DƯỢC ĐỘNG HỌC

(Pharmacokinetics)
 1. ĐỊNH NGHĨA VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC
• Môn học nghiên cứu về số phận của 1 thuốc khi được
đưa vào cơ thể thông qua các thay đổi theo thời gian của
các hình thái khác nhau của thuốc đó (Therapie, 1978).
• Môn học chuyên n/c về tác động của cơ thể đ/v thuốc

THUỐC CƠ THỂ

DƯỢC LỰC HỌC

DƯỢC ĐỘNG HỌC
CÁC PHA DƯỢC ĐỘNG
 THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC
• Là các đại lượng giúp đánh giá các giai đoạn trải
qua của phân tử thuốc

1) Hấp thu 🢥 Sinh khả dụng ( %, Cmax ..)…

2) Phân bố 🢥 Tỷ lệ gắn với protein (%)
Thể tích phân bố ( V/ Vd)
3) Loại trừ 🢥 Độ thanh lọc ( Cl )
Thời gian bán thải (T ½ )
 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

• NGHIÊN CỨU CƠ BẢN

- Thực hiện trên thú / người khỏe mạnh
▪ Xác định thông số DĐ
▪ So sánh sinh khả dụng
▪ Xác định tương đồng sinh học

• NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG LÂM SÀNG

- Thực hiện trên bệnh nhân Hiệu chỉnh PP trị liệu
 CÁC GIAI ĐOẠN NGHIÊN CỨU
• Xây dựng qui trình NC : mục đích, đối tượng, về
thuốc dùng NC, cách lấy mẫu
• Định lượng thuốc trong dịch sinh học
– Yêu cầu đặc tính của PPĐL
– Các phương pháp : miễn dịch, sắc ký
• Tính toán các thông số
• Suy diễn kết quả
VỊ TRÍ DƯỢC ĐỘNG HỌC & NC THUỐC MỚI

Độc chất học

ĐỘNG HỌC ĐỘC CHẤT

Dược lý học
ĐỘNG
HỌC DƯỢC
DƯỢC LÝ
SÀNG Nghiên cứu
Dược LS LÂM ĐỘNG LỌC
SÀNG
HỌC
SINH DƯỢC HỌC

Bào chế học

SỰ LIÊN QUAN GIỮA DƯỢC ĐỘNG
HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC
 CÁC PHA DƯỢC ĐỘNG

Khởi phát tác động, cường độ và thời gian tác động

2. Các khái niệm cơ bản trong PK
3. CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC
VÀO CƠ THỂ
SO SÁNH CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC VÀO CƠ THỂ
SO SÁNH CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC VÀO CƠ THỂ
4. CÁC ĐƯỜNG LOẠI TRỪ THUỐC
ĐƯỜNG ĐI CỦA THUỐC TRONG CƠ THỂ
 SỐ PHẬN CỦA
THUỐC SAU KHI
VÀO CƠ THỂ
CÁC PHƯƠNG THỨC VẬN CHUYỂN
THUỐC QUA MÀNG BÀO TƯƠNG
MÀNG BÀO TƯƠNG
 CÁC PHƯƠNG THỨC VẬN CHUYỂN
THUỐC QUA MÀNG
- Khuếch tán thụ động (passive diffusion):
paracellular and transcellular diffusion
- Vận chuyển nhờ chất mang (carrier-mediated
transport): facilitated diffusion and active transport
- Nhập bào (endocytosis)/ Xuất bào
(exocytosis)/Xuyên bào (transcytosis)
 Khuếch tán thụ động
• Khuếch tán thụ động xuyên tế bào (Transcellular passive
diffusion)
• Khuếch tán thụ động giữa các tế bào (Paracellular passive
diffusion)
 Transcellular passive diffusion
• Phụ thuộc vào các đặc điểm sau của phân tử
thuốc :
❖ Tính tan trong lipid
❖ Sự phân cực
❖ Kích thước

