Machine Translated by Google

Artikel ini adalah bagian dari seri tematik tentang Komplikasi Kardiovaskular Diabetes dan Obesitas, yang mencakup artikel
berikut: Dampak
Resistensi Insulin Makrofag pada Progresi Plak Aterosklerotik Tingkat Lanjut [Circ Res. 2010;106:58–67]
Poros RAGE: Mekanisme Mendasar yang Memberi Sinyal Bahaya pada Pembuluh Darah Rentan [Circ Res. 2010;106:842–853]
Janji Terapi Berbasis Sel untuk Komplikasi Diabetes: Tantangan dan Solusi [Circ Res. 2010;106:854–869]
Aktivasi Isoform Protein Kinase C dan Dampaknya Terhadap Komplikasi Diabetes [Circ Res. 2010;106:1319–1331]
Aldosa Reduktase dan Penyakit Kardiovaskular, Membuat Komplikasi Diabetes Seperti Manusia Dalam Model Eksperimental
[Circ Res. 2010;106:1449–1458]
Stres Retikulum Endoplasma dan Peradangan pada Obesitas dan Diabetes [Circ Res. 2010;107:579–591]

Stres Oksidatif dan Komplikasi Diabetes

Epigenetik: Mekanisme dan Implikasi Komplikasi Diabetes Ann Marie Schmidt, Editor Tamu

Stres Oksidatif dan Komplikasi Diabetes

Ferdinando Giacco, Michael Brownlee

Abstrak: Stres oksidatif memainkan peran penting dalam perkembangan komplikasi diabetes, baik
mikrovaskular maupun kardiovaskular. Kelainan metabolisme diabetes menyebabkan kelebihan produksi
superoksida mitokondria di sel endotel lial pembuluh darah besar dan kecil, serta di miokardium.
Peningkatan produksi superoksida ini menyebabkan aktivasi 5 jalur utama yang terlibat dalam patogenesis
komplikasi: fluks jalur poliol, peningkatan pembentukan AGEs (produk akhir glikasi lanjutan), peningkatan
ekspresi reseptor untuk AGEs dan ligan pengaktifnya, aktivasi protein kinase C isoform, dan overaktifitas
jalur hexosamine. Ini juga secara langsung menonaktifkan 2 enzim antiatherosclerotic kritis, sintase nitrat
oksida endotel dan prostasiklin sintase. Melalui jalur ini, peningkatan spesies oksigen reaktif intraseluler
(ROS) menyebabkan angiogenesis yang rusak sebagai respons terhadap iskemia, mengaktifkan sejumlah
jalur proinflamasi, dan menyebabkan perubahan epigenetik jangka panjang yang mendorong ekspresi
gen proinflamasi yang persisten setelah glikemia dinormalisasi ("memori hiperglikemik" ). Aterosklerosis
dan kardiomiopati pada diabetes tipe 2 sebagian disebabkan oleh resistensi insulin jalur-selektif, yang meningkatkan
Ekspresi berlebih dari superoksida dismutase pada tikus diabetes transgenik mencegah retinopati diabetik,
nefropati, dan kardiomiopati. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menyoroti kemajuan dalam memahami peran
ROS yang dihasilkan metabolit dalam perkembangan komplikasi diabetes. (Res. Lingkar 2010;107:1058-1070.)

Kata Kunci: modifikasi epigenetik memori metabolik hiperglikemia mitokondria

resistensi insulin

otak, dan ekstremitas bawah. Selain itu, pati kardiomi diabetik

Semua bentuk diabetes
kurangnya ditandai
aksi insulin relatifdengan hiperglikemia,
atau absolut, resistensi merupakan komplikasi diabetes utama.
insulin selektif jalur, dan perkembangan patologi spesifik Diabetes dipercepat penyakit arteri ekstremitas bawah dalam
diabetes di retina, glomerulus ginjal, dan saraf tepi. Diabetes hubungannya dengan neuropati menyumbang 60% dari semua
juga dikaitkan dengan penyakit aterosklerotik yang dipercepat amputasi nontraumatic di Amerika Serikat.1 Diabetes dan
yang mempengaruhi arteri yang mensuplai jantung, toleransi glukosa dipasangkan meningkatkan penyakit kardiovaskular

Asli diterima 7 Juni 2010; revisi diterima 9 September 2010; diterima 10 September 2010. Pada Agustus 2010, waktu rata-rata dari pengajuan
untuk keputusan pertama untuk semua makalah penelitian asli yang diserahkan ke Penelitian Sirkulasi adalah 13,2 hari.
Dari Pusat Penelitian Diabetes, Departemen Kedokteran/Endokrinologi, Fakultas Kedokteran Albert Einstein, 1300 Morris Park Avenue, Bronx,
New York 10461-1602.
Korespondensi dengan Michael Brownlee, Pusat Penelitian Diabetes, Departemen Kedokteran/Endokrinologi, Fakultas Kedokteran Albert Einstein, 1300
Morris Park Ave, Bronx, New York 10461-1602. Email brownlee@aecom.yu.edu
© 2010 Asosiasi Jantung Amerika, Inc.
Penelitian Sirkulasi tersedia di http://circres.ahajournals.org DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.110.223545

1058
Machine Translated by Google

Stres Oksidatif Giacco dan Brownlee dan Komplikasi Diabetes 1059

Singkatan dan Akronim Non-standar

USIA produk akhir glikasi lanjut penyakit
CVD kardiovaskular

DAG diacylglycerol
eNOS endotel nitrit oksida sintase asam
FFA lemak bebas
Hb hemoglobin
HIF faktor yang diinduksi hipoksia
HMGB kelompok mobilitas tinggi
IR kotak resistensi insulin

MAPK protein kinase teraktivasi mitogen

MnSOD mangan superoksida dismutase faktor
NF-B nuklir B

O-GlcNAc O-linked N-acetylglucosamine

PAI plasminogen activator inhibitor
PARP poly(ADP-ribose) polymerase
PKC protein kinase C
Gambar 1. Gambaran umum kerusakan jaringan akibat hiperglikemia. Dicetak ulang PPAR peroxisome proliferator-activated receptor receptor
dari Brownlee4 dengan izin dari American Diabetes Association.
KEMARAHAN
for advanced glycation end products reactive oxygen
ROS species superoxide dismutase

(CVD) risiko 3 hingga 8 kali lipat. Dengan demikian, lebih dari MERUMPUT
tricarboxylic acid
TCA transforming growth
30% pasien rawat inap dengan infark miokard akut menderita
TGF
diabetes, dan 35% mengalami gangguan toleransi glukosa. factor uncoupling protein molekul

Akhirnya, pertumbuhan pembuluh darah baru sebagai respons UCP adhesi sel vaskular

terhadap iskemia terganggu pada diabetes, mengakibatkan VCAM

penurunan pembentukan pembuluh kolateral pada jantung VEGF faktor pertumbuhan endotel vaskular

