Formas Farmacéuticas S 10 07 A mistura de quantidades maiores de pds deve ser realizada em misturadores de pos com corpo mével, 9e 10) como 0 misturador em V ou misturador cibico (Figur oe 3.1.6.3.1. Mistura por diluigao geomé nis ou mais componentes em pé.presentes em Esta técnica deve ser empregada para mistura de quantidades diferentes entre si em uma formulagio. 0 procedimento de diluigio geométrica é 0 1.Pesar os componentes da preparacao separadamente 2.Verter 0 componente presente em menor quantidade no 3.Selecionar o préximo componente presente em quantidade maior que o primeiro e verter para ¢ ral uma quantidade aproximadamente igual ao volume de pé do primeiro componente ‘-Triturar bem os pés até a obtengao de uma mistura uniforme 5.Adicionar o segundo componente em quantidade equivalente ao volume da mistura presente no Continuar adicionando 0 pé no gral desta forma equivale olume da mistura de pé presente no geal até a completa adigio dos ingredientesFormas Farmacéuticas Sélidas de uso Oral O principio da diluigio geométrica é frequentemente empregado para mistura de firmacos potentes utilizados geralmente em baixas doses, como forma de proporcionar maior precisio ¢ seg. nga na pesager quea quantidade do diluido a ser pesada correspondente 4 dose requisitada na formulagdo seja de grandeza tal que torne mais preciso 0 procedimento de pesa mistura, Neste caso, ‘onveniente dilui-los deta form minimize eventuais erros nesta operagao, bem como na mistura. As diluigées geralmente empregadas para esta finalidade so de 1:10, 1:100 ou 1:1000, dependendo da faixa de dosagem usual do farmaco. A lactose ¢ o amido de te utilizados. ho so os diluentes geralm A Tabela I apresenta faixas de diluigGes sugeridas de acordo coma faixa posolégica do firmaco, enquanto © Quadro 4 relaciona alguns farmacos potentes ou utilizadlos em baixas doses e suas diluigdes recomendadas. Faixas de diluigdes sugeridas de acordo com a faixa posolégica do firmaco. pose Diigo mageida — Tato ds comacio ‘Quadro 4 ~ Relagao de alguns férmacos potentes e/ou utilizados em pequenas doses e respectivas sugestoes de diluiges recomendadas Farmaco itso resomendad —Tpituenterecomendado Alpresles 10 Tactose Bendrofuonataida [rao Lactose Betametasona 1:00 Lactose iperideno 110) Lictose 1:0 Lactose pan DistiestbonrFormas Fai naceuticas Sélidas de uso Oral rmacos de balxo Unde werapetic. Hd relatos de a prepara de frmulagde Pacleniesno Brasil autos pales dacorentes de ex als contend estes firms os de baixo indie terapéticn deve ser maniplados em Diluigao geométrica com utilizagao de corantes A diluicao geomeétrica é empregada para garantira distribuico uniforme do firmaco. O uso de cor alimenticios certificados é especialmente itil nos casos em que as substancias misturadas possuam a mesma cor € nao exista um sinal que permita a visualizagio da mistura completa, O procedimento geral é0 tes inte 1. Verter o firmaco a ser diluido em um gral ¢ reducido a pé fino, 2. Um corante alimentar certificado (ex.: carmim, vitamina B2) pode ser adicionado ao firmaco com o objetivo de permitir avaliar visualmente progresso posterior da mistura, Geralmente estes corantes sio utilizados na proporcao de 0,1 a0, % do peso total da diluigdo. © corante pode ser utilizado na forma de pé seco ou diluido em um solvente volatil (ex. dleool), 0 que é mais eficaz. na colorasiio, 3. Acrescentar um volume de diluente equivalente ao volume do firmaco a ser diluido, eem seguida misturar por trituragio, 4, Acrescentar uma nova porcio do diluente correspondente ao volume da mistura de pé contida no gral, repetindo-se a trituragao, 5.0 proc ais do dil so continua com a adigio de volumes ig a mistura até que todo diluente seja incorporado. te a0 pé contido no gral, repetindo Controle da homogeneidade e estabilidade das diluigdes geométricas U coloragao final seria um indica xame visual pode ser util no controle de misturas de produtos com cores diferentes entre si A vo da homogeneidade da mistura, Porém, caso os produtos misturados sejam todos brancos, pode ser conveniente a adicio de corante indicador da uniformidade (ver procedimento de Ailuigdo geométrica com a utlizagéo de corante). O controle visual da homogeneidade através da uniformidade dda cor é apenas orientativo, Para um controle mais preciso € necess amostras em diferentes