Professional Documents
Culture Documents
HC-Bàn Luận Hữu Cơ-Nguyễn Văn Phòng
HC-Bàn Luận Hữu Cơ-Nguyễn Văn Phòng
LỜI MỞ ĐẦU
BẢNG VIẾT TẮT
Viết tắt Tên Cấu trúc
18-Cr-6 18-Crown-6
Ac Acetyl
Ad Adamantyl
ADDP 1,1’-(azodicarbonyl)dipiperidin
acaen N,N’-bis(1-methyl-3-
oxobutyliden)ethylendiamin
Alloc Allyloxycarbonyl
Am Amyl
An p-Anisyl
AQN Anthraquinon
9-Borabicyclo[3.3.1]nonyl
LOVEBOOK.VN| 11
Lời mở đầu More than a book
BICP 2R-2’R-bis(diphenylphosphino)-1R-
1’R-dicyclopentan
BINAP 2,2’-bis(diphenylphosphino)-1,1’-
binaphtyl
BINOL 1,1’-bi-2,2’-naphthol
Bip Biphenyl-4-sulfonyl
Bipy 2,2’-bipyridin
Bn Benzyl
Boc t-Butyloxycarbonyl
BOM Benzyloxymethyl
BPD Bis(pinacolato)diboron
BQ Benzoquinon
Bs Brosyl = 4-bromobenzensulfonyl
LOVEBOOK.VN| 12
Lời mở đầu More than a book
Bt 1-benzotriazolyl
BTEA Benzyltriethylammoni
Bz Benzoyl
Bu n-Butyl
CA Cloroacetyl
Cbz Benzyloxycarbonyl
Cy Cyclohexyl
COD Cycloocta-1,5-dien
COT Cycloocta-1,3,5-trien
Cp Cyclopentadienyl
DBACO 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan
DBAD Di-t-butylazodicarboxylat
LOVEBOOK.VN| 13
Lời mở đầu More than a book
DCC Dicyclohexylcarbodiimid
DDQ 2,3-Dicloro-5,6-dicyano-1,4-
benzoquinon
DHP 3,4-Dihydro-2H-pyran
DMAP N,N-4-Dimethylaminopyridin
DMAC N,N-Dimethylacetamid
DMF N,N-Dimethylformamid
DMI 1,3-Dimethylimidazolidin-2-on
DMS Dimethylsulfid
LOVEBOOK.VN| 14
Lời mở đầu More than a book
DMSO Dimethylsulfoxid
EDC 1-ethyl-3-(3-
Dimethylaminopropyl)carbodiimid
KHMDS Kali bis(trimethylsilyl)amid
Me Methyl -CH3
MEM (2-methoxyethoxy)methyl
Mes Mesityl
Ms Mesyl
Naph Naphthyl
NBA N-bromoacetamid
NBS N-bromosuccinimid
NCS N-clorosuccinimid
NIS N-iodosuccinimid
Ph Phenyl
Piv Pivaloyl
PMB p-methoxybenzyl
LOVEBOOK.VN| 15
Lời mở đầu More than a book
PMP 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin
PNB p-nitrobenzyl
Pr Propyl
PTSA (TsOH) p-toluensulfonic acid
TBDPS t-Butyldiphenylsilyl
TEMPO 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy
(gốc tự do)
TES Triethylsilyl
Tf Trifluoromethansulfonyl
THF Tetrahydrofuran
THP 2-Tetrahydropyranyl
Tol p-Tolyl
Trisyl 2,4,6-Triisopropylbenzensulfonyl
Troc 2,2,2-Tricloroethoxycarbonyl
Ts (Tos) p-Toluensulfonyl
LOVEBOOK.VN| 17
Lời mở đầu More than a book
LỜI MỞ ĐẦU
uyển sách “Chinh phục đỉnh cao hoá quốc gia, quốc tế: Phần lý thuyết” được biên soạn với mục
Q đích định hướng và giúp đỡ các bạn học sinh trong “Kỳ thi chọn HSG quốc gia môn Hoá học” và
“Kỳ thi chọn đội tuyển tham dự Olympic Hoá học quốc tế”. Các tài liệu, ví dụ trong sách đều
được tham khảo từ các nguồn tài liệu uy tín trong và ngoài nước.