iskemik dan pada ulkus kaki yang tidak sembuh-sembuh.3

Hyperglyce mia menyebabkan kerusakan jaringan melalui 5
mekanisme utama: (1) peningkatan fluks glukosa dan gula
lainnya melalui jalur poliol; (2) peningkatan pembentukan AGE
intraseluler (produk akhir glikasi lanjutan); (3) peningkatan
ekspresi reseptor untuk AGEs dan ligan pengaktifnya; (4) aktivasi
isoform protein kinase (PK)C; dan (5) overaktivitas jalur heksosamin.
Beberapa baris bukti menunjukkan bahwa semua 5 mekanisme
diaktifkan oleh peristiwa hulu tunggal4: produksi berlebih
mitokondria dari spesies oksigen reaktif (ROS). Pada
mikrovaskulatur diabetik, ini merupakan konsekuensi dari
hiperglikemia intraseluler. Sebaliknya, pada makrovaskular
diabetik dan di jantung, hal ini tampaknya merupakan akibat dari
peningkatan oksidasi asam lemak, yang sebagian diakibatkan
oleh resistensi insulin spesifik jalur.
Peran Hiperglikemia pada
Komplikasi Mikrovaskular Secara
keseluruhan, komplikasi mikrovaskular diabetik disebabkan oleh
paparan kadar glukosa yang tinggi dalam waktu lama (Gambar
1). Tingkat kerusakan jaringan diabetik juga ditentukan oleh
determinan genetik dari kerentanan individu dan, seperti pada
aterosklerosis, oleh adanya faktor percepatan independen
seperti hipertensi dan dislipidemia. Peran hiperglikemia ini telah
ditetapkan oleh studi prospektif skala besar untuk diabetes tipe
1 dan tipe 2, DCCT/EDIC (Uji Coba Kontrol dan Komplikasi
Diabetes),5 dan UKPDS (Studi Diabetes Prospektif Inggris).6
Data serupa telah telah dilaporkan oleh studi Steno-2.7 Namun,
analisis lebih lanjut dari data DCCT menunjukkan bahwa
meskipun terapi intensif mengurangi risiko perkembangan
retinopati berkelanjutan sebesar 73% com
dibandingkan dengan pengobatan standar, hemoglobin (Hb)A1c
dan durasi diabetes (paparan glikemik) menjelaskan hanya 11%
dari variasi risiko retinopati untuk seluruh populasi penelitian,
menunjukkan bahwa 89% sisanya dari variasi risiko mungkin
dapat dijelaskan. oleh aspek glikemia yang tidak ditangkap oleh
HbA1c.8
Karena setiap sel dalam tubuh penderita diabetes terkena
konsentrasi glukosa tinggi yang tidak normal, mengapa
hiperglikemia secara selektif merusak beberapa jenis sel dan
bukan yang lain? Penargetan jenis sel tertentu dengan
hiperglikemia umum mencerminkan kegagalan sel-sel tersebut
untuk menurunkan penyerapan glukosa ketika konsentrasi
glukosa ekstraseluler meningkat. Sel yang tidak secara langsung
rentan terhadap kerusakan hiperglikemik langsung menunjukkan
hubungan terbalik antara konsentrasi glukosa ekstraseluler dan
transpor glukosa. Sebaliknya, sel-sel endotel vaskular, target
utama dari kerusakan hiperglikemik, tidak menunjukkan
perubahan signifikan dalam laju transpor glukosa ketika
konsentrasi glukosa meningkat, menghasilkan hiperglikemia intraseluler.9
Mekanisme
Kerusakan yang Diinduksi Hiperglikemia
Sebagian besar publikasi mengenai mekanisme yang mendasari
kerusakan pembuluh darah diabetik yang diinduksi hiperglikemia
berfokus pada 5 mekanisme utama yang ditunjukkan di atas.
Namun, hasil studi klinis di mana hanya 1 dari jalur ini yang
diblokir ternyata mengecewakan.10,11 Hal ini menyebabkan
Machine Translated by Google
1060 Penelitian Sirkulasi 29 Oktober 2010
hipotesis pada tahun 2000 bahwa semua 5 mekanisme diaktifkan
oleh satu peristiwa hulu: kelebihan produksi ROS mitokondria.
Peningkatan Fluks Jalur Poliol Jalur
poliol didasarkan pada keluarga enzim aldo-keto reduktase yang
dapat menggunakan berbagai macam senyawa karbonil sebagai
substrat dan mereduksinya oleh NADPH menjadi gula alkohol
(poliol) masing-masing. Pertama kali dipikirkan bahwa glukosa
diubah menjadi sorbitol oleh enzim aldosa reduktase, dengan
sorbitol kemudian dioksidasi menjadi fruktosa oleh enzim sorbitol
dehydrogenase (SDH), dengan NAD sebagai kofaktor.
Aldosa reduktase ditemukan di jaringan seperti saraf, retina,
lensa, glomerulus, dan sel vaskular.11 Di banyak jaringan ini,
pengambilan glukosa dimediasi oleh GLUT yang tidak tergantung
insulin; konsentrasi glukosa intraseluler, oleh karena itu, meningkat peningkatan modifikasi Sp3 oleh O-GlcNAc.
secara paralel dengan hiperglikemia. Beberapa mekanisme telah
diusulkan untuk menjelaskan bagaimana hiperglikemia yang
diinduksi dalam lipatan fluks jalur poliol dapat merusak jaringan
yang terlibat. Yang paling dikutip adalah peningkatan stres redoks yang disebabkan
dengan konsumsi NADPH. Karena NADPH adalah kofaktor yang
diperlukan untuk meregenerasi glutathione tereduksi (GSH), dan
GSH adalah pemulung penting ROS, ini dapat menginduksi atau
memperburuk stres oksidatif intraseluler. Memang, ekspresi
berlebih dari reduktase aldosa manusia meningkatkan aterosklerosis
pada tikus diabetes dan mengurangi ekspresi gen yang mengatur
regenerasi glutathione. GSH yang berkurang juga terkuras dalam
lensa tikus transgenik yang mengekspresikan aldosa reduktase
berlebih dan pada lensa tikus diabetes dibandingkan dengan
nondi abetic. lensa.13–16 Penurunan tersebut juga telah dibuktikan
glutathiolasi protein seluler terkait dengan penurunan ketersediaan
NO pada tikus diabetes, yang akan menurunkan GSNO.
Mengembalikan kadar NO pada hewan diabetes meningkatkan
gluta tiolasi protein seluler, menghambat aktivitas reduktase
aldosa, dan mencegah akumulasi sorbitol.
Pada sel pembuluh darah diabetik, glukosa tampaknya bukan
substrat untuk reduktase aldosa, karena Km reduktase aldosa
untuk glukosa dalam 100 mmol/L, sedangkan konsentrasi glukosa
intraselular pada sel endotel diabetik adalah 30 nmol/mg protein.
18 Meskipun bentuk
aldehida dari glukosa adalah substrat yang jauh lebih baik untuk
reduktase aldosa daripada bentuk cincin,19 dengan Km 0,66 mol/
L untuk bentuk aldehida glukosa, bentuk aldehida glukosa hanya
mewakili 0,002% dari total glukosa .20 Dengan demikian,
konsentrasi substrat yang diperlukan untuk terjadinya katalisis
yang efektif mungkin tidak umum. Metabolit glikolitik glukosa
seperti gliseraldehida 3-fosfat, yang reduktase aldosanya memiliki
afinitas yang jauh lebih tinggi, mungkin merupakan substrat yang
relevan secara fisiologis.
Peningkatan Pembentukan AGE Intraseluler
AGEs dibentuk oleh reaksi nonenzimatik glukosa dan senyawa
glikasi lain yang berasal dari glukosa dan dari peningkatan oksidasi
asam lemak dalam sel endotel arteri dan kemungkinan besar
jantung (misalnya, dikarbonil seperti 3-deoxyglucosone,
methylglyoxal, dan glyoxal) dengan protein.21,22 Pada diabetes,
AGEs ditemukan dalam jumlah yang meningkat dalam matriks
ekstraseluler.23–27 Produksi AGE intraseluler
prekursor dapat merusak sel dengan 3 mekanisme umum.
Pertama, protein intraseluler yang dimodifikasi oleh AGEs telah
mengubah fungsinya. Kedua, komponen matriks ekstraseluler
yang dimodifikasi oleh prekursor AGE berinteraksi secara abnormal
dengan komponen matriks lain dan dengan reseptor matriks
(integrin) yang diekspresikan pada permukaan sel. Terakhir,
protein plasma yang dimodifikasi oleh prekursor AGE berikatan
dengan reseptor AGE pada sel seperti makrofag, sel endotel
vaskular, dan sel otot polos vaskular. Pengikatan reseptor untuk
AGE (RAGE) menginduksi produksi ROS, yang pada gilirannya
mengaktifkan faktor transkripsi pleiotropik faktor nuklir (NF) -B,
menyebabkan beberapa perubahan patologis dalam ekspresi gen .
sel dan pada sel endotel ginjal tikus meningkatkan modifikasi
meth ylglyoxal dari corepressor mSin3A. Modifikasi metilg lyoxal
dari mSin3A menghasilkan peningkatan rekrutmen transferase N-
acetylglucosamine (O-GlcNAc) terkait-O , dengan konsekuensi
Modifikasi Sp3 ini menyebabkan penurunan pengikatan pada GC-
box yang responsif terhadap glukosa pada promotor angiopoietin
(Ang)-2, yang mengakibatkan peningkatan ekspresi Ang-2.
Peningkatan ekspresi Ang-2 yang diinduksi oleh glukosa tinggi
pada sel lial endotel ginjal meningkatkan ekspresi molekul adhesi
intraseluler-1 dan molekul adhesi sel vaskular (VCAM)-1.
Dalam sel dan ginjal dari tikus diabetes, peningkatan ekspresi sel
endotel mikrovaskular peka Ang-2 terhadap efek proinflamasi
faktor nekrosis tumor 29 Baru-baru ini juga ditunjukkan bahwa.
methylglyoxal secara kovalen memodifikasi proteasome 20S,
menurunkan aktivitasnya pada diabetes. ginjal, dan mengurangi
reseptor polyubiquitin 19S-S5a, menunjukkan hubungan baru
antara hyperglyce mia dan gangguan fungsi sel.30
Secara klinis, diabetes dikaitkan dengan hasil yang buruk
setelah kejadian oklusi vaskular akut. Hewan diabetes mengalami
penurunan kepadatan pembuluh darah mengikuti hindlimb ische
mia31,32 dan gangguan penyembuhan luka. Angiogram manusia
menunjukkan lebih sedikit pembuluh darah kolateral pada pasien
diabetes dibandingkan dengan kontrol nondiabetes. Secara klinis,
ini berkontribusi pada peningkatan angka amputasi ekstremitas
bawah, gagal jantung, dan peningkatan mortalitas setelah kejadian
iskemik. Cacat ini sebagian diakibatkan oleh kegagalan
pembentukan vaskulogenesis kompensasi yang memadai sebagai
respons terhadap iskemia. AGEs tampaknya memainkan peran
sentral dalam kegagalan ini. Glukosa yang tinggi menginduksi
penurunan transaktivasi oleh faktor transkripsi hipoksia-inducible
factor (HIF) -1, yang memediasi kemokin yang distimulasi hipoksia
dan produksi faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) oleh
jaringan hipoksia, serta reseptor kemokin dan sintase nitrat oksida
endotel (eNOS) ekspresi dalam sel prekursor endotel di sumsum
tulang. Penurunan superoksida pada tikus diabetes baik dengan
ekspresi transgenik mangan superoksida dismutase (MnSOD)
atau dengan pemberian mimetik superoksida dismutase (SOD)
mengoreksi defek postische mic dalam neovaskularisasi,
pengiriman oksigen, dan ekspresi kemokin dan kelangsungan hidup jaringan yan
Penurunan aktivitas fungsional HIF-1 secara khusus disebabkan
oleh gangguan pengikatan HIF-1 pada koaktivator p300.
Modifikasi kovalen p300 yang diinduksi hiperglikemia oleh metabolit
dikarbonil methylglyoxal bertanggung jawab atas penurunan
hubungan ini (Gambar 2). Pada model tikus diabetes
Machine Translated by Google
Stres Oksidatif Giacco dan Brownlee dan Komplikasi Diabetes
gangguan angiogenesis dan penyembuhan luka, penurunan
pembentukan ROS mito chondria menormalkan baik pembentukan
pembuluh darah baru yang diinduksi iskemia
maupun penyembuhan luka. Protein yang dimodifikasi AGE
dalam sirkulasi dapat memengaruhi berbagai sel dan jaringan.
RAGE spesifik telah terbukti memediasi transduksi sinyal melalui
generasi ROS, aktivasi NF-B, dan p21 ras.36–39 Pensinyalan
AGE dapat diblokir dalam sel dengan ekspresi cDNA38 antisense
RAGE atau ribozim anti RAGE.39 Telah juga baru-baru ini