Thích hợp cho phân tử thuốc nhỏ, tan

nhiều trong lipid và không phân cực
 Paracellular passive diffusion
• Phụ thuộc vào các đặc điểm sau:
❖ Kích thước của phân tử thuốc
❖ Kích thước của các chỗ nối (junction) giữa các tế bào
Chỗ nối giữa các tế bào ở đường tiêu hóa: rất chặt, ít có
sự hấp thu thuốc theo con đường này
Chỗ nối giữa các tế bào ở mũi : lỏng lẻo hơn so với chổ
nối giữa các tế bào ở đường tiêu hóa
Chỗ nối giữa các tế bào ở mao mạch máu: tương đối
lỏng lẻo
Chỗ nối giữa các tế bào ở cầu thận: rất lỏng lẻo
 Vận chuyển nhờ chất mang
(carrier-mediated transport)
• 2 phương thức: facilitated transport và active
transport (primary and secondary transport)
• Phân loại chất vận chuyển:
❑ efflux transporters và influx transporters
❑ secretory transporters và absorptive transporters
❑ ATP-binding cassette (ABC) transporters và solute
carrier (SLC) transporters.
Các họ transporters vận chuyển thuốc
 SLC superfamily
• 4 nhóm chính vận chuyển liên quan đến sự hấp thu và
bố trí thuốc ở người:
– organic cation transporter (OCT, gene symbol
SLC22)
– organic anion transporter (OAT, gene symbol
SLC22)
– organic anion transporting polypeptide (OATP, gene
symbol SLCO)
– peptide transporter (PEPT, gene SLC15A)
 ABC superfamily
• 4 nhóm chính của họ ATP-binding cassette (ABC)
superfamily:
– permeability glycoprotein (P-gp) or multidrug
resistance protein 1 (MDR 1; gene ABCB1)
– multidrug resistance-associated protein (MRP,
gene ABCC) family
– breast cancer resistance protein (BCRP, gene
ABCG2)
– bile salt export pump (BSEP, gene ABCB11)
 ABC SLC
Type of transport Primarily Mainly secondary
energy-dependent active transport; some
transporters that also act by
utilize energy from facilitative diffusion
ATP
Direction of Efflux from cells Mostly influx into cells;
transport some can facilitate
efflux or transport in
both directions

Substrate Mainly hydrophobic Hydrophilic or charged

specificity exogenous molecules molecules, both
(drugs, toxins, endogenous
metabolites, conjugates) (sugars, amino acids,
nucleosides,
neurotransmitters) and
exogenous (drugs)
Organic cation transporters in enterocytes of
human small intestine
Organic cation transporters in human liver
 Organic cation transporters in plasma
membranes of human renal proximal tubules
 Đặc điểm của protein vận chuyển

• Chất vận chuyển có tính chuyên biệt

• Có một lượng chất vận chuyển nhất định ở một vị trí → có

sự bảo hòa chất vận chuyển

• Chất vận chuyển là protein nên chịu kiểm soát của gene →

sự khác nhau giữa các cá thể

• Có nhiều yếu tố tác động đến chất vận chuyển: các thuốc sử

đồng thời, thực phẩm, chất dinh dưỡng và yếu tố môi

trường
Endocytosis/Exocytosis/Transcytosis
I. Sự hấp thu thuốc qua
đường tiêu hóa
 Sự hấp thu
• Mức độ hấp thu: được đánh giá bởi yếu tố sinh
khả dụng F
F = % thuốc vào đến vòng tuần hoàn
• Tốc độ hấp thu
UPTAKE AND EFFLUX TRANSPORTERS
Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng
F
• Sự tan rã và sự hòa tan thuốc
• Thành phần hoạt chất và tá dược
• pH đường tiêu hóa
• Enzyme đường tiêu hóa
• Tương tác với các thành phần trong dịch dạ dày
• Tác động của thức ăn
• Sự khuếch tán thụ động qua màng
• Uptake and efflux transporters
• Chuyển hóa lần đầu ở ruột
• Chuyển hóa lần đầu ở gan
Sự tan rã và hòa tan
Thành phần hoạt chất và tá dược
o KÍCH THƯỚC HOẠT CHẤT
Thành phần hoạt chất và tá dược
° Thành phần tá dược của thuốc
pH
pH
 Enzyme đường tiêu hóa
• Các enzyme ảnh hưởng sự hấp thu thuốc:
– Pepsin, trypsin, chymotrypsin
– Enzymes của VK đường ruột
 Tương tác với các thành phần khác
của dịch tiêu hóa
• Tạo phức chelate giữa KS (tetracyclin,
quinolone) với ion Ca2+, Mg2+, Al3+
Phức giữa tetracyclin và Ca++ / sữa