partes da mistura de pés ¢ dosar 0 No entanto, a io coletar um nimero suficiente de ;ediente ativo ou um dos ingredientes da mistura, \digdo de corantes pode dificultar o doseamen' do ativo diluido por determinados ia de absor¢io no ultravioleta métodos analiticos, particularmente aqueles que utilizam a espectrofotom Os resultados do doseamento devem ser estatisticamente representatives para especificar de modo preciso a homogeneidade da mistura. E reco yendavel determinar o desvio padrio do teor determinado nas as partes da mistura, conforme a equagio a seguir: 1a qual Xi= teor do ingrediente ativo de cada amostra coletada X = valor médio do teor do ingrediente ativo; n = ntimero de amostras: n-I = graus de liberdade. D desvio-pads 10 (coeficiente de variagio) determina também a homogeneidade da mistura,Formas Farmaeguticas Solidas de uso Oral bp ppr = 22 s100 Valores baixos no desvio-padrao e no desvio-padrao relativo (coeficiente de variagao) indicam a homogeneidade da mistura Misturas de pds estdo suletas & separagdo ao longo do tempo, devido principalmente is diferentes sde seus! ntes, Para evitaro isco de separagao das diluigGesé recomendavel que sejam utilizadas densi gred Fro preparo das formas farmacéutica dispensadas. F recomendével o monitoramento do 9 mais breve possiv dliluido com andlise do teor em diversos pontos da mistura e determinagéo da uniformidade de conteiido entre ‘os diversos pontos analisados para verificacio da homogeneidade Tfequentemente deerminado pela inspeyio vial da Inferior a 3-4 minutos. Para pr stura deve ser determinado_| | Stravés de anlisesevaidacio, Os tempos de mistura podem ser vardves em fungio das propriedades dos | [Na farmacia magistal o tempo de mi | pisturaseguindo um procedimentovalidado, Normalmenteo tempo de aragoes em uma escala maior o tempo de m materais, como tamanho de paticulas, proporgio ¢ vol Jos pais misturados. nte realizada com a finalidade de pe itr Na pritica farmacéutica, a diluigdo também é eventui « veiculagdo de alguns ativos liguidos em forma farmacéutica soda (ex: tinturas, extrato fludos, éleos) ov setabilizay determinados ativos higroscopicos ou deliquescentes (ex: diluigio do cloridrato de anfepramona com pos absorventes). Diluigdo da Simeticona 100% DC*A Medical (nao hidrossolivel | Hidrésido de aluminio licio coloidal (Aer Diéxido de sil" 200), Procedimento de prepara: 1. Misturar o hidréxido de aluminio ¢ 0 carbonato de magnésio em um gral 2. Adicionar o éleo de simeticona, aos poucos, mexendo sempre 3, Passat a mistura por um tamis, acrescentando o Aerosil na ome atid pa simeticones 30% (DCC Me zante). luigao do Cloridrato da Anfepramona (tratamento FC=1,13, cloridatro de anfepramona é uma substancia susceptivel a hidrolise Je natureza muito higroscépica apsulagio para prevenir futurd ra 11), sendo necessirio um tratamento prévio & sua pesagem ¢ evemios realizar a seguinte diluigdo: problemas de umidade nas ci | AcidoDL-tartarico. de siliciocoloid 1. Pesaro icido tartarico em um pedago de papel manteiga e verter para um gral de porcelana, Triturar te 0s componente’. istrat a dluigio do cloridrato de anfepramona em formulaio especiico. ‘mbalar a anfeptamona diluida em frasco de video Ambar, protegido do calor, devidamente ficado com indicagio do fator de corregao 1,13 (fator de correcéo da diluigdo proposta). A anfepramona diluida pode também ser armazenada em saco de aluminio revestido por filmeFormas Farmacéuticas Sélidas de uso Ord [Modelo do Rebatério de Dug do cloridrato de anfepramona HCl Anfepramona HCl 5 Acido DL-tarttico Aerosil" 200 Fornecedor Lote: Validade Fabricacio: Peso final Assinatura do responsivel pela diluigao: Assinatura do farmacéutico responsive! Data | f-cn—cn, > Sic Saecny, dita Figura 1 ~ Mecanismo de ids da ditilproptona. cordate deanfpramona&susceptiel degradago quimic or hdl ormando dietilamina eI -fenlI2-propsnediona 1d atvade farmacoldgisa Este prcesso de degradagio & minimizado em PH deidoe pla prevenso do contato com umidae eu Diluicdo sélida da Vitamina K1 {A vitamina K1 € naturalmente oleosa, por isto encontra-se na forma liquida. Para ser incorporada 1 excipiente solido (ex em formas sélidas (cépstilas, comprimidos e pos), a vitamina KI deve ser dilufda vitamina K3 (sintética) apresenta-se na forma lactose) com um agente dessecante (ex.: aerosil 1-29). Ja sélida, A diluisao deve ser feita pelo método de diluigio geomeétrica, em uma ordem de grandeza (ex. 1:100) aque facilite a pesagem com seguranca com a aplicagio do fator de correcio da diluigao, Diluigdo em lactose Tgldeveserpesada) [ Vitamina Ki BHT (butil-hidroxitolueno) (0,059 (antioxidante) Aerosil 2% (dessecante 100 g (diluente Procedimento de preparo: 1. Dissolvera vitamina K eo BHA ou BHT em qs. de dleo de amendoim. 