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Medicina Clínica EC 38 (2021) 101010

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ECclinicalMedicina

revista Página de inicio:https://www.journals.elsevier.com/eclinicalmedicine

Trabajo de investigación

Seguridad e inmunogenicidad de una vacuna inactivada contra el SARS-

CoV-2 en adultos sanos mayores de 18 años: ensayo aleatorizado, doble
ciego, controlado con placebo, fase 1/2

Wanshen Guoa,1, Kai DuanB,1, Yuntao ZhangC,1, Zhiming YuanD,1, Yan-Bo Zhangmi,1, ZejunWangB,1,
Dongyang Zhaoa, Huajun ZhangD, Zhiqiang Xiea, Xinguo LiB, Cheng PenD, Wei Zhanga, Yunkai YangC,
Wei ChenB, Xiaoxiao GaoD, Wangyang usteda, Xue Wei WangC, Zhengli ShiD, Yanxi Wanga, Xu-Qin
YangC, Lianghao ZhangB, Lili Huanga, Wang QianC, Jia LuB, Yong Li YangF, JingGuoB, Wei ZhouB, Xin
WanB, Cong WuB, WenhuiWangB, Jianhui DuB, XuanxuanNianB, Xing-Hang LiB, Shihe HuangB, Shuo
ShenB,*, Shengli Xiaa,*, una sarténmi,*, Xiaoming YangB,C

aCentro de la Provincia de Henan para el Control y la Prevención de Enfermedades, Zhengzhou, Henan, China
BCentro Nacional de Investigación de Tecnología de Ingeniería para Vacunas Combinadas, Instituto de Productos Biológicos Co. Ltd. de Wuhan, Wuhan, Hubei, China
CChina National Biotec Group Company Limited, Pekín, China
DLaboratorio clave de patógenos especiales de la Academia de Ciencias de China, Instituto de Virología de Wuhan, Centro de megaciencia de bioseguridad, Academia de Ciencias de China,
Wuhan, Hubei, China
miDepartamento de Epidemiología y Bioestadística, Ministerio de Educación Laboratorio Clave de Medio Ambiente y Salud y Laboratorio Estatal Clave de Salud Ambiental
(incubación), Escuela de Salud Pública, Facultad de Medicina de Tongji, Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong, Wuhan, Hubei, China
FDepartamento de Epidemiología y Bioestadística, Facultad de Salud Pública, Universidad de Zhengzhou, Zhengzhou, Henan, China

ARTÍCULO INFORMACIÓN RESUMEN

Historial del artículo: Antecedentes:Nuestro objetivo fue evaluar la seguridad y la inmunogenicidad de una vacuna inactivada contra COVID-19 en
Recibido el 15 de mayo de 2021 Revisado el
adultos chinos de -18 años.
11 de junio de 2021 Aceptado el 16 de
Métodos:Este es un ensayo clínico de fase 1/2, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en curso entre adultos sanos de -18
junio de 2021 Disponible en línea el 7 de
años en la provincia de Henan, China. Participantes (norte =336 en el grupo de edad de 18 a 59 años ynorte =336 en el grupo de edad -60)
julio de 2021
se inscribieron entre el 12 de abril y el 17 de mayo de 2020, y fueron igualmente aleatorizados para recibir la vacuna o el placebo
(adyuvante de hidróxido de aluminio) en un programa de tres dosis de 2¢5, 5 o 10metrog en los días 0, 28 y 56. Otros 448 adultos de 18
a 59 años de edad fueron igualmente asignados a cuatro grupos (un programa de una dosis de 10metrog, y esquemas de dos dosis de
5metrog los días 0 y 14/21/28) y recibieron vacuna o placebo (proporción 3:1 dentro de cada grupo). Los resultados primarios fueron las
reacciones adversas 7 días después de la inyección y los títulos de anticuerpos neutralizantes los días 28 y 90 después del ciclo completo
de vacunación. Registro de prueba:www.chictr.org.cn#ChiCTR2000031809. Recomendaciones:Las reacciones adversas a los 7 días
ocurrieron en 4¢8% a 32¢1% de los participantes en varios grupos, y la mayoría de las reacciones adversas fueron leves, transitorias y
autolimitadas. Veinte participantes informaron 68 eventos adversos graves que se consideraron no relacionados con la vacuna. Los
títulos medios geométricos de anticuerpos neutralizantes a los 90 días posteriores a la inyección oscilaron entre 87 (IC del 95 %: 61-125) y
129 (99-169) para el esquema de tres dosis entre adultos jóvenes y mayores; 20 (14-27), 53 (38-75) y 44 (32-61) en 5metrog días 0 y
14/21/28 grupos, respectivamente, y 7 (6-9) en monodosis 10metrogrupo g. No hubo respuestas de anticuerpos detectables en todos
los grupos de placebo. Interpretación:La vacuna inactivada contra la COVID-19 fue bien tolerada e inmunogénica tanto en adultos
jóvenes como mayores. El programa de dos dosis de 5metrog en los días 0 y 21/28 y los programas de tres dosis en los días 0, 28 y 56
podrían evaluarse más a fondo para determinar la seguridad y eficacia a largo plazo en los ensayos de fase 3.

Fondos:El estudio fue financiado por el Programa Nacional sobre el Proyecto de Investigación Clave de China (2020YFC0842100) y el
Proyecto Principal de Ciencia y Tecnología del Desarrollo Nacional de Nuevos Medicamentos de China (2018ZX09734-004).
© 2021 El(los) autor(es). Publicado por Elsevier Ltd. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)

* Autores correspondientes en: China National Biotec Group Company Limited, Beijing (Xiaoming Yang), Escuela de Salud Pública, Facultad de Medicina de Tongji, Universidad de Ciencia y Tecnología
de Huazhong, Wuhan, Hubei (An Pan), Centro de Control y Prevención de Enfermedades de la provincia de Henan , Zhengzhou, Henan (Shengli Xia) y el Instituto de Productos Biológicos Co. Ltd. de
Wuhan, Wuhan, Hubei, China (Shuo Shen).
Correos electrónicos:shenshuo1@sinopharm.com (S. Shen),1792865518@qq.com (S. Xia),panan@hust.edu.cn (Una sartén),yangxiaoming@sinopharm.com (X.Yang).
1Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo.