Bữa ăn không sữa

Nước

Phô mát
Sữa

Giờ
 Ảnh hưởng của thức ăn
• Làm chậm rỗng dạ dày
• Thay đổi pH
• Kích thích sự tiết mật
• Tăng lưu lượng máu qua gan
• Làm cản trở sự khuếch tán thuốc qua màng
• Tạo phức chelate với thuốc
⇒ thức ăn có thể làm tăng, giảm hoặc không ảnh hưởng
đến sự hấp thu thuốc
 Uống thuốc lúc đói / no ?

đói no đói
no

no đói
no

đói
Sự khuếch tán thụ động qua màng
• Thuốc hấp thu do sự chênh lệch gradient
nồng độ qua màng
• Thuốc hấp thu tốt nhất ở tá tràng do: lưu
lượng máu cao (1000 ml/ph) và diện tích tiếp
xúc lớn (300 m2)
Uptake and efflux transporters
 Chuyển hóa thuốc ở ruột
• Một số enzyme chuyển hóa thuốc ở tế bào
ruột: CYP450 (chủ yếu CYP3A4 (80%) và
CYP2C9 (15%)), glucuronosyl transferases và
alcohol dehydrogenase
Sinh khả dụng và Chuyển hóa thuốc lần đầu ở gan
(First pass effect/ first pass metabolism)
• Gan chứa rất nhiều enzyme chuyển hóa thuốc (nhiều hơn ruột)
⇒ cơ quan chủ yếu chuyển hóa thuốc
Bioavailability (F) is defined as the fraction of the drug
reaching the systemic circulation after administration. When
a drug is administered by IV injection, the entire dose
enters the circulation, and F is 100%
 Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ
hấp thu thuốc
• Tốc độ tan rã và hòa tan của thuốc
• Tốc độ rỗng dạ dày
THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA SƯ HẤP THU

SINH KHẢ DỤNG của 1 dạng bào chế dùng uống

SINH KHẢ DỤNG TUYỆT ĐỐI

Dùng cùng liều AUC (PO)

F% = X 100
AUC (IV)

Dùng khác liều AUC (PO) liều (IV)

F% = x X 100
AUC (IV) liều (PO)
THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA SƯ HẤP THU

SINH KHẢ DỤNG TƯƠNG ĐỐI

So với dạng bào chế mẫu chọn lọc, ở cùng liều

và cùng đường cho thuốc

AUC dạng thử nghiệm (PO)

F=
AUC dạng mẫu (PO)

Thường được nghiên cứu để chứng minh về sự

TƯƠNG ĐỒNG SINH HỌC của 2 dạng chế phẩm
• Dạng bào chế của thuốc
 Ứng dụng lâm sàng
• Lựa chọn thuốc có sinh khả dụng tốt
• Lựa chọn thuốc đạt tiêu chuẩn
• Thời điểm uống thuốc
• Uống đủ nước
II. SỰ PHÂN BỐ THUỐC TRONG CƠ
THỂ
SỰ PHÂN BỐ THUỐC TRONG CƠ THỂ
SỰ PHÂN BỐ THUỐC TRONG CƠ THỂ

❑ Hai khía cạnh của phân bố thuốc:

1. Mức độ phân bố thuốc
2. Tốc độ phân bố thuốc
▪ phân phối thuốc đến mô
▪ sự khuếch tán hoặc hấp thu thuốc từ máu vào mô.
 SỰ PHÂN BỐ THUỐC TRONG CƠ THỂ

Khi vào đến hệ tuần hoàn chung, thuốc có thể ở dạng tự do

hay gắn kết với protein trong huyết tương và ở mô

1) Điểm gắn đầu tiên :

▪Máu - Vai trò vận chuyển thuốc: huyết cầu, protein huyết
tương
▪Các loại protein gắn thuốc : Albumin, α 1-glycoprotein acid,
Globulin, Lipoprotein
 SỰ PHÂN BỐ THUỐC TRONG CƠ THỂ

▪ Đặc điểm của sự gắn kết thuốc-protein HT :

Được đánh giá bằng tỷ lệ % ( 0 – 100 )
Hai tính chất quan trọng :
✔Số điểm gắn trên protein
✔Ai lực gắn kết với protein
 SỰ PHÂN BỐ THUỐC TRONG CƠ THỂ
▪ Phân loại thuốc theo tỷ lệ gắn kết thuốc-protein
Gắn mạnh : > 75 %
digitoxin, phenytoin, rifampicin, propranolol , furosemid..
Gắn trung bình : 35% - 75%
aspirin, theophyllin, peni G, methotrexat, phenobarbitan..…
Gắn yếu : < 35%
paracetamol, INH, gentamicin, cefalexin....