2. Misturar geometrican um gr 3. Apos a diluigéo, tamisar utilizando um tamis de malha 50 e misturar ainda mais. Se necesséria som a lactose ante er adicionar q.s. de aerosil para melhor secagem do pé. balar em frasco de vidro Ambar 5, Conservar em local fresco. Estabilidade aproximada: 6 meses. ito 1:100 P/P (diluigao sélida) Diluigéo da Cianocobalamina em Mi Cianocobalamina (vitamina B12) PEG 400 (Carbowax* 400 ou Macrogol” 400) Manitol ou maltodextrin: sp.‘a Cianocobalamina em q.s.p. de PEG 400 (= 2 mL), para romper sua estrutura cristalina e facilitar a homogeneizacio. Adicionar porcdes geométricas de manitol, misturando bem, Apés a diluigio, tamisar utilizando um tamis de malha 40 - 50 e misturar adicionalmente um pouco 4. Envasar em frasco de vidro mbar de boca la 5. Conservar em local fresco, Prazo de validade sugerido: 3 meses. gem recomendada: Frasco de vidro mbar de boca larga Armazenamento: Temperatura ambiente controlada (20 - 25 °C) muito cuidado e atengiol aB A vitamina B12 apresenta-se como um desafio para a manipulagio de formas farmactuticas sélidas, prineipalmente para @ sua uniformidade de conteiido (doses ustiais muito baixas, em micrograma, além ago). Além disso, ela & gentes oxidantes, agentes redutores, calor e umidade, Por isso, € imprescindivel de a substancia estar presente na forma de cristal, o que dificulta sua homogenel mazene a matéria-prima e seus produtos em embalagem hermética e fotorresistente, em local fresco com temperatura controlada, Cuidado também deve ser tomado quanto a suas incompatibilidades, Ela é incompativ (Giamina, nicotinamida, vitamina Ce vitamina B6), goma ardbiea, aldeidos (ex: flavorizantes), vanilina, sacarose, glicase, frutose e fenol liquide ere-se que seja utilizado para preparo de O diluido apresentado pode ser preparado 1:100 ou 1:1000, St capsulas, mas o excipiente para esta capsula deve ser 0 seguinte | | Gianocobalamina 1:100 50 mg Aerosil 200) 039 Estearato de magnésio 0.5% | GSP Leapsula goes da Vitamina D2 D3 As especialidades comerciais dispensadas na forma sélida de cApsulas contendo vitaminas D2 (crgocakciferol) ou vitamina D3 (colecaleiferol) atilizam como excipiente o dleo de amendoim, um diluente liquido. Entretanto, as vitaminas D também sio comercializadas na forma de comprimidos (excipientes silidos A farmacia magistral pode manipular a vitamina D em at As vitaminas D (D2 ¢ D3) com especificagio U 00 UV, -4 uma manipula ura, A diluicio que se apresenta mais adequada para manipulagio das doses posoldgicas mais frequentemente prescritas é a diluigao 1:1000 (1 g desta diluicao corresponde a 40,000 Ul de vitamina D). Os dil P apresentam poténcia de cerca de 40.04 Portanto, precisam ser diluidas p tes que podem ser empregados so um éleo fixo de baixo nte (ex: BHT 0,05% ou BHA 0.01% (para diluicies liquidas) ou um diluente sélido, como um dleo vegetal hidrogenado (ex: dleo hidrogenado de odo, Lubritab indice de peroxidacao, como o dleo de amendoim acrescido de antioxid Dil 1:1000 (diluigao liguida) 10 em dleo de amendoi Vitamina D (D2 ou D3)" lg | BHA (butil-hidroxianisol 001% — | (ou BHT, butil-hidroxitolueno) (0,05%) Oleo de amendoim, asp. 100 ml msiderando-se que a aividade da vtammina D UiimL 1. Solubilizar a vitamina D eo BHA ou o BHT em quantidade suficiente de éleo de amendoim 2. Ajustar para © volume final com o éleo de amendoim, certificando-se da compl dos ativos.as Farmacéuticas Sélidas de uso Or amb: 4, Conservar em local fresco ou sob r. Estabilidade aproximada: 6 meses. 