https://doi.org/10.1016/j.eclim.2021.101010
2589-5370/© 2021 El(los) autor(es). Publicado por Elsevier Ltd. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)
2 W. Guo et al. / ECclinicalMedicine 38 (2021) 101010
Investigación en contexto
Evidencia antes de este estudio
Al 10 de mayo de 2021, se informaron los resultados de los ensayos
clínicos en diferentes fases de 24 vacunas contra el SARS-CoV-2 (siete
subunidades de proteínas, seis inactivadas, seis recombinantes, tres
de ARNm, una de ADN y una de partículas similares a virus). Para la
vacuna inactivada desarrollada por Sinopharm (Wuhan, China),
informamos previamente los resultados provisionales del ensayo de
fase 1 de grupos de tres dosis y el ensayo de fase 2 de grupos de los
días 0 y 14/21 entre adultos de 18 a 59 años. . Se informó que 6¢0% a
25¢El 0 % de los participantes tuvo reacciones adversas y los títulos de
anticuerpos neutralizantes oscilaron entre 121 y 316 el día 14 después
del ciclo completo de vacunación.
Valor añadido de este estudio
Este estudio informó el perfil de seguridad a los 292-327 días después de la
primera inyección de una vacuna inactivada contra el SARS-CoV-2 y las respuestas
de anticuerpos a los 90 días después del ciclo completo de vacunación, lo que
mostró que la vacuna era segura, tolerable e inmunogénica en personas sanas.
adultos Solo el 15 % de los participantes experimentó reacciones adversas, que en
su mayoría fueron de leves a moderadas y autolimitadas, y no se informó ninguna
reacción adversa grave. Programas de dos dosis de 5metrog los días 0 y 21/28 y
esquemas de tres dosis de 2¢5metrogramo, 5metrog, y 10metrog en los días
0, 28 y 56 indujo anticuerpos neutralizantes en más del 87 % y el 71 % de los
receptores en los días 28 y 90 después del ciclo completo de vacunación,
respectivamente.
Implicaciones de toda la evidencia disponible
La vacuna inactivada contra el SARS-CoV-2 tuvo un buen perfil de seguridad
y demostró inmunogenicidad entre adultos. Programas de dos dosis de 5
metrog los días 0 y 21/28 y esquemas de tres dosis de 2¢5metrogramo,
5metrog, y 10metrog en los días 0, 28 y 56 son opciones potenciales
para ensayos clínicos de fase 3 y aplicaciones futuras en el mundo real. Aún
se requieren seguimientos prolongados y ensayos clínicos de fase 3 para
evaluar la seguridad, la inmunogenicidad y la eficacia a largo plazo de la
vacuna inactivada.
1. Introducción
La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por
el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), continúa
afectando la vida de todos y es responsable de más de 3¢7 millones de muertes en
todo el mundo al 9 de junio de 2021[1]. Se han realizado esfuerzos sin precedentes
para desarrollar rápidamente vacunas contra el COVID-19 por parte de compañías
farmacéuticas, investigadores académicos y agencias gubernamentales.[2]. Según
el panorama preliminar de las vacunas candidatas contra el COVID-19 de la
Organización Mundial de la Salud (OMS), había más de 185 vacunas candidatas en
evaluaciones preclínicas y 102 en evaluaciones clínicas en diferentes fases hasta el
8 de junio.
[2]. Entre ellos, los resultados de los ensayos de fase 1/2 de 24 vacunas candidatas
se publicaron o se pusieron a disposición en servidores de preimpresión, incluidas
siete subunidades de proteínas[3-9], seis inactivados[10-15], seis recombinantes,
[16-21]tres ARNm,[22-24]una vacuna de ADN,[25] y una vacuna de partículas
similares a virus[26]. Las 24 vacunas demostraron perfiles de seguridad e
inmunogenicidad aceptables. Entre ellos, siete también publicaron los resultados
provisionales del ensayo de fase 3.[27-33].
Dado que la edad se ha identificado como un factor de riesgo independiente
de enfermedad crítica o muerte por COVID-19 y existe la posibilidad de una
respuesta inmunitaria más baja [34,35], la seguridad y la inmunogenicidad de las
vacunas deben evaluarse especialmente en personas mayores. Estudios previos
indicó que el perfil de seguridad de las vacunas contra el COVID-19 fue similar o
incluso mejor entre los adultos mayores en comparación con los adultos más
jóvenes [4,12,14,18-20,24,29,36-38]. En cuanto a las respuestas de anticuerpos,
varios estudios informaron respuestas de anticuerpos más bajas entre los adultos
mayores [4,19,24,38], mientras que otros informaron respuestas de anticuerpos
similares entre adultos mayores y jóvenes [12,14,18,36,37]. Por lo tanto, es
necesario evaluar la seguridad e inmunogenicidad de cada vacuna contra el
COVID-19 tanto en adultos jóvenes como en adultos mayores.
Anteriormente informamos los resultados provisionales de un ensayo de fase
1/2 en curso de una vacuna inactivada contra COVID-19 entre adultos sanos de 18
a 59 años de edad para los eventos adversos de 28 días posteriores a la
vacunación y la inmunogenicidad humoral de 14 días posteriores a la vacunación.
[13]. El informe incluyó participantes que recibieron tres dosis de 2¢5metro
gramo, 5metrog, o 10metrog en el ensayo de fase 1 y dos dosis de 5metrog
los días 0 y 14 o los días 0 y 21 en el ensayo de fase 2[13]. En el análisis actual,
incluimos todos los grupos de adultos que se diseñaron en el protocolo original
(Apéndice complementario Sección 1) del ensayo de fase 1/2, incluidos estudios
entre personas de 60 años o más, y actualizamos la respuesta de anticuerpos
hasta 90 días después del vacunación completa, así como eventos adversos graves
hasta el 5 de marzo de 2021 con un seguimiento máximo de 327 días desde la
primera inyección.
2. Métodos
2.1. Diseño del estudio y participantes
El ensayo de fase 1/2, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
fue diseñado por el Instituto de Productos Biológicos Co. Ltd. de Wuhan y el
Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de la
provincia de Henan, y el protocolo del estudio fue aprobado por el junta de
revisión institucional de Henan CDC. Todos los participantes dieron su
consentimiento informado por escrito antes de la inscripción. Los
investigadores del CDC del condado de Wuzhi, provincia de Henan,
realizaron el ensayo en curso y recopilaron datos desde el 12 de abril de
2020. Una junta independiente de monitoreo de datos y seguridad (DSMB)
supervisó los datos de seguridad y evaluó los riesgos entre los participantes
durante el ensayo. El juicio fue registrado conwww. chictr.org.cn
(ChiCTR2000031809) e incluyó participantes de -6 años; sin embargo, las
intervenciones entre niños y adolescentes solo se iniciaron después de
evaluar los resultados de seguridad e inmunogenicidad de 28 días
posteriores a la vacunación entre adultos. Por lo tanto, el ensayo entre niños
y adolescentes aún está en curso y aún no hay datos disponibles. El análisis
actual incluyó solo a adultos mayores de 18 años.
Adultos sanos, no embarazadas, mayores de 18 años que no tenían
antecedentes conocidos de SARS-CoV-1 (a través de una consulta en el sitio)
o infección por SARS-CoV-2 (a través de pruebas serológicas y de ácido
nucleico); no había estado en la provincia de Hubei, regiones fuera de China
u otras regiones con casos confirmados de COVID-19; y no habían tenido
contacto con casos confirmados o sospechosos fueron evaluados para su
elegibilidad. Los criterios de exclusión clave incluyeron enfermedades
respiratorias o síntomas dentro de los 14 días anteriores a la vacunación;
anomalías en los exámenes de laboratorio; antecedentes de reacción
alérgica grave o alergia a los ingredientes de la vacuna; tomando ciertos
tratamientos o medicamentos u otras vacunas antes del estudio como se
especifica en la Sección 1 del Apéndice Complementario; y antecedentes de
comorbilidades graves que puedan afectar la adherencia.[13]y la Sección 1
del Apéndice Suplementario. Todos los autores tuvieron acceso total a todos
los datos del estudio.
2.2. Aleatorización y enmascaramiento
Se asignaron a los participantes números de aleatorización secuenciales generados
por computadora y se aleatorizaron bloques estratificados por edad y edad.
 W. Guo et al. / ECclinicalMedicine 38 (2021) 101010
se adoptó la dosis (tamaño de bloque 8). Dentro de cada bloque de aleatorización, la
proporción de vacuna a placebo (adyuvante de hidróxido de aluminio) fue de 3:1.
2.3. Procedimientos
En el ensayo de fase 1, los participantes se estratificaron por edades de 18 a
59 años (adultos más jóvenes) y de -60 años (adultos mayores) y se asignaron al
azar para recibir la vacuna inactivada contra el SARS-CoV-2 a las 2¢5metrogramo,
5metrog, o 10metrog, o placebo los días 0, 28 y 56 mediante inyecciones
intramusculares (24 participantes en cada grupo). Para acelerar el desarrollo de la
vacuna y proporcionar datos relevantes para el ensayo de fase 3, el ensayo de fase
2 se diseñó al mismo tiempo que el ensayo de fase 1 y el mismo enfoque de
asignación de grupos (es decir, vacuna en 2¢5metrogramo, 5metrog, y 10metro
g y placebo en los días 0, 28 y 56 entre adultos jóvenes y mayores,
respectivamente) con un tamaño de muestra más grande para cada grupo (60
participantes en cada grupo). Con el propósito de aumentar rápidamente la
cobertura de vacunación en la población, se agregaron cuatro grupos más en
personas de 18 a 59 años de edad en el ensayo de fase 2 para explorar si menos
dosis o intervalos más cortos entre dosis también podrían ser inmunogénicos, es
decir, dos grupos. programa de dosis de 5metrog los días 0 y 14, los días 0 y 21, o
los días 0 y 28, o un esquema de dosis única de 10metrog el día 0
(vacuna:placebo = 3:1 en cada grupo).
Los participantes se inscribieron secuencialmente y recibieron
inyecciones según la edad y la dosis. El primer grupo de participantes de
entre 18 y 59 años en el ensayo de fase 1 recibió la vacuna inactivada a los 2
¢5metrog primero, y los eventos adversos se controlaron durante 7 días
después de la primera inyección. Si no se observaron eventos adversos
graves, el segundo grupo de participantes de 18 a 59 años en el ensayo de
fase 1 recibió la vacuna inactivada a los 5metrogramo; mientras tanto, un
grupo de participantes de -60 años en el ensayo de fase 1 y participantes de
18 a 59 años en el ensayo de fase 2 recibieron la vacuna inactivada a los 2¢5
metrogramo. Se utilizaron secuencias similares para 5metrog y 10metrog
grupos (Apéndice complementario, Fig. 1). Los participantes, los
investigadores y el personal de laboratorio estaban cegados a la asignación
de la intervención.
Los detalles del desarrollo y la producción de la vacuna se informaron
anteriormente [13,39]. Brevemente, se aisló una cepa de SARS-CoV-2 (cepa
WIV04, número de acceso de GenBank MN996528) de un paciente en el
Hospital Jinyintan, Wuhan. Las cepas de virus se cultivaron en líneas
celulares Vero calificadas para la proliferación, seguidas de purificación yB
-inactivación con propanolido (1:4000 vol/vol) a 2-8 °C durante 48 h.
Posteriormente se realizó una segunda inactivación después de la
clarificación de los restos celulares y la ultrafiltración, luego la vacuna se
adsorbió a 0¢5 mg de hidróxido de aluminio y envasado en jeringas
precargadas en 0¢5 ml de solución salina tamponada con fosfato estéril sin
conservantes. El placebo solo contenía 0¢5 mg de hidróxido de aluminio en
0¢5 ml de solución salina tamponada con fosfato estéril. Todas las vacunas y
los placebos fueron aprobados por los Institutos Nacionales para el Control
de Alimentos y Medicamentos de China, y se proporcionaron en viales de
dosis única codificados y de apariencia idéntica.
2.4. Resultados
Se solicitó a los participantes que registraran cualquier evento adverso específico del
sitio de inyección (p. ej., dolor, enrojecimiento e hinchazón), eventos adversos sistémicos
(p. ej., fiebre, dolor de cabeza y fatiga) y eventos adversos no solicitados en tarjetas de
diario (dentro de los 7 días) o tarjetas de contacto (8 días y después) de cada inyección.
Después de cada dosis, se observó a los participantes durante 30 minutos para registrar
cualquier evento adverso. Dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis, los
investigadores visitaron a los participantes diariamente y los guiaron para informar
correctamente los eventos adversos en la tarjeta del diario. Después de la segunda y
tercera dosis, los investigadores realizaron una llamada telefónica dentro de las 24 h, una
visita presencial dentro de 1 a 3 días, una llamada telefónica dentro de 4 a 7 días, una
llamada telefónica semanal entre los días 8 y 28, y una llamada telefónica mensual
después de 28 días después del ciclo completo de vacunación para recopilar información
sobre los eventos adversos. Los participantes también podrían
3
informar activamente los eventos adversos a los investigadores en
cualquier momento. Los investigadores decidieron la clasificación de
los eventos adversos y las relaciones entre las vacunas y los eventos
adversos de acuerdo con las pautas estándar emitidas por la
Administración Nacional de Productos Médicos de China, y los detalles
se muestran en la Sección 1 del Apéndice complementario. Las
reacciones adversas de 7 días fueron las principales. resultado de
seguridad, mientras que todos los eventos adversos dentro de los 28
días y los eventos adversos graves después de 28 días,
independientemente de las relaciones con la vacuna, se consideraron
como el resultado de seguridad secundario. Un total de 13
investigadores capacitados participaron en las adjudicaciones de las
relaciones de los eventos adversos graves con la vacuna y
determinaron la gravedad de acuerdo con los registros médicos. Para
evaluar cualquier efecto tóxico agudo después de la vacunación,
Los resultados primarios de inmunogenicidad humoral fueron los títulos de
anticuerpos neutralizantes y los títulos de anticuerpos de unión a IgG específicos
medidos los días 28 y 90 después de la vacunación completa. Los títulos de
anticuerpos en el mismo momento en los ensayos de fase 1 y 2 se combinaron y
analizaron juntos. En el ensayo de fase 1, también se recogieron muestras de
sangre antes de cada dosis, el día 4 después de cada inyección y el día 14 después
de la primera y la segunda inyección, y los títulos de anticuerpos neutralizantes y
los títulos de anticuerpos de unión a IgG específicos medidos en estos momentos
fueron secundarios. resultados de inmunogenicidad. El programa de recolección
de sangre se describe en el Apéndice complementario Fig. 2. Se utilizó la prueba
de neutralización por reducción de placa (PRNT) para medir la capacidad de
neutralización inducida por la vacuna contra el SARS-CoV-2 vivo (BetaCoV/Wuhan/
AMMS01/2020 activado), y el PRNT50
los valores se utilizaron para determinar los factores de dilución máximos cuando la
formación de placas de SARS-CoV-2 podía reducirse en un 50 %. Se utilizó un kit ELISA
desarrollado internamente para medir los títulos de anticuerpos de unión a IgG
específicos con el SARS-CoV-2 completo inactivado como antígeno de recubrimiento. La
especificidad, la recuperación y los coeficientes de variación interensayo e intraensayo
del ensayo ELISA fueron del 100 %, 96¢0-105¢3% y 6¢4-10¢2%, respectivamente. Ensayos
detallados de inmunogenicidad han sido informados previamente[13]. El límite inferior
de detección fue 5 para el título de anticuerpos neutralizantes y 10 para el título de
anticuerpos específicos de unión a IgG, y los que estaban por debajo del límite de
detección se asignaron a 5 o 10, respectivamente, para análisis adicionales. La tasa de
seroconversión en los días 28 y 90 después del ciclo completo de vacunación se definió
como un aumento de al menos cuatro veces los títulos de anticuerpos con respecto al
valor inicial (es decir, 20 para los títulos de anticuerpos neutralizantes y 40 para los de
unión a IgG) y se consideró como una inmunogenicidad secundaria. Salir.
2.5. análisis estadístico
Los ensayos de fase 1 y 2 se diseñaron simultáneamente, por lo que el tamaño
de la muestra no se calculó de acuerdo con el cálculo del poder estadístico. En
cambio, el tamaño de la muestra se determinó de acuerdo con las
recomendaciones de la Administración Nacional de Productos Médicos de China,
es decir, un mínimo de 20 a 30 participantes en un ensayo de vacuna de fase 1 y
un tamaño de muestra de aproximadamente 3 veces en un ensayo de vacuna de
fase 2. El tamaño de la muestra en el estudio actual estuvo en un rango similar en
comparación con otros ensayos clínicos de vacunas COVID-19 [12-14,19,40,41].
El análisis de seguridad se realizó en todos los participantes que recibieron al
menos una inyección. El análisis de inmunogenicidad se realizó en participantes
que recibieron al menos una inyección y obtuvieron resultados de las mediciones
de títulos de anticuerpos en los puntos de tiempo designados. Las tasas de
reacciones adversas, eventos adversos no solicitados, indicadores de laboratorio
anormales y seroconversión entre los grupos de vacuna y placebo y entre
diferentes grupos de dosis se compararon utilizandoX2Prueba o prueba exacta de
Fisher (para resultados escasos). Tronco10Los títulos de anticuerpos
transformados entre los grupos de vacuna y placebo se compararon utilizando
Student'st-prueba o prueba U de Mann-Whitney (para no distribuida normalmente
4 W. Guo et al. / ECclinicalMedicine 38 (2021) 101010