LƯU Ý: chất có tỉ lệ gắn >90% và có giới hạn trị liệu hẹp

 SỰ PHÂN BỐ THUỐC TRONG CƠ THỂ

▪ Đặc tính của 2 kiểu gắn với protein :

LOẠI I LOẠI II
Tính chất của thuốc Acid yếu Baz yếu & chất không ion hóa
Ion hóa ở pH có Có/Không - tùy bản chất của
H.tương thuốc
Protein gắn kết Albumin α 1-glycoprotein acid
Ai lực Mạnh Yếu
Số điểm gắn kết Ít ( < 4 ) Nhiều ( > 30 )
Khả năng bảo hòa có Không
Nguy cơ tương tác có Không chắc
 SỰ PHÂN BỐ THUỐC TRONG CƠ THỂ

▪Chỉ phần thuốc ở dạng tự do là có hoạt tính

▪Chỉ phần thuốc ở dạng tự do phân tán được ở mô
▪Chỉ phần thuốc ở dạng tự do mới được lọc qua
cầu thận
▪Tỷ lệ gắn với protein huyết tương không là yếu tố
để dự đoán tác dụng dược lực của một thuốc
 SỰ PHÂN BỐ THUỐC TRONG CƠ THỂ

Khi vào đến hệ tuần hoàn chung, thuốc có thể ở dạng tự do

hay gắn kết với protein trong huyết tương và ở mô

2) Điểm gắn thứ hai : các mô, cơ quan

▪Các thụ thể (receptor) chuyên biệt:Tác động dược lực của
thuốc
▪Các vị trí dự trữ thuốc (Depot or reservoir)
▪Các enzyme: Chuyển hóa thuốc
 SỰ PHÂN BỐ THUỐC TRONG CƠ THỂ

❖Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố của thuốc

▪Một số tình trạng sinh lý, bệnh lý

▪Khả năng gắn của thuốc với protein
▪ Các đặc tính lý hóa của thuốc
▪ Sự tưới máu ở cơ quan
▪ Ai lực đặc biệt của thuốc đ/v một số mô
▪Uptake and Efflux transporters
 SỰ PHÂN BỐ THUỐC TRONG CƠ THỂ

❖ Khả năng gắn của thuốc với protein

T-protein / mô > T-protein HT: T có ái lực với mô

T-protein / mô < T-protein HT : T có ái lực với HT
 SÖÏ PHAÂN BOÁ THUOÁC TRONG
CÔ THEÅ

❖Các đặc tính lý hóa của thuốc

pKa của thuốc Tính Khả năng tuần hoàn

Hệ số phân tán tan/N, Khả năng qua màng
pH môi trường tan /D bào tương
 SỰ PHÂN BỐ THUỐC TRONG CƠ THỂ

❖Sự tưới máu ở cơ quan

Yếu tố điều hòa sự phân bố thuốc ở mô

Vận tốc Vận tốc

TƯỚI MÁU Ở MÔ PHÂN BỐ THUỐC
 SỰ PHÂN BỐ THUỐC TRONG CƠ THỂ
✔ Sự tưới máu ở cơ quan

CƠ QUAN / MÔ LƯU LƯỢNG MÁU

(ml /PHÚT)

Gan 1.350
Thận 1.100
Tim 1.200
Phổi 5.000
Não 700
Cơ 750
Da 300
Mô mỡ 200
 SỰ PHÂN BỐ THUỐC TRONG CƠ THỂ

❖Ái lực đặc biệt của thuốc đ/v một số mô

▪Ái lực với điểm tác động :