Quyển sách bao gồm các mục lớn như sau
- Các hiệu ứng - Phenol
- Ba cơ chế cơ bản - Amin và dẫn xuất
- Alkan - Dẫn xuất R-X
- Cycloalkan - Aldehyd, ceton
- Alken - Acid carboxylic và dẫn xuất
- Allen - Amino acid
- Dien liên hợp - Tổng hợp
- Polyen khác - Tổng hợp dị vòng
- Alkin - Phân tích 5 bài thi Hoá hữu cơ vòng 1, vòng 2
- Hợp chất chứa vòng thơm gần nhất.
- Alcol - Hai đề thi thử do tác giả biên soạn.
Quyển sách bắt đầu với các hiệu ứng cùng 3 cơ chế cơ bản nhất, giúp các bạn hình dung tổng quan
về bản chất thực sự của phản ứng. Từ đó, phát triển đi sâu vào từng nhóm chức cụ thể, các phản ứng
của các nhóm chức đều phát triển từ 3 cơ chế cơ bản đầu tiên kết hợp với các hiệu ứng. Đặc biệt, với
từng phản ứng cụ thể sẽ đều có các cơ chế cho người đọc hiểu kĩ càng phản ứng, các trường hợp áp
dụng phản ứng cũng như khả năng chọn lọc của phản ứng (nếu có). Bên cạnh đó, các tip bổ sung sẽ nhấn
mạnh những điều cơ bản, quan trọng nhất của phản ứng để các bạn ghi nhớ, kèm theo một vài câu hỏi
để các bạn vận dụng. Sau khi tìm hiểu chi tiết về từng nhóm chức, phần “Tổng hợp” với các phân tích tư
duy logic sẽ xâu chuỗi toàn bộ hệ thống kiến thức của các phần trước để hình thành một chuỗi kiến thức
logic và liền mạch. Tiếp đó, việc phân tích 5 đề thi vòng 1, vòng 2 gần nhất sẽ giúp người đọc hiểu rõ hơn
về bài tập thực tế khi đi thi và kiến thức của quyển sách được sử dụng như thế nào trong các bài thi thực
tế. Cuối cùng là 2 đề thi do chính tác giả biên soạn với hướng dẫn chấm chi tiết và cụ thể để giúp các bạn
sửa lỗi trình bày cũng như tự đánh giá kết quả của bản thân sau khi trải nghiệm sách.
Với mong muốn giúp đỡ các bạn học sinh trong kỳ thi HSG Quốc gia môn Hoá học, mỗi kiến thức
trong quyển sách đã được tham khảo rất nhiều các nguồn khác nhau, tuy nhiên, chắc chắn không thể
tránh khỏi những sai sót.
Tác giả xin chân thành cảm ơn các bạn học sinh, thầy cô giáo đã đóng góp và sửa chữa những điểm
phù hợp trong quyển sách. Mọi ý kiến của các bạn là một nguồn động lực to lớn để chúng tôi hoàn thiện
quyển sách và hoàn thiện bản thân hơn.
Hà Nội, ngày 05 tháng 09 năm 2018
Chu Văn Phòng
LOVEBOOK.VN| 18
Lời mở đầu More than a book
LỜI CẢM ƠN
uyển sách “ Chinh phục đỉnh cao hoá quốc gia, quốc tế: Bàn luận hữu cơ” kết thúc sau với 19
Q chương lý thuyết được viết cô đọng, ngắn gọn, trình bày khoa học, dễ ghi nhớ. Tuy còn rất nhiều
vấn đề hữu cơ khác chưa được đề cập đến trong quyển sách này như: Polyme và đường, Các vật
liệu có tính ứng dụng cao, Ceten, Tính chất của các dị vòng…nhưng tác giả cũng hy vọng cuốn
sách sẽ giải quyết phần lớn các vấn đề mà người đọc gặp phải trong quá trình học tập mà nằm trong
phạm vi sách có đề cập. Các vấn đề chưa được đề cập hy vọng sẽ được trao đổi với các bạn trong những
dự án tiếp theo.
