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REVISIÓN

Papel de las colinesterasas plasmáticas. Actualización

R. M. Fernández Prieto1,a A. Ramallo Bravo1,b, G. Carmona Carmona1,b, M. S. Carrasco Jiménez2,a
a
Servicio de Anestesia Reanimación y Tratamiento del Dolor. Hospital Universitario Puerto Real (Cádiz). bHospital de Ceuta.

Update on the current role of plasma cholinesterase

Abstract
The antagonism of steroidal nondepolarizing neuromuscular blockers (NDMBs) moved forward recently with the introduction of sugammadex, the only
drug able to immediately reverse the effects of curarization produced by NDMBs. This advance has necessitated reflection on the future role of
pseudocholinesterase. In spite of the side effects of succinylcholine and published opinions on its use, this NDMB continues to be used in clinical
anesthesia. Pseudocholinesterase is mainly found in the liver, plasma, and nervous system. The enzyme is synthesized in the liver in greater amounts than
required although certain conditions lead to deficiency, which is usually asymptomatic. The only clinical expression is the apnea which develops after
administration of succinycholine because this NDMB cannot be metabolized. In some patients, slight reductions in the antagonism of succinylcholine lead
to rising neuromuscular concentrations of the drug in accordance with the degree and duration of the blockade. We review the various forms of
pseudocholinesterase deficiency, including a discussion of genetic variants, clinical manifestations, and management. In addition to discussing the
diagnosis of this condition and the clinical implications, we highlight the importance of practice protocols and access to a referral laboratory if one is not
available within the immediate hospital.

Keywords: Plasma cholinesterase. Pseudocholinesterase. Neuromuscular blockers. Sugammadex. Succinylcholine.

Resumen
Las novedades recientemente manifestadas en el campo de la antagonizacion de los relajantes neuromusculares no despolarizantes (BNMND)
esteroideos, nos ha hecho revisar cual es o seguirá siendo en el futuro el rol que realizaran las enzimas plasmáticas seudocolinesterasas (CP SC) Con
la introducción del sugamadex única molécula capaz de antagonizar de forma inmediata los efectos de la curarizacion producida por este tipo de
bloqueantes neuromusculares (BNM) A pesar de sus efectos colaterales y la opinion encontrada de numerosos autores, la succinilcolina (SCH) sigue
siendo un bloqueante neuromuscular despolarizante (BNMD) utilizado en el mundo de la anestesia clínica. La colinesterasa plasmática (CP), se encuentra
presente principalmente en el hígado, plasma y sistema nervioso. Es sintetizada en el hígado en cantidades supriores a las necesarias. Asimismo puede
presentarse en cantidades menores en diferentes situaciones patológicas. Los pacientes con déficit de CP son generalmente asintomáticos, y sólo tiene
expresión clínica, mediante la aparición de apnea succinilcolínica, tras la administración de succinilcolina, por imposibilidad de metabolizar este fármaco.
En algunos sujetos pequeñas disminuciones de la inactivación de la succinilcolina, producen un gran incremento del fármaco en la placa neuromuscular,
del grado y duración del bloqueo. En esta revisión hacemos un repaso de los déficit de CP sus diferentes alteraciones por variantes genéticas, su clínica
y su tratamiento. Además de sus implicaciones clínicas y método de diagnostico sin olvidar la importancia de tener elaborados protocolos de actuación y
posibilidad de tener un laboratorio de referencia si no se determinan en nuestro medio hospitalario.

Palabras clave: Colinesterasas plasmáticas. Pseudocolinesterasa. Bloqueantes neuromusculares. Sugamadex. Succinilcolina.

INTRODUCCIÓN A pesar de sus efectos colaterales y la opinión encon-

Las respuestas del organismo a un agente farmacológi-
co determinado van a estar influenciadas por su farmacoci-
nética. Además la síntesis de las enzimas encargadas de la
degradación de los fármacos está condicionada por la
genética, por lo que las alteraciones genéticas van a tener
implicaciones significativas en el manejo anestésico, princi-
palmente en las diferencias a las respuestas individuales a
fármacos1-3. Es importante para el anestesiólogo conocer-
las, y entre ellas las alteraciones genéticas de la colineste-
rasa plasmática (CP). Se sabe que la disminución de su
actividad provoca bloqueo prolongado de la trasmisión en
placa motora, presente clínicamente como apnea, con el
uso de bloqueantes neuromusculares (BNM) como la suc-
cinilcolina (Sch).
trada de numerosos autores, la Sch sigue siendo un blo-
queante neuromuscular despolarizante (BNMD) amplia-
mente utilizado. La Sch ejerce su acción de BNM mediante
su unión a los receptores nicotínicos postsinápticos, seme-
jando a las moléculas de acetilcolina (neurotransmisor fisio-
lógico) y bloqueando la transmisión del impulso nervioso,
siendo después hidrolizada por la CP.
La CP o pseudocolinestera se encuentra en el hígado,
plasma y sistema nervioso. Es sintetizada en el hígado en
cantidades superiores a las necesarias.
Los pacientes con déficit de CP son generalmente asin-
tomáticos. Sólo tiene expresión clínica con la aparición de
apnea succinilcolínica, tras la administración de Sch, por
imposibilidad de metabolizar este fármaco. En algunos suje-
tos pequeñas disminuciones de la inactivación de la Sch

1
FEA. 2Jefe del Servicio. Catedrática de Anestesiología y Reanimación. Aceptado para su publicación en septiembre de 2011.
Correspondencia: R. M. Fernández Prieto. E-mail: Pelucinilla@hotmail.com