Indomethacin & Phenylbutazon🡺 vị trí sưng viêm
▪Tập trung về nơi chuyển hóa & bài tiết :
Hầu hết các Thuốc 🡺 Gan: biến đổi sinhhọc
🡺 Thận: bài tiết/tái hấp thu
 SỰ PHÂN BỐ THUỐC TRONG CƠ THỂ

❖Ái lực đặc biệt của thuốc đ/v một số mô

Phản ứng hóa học giữa thuốc + mô/cơ quan:
✔Thuận nghịch : đa số trường hợp
✔Không thuận nghịch (nối cộng hóa trị): độc tính
 SỰ PHÂN BỐ THUỐC TRONG CƠ THỂ

✔Uptake and Efflux transporters

Drug transporters at the blood–brain barrier
 THÔNG SỐ DĐ CỦA SỰ PHÂN BỐ

✔Thể tích phân bố ( biểu kiến) V :

V = Vd (Volume of distribution)
V là thể tích mà trên lý thuyết lượng thuốc đưa
vào cơ thể được phân tán để có cùng nồng độ
trong huyết tương (Cp)

Tổng lượng thuốc đưa vào cơ thể

V=
Cp
 THÔNG SỐ DĐ CỦA SỰ PHÂN BỐ

✔Thể tích phân bố ( biểu kiến) V :

Trị số tưởng tượng biểu thị thể tích cần có để toàn bộ
lượng thuốc đưa vào được phân bố ở nồng độ bằng
nồng độ thuốc trong huyết tương.
Phản ảnh sự liên quan giữa số lượng thuốc trong cơ thể
và nồng độ thuốc ở huyết tương
Dùng để đánh giá sự phân bố của thuốc trong cơ thể
Đơn vị biểu diễn : L hay lít/Kg
Thể tích phân bố
 THÔNG SỐ DĐ CỦA SỰ PHÂN BỐ

✔Thể tích phân bố ( biểu kiến) V :

Vd dùng để dự đoán về khả năng phân bố thuốc
trong cơ thể
•V < 5L : thuốc phân tập trung ở huyết tương
•V< 15 L: thuốc phân bố ở dịch ngoại bào
•V > 15 L: thuốc phân bố chủ yếu ở mô
Vd càng lớn ⇒ sự phân bố ở các mô càng cao,
nhưng không dự đoán được thuốc tập trung ở mô nào
 Ứng dụng lâm sàng

-Tính liều dùng để đạt nồng độ Cp trong huyết tương

D=Vd x Cp
 Tóm tắt về thể tích phân bố

1. Vd là một tỷ lệ phản ánh sự phân bố tương đối

của thuốc giữa huyết tương và phần còn lại của
cơ thể
2. Vd phụ thuộc vào thể tích mà thuốc phân phối
vào trong đó và đặc điểm liên kết của thuốc.
3. Vd là một hằng số cho một loại thuốc trong điều
kiện bình thường.
4. Các điều kiện làm thay đổi thể tích cơ thể có thể
ảnh hưởng đến giá trị của Vd
 Tóm tắt về thể tích phân bố

5. Thay đổi mô và / hoặc protein liên kết có thể làm

thay đổi giá trị của Vd
6. Vd cung cấp thông tin về mô hình phân phối thuốc.
Giá trị Vd lớn cho thấy sự phân bố rộng rãi của
thuốc vào mô
7. Vd có thể được sử dụng để tính toán lượng thuốc
trong cơ thể nếu biết nồng độ thuốc trong huyết
tương
III. SỰ LOẠI TRỪ THUỐC
SỰ LOẠI TRỪ THUỐC
SỰ LOẠI TRỪ THUỐC
SỰ LOẠI TRỪ THUỐC
 SỰ LOẠI TRỪ THUỐC
▪Sự thải trừ hay chuyển hóa phụ thuộc vào
tính chất lý hóa của thuốc (tính tan trong
dầu, khả năng ion hóa và khả năng gắn với
protein, khối lượng phân tử)
▪Một số thuốc được loại trừ bằng cả 2 cách
▪Nhìn chung, chất phân cực (thân nước) dễ
dàng bị thải trừ còn chất thân dầu sẽ bị
chuyển hóa
A. SỰ CHUYỂN HÓA THUỐC
 CHUYỂN HÓA Ở GAN

BIẾN ĐỔI SINH HỌC Ở GAN (hệ thống Enzyme )