menunjukkan bahwa sumbu RAGE-NF-B beroperasi pada
neuropati diabetik, memediasi defisit sensorik fungsional.40 Dalam
sel endotel, pengikatan AGE pada reseptornya mengubah ekspresi
beberapa gen, termasuk trombomodulin, faktor jaringan, dan
VCAM 1.41–44 Efek ini menginduksi perubahan prokoagulasi
pada permukaan sel endotel dan meningkatkan adhesi sel
inflamasi ke endotelium. Selain itu, pengikatan reseptor AGE
endotel tampaknya memediasi, sebagian, peningkatan
permeabilitas vaskular yang disebabkan oleh diabetes, mungkin
melalui induksi defisiensi VEGF.45–48 RAGE melemahkan
perkembangan aterosklerosis pada apoE diabetes/ model
aterosklerosis yang dipercepat. Diabetic RAGE//apoE/ mencit
telah secara signifikan mengurangi area plak aterosklerotik.
Efek menguntungkan pada pembuluh darah ini dikaitkan dengan
pelemahan perekrutan leukosit; penurunan ekspresi mediator
proinflamasi, termasuk subunit NF-B p65, VCAM-1, dan MCP-1;
dan mengurangi stres oksidatif.49
Penting untuk dicatat bahwa penelitian yang lebih baru
menunjukkan bahwa AGEs pada konsentrasi yang ditemukan
dalam serum penderita diabetes mungkin bukan ligan utama untuk
RAGE. Sebaliknya, beberapa ligan protein proinflamasi yang
diproduksi secara endogen telah diidentifikasi, yang mengaktifkan
RAGE pada konsentrasi rendah. Ini termasuk beberapa anggota
keluarga calgranulin S100 dan HMGB1 (kelompok mobilitas tinggi
kotak 1). Masing-masing ditingkatkan oleh hiperglikemia diabetik.50 Pengikatan ini
1061
Gambar 2. Model neovaskularisasi
yang diinduksi iskemia pada glukosa
normal dan tinggi. A, Di hadapan
konsentrasi glukosa normal, HIF-1
yang distabilkan iskemia membentuk
heterodimer dengan ARNT yang mengikat
koaktivator p300. Kompleks ini berikatan
dengan elemen respons hipoksia (HRE)
dan mengaktifkan ekspresi gen yang
diperlukan untuk kularisasi neovas. B,
Metilglioksal (MG) yang diinduksi glukosa
tinggi memodifikasi HIF-1 dan p300,
menghambat pengikatan kompleks pada
HRE gen yang diperlukan untuk isasi
neovaskular. Data berasal dari
Thangarajah et al34 dan Ceradini et al.35 (Kredit Ilustrasi:
ligan dengan RAGE menyebabkan interaksi kooperatif dengan
molekul pensinyalan sistem imun bawaan TLR-4 (toll-like receptor
4).51,52 Ekspresi RAGE, S100A8, S100A12, dan HMGB1
semuanya meningkat dengan glukosa tinggi dalam kultur sel dan
pada hewan diabetes . Ekspresi berlebih yang diinduksi
hiperglikemia ini dimediasi oleh methylglyoxal yang diinduksi ROS,
yang meningkatkan pengikatan faktor transkripsi NF-B dan AP-1
masing-masing ke promotor ligan RAGE dan RAGE.48
Peningkatan Aktivasi Protein Kinase C PKC
adalah keluarga dari setidaknya 11 isoform yang tersebar luas di
jaringan mamalia. Fosfor enzim menunda berbagai protein target.
Aktivitas isoform klasik bergantung pada ion Ca2 dan fosfatidil
serin dan sangat ditingkatkan oleh diasilgliserol (DAG). Aktivasi
yang terus-menerus dan berlebihan dari beberapa bentuk iso
PKC beroperasi sebagai jalur umum ketiga yang memediasi
cedera jaringan yang diinduksi oleh ROS yang diinduksi oleh
diabetes. . Hasil ini terutama dari peningkatan sintesis de novo
DAG dari glukosa melalui triosa fosfat, yang ketersediaannya
meningkat karena peningkatan ROS menghambat aktivitas enzim
glikolitik GAPDH, meningkatkan tingkat intraseluler dari prekursor
triose fosfat DAG.53–56 Bukti menunjukkan bahwa peningkatan
aktivitas isoform PKC juga dapat dihasilkan dari interaksi antara
AGEs dan reseptor permukaan selnya.57 Hiperglikemia terutama
mengaktifkan isoform PKC dan dalam kultur sel vaskular.58-60
Pada retina diabetik, hyperglycemia secara persisten mengaktifkan
protein kinase C dan p38 mitogen-activated protein kinase
(MAPK) untuk meningkatkan ekspresi target pensinyalan PKC
yang sebelumnya tidak diketahui, SHP-1 (Src homology-2 domain-
containing phosphatase-1), protein tirosin fosfatase. Kaskade
pensinyalan ini mengarah pada fosforilasi reseptor faktor
pertumbuhan turunan trombosit (PDGF) dan pengurangan
pensinyalan hilir dari
Machine Translated by Google
1062 Penelitian Sirkulasi 29 Oktober 2010
reseptor ini, menghasilkan apoptosis pericyte.61 Jalur yang
sama, diaktifkan oleh peningkatan oksidasi asam lemak dalam
sel endotel arteri dan jantung yang resistan terhadap insulin,
mungkin memainkan peran yang sama pentingnya dalam
aterosklerosis diabetik dan kardiomiopati. Overaktivitas PKC
telah terlibat dalam penurunan produksi NO dalam sel otot
polos,62 dan telah terbukti menghambat ekspresi eNOS yang
distimulasi insulin dalam kultur sel endotel.63 Aktivasi PKC
oleh glukosa tinggi juga menginduksi ekspresi faktor peningkat
permeabilitas VEGF dalam sel otot polos pembuluh darah.64
Selain memediasi kelainan aliran darah dan permeabilitas
yang diinduksi hiperglikemia, aktivasi PKC dapat berkontribusi
pada akumulasi protein matriks mikrovaskular dengan
menginduksi ekspresi transforming growth factor (TGF) -1,
fibronektin dan kolagen tipe IV pada kultur sel mesangial65,66
dan pada glomeruli tikus diabetes.67 Efek ini juga tampaknya
dimediasi oleh penghambatan produksi NO oleh PKC.65
Aktivasi PKC yang diinduksi hiperglikemia juga terlibat dalam
ekspresi berlebih dari fibrinolitik inhibitor, plasminogen activator
inhibitor (PAI)-1,68 dan dalam aktivasi NF-B pada kultur sel
endotel
dan sel otot polos pembuluh darah.69,70
Peningkatan Fluks Jalur Heksosamin
Hiperglikemia dan oksidasi asam lemak berlebih yang diinduksi
resistensi insulin juga tampaknya berkontribusi pada
patogenesis komplikasi diabetes dengan meningkatkan fluks
fruktosa 6-fosfat ke dalam jalur heksosamin.71–74 Dalam
jalur jalur ini, fruktosa 6-fosfat dialihkan dari glikolisis untuk
menyediakan substrat untuk enzim pembatas laju jalur ini,
glutamin: fruktosa 6-fosfat amidotransferase (GFAT). GFAT
mengubah fruktosa 6-fosfat menjadi glu cosamine 6-fosfat,
yang kemudian diubah menjadi UDP-N Acetylglucosamine.
Transferase O-GlcNAc spesifik menggunakan ini untuk
modifikasi pascatranslasional serin spesifik dan residu threo
sembilan pada protein sitoplasma dan nuklir oleh O-GlcNAc.
Penghambatan GFAT memblokir peningkatan yang diinduksi
hiperglikemia dalam transkripsi TGF-71 dan TGF-1. 72
Meskipun tidak sepenuhnya jelas bagaimana peningkatan
fluks melalui jalur hexosamine memediasi peningkatan yang
diinduksi hiperglikemia dalam transkripsi gen gen kunci seperti
TGF-, TGF-1, dan PAI-1, telah ditunjukkan bahwa hiperglikemia
menyebabkan peningkatan 4 kali lipat dalam O-GlcNAcylation
dari faktor transkripsi Sp1, yang memediasi aktivasi yang
diinduksi hiperglikemia dari promotor PAI-1 pada otot polos
pembuluh darah. cells73 dan TGF-1 dan PAI-1 di endotel arteri
lial cells.74
Relevansi khusus untuk komplikasi vaskular diabetes adalah
penghambatan aktivitas eNOS dalam sel endotel arteri oleh O-
GlcNAcylation di situs aktivasi Akt protein eNOS.75-77
Hiperglikemia juga meningkatkan aktivitas GFAT dalam sel
otot polos aorta, yang meningkatkan modifikasi O-GlcNAc
beberapa protein dalam sel-sel ini.78
Akhirnya, hiperglikemia diabetik merusak siklus kalsium
kardiomiosit melalui peningkatan O-GlcNAcylation nuklir, yang
mengurangi retikulum sarkoplasma Ca(2)-ATPase 2a
(SERCA2a) mRNA dan ekspresi protein, dan menurunkan
aktivitas promotor SERCA2a. Pada jantung tikus perfusi
terisolasi, peningkatan GlcNAcylation menghambat phenylephrine -diinduksi
inotropi dengan merusak entri Ca2 kapasitif (CCE), masuknya
Ca2 melalui saluran membran plasma diaktifkan sebagai
respons terhadap penipisan simpanan Ca2 retikulum
endoplasma atau sarkoplasma.80
Sebuah Proses Tunggal Mendasari Mekanisme
Patogen Terinduksi Hiperglikemia yang Berbeda:
Produksi Superoksida Mitokondria Inhibitor
spesifik aktivitas aldosa reduktase, pembentukan AGE,
pengikatan ligan RAGE, aktivasi PKC, dan fluks jalur
heksosamin masing-masing memperbaiki berbagai
abnormalitas yang diinduksi diabetes dalam kultur sel atau
model hewan , tetapi belum jelas apakah proses ini saling
berhubungan atau mungkin memiliki penyebab yang
sama.62,81–84 Selain itu, semua kelainan di atas dengan
cepat dikoreksi ketika euglyce mia dipulihkan, yang membuat
fenomena memori hiperglikemik secara konseptual menjadi
sulit. untuk menjelaskan (lihat di bawah). Sekarang telah
ditetapkan bahwa semua mekanisme patogen berbeda yang
dijelaskan di atas berasal dari satu proses yang diinduksi
hiperglikemia, yaitu produksi superoksida berlebih oleh rantai
transpor elektron mitokondria.74,85 Superoksida adalah radikal
bebas oksigen awal yang dibentuk oleh mitokondria, yang
kemudian diubah menjadi spesies lain yang lebih reaktif yang dapat merusa
Biasanya, transfer elektron melalui kompleks I, III, dan IV
mengekstrusi proton keluar ke ruang antarmembran,
menghasilkan gradien proton yang mendorong ATP sintase
(kompleks V) saat proton melewati membran dalam ke dalam
matriks. Sebaliknya, pada sel diabetes dengan konsentrasi
glukosa intraseluler yang tinggi, terdapat lebih banyak piruvat
turunan glukosa yang teroksidasi dalam siklus TCA,
meningkatkan fluks donor elektron (NADH dan FADH2) ke
dalam rantai transpor elektron . Akibatnya, gradien tegangan
melintasi membran mitokondria meningkat hingga ambang kritis
dicapai. Pada titik ini, transfer elektron di dalam kompleks III
diblokir, menyebabkan elektron untuk kembali ke koenzim Q,
yang menyumbangkan elektron satu per satu ke molekul
oksigen, sehingga menghasilkan superoksida (Gambar 3).
Isoform mitochondrial dari enzim SOD mendegradasi radikal
bebas oksigen ini menjadi hidrogen peroksida, yang kemudian
diubah menjadi H2O dan O2 oleh enzim lain. Dalam sel endotel
arteri primer dalam kultur, hiperglikemia intraseluler
meningkatkan tegangan melintasi membran mitokondria di
atas ambang batas kritis yang diperlukan untuk meningkatkan
pembentukan superoksida88 dan, selanjutnya, meningkatkan
produksi ROS. Telah juga ditunjukkan bahwa perubahan
dinamis dalam morfologi mitokondria dikaitkan dengan
produksi ROS yang diinduksi glukosa yang tinggi.
Penghambatan fisi mitokondria mencegah fluktuasi periodik
produksi ROS selama paparan glukosa tinggi. 89 Baik
hiperglikemia maupun peningkatan oksidasi asam lemak dalam endotelium
memvariasikan salah satu jalur ketika gradien tegangan
melintasi membran mitokondria dihancurkan oleh protein
uncoupling 1 (UCP-1) atau ketika superoksida yang dihasilkan
didegradasi oleh MnSOD.90 Selain itu, hiperglikemia tidak
menginduksi pembentukan ROS dalam apa yang disebut rho
nol sel endotel, di mana rantai transpor elektron mitokondria
telah dihambat.4 Meskipun dengan demikian tampak bahwa
mitokondria diperlukan untuk inisiasi superoks yang diinduksi hiperglikemia
Machine Translated by Google

