CLINICIAN'S CORNER JAMA. 2003;289(22):3000-3004. doi: 10.1001/jama.289.22.

3000

Nonalcoholic Fatty Liver Disease

An Underrecognized Cause of Cryptogenic Cirrhosis
1. Jeanne M. Clark, MD, MPH; 2. Anna MaeDiehl, MD [+]AuthorAffiliations 1. Author Affiliations: Departments of Medicine (Drs Clark and Diehl) and Epidemiology (Dr Clark), Johns Hopkins University, Baltimore, Md.

Abstract
Cryptogenic cirrhosis is a common cause of liver-related morbidity and mortality in the United States. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is now recognized as the most common cause of cryptogenic cirrhosis. However, the diagnosis of cirrhosis in patients with NAFLD appears to be delayed compared with those with other chronic liver diseases and thus carries a higher mortality rate. This delay in diagnosis is illustrated in our case of a 53year-old man who presented with hepatic hydrothorax and ascites, whose workup revealed cirrhosis due to NAFLD. Although a diagnosis of presumed NAFLD can be made noninvasively, a definitive diagnosis requires a liver biopsy specimen. A biopsy specimen is also important for detecting histologically advanced disease, which may be clinically silent and undetected by aminotransferases or diagnostic imaging. Although there are no proven treatments, recommendations for patients with NAFLD include avoidance of hepatotoxins and aggressive management of associated conditions, such as hypertriglyceridemia and type 2 diabetes mellitus
Introduccin El regimen de tratamiento actualmente recomendado para normalizar la glucemia de la persona con DM1 durante el da entero utiliza el concepto de insulinoterapia basal y bolo (1, 2). Este regimen consiste en una insulina basal de larga duracin, inyectada 1 ms veces al da, en combinacin con una insulina ultrarrpida prandial o complementaria, inyectada antes, durante o despus de los alimentos y en cualquier perodo interprandial en que se presente hiperglucemia. Debido a que los anlogos de insulina humana glargina (para uso basal) y lispro (insulina ultrarrpida para uso prandial o bolo) tienen una duracin de accin consistente y conocida, de aproximadamente 24 horas y 3-6 horas respectivamente (3), estas insulinas facilitan el inicio de la insulinoterapia

basal y bolo. Normalmente, se establece la dosis de insulina basal antes de afinar las dosis de insulina prandial. Lantus (insulina glargina) La insulina glargina, tambin conocida como Lantus, est diseada para uso basal; no tiene un pico de mxima accin y no ejerce un efecto hipoglucemiante marcado sobre la glucemia en el perodo metablico ni sobre la producida por el ejercicio (4). De hecho, el exceso o la insuficiencia de la dosis diaria de glargina se observa con claridad despus de 8 horas ms en ayunas, es decir, en el estado postmetablico. Por lo tanto, el patrn glucmico formado nicamente por el valor de la glucosa en sangre (GS) a la hora de despertarse en la maana durante 7 das consecutivos da a conocer la precisin de la dosis de glargina manejada. Para iniciar la determinacin de la dosis de insulina basal para la persona con DM1, es indispensable calcular la dosis diaria total de insulinas. La mayora de las personas con DM1 requieren de .4 a .8 unidades de insulina por kilogramo de peso corporal por da (5). La variacin de los requerimientos se debe a muchos factores, incluyendo: historia familial de diabetes mellitus, tipo 2 (DM2); estilo de vida [sedentario o activo]; tipo de alimentos ingeridos; adiposidad corporal; gnero [los hombres frecuentemente requieren de ms insulina basal que las mujeres]; enfermedad concomitante; y, la cantidad de insulina endgena an producida (5). Para una persona de 60 kilogramos de peso, una dosis total diaria de insulinas basal y bolo podra ser entre 24 y 48 unidades [desde .4 unidades x 60 kg = 24 unidades/da hasta .8 unidades x 60 kg = 48 unidades/da]. Si para ptimos resultados glucmicos matutinos, la persona requiere de .6 unidades de insulina por kilogramo, se aplicaran 36 unidades diarias de insulinas, repartidas entre la insulina basal y la bolo. La dosis inicial tpica basal sera aproximadamente el 40-50% de la cantidad total, o sea, en este caso, 14-18 unidades (5,6). Un algoritmo ms detallado (7), diseado para iniciar y optimizar la dosis diaria de Lantus en personas con diabetes mellitus, tipo 2 (DM2), puede ser modificado de la siguiente manera para adolescentes y adultos con DM1: Comenzar con la aplicacin a la hora de acostarse del 40% de las unidades diarias totales calculadas segn el peso corporal o con un mnimo de 10 unidades; si la dosis aplicada produce GS matutina en ayunas de > 200 mg/dL, aumentar la dosis por 2-3 unidades diarias hasta que la GS matutina en ayunas sea < 200 mg/dL. Si la GS matutina en ayunas resulta ser > 150 mg/dL, aumentar la dosis por 2 unidades diarias hasta que la GS matutina en ayunas sea < 150 mg/dL. Si la GS matutina en ayunas resulta ser > 120 mg/dL, aumentar la dosis por 1 unidad diaria hasta que la GS en ayunas sea < 120 mg/dL.