datos). También hicimos comparaciones post-hoc de los títulos de 3. Resultados

anticuerpos en 2¢5metrogramo, 5metrog, y 10metrog los días 0, 28 y 56
grupos, así como en el grupo de dos dosis y una dosis a través de ANOVA y
Student-Newman-Keuls Tests. Los resultados se presentaron por diferentes
grupos de edad (18-59 y -60 años) como se especifica en la Sección 1 del
Apéndice complementario, y se realizaron análisis post-hoc estratificados de
las respuestas inmunitarias por sexo e índice de masa corporal (IMC; <24
kg). /metro2frente a -24 kg/m2según el criterio chino para determinar
sobrepeso/obesidad)[42]. Los análisis se realizaron con el software SPSS,
versión 25¢0 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL), y la prueba de hipótesis fue
bilateral con un valor alfa de 0¢05. Los resultados de los criterios de
valoración secundarios y los análisis post-hoc deben interpretarse con
cautela dado el posible error de tipo 1 debido a las comparaciones múltiples.
2.6. Papel de la fuente de financiación
China National Biotec Group Company Limited y el Instituto de Productos Biológicos
Co. Ltd. de Wuhan fueron los patrocinadores del estudio y diseñaron el ensayo,
proporcionaron el producto del estudio y supervisaron todas las operaciones del ensayo.
Los patrocinadores utilizaron organizaciones de investigación clínica contratadas para
coordinar las interacciones con las autoridades reguladoras y supervisar las operaciones
del sitio clínico. Los datos fueron recopilados por el personal de investigación del sitio
clínico, administrados por un equipo de administración de datos de una organización de
3.1. Participantes
Entre el 12 de abril y el 17 de mayo de 2020, se seleccionaron un total de
1120 voluntarios de 18 a 59 años (adultos jóvenes) y 608 voluntarios de -60
años (adultos mayores), y finalmente se inscribieron 784 y 336,
respectivamente. los ensayos de fase 1 y 2 (Figura 1). Todos los participantes
completaron la primera inyección mientras que cinco no completaron la
segunda o la tercera inyección. Todos los participantes proporcionaron
muestras de sangre antes de la primera inyección, mientras que un total de
8 y 9 participantes no proporcionaron muestras de sangre los días 28 y 90,
respectivamente, después del ciclo completo de vacunación. Se combinaron
los datos en los grupos de esquema de tres dosis en los ensayos de fase 1 y
2, y las características iniciales de los participantes se estratificaron por
grupos de edad (18-59 y -60 años), grupos de dosis (2¢5metrogramo, 5
metrogramo, 10metrog y placebo) y los grupos de programa (tres dosis los
días 0, 28 y 56, dos dosis los días 0 y 14/21/28, y una dosis el día 0) se
muestran entabla 1. La edad media (desviación estándar) fue de 43¢1 (9¢6)
años en participantes de 18 a 59 años y 66¢7 (4¢3) en los -60 años (79¢2% de
60 a 69 años); y fueron 462 (58¢9%) y 136 (40¢5%) mujeres en los dos grupos
de edad, respectivamente.
3.2. La seguridad

investigación por contrato ciego, monitoreados por una organización de investigación

por contrato y supervisados por el patrocinador y una junta independiente de
monitoreo de datos y seguridad. Los análisis se realizaron después de que los datos
fueran verificados y bloqueados antes de que un estadístico independiente que no
participó en el ensayo los revelara. Los autores del estudio realizaron la preparación del
manuscrito y los autores del estudio tomaron la decisión de enviar el manuscrito para su
publicación. Todos los autores tuvieron pleno acceso a todos los datos del estudio y
tuvieron la responsabilidad final de la decisión de enviarlo para su publicación.
Los síntomas de reacción en el sitio de inyección y sistémicos (según los
informes solicitados) se muestran enTabla 2. Dentro de los 7 días posteriores a
cada inyección, el número de participantes que informaron reacciones adversas
fue de 12 (14¢3%), 18 (21¢4%), 21 (25¢0%), y 14 (16¢7%) en los 2¢5metrogramo, 5
metrogramo, 10metrog, y grupos de placebo entre adultos más jóvenes con
tres dosis, respectivamente; y el número correspondiente era 4 (4¢8%), 13 (15¢
5%), 6 (7¢1%), y 14 (16¢7%) en el grupo de edad de -60 años. La proporción de
reacciones adversas fue similar entre vacuna y

Figura 1.Detección, aleatorización e inclusión en análisis de seguridad e inmunogenicidad estratificados por grupos de edad
* Las comorbilidades en los criterios de exclusión incluyeron enfermedad cardiovascular, cáncer, enfermedad respiratoria, enfermedad autoinmune, tuberculosis, enfermedad hepática grave, mal-
formación, enfermedad mental, enfermedades del sistema nervioso, hipertensión y diabetes no controladas, desnutrición severa, fiebre dentro de los 14 días, y otras enfermedades que pudieran
afectar la participación y cumplimiento en el juicio a juicio de los investigadores.yLas pruebas de laboratorio incluyeron análisis de sangre de rutina, enzimas hepáticas, bilirrubina total, creatinina,
nitrógeno ureico, proteína en orina, azúcar en orina y sangre oculta en orina. Los detalles de la lista y la definición de valores anormales se proporcionan en la Sección 1 del Apéndice complementario.z
Un participante de 18 a 59 años que recibió placebo los días 0, 28 y 56 en el ensayo de fase 2 no proporcionó una muestra de sangre los días 28/90 después de la tercera dosis para medir los
anticuerpos. Un participante de 18 a 59 años que recibió vacunas a los 5metrog en los días 0 y 21 en el ensayo de fase 2 recibió dos inyecciones pero no proporcionó una muestra de sangre el día 90
después de la segunda dosis. Un participante de 18 a 59 años que recibió vacunas a los 5metrog en los días 0 y 28 en el ensayo de fase 2 no proporcionó muestra de sangre en los días 28/90 después de
la segunda dosis. Una participante de 18 a 59 años que fue asignada para recibir placebo los días 0 y 28 en el ensayo de fase 2 no recibió la segunda dosis debido a que la prueba de embarazo resultó
positiva y, por lo tanto, no proporcionó una muestra de sangre los días 28/90 después de la segunda dosis. . Un participante de -60 años que fue asignado para recibir vacunas a los 5metrog en los días
0, 28 y 56 en el ensayo de fase 1 se retiró del estudio antes de la segunda dosis. Un participante de -60 años que fue asignado para recibir vacunas a los 10metrog en los días 0, 28 y 56 en el ensayo de
fase 1 se retiró del estudio antes de la segunda dosis. Un participante de -60 años que recibió vacunas a los 5metrog en los días 0, 28 y 56 en el ensayo de fase 1 no proporcionó muestras de sangre en
los días 28/90 después de la tercera dosis para medir los anticuerpos. Dos participantes de -60 años que fueron asignados para recibir vacunas a los 10metrog en los días 0, 28 y 56 en el ensayo de fase
2 se retiró del estudio antes de la tercera dosis.
 W. Guo et al. / ECclinicalMedicine 38 (2021) 101010 5

tabla 1
Características iniciales de los participantes del estudio en los ensayos de fase 1 y 2*.