Stres Oksidatif Giacco dan Brownlee dan Komplikasi Diabetes 1063

Gambar 3. Produksi ROS oleh rantai

transpor elektron mitokondria.
Dalam kultur sel endotel, donor elektron
NADH dan FADH2 dihasilkan oleh oksidasi
piruvat turunan glukosa. Aliran elektron
yang disumbangkan (e–) melalui rantai
transpor elektron di membran dalam
mitokondria memompa ion H ke ruang
antarmembran.
Ketika gradien tegangan tinggi karena
peningkatan fluks donor elektron, lebih
banyak superoksida yang dihasilkan.
Ion H dapat melewati kembali membran
dalam sepanjang gradien konsentrasinya,
baik melalui ATP sintase (untuk menghasilkan
ATP) atau melalui UCP, yang menghilangkan
energi gradien proton sebagai panas. Cyt
c menunjukkan sitokrom c. Diadaptasi dari Brownlee.4

produksi ide, banyak bukti menunjukkan bahwa ini, pada gilirannya, pembentukan ylglyoxal baru-baru ini telah terbukti menyebabkan
dapat mengaktifkan sejumlah jalur produksi superoksida lainnya peningkatan ekspresi RAGE dan ligan pengaktifnya S100
yang dapat memperkuat efek merusak asli dari hypergly cemia. calgranulins dan HMGB1.48
Ini termasuk perubahan redoks, oksidase NADPH, dan eNOS Peningkatan gliseraldehida 3-fosfat juga mengaktifkan jalur
yang tidak digabungkan. PKC klasik, karena aktivator fisiologis PKC, DAG, juga terbentuk
Pada jantung diabetes, overekspresi MnSOD atau katalase dari gliseraldehida 3-fosfat.
melindungi mitokondria jantung dari kerusakan oksidatif, Lebih jauh ke hulu, kadar metabolit glikolitik fruktosa 6-fosfat
meningkatkan pernapasan, dan menormalkan massa pada meningkat, yang kemudian meningkatkan fluks melalui jalur
mitokondria diabetes. MnSOD juga mencegah perubahan heksosamin, di mana fruktosa 6-fosfat diubah oleh enzim GFAT
morfologis pada jantung diabetik dan sepenuhnya menormalkan menjadi UDP–N- asetilglukosamin (UDP-GlcNAc). Akhirnya,
kontraktilitas pada kardiomiosit diabetik.91,92 Pada sel endotel, penghambatan GAPDH meningkatkan kadar intraseluler dari
peningkatan ekspresi MnSOD atau UCP-2 menghambat metabolit glikolitik pertama, glukosa.
hiperglikemia dan inaktivasi yang diinduksi asam lemak dari enzim Ini meningkatkan fluks melalui jalur poliol, di mana enzim aldosa
antiaterosklerosis endotel sintase prostasiklin oleh nitrasi pada reduktase menguranginya (atau gliseraldehida 3-fosfat),
diabetes .93–95 Ekspresi berlebih dari MnSOD dan UCP-1 juga mengonsumsi NADPH dalam prosesnya. Penghambatan aktivitas
mencegah penghambatan aktivitas eNOS oleh metabolit ini.90
GAPDH dalam glukosa 5 mmol/L menggunakan DNA antisense
Pada manusia, profil ekspresi gen fibroblast kulit dari 2 kelompok
meningkatkan aktivitas masing-masing jalur utama kerusakan
pasien diabetes tipe 1 (durasi 20 tahun dengan [jalur cepat] yang
hiperglikemik pada tingkat yang sama seperti yang diinduksi oleh
sangat cepat versus durasi 20 tahun dengan tingkat perkembangan
hiperglikemia (Gambar 4).97
lesi nefropati diabetik yang sangat lambat [jalur lambat])
Superoksida yang diinduksi hiperglikemia menghambat
menunjukkan bahwa kelompok jalur cepat telah meningkatkan
aktivitas GAPDH in vivo dengan memodifikasi enzim dengan
ekspresi gen fosforilasi oksidatif dan kompleks sistem transpor
polimer ADP-ribosa.97 Dengan menghambat produksi superoksida
elektron II dan gen siklus TCA dibandingkan dengan kelompok
mitokondria baik dengan UCP-1 atau MnSOD, baik modifikasi
jalur lambat. Hubungan ini konsisten dengan peran sentral produksi
GAPDH oleh poli(ADP-ribosa) dan pengurangan aktivitasnya oleh
ROS mitokondria dalam patogenesis komplikasi diabetes.96
hiperglikemia dicegah. Yang paling penting, baik modifikasi
GAPDH oleh poli(ADP-ribosa) dan pengurangan aktivitasnya oleh
Produksi Superoksida Mitokondria yang Diinduksi hiperglikemia juga dicegah dengan spesifik
Hiperglikemia Mengaktifkan Lima Jalur Kerusakan dengan
Menghambat GAPDH
Diabetes pada hewan dan pasien, dan hiperglikemia dalam sel,
semuanya menurunkan aktivitas enzim glikolitik utama GAPDH
dalam tipe sel yang mengembangkan mia hiperglikemia
intraseluler. Penghambatan aktivitas GAPDH oleh hiperglikemia
tidak terjadi ketika kelebihan produksi superoksida mitokondria
dicegah oleh UCP-1 atau MnSOD.95 Ketika aktivitas GAPDH
dihambat, tingkat semua perantara glikolitik yang merupakan hulu
GAPDH meningkat. Ini kemudian meningkatkan fluks ke 5 jalur
yang dijelaskan sebelumnya.
Peningkatan kadar metabolit glikolitik hulu gliseraldehida 3-fosfat
mengaktifkan 2 jalur utama. Ini mengaktifkan jalur AGE karena
methylglyoxal prekursor AGE intraseluler utama terbentuk secara
Gambar 4. Skema yang menunjukkan unsur-unsur mekanisme
nonenzimatis dari gliseraldehida 3-fosfat. Met yang diinduksi pemersatu kerusakan sel akibat hiperglikemia. Diadaptasi dari
hiperglikemia Brownlee.4
Machine Translated by Google
1064 Penelitian Sirkulasi 29 Oktober 2010
inhibitor poli(ADP-ribosa) polimerase (PARP), enzim yang membuat
polimer ADP-ribosa ini. Biasanya, PARP berada di nukleus dalam
bentuk tidak aktif, menunggu kerusakan DNA untuk mengaktifkannya.
Ketika peningkatan glukosa intraseluler menghasilkan peningkatan
ROS di mitokondria, radikal bebas menginduksi pemutusan untai
DNA, sehingga mengaktifkan PARP.
Kedua proses yang diinduksi hiperglikemia dicegah oleh UCP-1 atau
MnSOD.74,97 Setelah diaktifkan, PARP membagi molekul NAD
menjadi 2 bagian komponennya: asam nikotinat dan ADP-ribosa.
PARP kemudian mulai membuat polimer ADP-ribosa, yang
terakumulasi pada GAPDH dan protein nuklir lainnya. GAPDH
umumnya dianggap berada secara eksklusif di sitosol. Namun,
biasanya bergerak masuk dan keluar dari nukleus, di mana ia
memainkan peran penting dalam perbaikan DNA (Gambar 4).97,98
Memori Glikemik Pada
tahun 1993, hasil dari Diabetes Control and Complications Trial
(DCCT) menunjukkan bahwa pada orang dengan diabetes tipe 1
jangka pendek, kontrol glikemik intensif secara dramatis mengurangi
kejadian dan keparahan komplikasi mikrovaskular diabetes. Setelah
pengumuman hasil DCCT, banyak pasien yang berada dalam
kelompok terapi standar mengadopsi rejimen terapi yang lebih
intensif, dan tingkat kontrol glikemik mereka membaik, yang diukur
dengan tes HbA1C. Pada saat yang sama, tingkat rata-rata HbA1c
memburuk pada pasien yang berada dalam kelompok terapi intensif.
Nilai HbA1c pasca-DCCT untuk kedua kelompok telah menjadi
identik secara statistik selama kira-kira 14 tahun masa tindak lanjut
dalam Studi Intervensi dan Komplikasi Epidemiologi Diabetes (EDIC)
yang sedang berlangsung.99
Akan tetapi, secara mengejutkan dan provokatif, efek dari
perbedaan HbA1c selama 6,5 tahun selama DCCT pada kejadian
retinopati dan nefropati bertahan, dan menjadi lebih besar setelah
14 tahun masa tindak lanjut. Orang-orang dalam kelompok terapi
standar terus memiliki insiden komplikasi yang lebih tinggi, bahkan
dengan peningkatan kontrol glikemik selama 14 tahun EDIC,
sedangkan orang-orang dalam kelompok terapi intensif terus memiliki
insiden komplikasi mikrovaskular dan CVD yang lebih rendah,
bahkan dengan penurunan kontrol glikemik selama tahun-tahun
EDIC. Perawatan intensif mengurangi risiko kejadian CVD sebesar
42% dan risiko infark miokard nonfatal, stroke, atau kematian akibat
CVD sebesar 57%.100 Fenomena ini diberi nama “memori glikemik”.
Data yang lebih baru menunjukkan bahwa memori glikemik juga
terjadi pada pasien diabetes tipe 2. Memang kelompok kontrol
glukosa ketat dari UKPDS menunjukkan pengurangan risiko
mikrovaskular yang berkelanjutan dan pengurangan risiko yang
muncul untuk infark miokard dan kematian akibat penyebab apa
pun, meskipun hilangnya perbedaan glikemik secara dini (juga
disebut "efek warisan"). Manfaat lanjutan terbukti selama 10 tahun
tindak lanjut pascapercobaan di antara pasien yang kelebihan berat
badan.101 Memori glikemik memiliki beberapa implikasi klinis yang
penting: (1) kontrol ketat dini sangat penting; (2) penyembuhan
diabetes mungkin tidak mencegah perkembangan komplikasi
selanjutnya; dan (3) terapi baru yang membalikkan memori
hiperglikemik mungkin diperlukan. Perkembangan berkelanjutan dari
kerusakan jaringan setelah koreksi hiperglikemia ("memori hiperglikemik")
dapat dijelaskan sebagian oleh perubahan epigenetik persisten yang
disebabkan oleh produksi superoksida mitokondria yang diinduksi
hiperglikemia.
Modifikasi histon pascatranslasi menyebabkan kromatin
remodeling dan perubahan tingkat ekspresi gen.102–104 Karena
modifikasi ini tidak melibatkan perbedaan dalam urutan DNA, mereka
disebut “epigenetik.” Hiperglikemia transien, pada tingkat yang
cukup untuk meningkatkan produksi ROS mitokondria, menginduksi
perubahan epigenetik aktivasi jangka panjang pada promotor
proksimal subunit NF-B p65 dalam sel endotel aorta manusia
(paparan 16 jam) dan dalam sel aorta in vivo pada nondiabetes tikus
(paparan 6 jam).
Perubahan epigenetik ini (perekrutan Set 7 dan monometilasi H3K4)
menyebabkan peningkatan berkelanjutan dalam ekspresi gen p65
dan dalam ekspresi gen proinflamasi yang bergantung pada p65.
Baik perubahan epigenetik dan perubahan ekspresi gen bertahan
setidaknya selama 6 hari glikemia normal berikutnya dalam sel
kultur, dan selama berbulan-bulan pada tikus diabetes sebelumnya
yang fungsi -selnya pulih.105 Perubahan epigenetik yang diinduksi
hiperglikemia dan peningkatan ekspresi p65 dicegah oleh
menormalkan produksi superoksida mitokondria atau metilg lyoxal
yang diinduksi superoksida.105 Hasil ini menyoroti efek dramatis
dan tahan lama yang dapat ditimbulkan oleh lonjakan hiperglikemik
jangka pendek pada sel vaskular dan menunjukkan bahwa lonjakan
sementara hiperglikemia mungkin merupakan faktor risiko
independen HbA1c untuk diabetes. komplikasi. Demetilasi residu
lisin histone lain dalam promotor p65 proksimal, H3K9, juga diinduksi
oleh produksi ROS berlebih yang diinduksi hiperglikemia.
Ini mengurangi penghambatan ekspresi gen p65, dan dengan
demikian bertindak secara sinergis dengan mengaktifkan metilasi
histone 3 lisin 4 (Gambar 5).106 Konsisten dengan pengamatan ini,
yang lain telah menunjukkan perubahan epigenetik serupa pada
limfosit dari pasien dengan diabetes tipe 1107 dan pada pembuluh
darah halus. sel otot yang berasal dari tikus db/db.108,109
Resistensi Insulin, ROS, dan Aterosklerosis Resistensi insulin
(IR) terjadi pada sebagian besar pasien dengan diabetes tipe 2, dan
pada dua pertiga subjek dengan gangguan toleransi glukosa.110
Kedua kelompok ini memiliki risiko lebih tinggi secara signifikan
terkena CVD. 111-114 Untuk mengisolasi efek IR dari hiperglikemia
dan diabetes, beberapa penelitian telah mengevaluasi subjek
dengan toleransi glukosa normal. Pada subjek nonobese tanpa
diabetes, IR memprediksi perkembangan CVD secara independen
dari faktor risiko lain yang diketahui.115 Pada kelompok subjek lain
tanpa diabetes atau gangguan toleransi glukosa, kuintil tertinggi IR
memiliki peningkatan risiko CVD 2,0 kali lipat dibandingkan dengan
mereka yang berada di kuintil terendah setelah disesuaikan dengan
11 faktor risiko kardiovaskular yang diketahui, termasuk LDL,
trigliserida, HDL, tekanan darah sistolik, dan merokok. Data ini
menunjukkan bahwa IR itu sendiri mendorong aterogenesis tanpa
adanya hiperglikemia. IR dalam adiposit meningkatkan pelepasan
asam lemak bebas (FFA) dari trigliserida yang disimpan, dan
peningkatan oksidasi FFA dalam sel endotel aorta karena kurangnya
stimulasi insulin produksi malonyl CoA menyebabkan peningkatan
produksi superoksida oleh rantai trans port elektron mitokondria.
