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  • Cancer-Bruce Alberts - Biologia Molecular Da Célula, 5 Edição PDF

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    Cancer Cerca de um quinto da espécie humana perecerd de cincer, pork esta nfo éarazio de de- ‘uma mesma chance de ocorer a qualquer momento ncdéncia oorerla Independentemente da dade. (Dados deC Mut etal, CancerincdenceinFive Seay sa co 10 Continents VoLV. yon: Interatonal Agency Research on Cancer, 1987) aed 1210 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter ‘dos sintomas de cancer pds a expo- sigdo.aum carcndgeno. Este grifico mostra tempo para oaparecimento dos sintomas de cincer de bexiga em tum grupo de 78operris da indstria ‘ulmica que foram expostos ao carcino {geno naftlamina.agrupads segundo a duragioda exposigbo Mosifcada de Jars: Science an Society. San Frar- sco: W. Freeman, 1978, Deacordo IRW.Raven, ed). London: Butterworth Heinemann 1958) tica em camundongos, a doenga somente aparece apés meses e surge apenas em algumas <6lulas do organism, o que implica que outros eventos genéticos sio necessérios ao desen- volvimento do cincer. or outro lado, camundongos transgénicos com mutagbes introduzidas em mals de um ‘gene critico para o cincer desenvolvem cancer mais rapidamente do que aqueles com uma ‘inica mutagdo, demonstrardo que eventos genéticos miliplos em uma célula podem co- ‘operar entre si para promover o crescimento da célula cancerosa e 0 desenvolvimento do Canceres se desenvolvem gradualmente pelo aumento de células aberrantes No caso dos cénceres que tém uma causa externa identificada, a doenga geralmente nao 6 ‘eparente até que tenha ocoride um longo tempo apée a exposigdo a0 agente causal. n= déncia do cincer de pulmic no inicia seu crescimento gradativo antes de 20 anos de taba- ¢ismo intenso, De maneira semelhante, aincidéncia de leucemias em Hiroshima e Nagasaki ‘nao apresentou crescimente acentuado ate que se passassem cinco anos das explosoes das ‘bombas at6micas. Operirios industrials expostos a carcindgenos qufmicos por apenas um pperiodo de tempo limitado geralmente nao desenvolvem cinceres caracteristicos de suas atividades a menos que tenham-se passado 10, 20, ou mesmo mals anos, aps a exposicao (Figura 20-8). Durante esse longo tempo de incubagao, as futuras células cancerosassofrem. ‘uma sucesso de mudangas genétiease eplgenéticas, O mesmo se aplica aos cAnceres nos ‘quais alesdo genética inicial no tem uma causa externa definida, (0 conceito que postula que o desenvolvimento de um céncer requer um aciimulo gra- ‘dual de mutagies em um numero de genes diferentes diferentes para clnceres diferentes, _porém em geral em nimero de pelo menos cinco - ajuda a explicar 0 fendmeno bem co- ‘nhecido da progressdo do tumor, onde uma desordem inicil pouco severa no comporta- ‘mento celular evolu para um cincer com todas as suas consequéncias. A leucemia mieloide ‘rOnica ¢ um exemplo clara Esta doenga comeca como uma desordem caracterizada pela ssuperproducio ndo-letal de células brancas, e assim continua ao longo dos anos antes de ‘muda para uma doanga que progride maicrepidamente o, de modo goal, tormina om bi ‘em poucos meses. Na ase cbnica precoce, as células leucémicas no corpo sao identificadas principalmente pela presenga de uma translocacio cromoss6mica (0 cromossomo Filadél- fa) mencionada anteriormente, apesar de poderem existr outrasalteragdes genéticas ou ‘epigenéticas menos visiveis, Na fase aguda subsequente, céhulas que apresentam transloca- ‘goes e tainbéus vutras aberraybes ecumiossdmicas suplantan o sistema Lematopuigticn. Isto ‘std de acordo com a suposigéo de que os membros do clone mutante iniial sofrem mais ‘mutagdes, as quais determinam que