Adultos de 18 a 59 años (fases 1 y 2 combinadas) Adultos de 60 años o más (fases 1 y 2 combinadas)

Días 0, 28 y 56 Días 0, 28 y 56

2¢5metrogramo (norte =84) 5metrogramo (norte =84) 10metrogramo (norte =84) placebo (norte =84) 2¢5metrogramo (norte =84) 5metrogramo (norte =84) 10metrogramo (norte =84) placebo (norte =84)

Años de edad
Media (DE) 43¢4 (9¢5) 43¢0 (10¢2) 44¢3 (8¢9) 43¢9 (9¢2) 66¢6 (4¢0) 67¢8 (5¢2) 66¢3 (3¢6) 66¢4 (4¢2)
18-29 8 (9¢5) 9 (10¢7) 8 (9¢5) 10 (11¢9) ¢¢ ¢¢ ¢¢ ¢¢
30-39 19 (22¢6) 23 (27¢4) 14 (16¢7) 16 (19¢1) ¢¢ ¢¢ ¢¢ ¢¢
40-49 36 (42¢9) 27 (32¢1) 35 (41¢7) 33 (39¢3) ¢¢ ¢¢ ¢¢ ¢¢
50-59 21 (25¢0) 25 (29¢8) 27 (32¢1) 25 (29¢8) ¢¢ ¢¢ ¢¢ ¢¢
60-69 ¢¢ ¢¢ ¢¢ ¢¢ 70 (83¢3) 61 (72¢6) 68 (81¢0) 67 (79¢8)
- 70 ¢¢ ¢¢ ¢¢ ¢¢ 14 (16¢7) 23 (27¢4) 16 (19¢1) 17 (20¢2)
Sexo
Mujeres 51 (60¢7) 49 (58¢3) 48 (57¢1) 55 (65¢5) 35 (41¢7) 35 (41¢7) 39 (46¢4)y 27 (32¢1)
Hombres 33 (39¢3) 35 (41¢7) 36 (42¢9) 29 (34¢5) 49 (58¢3) 49 (58¢3) 45 (53¢6) 57 (67¢9)
altura 163¢3 (8¢7) 164¢8 (7¢0) 165¢1 (8¢2) 164¢2 (7¢7) 161¢7 (8¢3) 161¢5 (8¢5) 161¢6 (8¢5)y 163¢8 (8¢7)
Peso, kg 69¢4 (11¢9) 70¢9 (11¢4) 68¢7 (11¢2) 68¢0 (11¢8) 68¢9 (10¢2) 68¢3 (11¢0) 67¢3 (10¢2) 69¢3 (10¢3)
Índice de masa corporal, kg/m2 26¢0 (4¢2) 26¢1 (3¢6) 25¢2 (3¢4) 25¢2 (3¢5) 26¢3 (3¢2) 26¢1 (2¢9) 25¢8 (3¢6) 25¢8 (2¢9)
sangre sistólica 123¢1 (11¢9) 124¢6 (9¢9) 125¢9 (11¢3) 123¢9 (11¢3) 132¢4 (6¢8) 129¢7 (9¢5)y 131¢5 (7¢4) 132¢2 (6¢6)
presión, mmHg
Sangre diastólica 81¢4 (6¢0) 80¢3 (5¢8) 82¢9 (5¢3) 80¢8 (6¢4) 83¢3 (4¢0) 81¢0 (5¢6) 82¢6 (4¢4) 83¢4 (3¢9)
presión, mmHg

Adultos de 18 a 59 años (solo fase 2)

Días 0 y 14 Días 0 y 21 Días 0 y 28 Día 0

5metrogramo (norte =84) placebo (norte =28) 5metrogramo (norte =84) placebo (norte =28) 5metrogramo (norte =84) placebo (norte =28) 10metrogramo (norte =84) placebo (norte =28)

Años de edad
Media (DE) 43¢7 (8¢8) 45¢9 (8¢7) 41¢4 (9¢3)y 46¢2 (8¢9) 42¢6 (9¢8) 44¢1 (10¢7) 41¢0 (10¢9) 42¢1 (9¢8)
18-29 5 (6¢0) 2 (7¢1) 13 (15¢5) 1 (3¢6) 11 (13¢1) 4 (14¢3) 15 (17¢9) 5 (17¢9)
30-39 23 (27¢4) 6 (21¢4) 18 (21¢4) 3 (10¢7) 23 (27¢4) 4 (14¢3) 21 (25¢0) 5 (17¢9)
40-49 38 (45¢2) 9 (32¢1) 39 (46¢4) 14 (50¢0) 22 (26¢2) 10 (35¢7) 28 (33¢3) 12 (42¢9)
50-59 18 (21¢4) 11 (39¢3) 14 (16¢7) 10 (35¢7) 28 (33¢3) 10 (35¢7) 20 (23¢8) 6 (21¢4)
Sexo
Mujeres 52 (61¢9) 19 (67¢9) 52 (61¢9) 19 (67¢9) 47 (56¢0) 16 (57¢1) 43 (51¢2) 11 (39¢3)
Hombres 32 (38¢1) 9 (32¢1) 32 (38¢1) 9 (32¢1) 37 (44¢1) 12 (42¢9) 41 (48¢8) 17 (60¢7)
altura 163¢9 (8¢3) 161¢8 (7¢2) 162¢7 (8¢4) 160¢3 (10¢2) 164¢9 (8¢5) 162¢9 (8¢0) 164¢9 (8¢5) 167¢1 (8¢1)
Peso, kg 66¢5 (11¢2) 67¢8 (11¢6) 67¢9 (13¢1) 65¢8 (12¢5) 69¢8 (13¢9) 66¢4 (11¢5) 68¢6 (13¢4) 73¢7 (16¢4)
Índice de masa corporal, kg/m2 24¢7 (3¢4) 25¢8 (3¢9) 25¢6 (4¢0) 25¢5 (3¢4) 25¢6 (4¢2) 24¢9 (3¢1) 25¢2 (4¢1) 26¢2 (4¢8)
sangre sistólica 123¢5 (11¢2) 125¢5 (9¢8) 124¢6 (9¢7) 123¢0 (9¢6) 122¢5 (12¢3) 120¢1 (10¢8) 123¢7 (12¢4) 123¢9 (11¢6)
presión, mmHg
Sangre diastólica 79¢8 (6¢7) 80¢15¢6) 80¢5 (5¢7) 80¢0 (5¢9) 79¢5 (6¢5) 78¢dieciséis¢3) 81¢3 (6¢4) 82¢2 (5¢4)
presión, mmHg

* Los datos son media (DE) o n (%).yLas diferencias entre el grupo vacuna y placebo fueron estadísticamente insignificantes (p>0¢05), que se probaron mediante la prueba t para variables continuas
yX2prueba para variables categóricas.

