnozės nustatymo metu (balai ± SN) 3,94 ± 0,99 3,62 ±1,08 0,1
Negalia paskutinio vizito metu (balai ± SN) 4,61± 1,96 3,31 ± 1,89 0,002
Paūmėjimų skaičius per metus (n ± SN) 1,61 ± 0,82 0,68 ± 0,69 0,001
RR IS, n (proc.) 38 (43,2) 22 (68,8)
AP IS, n (proc.) 41 (46,6) 7 (21,9) 0,036
PP IS, n (proc.) 9 (10,2) 3 (9,4)
Lentelėje pateiktas balų, pagal EDSS, vidurkis su standartiniu nuokrypiu. EDSS – išplėstinė
negalios vertinimo skalė; SN – standartinis nuokrypis; RR IS – remituojanti recidyvuojanti;
AP IS – antrinė progresuojanti; PP IS – pirminė progresuojanti.

66
 Sergantiems IS pacientams, kuriems buvo rasti MRT pažeidimai smege-
nų kamiene ir subkortikaliai, dažniau buvo randamos oligokloninės juostos
(p=0,017) (5.4.1.2 lentelė).

5.4.1.2 lentelė. Pažeidimų, nustatomų magnetinio rezonanso tyrime, dažnis

pagal oligokloninių juostų pasireiškimą
Galvos/nugaros smegenų
OGJ (+) OGJ (–)
pažeidimo lokalizacija*, GS (95 proc. PI) p reikšmė
N= 88 N= 32
n (proc.)
Periventrikuliariai 84 (95,5) 32 (100,0) 1,04 (1,00–1,09) 0.2
C. Callosum 76 (86,4) 4 (12,5) 0,96 (0,26–3,03) 0,8
Smegenų kamienas 62 (70,5) 15 (46,9) 2,70 (1,17–6,20) 0,017
Smegenėlės 47 (53,4) 12 (37,5) 1,91 (0,83–4,37) 0,12
Subkortikaliai 52 (59,1) 11 (34,4) 2,73 (1,18–6,41) 0,017
Nugaros smegenys 21 (23,9) 4 (12,5) 2,19 (0,69–6,97) 0,17
*vienas pacientas gali turėti kelias pažeidimo lokalizacijas; OGJ – oligokloninės juostos,
C. Callosum – didžioji smegenų jungtis, GS – galimybių santykis, 95 proc. PI – pasikliau-
tinis intervalas.

Tarp RSP, KSSK ir OGJ statistiškai reikšmingų ryšių nenustatyta (duo-

menys atskirai nepateikti).
Sergantiesiems IS, kuriems rastos OGJ, buvo nustatomas ir didesnis IgG
indeksas, nei tiems, kuriems OGJ nerasta (atitinkamai 0,74 ± 0,33 ir 0,47 ±
0,21, p=0,0001).

5.4.2. Sergančiųjų išsėtine skleroze ligos eigos formos ir negalios

ryšys su IgG indeksu
Vidutinis sergančių IS pacientų IgG indeksas buvo 0,70± 0,29. Padidėjęs
IgG indeksas (≥0,70) buvo nustatytas 52,5 proc. pacientų. Tarp lyčių statis-
tiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta (χ2=0,912, p=0,6). Remituojančia re-
cidyvuojančia IS eigos forma sergantys pacientai turėjo mažesnį IgG in-
deksą nei pacientai, kurie sirgo pirmine progresuojančia ligos eigos forma
(p=0,038) (5.4.2.1 lentelė).

67
5.4.2.1 lentelė. Imunoglobulino G indekso ryšys su išsėtinės sklerozės ligos
eigos formomis
IS ligos eigos forma IgG indeksas
RR (n= 60) 0,67 ± 0,28*
AP (n= 48) 0,71 ± 0,29
PP (n=12) 0,86 ± 0,29
RR IS – remituojanti recidyvuojanti; AP IS – antrinė progresuojanti; PP IS – pirminė pro-
gresuojanti; *p<0,05 lyginant su PP IS.

Ryšių tarp MRT pakitimų galvos ir/ar nugaros smegenyse, pirmaisiais

ligos simtpomais bei HLA DRB1 geno aleliais ir IgG indeksu nenustatyta
(duomenys atskirai nepateikti). Padidėjęs IgG indeksas (≥ 0,7) buvo susijęs
su didesne negalia diagnozės nustatymo ir paskutinio vizito metu, bei su
didesniu paūmėjimų skaičiumi per metus (p<0,05). Detalesni duomenys
pateikiami 5.4.2.2 lentelėje.

5.4.2.2 lentelė. Imunoglobulino G indekso ryšys su negalia, diagnozės nu-

statymo ir paskutinio vizito metu, ir paūmėjimu dažniu
IgG ind < 0,7 IgG ind ≥ 0,7 p reikšmė
Negalia diagnozės nustatymo 3,65 ± 1,06 4,03 ± 0,92 0,042
metu (balai ± SN)
Negalia paskutinio vizito 3,67 ± 2,06 4,79 ± 1,83 0,002
metu (balai ± SN)
Paūmėjimu dažnis (n ± SN) 1,12 ± 0,86 1,58 ± 0,85 0,004
Lentelėje pateikiamas balų, pagal EDSS, vidurkis su standartiniu nuokrypiu. EDSS –
išplėstinė negalios vertinimo skalė; IgG ind – imunoglobulino G indeksas; SN – standartinis
nuokrypis.

Palyginus galimą IgG indekso ryšį su gautu gydymu diagnozės nustaty-

mo metu, nustatyta, kad gydytų gliukokortikoidais sergančiųjų IS IgG
indeksas buvo mažesnis, nei hormonais negydytų (atitinkamai 0,67 ± 0,28 ir
0,78 ± 0,33, p=0,07). Kita vertus, pacientų, gydytų plazmos aferezėmis IgG
indeksas buvo didesnis, lyginant su pacientų, kuriems šis gydymo metodas
buvo netaikytas (atitinkamai 0,78 ± 0,33 ir 0,64 ± 0,24; p=0,008). Simpto-
minis gydymas reikšmės IgG indekso pokyčiams neturėjo (duomenys atski-
rai nepateikti).

68
 5.5. HLA DRB1 alelių ir oligokloninių juostų bei IgG indekso
sąveikos reikšmė išsėtinės sklerozės eigos formai ir negaliai

Analizuojant HLA DRB1 alelių ir OGJ bei IgG indekso bei jų tarpusavio
sąveikos reikšmę negaliai, naudotas dvifaktorinės analizės metodas. HLA
DRB1*08 alelis turėjo tendenciją būti susijusiu su mažesne negalia, kitų
HLA DRB1 alelių, nepriklausomai nuo OGJ, reikšmės negaliai nenustatyta.
Oligokloninės juostos buvo nepriklausomas ir reikšmingas veiksnys, kuris
turėjo įtakos negaliai nepriklausomai nuo HLA DRB1* 04, *07, *08, *11,
*13, *15 ir *16 alelių. Nustatyta HLA DRB1*07 alelio ir OGJ tarpusavio
sąveikos reikšmė negaliai. Tarp kitų alelių ir OGJ tarpusavio saveikos statis-
tinio reikšmingumo nenustatyta (5.5.1 lentelė).

5.5.1 lentelė. HLA DRB1 alelių, oligokloninių juostų ir jų tarpusavio sąvei-

kos sergančiųjų IS negaliai pagal EDSS, statistinis reikšmingumas (dvifak-
torinė analizė)
HLA DRB1 alelių reikšmė OGJ reikšmė HLA DRB1 alelių ir OGJ tarpusavio
negaliai negaliai sąveikos reikšmė negaliai
aleliai p reikšmė p reikšmė p reikšmė
*01 0,2 0,7 0,38
*03 0,19 0,11 0,69
*04 0,087 0,008 0,92
*07 0,93 0,0001 0,049
*08 0,062 0,018 0,87
*11 0,14 0,005 0,41
*12 0,11 0,14 0,51
*13 0,18 0,005 0,83
*14 0,32 0,7 0,13
*15 0,4 0,003 0,73
*16 0,23 0,024 0,30
EDSS (angl. expanded disability status scale) – išplėstinė negalios vertinimo skalė, OGJ –
oligokloninės juostos.

HLA DRB1*08 alelis turėjo tendenciją būti susijusiu su mažesne negalia

(atitinkamai 3,69 ± 0,3 ir 4,30 ± 0,1), nepriklausomai nuo IgG indekso. IgG
indeksas buvo susijęs su didesne negalia nepriklausomai nuo HLA DRB1*07,
*08, *11 ir *15 alelių. Šie aleliai savarankiškos reikšmės negaliai neturėjo.
HLA DRB1 alelių ir IgG indekso tarpusavio sąveikos reikšmės negaliai nenu-
statyta (5.5.2 lentelė).

69
5.5.2 lentelė. HLA DRB1 alelių, imunoglobulino G indekso ir jų tarpusavio
sąveikos sergančiųjų IS negaliai pagal EDSS, statistinis reikšmingumas
(dvifaktorinė analizė)
HLA DRB1 alelių IgG indekso HLA DRB1 alelių ir IgG ind.
reikšmė negaliai reikšmė negaliai tarpusavio sąveikos reikšmė negaliai
aleliai p reikšmė p reikšmė p reikšmė
*01 0,63 0,12 0,93
*03 0,23 0,26 0,38
*04 0,30 0,12 0,23
*07 0,25 0,001 0,25
*08 0,053 0,05 0,62
*11 0,53 0,0001 0,1
*12 0,17 0,087 0,93
*13 0,72 0,01 0,67
*14 0,21 0,66 0,14
*15 0,41 0,002 0,65
*16 0,33 0,23 0,89
EDSS (angl. expanded disability status scale) – išplėstinė negalios vertinimo skalė, IgG
ind. – imunoglobulino G indeksas.

Analizuota amžiaus pirmųjų simptomų metu, ligos trukmės, lyties, HLA

DRB1 alelių ir imunologinių veiksnių reikšmė perėjimui iš remituojančios
recidyvuojančios į progresuojančią ligos eigos formą, sudarant daugiaveiks-
nės logistinės regresijos modelius. Amžius pirmųjų simptomų atsiradimo
metu ir ligos trukmė buvo nepriklausomi ir reikšmingi veiksniai ligos eigai
tapti progresuojančia visuose logistinės regresijos modeliuose, kai į modelį
buvo įvedamas vis kitas HLA DRB1 alelis (išskyrus modelius su *07, *11,
*13, *14 aleliais, kai amžius pirmųjų simptomų atsiradimo metu buvo tik
ribinio statistinio reikšmingumo) (3 priedas). HLA DRB1*08 alelis buvo
susijęs su 75 proc. mažesne galimybe, kad RR IS pereis į progresuojančią
ligos eigos formą nepriklausomai nuo kitų analizuotų veiksnių (5.5.3
lentelė). Esant *08 aleliui, imunologiniai veiksniai neturėjo reikšmės ligos
eigos pasikeitimui. Oligokloninių juostų radimas smegenų skystyje didino
perėjimo iš RR į progresuojančią ligos eigą galimybę visais atvejais, išsky-
rus modelį, kuriame buvo *08 alelis.

70
5.5.3 lentelė. HLA DRB1*08 alelio, oligokloninių juostų, ligos trukmės, ly-
ties ir amžiaus pirmųjų simptomų atsiradimo metu reikšmė rizikai pereiti iš
remituojančios recidyvuojančios į progresuojančią IS ligos eigos formą
(Logistinės regresijos modelis)
Veiksnys β GS (95 proc. PI) p reikšmė
Amžius pirmųjų simptomų atsiradimo metu 0,072 1,07 (1,00–1,15) 0,046
Lytis 0,127 1,13 (0,47–2,70) 0,77
HLA DRB1*08 1,214 0,25 (0,06–0,92) 0,03
OGB –1,649 1,37 (0,61–3,08) 0,4
IgG indeksas 0,893 2,41 (0,31–18,9) 0,39
Ligos trukmė 0,076 1,08 (1,01–1,13) 0,005
β (beta) – regresijos koeficientas, GS – galimybių santykis, 95 proc. PI – pasikliautinis
intervalas, OGJ – oligokloninės juostos, IgG indeksas – imunoglobulino G indeksas.

Rezultatų aptarimas
Lietuvoje tyrimas, kuris analizuotų veiksnius, galinčius įtakoti išsėtinės
sklerozės ligos eigą, atliktas pirmą kartą, todėl imunologinių ir genetinių
veiksnių įtakos sergančiųjų IS ligos eigai bei jos pokyčiams analizės rezul-
tatai yra reikšmingi ne tik Lietuvos bet ir kitų Europos bei pasaulio šalių
mokslininkams ir gydytojams praktikams. Nustatėme, kad HLA DRB1*15
alelis yra susijęs su imlumu IS Lietuvos populiacijoje, o HLA DRB1*01,
*03 ir *16 aleliai yra neigiamai susiję su IS, t.y. apsauginiai aleliai. HLA
DRB1*08 alelis gali būti susijęs su mažesne galimybe, kad RR IS pereis į
progresuojančią ligos eigos formą nepriklausomai nuo kitų analizuotų
veiksnių, tuo tarpu imunologiniai veiksniai (ypač oligokloninės juostos)
didino perėjimo į progresuojančią ligos eigą galimybę bei įtakojo didesnės
negalios progresavimą tarp sergančiųjų IS Lietuvoje.
Sergančiųjų IS ir kontrolinę grupes sudarė po 120 asmenų, tačiau galbūt
didesnės tiriamųjų grupės galėtų duoti dar tikslesnius ir aiškesnius duomenis
apie galimus IS eigą lemiančius veiksnius. Tirtos grupės nesiskyrė pagal lytį,
amžių, išsimokslinimą ir gyvenamąją vietą, todėl rezultatai buvo lyginami
homogeniškose grupėse. Sergančiųjų IS pacientų grupės moterys dažniau
buvo namų šeimininkės, vyrai – bedarbiai, o kontrolinės grupės vyrai dažniau
dirbo fizinį ar/ir protinį darbą. Sergantieji IS buvo gimę dažniau buvo
pavasario mėnesiais, ypač balandžio mėnesį, o rečiau rudens mėnesiais, o
kontrolinės grupės pacientai dažniau buvo gimę rudens mėnesiais. Gauti
rezultatai yra panašūs į kitose šalyse atliktų tyrimų pateikiamus rezultatus,
kad sergantys IS pacientai dažniausiai buvo gimę pavasarį (balandžio ir
gegužės mėnesiais), o rečiausiai rudenį, ypač lapkričio mėnesį [14, 133, 180,

71
199, 226]. Tačiau remiantis Australijos mokslininkų duomenimis sergantieji
IS dažniau buvo gimę lapkričio mėnesį, o mažiau – pavasarį, tai gali būti
paaiškinama dėl skirtingo metų laiko sezoniškumo [201]. Gauti rezultatai
patvirtina ir tą faktą, kad gyvendami šiauriniame pusrutulyje, saulės šviesos
gauname mažiau nei pietiniuose regionuose gyvenančios populiacijos, ir dėl
to motinos nėštumo metu gali turėti mažesnę vitamino D koncentracija
kraujyje nėštumo metu žiemą, kuomet saulės šviesos būna mažiausiai, ir tai
leidžia manyti, kad gimimo mėnuo gali būti susijęs su IS išsivystimu.
Didesnis skaičius sergančiųjų IS pacienčių turėjo sergančias motinas,
todėl šie rezultatai yra panašūs į kitų autorių pateikiamų tyrimų duomenis,
kuriuose teigiama, kad galimas IS paveldėjimas labiau galėtų būti susijęs su
moteriškąja linija, nors paveldėjimo mechanizmas nėra dar nėra pilnai
aiškus [71, 84, 166].
Sergančiųjų IS vidutinis amžius pirmųjų simptomų atsiradimo metu buvo
apie 30 metų, gautos ribos svyravo nuo 16 m. iki 55 m. Šie duomenys atitinka
literatūroje pateikiamus rezultatus, kad pirmųjų simptomų atsiradimo laikas ir
ligos pikas yra tarp 20–40 metų, amžiaus vidurkis yra apie 30 metų [71, 126,
143, 167, 223, 227]. Ligos simptomų pasireiškimas jaunesniam amžiuje gali
įtakoti didesnės ir greitesnės negalios progresavimą, lyginant su pacientais,
kuriems simptomai atsiranda vyresniame amžiuje [49, 218]. Paskutiniu metu,
dėl dar nevisai pilnai išaiškintų priežasčių, liga vis dažniau gali pasireiškti ir
labai jaunam amžiuje – vaikams bei vyresnio amžiaus žmonėms [16, 126].
Remiantis literatūros šaltiniais, priežastys, galinčios įtakoti ligos pasireiškimą
labai jauname amžiuje, nurodomos vitamino D stoka motinai nėštumo metu,
mamos persirgtos infekcijos nėštumo metu, migracija ar genetiniai veiksniai
[52, 61, 75], o susirgimas vyresniame amžiuje gali būti įtakojamas persirgtų
infekcijų, rūkymo, kenksmingų aplinkos sąlygų [75, 126].
Kaip pirmieji simptomai sergantiesiems IS dažniausiai pasireiškė pirami-
dinės sistemos ir smegenų kamieno pažeidimo simptomai bei regėjimo
funkcijos sutrikimai, rečiau sensorinės sistemos pažeidimo ir dubens organų
funkcijos sutrikimo simptomai. Diagnozės nustatymo metu pasireiškę klini-
kiniai požymiai taip pat dažniausiai buvo piramidinės sistemos, smegenų
kamieno, regėjimo funkcijos sutrikimai bei sensorinės sistemos pažeidimas.
Gauti rezultatai yra panašūs į literatūroje pateikiamus duomenis, kad ligos
pradžioje dažnai būna regėjimo funkcijų sutrikimas, piramidinės ir sensori-
nės sistemos pažeidimas [93, 143, 151]. Taip pat atsižvelgiant į pirmųjų
simptomų ypatybes pagal amžių, literatūroje nurodoma, kad jaunesniame
amžiuje liga dažniau prasideda regos ir jutimų sutrikimais [42], o vyres-
niame – dažnesnis piramidinės sistemos pažeidimas, pasireiškiantis motori-
kos sutrikimais, bei smegenėlių pažeidimo simptomai [3, 104, 126].