eles proliferem com mais rapidez, de modo a suplantar ‘onémero de células normals do sangue e também acélula ancestral com apenas uma trans- locagdo cromossomica priméria. ‘imagina-se que os carcinomas e outros tumores s6lidos evoluam de maneira seme- Ihante. Embora muitos desees cinceres humanos nao sejam diagnosticados antes deatin- sir um estigio relativamente avancado, é possivel observat, em alguns casos, as etapas ete : — i. i f 0 | nae soon Biologia Molecular da Célula 1211 Figura 20.9 Os estigios da progresséo no desenvolvimento de cincerd eptéio da cérvice uteri. Os patolgistas usar uma terminelogia-padro para classifica os tipos de alteragdesobservacos, de modo agua aescoha do tratarento.(A) Noepitlo escamoso normal etaticado, 9s clas em dso esto confinadas 8 amin basal. (8) Em umarneoplasl re- plea de bao gra as cus em dvisio podem ser encontradasno to inferior do epi as cluassupefciis ainda sto rhonda» moet nal dacifornciacn mac cts lnrmniats (0) Ma nennlatainraoptla e alta qrat e lane de {dasa crnadas etl esto proiferand e nao apresertam snals de dilerenclaga aberrant, (0) Averdadeamalgnisade Ineia-se quando a ula atravessam ou destroem a mina basal de eptélioe vadem o tecido conectivo adjacent (As foto- (rafis so uma cortesa de Andrew Connally) Iniciais do desenvolvimento da doenca, O edncer da cérvice uierina(e6lon do ttero) é um. bom exemplo, devido aos exames rotineiros para presenca do cancer realizados por ras- ppagem cervical. Adeteccao precoce previne o cancer de cérvice cepitélio que cobre a cérvice éinicialmente organizado como epitélio escamosoestratifica- do (vérlas camadas) (Figura 20-94), que € estruturalmente sernelhante bepiderme da pele (ver Figura 23-3) No epitéio estratificado, a proliferagao celular normalmente ocorre ape- nas na camada basal, gerando células que param de se dividr ese movem para a superficie cextema, diferenciando-se a medida que se movem para formar células achatadas,ricas em. {queratina, que eventualmente sio descemadas quando alcangam a superficie mais exter na Porem, quando especimes de epitelio cervical de diferentes mulheres sao examinados, ‘comum encontrar-e segmentos teciduais nos quais este tipo ce organizagdo estéalterado, ‘o que sugere o inicio de uma transformagao cancerosa. Os patologisas descrever tais mu- ddancas como neoplasiasintra-epitellais as classifieam como de balxo grau (moderado) ou. alto gra (de moderado a severo) ‘Nas lesdes de baixo grau, as células indiferenciadas em dWvisto nao sio mals confina- das & lamina basal e comegam a ocupar outras camadas do epitlio; apesar de a diferencia- ‘sto prosseguir nas camadas mais externas, é de uma maneira eral desorganizada (Figura 20-98). Mesmo sem intervencao, a maloria das lesdes moderadas desaparece espontanea- ‘mente. porém cerca de 10% progride para um estigio onde tornam-se lesbes de alto grau. nas quals camadas epiteliais so, em sua maioria, ocupadas por célulasindiferenciadas em divisio que as sio em geral atumente varkévels em forma e tamanho, Estuturas mitéticas 1212 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter Figura 20-10 Fotografia de clus ‘oletadas por aspagem da supertiie da crvice uterna(exame de Papa rlcolau. (A)Noeal:as céllas seo ‘raves ham dferencanas coma ni- Ceoaltamentecondensada () Lees pre cancerozaa diferenciogo ea pro: Ieraga sto anormats,porém a ess ainda nos ivasvasa5 cella estso tem vérosestdgios de diferenciags, igumas bem matures. (C) Carcinoma Invasive: 35 cells se mostam ine renclades,com octopasmareduzido ‘eum aco relatvamente grande. Nos ‘és pangs os depéstosvistosma parte ‘cri ie minaeinciuem agune Feucéctos (Cortesa de Winfred aay) anormals sio frequentes,e » cariétipo (con)unto dos cromossomos) em geral é