grupos de placebo (PAG >0¢099), excepto que la proporción de reacciones
adversas totales fue mayor entre los que recibieron placebo en comparación
con 2¢5metrog en los días 0, 28 y 56 entre adultos mayores (P =0¢042).
Además, la proporción de reacciones adversas fue mayor en 5metrogrupo
g en comparación con 2¢5metrog o 10metrog grupo entre los adultos
mayores que reciben tres dosis (PAG =0¢012), y no se observaron diferencias
estadísticamente significativas para otras comparaciones entre diferentes
grupos de dosis (PAG >0¢056). En el ensayo de fase 2 entre adultos más
jóvenes, el número de participantes que informaron reacciones adversas fue
de 5 (6¢0%), 4 (14¢3%), 16 (19¢1%), 5 (17¢9%), 17 (20¢2%), 9 (32¢1%), 9 (10¢
7%), y 3 (10¢7%) en 5metrog días 0 y 14, placebo días 0 y 14, 5metrog días
0 y 21, placebo días 0 y 21, 5metrog días 0 y 28, placebo días 0 y 28, 10
metrog día 0 y grupo de placebo día 0, respectivamente. No se observaron
diferencias estadísticamente significativas de reacciones adversas incidentes
entre los grupos de vacuna y placebo. (P >0¢099); sin embargo, las tasas de
incidencia de reacciones adversas totales y en el lugar de la inyección fueron
menores entre 5metrog días 0 y 14 grupo comparado con 5metrog días 0 y
21/28 grupos (pag <0¢013).
La reacción adversa más frecuente fue dolor en el lugar de la inyección (126 de
1120 participantes), seguida de fiebre (26 de 1120 participantes). La mayoría de las
reacciones adversas fueron leves (grado 1/2), transitorias y autolimitadas. Los
eventos adversos no solicitados con 28 días (independientemente de las
relaciones con la vacunación) se muestran en el Suplementario
Apéndice Tablas 1 y 2. Hasta el 5 de marzo de 2021, se produjeron un total
de 68 eventos adversos graves de 20 participantes durante el seguimiento
(mediana de 306 días después de la primera inyección, rango 292-327 días;
Apéndice complementario, Tabla 3) , pero ninguno se consideró relacionado
con la vacunación.
En el ensayo de fase 1, hubo 4 (16¢7%; 4¢7%-37¢4%; entre los adultos
mayores que reciben vacunas a los 2¢5metrog) a 10 (41¢7%; 22¢1%-63¢4%; entre
los adultos mayores que reciben vacunas a los 10metrog) participantes en cada
grupo que presentaban anomalías en las pruebas bioquímicas sanguíneas o
análisis de orina antes y el día 4 después de cada inyección (Apéndice
complementario, Tabla 4), y todas las anomalías eran transitorias y no necesitaban
un tratamiento especial. También se encontró un patrón similar en adultos más
jóvenes y se informó en nuestra publicación anterior.[13].
3.3. inmunogenicidad
Ninguno de los participantes tuvo una respuesta de anticuerpos
neutralizantes medible al inicio del estudio, y ninguno en el grupo de placebo tuvo
una respuesta de anticuerpos neutralizantes medible durante el seguimiento. Las
diferencias de los títulos de anticuerpos neutralizantes y de anticuerpos de unión
específica en los días 28 y 90 después de la vacunación completa entre los grupos
de vacuna y placebo fueron estadísticamente significativas. (PAGS -0¢0004). Entre
los adultos más jóvenes con tres inyecciones, el
 6
Tabla 2
Reacciones adversas a los 7 días entre los participantes del estudio que recibieron al menos una dosis en los ensayos de fase 1 y 2*.

Adultos de 18 a 59 años Adultos de 60 años o más

Días 0, 28 y 56 Días 0, 28 y 56

2¢5metrogramo (norte =84) 5metrogramo (norte =84) 10metrogramo (norte =84) placebo (norte =84) 2¢5metrogramo (norte =84) 5metrogramo (norte =84) 10metrogramo (norte =84) placebo (norte =84)

Reacciones adversas totales Reacciones 12 (14¢3; 7¢6-23¢6) 18 (21¢4; 13¢2-31¢7) 0 21 (25¢0; dieciséis¢2-35¢6) 14 (16¢7; 9¢4-26¢4) 4 (4¢8; 1¢3-11¢8)y 13 (15¢5; 8¢5-25¢0)z 6 (7¢1; 2¢7-14¢9) 14 (16¢7; 9¢4-26¢4)
adversas totales de grado 3 Reacciones en el 0 0 0 0 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 3 0
lugar de la inyección 11 (13¢1; 6¢7-22¢2) 15 (17¢9; 10¢4-27¢7) 0 21 (25¢0; dieciséis¢2-35¢6) 10 (11¢9; 5¢9-20¢8) 2 (2¢4; 0¢3-8¢3) 11 (13¢1; 6¢7-22¢2) (3¢6; 0¢7-10¢1) 0 10 (11¢9; 5¢9-20¢8)
Endurecimiento 0 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 0 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 1 (1 0
Picor 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 11 0 0 0 ¢2; 0¢0-6¢5) 11 (13¢ 0 0
Dolor (13¢1; 6¢7-22¢2) 0 15 (17¢9; 10¢4-27¢7) 0 21 (25¢0; dieciséis¢2-35 10 (11¢9; 5¢9-20¢8) 2 (2¢4; 0¢3-8¢3) 1; 6¢7-22¢2) 1 (1¢2; 3 (3¢6; 0¢7-10¢1) 9 (10¢7; 5¢0-19¢4)
Enrojecimiento ¢6) 2 (2¢4; 0¢3-8¢3) 2 (2 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 1 (1 0 0¢0-6¢5) 1 (1¢2; 0¢ 0 0
Hinchazón 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 3 0 ¢4; 0¢3-8¢3) 1 (1¢2; 0¢ ¢2; 0¢0-6¢5) 4 (4¢8; 0 0-6¢5) 4 (4¢8; 1¢3-11 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 6
Reacciones sistémicas (3¢6; 0¢7-10¢1) 0 4 (4¢8; 1¢3-11¢8) 0-6¢5) 0 1¢3-11¢8) 0 2 (2¢4; 0¢3-8¢3) ¢8) 0 4 (4¢8; 1¢3-11¢8) (7¢1; 2¢7-14¢9) 0
Reacciones sistémicas de grado 3 0 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 0
Anorexia 0 0 0 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 0
Estreñimiento 0 0 0 0 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 0 0
tos 0 0 0 0 0 0 0 0
Diarrea 0 0 0 0 0 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 1 (1¢2; 0¢0-6¢5)

W. Guo et al. / ECclinicalMedicine 38 (2021) 101010

Disnea 0 0 0 0 0 0 0 0
Fatiga 2 (2¢4; 0¢3-8¢3) 2 (2¢4; 0¢3-8¢3) 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 3
Fiebre 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 2 (2¢4; 0¢3-8¢3) 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 2 (2¢4; 0¢3-8¢3) 3 (3¢6; 0¢7-10¢1) (3¢6; 0¢7-10¢1) 0
fiebre de grado 3 0 0 0 0 0 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 0
Dolor de cabeza 0 0 0 0 0 0 0
Náusea 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 0 0 0 0 0 0
Prurito (sitio no inoculado) 0 0 0 0 0 0 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5)
Vómitos 0 0 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 0 0 0 0
Otras reacciones 0 0 0 0 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 0 0
Reacciones adversas graves 0 0 0 0 0 0 0 0

Días 0 y 14 Días 0 y 21 Días 0 y 28 Día 0

5metrogramo (norte =84) placebo (norte =28) 5metrogramo (norte =84) placebo (norte =28) 5metrogramo (norte =84) placebo (norte =28) 10metrogramo (norte =84) placebo (norte =28)

Reacciones adversas totales 5 (6¢0; 2¢0-13¢4) 4 (14¢3; 4¢0-32¢7) 16 (19¢1; 11¢3-29¢1) 5 (17¢9; 6¢1-36¢9) 17 (20¢2; 12¢3-30¢4) 9 (32¢1; 15¢9-52¢4) 9 (10¢7; 5¢0-19¢4) 3 (10¢7; 2¢3-28¢2)
Reacciones en el lugar de la 2 (2¢4; 0¢3-8¢3) 0 3 (10¢7; 2¢3-28¢2) 13 (15¢5; 8¢5-25¢0) 0 4 (14¢3; 4¢0-32¢7) 11 (13¢1; 6¢7-22¢2) 0 5 (17¢9; 6¢1-32¢0) 0 6 (7¢1; 2¢7-14¢9) 0 3 (10¢7; 2¢3-28¢2)
inyección Induración 0 0 0
Picor 0 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 12 1 (3¢6; 0¢1-18¢4) 4 0 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 5 0
Dolor 2 (2¢4; 0¢3-8¢3) 3 (10¢7; 2¢3-28¢2) (14¢3; 7¢6-23¢6) 0 (14¢3; 4¢0-32¢7) 1 11 (13¢1; 6¢7-22¢2) 4 (14¢3; 4¢0-32¢7) (6¢0; 2¢0-13¢4) 0 3 (10¢7; 2¢3-28¢2)
Enrojecimiento 0 0 (3¢6; 0¢1-18¢4) 1 (3 0 0 0
Hinchazón 0 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 4 ¢6; 0¢1-18¢4) 2 (7¢ 0 1 (3¢6; 0¢1-18¢4) 3 0 0
Reacciones sistémicas 4 (4¢8; 1¢3-11¢8) 2 (7¢1; 0¢9-23¢5) (4¢8; 1¢3-11¢8) 0 1; 0¢9-23¢5) 0 6 (7¢1; 2¢7-14¢9) (10¢7; 2¢3-28¢2) 0 4 (4¢8; 1¢3-11¢8) 0
Anorexia 0 0 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 0 0
Estreñimiento 0 0 0 0 0 1 (3¢6; 0¢1-18¢4) 0
tos 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 0 0 0 0 0 0 0
Diarrea 0 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 0 0 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 0
Disnea 0 0 0 0 0 1 (3¢6; 0¢1-18¢4) 0 0
Fatiga 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 4 0 0 0 2 (2¢4; 0¢3-8¢3) 4 1 (3¢6; 0¢1-18¢4) 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 0
Fiebre (4¢8; 1¢3-11¢8) 1 1 (3¢6; 0¢1-18¢4) 2 (2¢4; 0¢3-8¢3) 1 (3¢6; 0¢1-18¢4) (4¢8; 1¢3-11¢8) 0 0 0 0
Dolor de cabeza (1¢2; 0¢0-6¢5) 0 1 (3¢6; 0¢1-18¢4) 0 1 (3¢6; 0¢1-18¢4) 1 (3¢6; 0¢1-18¢4) 2 (2¢4; 0¢3-8¢3) 0
Náusea 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 1 (3¢6; 0¢1-18¢4) 0 2 (7¢1; 0¢9-23¢5) 0 0
Prurito (sitio no inoculado) 0 0 0 1 (3¢6; 0¢1-18¢4) 0 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 0
Vómitos 0 0 0 0 0 1 (3¢6; 0¢1-18¢4) 0 0
Otras reacciones 0 0 0 0 1 (1¢2; 0¢0-6¢5) 2 (7¢1; 0¢9-23¢5) 0 0
Reacciones adversas graves 0 0 0 0 0 0 0 0

* Los datos son n (%; intervalo de confianza del 95 %) y el intervalo de confianza del 95 % se calculó mediante el método Clopper-Pearson (exacto). Se agruparon los datos de los ensayos de fase 1 y 2.yLa diferencia entre los grupos de vacuna y placebo fue
estadísticamente significativa (PAG =0¢042), todos los demásPAGSvalores>0¢085.zLa diferencia entre diferentes grupos de dosis fue estadísticamente significativa (PAG =0¢012), y todos los demásPAGSvalores>0¢056.
Tabla 3
Respuestas de anticuerpos de los grupos de vacunas 28 y 90 días después del ciclo completo de vacunación en los ensayos de fase 1 y 2*.