72
 Sergančioms IS moterims ligos simptomai dažniau nei vyramas pasireiš-
kė po patirtos psichinės traumos, o sergantys IS vyrai nurodė, kad simpto-
mai prasidėjo, anot jų, be jokios provokuojančios priežasties. Persirgtos
infekcijos taip pat buvo dažnas provokuojantis veiksnys. Nustatėme, kad
moterims po gimdymo ligos pradžia dažniau buvo palaipsniui progresuo-
janti (lėtinės), po persirgtų infekcijų ligos pradžia taip pat dažniau buvo
lėtesne. Tai, kad stresas ir psichinės traumos gali įtakoti IS išsivystimą ir
provokuoti šios ligos simptomus, ypač moterims, pateikia ir literatūros
šaltiniai [1, 60, 171]. Gimdymas, taip pat gali būti susijęs su ligos pradžia
dėl hormoniniu pokyčių, kurie vyksta nėštumo metu ir po jo [128]. O
infekciniai veiksniai ne tik gali įtakoti IS išsivystimą [9, 20, 61, 133, 157,
165, 227], bet taip pat gali ir provokuoti šios ligos pirmųjų simptomų
atsiradimą [27, 32].
Tirtų sergančių IS pacientų randami pakitimai galvos ir/ar nugaros sme-
genyse, atitinka literatūroje pateikiamas tipiškas IS pažeidimų vietas –
smegenų kamienas, smegenėles, periventrikulinės zonos, didžiosios smege-
nų jungtis. Blogesnė ligos eiga gali būti, kuomet židiniai būna lokalizuoti
smegenų kamiene, smegenėlese, nugaros smegenyse [94, 100, 151, 219], o
randami pakitimai infratentorialiai ligos pradžioje, anot Minneboo A. ir kt.,
gali turėti įtakos ir ankstesniam negalios progresavimui [135].
Sukeltųjų potencialų sutrikimai, nustatyti ligos pradžioje, taip pat gali
būti vertinami kaip požymiai galintys būti susiję su negalios progresavimu
[58, 95, 119]. Tyrime RSP pakitimai rasti didesnei daliai sergančių IS
pacientų, o klausos sukeltųjų potencialų pakitimai mažiau nei pusei visų ser-
gančiųjų. Remiantis kitų autorių duomenimis sutrikusius RSP, diagnozuo-
jant IS, gali turėti apie 40–100 proc. pacientų [151, 220]. Taip pat literatūro-
je teigiama, kad pacientams, kuriems įtariama IS ir nustatomi pakitę RSP,
yra didesnė patvirtintos IS išsivystimo rizika, nei tiems, kuriems randami
nepakitę RSP [73]. Lyginant su pakitimais magnetinio rezonanso tyrime,
nustatyta, kad RSP buvo susiję su pakitimais periventrikulinėje srityje ir su
didžiosios jungties pažeidimu, o KSSKP pakitimai buvo susiję su infraten-
toriniu pažeidimu ir pakitimais subkortikaliai, panašūs duomenis pateikia ir
literatūros šaltiniai [109, 220].
Oligokloninės juostos smegenų skystyje nustatytos 73,3 proc. IS pacien-
tų. Tyrime sergantiesiems IS nustatytas OGJ kiekis yra nežymiai mažesnis,
nei pateikiami rezultatai Vakarų Europoje atliktuose tyrimuose, kur OGJ
gali būti randamos 76–90 proc. sergančių IS pacientų [92, 121, 176], bet
didesnis nei pateikiama dar kitų šalių atlikti tyrimai – 55–56 proc. pacientų
[43, 91, 141, 229]. Šie skirtumai galėtų būti sąlygojami imunogenetinių
veiksnių, kurie įtakoja intratekalinio humoralinio imuniteto funkciją, ir taip
pat dėl skirtingų laboratorijos technikos bei atliekamų procedūrų [11, 56,
73
141, 190], nors mūsų tyrime naudoti duomenys – OGJ nustatymas ir IgG
kiekio įvertinimas, buvo ištirti jautriais ir specifiškais metodais: OGJ nusta-
tymui naudota izoelektrinio fokusavimo metodas ir specifinė IgG imunofik-
sacija [56]. Nustatėme, kad tyrime dalyvusių pacientų IgG indekso vidurkis
buvo 0,70 ± 0,29 ir padidėjęs jis buvo daugiau nei pusei pacientų. Padidėjęs
IgG indeksas buvo mažesniam pacientų kiekiui nei yra pateikiama literatū-
roje, kai IgG indekso padidėjimas (>0,70) gali būti apie 70–90 proc. sergan-
čiųjų IS pacientų [11, 190]. IgG indekso pokyčius gali įtakoti skiriamas
gydymas ar ligos aktyvumas, nes jis gali būti sumažėjęs, kuomet pacientams
yra taikomas gydymas gliukokortikoidais, imunomoduliuojančiais prepara-
tais ar imunosupresantais, bei gali būti padidėjęs, kuomet yra ligos akty-
vumas, pasireiškiantis paūmėjimu ir kontrastą kaupiančiais židiniais galvos
ir/ar nugaros smegenyse, nustatomais MRT [11, 141, 190]. Todėl tai, kad
nustatėme padidėjusį indeksą mažesniam pacientų skaičiui, galima galbūt
paaiškinti tuo, kad kai kuriais atvejais smegenų skysčio tyrimas galėjo būti
atliktas neesant ligos aktyvumo arba pacientai buvo gavę specifinį gydymą.
Didesnė dalis sergančiųjų IS turėjo RR IS eigos formą, mažiau nei pusė –
turėjo AP IS eigos forma ir dar mažiau pacientų turėjo PP IS eigos formą.
Literatūroje teigiama, RR IS eigos forma yra dažniausiai, o PP IS rečiau nu-
statomos ligos eigos formos [93, 143, 211]. Nustatėme, kad sergančių IS li-
gonių negalia diagnozės metu buvo mažesnė, o paskutinio vizito metu dides-
nė. Skirtingose IS eigos formų grupėse negalia diagnozės nustatymo metu
didžiausia buvo sergantiems PP IS eigos forma, mažiausia RR IS eigos for-
ma. Sergančiųjų RR IS eiga forma negalia buvo mažesnė paskutinio vizito
metu nei AP ir PP IS eigos formomis sergantiesiems. Vidutinis amžius
pirmųjų simptomų atsiradimo metu buvo mažesnis RR IS eigos grupėje.
Gauti rezultatai neprieštarauja literatūroje pateikiamų autorių rezultatams
[39, 93, 143, 158, 210, 211].
Sergantieji IS pacientai diagnozės nustatymo metu ir esant ligos
paūmėjimui, dažniausiai gavo gydymą gliukokortikoidų puls-terapija, rečiau
buvo taikytos gydomosios plazmaferezės. Tai, kad didesnei daliai pacientų
buvo taikyta gydymas hormonais, atitinka Europos Neurologų Federacijos
(EFNS) rekomendacijas, pagal kurias paūmėjimų gydymui turi būti skiria-
mos didelės methyl-prednizolono dozės (A lygio rekomendacija), o esant
sunkiam paūmėjimui gliukokortikoidų terapiją galima skirti kartu su gydo-
mųjų plazmos aferezių kursu (B lygio rekomendacija) [189], tačiau plazmos
aferezės neturėtų būti taikomos progresuojančioms ligos eigom gydyti,
kadangi neįrodytas jų efektyvumas [33].
Nustatėme, kad pavasario mėnesiais dažniau buvo gimę progresuojan-
čiomis ligos eigomis sergantys IS pacientai, o RR IS eigos pacientai dažniau
buvo gimę rudens mėnesiais. Pagal gautus rezultatus, galima teigti, kad gi-
74
mimas rudens mėnesiais galėtų įtakoti geresnę ligos eigą, o pavasario –
blogesnę. Literatūroje pateikiami duomenys apie gimimo mėnesio reikšmę
ligos eigai nevienareikšmiški ir labai negausūs, vienam tyrime teigiama, kad
gimimo mėnesis ligos eigai įtakos neturi [106], o kitame nustatyta, kad
pavasario mėnesiais gimusiems pacientams buvo būdingesnis greitesnis
ligos progresavimas, nei tiems, kurie buvo gimę žiemos mėnesiais [209].
Tirtiems pacientams gyvenamoji vieta (mieste ar kaime) ligos eigos
formai įtakos neturėjo, tik kaime gyvenančių sergančių IS pacientų buvo
didesnė negalia diagnozės nustatymo ir paskutinio vizito metu. Sergantys
RR IS eigos forma pacientai dažniau turėjo universitetinį išsimokslinimą, o
spec.vidurinį išsimokslinimą dažniau turėjo PP ir AP IS eigos formomis.
Mažesnę negalią paskutinio vizito metu turėjo pacientai su universitetiniu
išsimokslinimu ir tie, kurie dar mokėsi ar studijavo, nei tie, kurie turėjo
vidurinį ir spec.vidurinį išsimokslinimą. Fizinį ar protinį darbą daugiau
dirbo RR IS eigos forma sergantys pacientai, o sergantys AP ir PP IS eigos
formomis buvo namų šeimininkai ir bedarbiai. Negalia tarp dirbančiųjų ir
studijuojančių IS pacientų tiek diagnozės nustatymo, tiek paskutinio vizito
metu buvo mažesnė nei namų šeimininkų ir bedarbių. Matome, kad
sergančiųjų progresuojančiomis IS eigos formomis didesnė negalia turi
reikšmės fiziniam aktyvumui, dėl ko galbūt šie pacientai mažiau dirba ir
mokosi. Literatūroje duomenų apie socialinių veiksnių ir IS ligos eigos ryšį
nėra daug, yra manoma, kad sunkesnis fizinis darbas ir pirmųjų simptomų
pasireiškimas vyresniam amžiuje gali turėti reikšmės blogesnei ligos eigai
bei didesnei negaliai [155].
Sergantiems RR IS eigos forma pacientams daugiau nei pusei pasireiškė
regos sistemos sutrikimai, taip pat pakankamai dažnai pasireiškė smegenų
kamieno pažeidimo simptomatika, kiek rečiau piramidinės sistemos sutriki-
mai bei bendri simptomai, o sergantiesiems PP IS eiga ligos pradžioje daž-
niausiai išryškėjo piramidinės sistemos, regos sutrikimai, skausminis sind-
romas ir žievinių funkcijų pakenkimas. Sergantys RR IS pacientai pirmuo-
sius simptomus pajuto jaunesni nei pirmine progresuojančia ligos eiga sirgę
pacientai. Pirmųjų simptomų pobūdis bei jų atsiradimo laikas, anot literatū-
ros šaltinių, gali įtakoti blogesnę ligos prognozę ir negalios progresavimą
[107, 208, 210]. RR IS eigos formos pacientams, kuriems liga prasideda
dubens organų disfunkcijos požymiais vyresniam amžiuje ar piramidinės
sistemos pažeidimu, gali būti greitesnis ligos perėjimas į AP IS eigos formą
[107, 155]. Autoriai taip pat nurodo, kad pirmines progresuojančios eigos
pacientams pirmieji simptomai dažniau būna infratentorinio pažeidimo
simptomatika, kas galėtų būti irgi blogesnės prognozės požymis [208].
Vienos funkcinės sistemos pažeidimo simptomus ligos pradžioje turėjo
sergantieji RR IS eigos forma, o sergantieji PP IS eigos forma dažniau
75
turėjo trijų funkcinių sistemų pažeidimų simptomus. IS pacientai, kurie
turėjo vienos ir dviejų funkcinių sistemų pažeidimą turėjo mažesnę negalią
diagnozės nustatymo ir paskutinio vizito metu, nei tie kurie turėjo trijų ir
keturių funkcinių sistemų pažeidimus. Todėl tai neprieštarauja kitų autorių
pateikiamiems duomenims, kad mažesnis pažeistų funkcinių sistemų skai-
čius ligos pradžioje gali būti geresnės ligos eigos prognozės požymis [39,
49, 88, 134].
Nustatėme, kad IS pacientai, kuriems pirmieji simptomai buvo piramidi-
nės sistemos pažeidimas, dubens organų disfunkcija, turėjo didesnę negalią
diagnozės nustatymo ir paskutinio vizito metu Tai vėlgi patvirtina literatū-
roje pateikiamus duomenis, kad piramidinės sistemos pažeidimo simptomai
ir dubens organų disfunkcija ligos pradžioje galėtų įtakoti didesnį negalios
progresavimą [107, 115]. Didesnę negalią diagnozės nustatymo metu turėjo
tie ligoniai, kuriems buvo rasti židiniai smegenų kamiene ir nugaros smege-
nyse (nekaklinėje dalyje), kitų lokalizacijų pažeidimai, mūsų tyrime, įtakos
negaliai diagnozės nustatymo metu, neturėjo. Randami pakitimai smegenų
kamiene kaklinėje stuburo dalyje įtakoja ir didesnę negalią paskutinio vizito
metu. Todėl galime teigti, kad smegenų kamieno ir nugaros smegenų
pažeidimai galėtų būti susiję su ligos ir negalios progresavimu. Tai atitiktų
ir literatūroje pateikamus duomenis, kad infratentorialinis pažeidimas įta-
koja didesnę negalia progresuojant ligai [135, 204], taip pat didesnei nega-
liai įtakos gali turėti ir randamas židinių skaičius ligos pradžioje [88].
Sutrikusius regos sukeltuosius potencialus dažniau turėjo progresuojan-
čiomis IS eigos formomis sergantys pacientai, nei sergantieji RR IS eigos
forma. Didesnę negalią diagnozės nustatymo metu turėjo tie pacientai, kurių
RSP buvo sutrikę, tačiau nenustatėme, kad RSP įtakotų negalią paskutinio
vizito metu. Kaip matome, RSP yra susiję su progresuojančiomis ligos for-
momis ir gali būti susiję su didesne negalia, tai atitiktų literatūroje pateikia-
mus duomenis ir SP reikšmę prognozuojant ligos eigą [58, 95, 119].
55,8 proc. sergančiųjų IS pacientų buvo rastas HLA DRB1*15 alelis,
HLA DRB1*08 alelis taip pat buvo dažniau randamas sergantiems IS pa-
cientams nei kontrolinės grupės pacientams. HLA DRB1*01, *03 ir *16
buvo apsauginiai aleliai prieš IS, nes buvo randami dažniau tarp kontrolinės
grupės tiriamųjų nei tarp sergančiųjų IS. HLA DRB1*15 alelis buvo dažniau
randamas abiems lytims sergantiems IS pacientams nei kontrolinės grupės
lytims. Tarp sergančių IS pacientų, šis alelis buvo dažnesnis moterims nei
vyrams. Nustatyta, kad HLA DRB1*08 alelis dažnesnis buvo sergantiems
IS vyrams, o kontrolinės grupės pacientams vyrams dažnesnis buvo HLA
DRB1*01 alelis. HLA DRB1*03 ir *01 aleliai rasti dažniau kontrolinės
grupės moterims nei sergančiosioms IS. Homozigotinis ir heterozigotinis
HLA DRB1*15 alelis dažniau buvo nustatomas sergantiesiems IS nei
76
kontrolinės grupės pacientams. Nustatyta, kad didesnė dalis sergančių IS
pacientų buvo heterozigotiniai HLA DRB1*15 alelio atžvilgiu, o mažesnė
dalis – homozigotiniai. Tarp kitų alelių ir paveldėjimo tipo reikšmingo ryšio
nenustatyta.
Pateikiami duomenys leidžia manyti, kad HLA DRB1*15 alelis yra susi-
jęs su imlumu IS Lietuvos populiacijoje, ir tai atitinka kitų autorių atliktų
tyrimų rezultatus, ypač atliktus baltosios rasės populiacijose [34, 35, 38, 45,
110, 127, 153, 175, 184, 191, 192]. Didelis HLA DRB1*15 paplitimas
pateikiamas Šiaurės Europoje atliktuose tyrimuose [127, 192], taip pat
nustatytas reikšmingas šio alelio ryšys su IS Viduržiemio jūros regiono
populiacijose [38, 110, 175, 191], Šiaurės ir Pietų Amerikoje [34, 35, 45,
153] bei Australijoje [200]. Duomenis apie HLA DRB1*15 ryšį su IS
pateikia ir Tolimųjų Rytų bei Indijos mokslininkai [65, 150]. Antras pagal
dažnumą, sergantiems IS pacientams Lietuvos populiacijoje, nustatytas
alelis buvo HLA DRB1*08. Panašius duomenis pateikia savo tyrime
Dyment ir kt. [45]. Kitų tyrimų duomenimis, HLA DRB1*03 alelis yra
antras pagal dažnumą alelis, galintis būti susijęs su IS [76, 175, 191, 200].
Priešingai šiems tyrimams, mes nustatėme, kad šis alelis galėtų būti
apsauginis, kaip ir HLA DRB1*01 ir *16 aleliai. Fernandez ir kt. pateikia
panašius duomenis, kad HLA DRB1*01 alelis gali būti neigiamai susijęs su
IS Baskų regione (Ispanija) [53], taip pat teigia ir DeLuca GC. ir kt. savo
tyrime [29]. Tačiau remiantis kitų tyrimų rezultatais, apsauginiai aleliai
prieš IS galėtų būti HLA DRB1*11 [35, 36, 38], HLA DRB1*04 [200] ir
HLA DRB1*09 [19]. Mūsų rezultatai parodo, kad HLA DRB1*15 yra
dažniau randamas sergančioms IS moterims ir tai atitinka kitų autorių
pateikiamus duomenis [34, 71, 80, 221]. Tai kad heterozigotinis HLA
DRB1*15 alelis yra labiau susijęs su IS yra pateikiama keliuose atliktuose
tyrimuose, o homozigotinis dažniau buvo HLA DRB1*01 alelis, kuris buvo
nustatomas sveikiems pacientams [34, 35].
HLA DRB1 alelių pasireiškimų skirtumai, leidžia galvoti apie galimas
skirtingas populiacijų individų genetines ypatybes, kurios gali būti įtako-
jamos geografinės padėties, aplinkos ir imunologinių veiksnių.
Nustatyta, kad sergantys IS pacientai, kuriems rastas HLA DRB1*15
alelis, buvo jaunesnio amžiaus pirmųjų simptomų atsiradimo metu, dažniau
sirgo progresuojančiomis ligos formomis, turėjo didesnį paūmėjimų dažnį
bei didesnę negalią paskutinio vizito metu. Sergantiems IS pacientams,
kurie turėjo HLA DRB1*13 alelį, pirmieji simptomai taip pat pasireiškė
jaunesniame amžiuje. Kiti aleliai pirmųjų simptomų atsiradimo laikui
reikšmės neturėjo. Smegenų kamieno pažeidimo požymiai, kaip pirmieji
simptomai, pasireiškė dažniau pacientams, kurie turėjo HLA DRB1*15
alelį, o HLA DRB1*08 alelį turintys pacientai rečiau turėjo smegenų ka-
77
mieno pažeidimo sipmtomus. HLA DRB1*08 alelį dažniau turėjo pacientai,
kurie sirgo RR IS eigos forma ir turėjo mažesnį paūmėjimų dažnį. Sergan-
tiems IS pacientams, kurie turėjo pakitimus smegenų kamiene, nustatomus
MRT, ir sutrikusius RSP, dažniau buvo randamas HLA DRB1*15 alelis,
tarp kitų HLA DRB1 alelių ir pakitimų MRT bei SP reikšmingo ryšio nebu-
vo nustatyta. Mažesnę negalią paskutinio vizito metu turėjo pacientai, ku-
riems buvo rastas HLA DRB1*08 alelis, o didesnė negalia buvo pas tuos,
kuriems rastas HLA DRB1*15 alelis. HLA DRB1*15 alelis buvo dažniau
randamas pacientams, kuriems buvo rastos OGJ, o HLA DRB1*08 alelį
turintys sergantieji IS pacientai turėjo mažesnį IgG indeksą lyginant su tais
pacientais, kurie šio alelio neturėjo.
Literatūroje, skirtingų autorių duomenimis, pateikiamos kontraversiškos
ir nevienareikšmiškos nuomonės apie HLA DRB1 alelių, o ypač HLA
DRB1*15 reikšmę IS. Vieni autoriai teigia, kad HLA DRB1*15 alelis galė-
tų būti susijęs su jaunesniu amžiumi ligos pradžioje ir blogesne ligos prog-
noze [34, 80, 192, 215]. Tačiau Portugalijoje atliktam tyrime, yra teigiama
atvirkščiai, kad HLA DRB1*15 alelis gali būti susijęs su geresne ligos
prognoze [191], o dar kiti autoriai teigia, kad šis alelis gali iš viso neturėti
įtakos blogesnei ar geresnei ligos eigai [17, 110, 175]. Stankovich J. ir kt.
nustatė, kad su blogesne ligos prognoze gali būti susijęs HLA DRB1*04
alelis [200], panašius duomenis pateikia ir kiti autoriai savo atliktuose tyri-
muose [175, 192, 221]. Yra teigiama, kad ir HLA DRB1*01 alelis galėtų
būti susijęs su blogesne ligos prognoze [175], o mes savo tyrime gavome,
kad šis alelis yra neigiamai susijęs su IS, t.y. apsauginis. Tai, kad HLA
DRB1*15 alelis galėtų būti susijęs su blogesne ligos prognoze, rodo ir tai,
kad nustatėme jo sąsajas su randamais IS pakitimais smegenų kamiene
MRT ir pasireiškusiais pirmaisiais smegenų kamieno pažeidimo simpto-
mais. Kad HLA DRB1*15 alelis gali būti susijęs su pakitimais MRT, tuo
įtakodamas blogesnę prognozę bei didesnę negalią, teigia ir Okuda DT. ir
kt. atliktam tyrime, kuriame nustatė, kad didesnis židinių susidarymo kiekis,
smegenų atrofijos vystimąsis bei kognityvinių funkcijų blogėjimas dažniau
buvo tiems pacientams, kuriems buvo rastas šis alelis [148], bet Van der
Walt A. ir kt. savo tyrime nurodo, kad HLA DRB1 alelių, o ypač HLA
DRB1*15, radimas neturi įtakos smegenų atrofijos vystimuisi ir kognity-
vinių funkcijų blogėjimui [215]. Pagal Japonijos mokslininkų pateikiamus
rezultatus, didesniems pakitimams MRT ir greičiau progresuojančiai nega-
liai įtakos galėjo turėti HLA DRB1*04 ir *09 alelių radimas [128], kai tuo
tarpu mūsų tyrime šie aleliai, ypač HLA DRB*09, buvo pakankamai reti ir
neturėjo įtakos klinikiniams požymiams. Todėl kaip matome skirtingų šalių
pateikiami rezultatai parodo HLA DRB1* heterogeniškumą ir skirtingą