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producen un gran incremento del fármaco en la placa neu-
romuscular. En pacientes con genotipos anormales de CP,
la Sch no se metaboliza, permaneciendo en el plasma y en
las terminaciones neuromusculares más de 90 minutos.
Una baja actividad enzimática con base genética se halla
tanto en individuos homocigóticos y heterocigóticos, siendo
por lo general los heterocigóticos moderadamente sensi-
bles mientras que los homocigóticos son muy sensibles a
Sch.
En esta actualización se revisa los déficit de CP, sus
diferentes alteraciones por variantes genéticas, su clínica y
su tratamiento.
COLINESTERASAS
Las esterasas son enzimas que catalizan la hidrólisis de
las uniones ésteres, por lo que pertenecen al grupo de las
hidrolasas. Para el anestesiólogo, son de especial interés
las colinesterasas, enzimas que hidrolizan los ésteres de
colina. En el organismo existen dos tipos de colinesterasas,
la acetilcolinesterasa (AChE), colinesterasa verdadera, o
colinesterasa específica de tipo E y la pseudocolinesterasa
o colinesterasa plasmática, también denominada butirilcoli-
nestarasa o colinesterasa de tipo S (Tabla 1).
La AChE se encuentra en la sustancia blanca del siste-
ma nervioso central (SNC), los ganglios colinérgicos, las
placas neuromotoras colinérgicas, unida a las membranas
de las neuronas, en las sinapsis ganglionares de la estruc-
tura neuromuscular y eritrocitos1. Es la encargada de meta-
bolizar la acetilcolina, neurotransmisor de la placa motora
que ocupa los receptores nicotínicos, limitando la transmi-
sión del impulso nervioso. Se considera que hidroliza una
molécula de acetilcolina en ácido acético y colina en menos
de un milisegundo, calculándose un tiempo de recambio de
150 microsegundos aproximadamente.
Es una proteína asimétrica que se produce en el mús-
culo bajo la placa terminal y se segrega desde el músculo,
pero permaneciendo unida por filamentos de colágeno a la
membrana basal. La estructura fundamental es una subu-
nidad catalítica de 70.000 dalton, y la podemos encontrar
como oligómeros simples y solubles (monómeros, dímeros
y tetrámeros de esta subunidad), o formas moleculares de
estructura compleja (tres tretámeros unidos por un filamen-
to). Las formas simples se encuentran unidas a la mem-
brana plasmática de la placa motora mientras que las
estructuras complejas se encuentran en la lámina basal
externa de la sinapsis.
Esterasa Tipos
Colinesterasas Acetilcolinesterasa
Colinesterasa plasmática
Carboxiesterasas
Arilesterasas
SNC: sistema nervioso central; AAS: ácido acetil salicílico.
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Papel de las colinesterasas plasmáticas. Actualización
La AChE se fija a la acetilcolina en tres puntos: anióni-
co, esterásico y zona plana intermedia, que se une a la
cadena de etilos. El centro activo aniónico atrae el grupo
cuaternario de la colina mediante fuerzas de Coulomb e
hidrófobas. Es acetilada e inactivada por el ácido acético, e
inmediatamente se produce la hidrólisis de esta unión rege-
nerándose la molécula de acetilcolina, apta para ser utiliza-
da de nuevo4.
La inhibición de esta enzima conlleva un aumento de la
acetilcolina en la unión neuromuscular y, en su caso, supre-
sión del bloqueo competitivo por los bloqueantes neuro-
musculares no despolarizantes (BNMND).
La CP se sintetiza en los hepatocitos y está presente en
la mayoría de los tejidos con excepción de los eritrocitos, se
sintetiza generalmente en exceso, ya que su actividad ape-
nas disminuye en enfermedades hepáticas graves. Tiene
cuatro cadenas de polipéptidos, probablemente idénticas,
con un peso molecular de 84.000 daltons cada una, por lo
que su peso molecular puede llegar a ser de 345.000 dal-
tons4,5. Cada subunidad tiene 574 aminoácidos y 9 cade-
nas de carbohidratos unidas a 9 moléculas de asparragina.
Su vida media es de entre 3 y 16 días y participa en el
metabolismo de numerosos fármacos.
La Sch se usa para inducir relajación neuromuscular
mediante su unión a los receptores nicotínicos postsinápti-
cos, semejando a las moléculas de acetilcolina y bloquean-
do la transmisión del impulso nervioso. Aproximadamente
un 95% de la dosis inyectada intravenosamente se hidroli-
za en la sangre rápidamente, antes incluso de que llegue a
la musculatura del paciente. Se trata de un proceso expo-
nencial de primer orden, dependiendo de la concentración
de sustrato, de manera que después de un minuto sólo el
30% del producto está bajo la forma de Sch, a los tres
minutos un 20% y tras cinco minutos el 12%6. La Sch se
hidroliza a colina y succinilmonocolina, que se degrada a
ácido succínico y colina, metabolitos prácticamente inacti-
vos. Sólo entre el 5-10% alcanzaría las placas neuromus-
culares. La acción de la Sch que llega a la placa finaliza
cuando se difunde hacia el líquido extracelular. General-
mente, sólo produce apnea durante menos de diez minu-
tos. En caso de existir CP atípica existen otras vías de eli-
minación, aunque son mucho más lentas, hidrólisis alcalina
(5%), eliminación renal (< 2%/h) y redistribución.
También degrada otros fármacos como el mivacurio y los
anestésicos locales de tipo éster (procaína y tetracaína). La
actividad de la colinesterasa es mayor en hombres que en
mujeres, y en éstas, disminuye en el embarazo y puerpe-
rio7. El metabolismo se enlentece con la edad, existiendo
Tabla 1
Diferentes tipos de esterasas
Localización Fármaco metabolizado
SNC, receptores colinérgicos nicotínicos Acetilcolina
Plasma Succinilcolina, anestésicos locales, mivacurio
Hígado, intestino y otros tejidos AAS
Plasma, glóbulos rojos Esmolol
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R. M. Fernández Prieto et al
del mismo modo alteraciones en el neonato y en tejidos
fetales8,9.
Finalmente, existe un grupo de esterasas inespecíficas
situadas a nivel tisular o en los glóbulos rojos que metabo-
lizan otros fármacos como esmolol (β-bloqueante), remi-
fentanilo o atracurio y cisatracurio (aunque la principal vía