3. Envasar em frasco de vidr preferencialmente sob atmosfera d \s inerte, Dituigao em éleo hidrogenado d [Vitamina D (D2 0u D3)" BHA (butil-hidroxianisol ou BHT, butil-hidroxitolueno) algodao 1:1000 (diluigao s6lida) Oleo de amend Oleo hidrog: Procedimento de preparo: |, Dissolver a vitamina D ¢0 BHA ou BHT em qs. de dlcool absoluto ou dleo de amendoim, 21 Misturar geometricamente em um gral com dleo vegetal hidrogenado, 3, Apds a diluicio, tamisar em tamis de malha 40-50 e misturar ainda mais, Se necessério, adicionat 4s. de aerosil para melhor secagem do pé. 4, Embalar em frasco de vidro Ambar e conservar em local fresco. Estabilidade aproximada: 6 meses 3.1.6.3.2, Mistura ordenada ‘Quando uma substincia constituida por particulas muito pequenas (ex. pO fino ou micronizado) ¢ isturada com outra substincia de particulas maiores (ex. pé grosseiro), forgas de adesio entre particulas pequenas e grandes podem desempenhar um papel no processo de mistura. As particulas menores serie Uistribuidas sobre as maiores, as quais atuam como um carreador (Figura 12), Figura 12. Passos de uma misturaordenads © mecanismopelo qual sso ocorre pode ser devido 3 incorporacio das particulas menoresnasitregularidales dor) ou tes na superficie das particulas maiores (carr vara quantidades maiores da substincia ava, formasio Arum filme de particulas menores no material carreador (particulas maiores), Tanto forgas eletrostiticas como snado como mistura ordenada forcas mecinicas atuam nessa distribuigdo das particulas. Esse fendmeno € desig ‘mistura muito boa e com menos mistura ordenada for aplicivel, obtém-se uma qualid Em situagbes onde a possbilidade de segregagio (eparagio da mistura) quando comparada com a mistura randomica (mistra vos na forma de po onde nao hai atuagdo de forcas coesivas ou adesivas entre as particulas misturadas) (Figura aas em casos de ndo haver sitios suficientes variagies de tamanho das particulas do aio também pode ocorrer em misturas ord para adesio no carreador (quantidade insufciente do carreador), cireadore se houver competicio na adsorcio pelos sitios do carreador pela adigfo de outra substincia.Formas Farmacéuticas Sétidas de uso Ora i) © © eo @ ° ° © eoce eocce © Figura 13 -steages de diferentes misturas dep) mistrarandmica b) mistura andémica pert, ) misura ondenada pert |A mistura ordenada pode ser considerada para aplicagao em algumas preparagdes de cipsulas na armécia, especialmente no caso de misturas de algumas substancias ativas hidrofébicas disponiveis em snas (eX, pos de insumos ativos micronizados como tamanho médio de particulas sig ificativamente pe a digoxina, corticoides micronizados, piroxicam e outros) com diluentes carreadores (ex. lactose, manitol) hidrossoliveis com tamanho médio de particulas relativamente grandes quando comparado ao tamanho das particulas do insumo ativo diluido. A mistura ordenada realizada nesse contexto pode resultar em uma mistura mais prdxima da perfeigdo, bem como no aumento da taxa de dissolugio desses insumos ativos pouco solves. ‘Na farmécia mistura ordenada pode ser realizada através do procedimento convencional de diluigio geomeétrica, triturando energicamente o insumo ativo micronizado con co diluente (carreador) coma utilizagao a distribuigio uniforme de um gral e pistilo. O objetivo € a aplicagio de uma forga friccional tal que possibili do insumo ativo na superficie do diluido. étodo de envelopamento (wrapping method) para reducao de perda durante a mistura de p processo de mistura. A perda pode ser prevenida através do “envelopamento” da substincia ativa entre duas, camadas do excipiente diluente antes do processo de mistura e dispersio dos aglomerados. Adiciona-se al, seguida pela adigao da substincia ativa sobre essa camada e créscimo da segunda camada do diluente, Subsequentemente, ealiza-se a mistura seguindo inicialmente uma camada de diluente | com poster © principio do método de diluicdo geomética, 3:1.6,3.3. Pos oflorescentes Substincias eflorescentes sio substincias cristalinas ou hidratadas que ao serem pulverizadas liberam ‘gua de cristalizacio ou de hidratagao. Esta guia pode ser liberada durante a manipulagdo ou com a exposicio a umambiente de baixa umidade relativa, A égua liberada do pé pode torné-lo pastoso ou chegar a liquefazé-. A eflorescéncia éaumentada também com a pulverizagio, pelo aumento da sup cristalizagao, No Quadro 5, vemos a relag2o de algumas substincias eflorescentes. \ eflorescéncia pode ser atenuada substituindo o sal hidratado pelo sal anidro ou, na impossibilidade da ficie de evaporagio da agua de substituigio, através da exsicagio. Dev se também controlar a umidade relativa do ar dos laborat6rios e também a embalagem, [eobioue dr (etiam