18-59 años 60 años o más

Días 0, 28 y 56 Días 0 y 14 Días 0 y 21 Días 0 y 28 Día 0 Días 0, 28 y 56

2¢5metrogramo 5metrogramo 10metrogramo 5metrogramo 5metrogramo 5metrogramo 10metrogramo 2¢5metrogramo 5metrogramo 10metrogramo

Anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 vivo 28 días después del ciclo completo de vacunación
Participantes 84 84 84 84 84 83 84 84 82 81
Geométrico 149 238 216 39 134 91 24 161 161 187
título medio (110-202) (188-302) (181-257) (29-53) (104-174) (71-115) (17-34) (118-219) (118-221) (138-253)
seroconversión 76 82 84 61 76 76 43 74 72 73
calificar (90¢5; 82¢1-95¢8) (97¢6; 91¢7-99¢7) (100¢0; 95¢7-100¢0) (72¢6; 61¢8-81¢8) (90¢5; 82¢1-95¢8) (91¢6; 83¢4-96¢5) (51¢2; 40¢0-62¢3) (88¢1; 79¢2-94¢1) (87¢8; 78¢7-94¢0) (90¢1; 83¢6-96¢6)
Respuestas de anticuerpos de unión específica al antígeno completo del SARS-CoV-2 28 días después de la vacunación completa
Geométrica 238 297 271 42 136 151 29 186 242 346
título medio (205-275) (256-344) (237-311) (35-50) (115-160) (125-182) (25-35) (156-220) (202-290) (297-403)
seroconversión 84 84 84 54 82 79 37 83 82 81
calificar (100¢0; 95¢7-100¢0) (100¢0; 95¢7-100¢0) (100¢0; 95¢7-100¢0) (64¢3; 53¢1-74¢5) (97¢6; 91¢7-99¢7) (95¢2; 88¢1-98¢7) (44¢1; 33¢2-55¢3) (98¢8; 93¢5-100¢0) (100¢0; 95¢6-100¢0) (100¢0; 95¢6-100¢0)
Anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 vivo 90 días después del ciclo completo de vacunación
Participantes 84 84 84 84 83 83 84 84 82 81
Geométrico 87 128 129 20 53 44 7 99 99 120
título medio (61-125) (95-173) (99-169) (14-27) (38-75) (32-61) (6-9) (70-139) (69-144) (84-172)
Tasa de seroconversión 67 74 77 42 59 59 12 68 64 67
(79¢8; 69¢6-87¢8) (88¢1; 79¢2-94¢1) (91¢7; 83¢6-96¢6) (50¢0; 38¢9-61¢1) (71¢1; 60¢1-80¢5) (71¢1; 60¢1-80¢5) (14¢3; 7¢6-23¢6) (81¢0; 70¢9-88¢7) (78¢1; 67¢5-86¢4) (82¢7; 72¢7-90¢2)

W. Guo et al. / ECclinicalMedicine 38 (2021) 101010

Respuestas de anticuerpos de unión específica al antígeno completo del SARS-CoV-2 90 días después del ciclo completo de vacunación|
Geométrico 164 224 234 34 99 96 23 130 196 265
título medio (145-185) (197-255) (203-270) (29-40) (83-117) (82-113) (20-26) (107-159) (157-245) (226-311)
seroconversión 84 84 84 51 79 78 27 77 78 81
calificar (100¢0; 95¢7-100¢0) (100¢0; 95¢7-100¢0) (100¢0; 95¢7-100¢0) (60¢7; 49¢5-71¢2) (95¢2; 88¢1-98¢7) (94¢0; 86¢5-98¢0) (32¢1; 22¢4-43¢2) (91¢7; 83¢6-96¢6) (95¢1; 88¢0-98¢7) (100¢0; 95¢6-100¢0)

SARS-CoV-2=síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2. * Los títulos medios geométricos se muestran con intervalos de confianza del 95 %. Las tasas de seroconversión son n (%; intervalo de confianza del 95 %) y el intervalo de confianza del 95 % se calculó mediante el
método de Clopper-Pearson (exacto). Se agruparon los datos de los mismos grupos de procedimiento de inmunización en los ensayos de fase 1 y 2. Los anticuerpos no se pudieron medir al inicio para todos los grupos y los días 28 y 90 después del ciclo completo de vacunación
para el grupo de alumbre solo y, por lo tanto, no se mostraron los datos. Todas las pruebas T mostraron que las diferencias de los títulos de anticuerpos neutralizantes y de anticuerpos de unión específica entre los grupos de vacuna y placebo fueron estadísticamente significativas
(PAGS -0¢0004). La tasa de seroconversión se definió como un aumento de al menos cuatro veces en los títulos de anticuerpos con respecto al valor inicial (es decir, 20 para títulos de anticuerpos neutralizantes y 40 para títulos de anticuerpos de unión a IgG). Los resultados de
ANOVA, la prueba de Student-Newman-Keuls y la prueba exacta de Fisher se informan en el apéndice (pág. 8).

7
8 W. Guo et al. / ECclinicalMedicine 38 (2021) 101010

el título medio geométrico (GMT) de anticuerpos neutralizantes el día 28
después de la tercera inyección fue 149 (IC 95 %, 110-202), 238 (188-302) y
216 (181-257) en los 2¢5metrogramo, 5metrog, y 10metrogrupo g,
respectivamente (Tabla 3). El GMT para adultos mayores fue 161 (118-219),
161 (118-221) y 187 (138-253) en los 2¢5metrogramo, 5metrog, y 10
metrogrupo g, respectivamente. En el ensayo de fase 2 entre adultos más
jóvenes, el GMT fue 39 (29-53) en los 5metrog días 0 y 14 grupo, 134
(104-174) en el 5metrog días 0 y 21 grupo, 91 (71-115) en el 5metrog días
0 y 28 grupo, y 24 (17-34) en 10metrog día 0 grupo. Entre los participantes
que recibieron tres dosis, las tasas de seroconversión de anticuerpos
neutralizantes el día 28 después del ciclo completo de vacunación oscilaron
entre 90¢5% (82¢1%-95¢8%) y 100% (95¢7%-100¢0%) entre los adultos más
jóvenes y osciló entre 87¢8% (78¢7%-94¢0%) y 90¢1% (83¢6%-96¢6%) entre
los adultos mayores. En el ensayo de fase 2 entre adultos más jóvenes, la
tasa de seroconversión fue de 72¢6% (61¢8%-81¢8%) en 5metrog días 0 y
14 grupo, 90¢5% (82¢1%-95¢8%) en 5metrog días 0 y 21 grupo, 91¢6% (83¢
4%-96¢5%) en 5metrog días 0 y 28 grupo, y 51¢2% (40¢0%-62¢3%) en 10
metrog día 0 grupo.
El GMT de los títulos de anticuerpos neutralizantes el día 90 después del
ciclo completo de vacunación fue de 87 (IC del 95 %, 61-125). 128 (95-173), y
129 (99-169) en el 2¢5metrogramo, 5metrog, y 10metrog grupos entre
adultos jóvenes, respectivamente, y las cifras correspondientes fueron 99
(70-139), 99 (69-144) y 120 (84-172) entre adultos mayores; en
el ensayo de fase 2 entre adultos más jóvenes, el GMT fue 20 (14-27) en los 5
metrog días 0 y 14 grupo, 53 (38-75) en el 5metrog días 0 y 21 grupo, 44
(32-61) en el 5metrog días 0 y 28 grupo, y 7 (6-9) en el 10metrog día 0
grupo. El GMT de los títulos de anticuerpos neutralizantes se redujo en 35¢
8% (10metrog días 0, 28 y 56 grupo entre adultos mayores) a 70¢8% (10
metrog grupo del día 0) desde el día 28 hasta el día 90 después del ciclo
completo de vacunación; sin embargo, no observamos tasas de
seroconversión estadísticamente diferentes de anticuerpos neutralizantes el
día 90 después del ciclo completo de vacunación entre los que recibieron
tres dosis en diferentes dosis, y las tasas de seroconversión fueron 79¢8%
(69¢6%-87¢8%) a 91¢7% (83¢6%-96¢6%) entre los adultos más jóvenes y 78¢
1% (67¢5%-86¢4%) a 82¢7% (72¢7%-90¢2%) entre los adultos mayores. Entre
cuatro grupos exploratorios de 2 dosis o 1 dosis, las tasas de seroconversión
fueron 71¢1% (60¢1%-80¢5%) en 5metrog días 0 y 21/28 grupos, que
fueron superiores a 50¢0% (38¢9%-61¢1%) en 5metrog días 0 y 14 grupo y
14¢3% (7¢6%-23¢6%) en 10metrog grupo de día 0 (Apéndice
complementario, Tabla 5). Se encontró un patrón similar para los niveles de
anticuerpos de unión a IgG específicos.
Los cambios dinámicos de las respuestas de anticuerpos en los grupos 0/28/56
en los ensayos de fase 1 y 2 se examinaron más a fondo (Figura 2). Las respuestas
de anticuerpos con más puntos de tiempo en el ensayo de fase 1 entre adultos
más jóvenes se mostraron antes[13], y la Tabla 6 del Apéndice Complementario
muestra los resultados para los adultos mayores. La mayoría de los participantes