de metabolización de los relajantes es la vía de Hofmann)10.
DEFICIENCIA DE COLINESTERASA PLASMÁTICA
Los pacientes con déficit de CP suelen pasar asintomá-
ticos, y sólo tienen expresión clínica mediante la aparición
de apnea succinilcolínica por imposibilidad de metabolizar
este agente tras la administración en anestesia La dismi-
nución de la CP se da entre el 5-19% de los pacientes y
la deficiencia enzimática puede ser cualitativa o cuantitati-
va. Entre las causas que producen déficit encontramos
situaciones patológicas, administración de fármacos o alte-
raciones genéticas hereditarias, existiendo también una
variante que produce un aumento de la actividad enzimáti-
ca y, por tanto, una resistencia a la Sch11.
Las variaciones fisiológicas tienen pocas consecuen-
cias clínicas, sin embargo las disminuciones patológicas y
sobretodo congénitas (variables genéticas) son responsa-
bles de la acción prolongada de determinados BNM.
Entre las situaciones patológicas se encuentran hepato-
patías, cáncer, quemaduras, insuficiencia renal crónica,
déficit nutricional, hipotiroidismo, plasmaféresis o cirugía
extracorpórea (por hemodilución). En pacientes con cán-
cer la actividad de la CP disminuye, siendo su grado de
disminución dependiente de la lesión primitiva, incluso en
ausencia de la alteración de la función hepática (tumores
mamarios tienen menor influencia que los pulmonares y
gastrointestinales o genitourinarios), a causa de la pro-
ducción de inhibidores de la CP por el tumor 12. En el
embarazo y puerperio, los niveles plasmáticos descienden
un 70-80% de sus valores normales durante el primer tri-
mestre del embarazo y un 60-70% en los días 2-4 antes
del parto, alcanzándose los valores normales durante las
siguientes seis semanas. Hay una disminución marcada
de la CP en los casos de síndrome HELLP13. En pacien-
tes quemados la actividad de la CP está relacionada con
el aumento del catabolismo de la enzima, con disminución
de su síntesis hepática o a la existencia de una sustancia
inhibidora de su síntesis regulada por los tejidos quema-
dos14. En todos estos casos de déficit enzimático se sue-
le apreciar una mínima prolongación de la acción de la
Sch.
Existen fármacos que inhiben o compiten con la Sch
para ser metabolizados, como gotas oculares de ecotio-
fato (inhibidor de larga duración), aunque su administra-
ción sea en el saco conjuntival, anticolinesterásicos, pro-
caína (al ser metabolizada por CP compite con la Sch),
aprotinina, anticonceptivos hormonales orales, antidepre-
sivos (sertralina, amitriptilina y fluoxetina), bambuterol,
esmolol, compuestos citotóxicos alquilantes (ciclofosfa-
mida, tetramina, mostazas nitrogenadas, mecloretamina,
tiotepa)15-18, metoclopramida y la intoxicación por com-
510
puestos órgano fosforados, que son inhibidores irreversi-
bles de la CP19 (Tabla 2).
También puede existir aumento de la actividad de la coli-
nesterasa, y por tanto mayor resistencia a la Sch, en esta-
dos de ansiedad, asma, hipertensión arterial, tirotoxicosis,
bocio nodular, alcoholismo, hipertermia, psoriasis, obesidad,
esquizofrenia y síndrome maníaco-depresivo20.
VARIANTES GENÉTICAS DE LA COLINESTERASA
En algunos sujetos, pequeñas disminuciones del índice
de inactivación de la Sch, producen un gran incremento de
la cantidad de fármaco en la placa neuromuscular, y por
tanto del grado y duración del bloqueo de la misma, lle-
gándose a apnea succinilcolínica3. Estos individuos sensi-
bles a la Sch, tienen niveles disminuidos de la actividad de
la CP, pero es necesaria una disminución del 75-80% de
los niveles de la enzima normal antes de que ocurra una
prolongación del bloqueo clínicamente significativa. Al tipo
de CP que presentaban los sujetos sensibles, se les llamó
colinesterasas atípicas21-23. Éstas carecen de la capacidad
para hidrolizar puentes de éster en fármacos como la Sch
y el mivacurio. Si se precisan BNM, tendría interés la deter-
minación de la actividad de la CP, y la identificación, de
sujetos con déficit congénito y portadores de variantes
genéticas anormales, que se transmiten por herencia auto-
sómica recesiva.
El tipo de colinesterasa que un individuo sintetiza,
depende de los loci E1 y E2, ambos polimórficos. Cada uno
de estos loci pueden tener varios genes alélicos y codomi-
nantes (los alelos se encuentran en el mismo lugar de cada
una de las parejas de cromosomas autosómicos y cada gen
controla la producción de una determinada enzima). Se
conocen dos alelos para el gen E2, llamados E2+ y E2–. Los
alelos E2 derivan del hallazgo de una banda adicional de
desplazamiento electroforético lento, de la colinesterasa
sérica, en algunos sujetos. La banda extra es hereditaria, y
tiene una actividad de colinesterasa alrededor de un 30%
superior a la normal, su fenotipo, ha sido designado como
E2+, mientras que su alelo (la ausencia de dicha banda) es
el llamado E2–.
Se cree que existen otros loci que determinan el aumen-
to de la actividad de la CP más importantes21,23,24 que se
recogen en la Tabla 3.
La identificación de colinesterasas atípicas se realiza
mediante análisis de laboratorio, que proporcionan los lla-
mados números de dibucaína y fluoruro. La determinación
Tabla 2
Situaciones que conducen a una disminución de la
colinesterasa plasmática
Fisiológicas Obesos, recién nacidos, niños, embarazo y puerperio.
Adquiridas Hepatopatías, uremia, malnutrición, cáncer, infecciones
agudas y quemaduras extensas.
Iatrogénicas Plasmaféresis, inhibidores colinesterasa, anticonceptivos,
circulación extracorpórea, propranolol, ecotiofato, IMAO,
corticoides, propanidida, trimetafan, anestésicos locales y
aprotinina.
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del número de dibucaína (ND)22, consiste en usar una con-
centración fija de 10–5 M de dibucaína (anestésico local), y
medir el porcentaje de CP que es inhibida, en condiciones
estándar, usando como sustrato 5 x 10–5 M de benzoilcoli-
na. Mediante la citada prueba se pueden diferenciar a los