Để hoàn thành được quyển sách này, tác giả xin chân thành cảm ơn anh Lương Văn Thuỳ- Giám đốc
công ty Giáo dục trực tuyến Việt Nam, Giám đốc nhà sách Lovebook đã rất tận tình hỗ trợ cũng như tạo
những điều kiện thuận lợi nhất để tác giả có thể hoàn thành quyển sách trong tình trạng tốt nhất.
Tác giả xin chân thành cảm ơn đội ngũ kĩ thuật của nhà sách Lovebook đã biến một quyển sách học
tập khô khan trở nên đầy màu sắc. Các nội dung đều được trình bày khoa học, dễ nhớ sẽ giúp ích rất
nhiều cho các bạn trong quá trình ghi nhớ nội dung sách, cách trình bày bắt mắt cũng giúp các bạn có
hứng thú khi đọc một quyển sách hơn, từ đó, kiến thức được nhắc lại liên tục và tăng khả năng ghi nhớ.
Tác giả xin chân thành cảm ơn thầy giáo Nguyễn Đắc Tứ và thầy giáo Nguyễn Đình Hùng -Trường
THPT Chuyên Vĩnh Phúc đã là người cố vấn, giúp đỡ tác giả rất nhiều trong quá trình thực hiện và hoàn
thiện sách cũng như đóng góp các ý tưởng hay, độc đáo để người đọc dễ dàng tiếp nhận cuốn sách hơn.
Cuối cùng, tác giả xin chân thành ơn các bạn học sinh, sinh viên đã nhiệt tình trao đổi, đóng góp ý
kiến trong khi thực hiện quyển sách, không chỉ là về kiến thức mà còn về cách trình bày để giúp người
đọc học tập và tiếp thu có hiệu quả nhất.
Quyển sách được dịch từ rất nhiều nguồn tài liệu nước ngoài với nhiều thứ tiếng khác nhau, do vậy,
không thể tránh khỏi một số chỗ còn lủng củng, khó hiểu, tên một số hợp chất vẫn lấy theo tên quốc tế,
chưa được Việt hoá…Tác giả rất mong nhận được những phản hồi và đóng góp của các bạn để quyển
sách và chính tác giả được hoàn thiện hơn.
LOVEBOOK.VN| 19
Lời mở đầu More than a book
ác tài liệu nên tham khảo để có kiến thức rộng và phù hợp nhất. Đây cũng là một trong những
- Đầu tiên, cần nắm vững các hiệu ứng có thể xuất hiện trong một phân tử, ví dụ hiệu ứng cảm ứng, hiệu
ứng liên hợp, liên kết hydro…Các hiệu ứng này cực kỳ quan trọng khi xem xét trạng thái trung gian của 1
phản ứng- bước quyết định để giải thích tại sao phản ứng lại xảy ra theo chiều này mà không phải chiều
khác. Các hiệu ứng này còn giúp xác định đâu là trung tâm phản ứng của phân tử, và các phản ứng diễn
LOVEBOOK.VN| 20
Lời mở đầu More than a book
ra khi các trung tâm trái dấu tiếp cận nhau đủ gần để tạo thành liên kết, không cần biết hợp chất thuộc
loại nhóm chức gì hay bao nhiêu nhóm chức, chỉ cần nối các trung tâm với nhau là được.
- Các phản ứng gặp khi làm bài tập chỉ đơn giản là phát triển lên từ 3 phản ứng cơ bản: Phản ứng cộng,
Phản ứng tách và Phản ứng thế. Nắm vững được quy tắc của 3 phản ứng này thì tất cả những phản ứng
sau này gặp đơn giản chỉ là sắp xếp 3 phản ứng trên một cách phù hợp.
- Các phản ứng có thể dẫn ra rất nhiều hướng hợp lý theo lý thuyết, tuy nhiên, thực tế lại chỉ ra một
trong rất nhiều hướng hợp lý đó. Do vậy, các phản ứng có tên quốc tế - tức là các phản ứng đã được
nghiên cứu kỹ càng trong thực tế thì phải nhớ đặc điểm nổi bật nhất của phản ứng. Điều này là bắt buộc.