Figura 2.Respuestas de anticuerpos de los participantes que recibieron 3 dosis de vacunas en los ensayos de fase 1 y 2 en diferentes momentos
Se combinaron los datos de los ensayos de fase 1 y 2. Los grupos de placebo no se muestran ya que no se pudieron detectar respuestas de anticuerpos mensurables en estos grupos en ningún
momento. Había 84 participantes en cada grupo. Entre los participantes de -60 años en el grupo de dosis media, 1, 1 y 2 participantes no proporcionaron muestras de sangre antes de la segunda dosis,
antes de la tercera dosis y en los días 28 y 90 después del ciclo completo de vacunación. Entre los participantes de -60 años en el grupo de dosis alta, 1, 1 y 3 participantes no proporcionaron muestras
de sangre antes de la segunda dosis, antes de la tercera dosis y en los días 28 y 90 después del ciclo completo de vacunación. Los puntos representan los valores de los participantes individuales. Los
recuadros y las barras horizontales indican el rango intercuartílico (RIC) y el valor de la mediana. El punto final superior del bigote igualó al percentil 75 + 1-5£IQR, y el punto final inferior del bigote
igualado al percentil 25 - 1-5£IQR. Los números debajo de los recuadros indican el número de participantes con valores por debajo del límite de detección. SARS-CoV-2=síndrome respiratorio agudo
severo coronavirus 2.
 W. Guo et al. / ECclinicalMedicine 38 (2021) 101010
comenzó a generar respuestas de anticuerpos después de la segunda inyección,
que se mantuvo en niveles altos 28 días después de la tercera inyección, pero los
títulos de anticuerpos disminuyeron 90 días después del ciclo completo de
vacunación. Los resultados de los análisis de subgrupos por sexo y grupos de IMC
se informan en las Figs. del Apéndice complementario. 3 y 4, y todos los
subgrupos podrían generar anticuerpos neutralizantes y anticuerpos de unión a
IgG específicos los días 28 y 90 después de la vacunación completa.
4. Discusión
En este ensayo clínico de fase 1/2 entre adultos sanos, la vacuna inactivada
contra el SARS-CoV-2 fue segura y bien tolerada en todos los grupos de edad y
dosis, y 15¢El 1% de los participantes experimentó reacciones adversas. La
reacción adversa más común en el lugar de la inyección fue el dolor en el lugar de
la inyección, y la reacción adversa sistémica más común fue la fiebre, que en su
mayoría fueron de leves a moderadas y autolimitadas. No se produjeron
reacciones adversas graves relacionadas con la vacuna. La vacuna inactivada
podía provocar eficazmente respuestas humorales, y el GMT de los títulos de
anticuerpos neutralizantes en los días 28 y 90 después de la tercera inyección
osciló entre 149 y 238 y entre 87 y 129, respectivamente, entre los participantes
que recibieron tres dosis de vacunas. En general, la respuesta de anticuerpos fue
más débil en 5metrog días 0 y 14 grupo y 10metrog día 0 grupo. Dado que la
producción a gran escala de la vacuna inactivada sería factible y la vacuna podría
almacenarse entre 2 °C y 8 °C, la vacuna inactivada podría ser una opción óptima
para muchos países y regiones en desarrollo donde la capacidad de distribución y
almacenamiento en frío era relativamente escasa.
Las tasas de incidencia de reacciones adversas a la vacuna inactivada fueron
generalmente comparables entre diferentes grupos de vacunas sin asociaciones
claras de dosis-respuesta y similares cuando se compararon con el grupo de
placebo, lo que indica que las reacciones adversas pueden no deberse
completamente a la vacuna sino a causa de de inyecciones intramusculares o el
adyuvante de hidróxido de aluminio que contenían tanto las vacunas como los
placebos. Las tasas de incidencia de reacciones adversas fueron similares a las que
hemos informado anteriormente en grupos seleccionados con un tamaño de
muestra más pequeño[13], así como informes recientes de otros candidatos a
vacunas inactivadas de virus completo [10-12,14,40]. En el análisis actual,
encontramos tasas de incidencia similares de reacciones adversas entre los
adultos mayores (11¢0%) en comparación con los adultos más jóvenes (19¢3%)
que recibieron tres inyecciones los días 0, 28 y 56. Este patrón es consistente con
los informes de otra vacuna candidata inactivada [12,40]. Sin embargo, los
estudios actuales no pudieron proporcionar pruebas firmes de la superioridad e
inferioridad en términos del perfil de seguridad entre diferentes vacunas o entre
adultos mayores y jóvenes, debido al pequeño tamaño de las muestras en los
ensayos de fase 1 y 2, la duración del seguimiento breve y la variedad.
poblaciones, entornos y metodologías en los ensayos. Todavía se necesitan
ensayos de fase 3 con seguimiento a largo plazo y un tamaño de muestra más
grande para proporcionar el perfil completo de seguridad de las vacunas.
Las enfermedades potenciadas por la vacuna, es decir, la potenciación
dependiente de anticuerpos (ADE) y la enfermedad respiratoria potenciada
asociada a la vacuna (VAERD) [43,44], se han planteado con frecuencia como
preocupaciones por las vacunas candidatas contra la COVID-19, en particular por
las vacunas inactivadas. Sin embargo, los ensayos de fase 1/2 actuales no están
diseñados para evaluar estos resultados dado que ninguno de los participantes se
infectó con SARS-CoV-2 después de la vacunación. Aunque los ensayos de fase 3
publicados de otras vacunas no informaron ADE y VAERD[27-33], la seguridad de
la vacuna inactivada aún debe monitorearse de cerca en las visitas de seguimiento
posteriores, así como en el ensayo de fase 3 y las observaciones del mundo real.
Anteriormente informamos los resultados provisionales de las respuestas de
anticuerpos para algunos grupos de la fase 1 (2¢5metrogramo, 5metrog, y 10metro
g con tres inyecciones) y fase 2 (5metrog en los días 0 y 14/21) ensayos hasta 14 días
después del ciclo completo de vacunación. El análisis actual tuvo un tamaño de muestra
ampliado (p. ej., 84 en cada grupo en lugar de 24 en diferentes grupos de dosis con tres
inyecciones), un seguimiento más prolongado (90 en lugar de 14 días posteriores a la
inyección), grupos de edad adicionales (es decir, aquellos
9
-60 años) y más grupos horarios (es decir, 5metrog días 0 y 28 grupo y 10metrog día 0
grupo). Las respuestas de anticuerpos neutralizantes fueron generalmente similares
entre adultos jóvenes y mayores en nuestro estudio, y las GMT de anticuerpos
neutralizantes en el día 90 después de tres dosis fueron 87-129 y 99-120 entre adultos
jóvenes y mayores, respectivamente, lo que también se observó en otras vacunas. [12,14,
18,36,37]. Nuevamente, la eficacia en diferentes grupos de edad debe probarse en los
ensayos clínicos de fase 3. El GMT del nivel de anticuerpos neutralizantes fue más bajo
para aquellos que recibieron vacunas a los 5metrog en los días 0 y 14/21 en los días 28
y 90 en comparación con el día 14 después del ciclo completo de vacunación. Aunque las
tasas de seroconversión de anticuerpos neutralizantes el día 90 después de la vacunación
completa fueron superiores al 70 % entre los participantes que recibieron 2¢5metro
gramo, 5metrog, o 10metrog los días 0, 28 y 56 o los que reciben 5metrog en los
días 0 y 21/28, los resultados aún generaron preocupación sobre si los niveles de
anticuerpos disminuirían con el tiempo, y aún se necesita un seguimiento más
prolongado para confirmar la durabilidad de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 y la
eficacia de la vacuna. . Además, la evidencia epidemiológica actual con respecto al
cambio temporal del nivel de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 después de la infección
sigue siendo discutible, y la mayoría proviene de estudios con tamaños de muestra
relativamente pequeños. Algunos estudios informaron anticuerpos neutralizantes o de
unión específica estables durante 6 meses, mientras que otros encontraron que el título
de anticuerpos disminuyó significativamente e incluso se volvió indetectable en algunos
participantes[45-50]. Además, dos estudios informaron títulos de anticuerpos en los días
90 o 180 después del ciclo completo de vacunación. El ensayo de fase 1 de una vacuna
inactivada, la vacuna BBV152, no observó títulos de anticuerpos decrecientes entre los
días 14 y 90 después del ciclo completo de vacunación, y las tasas de seroconversión de
anticuerpos neutralizantes el día 90 después del ciclo completo de vacunación oscilaron
entre 73¢1 y 81¢1% entre los que reciben vacunas[51]. Otro estudio en 33 adultos
encontró que los títulos de anticuerpos de unión específicos inducidos por la vacuna
mRNA-1273 permanecieron altos durante 6 meses después de la vacunación, y casi todos
los participantes tenían títulos de anticuerpos neutralizantes medibles
[52]. En consecuencia, todavía se justifican estudios futuros para probar la
durabilidad de la inmunidad humoral y celular inducida por diferentes vacunas
contra el SARS-CoV-2.
Los títulos de anticuerpos el día 90 después de la vacunación completa fueron
bajos entre los que recibieron 10metrog en el día 0, y las tasas de seroconversión
fueron solo 32¢1% para anticuerpos de unión a IgG específicos y 14¢3% para
anticuerpos neutralizantes, lo que indica el bajo rendimiento de este enfoque.
Nuestros resultados también indicaron que sería preferible un intervalo
relativamente más largo (por ejemplo, 21 o 28 días) entre las inyecciones, porque
los 5metrog los días 0 y 14 el grupo tuvo títulos de anticuerpos y tasas de
seroconversión más bajos (60¢7% para anticuerpos de unión a IgG específicos y
50¢0% para anticuerpos neutralizantes). Sin embargo, la eficacia de los esquemas
de tres y dos dosis no está clara, y aún no se han establecido los títulos de
anticuerpos óptimos o mínimos que podrían proteger a las personas de la
COVID-19. Además, el tamaño de la muestra del ensayo de fase 2 actual aún es
limitado y la comparación entre grupos de diferentes procedimientos
inmunológicos podría tener poca potencia y, por lo tanto, los resultados deben
interpretarse con cautela. Los análisis de subgrupos por intervalos entre
inyecciones deben realizarse en un estudio con un tamaño de muestra más
grande para verificar aún más los resultados actuales.
Otra preocupación es si las vacunas actuales podrían proteger contra la
infección de variantes emergentes de SARS-CoV-2, como el linaje B.1.1.7
(detectado por primera vez en el Reino Unido), el linaje B.1.351 (Sudáfrica) y el
linaje P.1. linaje (Brasil). Los ensayos clínicos de fase 3 mostraron que el régimen
de dos dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 no manifestó protección contra el
COVID-19 de leve a moderado causado por el linaje B.1.351 y redujo la eficacia
contra la infección sintomática causada por el linaje B.1.1.7 [53,54]. En cuanto a las
vacunas inactivadas, estudios previos informaron que el suero recolectado de
participantes que recibieron vacunas BBIBP-CorV tenía un título de anticuerpos
neutralizantes más alto contra el linaje B.1.1.7 pero un título de anticuerpos
neutralizantes similar o más bajo contra el linaje B.1.351, en comparación con el
título de anticuerpos neutralizantes contra virus de tipo salvaje [55,56]; mientras
que el suero de los que recibieron vacunas CoronaVac tiene un título de
anticuerpos neutralizantes más bajo contra B.1.1.7
10 W. Guo et al. / ECclinicalMedicine 38 (2021) 101010