sujetos sensibles que tiene un ND alrededor de 20, de los
normales que lo tienen próximo a 80; sin embargo de los
sujetos sensibles tienen un ND sobre 60. Estos hallazgos
fueron la base de las hipótesis de los genes anteriormente
citados, el gen usual E1u E1u y el gen atípico (E1a E1a)1,2. Así
pues los individuos que tenían un ND igual a 20 se les
asignaba los dos genes atípicos E1a E1a, mientras que los
individuos con ND de 80 serían portadores de los genes
usuales E1u E1u y los individuos con ND de 60 serían (inter-
medios) heterocigotos con un gen de cada tipo E1u E1a.
Éstos generalmente tienen una respuesta normal a la Sch.
Esta hipótesis general fue establecida mediante estudios
en grupos familiares, los individuos heterocigotos E1u E1a
son moderadamente sensibles a la Sch, mientras que los
homocigotos E1a E1a son extremadamente sensibles a la
misma25.
El fluoruro sódico (al igual que la dibucaína), es un
inhibidor de la actividad de la colinesterasa y sirve para
diferenciar las variantes de la colinesterasa. El llamado
número de fluoruro (NF) se define como el porcentaje de
inhibición enzimática resultante de poner en contacto la
colinesterasa con el fluoruro sódico en una solución 5 x
10–5 M a condiciones estándar de presión, pH, tempera-
tura, etc.; siendo el NF normal de 80, es decir, que el
fluoruro inhibe al 80% de la colinesterasa. En general
existe una correlación lineal entre el ND y el NF, aunque
algunos individuos clasificados por el ND como fenotipos
usuales, presentaban unos NF anormalmente bajos. Se
estudiaron varias familias demostrando que la forma fluo-
ruro resistente de la enzima era hereditaria, por lo que se
postuló la existencia de un tercer gen, el E1 -resistente
al fluoruro, así pues sujetos previamente clasificados
como E1u E1a son ahora clasificados como E1u E1f. Las
variantes atípicas de la colinesterasa, resistentes al fluo-
ruro, tienen un número de fluoruro disminuido. La resis-
tencia aumentada al fluoruro es una condición heredita-
ria debido al gen E 1 f; los homocigotos E 1 f E 1 f son
moderadamente sensibles a la Sch, en cambio los hete-
rocigotos E1a E1f son claramente sensibles a la misma25.
Un fenotipo que posee en presencia del ion fluoruro una
tasa de inhibición diferente del fenotipo atípico y más
débil que el usual está presente en la población hindú de
Punjab, sudafricanos Bantúes y en pacientes con corea
de Hutington26.
Los pacientes heterocigotos para el gen usual y el fluo-
ruro resistente E1u E1f son moderadamente sensibles a la
Sch; se presentan con una frecuencia en la población bri-
tánica del 1/280 individuos; su frecuencia en España es
del 6,2% en la región levantina, del 0,11% en Andalucía y
del 5,28% en Barcelona. Han sido comunicados individuos
homocigotos E1f E1f, aunque son infrecuentes y su sensibi-
lidad a la Sch, al igual que la de los heterocigotos E1u E1f,
es moderada1,21-23,27.
En 1962, se identificaron pacientes con ND normal
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Papel de las colinesterasas plasmáticas. Actualización
Tabla 3
Diferentes variedades de enzimas de las colinesterasas
plasmáticas
Enzimas
CP usual Es normal y puede utilizar como sustrato a la
benzoilcolina y a la succinilcolina.
CP atípica Pseudocolinesterasa activa sobre la benzoilcoli-
na, pero esta actividad es poco inhibida por la
dibucaína.
CP resistente al fluoruro Activa sobre la benzoilcolina y la succinilcolina
en la que la acción es poco inhibida por el
fluoruro.
CP silente Poca actividad sobre la succinilcolina y sobre la
benzoilcolina.
CP: colinecterasa plasmática.
pero sin actividad colinesterásica y transmisión atípica a
sus descendientes del déficit de actividad enzimática.
Este comportamiento diferente al del gen E1a se achacó
a la existencia de otro gen anormal, al cual, debido a que
no se podía poner de manifiesto con el test de dibucaí-
na, se le llamó gen silente E 1s. Los individuos con el
genotipo E1u E1s presentan una sensibilidad intermedia a
la Sch, y su frecuencia en Inglaterra es de 1/190 indivi-
duos; se han identificado en España a siete miembros de
una misma familia, en la provincia de Cádiz, con este
genotipo28-31. En cuanto a los homocigotos E1s E1s tienen
una elevadísima sensibilidad a la Sch, pero se halla en
1/140.000 sujetos; siendo más frecuentes en algunos
esquimales y en Alaska32,33. En ellos una dosis habitual
de Sch puede prolongar el bloqueo durante de 70 a 330
minutos.
Existe la variante K que se asocia con una disminución
de la actividad del 20-30%, es la mutación más frecuente
y presenta la característica de que sólo afecta a la duración
de la Sch o mivacurio cuando se asocia a otra variante atí-
pica. Recientemente se ha descrito en una mujer sometida
a amigdalectomía en la que se había utilizado mivacurio34.
La variante J 27 y la H de HAMERSMITH 35 y la NEW
FOUNDLAND36 sólo concierne a escasos individuos. Por el
contrario la variante JOHANNESBURG es responsable de
una actividad elevada de la CP37-39.
Existe un polimorfismo de supresión/inserción del gen
de la colinesterasa y hay una asociación entre los genoti-
pos de este polimorfismo y los niveles séricos de la enzima;
la fuerza de esta influencia varía en poblaciones de dife-
rente origen étnico.
En la mayoría de la población blanca caucásica, la fre-
cuencia de ocurrencia de homocigotos atípicos es de 1 en
2.500. El gen atípico es raro en orientales y negros africa-
nos. Además de las variaciones normales de índole genéti-
ca como las antes referidas, los niveles de la enzima pue-
den verse afectados por variantes genéticas disfuncionales,
por exposición a inhibidores enzimáticos y por biosíntesis
reducida.
La incidencia global de CP atípicas heterocigóticas es
del 1/25, es decir, un 4% de la población general.
Actualmente siguen apareciendo variantes genéticas
encontrándose unas sesenta variedades en la actualidad
(Tabla 4).
511
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R. M. Fernández Prieto et al