aberrante. ‘No entanto, as células abertantes alnda estdo confinadas ao lado epitellal da lamina basal (Figura 20-9C). Nesse estigio, ainda ¢ fcil curar a patologia por remogao cinirgica ou des ‘uigao dessas células por radiagao, Felizmente, uma pequena raspagem na superticie da ‘cérvice, seguida por um exame microseépico (exame de Papanicolau - Figura 20-10), em salvo muitas vidas, ‘Sem tratamento, os segnentos teciduais anormais podem simplesmente persistir sem. _progressio ou podem regredir de forma esponténea. No entanto, em pelo menos 30 a40% dos casos, corre a progressio, que com o decorrer dos anos dard origem ao carcinoma eal- ‘mente invasivo (ver Figura 20-9D): as célulascancerosas cruzam ou destroem a camada ba- sal, invadem 0s tecidos adjacentes e chegam ao linfonodo (metéstase) via vasos linfticos. ‘Acura por remogao cinirgica torna-se mais dificil & medida que o crescimento invasivo se cespalha, A progressao dos tumores envolve sucessivos ciclos de mutacao e de selecao natural "Todas as evidénciasindicam que os cinceres em geral desenvolvem-se por um processo no ‘qual uma populacao inicial de células levemente anormais, descendentes de uma célulaan- cestral com uma tinica mutacEo, evolui de mal a pior em cielos sucessivos de mutagio e de selegio natural. Em cada estiglo, uma célula adquire mais uma mutacio ou mudanga epl- ‘genética que the confere uma vantagem seletiva em relaedo as células vizinhas, tomando-a ‘mais apta a vicejarno ambiente: un ambiente que, dentro do tumor, pode ser inospito, com ‘baixo nivel de oxigénio, escessez de nutrientes e com barreiras naturals a0 crescimento an- tepostas pelo tecido normal adjacente.A descendéncia dessas células muito bem-adaptadas ‘continuard a diviir-se, chegando a tomar conta do tumor ea torar-se o clone dominante dda esto em desenvolvimerto (Figura 20-11). Desse modo, o tumor torna-se mais adap- tado, inicia seu crescimento e cresce vigorosamente a medida que surgem mais mutagbes ‘vantajosas a oélulas que ascontém. A evolugao do tumor necesita de uma grande dose de chanewanarmalmentelaes muitneanoe A misiaria dae pescnsemnern da nitine maloe anton ‘que haja tempo para que algum tumor possa se desenwolver. Fgura 20-11 Evolugo clonal. Ddiagrama mostra deservalvimentotumo- tale portirde ccosrepettvs de mutaglo ede poliferagio,orginando um clone de celuascancerosastotamente maignas Em cada etapa apenas uma {inca cll sofrealguma mutacio que potendliza a prolferacio celular ou dliinui a morte celular de mode que sua progénie tora seo Cone dom ‘ante no tumor. proifleracao deste cone, entao, cee a oorrncla da prO- ima etapa da evlucio do tumer pelo aumento no taman da populacio ‘de clas que podem sofrer Uma nova mutaeS0.A etapa final mostad no agra é vaso atraves da membrana basal etapa iil da metéstase "Na realidad, exstem mals tapes do que as mostradas no dlagrama, euma combinagdo de mudancas genécas epigendtcasesté envolvida Por que hé necessdade de tantas mutages? Uma das razies 6 que os grandes animals desenvolveram conjuntos complexos de mecanismos regladores para manter suas células sob um rig controle. Sem os controles miltiplos,erts inevitévels na manutengao das sequtncias de DNA produziriam numerosos tumores na vida jovem e rapidamente desu Fam qualquer organismo multicelula. Assim, no € surpresaofato de as células emprega rem mecanismos reguladores mip para manter un controle righdoe preciso sobre seu comportamento. Por iso, um grande nimero de sistemas reguladores diferentes deve ser perturhado antes que a céula possa perder seus condicionanies normais e tomar-se uma ‘élula cancerosa, por natureza aberrant. Além disso, a cada estigio do processoevolutvo, as células tumoral vao encontrar novas barreiras sua