→ biến đổi câu trúc hóa học của thuốc
→ thay đổi hoạt tính của thuốc

THUỐC CHẤT CHUYỂN HÓA

CÓ HOẠT TÍNH VÔ HOẠT

VÔ HOẠT CÓ HOẠT TÍNH/ĐỘC TÍNH

Hepatic drug transporters
BIẾN ĐỔI SINH HỌC Ở GAN
 CÁC ENZYME CHÍNH THAM GIA
CHUYỂN HÓA THUỐC

CYP (CYTOCHROM P450): đóng vai trò chủ yếu trong chuyển
hóa thuốc ở pha I
UGT (UDP-glucuronosyltransferases): đóng vai trò chủ yếu trong
chuyển hóa thuốc ở pha II
 HỆ THỐNG ENZYME CYP450
CYTOCHROME P450 nằm trong lưới nội chất
của tế bào gan, ruột non, và một ít ở thận,
phổi, não.
 BIẾN ĐỔI SINH HỌC Ở GAN
PHA I : phản ứng oxyt hóa, khử, thủy phân…
 BIẾN ĐỔI SINH HỌC Ở GAN

PHA II : phản ứng liên hợp

Một phân tử nội sinh (Ac. Glucuronic, glutathion,
sulfat...) + nhóm chức hóc học / phân tử thuốc
↓
PHỨC CHẤT DỄ TAN
↓
ĐÀO THẢI
 Sơ đồ chuyển hóa của paracetamol

Ac* is the toxic, reactive phase I metabolite,

N-acetyl-p-benzoquinoneimine
BIẾN ĐỔI SINH HỌC CỦA Benzodiazepine
Các lộ trình biến đổi sinh học ở gan
 BIẾN ĐỔI SINH HỌC CỦA THUỐC

YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

• Yếu tố dược lực:
Liều lượng – Sự bão hòa
• Yếu tố di truyền:
hệ enzym chuyển hóa thuốc
Single nucleotide polymorphism (SNP)
 Number of known SNPs per CYP

Preissner SC, Hoffmann MF, Preissner R, Dunkel M, Gewiess A, et al. (2013) Polymorphic Cytochrome P450 Enzymes (CYPs) and
Their Role in Personalized Therapy. PLOS ONE 8(12): e82562. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0082562
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0082562
https://www.pharmvar.org/genes
 BIẾN ĐỔI SINH HỌC CỦA THUỐC
YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
Tuổi tác :
- Thời kỳ sơ sinh : hệ thống men chưa hoàn
chỉnh → chậm thải trừ → tích tụ thuốc.
- Người cao tuổi: chuyển hóa gan có thể thay
đổi do:
✔ Khối lượng gan 🡮
✔ Hoạt tính enzym 🡮
✔ Lượng máu đến gan giảm 🡮
 BIẾN ĐỔI SINH HỌC CỦA THUỐC
• YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
Hệ enzym gan
Cảm ứng enzyme
Ức chế enzyme
Ức chế enzyme
 BIẾN ĐỔI SINH HỌC CỦA THUỐC

• YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

❖ Chức năng gan Giảm sự chuyển
❖ Bệnh lý gan hóa thuốc
 BIẾN ĐỔI SINH HỌC CỦA THUỐC

• YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

❖ Dinh dưỡng:
✔ acid amin cần cho tổng hợp enzyme
✔ các vitamin và khoáng chất cần cho sự xúc tác các phản
ứng chuyển hóa
❖ Thức ăn: grapefruit – nhóm statin
❖ Giới tính: sex hormon liên quan sự chuyển hóa
✔ Nam chuyển hóa Propranolol > nữ
✔ Nữ chuyển hóa acetaminophen > nam
 Ứng dụng hiểu biết về sự chuyển hóa thuốc
vào sử dụng thuốc
• Thay đổi đường hấp thu và dạng thuốc

• Thay đổi cấu trúc hóa học của thuốc

• Dùng dạng tiền dược (prodrug)
• Tránh các tương tác thuốc bất lợi do cảm ứng
enzyme hoặc ức chế enzyme
 B. SỰ THẢI TRỪ THUỐC