Tabla 4
Variantes genóticas de las colinesterasas plasmáticas
Genotipo Incidencia Respuesta a Actividad Concentración Número de Numero de
succinilcolina enzimatica de la enzima (u/l) dibucaina fluoruro
E1u E1u 96% Normal Normal 690-1.560 80 60
E1a E1a 1:2.800 Muy prolongada Muy baja 14-27 20 20
E1u E1a 1:25 Ligeramente prolongada Moderadamente baja 433-1.197 40-60 45
E1f E1f 1:150.000 Moderadamente prolongada Moderadamente baja 500-1.230 70 30
E1s E1s 1:100.000 Muy prolongada Ninguna – – –
E1u E1f 1:200 Ligeramente prolongada Ligeramente baja 514-1.150 75 50
E1u E1s 1:190 Ligeramente prolongada Moderadamente baja 329-870 80 60
E1a E1f 1:20.000 Moderadamente prolongada Moderadamente baja 25-33 45 35
E1s E1a 1:29.000 Muy prolongada Muy baja 19-30 20 19
E1f E1s 1:150.000 Moderadamente prolongada Muy baja 26-38 60 35
u: gen de la enzima normal. a: gen de la enzima resistente a la dibucaína. f: gen de la enzima resistente al fluoruro. s: gen silente.