Si la GS matutina en ayunas resulta ser > 100 mg/dL, aumentar la dosis por 1 unidad cada 2-7 das, hasta que la GS matutina en ayunas sea normalmente < 100 mg/dL. Si alguno de los valores de GS es < 71 mg/dL durante la noche o al despertarse en la maana, disminuir la dosis diaria por 2 unidades, descartando primero otras causas de esta hipoglucemia, tales como el consumo de alcohol o alguna actividad fsica excepcional o prolongada. Si alguno de los valores de GS es < 65 mg/dL durante el da, primero buscar y corregir otras causas posibles (por ejemplo, insulina ultrarrpida excesiva, retraso u omisin de alimentos, uso de alcohol). Si no se encuentran causas evidentes de la hipoglucemia diurna, entonces o reducir la dosis basal de glargina por 2 unidades o establecer la aplicacin de la dosis basal en la maana a una hora conveniente, omitiendo la dosis nocturna previa y empezando con la misma dosis a la maana siguiente, repitiendo sta en los das sucesivos a la misma hora. Para algunas personas con DM1, la dosificacin matutina funciona mejor para controlar la hiperglucemia y para minimizar la hipoglucemia nocturna, pero las primeras veces que la glargina sea aplicada debern ser a la hora de acostarse. Una vez que la dosis diaria haya sido titulada para controlar la glucemia en ayunas, la persona con DM1 puede cambiarla a la maana.

Aunque la insulina glargina se puede aplicar 1 2 veces al da (5), normalmente se inyecta una vez al da a la misma hora, sea en la noche o en la maana. Se utiliza el monitoreo matutino de los siguientes 2-3 das para incrementar o reducir la dosificacin prescrita, hasta llegar al valor glucmico matutino meta. Es tradicional y eficiente calcular la ptima dosis diaria de glargina segn el primer resultado glucmico de la maana. Siempre que la persona con DM1 se haya acostado con un nivel de GS dentro del rango meta o normal (71 - 99 mg/dL) y que haya cumplido un ayuno nocturno mnimo de 8 horas, se monitorea la GS al levantarse. Si el resultado no corresponde razonablemente a lo esperado, es decir, si est significativamente ms alto o ms bajo que lo previsto, el monitoreo debe repetirse sin demora para precisar o confirmar el valor glucmico real. Una vez que esta prueba matutina muestre valores aceptables, la omisin del desayuno y de la dosis prandial de insulina ultrarrpida correspondiente permite que la efectividad de la dosis de insulina basal se evale igualmente durante el transcurso de la maana (5).

El monitoreo matutino de la glucemia descrito tambin es til para realizar una revisin peridica de la dosis basal actual. Por cambios de factores tales como el crecimiento fsico, la edad, cambios del peso corporal, la pubertad, la ciruga, la enfermedad prolongada, cambios de hbitos alimentarios u otras circunstancias desconocidas, de vez en cuando la dosis de glargina puede requerir de una modificacin, temporal o permanente. Para ajustar la dosis de insulina basal sin ocasionar cambios bruscos de glucemia matutina o nocturna, se recomienda subir o bajar gradualmente la dosis a modificar, de 1-2 unidades cada 2-3 das, con la finalidad de que el primer valor glucmico matutino est entre 80 y 99 mg/dL (8,9,10). Cuando se presenta con regularidad, una elevacin o disminucin glucmica de ms de 30 mg/dL durante la noche seala la necesidad de modificar la dosis de insulina basal y/o la alimentacin (11). Tal vez el error ms frecuente en el manejo de la insulinoterapia basal y bolo de la persona con DM1 es la provisin de la mayora de la insulina total diaria en forma de insulina basal. En realidad, con el uso de los anlogos de insulina humana, muchas personas con DM1 no requieren ms del 40% del total diario de insulinas como insulina basal (5, 6). Cada persona con DM1 decide el nivel o rango glucmico meta aceptable, activamente en las consultas con su mdico endocrinlogo y Educador en Diabetes Certificado, o pasivamente por la omisin de este paso. El rango meta se puede referir a un tiempo largo (24 horas; 90 das, en el caso de la hemoglobina glucosilada [A1c]) o a un momento especfico (al despertarse; 70 minutos despus de comer). Si, como ejemplo, el rango meta al despertarse en la maana es de 80-90 mg/dL, cualquier desviacin del rango deseado puede corregirse aumentando o reduciendo la dosis diaria de insulina basal. La presencia de hiperglucemia durante el da o en el postprandio no es indicacin para incrementar la dosis de glargina. Esta hiperglucemia frecuentemente se debe a la ingesta de colaciones interprandiales. Para su manejo en personas con DM1, dicha hiperglucemia requiere primordialmente de una insulina con un fuerte pico de accin hipoglucemiante y una duracin de accin ms corta que la de la glargina. A diferencia de insulina NPH (12, 13), glargina funciona de modo que las colaciones interprandiales sean prcticamente innecesarias; es prudente puntualizar esta diferencia cuando la persona con DM1 inicie el uso de la insulina glargina. A la misma vez, una revisin de la composicin y frecuencia de los alimentos puede ser precisa para favorecer el xito en el control de la hiperglucemia postprandial diurna. La presencia de cetonas en orina o sangre en cualquier momento del da o de la noche podra sugerir que la dosis de glargina sea inferior a la necesaria (11). Las hiperglucemias (180-240 mg/dL ms) que comnmente acompaan la cetonemia o cetonuria debern manejarse con la lispro u otro anlogo de insulina de accin ultrarrpida (glulisina, aspart). La insulina glargina no es eficaz en la reduccin de hiperglucemia de alto grado, precisamente porque no tiene pico de accin y porque su accin basal mxima se extiende de 20 a 24 horas (3).