78
poveikį IS, kuris galbūt priklauso nuo etninių ypatybių, geografinės padėties
ir skirtingų imunogenetinių savybių.
Nustatėme, kad sergantieji IS pacientai dažniau turėjo sergančias išsėtine
skleroze motinas nei kitus šeimos narius, ir HLA DRB1*15 alelis buvo
dažniau randamas tiems pacientams, kurių motinos sirgo IS. Heterozigotinis
HLA DRB1*15 alelio paveldėjimas dažniau buvo tiems pacientams, kurių
šeimose buvo sergančios IS motinos. Literatūroje pateikiami kontraversiški
duomenys apie tiesioginį ligos perdavimą sergančių tėvų savo vaikams.
JAV atliktam tyrime nustatyta, kad tėvai dažniau perdavė ligą savo vaikams
nei motinos, bet panašiam tyrime atliktam Kanadoje, tyrinėjusiam IS pavel-
dimumą, negauta skirtumo tarp tėvų ir motinų ligos perdavimo savo vai-
kams [71, 84, 99]. Ramagopalan ir kt. teigia, kad ligos paveldėjimas gali
būti labiau susijęs su sergančiomis motinomis [166], panašius duomenis
pateikia ir kiti tyrimai, kad sergančios IS motinos ligą dažniau perduoda
savo dukroms, nei tėvai savo sūnums [71, 84]. Literatūros duomenimis,
HLA DRB1*15 alelis gali būti susijęs su IS šeimoje, ir dėl to įtakoti gene-
tinę predispoziciją [99]. Tiksliau apie galimą šios ligos paveldėjimą bei ryšį
su HLA DRB1 aleliais būtų galima pasakyti, kuomet ir sergantiems IS tėvams
būtų atlikti genetiniai tyrimai, ko savo tyrime mes negalėjome padaryti.
Sergantiesiems IS pacientams, kuriems buvo rastos OGJ, pirmieji ligos
simptomai pasireiškė jaunesniame amžiuje, jie turėjo padidėjusį IgG indek-
są, dažnesnius paūmėjimus ir didesnę negalią bei blogesnę ligos eigą, bet
nenustatyta ryšio su lytimi. Remiantis skirtingų autorių duomenimis, patei-
kiami prieštaringi rezultatai. Mūsų duomenys iš dalies panašūs į pateikia-
mus Siritho S. ir kt. ir Koch M. ir kt., kurių atliktuose tyrimuose OGJ
radimas buvo susijęs su agresyvesne IS ligos eiga [108, 190], panašius
rezultatus pateikia ir tyrimai atlikti Portugalijoje, Italijoje ir Brazilijoje [5,
43, 179]. Tačiau Idiman E. ir kt. savo tyrime teigia, kad Turkijos populia-
cijoje sergantiems IS pacientams OGJ buvo susijusios su lėtesniu ligos pro-
gresavimu, geresne ligos eiga bei mažesne negalia ir moteriška sergančiųjų
IS lytimi [91]. Mes nustatėme, kad randami pakitimai smegenų kamiene ir
subkortikaliai magnetinio rezonanso tyrime, dažniau buvo tiems sergan-
tiesiems IS, kuriems rastos OGJ. Panašius rezultatus pateikia ir Huttner HB. ir
kt. atliktam tyrime, kuriame teigia, kad sergantys IS pacientai ir turintys
OGJ dažniau turėjo pakitimus subkortikaliai, o neturintys OGJ rečiau turėjo
pažeidimą infratentorialiai [90], o Japonijos mokslininkai savo tyrime nusta-
tė, kad demielinizaciniai pakitimai didžiojoje smegenų jungtyje ir perivent-
rikulinėje srityje buvo dažniau randami pacientams su OGJ [140], bei kad
OGJ gali būti randamos dažniau moteriškos lyties sergančioms IS pacien-
tėms, bet gali neturėti įtakos ligos progresavimui ar negaliai [141].

79
 Nustatyta, kad 80,6 proc. sergančių IS pacientų su OGJ, buvo rastas HLA
DRB1*15 alelis, tai atitinka kitų tyrimų, atliktų Australijoje [229], Turkijoje
[91] ir Ispanijoje [176], pateikiamus rezultatus, kur dažnesnis HLA
DRB1*15 alelio radimas galėjo būti susijęs su OGJ nustatymu. O Austra-
lijoje atliktam kohortiniam tyrime nustatyta, kad OGJ radimas gali būti
susijęs ir su HLA DRB1*03 ir *04 aleliais [229]. Šiame tyrime tarp kitų
alelių ir OGJ ryšio nenustatėme. O tai, kad sergantiesiems IS su OGJ daž-
niau randamas HLA DRB1*15 alelis, leidžia manyti, kad imunologiniai pa-
kitimai įtakojantys ligos prognozę gali būti nulemti genetinių veiksnių, o tai
dar labiau patvirtina genetinę šios ligos kilmę.
Padidėjęs IgG indeksas atliktam tyrime buvo nustatytas daugiau nei pusei
sergančiųjų IS ir dažniau padidėjęs buvo tiems pacientmas, kuriems buvo
rastos OGJ smegenų skystyje. Nustatyta, kad remituojančia recidyvuojančia
IS eigos forma sergantys pacientai turėjo mažesnį IgG indeksą nei pacientai,
kurie sirgo pirmine progresuojančia ligos eiga, tačiau nenustatėme IgG
indekso pokyčių ryšio su pakitimais galvos ir/ar nugaros smegenyse, randa-
mais MRT, pirmaisiais ligos simtpomais bei su HLA DRB1 aleliais. Bet
nustatyta, kad padidėjęs IgG indeksas gali būti susijęs didesne negalia
diagnozės nustatymo ir paskutinio vizito metu, bei su didesniu paūmėjimų
skaičiumi. Todėl padidėjęs IgG indeksas ligos pradžioje galėtų būti vertina-
mas kaip prognostinis veiksnys vertinant ligos eigos ir negalios progre-
savimą. Nustatėme, kad gydant gliukokortikoidais, sergantys IS pacientai,
turėjo mažesnį IgG indeksą, o šio gydymo negavę – didesnį. O pacientams,
kuriems buvo taikytos gydomosios plazmos aferezės turėjo didesnį IgG
indeksą. Tai patvirtina literatūros nurodomus duomenys, kad gydymo būdas
gali įtakoti IgG indekso pokyčius [11, 212].
Palyginus, kurie veiksniai – imunologiniai ar genetiniai, gali turėti
didesnę reikšmę IS ligos eigai, nustatėme, HLA DRB1*08 alelis turėjo
tendenciją būti susijęs su mažesne negalia, o kiti HLA DRB1 aleliai, nepri-
klausomai nuo OGJ, reikšmės negaliai neturėjo. Oligokloninės juostos buvo
nepriklausomas ir reikšmingas veiksnys, kuris galėjo turėti įtakos negaliai
nepriklausomai nuo HLA DRB1* 04, *07, *08, *11, *13, *15 ir *16 alelių.
Nustatyta HLA DRB1*07 alelio ir OGJ tarpusavio sąveikos reikšmė
negaliai. HLA DRB1*08 alelis turėjo tendenciją būti susijęs su mažesne
negalia, nepriklausomai ir nuo IgG indekso. IgG indeksas buvo susijęs su
didesne negalia nepriklausomai nuo HLA DRB1*07, *08, *11 ir *15 alelių.
Šie aleliai savarankiškos reikšmės negaliai neturėjo. Amžius pirmųjų
simptomų atsiradimo metu ir ligos trukmė buvo nepriklausomi ir reikšmingi
veiksniai ligos eigai tapti progresuojančia. HLA DRB1*08 alelis buvo
susijęs su 75 proc. mažesne galimybe, kad RR IS pereis į progresuojančią
ligos eigos formą nepriklausomai nuo kitų analizuotų veiksnių ir esant šiam
80
aleliui, imunologiniai veiksniai neturėjo reikšmės ligos eigos pasikeitimui.
Oligokloninių juostų radimas smegenų skystyje didino perėjimo iš RR į
progresuojančią ligos eigą galimybę visais atvejais, išskyrus tada kai buvo
nustatomas HLA DRB1*08 alelis.
Gauti rezultatai, leidžia manyti, kad imunologiniai veiksniai, o ypač
OGJ, turi reikšmės tiek negalios progresavimui, tiek kad liga gali įgauti
progresuojančią eigos formą, nepriklausomai nuo to koks yra randamas
HLA DRB1 alelis, išskyrus HLA DRB1*08 alelį, kuris buvo labiau susijęs
su geresne prognoze. Remiantis literatūroje pateikiamais rezultatais, kurie
yra gan prieštaringi ir negausūs, OGJ gali būti susijusios su didesne negalia,
ypač randant HLA DRB1*15 alelį, o tuo tarpu HLA DRB1*04 alelis gali
būti susijęs su didesne negalia, nepriklausomai nuo OGJ radimo [83], kitam
tyrime teigiama, kad OGJ galėtų būti susijusios su mažesne negalia [91].
M.Koch ir kt. tyrimo rezultatai parodo, kad OGJ neturi reikšmės nei nega-
lios progresavimui, nei RR IS eigos formos pasikeitimui į AP IS eigos
formą [108], o L. Romero-Pinel ir kt. teigia, kad HLA DRB1 aleliai neturi
reikšmės IS ligos eigos formos pasikeitimui [175].
Tyrimų, lyginančių imunologinių ir genetinių veiksnių reikšmę IS ligos
eigai, nėra daug ir pateikiami duomenys yra prieštaringi, todėl vienareikš-
miškai atsakyti kurių veiksnių įtaka IS ligos eigai galėtų būti didesnė,
negalima, nes reikalingi tolimesni ir platesni tyrimai, nes kiekvienas naujas
tyrimas pateikia naujus duomenis ir praplečia akiratį bandant išsiaiškinti jų
reikšmę IS ligos eigai. Remiantis mūsų gautais rezultatais, oligokloninės
juostos ir IgG indeksas gali būti panaudoti ligos aktyvumo vertinimui ir
ligos eigos prognozavimui, o HLA DRB1 geno alelių nustatymas anksty-
voje ligos stadijoje galėtų padėti prognozuojant ligos eigą bei spręsti dėl
tinkamiausios profilaktikos ir gydymo taktikos pasirinkimo, stabdant ligos ir
negalios progresavimą.