ALTERACIONES CROMOSÓMICAS más estaba ausente en sus padres, pero se transmitía a

Las pruebas tradicionales utilizadas en los últimos trein-
ta años, para identificar las variantes de la colinesterasa
plasmática –inhibición con dibucaína, inhibición con fluoru-
ro, inhibición con Ro2-0683, mediciones de la actividad de
la colinesterasa plasmática con una variedad de sustratos–,
son poco satisfactorias al identificar variantes de la enzima.
Sólo la inhibición con dibucaína y la inhibición con fluoruro
nos han llevado a “intuir” algunas variantes. La CP también
se puede determinar utilizando butiriltiocolina como sustra-
to. La cincocaína es un analgésico local potente que se
puede utilizar a una concentración de 10–5 M como inhibi-
dor diferencial para distinguir entre las formas corrientes y
atípicas de colinesterasa atípica.
La Du et al, identificaron la secuencia completa de los
1.722 nucleótidos correspondientes a los 574 aminoácidos
que codifican la variante normal de la butirilcolinesterasa.
Hasta el momento, se conocen las bases moleculares res-
ponsables de, por lo menos, 25 tipos diferentes de defi-
ciencias de CP40.
Las técnicas de hibridación del genoma DNA sugieren la
existencia de un solo gen, o de muy pocos genes. Gnatt41
encontró que la localización del gen se encuentra en el cro-
mosoma 3. Posteriormente Soreq42 localizó su situación a
nivel del brazo largo de dicho cromosoma, concretamente
entre los loci 3q21 a 3q2643,44, a nivel 3q26.1-q26.2.
En el caso de la variante “atípica” o resistente a la dibu-
caína se produce una mutación en el nucleótido 209, que
cambia el codón 70 de GAT a CGT y esto causa una sus-
titución de glicina por ácido aspártico en el lugar 70 de la
proteína. Esta sustitución de un AA neutro por un AA áci-
do a nivel del sitio de unión aniónico reduce la afinidad de
la colinesterasa por los ésteres de colina. Esta variante alé-
lica se conoce como CHE*70G.
La variante “silente” fue por primera vez fue descrita en
196245,46, posteriormente se identificó la mutación respon-
sable de la respuesta exagerada a la Sch47. En 198948 se
encuentra una ampliación en el gen CHE 1 en un granjero
que expresaba el fenotipo “silente”. Los individuos con el
genotipo “silente” producen una enzima defectuosa y se
vuelven más sensibles al insecticida paration (p-nitrofenil-
dietil-tionofosfato). Esta ampliación era más intensa en las
regiones centrales del gen que en sus zonas distales, ade-
sus hijos y nietos y ocurre en los estadios precoces de la
embriogénesis, espermatogénesis u oogénesis, donde el
gen CHE 1 es muy activo porque la función colinérgica es
necesaria desde el punto de vista fisiológico. Estos hallaz-
gos demuestran que el uso frecuente de insecticidas órga-
no fosforados puede tener consecuencias a largo plazo en
la herencia. Hay un cambio en el codón 117 encargado de
producir la glicina (CGT a GGAG). Esta mutación causa un
cambio en la lectura de +1 y una parada de ella en el
codón 129. Estas alteraciones se producen por encima del
centro activo de serina198 y sólo permitirían la producción
del 22% de la proteína. Esta variante se conoce como
CHE FS117. Estos individuos tienen una ausencia total de
actividad de la CP, habiéndose encontrado en España
genes silentes por Carrasco30 y Vidal49.
En cuanto al fenotipo “resistente al fluoruro” nos encon-
tramos con dos posibles variantes: La variante 150, que tie-
ne una frecuencia homocigota de 1:150.000. Presenta
una sustitución en el nucleótido que cambia Thr 243 a Met
(ACG a ATG). En la variedad 2, La Du51 identificó la susti-
tución de glicina por valina en la posición 390.
Referente a las variantes J (BCHE, Glu 497 Val), K
(BCHE, Ala 539 Thr) y H, éstas tienen una actividad cata-
lítica normal, pero tienen un reducido número de moléculas
en el plasma (variantes cuantitativas). La variante K se aso-
cia a un 33% de reducción en el número de moléculas exis-
tentes; la J, a un 66% y la H, a un 90%. La variante K es
la mutación más común de la CP. Aproximadamente 1:65
personas son homocigotas y la frecuencia de heterocigotos
es aproximadamente 22%. Hay un punto de mutación en el
nucleótido 1615 que cambia en codón 539 de GCA (Ala) a
ACA (Thr). Parece que este genotipo está relacionado con
un aumento de la susceptibilidad de padecer la enfermedad
de Alzheimer. En la variante J de la CP hay una transversión
adenina-timina en el nucleótido 1.490 que produce un cam-
bio en el AA 497 de la proteína (Glu a Val) originando una
disminución de la enzima circulante con su correspondiente
descenso en la actividad de la misma51,52.
Entre las variantes de alta actividad encontramos la
variante E Johannesburg y la variante Cynthiana. La varian-
te E Johannesburg tiene una alta actividad plasmática de la
colinesterasa (dos veces superior a lo normal), con la mis-
ma movilidad electroforética que el genotipo “usual”, pero

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Papel de las colinesterasas plasmáticas. Actualización