- Sau khi học về các tính chất vật lý, hoá học của từng chất/nhóm chất, cần ghi chú lại bằng mực khác
màu ngay bên cạnh phản ứng (tốt nhất là ghi chép vào vở) những đặc điểm nổi bật nhất của phản ứng,
các phạm vi ứng dụng, khả năng chọn lọc…Các bài tập cũng tương tự, ghi mực khác màu những giai
đoạn viết khác đáp án hay những phản ứng chưa biết…, tự đặt và tự trả lời những câu hỏi: “Tại sao phản
ứng lại diễn ra như vậy? Các nhóm chức khác có ảnh hưởng đến phản ứng hay không? Tại sao phản ứng
lại không diễn ra như mình nghĩ?”. Từ đó sẽ giúp các bạn thực sự hiểu phản ứng. Việc ghi chép lại những
đặc điểm nổi bật cũng như các lỗi, điều không biết cực kỳ hữu hiệu khi sau này muốn ôn lại kiến thức
trong thời gian ngắn trước khi thi, việc cần đọc thay vì một trang sách, chỉ cần đọc những khung chữ
khác màu.
- Sau mỗi chương lớn, các bạn cần hệ thống hoá lại toàn bộ kiến thức chương theo mô hình xương cá
hay mô hình mindmap…(các bạn chọn các mô hình phù hợp nhất với bản thân), trong mô hình đấy sẽ
bao gồm các mục lớn có trong chương cùng các phản ứng, chú ý của từng phản ứng, điều này sẽ giúp
các bạn có một kiến thức liền mạch về chương đó chứ không phải là các phản ứng rời rạc. Việc tổng hợp
lại kiến thức này nên làm trong 1 khổ A4 hoặc A3 tuỳ vào từng chương. Theo khoa học ngiên cứu, việc
nhớ hình ảnh tốt hơn nhớ chữ rất nhiều, nên tốt nhất các bạn nên trình bày càng ít chữ càng tốt và phải
mạch lạc rõ ràng, tránh trình bày lộn xộn, chồng chéo.
- Học theo khoa học sẽ giúp quá trình học của các bạn tiến bộ hơn. Các nghiên cứu về khả năng ghi nhớ
của não bộ được chỉ ra như sau: Khi bạn đọc kiến thức một lần thì trí nhơ về kiến thức đó sẽ giảm theo
thời gian như sau:
100
80
% 60
retenti
on
40
20
0
0 Day Week Month 6 Months Year
s
LOVEBOOK.VN| 21
Lời mở đầu More than a book
Tuy nhiên, nếu được nhắc lại thì trí nhớ được cải thiện rõ rệt, ví dụ:
100
90
80
Mem 70
ory 60
reten 50
tion
% 40
30
20
10
Recalling time
Do vậy, các phản ứng cũng như các ghi chú của nó cần được nhắc lại thường xuyên bằng nhiều cách:
đọc, làm các bài tập liên quan, trao đổi với bạn bè…Các nghiên cứu cũng đã chỉ ra những con số sau:
Chúng ta chỉ nhớ được 5% kiến thức từ bài giảng trên lớp
Chúng ta nhớ 10% từ việc đọc
Chúng ta nhớ 20% từ việc kết hợp nghe nhìn từ các ứng dụng hoặc video, hình ảnh trình chiếu liên quan
Chúng ta nhớ 30% khi được tham quan, trình diễn
Chúng ta nhớ được 50% khi tham gia thảo luận tích cực trong một nhóm
Chúng ta nhớ 75% khi chúng ta thực hành các kiến thức
Chúng ta nhớ 90% khi áp dụng kiến thức ngay sau khi được học.
Từ đó, để học tốt hữu cơ, các bạn chỉ cần ghi chép đầy đủ, nhắc lại kiến thức thường xuyên và nên
học theo một nhóm có chung lý tưởng. Việc học nhóm cực kỳ hữu ích, cho cả người học tốt lẫn người
học kém. Việc đưa ra một vấn đề để thảo luận trong nhóm sẽ có nhiều góc nhìn khách quan hơn và bao
được nhiều trường hợp của phản ứng. Từ quá trình thảo luận phân tích sẽ lộ rõ điểm yếu của từng
người, từ đó xem xét khắc phục.