81
 IŠVADOS

1. Sergantieji išsėtine skleroze dažniau buvo namų šeimininkai ir bedarbiai

nei kontrolinės grupės tiriamieji, bei dažniau buvo gimę pavasario
mėnesiais ir turėjo sergančias išsėtine skleroze motinas. Pirmųjų simpto-
mų provokuojantys veiksniai buvo psichinė trauma arba jie pasireiškė be
priežasties. Sergantieji remituojančia recidyvuojančia eigos forma daž-
niau dirbo fizinį ir/ar protinį darbą bei turėjo mažesnį pažeistų sistemų
skaičių ir mažesnę negalią, nei sergantieji progresuojančiomis formomis.
Piramidinės sistemos, dubens organų disfunkcija bei demielinizaciniai
židiniai infratentorialiai įtakojo didesnį negalios progresavimą.

2. Sergantiesiems išsėtine skleroze dažniau buvo randami HLA DRB1*08 ir

HLA DRB1*15 aleliai, o kontrolinės grupės asmenims – HLA DRB1*01,
HLA DRB1*03 ir HLA DRB1*16 aleliai.

3. HLA DRB1*15 alelis dažniau nustatytas pacientams, kuriems pirmieji

simptomai pasireiškė jaunesniame amžiuje, turintiems progresuojančias
ligos eigos formas, didesnį paūmėjimų skaičių, didesnę negalią bei paki-
timus smegenų kamiene; o HLA DRB1*08 alelis dažniau nustatytas ser-
gantiesiems remituojančia recidyvuojančia ligos eigos forma, turintiems
mažesnį paūmėjimų dažnį, mažesnę negalią ir mažesnį IgG indeksą.

4. Oligokloninės juostos dažniau rastos pacientams, kuriems pirmieji simp-

tomai pasireiškė jaunesniame amžiuje, ligos pradžioje buvo piramidinės
sistemos ir žievinių funkcijų sutrikimai; turintiems didesnį paūmėjimų
skaičių, didesnę negalią bei progresuojančią ligos eigos formą, pažeidi-
mus smegenų kamiene ir subkortikaliai, bei tiems, kuriems buvo rastas
HLA DRB1*15 alelis. Mažesnį IgG indeksą turėjo remituojančia recidy-
vuojančia eigos forma sergantys pacientai, o didesnis IgG indeksas buvo
susijęs su didesne negalia.

5. HLA DRB1 aleliai, nepriklausomai nuo oligokloninių juostų, reikšmės

negaliai neturėjo, o oligokloninės juostos turėjo reikšmės negaliai nepri-
klausomai nuo HLA alelių. HLA DRB1*07 alelio ir oligokloninių juostų
tarpusavio sąveika buvo reikšminga negaliai. IgG indeksas buvo susijęs
su didesne negalia nepriklausomai nuo HLA DRB1 alelių. HLA
DRB1*08 alelis buvo susijęs mažesne galimybe, kad remituojanti recidy-
vuojanti forma pereis į progresuojančią ligos eigos formą, o oligokloni-
nės juostos didino perėjimo į progresuojančią ligos eigą galimybę.

82
 PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS

1. Klinikinių (amžius pirmųjų simptomų metu, pažeistų sistemų skaičius ir

pobūdis) ir paraklinikinių tyrimų (smegenų skysčio, sukeltųjų potencialų,
magnetinio rezonanso tyrimo) vertinimas gali būti svarbūs įvertinant ga-
limą ligos eigą ir prognozę, tam kad būtų parenkamas tinkamesnis gydy-
mo būdas, kuris efektyviai pristabdytų ligos progresavimą.
2. Oligokloninių juostų paieška smegenų skystyje kartu apskaičiuojant
imunoglobulino G indeksą, gali būti panaudoti ligos aktyvumo vertinimui
ir ligos eigos bei negalios prognozavimui.
3. HLA DRB1 geno alelių nustatymas ankstyvoje išsėtinės sklerozės sta-
dijoje galėtų padėti prognozuojant ligos eigą bei spręsti dėl tinkamiausios
profilaktikos ir gydymo taktikos pasirinkimo, siekant stabdyti ligos ir
negalios progresavimą.

83
 BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS

1. Ackerman KD, Heyman R, Rabin BS, Anderson BP, Houck PR, Frank E et al.
Stressful life events precede exacerbations of multiple sclerosis. Psychosomat Med
2002;64:916-920.
2. Adomaitienė D, Janulevičiūtė N, Kazakevičius R, Vaičiuvėnas V. Klinikinės
imunologijos įvadas 2001; p.112-124.
3. Alpini D, Caputo D, Pugnetti L, Giuliano DA, Cesarani A. Vertigo and multiple
sclerosis: aspects of differential diagnosis. Neurol Sci 2001;22:84-87.
4. Amirzargar A, Mytilineos J, Yousefipour A. HLA class II (DRB1, DQA1 and DQB1)
associated genetic suscepitibility in Iranian multiple sclerosis patients. Eur J
Immunogenet 1998;25:297-301.
5. Amato MP, Ponziani G. A prospective study on the prognosis of multiple sclerosis. J
Neurol Sci 2000;21:831-838.
6. Ascherio A, Munger KL. Environmental Risk Factors for Multiple Sclerosis. Part I:
The Role of Infection. Ann Neurol 2007;61:288-299.
7. Ascherio A, Munger KL, Simon Claire K. Vitamin D and multiple sclerosis. Lancet
Neurol 2010;9:599-612.
8. Ascherio A, Munger KL. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part II:
Noninfenctious factors. Ann Neurol 2007;61:504-513.
9. Ascherio A, Munger KL. Epstein-Bar virus infection in multiple sclerosis: a review. J
Neuroimmun Pharmacol 2010;3:271–271.
10. Avolio C, Ruggieri M, Guliani F, Liuzi MG, Leante R, Riccio P. Serum MMP-2 and
MMP-9 are elevated in different multiple sclerosis subtypes. J Neuroimmunol
2003;136:46-53.
11. Awad A, Hemmer B, Hartung HP, Kieseier B, Bennett LJ, Stuve O. Analyses of
cerebrospinal fluid in the diagnosis and monitoring of multiple sclerosis. J
Neuroimmunol 2010;219:1-7.
12. Ballerini C, Guerini FR, Rombola G, Rosati E, Massacesi L, Ferrante P et al. HLA-
multiple sclerosis association in continental Italy and correlation with disease
prevalence in Europe. J Neuroimmunol. 2004;150:178-185.
13. Barkhof F, Filippi M, Miller DH, Scheltens P, Campi A, Polman CH et al.
Comparison of MR imaging criteria ar first presentation to predict conversion to
clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997;120:2059-2069.
14. Bayer HK, Weir CJ, O‘Cleary C. Timing of birth and risk of multiple sclerosis in the
Scotish population. Eur Neurol 2009;63:36-40.
15. Bagos PG, Nikolopopoulos G, Ioannidis A. Chlamydia pneumonia infection and the
risk of multiple sclerosis: a metanalysis. Mult Scler 2006;12:397-411.
16. Banwell B, Ghezzi A, Bar-Or A, Mikaeloff Y, Tardieu M. Multipe sclerosis in
children: clinical diagnosis, therapeutic strategies, and future directions. Lancet
Neurol 2007;6:887-902.
17. Barcellos LF, Sawcer S, Ramsay PP, Baranzini SE, Thompson G, Briggs F et al.
Heterogeneity at the HLA-DRB1 locus and risk for multiple sclerosis. Hum Mol
Genet 2006;18:2813- 2824.

84
18. Besenova Y, Vasku A, Novotna H, Litzman J, Stourac P, Beranek M et al. Matrix
metalloproteinase-9 and matrix metalloproteinase- 2 as biomarkers of various courses
in multiple sclerosis. Mult Scler 2009;15:316-322.
19. Bernal F, Elias B, Hartung HP, Kieseier BC. Regulation of matrix metallopreoteinases
and their inhibitors by interferons: a longitudinal study in multiple sclerosis patients.
Mult Scler 2009;15:721-727.
20. Bellomi F, Bramanti P, Trojano M, Scagnolari C, Muto A, Sessa E et al. Neutralizing
and binding antibodies to interferon beta in patients with multiple sclerosis: a
comparisson of assay resultsfrom three Italian centres. J Immunoassay Immunochem
2009;30:40-50.
21. Bendtzen K. Anti-INF Bab and Nab antibodies. A minireview. Neurology 2003;61:6-
10.
22. Boz C, Ozmenoglu M, Velioglu S, Kilinc K, Orem A, Alioglu Z et al. Matrix
metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase (TIMP-
1) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with interferon beta.
Clin Neurol Neurosurg 2006;2:124-8.
23. Boster A, Edan G, Frohman E, Javed A, Stuve O, Tselis A et al. Intense
immunosupression in patients with rapidly worsening multiple sclerosis: treatment
guidelines for clinician. Lancet Neurol 2008;7:173-183.
24. Bruck W, Lucchinetti CF, Lassmann H. Evidence for pathogenic heterogenecity in
multiple sclerosis. Ann Neurol 2004;56:308-314.
25. Brex PA, Ciccarelli O, O‘Riordan JI. Sailer M, Thompson AJ, Miller DH. A
longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis. N
Engl J Med 2002;364:158-164.
26. Brynedal B, Duvefelt K, Jonasdottir G, Roos IM, Akesson E, Palmgren J et al. HLA-
A confers an HLA-DRB1 independent influence on the risk of multiple sclerosis. PloS
ONE 2007;2:1-5.
27. Buljevac D, Flach HZ, Hop JWC, Hijdra D, Laman JD, Savelkoul JHF et al.
Prospective study on the relationship between infections and multiple sclerosis
exacerbations. Brain 2002;125:952-960.
28. Caballero A, Alves-Leon S, Papais-Alvarenga R. DQB1*0602 confers genetic
susceptibility to multiple sclerosis in Afro-Brasilians. Tissue Antigens 1999;54:524-
526.
29. Calabresi P, Giovannoni G, Confavreux C, Galleta SL, Havrdova E, Hutchinson M et
al. The incidence and significance of anti-natalizumab antibodies: results from
AFFRIM and SENTINEL. Neurology 2007;69:1391-1403.
30. Chao MJ, Barnardo MCN, Lincoln MR, Ramagopalan SV, Herera BM, Dyment DA
et al. HLA class I alleles tag HLA DRB1*1501 haplotypes for differential risk in
multiple sclerosis susceptibility. PNAS 2008;35:13069-13074.
31. Correale J, Ysrraelit MC, Gaitain MI. Immunomodulatory effects of vitamin D in
multiple sclerosis. Brain 2009;132:1146-1160.
32. Correale J, Fiol M, Gilmore W. The risk of relapses in multiple sclerosis during
systemic infections. Neurology 2006;4:652-659.
33. Cortese I, Claudhry V, So YT, Cantor F, Cornblath DR, Rae-Grant A. Evidence-based
guideline update: Plasmapheresis in neurologic disorders. Neurology 2011;76:294-
300.

85
34. Cree CAB, Reich ED, Khan O, De Jager PL, Nakashima I, Takahashi T et al.
Modification of multiple sclerosis phenotypes by African Ancestry at HLA. Arch
Neurol 2009;66:226-233.
35. Damacio R.K-M, Reiche E.M.V, Boreli S.D, Morimoto H.K, Melo F.C, Lopes J et al.
HLA-DRB1 alelle-associated genetic susceptibility and protection against MS in
Brazilian patients. Mol Med Report 2009;2:993-998.
36. DeLuca GC, Ramagopalan SV, Herrera BM, Dyment DA, Lincoln MR, Montpetit A
et al. An extremes of outcome strategy provides evidence that multiple sclerosis
severity is determined by alleles at the HLA-DRB1 locus. PNAS 2007;52:20896-
20901.
37. Dean G. How many people in the world have multiple sclerosis? Neuroepidemiology
1994;13:1-7.
38. Dean G, Yeo TW, Goris A, Taylor AJ, Goodmann RS, Elian M et al. HLA-DRB1 and
multiple sclerosis in Malta. Neurology 2008;70:101-105.
39. Degenhardt A, Ramagopalan SV, Scalfari A, Ebers GC. Clinical prognostic factors in
multiple sclerosis: a natural history review. Nat Rev Neurol 2009;5:672-682.
40. De Stefano F, Verstraeten T, Jackson LA, Okoro CA, Benson P, Black SB et al.
Vaccinations and risk of central nervous systems demyelinating disease in adults.
Arch Neurol 2003;60:504-509.
41. Dhib-Jalbut S. Pathogenesis of myelin/oligodendrocyte damage in multiple sclerosis.
Neurology 2007;68:13-21.
42. Disanto G, Berlanga AJ, Handel AE, Para AE, Burrell AM, Fries A et al.
Heterogeneity in multiple sclerosis: scratching the surface of a complex disease.
Autoimmune dis 2011;12:1-12.
43. Diniz da Gama P, Machado LR, Livramento JA, Gomes HR, Adoni T, Martins Lino
AM et al. Study of oligoclonal bands restricted to the cerebrospinal fluid in multiple
sclerosis patients in the city of Sao Paulo. Arq Neuropsiquiatr 2009;4:1017-1022.
44. Dyment AD, Ebers G, Sadovick DA. Genetics of multiple sclerosis. Lancet Neurol
2004;3:104-110.
45. Dyment DA, Herrera BM, Zameel Cader M, Willer CJ, Lincoln MR, Dessa Sadovnick
A et al. Complex interaction among MHC haplotypes in multiple sclerosis:
susceptibility and resistance. Hum Mol Genet 2005;14:2019-2026.
46. Durelli L, Verdun E, Barbero P, Bergui M, Versino E, Ghezzi A et al. Every-other-
day inetrferon beta-1b versus once weekly interferon beta 1a for multiple sclerosis:
results of a year prospsective randomised multicentre sutdy (INCOMIN). Lancet
2002;359:1453-1460.
47. Ebers GC. Eniviromental factor and multiple sclerosis. Lancet Neurol 2008;7:268-
272.
48. Ebers GC, Sadovnick AD, Dyment DA, Yee IM, Willer CJ, Risch N. Parent-of-origin
effect in mutliple sclerosis: observations in half-siblings. Lancet 2004;1773-1774.
49. Eriksson M, Andersen O, Runmarker B. Long-term follow-up of patients with
clinically isolated syndromes, relapsing- remmiting and secondary progressive
multiple sclerosis. Mult Scler 2003;9:260-274.
50. Ewing C, Bernard C. Insights into the aetiology and pathogenesis of multiple
sclerosis. Immul Cell Biol 1998;76:47-54.
51. Fainardi E, Castellazzi M, Tamborino C, Trentini A, Manfrinato MC, Baldi E et al.
Potential relevance of cerebrospinal fluid and serum levels and inthartecal synthesis of