Dengan mengaktifkan mekanisme yang sama seperti ROS yang
diinduksi hiperglikemia, overproduksi yang diinduksi FFA
Machine Translated by Google
Stres Oksidatif Giacco dan Brownlee dan Komplikasi Diabetes
Gambar 5. Modifikasi pengaktifan histone 3 lisin 4 yang diinduksi
hiperglikemia dan modifikasi histon 3 lisin 9 yang menekan depresi
pada promotor proksimal NF-B p65. Data berasal dari El-Osta et al105
dan Brasacchio et al.106
superoksida mengaktifkan berbagai sinyal proinflamasi dan menonaktifkan
2 enzim antiaterogenik penting: prosta cyclin synthase dan eNOS.
Dalam 2 model hewan pengerat nondiabetes resistensi insulin, inaktivasi
prostasiklin sintase dan eNOS dicegah dengan menghambat pelepasan
FFA dari jaringan adiposa, dengan menghambat enzim pembatas laju
untuk oksidasi asam lemak di mitokondria (karnitin palmitoil transferase
I), dan dengan pengurangan tingkat superoksida (Gambar 6).116
Sampel aterosklerotik manusia yang diperoleh selama operasi vaskular
menunjukkan kerusakan DNA mitokondria yang lebih besar daripada
sampel nonaterosklerotik yang diperoleh dari donor tanaman trans yang
cocok dengan usia, konsisten dengan peningkatan produksi ROS.
Kerusakan mitokondria mendahului perkembangan aterosklerosis dan
melacak dengan luas lesi pada tikus apoE-null, dan disfungsi mitokondria
yang disebabkan oleh defisiensi heterozigot dari superoksida dismutase
(SOD2) meningkatkan aterosklerosis dan kerusakan mitokondria
vaskular pada model yang sama.117,118 Meskipun hubungannya
resistensi
insulin dengan risiko CVD jelas, data mengenai peran relatif
hiperglikemia mia dalam mempromosikan CVD pada diabetes
tampaknya agak
Gambar 6. Peran resistensi insulin dan FFA dalam pembentukan
ROS sel endotel makrovaskular dan aterogenesis.
Data berasal dari Du et al.116
1065
kontradiktif. Pada diabetes tipe 1, di mana resistensi insulin yang parah
bukanlah kelainan utama, penurunan kadar HbA1c dengan pengobatan
insulin yang lebih intensif selama Uji Coba Kontrol dan Komplikasi
Diabetes mengurangi pengganti aterosklerosis selama uji coba dan
kejadian CVD aktual bertahun-tahun setelah uji coba selesai. Perawatan
intensif mengurangi risiko
setiap kejadian CVD sebesar 42% dan risiko infark miokard nonfatal,
stroke, atau kematian akibat CVD sebesar 57%.100 Sebaliknya,
pengobatan insulin intensif selama uji coba Action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) dikaitkan dengan kejadian
tak terduga kelebihan kematian kardiovaskular pada kelompok intensif
yang menyebabkan penelitian berakhir lebih awal.
Pasien dalam kelompok ini diobati dengan tujuan menurunkan HbA1c
menjadi 6,0%. Secara keseluruhan, rata-rata A1C yang lebih tinggi pada
pengobatan adalah prediktor mortalitas yang lebih kuat daripada A1C
untuk interval tindak lanjut terakhir atau penurunan A1C pada tahun pertama.
Sebagai catatan, kelebihan risiko yang terkait dengan pengobatan
glikemik intensif terjadi di antara para peserta yang A1C rata-ratanya,
bertentangan dengan tujuan strategi, adalah 7%.119 Bagaimana hasil
yang tampaknya bertentangan ini dapat dijelaskan? Salah satu
kemungkinannya adalah bahwa terapi intensif pada pasien diabetes
yang sangat resisten terhadap insulin menyebabkan efek proatherogenic
melalui overstimulasi jalur pensinyalan insulin yang tidak terpengaruh
oleh resistensi insulin. Di hati, insulin melakukan 2 tindakan utama:
mengurangi produksi glukosa (ogenesis glukone) dan meningkatkan
sintesis asam lemak dan trigliserida (lipogenesis). Dalam keadaan
resisten insulin, hanya satu dari tindakan ini yang diblokir di hati. Insulin
kehilangan kemampuannya untuk mengurangi glukoneogenesis tetapi
mempertahankan kemampuannya untuk meningkatkan lipogenesis.120,121
Dengan demikian,
peningkatan kadar insulin untuk mengatasi hiperglikemia yang
disebabkan oleh resistensi insulin jalur-selektif cenderung mendorong
jalur pensinyalan insulin yang tidak resisten, termasuk MAPK. Dalam
sel-sel endotel arteri, jalur MAPK yang selektif seperti itu oleh insulin
akan merangsang pertumbuhan dan migrasi sel serta produksi faktor
protrombotik dan profibrotik. Insulin merangsang produksi endotelin-1
vasokonstriktor, dan meningkatkan ekspresi molekul adhesi seluler.
Dalam sel otot polos arteri, overdrive jalur MAPK dengan kadar insulin
yang tinggi akan merangsang proliferasi dan migrasi VSMC serta
ekspresi angiotensinogen dan AT1R.122,123
Dalam model hewan pengerat diabetes tipe 1 dan tipe 2, akumulasi
trigliserida di jantung dikaitkan dengan disfungsi jantung dan stres
oksidatif.124,125 Ekspresi enzim antioksidan atau pengobatan dengan
senyawa antioksidan dapat memperbaiki stres oksidatif terkait trigliserida
dan kardiomiopati diabetik. 126,127 Studi in vitro miosit yang dikultur
dan sel endotel telah menunjukkan bahwa kelebihan asam lemak rantai
panjang jenuh meningkatkan pembentukan ROS.128,129 Beberapa
mekanisme telah terlibat termasuk aktivasi lipid dari aktivitas oksidase
NADPH melalui produksi hilir ceramide, dan pensinyalan melalui jalur
yang konvergen pada NF-B.130,131 Stres oksidatif mungkin juga terkait
erat dengan stres retikulum endoplasma yang diinduksi lipid.132
Baru-baru ini, skrining genetik untuk mutasi yang membatalkan
kematian sel lipotoksik menyebabkan identifikasi yang lama
Machine Translated by Google
1066 Penelitian Sirkulasi 29 Oktober 2010
noncoding RNA, gadd7, yang berfungsi sebagai penguat umpan
maju dari stres oksidatif yang diinduksi lipid dan umum.133
Pendekatan Terapi Berbasis Mekanisme Karena metode
pengobatan diabetes yang ada tidak mencegah komplikasi
diabetes, diperlukan strategi terapi berbasis mekanisme baru.
Satu kelas baru agen terapeutik potensial adalah aktivator
transketolase. Ketika peningkatan superoksida menghambat
aktivitas GAPDH, konsentrasi intermediet glikolitik di atas enzim
terakumulasi yang meningkatkan fluks ke 5 jalur kerusakan
hiperglikemik. Dua intermediet glikolitik ini, fruktosa 6-fosfat dan
gliseraldehida 3-fosfat, juga merupakan produk akhir dari reaksi
transketolase, yang merupakan enzim pembatas laju di bagian
nonoksidatif jalur pentosa fosfat.
Meskipun fungsi enzim ini biasanya diajarkan untuk mengubah
pentosa fosfat menjadi intermediet glikolitik, enzim ini juga dapat
mengubah intermediet glikolitik menjadi pentosa fosfat. Karena
pada diabetes konsentrasi 2 intermediet glikolitik ini tinggi,
transketolase dapat mengurangi konsentrasinya dan dengan
demikian mengalihkan fluksnya dari 3 jalur perusak yang diaktifkan
oleh hiperglikemia. Enzim ini membutuhkan vitamin tiamin sebagai
kofaktor. Meskipun tiamin sendiri hanya mengaktifkan transketolase
25% pada sel endotel arteri, turunan tiamin benfotiamine
ditemukan mengaktifkan transketolase 250% pada sel endotel
arteri. Berdasarkan temuan tersebut, beberapa kelompok telah
menunjukkan kemampuan benfotiamin untuk menangkal toksisitas
yang dimediasi glukosa dalam kultur sel endotel, sel endotel
progenitor endotel, dan model tikus diabetes.134–136 Yang
paling penting, baru-baru ini ditunjukkan bahwa efek
menguntungkan dari benfotiamine pada jalur penyebab komplikasi
pada model hewan pengerat dari komplikasi diabetes juga terjadi
pada manusia dengan diabetes tipe 1.137 Perawatan benfotiamine
mencegah retinopati diabetik eksperimental dan nefropati pada
tikus, dan pengobatan dengan tiamin dosis tinggi mengurangi
albuminuria pada pasien dengan Tipe 2 kencing manis. Diabetes
baru-baru ini ditemukan menyebabkan penipisan tiamin intraseluler,
yang akan mengganggu konversi transketolase normal dari
hiperglikemia yang diinduksi peningkatan intermediet glikolitik
menjadi pentosa fosfat, dan selanjutnya memperburuk aktivasi 3
jalur yang merusak.138–140
Kelas baru kedua dari agen terapeutik potensial berbasis
mekanisme adalah penghambat PARP. Dalam kultur sel endotel
arteri, penghambat PARP spesifik mencegah aktivasi PKC, NF-
B yang diinduksi hiperglikemia, pembentukan AGE intraseluler,
dan jalur heksosamin. Pada model hewan diabetes, penghambatan
PARP mencegah cedera sel endotel arteri dan apoptosis podosit,
memperbaiki nefropati, dan mengurangi neuropati sensorik.141–
143 Kelas ketiga
dari terapi berbasis mekanisme adalah mimetik SOD/katalase.
Kelebihan superoksida itu sendiri secara langsung menghambat
enzim endotel antiaterosklerosis kritis yang terlepas dari
pengaktifan 5 jalur merusak yang terlibat dalam komplikasi
diabetes yang diinduksi metabolit. Kedua enzim ini (eNOS dan
prostasiklin sintase) dihambat pada pasien diabetes dan hewan
diabetes. Untuk mencegah inaktivasi oksidatif enzim kunci ini,
selain mencegah aktivasi jalur yang dibahas di atas, perlu
dilakukan
langsung mengurangi jumlah superoksida. Antioksidan
konvensional tidak mungkin melakukan ini secara efektif karena
antioksidan konvensional menetralkan molekul oksigen reaktif
berdasarkan satu per satu, sedangkan produksi superoksida yang
diinduksi hiperglikemia adalah proses yang berkelanjutan.
Berdasarkan pengamatan efek menguntungkan dari ekspresi
berlebihan enzim antioksidan pada model tikus, yang dibutuhkan
adalah jenis antioksidan baru, antioksidan katalitik, seperti mimetik
SOD/katalase.144 Overproduksi oksigen reaktif yang diinduksi
hiperglikemia secara langsung mengurangi aktivitas eNOS di
aorta diabetes sebesar 65%. Namun, ketika hewan diabetik ini
diobati dengan mimetik SOD/katalase, tidak ada penurunan
aktivitas enzim antiaterogenik ini.4 Demikian pula, tetapi lebih
dramatis, kelebihan produksi oksigen reaktif yang diinduksi
hiperglikemia secara langsung mengurangi aktivitas prostasiklin
sintase pada aorta diabetik oleh 95%. Perawatan hewan diabetes
ini dengan mimetik SOD / katalase sepenuhnya mencegah
inaktivasi oksidatif prostasiklin sintase aorta yang diinduksi
diabetes, dan juga menormalkan semua 5 jalur yang terlibat
dalam kerusakan hiperglikemik. 4 Penghambatan produksi ROS
yang diinduksi hiperglikemia pada tikus diabetes menggunakan
transgenik ekspresi enzim antioksidan atau kombinasi senyawa
antioksidan mencegah perkembangan retinopati diabetik
eksperimental, nefropati, neuropati, dan kardiomi opati.91,145–
149 Bersama-sama, data ini sangat menyarankan bahwa koreksi
terapeutik superoksida yang diinduksi diabetes selama produksi
mungkin merupakan pendekatan yang kuat untuk mencegah
komplikasi diabetes.
Ringkasan
Stres oksidatif memainkan peran penting dalam perkembangan
komplikasi diabetes, baik mikrovaskular maupun kardiovaskular.
Data eksperimen yang dibahas dalam ulasan ini menunjukkan
bahwa kelainan metabolik yang disebabkan oleh diabetes
kelebihan produksi superoksida mitokondria. Peningkatan
produksi su peroksida ini merupakan mediator sentral dan utama
dari kerusakan jaringan diabetes, menyebabkan aktivasi 5 jalur
yang terlibat dalam patogenesis komplikasi dan inaktivasi langsung
2 enzim antiatherosclerotic, eNOS dan prostasiklin sintase. Model
ini sangat didukung oleh eksperimen in vitro dan vivo. Namun,
model hewan pengerat dari aterosklerosis diabetik, kardiomiopati,
dan, tentu saja, setiap komplikasi mikrovaskular diabetik tidak
merekapitulasi aspek-aspek utama dari fenotipe komplikasi
diabetes manusia. Model hewan besar seperti babi atau primata
bukan manusia, di mana CVD diabetes lebih mirip pada manusia,
telah dihasilkan,150,151 dan pengujian keterlibatan ROS di masa
depan dalam model ini adalah langkah kritis berikutnya.
Meskipun antioksidan konvensional seperti vitamin E belum