▪Thải trừ:
✔ Gan (mật): anions, cations, and unionized molecules,
polar and lipophilic can be secreted into bile (Thuốc có
khối lượng phân tử > 500 hoặc chất chuyển hóa có khối
lượng phân tử > chất mẹ)
✔ Thận (nước tiểu): thuốc có tỷ lệ gắn kết protein thấp,
thân nước, khả năng ion hóa cao)
✔ cơ quan khác: qua mồ hôi, sữa, hơi thở, nước bọt...
Sự thải trừ qua mật
SỰ ĐÀO THẢI QUA MẬT VÀ CHU KỲ
GAN-RUỘT
 SỰ ĐÀO THẢI QUA MẬT VÀ CHU KỲ
GAN-RUỘT
•Chu kỳ gan-ruột phụ thuộc vào sự tương tác phức tạp của
nhiều yếu tố liên quan đến hấp thu ở đường tiêu hóa, hấp
thu ở gan, chuyển hóa thuốc và bài tiết mật. Mỗi quá
trình này phụ thuộc vào tuổi tác, bệnh tật, đặc tính của
thuốc, gene, sinh lý học và các thuốc dùng chung. Sự thay
đổi bất kỳ một trong các thông số này có thể làm gián
đoạn hoặc tăng cường chu kỳ gan ruột. Vì vậy, thuốc
hoặc các chất chuyển hóa được bài tiết vào mật có thể
được thải trừ vào phân, hoặc được tái hấp thu qua chu kỳ
gan ruột.
ĐÀO THẢI CỦA THUỐC QUA THẬN
ĐÀO THẢI CỦA THUỐC QUA THẬN
Drug transporters in human renal tubule
 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG SỰ ĐÀO THẢI
QUA THẬN
• YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
❖ Chức năng thận
Giảm sự đào thải thuốc
❖ Bệnh lý thận
 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG SỰ ĐÀO THẢI
QUA THẬN
• YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
❖ Ion hóa thuốc trên sự đào thải

Kiềm hóa nước tiểu Acid hóa nước tiểu

 YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
❖ Các thuốc dùng chung (tương tác thuốc)
 THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC – GIAI ĐOẠN
THẢI TRỪ
Độ thanh lọc (clearance): Là thể tích (ml) huyết tương
được cơ quan (gan, thận) loại bỏ hoàn toàn một chất
trong một đơn vị thời gian (phút).

Độ thanh lọc toàn phần ClT

ClT = ClR + ClH + Clother ≅ ClR + ClH
ClR : độ thanh lọc ở thận
ClH : độ thanh lọc ở gan
Clother : độ thanh lọc ở các cơ quan khác
Công thức tính độ thanh lọc toàn phần

S: salt factor
F: sinh khả dụng
D : liều
AUC: diện tích dưới đường cong
• Ñoä thanh loïc cuûa thuoác khi qua 1 cô
quan
E = CA – CV
Cl = Q x E CA

• Q= lưu lượng máu qua cơ quan

• E= hệ số ly trích thuốc ở cơ quan đó
 HEÄ SOÁ LY TRÍCH

• E = CA – CV Cl = Q x E
CA

E > 0.7 E < 0.3

Cv 0 Cv CA
E 1 E 0

Q là yếu tố giới hạn

Cl ít bò aûnh höôûng bôûi Q
sự ly trích
 Ñoä thanh loïc ôû thaän vaø gan

• 3 cơ chế tham gia trong sự thải trừ thuốc ở thận:

– lọc qua quản cầu thận
– bài tiết qua ống thận
– tái hấp thu ở ống thận
• 2 cơ chế tham gia trong sự thải trừ thuốc ở gan:
– Biến đổi sinh học
– Sự bài tiết qua mật
 Ñoä thanh loïc ôû thaän CLR

GFR = tốc độ lọc cầu thận (ml/ph)

fu = phần thuốc ở dạng tự do
 Ñoä thanh loïc ôû thaän CLR

• 3 trường hợp:

Chỉ thải trừ = lọc qua

ClR = fu x GFR QCT

Tái HT = Bài tiết

Có sự tái HT
ClR < fu x GFR Tái HT > Bài tiết

ClR > fu x GFR QT bài tiết ưu thế

Công thức khác ước tính GFR (tuổi từ
1-16)
Công thức ước tính GFR
Công thức ước tính GFR – Độ thanh lọc creatinin CrCl
• Creatinine clearance (CrCl): an indicator of GFR (glomerular
filtration rate)
• The CockcroftGault method should only be used in patients

aged 18 years or older, actual weight within 30% of their ideal

body weight and stable serum creatinine concentrations.