86
 active matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) as markers of disease remission in
patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2009;15:547-554.
52. Fernandes de Abreu DA, Babron MC, Rebeix C, Fontenille J, Yaouanq D, Brassat B
et al. Season of birth and vitamin D receptor promoter polymorhisms is a risk factor
for multiple sclerosis. Mult Scler 2009;15:1146-1152.
53. Fernandez O, R-Antiguedad A, Pinto-Medel M.J, Mendibe M.M, Acosta N, Oliver B
et al. HLA class II in patients with MS in the Basque country. Eur J Neurol
2009;256:1977-1988.
54. Franciotto D, Salvetti M, Lolli F, Serafini B, Aloisi F. B cells and multiple sclerosis.
Lancet Neurol 2008;7:852-858.
55. Fredrikson S. CSF - abnormalities and multipe sclerosis diagnosis. Int MS J
1994;1:69-71.
56. Freedman SM, Thompson JE, Deisenhammer F, Giovannoni G, Grimsley G, Keir G et
al. Recommended standard of cerebrospinal fluid analysis in the diagnosis of multiple
sclerosis. Arch Neurol 2005;62:865-870.
57. Freedman SM, PRISMS SG. PRISMS 4-year results: evidence of clinical dose effect
of interferon beta-1a in relapsing MS. Neurology 2000;54:2351-2355.
58. Fuhr P, Borggree-Chappuis A, Schindler C, Kappos L. Visual and motor evoked
potentials in the course of multiple sclerosis. Brain 2001;124:2162-2168.
59. Gary A. Rosenberg. Matrix Metalloproteinases and Neuroinflammation in Multiple
Sclerosis. Neuroscientist 2002;6:586-595.
60. Goodin DS, Ebers GC, Johnson KP, Rodriquez M, Sibley WA, Wolinsky JS. The
relationship of MS to psysical trauma and psychological stress: report of the
therapeutics and technology assessment subcommittee of the AAN. Neurology
1999;52:1737-1745.
61. Goodin D.S. The causal cascade to multiple sclerosis: a model for MS pathogenesis.
Plos ONE 2009;4:1-12.
62. Goodin DS, Hurwitz B, Noronha A. Neutralizing antibodies to Interferonβ-1a are not
associated with disease worsening in multiple sclerosis. J Int Med Res 2007;35:173-
187.
63. Goodin DS, Biermann LD, Bohlega S, Boiko A, Chofflon M, Gebeily S et al.
Integrating an evidence-based assessment of benefit and risk in disease- modyfying
treatment of multiple sclerosis. Curr Med Res Opin 2007;23:2823- 2832.
64. Genain CP, Cannella B, Hauser SL, Raine CS. Identification of autoantibodies
associated with myelin damage in multiple sclerosis. Nat Med 1999;5:170-175.
65. Ghabaee M, Bayati A, Saroukolaei A.S, Sahraian MA, Sanaati MH, Karimi P et al.
Analysis of HLA DR2&DQ6 (DRB1*1501, DQA1*0102,DQB1*0602) Haplotypes in
Iranian Patients with Multiple Sclerosis. Cell Mol Neurobiol 2009;29:109–114.
66. Ghadirian P, Jain M, Dusic S , Shatenstein B, Morisset R. Nutritional factors in the
aetiology of multiple sclerosis: a case- control study in Montreal, Canada. Int J
Epidemiol 1998;80:845-852.
67. Ghezzi AA, Zaffaroni M. Female specific issues in multiple sclerosis. Expert Rev
Neurother 2008,6:969-977.
68. Giedraitienė N, Liutkienė J, Kizlaitienė R, Grikinienė J. Ar išsėtinė sklerozė gali būti
paveldima? Klinikiniai atvejai. Neurologijos seminarai 2010;14:46-52.
69. Giovannoni G. Epstein-Barr virus and MS. Int MS J 2011;17:44-49.

87
70. Gout O, Bouchareine A, Moulingnier A, Deschamps R, Papeix C, Gorochov G et al.
Prognostic value of cerebrospinal fluid analysis at the time of a first demyelinating
event. Mult Scler 2011;17:164-172.
71. Greer JM, McCombe P. Role of gender in multiple sclerosis: clinical effects and
potential molecular mechanisms. J Neuroimmunol 2011;234:7-18.
72. Grover LK, Hood DC, Ghadiali Q, Grippo TM, Wenick AS, Greenstein VC et al. A
comparison of multifocal and conventional visual evoekd potential techniques in
patients with optic neuritis/multiple sclerosis. Doc Ophtalmol 2008;117:121-128.
73. Gronseth GS, Ashman EJ. Practice parameter: The usefulness of evoked potencials in
identifying clinically silent lesions in patients with suspected multiple sclerosis (an
evidence-based review). Report of the Quality Standards of the American Academy of
Neurology. Neurology 2000;54:1720-1725.
74. Habek M., Barun B, Puretic Z, Brinar VV. Treatment of Steroid Unresponsive
Relapse With Plasma Exchange in Aggressive Multiple Sclerosis. Ther Apher Dial
2009;14:298–302.
75. Handel EA, Giovannoni G, Ebers CG, Ramagopalan VS. Environmental factors and
their timing in adult-onset multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2010;6:156-166.
76. Handel AE, Handunetthi L, Giovannoni G, Ebers GC, Ramagopalan SV. Genetic and
environmental factors and distribution of multiple sclerosis in Europe. Eur J Neurol
2010;17:1210-1214.
77. Hartung HP, Polman Ch, Bertolotto A, Deisenhammer F, Giovanoni G, Havrdova E et
al. Neutralising antibodies to interferon β in multiple sclerosis. J Neurol
2007;254:827- 837.
78. Hartung HP, Montablan X, Soelberg P, Vermersch P, Olsson T. Principles of a new
treatment algorithm in multiple sclerosis. Expert Rev Neurother 2011;11:351-362.
79. Hedstrom AK, Baarnhielm M, Olsson T, Alfredsson L. Tobacco smoking, but not
Swedish snuff use, increases the risk of multiple sclerosis. Neurology 2009;73:696-
701.
80. Hensiek A.E, Sawcer S.J, Feakes R. Deans J, Mander A, Akesson E et al. HLA-DR15
is associated with female sex and younger age at diagnosis in multiple sclerosis. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;72:184-187.
81. Henze T. What is new in symptom management? Int MS J 2007;14:22-27.
82. Hemmer B, Archelos J.J, Hartung HP. New concepts in the immunopathogenesis of
multiple sclerosis. Nat Rev Neurosci 2002;3:291-299.
83. Hemmer B, Nessler S, Zhou D, Keieser B, Hartung HP. Immunopathogenesis and
immunotherapy of multiple sclerosis. Nat Clin Pract Neurol 2006;4:201-211.
84. Herrera BM, Ramagopalan SV, Orton S, Chao M, Yee IM, Sadownick AD, Ebers GC.
Parental transmision of MS in a population- based Canadian cohort. Neurology
2007;69:1208-1212.
85. Hillert J. Human leucocyte antigen studies in multiple sclerosis. Ann Neurol
1994;36:15-17.
86. Hoffmann S, Cepok S, Grummel V, Lehmann-Horn K, Hackermueller J, Stadler FP et
al. HLA DRB1*0401 and HLA DRB1*0408 are strongly associated with the
development of antibodies against Interferon-β therapy in multiple sclerosis. Am J
Hum Genet 2008;83:219-227.
87. Houtchens MK. Pregnancy and multiple sclerosis. Semin Neurol 2007;27:434-441.

88
88. Hutchinson M. Predicting and preventing future: actively managing multiple sclerosis.
Pract Neurol 2009;9:133-143.
89. Hughes LE, Smith PA, Bonel S, Natt RS, Wilson C, Rashid T et al. Cross reactivity
between realted sequences found in Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa,
myelin basic protein and oligodendrocyte glycoprotein in multiple sclerosis. J
Neuroimmunol 2003;144:105-115.
90. Huttner HB, Schellinger PD, Struffer T, Ricter G, Engelhorn T, Bassemir T et al. MRI
criteria in MS patients with negative and positive oligoclonal bands: equal fulfillment
of Barkhof‘s criteria but different lesion patterns. J Neurol 2009;56:1121-1125.
91. Idiman E, Ozakbas S, Dogan Y, Kosehasanogullari G. The significance of
oligoclonical bands in multiple sclerosis: relevance of demographic and clinical
features, and immunogenetic backgrounds. J Neuroimmunol 2009; 212:121-124.
92. Imrell K, Greiner E, Hillert J, Mastermann T. HLA DRB1*15 and cerebrospinal-fluid-
specific oligoclonal immunoglobulin G bands lower age at attainment of important
disease milestones in multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2009;210:128-130.
93. Jatužis D. Išsėtinės sklerozės klinikiniais simptomai ir klasifikacija. Neurologijos
seminarai 2001; 1-2:10-18.
94. Kachuck N, Racke KM. Monitoring disease progression: incorporating MRI and new
modalities in clinical decision making. Adv Stud Med 2008;8:266-273.
95. Kallmann BA, Fackelmann S, Toyka KV, Rieckmann P, Reiners K. Early
abnormalities of evoked potentials and future disability in patients with multiple
sclerosis. Mult Scler 2006;12:58-65.
96. Kakalacheva K, Munz Ch, Lunemann DJ. Viral triggers of multiple sclerosis. Biochim
Biophys Acta 2010;2:132-140.
97. Kanesaka T, Mori M, Hattori T, Oki T, Kuwabara S. Serum matrix
metalloproteinase-3 levels correlate with disease activity in relapsing-remmting
multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:185-188.
98. Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, O‘Conor P, Polman CH et al. Oral
fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;355:1124-
1240.
99. Kantarci OH, Barcellos LF, Atkinson EJ, Ramsay PP, Lincol R, Achenbach SJ et al.
Men transmit MS more often to their children vs women: The Carter effect.
Neurology 2006;67:305-310.
100. Keleras E., Gleiznienė R. Magnetinio rezonanso naudojimas demielinizuojančių ligų
diagnostikoje. Neurologijos seminarai 2001;1-2:50-57.
101. Kieseier BC. The mechanism of action of interferon-β in relapsing multiple sclerosis.
CNS drugs 2011;25:491-501.
102. Kieseier BC, Wiendl H, Leussink VI, Stuve O. Immunomodulatory treatment
strategies in multiple sclerosis. J Neurol 2008;255:15-21.
103. Killestein J, Polman CH. Determinants of interferon-βefficacy in patients with
multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2011;7:221-228.
104. Kis B, Rumberg B, Berlit P. Clinical characteristics of patients with late-onset
multiple sclerosis. J Neurol 2008;5:697-702.
105. Klimašauskenė A, Maciulevičienė I. Sukeltųjų somatosensorinių potencialų tyrimas
diagnozuojant išsėtinę sklerozę. Neurologijos seminarai 2001;11-12:92-95.
106. Koch M, De Keyser J, Tremlett H. Time of birth and disease progression in multiple
sclerosis. Mult Scler 2008;6:793-798.

89
107. Koch M, Kingwell E, Rieckmann P, Tremlett H. The natural history of secondary
progressive multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:1039-1043.
108. Koch M, Heersema D, Mostert J, Teelken A, De Keyser J. Cerebrospinal fluid
oligoclonal bands and progression of disability in multiple sclerosis. E J Neurol
2007;14:797-800.
109. Ko FK. The role of evoked potential and MRI imaging in assessing multiple sclerosis:
a comparative study. Singapore Med J 2010;9:716-720.
110. Kouri I, Papakonstantinou S, Bempes V, Vasiliadis HS, Kyritsis AP, Pelidou HS.
HLA associations with multiple sclerosis in Greece. J Neurol Sci 2011;1-2:28-31.
111. Kurtzke JF, Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded
disability status scale (EDSS). Neurology 1983;33:1444-1452.
112. V.Kučinskas. Genetinių populiacijų įvairovė. Genetika 2001;6:160-171.
113. Kwon OJ, Karni A. Israel S, Brautbar C, Amar, Meiner Z et al. HLA class II
susceptibility to multiple sclerosis among Ashkenazi and non-Ashkenazi Jews. Arch
Neurol 1999;56:555-560.
114. La Mantia L, Riti F, Milanese C, Salmaggi A, Eoli M, Ciano A at al. Serial evoked
potentials in multiple sclerosis. Relation to steroid treatment. Ital J Neurol Sci
1994;15:333-340.
115. Langer- Gould A, Popat RA, Huang SA, Cobb K, Fontoura P, Gould MK et al.
Clinical and demographic predictors of long-term disability in patients with relapsing-
remitting multiple sclerosis. Arch Neurol 2006;63:1686-1691.
116. Lanz M, Hahn HK, Hilderbrandt H. Brain atrophy and cognitive impairment in
multiple sclerosis: a review. J Neurol 2007;254:43-48.
117. Lassmann H, Bruck W, Lucchinetti CF. The immunopathology of multiple
sclerosis:an overview. Brain Pathol 2007;17:210-218.
118. Lefvert AK, Link H. IgG production within the central nervous system: a critical
review of proposed formulae. Ann Neurol 1985;17:13-20.
119. Leocani L, Rovaris M, Boneschi FM, Medaglini S, Rossi P, Martinelli V et al.
Multimodal evoked potentials to assess the evolution of multiple sclerosis: a
longitudinal study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:1030-1035.
120. Lee M, O‘Brien P. Pregnancy and multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2008;79:1308-1311.
121. Link H, Huang Y-M. Oligoclonal bands in multiple sclerosis cerebrospinal fluid: An
update on methodology and clinical usefulness. J Neuroimmunol 2006;180:17-28.
122. Lublin RD, Reingold SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of
an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advosiry
Committee on Clinical trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology
1996;46:907-911.
123. Lundkvist M, Greiner E, Hillert J, Fogdell-Hahn A. Multiple sclerosis patients lacking
oligoclonal bands in the cerebrospinal fluid are less likely to develop neutralizing
antibodies against interferon beta. Mult Scler 2010;7:796-800.
124. Magistris MP, Rosler KM, Truffert A, Landis T, Hess CW. A clinical study of motor
evoked potentials using a triple stimulation technique. Brain 1999;122:265-279.
125. Marrosu MG, Murru R, Murru MR, Costa G, Zavattari P, Whalen M et al. Dissection
of the HLA association with multiple sclerosis in the founder isolated populiation of
Sardinia. Hum Mol Genet 2001;10:2907-2916.

90
126. Martinelli V, Rodegher M, Moiola V, Comi G. Late onset multiple sclerosis: clinical
characteristics, prognostic factors and differential diagnosis. Neurol Sci 2004;25:350-
355.
127. Masterman T, Lingers A, Olsson T, Andersson M, Olerup O. Hillert T. HLA-DRB15
is associated with lower age ot onset in multiple sclerosis. Ann Neurol 2000;48:211-
219.
128. Matsuoka T, Matsushita T, Oseogawa M, Kawano Y, Minohara M, Mihara F et al.
Association of HLA DRB1 alleles with characteristic MRI features of Asian multiple
sclerosis. Mult Scler 2008;14:1181-1190.
129. Mauguiere F, Allison T, Babiloni C, Buchner H, Eisen AA, Goodin DS et al.
Somatosensory evoked potential. Recommendations for the practice of clinical
neurophysiology: guidlines of the Inernational Federation of Clinical
Neurophysiology 1996;2.4:9-90.
130. Mayr M, Berek K, Deisenhammer F. Evolution of interferon-beta binding antibodies
in MS patients may predict development of neutralizing antibodies. E J Neurol
2003;10:461-464.
131. McDonald WI, Compston A, Edan GM, Goodkin D, Hartung HP, Lublin FD et al.
Recomended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines. ANN Neurol
2001;50:121-127.
132. McKeage K. Interferon β-1b. In newly emerging multiple sclerosis. CNS drugs
2008;22:787-792.
133. Milo R, Kahana E. Multiple sclerosis: geoepidemiology, genetics and the
environment. Autoimmun Rev 2010;9:387-394.
134. Miller D, Barkhof F, Montalban X, Thompson A, Filippi M. Clinically isolated
syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis,
diagnosis, and prognosis. Lancet Neurol 2005;4:281-288.
135. Minnbeoo A, Barkhof F, Polman CH, Uitdehaag BMJ, Knol DL, Casteljins JA.
Infratentorial lesions predict long term disabilityin patients with initial findings
suggestive of multiple sclerosis. Arch Neurol 2004;61:217-221.
136. Montgomery SM, Bahmanyar S, Hillert J, EkbomA, Olsson T. Maternal smoking
during pregnancy and multiple sclerosis amongst offspring. Eur J Neurol
2008;15:1395-1399.
137. Morrissey SP, Miller DH, Kendal BE, Kingsley DP, Kelly MA, Francis DA et al. The
significance of brain magnetic resonance imaging abnormalities at presentation with
clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. A 5-year follow-up
study. Brain 1993;116:135-46.
138. Munger KL, Levin LI, Hollis BW, Howard NS, Ascherio A. Serum 25-
hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA 2006;296:2832-2838.
139. Myhr KM, Riise T, Vedeler C, Nortvedt MV, Gronning R, Midgard R et al. Disability
and prognosis in multiple sclerosis: demographic and clinical variables important for
the ability to walk and awarding of disability pension. Mult Scler 2001;7:59-65.
140. Nakashima I, Fujihara K, Miyazawa H, Misu T, Fujimori J, Sato S et al. Relevance of
callosal and periventricular MRI lesions to oligoclonal bands in multipe sclerosis.
Acta Neurol Scand 2006;113:125-131.
141. Nakashima I, Fujihara K, Misu T, Fujimori J, Sato S, Takase S, Itoyama Y.
Comparative study of Japanese multiple sclerosis patients with and without
oligoclonal IgG bands. Mult Scler 2002;8:459-462.