menunjukkan manfaat apa pun pada CVD manusia, antioksidan
konvensional ini menetralkan molekul oksigen reaktif dengan
basis satu per satu, sedangkan produksi superoksida yang
diinduksi diabetes merupakan proses yang berkelanjutan.
Berdasarkan pengamatan efek menguntungkan dari ekspresi
berlebihan enzim antioksidan dalam model CVD tikus transgenik,
antioksidan katalitik seperti keluarga senyawa mimetik SOD/
katalase adalah pilihan paling logis untuk mengurangi ROS yang
diinduksi diabetes pada model hewan besar yang disebutkan di atas.
Machine Translated by Google
Stres Oksidatif Giacco dan Brownlee dan Komplikasi Diabetes
Sumber Pendanaan
Pekerjaan yang dilakukan di laboratorium penulis didukung
oleh hibah NIH R01-DK07453 dan 2P60-DK020541 (Hibah
Pusat Penelitian dan Pelatihan Diabetes), hibah Yayasan
Penelitian Diabetes Remaja 4-2004-804 (untuk MB), dan Eropa
Federasi Studi Diabetes postdoctoral fellowship (ke FG)
Pengungkapan
Tidak ada.
Referensi
1. Lembar fakta Diabetes Nasional CDC 2007.
2. Norhammar A, Tenerz A, Nilsson G, Hamsten A, Efendíc S, Ryde'n L, Malmberg
K. Metabolisme glukosa pada pasien dengan infark miokard akut dan tidak
ada diagnosis diabetes mellitus sebelumnya: studi prospektif. Lanset.
2002;359:2140–2144.
3. Abaci A, Ogÿuzhan A, Kahraman S, Eryol NK, Unal S, Arinc¸ H, Ergin A.
Pengaruh diabetes melitus pada pembentukan pembuluh kolateral koroner.
Sirkulasi. 1999;99:2239–2242.
4. Brownlee M. Patobiologi komplikasi diabetes: pemersatu
mekanisme. Diabetes. 2005;54:1615–1625.
5. Kelompok Riset Uji Coba Kontrol dan Komplikasi Diabetes. Pengaruh
pengobatan intensif diabetes pada perkembangan dan perkembangan
komplikasi jangka panjang pada diabetes mellitus yang bergantung pada
insulin. N Engl J Med. 1993;329: 977–86.
6. Kelompok Studi Diabetes Prospektif Inggris (UKPDS). Kontrol glukosa darah
intensif dengan sulfonilurea atau insulin dibandingkan dengan pengobatan
konvensional dan risiko komplikasi pada pasien dengan diabetes tipe 2
(UKPDS 33). Lanset. 1998;352:837–853.
7. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Pengaruh intervensi
multifaktorial terhadap kematian pada diabetes tipe 2. N Engl J Med.
2008;358:580–591.
8. Lachin JM, Genuth S, Nathan DM, Zinman B, Rutledge BN; Kelompok Riset
DCCT/EDIC. Pengaruh pajanan glikemik terhadap risiko komplikasi
mikrovaskular pada Uji Coba Kontrol dan Komplikasi Diabetes–ditinjau
kembali. Diabetes. 2008;57:995–1001.
9. Kaiser N, Sasson S, Feener EP, Boukobza-Vardi N, Higashi S, Moller DE,
Davidheiser S, Przybylski RJ, King GL. Regulasi diferensial transportasi
glukosa dan transporter oleh glukosa dalam sel otot polos dan endotel
vaskular. Diabetes. 1993;42:80–89.
10. Geraldes P, Raja GL. Aktivasi isoform protein kinase C dan dampaknya pada
komplikasi diabetes. Sir Res. 2010;106:1319–1331.
11. Ramasamy R, Goldberg IJ. Aldosa reduktase dan penyakit kardiovaskular,
menciptakan komplikasi diabetes mirip manusia dalam model eksperimental.
Sir Res. 2010;106:1449–1458.
12. Vikramadithyan RK, Hu Y, Noh HL, Liang CP, Hallam K, Tall AR, Ramasamy
R, Goldberg IJ. Ekspresi aldosa reduktase manusia mempercepat
aterosklerosis diabetik pada tikus transgenik. Investasi J Clin. 2005: 2434–
2443.
13. Lee AY, Chung SS. Kontribusi jalur poliol terhadap stres oksidatif pada katarak
diabetes. FASEB J. 1999;13:23–30.
14. Chung SS, Ho EC, Lam KS, Chung SK. Kontribusi jalur poliol terhadap stres
oksidatif yang diinduksi diabetes. J Am Soc Nephrol. 2003;14: S233–S236.
15. Zhang Z, Apse K, Pang J, Stanton RC. Glukosa tinggi menghambat glukosa 6-
fosfat dehidrogenase melalui cAMP dalam sel endotel aorta. J Biol Kimia.
2000;275:40042–40047.
16. Ii S, Ohta M, Kudo E, Yamaoka T, Tachikawa T, Moritani M, Itakura M,
Yoshimoto K. Redoks tergantung negara dan akumulasi sorbitol albuminuria
diabetes independen pada tikus dengan aldosa reduktase manusia yang
diturunkan transgen dan defisiensi sorbitol dehidrogenase. Diabetes.
2004;47:541–548.
17. Bohren KM, Grimshaw CE, Gabbay KH. Efektivitas katalitik reduktase aldosa
manusia. Peran penting domain C-terminal. J Biol Kimia. 1992;267:20965–
20970.
18. Zhang JZ, Gao L, Saksi M, Xi X, Kern TS. Captopril menghambat akumulasi
glukosa dalam sel retina pada diabetes. Investasikan Ophthalmol Vis Sci.
2003;44:4001–4005.
19. Inagaki K, Miwa I, Okuda J. Pemurnian afinitas dan spesifisitas glukosa
reduktase aldosa dari lensa sapi. Arch Biochem Biophys. 1982;216: 337–344.
20. Bunn HF, Higgins PJ. Reaksi monosakarida dengan protein: kemungkinan
signifikansi evolusioner. Sains. 1981;213:222–224.
1067
21. Wautier JL, Schmidt AM. Glikasi protein: kaitan kuat dengan disfungsi sel
endotel. Sir Res. 2004;95:233–238.
22. Candido R, Forbes JM, Thomas MC, Thallas V, Dean RG, Burns WC, Tikellis
C, Ritchie RH, Twigg SM, Cooper ME, Burrell LM. Pemecah produk akhir
glikasi lanjut melemahkan perubahan struktural miokard yang diinduksi
diabetes. Sir Res. 2003;92:785–792.
23. Stitt AW, Moore JE, Sharkey JA, Murphy G, Simpson DA, Bucala R, Vlassara
H, Archer DB. Produk akhir glikasi lanjut dalam vitreous: implikasi struktural
dan fungsional untuk vitreopati diabetik. Investasikan Ophthalmol Vis Sci.
1998;39:2517–2523.
24. Stitt AW, Li YM, Gardiner TA, Bucala R, Archer DB, Vlassara H.
Advanced glycation end products (AGEs) bekerja sama dengan reseptor AGE
dalam pembuluh darah retina tikus diabetes dan tikus yang diinfuskan AGE.
Am J Pathol. 1997;150:523–531.
25. Nishino T, Horii Y, Shiiki H, Yamamoto H, Makita Z, Bucala R, Dohi K. Deteksi
imunohistokimia produk akhir glikosilasi lanjutan dalam lesi vaskular dan
glomeruli pada nefropati diabetik.
Hum Pathol. 1995;26:308–313.
26. Horie K, Miyata T, Maeda K, Miyata S, Sugiyama S, Sakai H, van Ypersole de
Strihou C, Monnier VM, Witztum JL, Kurokawa K. Immu kolokalisasi
nohistokimia dari produk glikosidasi dan produk lipid per oksidasi pada
glomerulus ginjal diabetik lesi: implikasi untuk stres glikosidatif dalam
patogenesis nefropati diabetik. Investasi J Clin. 1997;100:2995–3004.
27. Niwa T, Katsuzaki T, Miyazaki S, Miyazaki T, Ishizaki Y, Hayase F, Tatemichi
N, Takei Y. Deteksi imunohistokimia imidazolone, produk akhir glikasi lanjutan
baru, pada ginjal dan aorta pasien diabetes. Investasi J Clin. 1997;99:1272–
1280.
28. Goldin A, Beckman JA, Schmidt AM, Creager MA. Produk akhir glikasi lanjutan:
memicu perkembangan cedera vaskular diabetes.
Sirkulasi. 2006;114:597–605.
29. Yao D, Taguchi T, Matsumura T, Pestell R, Edelstein D, Giardino I, Suske G,
Rabbani N, Thornalley PJ, Sarthy VP, Hammes HP, Brownlee M. Glukosa
tinggi meningkatkan transkripsi angiopoietin-2 dalam sel endotel mikrovaskuler
melalui modifikasi methylglyoxal dari mSin3A. J Biol Kimia. 2007;282:31038–
31045.
30. Queisser MA, Yao D, Geisler S, Hammes HP, Lochnit G, Schleicher ED,
Brownlee M, Preissner KT. Hiperglikemia merusak fungsi proteasome oleh
methylglyoxal. Diabetes. 2010;59:670–678.
31. Rivard A, Silver M, Chen D, Kearney M, Magner M, Lampiran B, Peters K, Isner
JM. Penyelamatan gangguan angiogenesis terkait diabetes dengan terapi gen
intramuskular dengan adeno-VEGF Am J Pathol. 1999;154: 355–363.
32. Schatteman GC, Hanlon HD, Jiao C, Dodds SG, Christy BA. Angioblas yang
diturunkan dari darah mempercepat pemulihan aliran darah pada tikus diabetes.
Investasi J Clin. 2000;106:571–578.
33. Gallagher KA, Liu ZJ, Xiao M, Chen H, Goldstein LJ, Buerk DG, Nedeau A,
Thom SR, Velazquez OC. Gangguan diabetes pada mobilisasi dan homing sel
progenitor endotel yang dimediasi NO dibalik oleh hyperoxia dan SDF-1 alpha.
Investasi J Clin. 2007;117: 1249–1259.
34. Thangarajah H, Yao D, Chang EI, Shi Y, Jazayeri L, Vial IN, Galiano RD, Du
XL, Grogan R, Galvez MG, Januszyk M, Brownlee M, Gurtner GC. Dasar
molekuler untuk gangguan ekspresi VEGF yang diinduksi hipoksia pada
jaringan diabetes. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106: 13505–13510.
35. Ceradini DJ, Yao D, Grogan RH, Callaghan MJ, Edelstein D, Brownlee M,
Gurtner GC. Penurunan superoksida intraseluler mengoreksi pembentukan
pembuluh baru yang diinduksi iskemia yang rusak pada tikus diabetes. J Biol
Kimia. 2008;283:10930–10938.
36. Lander HM, Tauras JM, Ogiste JS, Hori O, Moss RA, Schmidt AM.
Aktivasi produk akhir glikasi lanjutan musuh reseptor memicu jalur protein
kinase teraktivasi mitogen yang bergantung pada p21(ras) yang diatur oleh
tekanan oksidan. J Biol Kimia. 1997;272:17810–17814.
37. Li J, Schmidt AM. Karakterisasi dan analisis fungsional promotor RAGE,
reseptor untuk produk akhir glikasi lanjutan.
J Biol Kimia. 1997;272:16498–16506.
38. Yamagishi S, Fujimori H, Yonekura H, Yamamoto Y, Yamamoto H.
Produk akhir glikasi lanjut menghambat produksi prostasiklin dan menginduksi
penghambat aktivator plasminogen-1 dalam sel endotel mikrovaskular
manusia. Diabetes. 1998;41:1435–1441.
39. Tsuji H, Iehara N, Masegi T, Imura M, Ohkawa J, Arai H, Ishii K, Kita T, Doi T.
Ribozyme menargetkan reseptor untuk produk akhir glikasi lanjutan dalam sel
mesangial tikus. Biochem Biophys Res Commun. 1998;245:583–588.
Machine Translated by Google
1068 Penelitian Sirkulasi 29 Oktober 2010
40. Bierhaus A, Haslbeck KM, Humpert PM, Liliensiek B, Dehmer T, Morcos M,
Sayed AA, Andrassy M, Schiekofer S, Schneider JG, Schulz JB, Heuss D,
Neundo¨rfer B, Dierl S, Huber J, Tritschler H, Schmidt AM, Schwaninger M,
Haering HU, Schleicher E, Kasper M, Stern DM, Arnold B, Nawroth PP.
Hilangnya persepsi nyeri pada diabetes bergantung pada reseptor dari
superfamili imunoglobulin. Investasi J Clin. 2004; 114:1741–1751.
41. Vlassara H, Fuh H, Donnelly T, Cybulsky M. Produk akhir glikasi lanjut
mempromosikan ekspresi molekul adhesi (VCAM-1, ICAM-1) dan
pembentukan ateroma pada kelinci normal. Mol Med. 1995; 1:447–456.
42. Schmidt AM, Hori O, Chen JX, Li JF, Crandall J, Zhang J, Cao R, Yan SD,
Brett J, Stern D. Produk akhir glikasi lanjut yang berinteraksi dengan reseptor
endotelnya menginduksi ekspresi molekul adhesi sel vaskular-1 ( VCAM-1)
dalam sel endotel manusia yang dikultur dan pada tikus: mekanisme
potensial untuk percepatan vaskulopati diabetes.
Investasi J Clin. 1995;96:1395–1403.
43. Schmidt AM, Crandall J, Hori O, Cao R, Lakatta E. Peningkatan kadar plasma
molekul adhesi sel vaskular-1 (VCAM-1) pada pasien diabetes dengan
mikroalbuminuria: penanda disfungsi vaskular dan penyakit vaskular
progresif. Br J Hematol. 1996;92:747–750.
44. Sengoelge G, Fo¨dinger M, Skoupy S, Ferrara I, Zangerle C, Rogy M, Ho¨rl
WH, Sunder-Plassmann G, Menzel J. Molekul adhesi sel endotel dan
respons PMNL terhadap rangsangan peradangan dan fibronektin yang
dimodifikasi AGE. Ginjal Int. 1998;54:1637–1651.
45. Wautier JL, Zoukourian C, Chappey O, Wautier MP, Guillausseau PJ, Cao R,
Hori O, Stern D, Schmidt AM. Disfungsi sel endotel yang dimediasi reseptor
pada vaskulopati diabetik: reseptor larut untuk produk akhir glikasi lanjut
memblokir hiperpermeabilitas pada tikus diabetes. Investasi J Clin.
1996;97:238–243.
46. Lu M, Kuroki M, Amano S, Tolentino M, Keough K, Kim I, Bucala R, Adamis
AP. Produk akhir glikasi lanjut meningkatkan ekspresi faktor pertumbuhan
endotel pembuluh darah retina. Investasi J Clin. 1998;101: 1219–1224.
47. Hirata C, Nakano K, Nakamura N, Kitagawa Y, Shigeta H, Hasegawa G,
Ogata M, Ikeda T, Sawa H, Nakamura K, Ienaga K, Obayashi H, Kondo M.
Produk akhir glikasi lanjutan menginduksi ekspresi endotel vaskular faktor
pertumbuhan oleh sel Muller retina. Biochem Biophys Res Commun.