Quyển sách được viết dựa theo nhiều nghiên cứu khoa học về trí nhớ sẽ giúp ích nhiều cho các bạn
trong khi học hữu cơ. Nhiều bài tập, câu hỏi sẽ không có đáp án với mục đích các bạn tham gia thảo luận
nhóm để hiểu rõ điểm yếu của bản thân. Với từng phản ứng thường có một câu hỏi áp dụng với hy vọng
các bạn nhớ được 90% phản ứng, kết hợp với việc ghi chép đầy đủ, trình bày thông minh, hợp lý sẽ giúp
các bạn nhớ toàn bộ phản ứng. Các bài tập cuối chương hay các bài tập các bạn sưu tầm được sẽ là một
bài test hoàn hảo để kiểm tra tính linh hoạt của các bạn khi sử dụng phản ứng.
Chúc các bạn sử dụng sách một cách hiệu quả và đạt được mục tiêu đặt ra trong các kỳ thi sắp
tới!
LOVEBOOK.VN| 22
Lời mở đầu More than a book
MỤC LỤC
CHƯƠNG I: CÁC HIỆU ỨNG ----------------------------------------------------------------------------------- 18
I. Hiệu ứng cảm ứng----------------------------------------------------------------------------------------- 18
II. Hiệu ứng liên hợp ---------------------------------------------------------------------------------------- 18
CHƯƠNG II: BA CƠ CHẾ CƠ BẢN ---------------------------------------------------------------------------- 20
I. PHẢN ỨNG THẾ ------------------------------------------------------------------------------------------- 20
1. Thế nucleophil (SN) --------------------------------------------------------------------------------- 20
2. Phản ứng thế gốc (SR) ------------------------------------------------------------------------------ 25
3. Thế electrophil -------------------------------------------------------------------------------------- 26
II. PHẢN ỨNG TÁCH ---------------------------------------------------------------------------------------- 28
1. Phân loại phản ứng tách --------------------------------------------------------------------------- 28
2. Quy tắc tách ------------------------------------------------------------------------------------------ 30
3. Phả n ứng tách bằng nhiệt ------------------------------------------------------------------------- 32
III. PHẢN ỨNG CỘNG --------------------------------------------------------------------------------------- 33
1. Phản ứng cộng electrophil (AE) ------------------------------------------------------------------ 33
2. Phản ứng cộng nucleophil ------------------------------------------------------------------------- 37
BÀI TẬP BA CƠ CHẾ CƠ BẢN------------------------------------------------------------------------------ 38
Chương III: ALKAN --------------------------------------------------------------------------------------------- 42
I. CẤU TRÚC -------------------------------------------------------------------------------------------------- 42
II. PHẢN ỨNG THẾ GỐC ------------------------------------------------------------------------------------ 46
1. Halogen hoá ------------------------------------------------------------------------------------------ 46
2. Sulfoclo hoá ------------------------------------------------------------------------------------------ 46
3.Nitro hóa ---------------------------------------------------------------------------------------------- 46
CHƯƠNG IV: CYCLOALKAN ----------------------------------------------------------------------------------- 47
I. CẤU TRÚC -------------------------------------------------------------------------------------------------- 47
II. TÍNH CHẤT HOÁ HỌC ----------------------------------------------------------------------------------- 50
1. Phản ứng thế gốc ------------------------------------------------------------------------------------ 50
2. Phản ứng cộng mở vòng --------------------------------------------------------------------------- 50
3. Phản ứng nhiệt phân, đồng phân hóa ----------------------------------------------------------- 50
CHƯƠNG V: ALKEN --------------------------------------------------------------------------------------------- 51
I. CẤU TRÚC -------------------------------------------------------------------------------------------------- 51