91
142. Noseworthy JH. Progress in determining the causes ant treatment of multiple
sclerosis. Nature 1999;399:40-47.
143. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. N
Engl J Med 2000;343:938-952.
144. Nuver MR, Aminoff M, Desmedt J, Eisen AA, Goodin D, Matsuoka M et al. IFCN
recomendated standarts for short latency somatosensory evoked potentials. Report of
an IFCN committee. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1994;91:6-11.
145. Offenbacher H, Fazekas F, Schmidt R, Freidl W, Flooh E, Payer F et al. Assessment
of MRI criteria for diagnosis of MS. Neurology 1993;43:905-909.
146. Oger J, Gibbs E. Binding antibodies: Vancouver‘s perspective. Mult Scler
2007;13:36-43.
147. Oksenberg RJ, Baranzini ES. Multiple sclerosis genetics- is the glass half full, or half
empty? Nat Rev Neurol 2010;6:429-437.
148. Okuda DT, Srinivasan R, Oksenberg JR, Goodin DS, Baranzini SE, Beheshtian A et
al. Genotype-phenotype corellations in multiple sclerosis: HLA allele influence
disease severity interredby HMR spectroscopy and MRI measures. Brain
2009;132:250-259.
149. Opsahl ML, Kennedy PG. Early and late HHV6 gene transcripts in multiple sclerosis
lesions and normal appearing withe matter. Brain 2005;128:516-527.
150. Pandit L. Insights into the changing perspectives of multiple sclerosis in India.
Autoimmun dis 2011;5:1-5.
151. Palace J. Making the diagnosis of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2001;71:3-8.
152. Panitch H, Goodin DS, Francis G, Chang P, Coyle PK, O‘Conor P et al. Randomized,
comparative study of interferon-beta-1a treatment regimens in MS- the EVIDENCE
trial. Neurology 2002; 59: 1496-1506.
153. Patrucco L, Larriba J, Redal M.A, Rojas J.I, Argibay PF, Cristiano E. HLA-DRB1 and
multiple sclerosis in Argentina. Eur J Neurol 2009;16:427-429.
154. Pender MP, FRACP, Greer JM. Immunology of multiple sclerosis. Curr Aller Asthm
Rep 2007;7:285-292.
155. Pfleger CCH, Flachs EM, Koch-Henriksen N. Social consequences of multiple
sclerosis: clinical and demographic predictors ─ a prospective cohort study. Eur J
Neurol 2010;17:1346-1351.
156. Pierrot-Deseiligny Ch. Clinical impications of possible role of vitamin D in multiple
sclerosis. J Neurol 2009;256:1468-1479.
157. Pohl D. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis. J Neurol Sci 2009;286:62-64.
158. Pokryszko-Dragan A, Gruszka E, Bilinksa M, Dubik- Jezierzanska M. Secondary
progressive multiple sclerosis: clinical course and potential predictive factors. Neurol
Neurochir Pol 2008;1:6-11.
159. Polman CH, Reingold CS, Edan G., Filippi M, Hartung HP, Kappos L et al. Criteria
for Multiple Sclerosis: 2005 Revision to the McDonald Criteria. Ann Neurol
2005;58:840-846.
160. Polman CH, Reingold CS, Banwell B, Clanet M, Cohen AJ, Filippi M et al.
Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: 2010 revisions ti the McDonald Criteria.
Ann Neurol 2011;69:292-302.

92
161. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, McDonald WI, Davis FA, Ebers GC, et al. New
diagnosis criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol
1983;13:227-231.
162. Pugliatti M, Rosati G, Carton H, Riise T, Drulovic J, Vecsei L, Milanov I. The
epidemiology of multiple sclerosis in Europe. Eur J Neurol 2006;13:700-722.
163. Ramagopalan VS, Maugeri NJ, Handunnetthi L, Lincoln MR, Orton SM, Dyment DA
et al. Expression of Multiple Sclerosis-Associated MHC ClassII Allele HLA-
DRB1*1501 Is regulated by Vitamin D. PloS Genet 2009;5:1-6.
164. Ramagopalan VS, Ebers GC. Multiple sclerosis: major histocompatibility complexity
and antigen presentation. Genome Med 2009;1:105-108.
165. Ramagopalan VS, Dobson R, Meier CU, Giovannoni G. Multiple sclerosis: risk
factors, prodromes, and potential causal pathways. Lancet Neurol 2010;9:727-739.
166. Ramagopalan SV, Herrera BM, Bell JT, Dyment DA, Deluca GC, Lincoln MR et al.
Parental transmission of HLA-DRB1*15 in multiple sclerosis. Hum Genet
2008;122:661-663.
167. Ramagopalan SV, Byrnes JK, Orton SM, Dyment DA, Guimond C, Yee IM et al. Sex
ratio of multiple sclerosis and clinical phenotype. Eur J Neurol 2010;4:634-637.
168. Ramagopalan SV, Link J, Byrnes JK, Dyment DA, Giovannoni G, Hintzen RQ et al.
HLA DRB1 and month of birth in multiple sclerosis. Neurology 2009;24:2107- 2111.
169. Ramagopalan SV, Morris AP, Dyment DA, Herrera BM, Deluca GC, Lincoln MR et
al. The inheritance of resistance alleles in multiple sclerosis. PloS Genet 2007;3:1607-
1613.
170. Reder AT. Neutralizing antibodies in multiple sclerosis: a complex impact on
interferon responses, magnetic resonance imaging findings and clinical outcomes.
Mult Scler 2007;13:553- 562.
171. Riise T, Mohr DC, Munger KL, Rich-Edwards JW, Ascherio A. Stress and the risk of
multiple sclerosis. Neurology 2011;76:1866-1871.
172. Riise T, Moen BE, Kyvik KR. Organic solvents and the risk of multiple sclerosis.
Epidemiol 2002;13:718-720.
173. Riise T, Nortvedt MW, Ascherio A. Smoking is a risk factor for multiple sclerosis.
Neurology 2003;61:1122-1124.
174. Rio J, Comabella M, Monalban X. Multiple sclerosis: current treatment algorithms.
Curr Opin Neurol 2011;24:3:230-237.
175. Romeiro-Pinel L, Pujal JM, Martinez-Yelamos S, Gubierias L, Matas E, Bau L. HLA-
DRB1: genetic susceptibility and disability progression in a Spanish multiple sclerosis
population. Eur J Neurol 2011;18:337-342.
176. Romero-Pinel L, Yelamos-Martinez S, Bau l, Matas E, Guberias L, Maria Pujai J et al.
Association of HLA DRB1*15 allele and CSF oligoclonal bands in a Spanish multiple
sclerosis cohort. Eur J Neurol 2011;10:1258-1262.
177. Rosati G. The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update. J Neurol Sci
2001;22:117-139.
178. Rudick RA, Cookfair DL, Simonian NA, Ransohoff MR, Richert RJ, Jacobs DL et al.
Cerebrospinal fluid abnormalities in a phase III trial of Avonex (INFβ) for relapsing
multiple sclerosis. J Neuroimmunol 1999;93:8-14.
179. Sa MJ, Sequera L, Rio ME, Thompson EJ. Oligoclonal IgG bands in the CSF of
Portuguese patients with MS. Arq Neuropsiquiatr 2005;63:375-379.

93
180. Sadovnick AD, Duquette P, Herrea BM, Yee IM, Ebers GC. A timing-of-birth effect
on multiple sclerosis clinical phenotype. Neurology 2007;69:60-62.
181. Sadovnick AD, Armstrong H, Rice GPA, Bulman D, Hashimoto L, Paty DW et al. A
populiation-based study of Multiple Sclerosis in twins: update. Ann Neurol
1993;33:281-285.
182. Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M. Regulatory T cells and immune
tolerance. Cell 2008;133:775-787.
183. Sastre-Garriga, J, Tintore M, Rovira A, Grive E, Pericot I, Comabella M et al.,
Conversion to multiple sclerosis after a clinically isolated syndrome of the brainstem:
cranial magnetic resonance imaging, cerebrospinal fluid and neurophysiological
findings. Mult Scler 2003;9:39-43.
184. Schmidt H, Williamson D, Ashley-Koch A. HLA-DR15 haplotype and multiple
sclerosis: A HuGe review. Am J Epidemiol 2007;165:1097-1109.
185. Schwalfenberg G. Not enough vitamin D: health consequences for Canadians. Can
Fam Physician 2007;5:841-854.
186. Scott LJ, Figgitt DP. Mitoxantrone: a review of its use in multiple sclerosis. CNS
drugs 2004;18: 379-396.
187. Sellebjerg F, Jensen J, Madsen HO, Svejgaard A. HLA DRB1*1501 and intrathecal
inflammation in multiple sclerosis. Tissue Antigens 2000;55:312–318.
188. Sellebjerg F, Sorensen TL. Chemokines and matrix-metalloproteinase-9 in leukocyte
recruitment to the central nervous system. Brain Res Bull 2003;61:347-355.
189. Sellebjerg F, Barnes D, Filippini G, Midgard R, Montalban X, Rieckmann P et al.
EFNS guideline on treatment of multiple sclerosis relapses: report of an EFNS task
force on treatment of multiple sclerosis relapses. Eur J Neurol 2005;12:939-946.
190. Siritho S, Freedman MS. The prognostic significance of cerebrospinal fluid in
multiple sclerosis. J Neurol Sci 2009;279:21-25.
191. Silva A.M, Pereira C, Bettencourt A, Carvalho C, Counto A.R, Leite M.I et al. The
role HLA-DRB* suscepitibility and outcome of a Portuguese MS population. J Neurol
2007;1-2:68-74.
192. Smestad C, Brynedal B, Jonasdottir G, Lorentzen AR, Masterman T, Akesson E et al.
The impact of the HLA-A and –DRB1 on age at onset, disease course and severity in
Scandinavian multiple sclerosis patients. Eur J Neurol 2007;14:835-840.
193. Smolders J, Thewissen M, Peelen E, Menheere P, Tervaert JWC, Damosoiseaux J.
Vitamin D Status Is Positively Correlated With Regulatory T Cell Function In Patients
with Multple Sclerosis. PloS Genet 2009;4:1-8.
194. Smolders J, Damoiseaux J, Menheere P, Hupperts R. Vitamin D as an immune
modulator in multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2008;1-2:7-17.
195. Sorensen S. Neutralizing antibodies against interferon- beta. Ther Adv Neurol Disord
2008;1:125-138.
196. Sorensen PS, Koch-Henriksen N, Ross C, Clemmesen KM, Bendzten K. Appearance
and disappearance of neutralizing antibodies during interferon-beta therapy.
Neurology 2005;65:33-39.
197. Sorensen PS, Deisenhammer F, Duda P, Hohlfeld R, Myhr KM, Palace J et al.
Guidelines on use of anti-INF-β antibody measurments in multiple sclerosis: report of
an EFNS tas force on INF-β antibodies in multiple sclerosis. Eur J Neurol
2005;12:817-827.

94
198. Sospedra M, Martin R. Immunology of Multiple Sclerosis. Ann Rev Immunol
2005;23:863-747.
199. Sotgiu S, Pugliatti M, Sotgiu MA, Fois ML, Arru G, Sanna A, Rosati G. Seasonal
fluctuation of multiple sclerosis births in Sardinia. J Neurol 2006;253:38-44.
200. Stankovich J, Butzkueven H, Marriott M, Chapman C, Tubridy N, Tait BD et al.
HLA-DRB1 associations with disease susceptibility and clinical course in Australians
with mulitple sclerosis. Tissue Antigens 2009;74:17-21.
201. Staples J, Ponsonby AL, Lim L. Low matternal exsposure to ultraviolet radiation in
pregnancy, month of birth, and risk of multiple sclerosis in offspring: longitudinal
analysis. BMJ 2010;340:1-7.
202. Sundstrom P, Nystrom L, Jidelli E, Hallmans G. EBNA-1 reactivity and HLA-
DRB1*1501 as statistically independent risk factors for multiple sclerosis: a case-
control study. Mult Scler 2008; 14:1120- 1122.
203. Thompson AJ, Kermode AG, MacManus DG, Kendal BE, Kinglsey DPE, Moseley IF
et al. Patterns of disease activity in multiple sclerosis: clinical and magnetic resonance
imaging study. Br Med J 1990;300:631-634.
204. Tintore M, Rovira A, Arrambide G, Mitjana R, Rio J, Auger C et al. Brainstem lesions
in clinically isolated syndromes. Neurology 2010;21:1933-1938.
205. Tintore M, Rovira A, Martinez M, Rio J, Diaz-Villoslada P, Brieva L et al. Isolated
demyelinating syndromes: comparison of different MR imaging criteria to predict
conversion to clinically definite multiple sclerosis. Am J Neuroradiol 2000;21:702-
706.
206. Traboulsee AL, Li DK. The role of the MRI in the diagnosis of multiple sclerosis.
Adv Neurol 2006;98:125-146.
207. Touze E, Fourrier A, Rue-Fenouche C, Ronde-Oustau V, Jeantaud I, Begaud B et al.
Hepatitis B vaccination and first central nervous system demyelinating event: a case-
control study. Neuroepidemiol 2002;21:180-186.
208. Tremlett H, Zhao Y, Devonshire V. Natural history comparisons of primary and
seconadary progressive multiple sclerosis reveals differences and similarities. J Neurol
2009;256:374- 381.
209. Tremlett HL, Devonshire VA. Does the season or month of birth influence disease
progression in multiple sclerosis. Neuroepidemiol 2006;26:195-198.
210. Tremlett H, Zhao Y, Devonshire V. Natural history of secondary-progressive multiple
sclerosis. Mult Scler 2008;14:314-324.
211. Tremlett H, Zhao Y, Rieckmann P, Hutchinson M. New perspectives in the natural
history of multiple sclerosis. Neurology 2010;74:2004-2015.
212. Tumani H, Hartung PH, Hemmer B, Teunissen Ch, Deisenhammer F, Giovannoni G
et al. Cerebrospinal fluid biomarkers in multiple sclerosis. Neurobiol dis 2009;35:117-
127.
213. Ulozienė I, Malcienė L, Šaferis V. Klausos sukeltų smegenų kamieno potencialų
registravimas diagnozuojant demielinizuojantį encefalomielitą. Lietuvos bendrosios
praktikos gydytojas 2001;3: 257-260.
214. Ulozienė I, Šeštakauskas K. Sukeltųjų potencialų naudojimas klinikoje. Neurologijos
seminarai 1998;2:80- 87.
215. Van der Walt A, Stankovich J, Bahlo M, Taylor BV, Van der Mei IAF, Foote SJ et al.
Heterogeneity at the HLA-DRB1 allelic variation locus does not influence multiple
sclerosis disease severity, brain atrophy or congnition. Mult Scler 2011;17:344-352.

95
216. Vanderlocht J, Helling N, Hendriks J and Stinissen P. Current trends in multiple
sclerosis research: an update on pathogenetic concepts. Acta Neurol Belg
2006;106:180-190.
217. Villar LM, Masjuan J, Gonzalez- Porque P, Plaza J, Sadaba MC, Roldan E et al.
Intrathecal IgM synthesis is a prognostic factor in multiple sclerosis. Ann Neurol
2003;53:222-226.
218. Vukusic S, Confavreux Ch. Natural history of multiple sclerosis: risk factors and
prognostic indicators. Curr Opin Neurol 2007;20:269-274.
219. Walace CJ, Seland P, Chen Fong T. Multiple sclerosis: The impact of MR imaging.
AJR 1992; 13:1547-1551.
220. Walsh P, Kane N, Butler S. The clinical role of evoked potentials. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2005;76:16-22.
221. Weatherby SJM, Thomson W, Pepper L, Donn R, Worthington J, Mann CLA. et al.
HLA DRB1 and disease outcome in multiple sclerosis. J Neurol 2001;248:304-310.
222. Weber MS, Hohlfeld R, Zamvil SS. Mechanism of action of glatiramer acetate in
treatment of multiple sclerosis. Neurotherapeut 2007;4:647-653.
223. Weinshenker BG, Bass B, Rice GP, Noseworthy J, Carriere W, Baskerville J et al.
The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. I. Clinical
course and disability. Brain 1989;112:133-146.
224. Weinstock-Guttman B, Baier M, Stockton R, Weinstock A, Justinger T, Munschauer
F et al. Pattern reversal visual evoked potentials as a measure of visuail pathway
pathology in multiple sclerosis. Mult Scler 2003;9:529-534.
225. Willer CJ, Ebers GC. Susceptibility to multiple sclerosis: interplay between genes and
environment. Curr Opin Neurol 2000;13:241-247.
226. Willer CJ, Dyment DA, Sadovnick AD, Rothwell MP, Muray JT, Ebers CG et al. and
Canadian Collobarative Study Group. Timing of birth and risk of multiple sclerosis:
populated based study. Br Med J 2005;330:120-124.
227. Wingerchuk DM. Enviromental factors in multipe sclerosis: Epstein-barr virus,
vitamin D and smoking. Mount Sinai J Med 2011;79:221-230.
228. World Health organisation, Multiple Sclerosis International Federation. Atlas Multiple
Sclerosis resources in the world 2008. World Health Organisation Geneva 2008.
229. Wu J-S, Qui W, Castley A, James I, Joseph J, Christiansen FT et al. Presence of CSF
oligoclonal bands is associated with the HLA-DRB1 genotype in a West Australian
multiple sclerosis cohort. J Neuroimmunol 2010;288:63-67.
230. Yaldizli O, Putzki N. Natalizumab for the treatment of multiple sclerosis. Ther Adv
Neurol 2009; 2:115-128.
231. Yong VW. Differential mechanisms of action of interferon-beta and glatiramer acetate
in MS. Neurology 2002;59:802-808.
232. Zeman AZ, Kidd D, McLean, Kelly MA, Francis CA, Miller DH et al. A study of
oligoclonal band negative multiple sclerosis. J Neurol Psychiatry 1996;60:27-30.
233. Zhang SM, Hernan MA, Olek MJ, Spiegelman D, Willett WC, Ascherio A. Intakes of
carotenoids, vitamin C, and vitamin E and MS risk among two large cohorts of
women. Neurology 2001;57:75-80.
234. Zuvich RI, McCauley JL, Pericak-Vance MA, Haines JL. Genetics and pathogenesis
of multiple sclerosis. Semin Immunol 2009;21:328-333.