1997;236:712–715.
48. Yao D, Brownlee M. Spesies oksigen reaktif yang diinduksi hiperglikemia
meningkatkan ekspresi reseptor untuk produk akhir glikasi lanjutan (RAGE)
dan ligan RAGE. Diabetes. 2010;59:249–255.
49. Soro-Paavonen A, Watson AM, Li J, Paavonen K, Koitka A, Calkin AC, Barit
D, Coughlan MT, Drew BG, Lancaster GI, Thomas M, Forbes JM, Nawroth
PP, Bierhaus A, Cooper ME, Jandeleit -Dahm KA. Defisiensi reseptor untuk
produk akhir glikasi lanjut (RAGE) melemahkan perkembangan aterosklerosis
pada diabetes Diabetes . 2008;57: 2461–2469.
50. Bierhaus A, Humpert PM, Morcos M, Wendt T, Chavakis T, Arnold B, Stern
DM, Nawroth PP. Memahami RAGE, reseptor untuk produk akhir glikasi
lanjut. J Mol Med. 2005;83:876–886.
51. Rong LL, Gooch C, Szabolcs M, Herold KC, Lalla E, Hays AP, Yan SF, Yan
SS, Schmidt AM. RAGE: perjalanan dari komplikasi diabetes hingga
gangguan pada sistem saraf - memberikan keseimbangan yang baik antara
cedera dan perbaikan. Memulihkan Neurol Neurosci. 2005;23:355–365.
52. Koya D, Raja GL. Aktivasi protein kinase C dan perkembangan komplikasi
diabetes. Diabetes. 1998;47:859–866.
53. Inoguchi T, Battan R, Handler E, Sportsman JR, Heath W, King GL.
Peningkatan preferensi protein kinase C isoform beta II dan kadar diasil
gliserol di aorta dan jantung tikus diabetes: kemampuan membalikkan
diferensial ke kontrol glikemik dengan transplantasi sel pulau. Proc Natl
Acad Sci US A. 1992;89:11059–11063.
54. Craven PA, Davidson CM, DeRubertis FR. Peningkatan massa diasilgliserol
dalam glomeruli terisolasi oleh glukosa dari sintesis de novo gli erolipid.
Diabetes. 1990;39:667–674.
55. Shiba T, Inoguchi T, Olahragawan JR, Heath WF, Bursell S, King GL.
Korelasi kadar diasilgliserol dan aktivitas protein kinase C pada retina tikus
terhadap sirkulasi retina. Am J Physiol. 1993;265:E783–E793.
56. Scivittaro V, Ganz MB, Weiss MF. AGE menginduksi stres oksidatif dan
mengaktifkan protein kinase C-beta (II) dalam sel mesangial neonatal. Am J
Physiol. 2000;278:F676–F683.
57. Derubertis FR, Craven PA. Aktivasi protein kinase C dalam sel glomerulus
pada diabetes: mekanisme dan hubungan potensial dengan patogenesis
glomerulopati diabetik. Diabetes. 1994; 43:1–8.
58. Xia P, Inoguchi T, Kern TS, Engerman RL, Oates PJ, King GL. Arang
aktivasi mekanisme aktivasi kronis jalur diasilgliserol-protein kinase C pada
diabetes dan tosemia hipergalak. Diabetes. 1994;43:1122–1129.
59. Ayo SH, Radnik R, Garoni JA, Troyer DA, Kreisberg JI. Glukosa yang tinggi
meningkatkan massa diasilgliserol dan mengaktifkan protein kinase C
dalam kultur sel mesan gial. Am J Physiol. 1991;261:F571–F577.
60. Koya D, Jirousek MR, Lin YW, Ishii H, Kuboki K, Raja GL. Karakterisasi
aktivasi protein kinase C beta isoform pada ekspresi gen transforming growth
factor-beta, komponen matriks ekstraseluler, dan prostanoid pada
glomerulus tikus diabetes. Investasi J Clin. 1997;100:115–126.
61. Geraldes P, Hiraoka-Yamamoto J, Matsumoto M, Clermont A, Leitges M,
Marette A, Aiello LP, Kern TS, King GL. Aktivasi PKC-delta dan SHP-1 oleh
hiperglikemia menyebabkan apoptosis sel vaskular dan retinopati diabetik.
Nat Med. 2009;15:1298–1306.
62. Ganz MB, Seftel A. Perubahan yang diinduksi glukosa pada protein kinase C
dan oksida nitrat dicegah oleh vitamin E. Am J Physiol Endocrinol Metab.
2000;278:E146–E152.
63. Kuboki K, Jiang ZY, Takahara N, Ha SW, Igarashi M, Yamauchi T, Feener
EP, Herbert TP, Rhodes CJ, King GL. Regulasi ekspresi gen sintase nitrat
oksida konstitutif endotel dalam sel endotel dan in vivo: aksi vaskular spesifik
insulin. Sirkulasi. 2000;101: 676–681.
64. Williams B, Gallacher B, Patel H, Orme C. Aktivasi protein kinase C yang
diinduksi glukosa mengatur ekspresi mRNA faktor permeabilitas vaskular
dan produksi peptida oleh sel otot polos vaskular manusia secara in vitro.
Diabetes. 1997;46:1497–1503.
65. Pugliese G, Pricci F, Pugliese F, Mene P, Lenti L, Andreani D, Galli G, Casini
A, Bianchi S, Rotella CM. Mekanisme akumulasi matriks ekstraseluler yang
ditingkatkan glukosa dalam sel mesangial glomerulus tikus.
Diabetes. 1994;43:478–490.
66. Craven PA, Studer RK, Felder J, Phillips S, DeRubertis FR. Penghambatan
oksida nitrat mengubah faktor pertumbuhan-beta dan sintesis kolagen dalam
sel mesangial. Diabetes. 1997;46:671–681.
67. Kikkawa R, Haneda M, Uzu T, Koya D, Sugimoto T, Shigeta Y.
Translokasi protein kinase C alfa dan zeta dalam sel mesangial glomerulus
tikus yang dikultur dalam kondisi glukosa tinggi. Diabetes. 1994;37:838–841.
68. Feener EP, Xia P, Inoguchi T, Shiba T, Kunisaki M, King GL. Peran protein
kinase C dalam ekspresi inhibitor aktivator plasminogen yang diinduksi
glukosa dan angiotensin II. Contrib Nephrol. 1996;118:180–187.
69. Pieper GM, Riaz-ul-Haq. Aktivasi faktor-kappaB nuklir dalam sel endotel yang
dikultur dengan peningkatan konsentrasi glukosa: pencegahan oleh
calphostin C. J Cardiovasc Pharmacol. 1997;30:528–532.
70. Yerneni KK, Bai W, Khan BV, Medford RM, Natarajan R. Hiperglikemia
menginduksi aktivasi faktor transkripsi kappaB nuklir dalam sel otot polos
pembuluh darah. Diabetes. 1999;48:855–864.
71. Sayeski PP, Kudlow JE. Metabolisme glukosa menjadi glukosamin diperlukan
untuk stimulasi glukosa dalam transformasi transkripsi gen faktor
pertumbuhan-alfa. J Biol Kimia. 1996;271:15237–15243.
72. Kolm-Litty V, Sauer U, Nerlich A, Lehmann R, Schleicher ED. Produksi faktor
pertumbuhan transformasi beta1 yang diinduksi glukosa tinggi dimediasi
oleh jalur heksosamin dalam sel mesangial glomerulus babi.
Investasi J Clin. 1998;101:160–169.
73. Chen YQ, Su M, Walia RR, Hao Q, Covington JW, Vaughan DE. Situs Sp1
memediasi aktivasi plasminogen activator inhibitor-1 promotor oleh glukosa
dalam sel otot polos pembuluh darah. J Biol Kimia. 1998;273:8225–8231.
74. Du XL, Edelstein D, Rossetti L, Fantus IG, Goldberg H, Ziyadeh F, Wu J,
Brownlee M. Superoksida mitokondria yang diinduksi hiperglikemia melalui
produksi mengaktifkan jalur heksosamin dan menginduksi ekspresi
penghambat aktivator-1 plasminogen dengan meningkatkan glikosilasi Sp1.
Proc Natl Acad Sci US A. 2000;97:12222–12226.
75. Yamagishi SI, Edelstein D, Du XL, Brownlee M. Hiperglikemia mempotensiasi
aktivasi trombosit yang diinduksi kolagen melalui produksi berlebih
superoksida mitokondria. Diabetes. 2001;50:1491–1494.
76. Hart GW. Glikosilasi terkait-O dinamis dari nuklir dan sitoskeletal
protein. Annu Rev Biochem. 1997;66:315–335.
77. Musicki B, Kramer MF, Becker RE, Burnett AL. Inaktivasi phos phorylated
endothelial nitric oxide synthase (Ser-1177) oleh O-GlcNAc pada disfungsi
ereksi terkait diabetes. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102:11870–11875.
78. Akimoto Y, Kreppel LK, Hirano H, Hart GW. Hiperglikemia dan transferase O-
GlcNAc pada sel otot polos aorta tikus: meningkat
Machine Translated by Google
Stres Oksidatif Giacco dan Brownlee dan Komplikasi Diabetes
ekspresi dan perubahan pola O-GlcNAcylation. Arch Biochem Biophys.
2001;389:166–175.
79. Clark RJ, McDonough PM, Swanson E, Trost SU, Suzuki M, Fukuda M,
Dillmann WH. Diabetes dan hiperglikemia yang menyertainya merusak siklus
kalsium diomiosit mobil melalui peningkatan O-GlcNAcylation nuklir.
J Biol Kimia. 2003;278:44230–44237.
80. Pang Y, Bounelis P, Chatham JC, Marchase RB. Jalur hexosamine bertanggung
jawab untuk penghambatan oleh diabetes dari inotropi yang diinduksi
phenylephrine. Diabetes. 2004;53:1074–1081.
81. Engerman RL, Kern TS, Larson ME. Konduksi saraf dan penghambatan
reduktase aldosa selama 5 tahun diabetes atau galaktosaemia pada anjing.
Diabetes. 1994;37:141–144.
82. Sima AA, Prashar A, Zhang WX, Chakrabarti S, Greene DA. Efek pencegahan
dari penghambatan reduktase aldosa jangka panjang (ponalrestat) pada
konduksi saraf dan struktur saraf sural pada tikus Bio Breeding yang secara
spontan diabetik. Investasi J Clin. 1990;85:1410–1420.
83. Lee AY, Chung SK, Chung SS. Demonstrasi bahwa akumulasi poliol
bertanggung jawab atas katarak diabetik dengan menggunakan tikus
transgenik yang mengekspresikan gen aldosa reduktase di lensa. Proc Natl
Acad Sci USA. 1995;92:2780–2784.
84. Brownlee M. Glikosilasi protein lanjutan pada diabetes dan penuaan.
Annu Rev Med. 1995;46:223–234.
85. Nishikawa T, Edelstein D, Du XL, Yamagishi S, Matsumura T, Kaneda Y,
Yorek MA, Beebe D, Oates PJ, Hammes HP, Giardino I, Brownlee M.
Menormalkan produksi superoksida mitokondria memblokir tiga jalur kerusakan
hiperglikemik. Alam. 2000;404:787–790.
86. Wallace DC. Penyakit DNA mitokondria. Annu Rev Biochem. 1992;61:1175–
1212.
87. Trumpower BL. Siklus Q protonmotive: transduksi energi dengan
menggabungkan translokasi proton ke transfer elektron oleh kompleks
sitokrom bc1. J Biol Kimia. 1990;265:11409–11412.
88. Korshunov SS, Skulachev VP, Starkov AA. Potensi protonik yang tinggi
menggerakkan mekanisme produksi spesies oksigen reaktif di mitokondria.
FEB Lett. 1997;416:15–18.
89. Yu T, Robotham JL, Yoon Y. Peningkatan produksi spesies oksigen reaktif
dalam kondisi hiperglikemik memerlukan perubahan dinamis morfologi
mitokondria. Proc Natl Acad Sci US A. 2006;103:2653–2658.
90. Du XL, Edelstein D, Dimmeler S, Ju Q, Sui C, Brownlee M. Hiperglikemia
menghambat aktivitas sintase nitrat oksida endotel dengan modifikasi
posttrans lasional di situs Akt. Investasi J Clin. 2001;108:1341–1348.
91. Shen X, Zheng S, Metreveli NS, Epstein PN. Perlindungan mitokondria jantung
dengan ekspresi berlebih dari MnSOD mengurangi opati kardiomi diabetik.
Diabetes. 2006;55:798–805.
92. Kamu G, Metreveli NS, Donthi RV, Xia S, Xu M, Carlson EC, Epstein PN.
Katalase melindungi fungsi kardiomiosit pada model diabetes tipe 1 dan tipe
2. Diabetes. 2004;53:1336–1343.
93. Xie Z, Zhang J, Wu J, Viollet B, Zou MH. Peningkatan regulasi mito chondrial
uncoupling protein-2 oleh protein kinase yang diaktifkan AMP dalam sel
endotel mengurangi stres oksidatif pada diabetes. Diabetes. 2008; 57:3222–
3230.
94. Lee EA, Seo JY, Jiang Z, Yu MR, Kwon MK, Ha H, Lee HB. Spesies oksigen
reaktif memediasi regulasi penghambat aktivator plasminogen-1 yang
diinduksi glukosa tinggi dalam sel mesangial dan pada ginjal diabetes.
Ginjal Int. 2005;67:1762–1771.
95. Nascimento NR, Lessa LM, Kerntopf MR, Sousa CM, Alves RS, Queiroz MG,
Harga J, Heimark DB, Larner J, Du X, Brownlee M, Gow A, Davis C, Fonteles
MC. Inositol mencegah dan membalikkan disfungsi endotel pada pembuluh
darah tikus dan kelinci diabetes secara metabolik dan dengan mengais
superoksida. Proc Natl Acad Sci US A. 2006;103:218–223.
96. Huang C, Kim Y, Caramori ML, Moore JH, Rich SS, Mychaleckyj JC, Walker
PC, Mauer M. Nefropati diabetik dikaitkan dengan tingkat ekspresi gen
fosforilasi oksidatif dan jalur terkait.
Diabetes. 2006;55:1826–1831.
97. Du X, Matsumura T, Edelstein D, Rossetti L, Zsengeller Z, Szabo C, Brownlee
M. Penghambatan aktivitas GAPDH oleh polimerase poli (ADP-ribosa)
mengaktifkan tiga jalur utama kerusakan hiperglikemik pada sel endotel.
Investasi J Clin. 2003;112:1049–1057.
98. Sawa A, Khan AA, Hester LD, Snyder SH. Glyceraldehyde-3-phosphate
dehydrogenase: translokasi nuklir berpartisipasi dalam kematian sel neuron
dan non neuron. Proc Natl Acad Sci US A. 1997;94:11669–11674.
99. Tim Penulis untuk Uji Coba Kontrol dan Komplikasi Diabetes/Epide miologi
dari Grup Riset Intervensi dan Komplikasi Diabetes.
Efek terapi intensif pada komplikasi mikrovaskuler diabetes melitus tipe 1.
JAMA. 2002;287:2563–2569.