con mayor estabilidad frente al calor. Este aumento de la
actividad está asociado a una cantidad normal de enzima,
al contrario que la variante Cynthiana (relacionada con el
locus E2) en la que el aumento de la actividad (tres veces
superior a lo normal) se produce junto a un aumento en su
concentración plasmática. En 2007 se encontraron tres
mutaciones en los genes de la CP G75R E90D 199M53
con actividades clínicas diferentes.
Existen tres situaciones en las que el fenotipo se mani-
fiesta por una disminución en la colinesterasa (Tabla 5).
Por último, existen otras variantes en las que aún no se
han encontrado las alteraciones genéticas (variante H y la
variante Newfoundloand)55.
La actividad de la enzima G75R representa aproximada-
mente el 45% de la actividad normal. La enzima E90D pre-
senta un fenotipo silente. Homocigotos para la enzima
E90D presentan un incremento de la susceptibilidad a la
Sch, pero ésta puede retrasar el deterioro cognitivo de los
pacientes ancianos. De la variante genética I99M no se
conocen datos. La mutación BCHE*FS126 identificada en
un grupo familiar, produce una silente función de la enzima,
la variante BCHE*328D, BCHE*IVS3-14T>C y BCHE
L574fsX576, dan también como resultado una enzima
inactiva, produciéndose una prolongación de la duración de
la acción succinilcolínica56,57.
El locus E2 se encuentra en el cromosoma 2 (2q33-
q35) y determina la producción de un componente extra de
la enzima (banda C5 en la emigración electroforética). El
gen que codifica a la acetilcolinesterasa tiene su localiza-
ción a nivel del locus 7q22. Estudios recientes de las
variantes genéticas de la butirilcolinesterasa en la enferme-
dad de Alzheimer demuestran que los pacientes tienen un
deterioro cognitivo mas lento que los individuos con coli-
nesterasas usuales. Los pacientes con alteraciones genéti-
cas tienen también un periodo de latencia para la demen-
cia más tardío y son capaces de mantener la atención58.
RESPUESTA A LA SUCCINILCOLINA SEGÚN
EL GENOTIPO
La respuesta a la Sch varía según el genotipo y por lo
general los heterocigóticos son moderadamente sensibles
mientras que los homocigóticos son muy sensibles.
Sujetos heterocigóticos
Los portadores del gen E1u E1a presentan un bloqueo
despolarizante típico tras la administración de Sch; sólo en
el 10% de los casos la transmisión neuromuscular no se
normaliza hasta pasados 20 minutos de la administración
del fármaco. Los pacientes E1u E1f presentan tiempos de
apnea entre 30 y 120 minutos con una media de 60 minu-
tos. En los sujetos con el gen E1u E1s la duración del blo-
queo puede verse ligeramente prolongada. En los sujetos
portadores del gen E1f E1a o E1f E1s la respuesta a la Sch es
muy intensa con periodos de apnea y de recuperación pro-
longados presentado el bloqueo signos de comienzo de la
fase II requiriendo unos 30 minutos para que se recupere
la respiración. Finalmente, los pacientes con los genes E1a
E1s son extremadamente sensibles a la Sch con largos
periodos de depresión respiratoria que van desde los 90
minutos hasta las tres horas y media comportándose como
los pacientes homocigóticos.
En el caso de que los pacientes con genes heterocigóti-
cos que hemos visto anteriormente concurran en situacio-
nes en las que disminuya la CP (p.e. cesárea en embaraza-
da) pueden presentar periodos de bloqueo exageradamente
prolongados, no esperados por su genotipo.
Sujetos homocigóticos
Los pacientes con el gen atípico E1a E1a presentan una
marcada sensibilidad a la Sch con parálisis de 25 a 250
minutos de duración e insuficiencias respiratorias de 166
minutos de duración media. Su ND se sitúa alrededor de
20. La recuperación espontánea del bloqueo se divide en
cuatro fases: la fase A dura entre 30-50 minutos con una
respuesta abolida a la estimulación eléctrica. La fase B, de
unos 20-25 minutos de duración se caracteriza por un
aumento constante de la fuerza muscular y la respuesta al
TOF. En la fase C persisten las características de la ante-
rior. Finalmente la fase D aparece a los 80-90 minutos tras
la administración de la Sch, elevándose el índice TOF ter-
minando con la recuperación completa del sujeto.
Los homocigóticos E1s E1s son también pacientes extre-
madamente sensibles a la Sch con periodos de apnea de
70 a 330 minutos según los casos y depresiones respira-
torias de unas y dos horas.
Los individuos con el gen E1f E1f son moderadamente
sensibles y hacen apneas de unos 20 minutos siendo estos
tiempos más largos que los presentados por los homocigó-
ticos E1u E1u, pero más cortos que los que sufren los hete-
rocigóticos E1a E1f; de esto se desprende que el gen fluo-
ruro resistente produce una CP que tiene alguna actividad
enzimática in vivo.

Tabla 5 BLOQUEO EN FASE II EN SUJETOS CON GENES

Fenotipos que influyen en la disminución en la colinesterasa
Acolinesterasemia
Hipocolinesterasemia
Deficiencia de butirilcolinesterasa
Secundaria a la inactividad del gen
de la colinesterasa. El axón 2 inte-
rrumpido por la inserción de un gru-
po Alu de 342 bp55.
Resistente al fluoruro, tipo japonesa
(Leu330ile) por exposición a pestici-
das órgano fosforados.
try128cys.
ANORMALES DE LAS COLINESTERASAS
En los individuos con genotipos E1a E1a, E1a E1f, E1f E1s
aparece un bloqueo en fase II (BFII) tras la administración
de Sch a dosis habituales de 1 mg/kg. El grado de bloqueo
depende del tiempo de exposición de exposición de los
receptores de Sch y tiene varias etapas:
– Bloqueo despolarizante típico.