96
 PUBLIKUOTŲ DARBŲ SĄRAŠAS

Pagrindinės publikacijos:
1. Balnytė R, Rastenytė D, Mickevičienė D, Vaitkus A, Skrodenienė E,
Vitkauskienė A. Frequency of HLA-DRB1 Gene Alleles in Patients
With Multiple Sclerosis in a Lithuanian Population. Medicina
2012;1:9-14.
2. Balnytė R, Rastenytė D, Ulozienė I, Mickevičienė D, Skrodenienė E,
Vitkauskienė A. The Significance of HLA DRB1*1501 and
Oligoclonal Bands in Multiple Sclerosis: Clinical Features and
Disability. Medicina 2011;7:368-373.

Kitos publikacijos:
1. Balnytė R, Ulozienė I, Rastenytė D, Vaitkus A, Malcienė L, Lauč-
kaitė K. Diagnostic Value of Conventional Visual Evoked Potentials
Applied to Patients With Multiple Sclerosis. Medicina 2011;5:263-
269.
2. Balnytė R, Rastenytė D, Laučkaitė K, Vaitkus A, Vitkauskienė A,
Skrodenienė E. Association of HLA DRB1*1501 and oligoclonal
bands with clinical features and disability in multiple sclerosis. Mult
scler: 5th ECTRIMS & ACTRIMS: 19-22 October 2011,
Amsterdam, The Netherlands p. S113-S114, no. P291.
3. Balnytė R, Ulozienė I, Rastenytė D, Laučkaitė K, Vaitkus A.
Standartiniai regos sukeltieji potencialai: liberalus konservatizmas
išsėtinės sklerozės metodikoje. 3-oji nacionalinė mokslinė konferen-
cija „Mokslas – žmonių sveikatai“: pranešimų tezės: 2010 m.
balandžio 7 d., Kaunas / Kauno medicinos universitetas, p. 64. (žodi-
nis pranešimas).
4. Balnytė R, Ulozienė I, Rastenytė D, Vaitkus A, Laučkaitė K. A
diagnostic value of conventional visual-evoked potentials in patients
with multiple sclerosis: reappraising the classics / Multiple sclerosis:
26th ECTRIMS & 15th RIMS 2010 Gothenburg, Sweden p. S118,
no. P 365.
5. Adomaitienė V, Leonavičius R, Ratkus L, Kurauskienė L, Malcienė
L, Balnytė R, Laučkaitė K. Quality of life in multiple sclerosis:
influence of depression, cognitive impairment and disability. World
Psychiatry: World Psychiatric Association International congress
"Treatments in Psychiatry: A new Update": April 1-4, 2009,
Florence, Italy : abstracts . 264, no. PO3.52.

97
6. Balnytė R, Mickevičienė D, Laučkaitė K, Vaitkus A, Rastenytė D.
Comparison of immunomodulatory therapies for treatment of
relapsing- remitting multiple sclerosis: clinical experience in hospital
of Kaunas university of medicine. Neurologijos seminarai - 6th
Baltic congress of neurology (BALCONE): final program and
abstract book : 13-16th May, 2009, Vilnius, Lithuania 6-asis Baltijos
šalių neur p. S41 (žodinis pranešimas).
7. Bianco M, Comi G, Leocani L, Straffi L, Bucello S, Nossa A,
Moiola L, Martinelli V, Balnytė R. Neurophysiological involvement
differs between secondary and primary progressive forms of multiple
sclerosis. J Neurol: 19th ENS: 20-24 June 2009, Milan, Italy. 2009,
vol. 256, S214, no. P615.
8. Leocani L, Bianco M, Balnytė R, Straffi L, Bucello S, Del Carro U,
Moiola L, Martinelli V, Comi G. Abnormal Calf Reflexes at Stan-
dard Tibial Nerve Somatosensory Evoked Potentials: An Indicator of
Pyramidal Involvement in Multiple Sclerosis? AAN 61st annual
meeting : Abstract : Seattle, USA, April 25-May 2, 2009; no. P615.
9. Adomaitienė V, Leonavičius R, Kurauskienė L, Malcienė L, Balnytė
R. Quality of life in multiple sclerosis: influence of depression,
cognitive impairment and disability status (experience of Kaunas
University Hospital). Biologinė psichiatrija ir psichofarmakologija.
2008;2:9-14.
10. Leonavičius R, Malcienė L, Balnytė R, Kurauskienė L. Sergančiųjų
išsėtine skleroze gyvenimo kokybės vertinimas. Lietuvos bendrosios
praktikos gydytojas. 2007;11:757-762.

98
 PRIEDAI

1 priedas

ASMENS INFORMAVIMO IR SUTIKIMO FORMOS

Asmens informavimo forma

Gerbiamas (-a) Pone (-ia),
Išsėtinė sklerozė (IS) yra lėtinė uždegiminė demielinizuojanti centrinės nervų sistemos
ligos, kuri palaipsniui progresuoja ir sukelia negalią bei invalidizaciją. Dėka šiuolaikinių
technologijų yra sukurti bei kuriami medikamentai, kurie stabdo ligos progresavimą ir
atitolina invalidizaciją bei negalią, pagerindami gyvenimo kokybę. IS yra daugiaveiksnė liga,
nors iki šiol, nepaisant atliktų tyrimų gausos, ligos etiologija bei patogenezė nėra pilnai
atskleistos. Pastaruoju metu įvardijama visa eilė potencialių rizikos veiksnių, tokių kaip
genetinis imlumas, persirgtos infekcijos, vitamino D trūkumas. Yra nagrinėjami veiksniai ir
galintys turėti reikšmės IS ligos eigai.
LMSU MA Neurologijos klinikoje atliekamas mokslinis tyrimas tema: „Imunogenetinių
veiksnių reikšmė sergančiųjų Išsėtine skleroze ligos eigos formai ir negaliai“. Šio
biomedicininio tyrimo tikslas nustatyti kokią reikšmę turi imunogenetiniai veiksniai turi
sergantiems išsėtine skleroze pacientams.
Bus pasistengta išsiaškinti panaudojant paruoštą specialų klausimyną, kaip ligos eigą
įtakoja paveldėjimas, persirgtos ligos, kiti su imunitetu susiję veiksniai, išoriniai faktoriai, taip
pat kokie pokyčiai vyksta pacientų gaunančių ligos eigą modifikuojantį gydymą žmogaus
leukocitų antigeno genų komplekse (kompleksas, kuris atsakingas už paveldimas ir imunines
ligas).
Genetiniai tyrimai bus atliekami sergantiems išsėtine skleroze pacientams, kad nustatyti
ar jie turės tam tikrų genų pokyčius, kurie galėtų turėti reikšmės ligos eigai. Genetiniai
tyrimai atliekami taip pat iš venos paimto kraujo mėginio (kraujas bus imamas į du
mėgintuvėlius po 10 ml, vienąkart), naudojant specialius reagentus.
Išsėtinės sklerozės eigos prognozei ir aktyvumo įvertinimui yra svarbus smegenų
skysčio tyrimas, kuris gaunamas atliekant juosmeninę punkciją. Punkcijos metu paimamas
nedidelis smegenų skysčio kiekis iš nugaros smegenų kanalo. Nugaros smegenys ir skystis
yra kauliniame kanale, kurį sudaro slanksteliai, sujungti vienas su kitu nuo kaklo iki
kryžkaulio apatinės dalies. Slankstelių vidurinėje dalyje yra smegenų kanalas, jame yra ir
nugaros smegenys aplink kurias yra smegenų skystis. Prieš atliekant juosmeninę punkciją,
gydytojas įvertina Jūsų sveikatos būseną, t.y. išmatuoja kūno temperatūrą, arterinį kraujo
spaudimą, pulsą, kvėpavimo dažnį. Po atliktos procedūros yra prašoma pagulėti kelias
valandas ir rekomenduojama per pirmąsias 12–24 val. po tyrimo vartoti daugiau skysčių,
siekiant išvengti galvos skausmo, galinčio atsirasti po tyrimo. Po tyrimo praėjus 1–2
dienoms taip pat gali atsirasti galvos ar nugaros skausmas, kitos komplikacijos, tokios kaip
stuburo pažeidimas, kraujavimas ar skysčio ištekėjimas, yra retos. Jeigu Jūs vykdysite
gydytojo nurodymus, pavojus patirti išvardintus simptomus yra minimalus. Išsėtinės
sklerozės metu smegenų skysčio ištyrimas yra vertingas tyrimas, dėl to kad yra įvertinamas
imunoglobulino G (IgG) indeksas, kuris parodo ligos aktyvumą bei tiriamos oligokloninės
juostos (OGB), kurių radimas gali turėti itakos prognozuojant ligos eigą Todėl tiems

99
pacientams, kuriems šis tyrimas buvo neatliktas, norint dalyvauti šiam moksliniam tyrime,
jis turės bus atliktas.
Visi tyrimo metu surinkti duomenys bus konfidencialūs. Publikuojamoje tyrimų
medžiagoje nebus galima identifikuoti tyrime dalyvavusių asmenų. Jų vardai ir pavardės
nebus skelbiami
Iškilus neaiškumams ar norint gauti papildomos informacijos Jūs galite kreiptis į gydytoją
Renata Balnytė (tel.: (8-37) 326962, 8618 49897), taip pat Jūs galite kreiptis į Lietuvos
bioetikos komitetą (tel. (8-5) 2124565) arba Kauno Regioninį biomedicininių tyrimų etikos
komitetą (tel. (8-37) 32 62 43).

Kontrolinės grupės asmens informavimo forma

Gerbiamas (-a) Pone (-ia),
Prašome Jus dalyvauti LSMU KK Neurologijos klinikoje atliekamame moksliniame
tyrime tema: „Imunogenetinių veiksnių reikšmė sergančiųjų Išsėtine skleroze ligos eigos
formai ir negaliai“. Šio biomedicininio tyrimo tikslas nustatyti kokią reikšmę turi
imunogenetiniai veiksniai pacientų, sergantčių išsėtine skleroze ligos eigai. Išsėtinė
sklerozė yra lėtinė uždegiminė demielinizuojanti centrinės nervų sistemos ligos, kuri
palaipsniui progresuoja ir sukelia negalią bei invalidizaciją. Imunogenetiniai veiksniai gali
turėti įtakos tiek ligos išsivystimui, tiek jos eigai. Jums bus atliekamas kraujo tyrimas, iš
kurio bus ištiriamas HLA DRB1 geno alelių pasireiškimo dažnis ir bus palyginta su
sergančiųjų išsėtine skleroze šių alelių pasireiškimo dažniu, tam kad išsiaiškinti, kurie
aleliai yra apsauginiai (neigiamai susiję su šia liga) ir kurie yra dažniau randami
sergantiems išsėtine skleroze. Genetiniai tyrimai atliekami taip pat iš venos paimto kraujo
mėginio vienkartinai (kraujas bus imamas į du mėgintuvėlius po 10 ml) ir bus ištiriami
naudojant specialius reagentus.
Visi tyrimo metu surinkti duomenys bus konfidencialūs. Publikuojamoje tyrimų
medžiagoje nebus galima identifikuoti tyrime dalyvavusių asmenų. Jų vardai ir pavardės
nebus skelbiami
Iškilus neaiškumams ar norint gauti papildomos informacijos Jūs galite kreiptis į gydytoją
Renata Balnytė (tel.: (8-37) 326962, 8618 49897), taip pat Jūs galite kreiptis į Lietuvos
bioetikos komitetą (tel. (8-5) 2124565) arba Kauno Regioninį biomedicininių tyrimų etikos
komitetą (tel. (8-37) 326243).

Informuotojo asmens sutikimo forma

Planuojamo tyrimo pavadinimas: Įvertinti imunogenetinių veiksnių reikšmę
sergančiųjų išsėtine skleroze ligos eigos formai ir negaliai.

Tiriamojo vardas, pavardė:

Adresas:

Perskaičiau pateiktą informaciją apie tyrimą, kuriame buvau pakviestas dalyvauti, ir

gavau šių dokumentų kopiją: Atsakingo už planuojamą tyrimą tyrinėtojo deklaraciją
(pasirašytą), Tiriamųjų informavimo lapą (Kvietimą dalyvauti tyrime) ir šią Informuotojo
asmens sutikimo formą. Galėjau aptarti tyrimą su tyrinėtoju ir užduoti jam klausimus.
Tyrinėtojas paaiškino tyrimo esmę bei tikslą ir aš suprantu, kas man yra siūloma.
Suprantu, kad šie bandymai yra dalis projekto, kuriuo siekiama gerinti medicinos žinias,
ir yra patvirtinti biomedicininių tyrimų etikos komitete. Buvau informuotas, kad

100
planuojamame tyrime bus atliekamas stebėjimas ir specialūs tyrimai, apie kuriuos man
buvo paaiškinta. Taip pat paaiškinta ir apie galimą riziką.
Suprantu, kad mano dalyvavimas tyrime ir mano individualūs tyrimo duomenys liks
paslaptyje. Pasinaudoti šiais duomenimis galės tik tyrinėtojas arba (kai reikės) tyrimą
finansavęs rėmėjas.
Taip pat esu įspėtas, kad vienu metu galiu dalyvauti tik viename klinikiniame tyrime.
Sąmoningai ir laisva valia sutinku dalyvauti tyrime, kuris man buvo išaiškintas.
Paciento (savanorio) vardas, pavardė (didžiosiomis raidėmis):
Paciento (savanorio) parašas:
Data
Sutikimas juosmeninės punkcijos atlikimui

Čia pasirašęs mane tirantis gydytojas šiandien išsamiai kalbėjo su manim apie tyrimą.
Aš gavau pacientui skirtą informaciją apie juosmeninę punkcija, ją atidžiai perskaičiau ir
gerai supratau mane tiriančio gydytojo paaiškinimus. Man suteikta galimybė klausti man
rūpimus klausimus, ir aš gavau mane tenkinančius atsakymus. Man užteko laiko apsvarstyti
savo apsiprendimą, ir aš pareiškiu, kad sutinku, kad man būtų atlikta juosmeninė punkcija.
Aš žinau, kad šį sutikimą galiu atsiimti bet kuriuo metu, nenurodydamas priežasčių.
Aš garantuoju, kad mane tiriančiam gydytojui pateikiau teisingus ir išsamius duomenis.
Aš įsipareigoju laikytis gydytojo nurodymų prieš tyrimą ir po jo.
Raštiškas paciento sutikimas :
Paciento (savanorio) vardas, pavardė (didžiosiomis raidėmis):
Paciento (savanorio) parašas:

Data:
Aš, pagrindinis tyrinėtojas, atsakingas už šį tyrimą, patvirtinu, kad paaiškinau anksčiau
minėtam pacientui/savanoriui būsimojo tyrimo esmę ir tikslą.

Pagrindinio tyrinėtojo vardas, pavardė: Daiva Rastenytė

Pagrindinio tyrinėtojo parašas:

Data:

Jeigu Jums iškilo problemų dėl šio tyrimo ar pastebėjote kurio nors Jums skiriamo
vaisto nepageidaujamą poveikį, prašome pranešti:

Pagrindiniam tyrinėtojui/tyrinėtojui: Renata Banytė.