II. PHẢN ỨNG CỘNG ELECTROPHIL (AE) -------------------------------------------------------------- 52
1. Cộng halogen, liên halogen, hypohalogeno ---------------------------------------------------- 52
2. Cộng HX ----------------------------------------------------------------------------------------------- 53
3. Cộng nước, thủy ngân acetat, hợp chất của Bo ------------------------------------------------ 53
4. Cộng hợp chất carbonyl tạo 1,3 diol ------------------------------------------------------------- 53
III. CỘNG GỐC ------------------------------------------------------------------------------------------------ 54
IV. PHẢN ỨNG TẠO PHỨC VỚI KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP -------------------------------------------- 54
V. HYDROAMIN HOÁ. --------------------------------------------------------------------------------------- 55
VI. HYDROACYL HOÁ --------------------------------------------------------------------------------------- 55
VII. HYDROFORMYL HOÁ ---------------------------------------------------------------------------------- 56
VIII. PHẢN ỨNG ĐÓNG VÒNG ----------------------------------------------------------------------------- 56
1. Phản ứng Pauson–Khand -------------------------------------------------------------------------- 56
2. Phản ứng đóng vòng cyclopropan --------------------------------------------------------------- 58
IX. PHẢN ỨNG GRUBBS ------------------------------------------------------------------------------------ 63
X. PHẢN ỨNG ALDER ENE --------------------------------------------------------------------------------- 64
XI. PHẢN ỨNG KHỬ ----------------------------------------------------------------------------------------- 65
LOVEBOOK.VN| 23
Lời mở đầu More than a book
LOVEBOOK.VN| 29
Chương I: Các hiệu ứng
STUDY TIPS
Hiệu ứng liên hợp giảm ít ✓ Hiệu ứng liên hợp : liên kết của liên kết bội xen phủ với AO p
khi mạch liên hợp kéo dài
của nguyên tử bên cạnh
LOVEBOOK.VN| 18
Chương I: Các hiệu ứng
✓ Tuy nhiên, khi bản chất các nguyên tử khác nhau thì mật độ electron
trong nguyên tử đó có thể bị dịch chuyển và thay đổi khi các (nhóm)
nguyên tử liên hợp với nhau
✓ Hiệu ứng liên hợp âm (-C): gồm các nhóm chứa liên kết bội và có
nguyên tử có độ âm điện lớn, hoặc các nhóm mang điện tích dương
mà có AO p trống
Ví dụ: -NO2, CO, CN, C C, SO2 ,…
✓ Hiệu ứng liên hợp dương (+C): các nguyên tử có 1 hoặc 1 cặp electron
p tự do (do chúng rất linh động nên có thể dịch chuyển tới chỗ kém
linh động như electron hoặc các AO trống).
Ví dụ:
Điều kiện: Các nguyên tử trong hệ liên hợp phải nằm trên cùng 1 mặt
phẳng để trục các AO p xen phủ với nhau (tức là các trục AO p của các
nguyên tử phải song song với nhau để tham gia xen phủ)
Khi có thêm 2 nhóm methyl ở vị trí ortho so với nhóm -NO2, làm cho
trục liên kết AO p của nhóm -NO2 và vòng thơm không song song, dẫn
đến không có sự xen phủ giữa các AO p của vòng thơm và nhóm -NO2,
do đó làm giảm mạnh tính acid so với dẫn xuất có hydro ở vị trí ortho.
LOVEBOOK.VN| 19
Chương II: Ba cơ chế cơ bản
Cơ chế tạo carbocation trung gian nên thu được hỗn hợp racemic. Muốn
so sánh khả năng xảy ra của 2 phản ứng SN1 thì ta phải xem xét độ bền
của carbocation trung gian.
Các loại carbocation
STUDY TIPS
Carbocation thông thường
Gốc R đẩy e càng mạnh
thì carbocation càng bền
và ngược lại
Với các gốc R là các nhóm chức, gốc khác nhau.
Các carbocation này có xu thế chuyển H hay các gốc R để tạo carbocation
bền hơn. Ngoài ra, chúng cũng có thể phản ứng với alkan để tạo
carbocation bền hơn.
LOVEBOOK.VN| 20
Chương II: Ba cơ chế cơ bản
Câu hỏi là chất B phản ứng với MeCN theo cơ chế nào? Do sự cản trở rất
STUDY TIPS
lớn nên khả năng tham gia SN2 là rất khó khăn. Vậy còn SN1, carbocation
Adamantan cation được trung gian lại ở vị trí cầu? Tuy nhiên, carbocation này lại bền do có sự
giải toả điện tích
giải toả electron và chuyển vị như sau:
Nếu các bạn không biết sự giải toả electron như trên, vậy cách giải quyết
STUDY TIPS
là gì? Carbocation ép vị trí cầu phẳng nhưng carbanion lại không mặc dù
electron tự do cũng chiếm khoảng không gian lớn.