Cada individuo puede responder de una manera distinta a la insulina glargina o a cualquier otra insulina o anlogo de insulina humana. El monitoreo matutino descrito pone en claro la respuesta individual y variable, y permite establecer la dosis efectiva de glargina. Despus de determinar una dosis efectiva de insulina basal, el 50-60% restante del clculo de la dosis total diaria de insulinas se reparte en dosis de insulina ultrarrpida, correspondientes a los alimentos y las colaciones de tal forma que logren moderar o eliminar la hiperglucemia postprandial. Humalog (insulina lispro) La breve duracin de accin hipoglucemiante del anlogo de insulina humana lispro, tambin conocida como Humalog, la hace ideal para uso prandial (14). La misma caracterstica la hace idnea para uso como insulina complementaria, es decir, para tratar rpidamente la hiperglucemia que se desarrolle por una dosis prandial insuficiente o se presente fuera del horario de los alimentos. El pico de accin de la insulina lispro normalmente ocurre 30-90 minutos despus de su inyeccin. Este pico de accin hipoglucemiante coincide aceptablemente con el mximo requerimiento fisiolgico de insulina, que se deriva de la ingestin de alimentos, especialmente de los carbohidratos (CHO) (15). La cantidad de insulina prandial necesaria puede determinarse inicialmente por clculo del porcentaje aproximado de las caloras totales diarias consumidas en cada alimento (desayuno, comida, cena). Con mayor experiencia y educacin, la persona con DM1 podr ajustar la dosis prandial al estimar el nmero de gramos de CHO presentes en cada alimento o colacin y aplicando 1 unidad de lispro por una suma definida de gramos de CHO (por ejemplo, 1 unidad de lispro por cada 8, 10 12 gramos de CHO) (5). Tanto el pico como la duracin de accin de la insulina lispro suelen variar de persona en persona. Humalog podr tener una duracin de accin de 3 a 6 horas. El nmero de unidades aplicadas en una inyeccin y la composicin de los alimentos, entre otros factores, influirn en la duracin de accin de la insulina lispro, que, en la mayora de las personas, es de 3-5 horas o menos. Se debe notar que la insulina glargina tambin tiene una duracin de accin variable (18-26 horas) (3, 16). Como consecuencia de esta variabilidad individual, el primer paso para el uso de la insulina lispro por la persona con DM1 es llegar a saber por cuntas horas podr contar con su efecto hipoglucemiante. Bernstein (17) describe una tcnica para medir la duracin del efecto individual de la lispro. A 6 horas de la inyeccin de la dosis prandial de lispro para la comida de medioda, no habiendo ingerido nada calrico despus de terminada sta, la persona con DM1 monitorea la GS. Slo si el valor glucmico es 180 mg/dL, se procede con la prueba. Sin comer, la persona con DM1 se inyecta 1 unidad de lispro y contina el ayuno, realizando la medicin de la GS cada hora durante las siguientes 6

horas. Los 6 valores que resultan marcan la duracin individual aproximada de accin de la insulina lispro; cuando indican que la GS empieza a subir, la insulina ha llegado al lmite de su accin hipoglucemiante. Los resultados tambin dan un estimado de cuantos miligramos por decilitro cada unidad de lispro baja la GS del individuo que realiza la prueba. Para llevar a cabo esta prueba, es necesario tener establecida la dosis correcta de insulina basal y no comer durante un perodo de 12 horas, es decir, durante las 6 horas despus de la inyeccin prandial de lispro que inicia la prueba y las 6 horas que siguen de la inyeccin posterior de 1 unidad de lispro. Una vez que la persona con DM1 sabe la duracin de accin hipoglucemiante de la lispro en su cuerpo, es menos fcil que accidentalmente provoque la hipoglucemia traslapando el efecto hipoglucemiante de 2 ms inyecciones de insulina ultrarrpida. Por otro lado, ser menos probable que suponga la duracin de este efecto benfico en horas en que efectivamente ya no exista. La insulinoterapia basal y bolo, integrando una combinacin adecuada de los anlogos de insulina humana glargina y lispro, puede proporcionar la posibilidad de ptimo control de la GS durante las 24 horas del da.