y B.1.351 linaje[56]. La capacidad de neutralización contra las variantes solicitud del autor de correspondencia y aprobación de la junta de revisión
emergentes de SARS-CoV-2 de esta vacuna inactivada investigada no está institucional.
disponible ahora, pero se planea probar para facilitar la comprensión de sus
efectos en diferentes variantes. Declaración de interés en competencia
Este estudio tiene varias limitaciones. Primero, la seguridad a largo plazo y las
respuestas inmunogénicas aún no están claras y se están realizando visitas de
Xiaoming Yang informa sobre subvenciones del Programa Nacional sobre
seguimiento extendidas. En segundo lugar, los resultados de los análisis
Proyectos de Investigación Clave de China durante la realización del estudio; y
secundarios y de subgrupos deben interpretarse con cautela debido al tamaño
tiene pendiente la patente 202.010.559.132.3.
limitado de la muestra. En tercer lugar, las respuestas inmunitarias celulares y las
Kai Duan informa sobre las subvenciones del Programa Nacional sobre
respuestas de unión de anticuerpos específicos de antígeno no se midieron en el
Proyectos de Investigación Clave de China durante la realización del estudio.
estudio actual, y los datos de los títulos de anticuerpos neutralizantes contra las
Además, Kai Duan tiene pendiente la patente 202,010,559,132.3 y es empleado de
variantes emergentes del SARS-CoV-2 no están disponibles. En cuarto lugar, los
Wuhan Institute of Biological Products Co Ltd.
datos de los adultos mayores procedían principalmente de personas de 60 a 69
Yong-Li Yang informa honorarios personales del Instituto de Productos
años, y aún se justifica la evidencia de los adultos mayores. Además, el ensayo
Biológicos Co Ltd de Wuhan, durante la realización del estudio.
entre niños y adolescentes aún está en curso y los datos aún no están disponibles.
Cong Wu, Jia Lu, Jing Guo, Lianghao Zhang, Shihe Huang, Wei Chen,
En quinto lugar, dado que no recopilamos ni medimos los títulos de anticuerpos
Wei Zhou, Wenhui Wang, Xin Wan y Xuanxuan Nian informan que son
en sueros de convalecientes como comparación en este estudio, es difícil
empleados de Wuhan Institute of Biological Products Co Ltd.
comparar las respuestas inmunitarias humorales inducidas por la vacuna
Qian Wang, Xue-Wei Wang, Xu-Qin Yang, Yunkai Yang informan que
inactivada frente a la infección natural. Dada la variedad de ensayos PRNT y ELISA
son empleados de China National Biotec Group Company Limited.
en estudios epidemiológicos y ensayos clínicos, tampoco fue apropiado comparar
directamente los títulos de anticuerpos en nuestro estudio con otros estudios. Sin
Lili Huang informa sobre subvenciones del Proyecto Principal de Ciencia y
embargo, un estudio previo de los ensayos de fase 1/2 de BBV152, otra vacuna
Tecnología del Desarrollo Nacional de Nuevos Medicamentos de China, durante la
inactivada, mostró que los títulos de anticuerpos neutralizantes generados por la
realización del estudio.
vacuna eran similares a los títulos en suero humano convaleciente.[11].
Zhiming Yuan informa subvenciones del Programa Nacional sobre Proyectos
En conclusión, los resultados preliminares del ensayo de fase 1/2 indicaron
de Investigación Clave de China, durante la realización del estudio.
que la vacuna inactivada contra el SARS-CoV-2 era segura e inmunogénica entre
Shengli Xia y Wanshen Guo informan subvenciones del Programa Nacional
los adultos, incluidos los mayores de 60 años. Los resultados también sugirieron
sobre Proyectos de Investigación Clave de China, subvenciones del Proyecto
que el programa de dos dosis de 5metrog en los días 0 y 21/28 podría probarse
Principal de Ciencia y Tecnología del Desarrollo Nacional de Nuevos
más a fondo para determinar la eficacia en el ensayo de fase 3 dado el mejor perfil
Medicamentos de China, durante la realización del estudio.
de inmunogenicidad en comparación con una dosis única alta (10metrog en los
Shuo Shen informa subvenciones del Programa Nacional sobre Proyectos de
días 0) y el programa de dos dosis con un intervalo entre dosis más corto (5metro
Investigación Clave de China durante la realización del estudio, y es empleado del
g los días 0 y 14). Una tercera dosis de refuerzo podría generar títulos de
Instituto de Productos Biológicos Co Ltd de Wuhan.
anticuerpos aún más altos como se esperaba, pero esto puede reducir la cantidad
Xinguo Li informa ser un empleado del Instituto de Productos Biológicos
de personas que pueden vacunarse y causar suministros inadecuados de vacunas.
Co Ltd de Wuhan y tiene una patente pendiente 202,010,559,132.3.
El seguimiento extendido está en curso y se han lanzado ensayos de fase 3 en
Yuntao Zhang informa subvenciones del Programa Nacional sobre
varios países utilizando el programa de dos dosis de 5metrog con 21-28 días de
Proyectos de Investigación Clave de China, durante la realización del estudio
intervalo, lo que proporcionaría evidencia adicional sobre la seguridad y eficacia a
y es empleado de China National Biotec Group Company Limited.
largo plazo de la vacuna inactivada.
Zejun Wang informa subvenciones del Programa Nacional sobre Proyectos de
Investigación Clave de China y es empleado del Instituto de Productos Biológicos
Colaboradores Co Ltd de Wuhan.
An Pan, Cheng Peng, Dongyang Zhao, Huajun Zhang, Wangyang
Xiaoming Yang y Shengli Xia son los investigadores principales. Xiaoming You, Wei Zhang, Xiaoxiao Gao, Yan-Bo Zhang, Yanxia Wang, Zhengli Shi
Yang, Shengli Xia, Shuo Shen, Wanshen Guo, Kai Duan, Yuntao Zhang, y Zhiqiang Xie no tienen nada que revelar.
Zhiming Yuan, Xinguo Li, Wei Chen, Cong Wu, Lianghao Zhang y Yunkai Yang Jianhui Du y Xing-Hang Li informan que son estudiantes del Instituto de
diseñaron el protocolo de prueba y estudio. An Pan, Yan-Bo Zhang y Zejun Productos Biológicos Co Ltd de Wuhan.
Wang contribuyeron a la búsqueda bibliográfica. Todos los autores tuvieron
acceso a los datos y Xiaoming Yang y Shengli Xia verificaron los datos. Yong- Expresiones de gratitud
Li Yang, Zejun Wang, Yan-Bo Zhang y An Pan contribuyeron a los análisis.
Yan-Bo Zhang, An Pan y Shihe Huang escribieron el primer borrador del La vacuna fue desarrollada y el estudio fue patrocinado por China
manuscrito. Todos los autores contribuyeron a la interpretación de los datos
National Biotec Group Company Limited y el Instituto de Productos
y la revisión del manuscrito. Xiaoming Yang y Shengli Xia monitorearon el
Biológicos Co. Ltd. de Wuhan. Agradecemos a todos los investigadores del
juicio. Wei Chen y Zejun Wang fueron los responsables del análisis de
Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades de Henan y el
laboratorio.
Centro para el Control de Enfermedades del condado de Wuzhi. y
Prevención que contribuyeron al trabajo de campo de los ensayos.
Fondos Agradecemos las contribuciones de los miembros de la junta de monitoreo
de datos y seguridad, incluidos el Dr. Xiaoju Zhang y el Dr. Qiuxing Zhang del
El estudio fue financiado por el Programa Nacional de Proyectos de Hospital Popular de la provincia de Henan, y el Dr. Guoli Yan de la
Investigación Clave de China (2020YFC0842100) y Proyecto Principal de Universidad de Medicina China de Henan. Recibían una remuneración por su
Ciencia y Tecnología del Desarrollo Nacional de Nuevos Medicamentos de trabajo. Agradecemos a todos los participantes en el ensayo por su
China (2018ZX09734-004). altruismo y dedicación al ensayo.

Declaración de intercambio de datos Materiales complementarios

Los ensayos de fase 1/2 todavía están en curso, y los datos del ensayo estarán El material complementario asociado con este artículo se puede
disponibles 6 meses después de que se complete el ensayo en un plazo razonable. encontrar, en la versión en línea, endoi:10.1016/j.eclim.2021.101010.
 W. Guo et al. / ECclinicalMedicine 38 (2021) 101010 11

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