expansao. Por exemplo, 0 oxigénio {eos utrientes podem no ser limitanesatéo momento em que o tumor anja um ou riimetros de didmetro, quando entio as eéulas situadasno interior do tumor poderdo no ter um acesso adequado a esses recursos indispensévels As células devem adquirirmta- {ee adclonale os mudangee opigondica (ou smbas) para eaplantar cada nova barrels tanto isiea quanto fisiologic, que surge. Geralmente,espera-se que em qualquer populagio a velocidade de evolugio de um amor dependa de quatre pardusetios pineipai: (1) a ass de mutapo to 6 « proba dade, por gene e por unidade de tempo, de wm dado memibro da populagio sofreralteragio genética; (2) 0 mimero de individuos que se eproduzem naquela populagao; (3) a taxa de ‘eprodugdo, ist 6,0 némero médio de geragbes de descendents produzidos por unidade de tempo, e (4) a vantagen seletiva que cada individuo mutant sucessvo tem, st 6 a ‘io entre 9 nlimero de indwviduos fertis sobreviventes na sus deseendencia por unidade de tempo em relagdo ao nimero de descendentes fetes produrido pelos individuos nao- “mutants. Os mesmos iposdefatores so crucalspara.aevolugdo de uma clulacaneerosa ‘em um organismo multicelular, exceto que ambas as mudangas,genéticas eepigenétcas, ajudam a dirgiro proceso evoluivo. ‘As mudangas epigenéticas que se acumulam nas células cancerosas envolvem a estrutura da cromatina herdada ea metilagéo do DNA Come veo antaionmanta, a progrensia om direqio ae olneo difore da evoluqio bation normal em um aspeeto importante: mudancas epigenéticas também ocore e suprem as células de vantagensseletivan or muitos anos, patologstas vem usando a aparéncia anormal do nicl ealular para ‘denicarecessfear clus canceronas em biopsas de tumors. Por exemplo, a célas ancetonin por veaesconléi una quentidade aoe de eeroctocating ~ ws frie ‘ondeneada de cromatinanainterfase qu elencia genes (erp 230), Agora alguna dos re anismos moleculresenvolidos na formacao deste ipo de eromatina sto entendidos, 0 ‘que tou posivel assocacso da formagdo daheterocromatina condensada como slen- ‘lamento de genes especticos envolvidos no blogueio da progress tumoral A Tormagao da heterocromatinae mia manuten¢ao envolvem de maneiaespectca a ‘modificagao covalente de histonas, que por seu turno atrai complexos de proteinas ligado- ras de cromatina que sao estavelmente mantidas apés a replicago do DNA (discutido no Capital 4). Assen, genes poerao ser deligados na cla sem que ocoeram modifcagoes na sequéncia do DNA. Tal forma de repulago epigenética do gene tem um papel prepon- deranteem conduzios padrdes ordenados da expecalizagao celular que ocorre dren © ‘desenvolvimento erbrionério (Aiscutido no Capito 22) Eres que ocorrem no processo Steutenrstmentsperignars pn stem ce amamiiacs pga des naa modiicago orignal ocorreu Sabe-s agora que muitas das mutagdes que tomam uma clulacancerosaalteram as proteinas que deterninam a estrutradaeromatina, incuindo us enimas que modificam at bistonas no nucleostomo ¢ também as protelnas do complez “ena da csign-exzit que interpotum oe6digo das Natons (ver Figum 4-42) his achados troueram force ridéncian paraa importncia das modifiacbes epignétcas da cromatinana progrssio dos umores. ‘Durante os processos de devenvolvimento normal, um padrao hereditrio de meta #0 do DNA refarga muitos dos eventos do allenciamenta de genes causados pelo empa- fotamento de genes na heteroeromatina (ver p. 467). Andlsesrevelaram que uma grande {Quanncade de mentagao do UNA também ocore sienvamente em alguns genes dante & progressio tumoral. im sumo, apesar da deseobert eativamente recente, €aparente {que oslenciamentoepigenético anormal de genes ti importante no desenvolvimento da {lola dos cdnceres quanto as mutagées nas sequéncias