Carbanion ít bị ép góc
hơn carbocation
Acylium cation
Oxonium cation
Allylic cation
Carbocation thơm
STUDY TIPS Để so sánh các loại carbocation khác nhóm rất khó khăn, chủ yếu dựa
vào kinh nghiệm làm nhiều bài tập vì các nguồn tài liệu tham khảo khác
So sánh các loại
carbocation khác nhóm
rất khó khăn LOVEBOOK.VN| 21
Chương II: Ba cơ chế cơ bản
nhau. Có thể trong dung môi này thì ion này bền hơn nhưng trong dung
môi khác thì ngược lại cũng như trong pha lỏng hay pha khí.
Carbocation có cấu trúc đặc biệt: vinyl cation
Cấu trúc tuyến tính và cấu trúc cầu nối hydrid của vinyl cation
Cấu trúc Cα-Cβ-R1 có tính tuyến tính nên làm giảm năng lượng của hệ.
Theo tính toán thì cấu trúc cầu có năng lượng ổn định hơn so với dạng
tuyến tính là 5 Kcal/mol. Tính ổn định của một số vinyl carbocation được
đánh giá tương đối bằng phản ứng tách nhóm -OTf
Vòng 5 đến vòng 8 cạnh, cation không có cấu trúc tuyến tính làm tăng
STUDY TIPS
năng lượng của hệ. Vòng 3 cạnh vinyl càng không bền do sức căng rất
Vinyl cation vòng 4 cạnh lớn. Tuy nhiên, cation vòng 4 cạnh lại thể hiện sự ổn định cao hơn so với
lại thể hiện sự ổn định
cao hơn so với vòng 5,6 vòng 5,6 cạnh do có các hiệu ứng cộng hợp và chuyển vị.
cạnh
Giống như cation arylvinyl, các cation dienyl và allenyl cũng được ổn
định bằng cách liên hợp. Một lần nữa, liên kết đôi trong hệ thống liên
STUDY TIPS hợp phải đồng phẳng với AO p trống để đạt được sự ổn định cộng
hưởng. Trong các cation allenyl, điện tích dương được phân bố tốt trên
Cation dienyl và allenyl
cũng được ổn định bằng toàn bộ cấu trúc.
cách liên hợp
STUDY TIPS Tốc độ phản ứng v=k[Nu][RX] với RX là dẫn xuất ban đầu.
Dưới đây là biểu đồ năng lượng của các trạng thái trong quá trình phản
Phản ứng SN2 làm quay
ứng.
cấu hình.
Các các nhóm thế càng
lớn thì khả năng phản
ứng càng kém
LOVEBOOK.VN| 23
Chương II: Ba cơ chế cơ bản
Do tác nhân nucleophil tấn công ở phía đối diện so với X nên phản ứng
SN2 làm quay cấu hình. Muốn xem xét khả năng xảy ra của 2 phản ứng
SN2 thì phải xem xét độ bền của trạng thái trung gian. Phản ứng SN2
quan trọng nhất là trạng thái không gian của R-X, các nhóm thế càng
lớn thì khả năng phản ứng càng kém.
c. SNi
- các phản ứng SN giữ nguyên cấu hình
“Khi thêm pyridin vào Kinh điển nhất là phản ứng thế -OH bằng SOCl2
-
hỗn hợp phản ứng thì vẫn
xảy ra hiện tượng quay
cấu hình? Tại sao?”
Hiệu ứng nhóm kề: phản ứng trải qua 2 giai đoạn là 2 phản ứng SN2 làm
cấu hình sản phẩm không thay đổi
LOVEBOOK.VN| 24
Chương II: Ba cơ chế cơ bản
Giai đoạn phát triển mạch: Giai đoạn này sẽ phản ứng để tạo ra sản
phẩm mong muốn cùng với đó là liên tục tạo ra gốc có thể quay vòng
được phản ứng:
Giai đoạn tắt mạch: giai đoạn này các gốc tự bắt cặp với nhau để tạo các
phân tử trung hoà.