Tel.: 8-37 326962, 8-618 49897

101
 2 priedas

Klausimynas

1. Gimimo data
2. Lytis (V – 1, M – 2)
3. Gyvenamoji vieta (miestas – 1, kaimas – 2)
4. Išsimokslininimas:
(vidurinis – 1, spec.vidurinis – 2, aukštesnysis – 3,
universitetinis – 4, nebaigtas universitetinis – 5,
mokosi/studijuoja – 6)
5. Tėvų išsimokslininimas:
5.1. Mama
(vidurinis – 1, spec.vidurinis – 2,
aukštesnysis – 3, aukštasis universitetinis – 4)
5.2. Tėvas
(vidurinis – 1, spec.vidurinis – 2,
aukštesnysis – 3, aukštasis universitetinis – 4)
6. Darbinė veikla
(fizinis darbas/protinis darbas – 1,
studijuoja – 2, namų šeimininkas – 3, bedarbis – 4)
7. Gimimas
(via naturals – 1, s. cesario – 2, kita – 3)
8. Persirgtos ligos vaikystėje (taip – 1, ne – 2, nežinau – 9)
8.1. Kvėpavimo takų virusinės infekcijos
8.2. Vėjaraupiai
8.3. Tymai
8.4. Raudoniukė
8.5. Kita ________________________________
9. Alergija (taip – 1, ne – 2, nežinau – 9)
9.1. Maistui
9.2. Medikamentams
9.3. Gyvūnams (katėms/šunims)
9.4. Žiedadulkėms
9.5. Medžiagoms (vilnai/sintetikai)
9.6. Cheminėm priemonėms
9.7. Kita ________________________________
10. Skiepai (taip – 1, ne – 2, nežinau – 9)
10.1. Prieš erkinį encefalitą
10.2. Prieš virusinį hepatitą
10.3. Prieš gripą
10.4. Kita ________________________________

102
11. Persirgtos ligos jaunystėje (taip – 1, ne – 2)
11.1. Infekcijos
11.2. Galvos traumos
11.3. Psichinės traumos
12. Gretutinės ligos (taip – 1, ne – 2)
12.1. Reumatoidinis artritas
12.2. Bronchinė astma
12.3. Žvynelinė
12.4. Sisteminė vilkligė ir kt. Sisteminės
12.5. Jungiamojo audinio ligos
12.6. Autoimuninis tireoiditas/Greivso liga
13. Šeimynė anamnezė (taip – 1, ne – 2, nežinau – 9)
13.1. Tėvas:
13.1.1. Reumatoidinis artritas
13.1.2. Bronchinė astma
13.1.3. Žvynelinė
13.1.4. Sisteminė vilkligė ir kt. sisteminės
jungiamojo audinio ligos
13.1.5. Išsėtinė sklerozė
13.1.6. Autoimuninis tireoiditas/Greivso liga
13.2. Motina:
13.2.1. Reumatoidinis artritas
13.2.2. Bronchinė astma
13.2.3. Žvynelinė
13.2.4. Sisteminė vilkligė ir kt. sisteminės
jungiamojo audinio ligos
13.2.5. Išsėtinė sklerozė
13.2.6. Autoimuninis tireoiditas/Greivso liga
14. Brolis /sesuo:
14.1. Reumatoidinis artritas
14.2. Bronchinė astma
14.3. Žvynelinė
14.4. Sisteminė vilkligė ir kt. sisteminės jungiamojo
audinio ligos
14.5. Išsėtinė sklerozė
14.6. Autoimuninis tireoiditas/ Greivso liga

15. Nėštumų skaičius

16. Gimdymu skaičius
17. Kada atsirado pirmieji IS simptomai (data)
18. Pirmieji IS simptomai (taip – 1, ne – 2)
18.1. Jutimų funkcijos:
18.1.1. Parestezijos
18.1.2. Lermito simptomas
18.1.3. Kita

103
 18.2. Motorinės funkcijos:
18.2.1. Hemisindromas
18.2.2. Monopareze
18.2.3. Raumenu tonuso pakitimai
18.3 Smegenėlių funkcijos:
18.3.1. Pusiausvyros/koordinacijos sutrikimas
18.4 Smegenų kamieno funkcijos:
18.4.1. Galvos svaigimas
18.4.2. Pykinimas/vėmimas
18.4.3. Dvejinimasis
18.4.4. Bulbarinis/pseudobulbarinis sindromas
18.5 Regėjimo funkcijos
18.5.1. Akipločio sutrikimai
18.5.2. Regėjimo aštrumo sumažėjimas
18.6 Mažojo dubens organų funkcijos:
18.6.1. Šlapimo susilaikymas
18.6.2. Šlapimo nelaikymas
18.6.3. Obstipacijos
18.6.4. Seksualinės funkcijos sutrikimai
18.7 Žievinės funkcijos:
18.7.1. Euforija
18.7.2. Depresija
18.7.3.Kita
18.8 Kiti simptomai:
18.8.1. Bendras silpnumas
18.8.2. Nuovargis
18.8.3. Skausmai:
a. Galvos
b. Nugaros
c. Kita lokalizacija_______________
d. Kita
19. Ligos pradžia (simptomų atsiradimas)
(taip – 1, ne – 2, nežinau – 9)
19.1. Ūmi
19.2. Lėta
20.Galimi provokuojantys veiksniai (paciento nuomone)
(taip – 1, ne – 2, nežinau – 9)
20.1. Po gimdymo
20.2. Po persirgtos infekcinės ligos
20.3. Po skiepų
20.4. Po psichinės traumos
20.5. Po galvos ar stuburo traumos
20.6. Be priežasties

104
21. Diagnozės nustatymas data
Diagnozės nustatymo metu buvę simptomai (taip – 1, ne – 2, neaišku – 9)
21.1. Jutimų funkcijos:
21.1.1. Parestezijos
21.1.2. Lermito simptomas
21.1.3. Kita
21.2. Motorinės funkcijos:
21.2.1. Hemisindromas
21.2.2. Monopareze
21.2.3. Raumenų tonuso pakitimai
21.3. Smegenėlių funkcijos:
21.3.1. Pusiausvyros/koordinacijos sutrikimas
21.4. Smegenų kamieno funkcijos:
21.4.1. Galvos svaigimas
21.4.2. Pykinimas/vėmimas
21.4.3. Dvejinimasis
21.4.4. Bulbarinis/pseudobulbarinis
21.5. Regėjimo funkcijos:
21.5.1. Akipločio sutrikimai
21.5.2. Regėjimo aštrumo sumažėjimas
21.5.3. Retrobulbarinis neuritas
21.6. Mažojo dubens organų funkcijos
21.6.1. Šlapimo
21.6.2. Šlapimo nelaikymas
21.6.3. Obstipacijos
21.6.4. Seksualinės funkcijos sutrikimai
21.7. Žievinės funkcijos:
21.7.2. Euforija
21.7.3. Depresija
21.7.4. Kita
21.8. Kiti simptomai:
21.8.1. Bendras silpnumas
21.8.2. Nuovargis
21.8.3. Skausmai
a. Galvos
b. Nugaros
c. Kita lokalizacija _______________

105
22. Paraklinikiniai tyrimai IS diagnozės patvirtinimui
a. Sukeltieji potencialai (taip – 1, ne – 2, neatlikta – 4, neaišku – 9)
VEP (pailgėjęs P100 latentiškumas)
OS
OD
BERA
AuDx
AuSin
b. Likvoro tyrimas:
oligokloninės juostos (taip – 1, ne – 2)
IgG indeksas
c. MRT
Atlikimo data
Pakartotino MRT atlikimo data
Pakitimai galvos smegenyse (židinių skaičius)
1. Periventrikuliariai
2. corpus callosum sr.
3. Smegenų kamiene
4. Smegenėlese
5. Kita lokalizacija
Pakitimai nugaros smegenyse (židinių skaičius)
1. Kaklinė dalis
2. Kita lokalizacija
23. Gydymas skirtas diagnozės nustatymo metu (taip – 1, ne – 2)
23.1. Puls-terapija GK
23.2. GK per os
23.3. Plazmaferezės
23.4. Mikrocirkuliaciją gerinantys preparatai
23.5. Vitaminai
23.6. Simptominis
24. EDSS diagnozės nustatymo metu
25. Nustatyta eiga:
25.1. RR
25.2. CIS
25.3. AP
25.4. PP
26. Paūmėjimų skaičius per metus
27. Persirgtos ligos nuo IS diagnozavimo (taip – 1, ne – 2)
27.1. Infekcinės
27.2. Traumas
27.3. Kitos

106
28. LEM paskyrimo data
Paskirtas LEM preparatas (pažymėti – )
28.1. REBIF 44 µgr s/c
28.2. AVONEX 30 µgr i/m
28.3. BETAFERON 250 µgr s/c
28.4. COPAXONE 20 µgr s/c.
29. EDSS LEM gydymo paskyrimo metu
30. EDSS paskutinio vizito metu
31. HLA tyrimo paėmimo data
HLA- DRB1*01
HLA-DRB1*03
HLA-DRB1*04
HLA-DRB1*07
HLA-DRB1*08
HLA-DRB1*09
HLA-DRB1*11
HLA-DRB1*12
HLA-DRB1*13
HLA-DRB1*14
HLA-DRB1*15
HLA-DRB1*16

107
 3 priedas

HLA DRB1*01, *03, *04, *07, *11, *12, *13, *14, *15, *16 alelių, oligo-
kloninių juostų ir ligos trukmės, lyties ir amžiaus pirmųjų simptomų atsira-
dimo metu, reikšmė rizikai turėti progresuojančią IS ligos eigos formą (Lo-
gistinės regresijos modeliai)

1) HLA DRB1*01
Veiksnys β GS (95 proc. PI) p reikšmė
Amžius pirmųjų simptomų atsiradimo metu 0,079 1,08 (1,00–1,16) 0,027
Lytis 0,132 1,14 (0,48–2,71) 0,76
HLA DRB1*01 1,769 0,17 (0,02–1,06) 0,064
OGB 1,659 3,14 (1,29–9,01) 0,013
IgG indeksas 0,101 1,10 (0,46–2,66) 0,82
Ligos trukmė 0,081 1,08 (1,02–1,14) 0,005
β (beta) – regresijos koeficientas, GS – galimybių santykis, 95 proc. PI – pasikliautinis
intervalas, OGJ – oligokloninės juostos, IgG indeksas – imunoglobulino G indeksas.

2) HLA DRB1*03
Veiksnys β GS (95 proc. PI) p reikšmė
Amžius pirmųjų simptomų atsiradimo metu 0,071 1,07 (1,00–1,15) 0,045
Lytis 0,046 1,04 (0,43–2,50) 0,91
HLA DRB1*03 –0,236 0,79 (0,16–3,75) 0,76
OGB –1,617 3,36 (1,28–8,82) 0,014
IgG indeksas 0,199 1,22 (0,51–2,88) 0,82
Ligos trukmė 0,076 1,07 (1,02–1,14) 0,008
β (beta) – regresijos koeficientas, GS – galimybių santykis, 95 proc. PI – pasikliautinis
intervalas, OGJ – oligokloninės juostos, IgG indeksas – imunoglobulino G indeksas.

3) HLA DRB1*04
Veiksnys β GS (95 proc. PI) p reikšmė
Amžius pirmųjų simptomų atsiradimo metu 0,072 1,07 (1,00–1,15) 0,047
Lytis 0,106 1,11 (0,46–2,63) 0,81
HLA DRB1*04 –0,841 0,43 (0,12–1,54) 0,19
OGB –1,798 4,19 (1,50–11,71) 0,006
IgG indeksas 0,123 1,13 (0,47–2,70) 0,78
Ligos trukmė 0,076 1,07 (1,02–1,14) 0,008
β (beta) – regresijos koeficientas, GS – galimybių santykis, 95 proc. PI – pasikliautinis
intervalas, OGJ – oligokloninės juostos, IgG indeksas – imunoglobulino G indeksas.

108
4) HLA DRB1*07
Veiksnys β GS (95 proc. PI) p reikšmė
Amžius pirmųjų simptomų atsiradimo metu 0,070 1,07 (1,00–1,15) 0,051
Lytis 0,072 1,07 (0,45–2,52) 0,86
HLA DRB1*07 –0,023 0,97 (0,36–2,61) 0,96
OGB –1,629 3,47 (1,33–9,08) 0,011
IgG indeksas 0,188 1,20 (0,51–2,85) 0,66
Ligos trukmė 0,076 1,07 (1,02–1,14) 0,008
β (beta) – regresijos koeficientas, GS – galimybių santykis, 95 proc. PI – pasikliautinis
intervalas, OGJ – oligokloninės juostos, IgG indeksas – imunoglobulino G indeksas.

5) HLA DRB1*11
Veiksnys β GS (95 proc. PI) p reikšmė
Amžius pirmųjų simptomų atsiradimo metu 0,067 1,06 (0,99–1,14) 0,059
Lytis 0,049 1,05 (0,44– 2,48) 0,91
HLA DRB1*11 0,537 1,71 (0,62– 4,67) 0,29
OGB –1,713 3,96 (1,48–10,59) 0,006
IgG indeksas 0,160 1,22 (0,51–2,88) 0,71
Ligos trukmė 0,078 1,08 (1,02–1,14) 0,007
β (beta) – regresijos koeficientas, GS – galimybių santykis, 95 proc. PI – pasikliautinis
intervalas, OGJ – oligokloninės juostos, IgG indeksas – imunoglobulino G indeksas.

6) HLA DRB1*12
Veiksnys β GS (95 proc. PI) p reikšmė
Amžius pirmųjų simptomų atsiradimo metu 0,070 1,07 (1,00–1,15) 0,046
Lytis 0,074 1,07 (0,45–2,53) 0,86
HLA DRB1*12 0,333 1,39 (0,29–6,58) 0,67
OGB –1,616 4,08 (1,42–11,66) 0,01
IgG indeksas 0,173 1,18 (0,50–2,88) 0,69
Ligos trukmė 0,077 1,07 (1,02–1,14) 0,007
β (beta) – regresijos koeficientas, GS – galimybių santykis, 95 proc. PI – pasikliautinis
intervalas, OGJ – oligokloninės juostos, IgG indeksas – imunoglobulino G indeksas.

109
7) HLA DRB1*13
Veiksnys β GS (95 proc. PI) p reikšmė
Amžius pirmųjų simptomų atsiradimo metu 0,064 1,06 (0,98–1,14) 0,093
Lytis 0,034 1,03 (0,43–2,48) 0,94
HLA DRB1*13 –0,271 0,76 (0,19–2,96) 0,69
OGB –1,690 5,05 (1,62–15,74) 0,005
IgG indeksas 0,150 1,16 (0,48–2,78) 0,73
Ligos trukmė 0,076 1,08 (1,02–1,14) 0,007
β (beta) – regresijos koeficientas, GS – galimybių santykis, 95 proc. PI – pasikliautinis
intervalas, OGJ – oligokloninės juostos, IgG indeksas – imunoglobulino G indeksas.

8) HLA DRB1*14
Veiksnys β GS (95 proc. PI) p reikšmė
Amžius pirmųjų simptomų atsiradimo metu 0,067 1,07 (0,99–1,14) 0,06
Lytis 0,111 1,04 (0,47–2,60) 0,80
HLA DRB1*14 – – –
OGB –1,543 3,82 (1,35–10,86) 0,011
IgG indeksas 0,179 1,19 (0,50–2,82) 0,68
Ligos trukmė 0,082 1,08 (1,02–1,14) 0,007
β (beta) – regresijos koeficientas, GS – galimybių santykis, 95 proc. PI – pasikliautinis
intervalas, OGJ – oligokloninės juostos, IgG indeksas – imunoglobulino G indeksas.

9) HLA DRB1*15
Veiksnys β GS (95 proc. PI) p reikšmė
Amžius pirmųjų simptomų atsiradimo metu 0,052 1,07 (1,00–1,15) 0,047
Lytis 0,052 1,05 (0,44–2,48) 0,90
HLA DRB1*15 –0,416 0,57 (0,25–1,29) 0,18
OGB –1,688 4,33 (1,49–12,50) 0,007
IgG indeksas 0,168 1,18 (0,50–2,79) 0,70
Ligos trukmė 0,078 1,08 (1,02–1,14) 0,006
β (beta) – regresijos koeficientas, GS – galimybių santykis, 95 proc. PI – pasikliautinis
intervalas, OGJ – oligokloninės juostos, IgG indeksas – imunoglobulino G indeksas.

110
10) HLA DRB1*16
Veiksnys β GS (95 proc. PI) p reikšmė
Amžius pirmųjų simptomų atsiradimo metu 0,069 1,07 (1,00–1,15) 0,049
Lytis 0,063 1,06 (0,45–2,50) 0,88
HLA DRB1*16 0,694 2,00 (0,18–22,30) 0,57
OGB –1,635 4,12 (1,43–11,83) 0,008
IgG indeksas 0,201 1,22 (0,51–2,89) 0,64
Ligos trukmė 0,075 1,08 (1,02–1,14) 0,009
β (beta) – regresijos koeficientas, GS – galimybių santykis, 95 proc. PI – pasikliautinis
intervalas, OGJ – oligokloninės juostos, IgG indeksas – imunoglobulino G indeksas.

111