de DNA (Figura20-12) Biologia Molecular da Célula 1213 1214 Alberts, Johnson, Lewis, Raf, Roberts & Walter | targa degenes Insti egetea de senes FSR ——_,,, ms gd tava a a evans ncescs Uli : Figura 20-12 Comparagées das alteraces genéticas«epigenéticasobservadas em tumores. A mutagio éresuitate de luma aeragio ireversivel na sequéncia do DNA. Em conraste com tl ateragio genética, os aeragbes epigencticas em como basealteragSes que apesar de transmitidas lla ceula podem ser evertidas por mudancas sto especticasna modicagho formaqao da hetrocromatina Por autre lado, reguagio eres que se manifesta durante a progessio do tumor talvesproduza 9 slencamento genio Independentemente ¢aformacio da heterocromatna, como iutradona figura. Células cancerosas humanas sao geneticamente instaveis ‘A maioria das células humanas cancerosas acumulaalterag6es genéticas em uma taxa anor ‘malmente rip: dz-se queas células do geneticamente instaves. Esta instabilidade pode tomar vérias formas. Algumas células cancerosas sio incapazes de reparar certos ipos de ‘danosno DNA ou de corrsirerros de enlicacio de vrios tipos. Essa células téma tendéncia, ‘de acumular mais mutagdes pontualse malor nimero de pequenasalteragbes em sequéncias localizadas de DNA do que as étulas normais. Ouras células cancerosas falham namanuten- ‘slo daintegridade dos cromossomor; consequontomente, aprosentam anomalias grosseiras ‘nos seus caritipos que slo visiveis na mitose (Figura 20-13). instabilidade genética 6entao amplifcada quando algumas das modificagGes no DNA alteram os mecanismos de controle ‘epigenético de forma a produziheterocromatina extra e metlagao no DNA. Também as mu- Lduverea de pele pratense proworatlon ot aun ‘dongos espalhando-serepetidamente substancias quimicas mutagénicase carcinogénicas, ‘como 0 benzolalpireno ou o composto assemelhado dimetilbenzo[alantraceno (DMBA) ‘Uma tinica apicagao de carcinégeno, entrtanto, eralmente néo dé origem a um tumor ou ‘alguma outra anomalia permanente. Mesmo assim, a exposigao causa um dano genético Jatente, ou seja, mutagoes que levam a uma situagao de aumento na ineidéncia de cancer ‘quando da exposigo tanto i mesma substncia quanto a outro tipo de agresséo. Um carci _n6geno que presente as sementes de um clncer é denominado iniciador de tumor. ‘Apenas ferindo-sea pete que, por uma tnica vez, tenha sido exposta a um desses ini- ‘iadotes, pode-se provocaro desenvolvimento de um cncer que se origine de uma das ‘élulas dos bordos da ferids. Leucdcitos inflamatérios so atraidos ao ferimenio, e a0 que ‘parece tals célulastém um papel importante em promover o desenvolvimento do céncer, ‘coma mencionado anteriormente. Aternativamente, a exposicio repetida, por um pesado ‘de meses a certas substincias conhecidas como promotores de tumor, ue no so muta ‘gnicos por si mesmos, pode causar cdncer em peles que previamente tenham sido expostas 8 iniciadotes de tumor. Os promotores de tumor mais amplamente estudiados so os ésteres de forbo, como o acetato de eradecanoilforbol (TPA), que se comporta como um ativador ‘rtifial da proton cinase C (PGK), aoim accita parte da via de ainalisagto intracclular ‘do fosfatdiinosiol(dscutido no Capitulo 13) Ess substinctas causam uma alta ineidén- ‘ia de cincer somente se aplicadasap6s otratamento com um iniciador mutagenico (Figura 20-23), ‘O efeito imediato de um promotor de tumor aparentemente ¢induzir uma respostain- ‘amatéra, causando a secregao de farores de crescimento e proteases no ambiente local ‘que por sua vez agriam direta ou indiretamente nas eélulas estimulando a divisto (ow est _mulando células que normalmente se diferenciariam e parariam a divisao a continuar a se

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