1069
100. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ,
Raskin P, Zinman B; Diabetes Control and Complications Trial/Ep Idemiology
of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC)
Kelompok Riset Studi. Perawatan intensif diabetes dan penyakit kardiovaskular
pada pasien dengan diabetes tipe 1. N Engl J Med. 2005;353: 2643–2653.
101. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. Tindak lanjut 10
tahun dari kontrol glukosa intensif pada diabetes tipe 2. N Engl J Med.
2008;359:1577–1589.
102. Vaissie`re T, Sawan C, Herceg Z. Interaksi epigenetik antara modifikasi histone
dan metilasi DNA dalam pembungkaman gen. Mutat Res. 2008; 659:40–48.
103. Probst AV, Dunleavy E, Almousni G. Warisan epigenetik selama siklus sel.
Nat Rev Mol Sel Biol. 2009;2009;10:192–206.
104. Go¨ndo¨r A, Ohlsson R. Waktu replikasi dan pemrograman ulang epigenetik
ekspresi gen: hubungan dua arah? Nat Rev Genet. 2009;10:269–276.
105. El-Osta A, Brasacchio D, Yao D, Pocai A, Jones PL, Roeder RG, Cooper ME,
Brownlee M. Glukosa tinggi transien menyebabkan perubahan epigenetik
persisten dan mengubah ekspresi gen selama moglikemia berikutnya. J Exp
Med. 2008;205:2409–2417.
106. Brasacchio D, Okabe J, Tikellis C, Balcerczyk A, George P, Baker EK, Calkin
AC, Brownlee M, Cooper ME, El-Osta A. Hiperglikemia menginduksi
kooperativitas dinamis dari enzim histone methylase dan demethylase yang
terkait dengan pengaktifan gen tanda epigenetik yang hidup berdampingan di
ekor lisin. Diabetes. 2009;58:1229–1236.
107. Miao F, Smith DD, Zhang L, Min A, Feng W, Natarajan R. Lym phocytes dari
pasien dengan diabetes tipe 1 menampilkan profil yang berbeda dari chromatin
histone H3 lysine 9 dimethylation: sebuah studi epigenetik pada diabetes.
Diabetes. 2008;57:3189–3198.
108. Reddy MA, Villeneuve LM, Wang M, Lanting L, Natarajan R. Peran demethylase
1 spesifik lisin dalam fenotip proinflamasi sel otot polos pembuluh darah tikus
diabetes. Sir Res. 2008;103: 615–623.
109. Villeneuve LM, Reddy MA, Lanting LL, Wang M, Meng L, Natarajan R. Metilasi
histone H3 lisin 9 epigenetik dalam memori metabolik dan fenotipe inflamasi
sel otot polos pembuluh darah pada diabetes.
Proc Natl Acad Sci US A. 2008;105:9047–9052.
110. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, Oberhollenzer F, Egger G, Targher G, Alberiche
M, Bonadonna RC, Muggeo M. Prevalensi IR pada gangguan metabolisme:
Studi Bruneck. Diabetes. 1988 47:1643–1649.
111. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Kematian akibat
penyakit jantung koroner pada subjek dengan diabetes tipe 2 dan pada subjek
nondiabetes dengan dan tanpa infark miokard sebelumnya.
N Engl J Med. 1998;339:229–234.
112. Saydah SH, Miret M, Sung J, Varas C, Gause D, Brancati FL. Pasca
tantangan hiperglikemia dan kematian dalam sampel nasional orang dewasa
AS. Perawatan Diabetes. 2001;24:1397–1402.
113. Grup Data Diabetes Nasional. Diabetes di Amerika. edisi ke-2. Bethesda, Md:
Institut Nasional Diabetes dan Penyakit Pencernaan dan Ginjal, NIH; 1995.
114. Kelompok Studi DECODE, Kelompok Epidemiologi Diabetes Eropa.
Toleransi glukosa dan mortalitas kardiovaskular: perbandingan kriteria
diagnostik puasa dan 2 jam. Arch Intern Med. 2001;161:397–405.
115. Yip J, Facchini FS, Reaven GM. Resistensi terhadap pembuangan glukosa
yang dimediasi insulin sebagai prediktor penyakit kardiovaskular. J Clin
Endokrinol Metab. 1998;83:2773–2776.
116. Du X, Edelstein D, Obici S, Higham N, Zou MH, Brownlee M. Resistensi insulin
mengurangi prostasiklin sintase arteri dan aktivitas eNOS dengan
meningkatkan oksidasi asam lemak endotel. Investasi J Clin. 2006;116: 1071–
1080.
117. Ballinger SW, Patterson C, Knight-Lozano CA, Burow DL, Conklin CA, Hu Z,
Reuf J, Horaist C, Lebovitz R, Hunter GC, McIntyre K, Runge MS. Integritas
dan fungsi mitokondria dalam aterogenesis.
Sirkulasi. 2002;106:544–549.
118. Semenkovich CF. Resistensi insulin dan aterosklerosis. Investasi J Clin.
2006;116:1813–1822.
119. Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, Buse JB, Byington RP, Cohen RM, Goff
DC Jr, Malozowski S, Margolis KL, Probstfield JL, Schnall A, Seaquist ER;
Tindakan untuk Mengontrol Risiko Kardiovaskular pada Penyidik Diabetes.
Hubungan epidemiologis antara A1C dan semua penyebab kematian selama
rata-rata 3,4 tahun tindak lanjut pengobatan glikemik dalam uji coba ACCORD.
Perawatan Diabetes. 2010;33:983–990.
120. Brown MS, Goldstein JL. Resistensi insulin selektif versus total:
paradoks patogen. Metabolisme Sel. 2008;7:95–96.
Machine Translated by Google
1070 Penelitian Sirkulasi 29 Oktober 2010
121. Li S, Brown MS, Goldstein JL. Bifurkasi jalur pensinyalan insulin di hati
tikus: mTORC1 diperlukan untuk stimulasi lipogenesis, tetapi tidak
menghambat glukoneogenesis. Proc Natl Acad Sci US A. 2010;107: 3441–
3446.
122. Jiang ZY, Lin YW, Clemont A, Feener EP, Hein KD, Igarashi M, Yamauchi
T, White MF, King GL. Karakterisasi resistensi selektif terhadap pensinyalan
insulin dalam pembuluh darah tikus Zucker (fa / fa) yang obesitas. Investasi
J Clin. 1999;104:447–457.
123. Schulman IH, Zhou MS. Resistensi insulin vaskular: hubungan potensial
antara penyakit kardiovaskular dan metabolik. Curr Hypertens Rep.
2009;11:48–55.
124. Zhou YT, Grayburn P, Karim A, Shimabukuro M, Higa M, Baetens D, Orci
L, Unger RH. Penyakit jantung lipotoksik pada tikus gemuk: implikasi untuk
obesitas manusia. Proc Natl Acad Sci US A. 2000;97:1784–1789.
125. Thandavarayan RA, Watanabe K, Ma M, Gurusamy N, Veeraveedu PT,
Konishi T Zhang S, Muslin AJ, Kodama M, Aizawa Y. Dominan negatif
p38alpha protein kinase teraktivasi mitogen mencegah apoptosis jantung
dan remodeling setelah diabetes melitus yang diinduksi streptozotocin .
Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009;297:H911–H919.
126. Lee Y, Naseem RH, Park BH, Garry DJ, Richardson JA, Schaffer JE,
Unger RH. Asam alfa-lipoat mencegah kardiomiopati lipotoksik pada tikus
transgenik asil CoA-sintase. Biochem Biophys Res Commun. 2006;
344:446–452.
127. Liang Q, Carlson EC, Donthi RV, Kralik PM, Shen X, Epstein PN.
Ekspresi berlebih dari metallothionein mengurangi kardiomiopati diabetik.
Diabetes. 2002;51:174–181.
128. Cacicedo JM, Benjachareowong S, Chou E, Ruderman NB, Ido Y.
Apoptosis yang diinduksi palmitat pada perisit retina sapi yang dikultur:
peran NAD(P)H oksidase, stres oksidan, dan ceramide. Diabetes. 2005;54:
1838–1845.
129. Borradaile NM, Buhman KK, Listenberger LL, Magee CJ, Morimoto ET,
Ory DS, Schaffer JE. Peran penting untuk faktor pemanjangan eukariotik
1A-1 dalam kematian sel lipotoksik. Mol Sel Biol. 2006;17:770–778.
130. Zhang DX, Zou AP, Li PL. Aktivasi NADPH oksidase yang diinduksi
ceramide dan disfungsi endotel pada arteri koroner kecil. Am J Physiol
Heart Circ Physiol. 2003;284:H605–H612.
131. Inoguchi T, Li P, Umeda F, Yu HY, Kakimoto M, Imamura M, Aoki T, Etoh
T, Hashimoto T, Naruse M, Sano H, Utsumi H, Nawata H. Kadar glukosa
tinggi dan asam lemak bebas merangsang reaktif produksi spesies oksigen
melalui aktivasi NAD(P)H oksidase yang bergantung pada protein kinase
C dalam kultur sel vaskular. Diabetes. 2000;49:1939–1945.
132. Borradaile NM, Han X, Harp JD, Gale SE, Ory DS, Schaffer JE.
Gangguan struktur dan integritas retikulum endoplasma dalam kematian
sel lipotoksik. J Lipid Res. 2006;47:2726–2737.
133. Brookheart RT, Michel CI, Listenberger LL, Ory DS, Schaffer JE. RNA
gadd7 non-coding adalah pengatur stres retikulum oksidatif dan
endoplasma yang diinduksi lipid. J Biol Kimia. 2009;284:7446–7454.
134. Hammes HP, Du X, Edelstein D, Taguchi T, Matsumura T, Ju Q, Lin J,
Bierhaus A, Nawroth P, Hannak D, Neumaier M, Bergfeld R, Giardino I,
Brownlee M. Benfotiamine memblokir tiga jalur utama kerusakan
hiperglikemik dan mencegah retinopati diabetik eksperimental. Nat Med.
2003;9:294–299.
135. Berrone E, Beltramo E, Solimine C, Ape AU, Porta M. Regulasi jalur
glukosa dan poliol intraseluler oleh tiamin dan benfotiamine dalam sel
vaskular yang dikultur dalam glukosa tinggi. J Biol Kimia. 2006;281: 9307–
9313.
136. Marchetti V, Menghini R, Rizza S, Vivanti A, Feccia T, Lauro D, Fukamizu
A, Lauro R, Federici M. Benfotiamine menangkal efek toksisitas glukosa
pada diferensiasi sel progenitor endotel melalui pensinyalan Akt/FoxO.
Diabetes. 2006;55:2231–2237.
137. Du X, Edelstein D, Brownlee M. Benfotiamine oral plus asam alfa-lipoat
menormalkan jalur penyebab komplikasi pada diabetes tipe 1.
Diabetes. 2008;51:1930–1932.
138. Rabbani N, Alam SS, Riaz S, Larkin JR, Akhtar MW, Shafi T, Thor nalley
PJ. Terapi tiamin dosis tinggi untuk pasien dengan diabetes tipe 2 dan
mikroalbuminuria: studi percontohan terkontrol plasebo double-blind acak.
Diabetes. 2009;52:208–212.
139. Thornalley PJ. Potensi peran tiamin (vitamin B1) dalam komplikasi diabetes.
Curr Diabetes Rev. 2005;1:287–298.
140. Thornalley PJ, Babaei-Jadidi R, Al Ali H, Rabbani N, Antonysunil A, Larkin
J, Ahmed A, Rayman G, Bodmer CW. Prevalensi tinggi konsentrasi tiamin
plasma rendah pada diabetes terkait dengan penanda penyakit pembuluh
darah. Diabetes. 2007;50:2164–2170.
141. Szabo´ C, Biser A, Benko R, Bo¨ttinger E, Suszta´k K. Poly(ADP-ribose)
inhibitor polimerase memperbaiki nefropati diabetes tipe 2 Leprdb/db tikus.
Diabetes. 2006;55:3004–3012.
142. Ilnytska O, Lyzogubov VV, Stevens MJ, Drel VR, Mashtalir N, Pacher P,
Yorek MA, Obrosova IG. Penghambatan polimerase poli (ADP-ribosa)
meredakan neuropati sensorik diabetes eksperimental. Diabetes. 2006;55:
1686–1694.
143. Garcia Soriano F, Vira'g L, Jagtap P, Szabo' E, Mabley JG, Liaudet L,
Marton A, Hoyt DG, Murthy KG, Salzman AL, Southan GJ, Szabo' C.
Disfungsi endotel diabetes: peran poli (ADP-ribosa) aktivasi poli merase.
Nat Med. 2001;7:108–113.
144. Salvemini D, Wang ZQ, Zweier JL, Samouilov A, Macarthur H, Misko TP,
Currie MG, Cuzzocrea S, Sikorski JA, Riley DP. Sebuah meniru nonpeptidyl
dari superoksida dismutase dengan aktivitas terapeutik pada tikus. Sains.
1999 286:304–306.
145. Vincent AM, Russell JW, Sullivan KA, Backus C, Hayes JM, McLean LL,
Feldman EL. SOD2 melindungi neuron dari cedera dalam kultur sel dan
model hewan neuropati diabetik. Exp Neurol. 2007;208:216–227.
146. Otero P, Bonet B, Herrera E, Rabano A. Pengembangan aterosklerosis
pada tikus BALB / c diabetes. Pencegahan dengan pemberian vitamin E.
Aterosklerosis. 2005;182:259–265.
147. Zhang Y, Wada J, Hashimoto I, Eguchi J, Yasuhara A, Kanwar YS, Shikata
K, Makino H. Pendekatan terapi untuk nefropati diabetik menggunakan
pengiriman gen translocase membran mitokondria bagian dalam 44
dengan mengurangi produksi superoksida mitokondria. J Am Soc Nephrol.
2006;17:1090–1101.
148. Kowluru RA, Kowluru V, Xiong Y, Ho YS. Ekspresi berlebihan mito
chondrial superoxide dismutase pada tikus melindungi retina dari stres
oksidatif yang diinduksi diabetes. Free Radic Biol Med. 2006;41: 1191–
1196.
149. DeRubertis FR, Craven PA, Melhem MF. Akselerasi cedera ginjal diabetik
pada tikus knockout superoksida dismutase: efek tempol.
Metabolisme. 2007;56:1256–1264.
150. McDonald TO, Gerrity RG, Jen C, Chen HJ, Wark K, Wight TN, Chait A,
O'Brien KD. Diabetes dan perubahan matriks ekstraseluler arteri dalam
model aterosklerosis babi. J Histochem Cytochem. 2007;55: 1149–1157.
151. Clarkson TB, Koritnik DR, Weingand KW, Miller LC. Model aterosklerosis
primata bukan manusia: potensi untuk studi diabetes melitus dan
hiperinsulinemia. Metabolisme. 1985; 34:51–59.