 Công thức ước tính GFR – Độ thanh
lọc creatinin CrlCl
• The Cockcroft and Gault:
For males, CrClest = [(140 – age)W]/(72 • SCr)
for females, CrClest = [0.85(140 – age)W]/(72 • SCr)
where CrClest is estimated creatinine clearance in mL/min, age
is in years, W is weight in kg, SCr is serum creatinine in mg/dL.
•
 Độ thanh thải Creatinin
Quan trọng đối với việc điều chỉnh liều thuốc

Liều dùng Ceftazidim

Độ thanh thải Liều Số lần đưa thuốc

120 1g 3 / 24h
30 - 50 1g 1 /24h
5 - 15 1g 1 /36h
<5 0,5g 1 /48h
Vận dụng thực tế
Điều chỉnh liều dùng cho bệnh nhân suy thận
 Ñoä thanh loïc ôû gan CLH

• 3 yếu tố chính chi phối CLH

– Lưu lượng máu đến gan (QH)

– thành phần thuốc tự do ( fu )
– Hoạt tính enzym gan ( độ thanh lọc nội Cli )

CLH = QH x fu . Cli
mà Cl = Q . E
QH + fu . Cli

EH = fu . Cli
QH + fu . Cli
 Ñoä thanh loïc ôû gan CLH

• EH = fu . Cli
Cl = Q . E
QH + fu . Cli

❖ Khi E cao > 0.7 fu. Cli >> QH ClH = QH

Cl gan tùy thuộc lưu lượng máu đến gan (“flow limited”)

❖ Khi E thấp < 0.3 fu. Cli << QH ClH = fu. Cli
Cl gan tùy thuộc tỉ lệ gắn thuốc–protein & hoạt tính enzym gan
(“capacity limited”)
Thuốc ly trích yếu ở gan thì có hiệu ứng vượt qua lần đầu thấp
và nhạy cảm với hiện tượng cảm ứng /ức chế enzym gan
THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC – GIAI ĐOẠN THẢI
TRỪ
Thời gian bán thải T1/2 :
Thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết
tương giảm đi một nửa.
T1/2 của một thuốc là thông số dược động
học không những gắn liền với quá trình thải trừ
mà còn với quá trình phân bố thuốc.
⇒ Thời gian bán thải T1/2 phụ thuộc vào :
Thể tích phân bố V & độ thanh lọc Cl
THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC – GIAI ĐOẠN
THẢI TRỪ
THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC – GIAI ĐOẠN
THẢI TRỪ

Thời gian bán thải T1/2 phụ thuộc vào: Thể tích phân
bố Vd & độ thanh lọc Cl

0.693 x Vd
T1/2=
Cl
THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC – GIAI ĐOẠN
THẢI TRỪ
Ứng dụng của giá trị T1/2 :
Định số lần dùng thuốc / khoảng cách giữa 2 lần dùng thuốc :
T1/2 : vài phút → 4 giờ → lập lại 3-4 liều/ngày
T1/2 : 4 giờ → 10 giờ → 2 liều/ngày
T1/2 : > 12 giờ → chỉ cần 1 liều/ngày
Lưu ý :
- liều chọn sử dụng phải đạt C có hiệu lực trong huyết tương
- 2 chất rất khác nhau về tính chất dược động học
vẫn có thể có T1/2 giống nhau
 Ứng dụng lâm sàng các thông số
dược động giai đoạn thải trừ

Với bệnh nhân suy giảm chức năng gan, thận

• Giảm liều
• Dãn khoảng cách đưa thuốc
• Giảm liều và dãn khoảng cách liều
Chronopharmacokinetics
 VAI TRÒ CỦA DƯỢC ĐỘNG HỌC

Thiết kế chế độ dùng thuốc tối ưu: đường

đưa thuốc, liều dùng, số lần dùng thuốc và
khoảng cách liều
CẢM ƠN SỰ QUAN TÂM THEO
DÕI