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R. M. Fernández Prieto et al
– Estado de taquifilaxis con disminución a dosis repeti-
das.
– Estado de inhibición de Wedenski: amortiguación de
estímulos tetánicos de alta frecuencia.
– Estado de amortiguación y potenciación postetánica
durante el cual los anticolinesterásicos pueden mejorar la
transmisión neuromuscular.
– Etapa de bloqueo no despolarizante típico.
El BFII podría deberse a un bloqueo despolarizante de
los receptores presinápticos por la Sch o a una hiperpolari-
zación producida por la bomba de Na o de K, sobre esti-
mulada por la apertura continua del canal iónico del recep-
tor.
Los pacientes heterocigóticos para el gen normal E1u y
los genes anormales E1a, E1f y E1s hacen un bloqueo en
fase I después de la primera inyección de Sch.
MIVACURIO
El mivacurio es un BNMND de acción corta. Es hidroli-
zado por la CP con una tasa del 70-80% de la tasa de
hidrólisis de la Sch. Estudios clínicos en sujetos con geno-
tipo normal y actividad normal o baja de CP demuestra una
correlación inversa entre dicha actividad y la duración de
acción del mivacurio. Los pacientes heterocigóticos con el
gen usual y atípico E1u E1a sufren un bloqueo de 10 minu-
tos más tras la administración de mivacurio que los pacien-
tes sanos. En el otro extremo están los pacientes homoci-
gotos con el gen E1a E1a cuyo bloqueo se prolonga hasta
128 minutos18. Este bloqueo tiene la particularidad de ser
reversible con edrofonio.
Cuando la disminución de la actividad de la CP se debe
a fármacos o procesos patológicos intercurrentes es
necesaria una disminución del enzima mayor del 20%
para que la prolongación del bloqueo sea evidente clínica-
mente. Ante la imposibilidad de reconocer preoperatoria-
mente a los enfermos con déficit de CP deberían monito-
rizarse a todos en los que se use y debería demorarse la
dosis de mantenimiento hasta observar una recuperación
en el TOF.
DIAGNÓSTICO
En los pacientes con respuesta anómala a la Sch y pro-
longación de la apnea se debe realizar un estudio genético
aunque el diagnóstico de apnea succinilcolínica se sospe-
cha por la clínica. El primer signo es el no reestablecimien-
to de la respiración espontánea tras administrar dosis clíni-
cas normales de Sch. Siempre debe de confirmarse
mediante un estimulador de nervios periféricos. En el esta-
dio inicial nos encontraremos con un bloqueo neuromuscu-
lar completo y durante la fase de recuperación de la fun-
ción neuromuscular aparecerán signos de bloqueo de fase
II con desvanecimiento de la respuesta tras la estimulación
TOF. Existen diferentes test para el estudio genético pero
hay escasos centros hospitalarios donde se realicen en
nuestro país.
514
TRATAMIENTO
Inmediatamente tras la administración de Sch predomina
el bloqueo despolarizante (fase I). La cantidad de BNM va
disminuyendo por la redistribución, la eliminación urinaria y
la hidrólisis alcalina. Entonces comienza a aparecer el blo-
queo no despolarizante (fase II).
Saber qué tipo de bloqueo predomina en un momento
dado es muy difícil, incluso empleando un neuroestimula-
dor, por lo que no se recomienda la utilización de neostig-
mina, ya que pueden ocurrir: (a) potenciación del bloqueo,
(b) periodo de mejoría seguido de una potenciación del blo-
queo, (c) reversión sólo parcial del bloqueo.
El tratamiento consiste en mantener el soporte ventilato-
rio y una sedación suave hasta que se reestablezca un
patrón respiratorio adecuado. En el grupo de pacientes con
CP anormales y un índice TOF > 30 no puede hacerse
reversión con neostigmina. Se aconseja administrar 45 mg
de extractos purificados de colinesterasa humana (Serum
Cholinesterase Behring Instilule. Behringwerke, A.G.D
3550 Margurg Rea) que hidroliza la Sch libre anulando el
bloqueo despolarizante. Tras 10 minutos la respuesta al
neuroestimulador debe ser normal. Si persiste el bloqueo
utilizaremos entonces neostigmina 0,03 mg/kg.
Existen escasos artículos publicados en referencia a la
utilización de colinesterasas purificadas y plasma fresco o
congelado59-61.
Sin embargo, recientemente en 2008 se ha utilizado
plasma fresco congelado en una paciente que había desa-
rrollado una parálisis prolongada después de la utilización
de mivacurio, demostrando su estudio genético que era
homocigota atípica y heterocigótica para la variante K59. La
transfusión de plasma fresco congelado revirtió la parálisis
respiratoria con una recuperación completa.
Sch permanece como el BNM estándar para la intuba-
ción traqueal en las situaciones de emergencia y en pacien-
tes con alto riesgo de regurgitación gastroesofágica62. La
prolongación del bloqueo tras la Sch, es debida a la pre-
sencia de alteraciones farmacogenéticas que se conocen
con el nombre de “apnea succinilcolínica”.
En la actualidad se siguen encontrando diversas muta-
ciones responsables de alteraciones en la respuesta a la
Sch. En 200563 se estudian varios pacientes con bloqueo de
14 minutos a 5 horas, encontrando que 7 de estos pacien-
tes tenían mutaciones y 5 de éstos presentaban más de una
mutación, siendo las variantes más frecuentes la A y la K.
En 2003 el grupo de Viby-Mogensen64 estudió la farma-
cocinética y farmacodinámica en pacientes fenotípicos
heterocigotos con pacientes usuales y atípicos, encontran-
do que los pacientes heterocigotos para las variantes usua-
les y atípicas la potencia del mivacurio es alta, siendo asi-
mismo las necesidades de infusión del mismo bajas y el
tiempo de recuperación prolongado en comparación con los
pacientes fenotípicamente normales.
La presencia de algún individuo con nula actividad coli-
nesterásica en una familia con resultados normales en los
estudios habituales de inhibición nos tendrá que poner
sobre la pista de que sea portador de genes atípicos. En
ellos es imprescindible la realización de estudios genéticos
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en su árbol genealógico para identificar las variantes anor-
males y prevenir posibles reacciones adversas.
En nuestra experiencia hemos encontrado casos de
genes silentes 30, y teniendo en cuenta la aparición de
variantes atípicas en una muestra de la población, hemos
realizado un estudio genético en la población gaditana y
otro en la población adulta de Cataluña28,29.
En la actualidad y debido a normativas de disminución
del consumo de recursos en los hospitales, se han elimina-
do de las pruebas de examen complementarias la determi-
nación de las colinesterasas. Al no poder determinar éstas
habitualmente, lo que hacemos si en la preanestesia se
informa de alguna anomalía en otra anestesia del paciente
o familiares en relación con la recuperación de la respira-
ción, se toma una muestra sanguínea de la familia y del
paciente y se remite al centro de referencia del Hospital Dr
Peset de Valencia (antes General Sanjurjo), donde analizan
las muestras y dan los resultados.
Como conclusión creemos importante el estudio genético
de todos los pacientes que presenten alguna respuesta anó-
mala a Sch e incluso con otros BNM como el mivacurio.
AGRADECIMIENTOS
A Marcelo Raiter de Oliveira estudiante de Medicina por
la ayuda en la realización de este artículo.
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