Các xúc tác hay gặp trong phản ứng SR: ánh sáng, NBS, O2, Bu3SnH/
AIBN, peroxid,..
Tác nhân: X2, HBr, O2, RX,…
STUDY TIPS Một số ví dụ:
Độ bền của gốc trung gian được đánh giá bằng số lượng nhóm thế gắn
STUDY TIPS vào carbon đó, không quan trọng nhóm thế hút electron hay đẩy
electron, càng nhiều nhóm thế thì gốc càng bền. Tuy nhiên, nếu gốc có
Càng nhiều nhóm thế gắn
vào gốc thì gốc càng bền thể giải toả điện tích bằng các nhóm thế phù hợp thì càng bền. Tuỳ vào
các trường hợp và nhóm thế cụ thể mà có sự lựa chọn phản ứng khác
nhau, ví dụ như khả năng clo hoá các hợp chất sau:
Ví dụ:
“Viết cơ chế tạo thành các
sản phẩm bên?”
LOVEBOOK.VN| 26
Chương II: Ba cơ chế cơ bản
Trong phân tử mà có thêm liên kết bội thì có thể có thêm các phản ứng
đóng rồi mở vòng, đặc biệt là các vòng dễ mở như vòng 3,4 cạnh, ví dụ:
STUDY TIPS
Phản ứng thế gốc và cộng Các bước chính của phản ứng thế gốc cũng tương tự như phản ứng cộng
gốc tương tự nhau, chỉ gốc, chỉ khác biệt ở giai đoạn phát triển, 1 phản ứng là phân cắt liên kết
khác giai đoạn phát triển.
để tạo gốc, 1 phản ứng là cộng vào liên kết bội để tạo gốc. Gốc mới được
sinh ra đều có thể tham gia các phản ứng tương tự nhau.
3. Thế electrophil
Cơ chế tổng quát: khi nhắc đến phản ứng SE, người ta thường nghĩ ngay
đến phản ứng thế vòng thơm. Tuy nhiên, thực tế có rất nhiều loại phản
ứng SE mà không có vòng thơm, nhưng phản ứng đặc trưng của vòng
thơm là phản ứng SE.
STUDY TIPS Dưới đây là bảng hiệu suất sản phẩm thu được khi nitro hoá dẫn xuất
của benzen với các nhóm thế tương ứng.
Aldehyd, ceton, acid, este,
và carboxamid thì bất Nhóm thế Tỉ lệ ortho (%) Tỉ lệ meta (%) Tỉ lệ para (%)
hoạt vòng benzen và định
hướng -m. Để đạt được
H3N+ 3-5 35-50 50-60
hiệu suất tốt thì tác nhân Me3N+ 0 89 11
electrophil thường từ 1-7
CH2N Me3 + 0 85 15
Me2S+ 4 90 6
STUDY TIPS
NO2 5-8 91-93 0-2
Các nhóm alkyl, amido, COOH 15-20 75-85 1
akoxy hoạt hoá các vị trí -
o, -p nhưng không mạnh CN 15-17 81-83 2
bằng hydroxy và amin, dễ COOEt 24-28 66-73 1-6
dàng phản ứng với các
tác nhân electrophil trừ COCH3 26 72 0-2
các tác nhân rất yếu như
F 9-13 0-1 86-91
NO+ hay PhN2+.
Cl 30-35 1 64-70
Br 36-43 1 56-62
I 38-45 1-2 54-60
CCl3 7 64 29
CF3 6 91 3
STUDY TIPS CH2CN 24 20 56
CH2NO2 22 55 23
Halobenzen bất hoạt
vòng benzen nhưng vẫn CH2OMe 51 7 42
định hướng -o, -p. Nói Me 56-63 2-4 34-41
chung, các dẫn xuất này
vẫn phản ứng cho hiệu Et 46-59 2-4 46-51
suất tốt với các tác nhân
OMe 30-40 0-2 60-70
1-13.
Tỉ lệ sản phẩm ở vị trí -m khi nitro hoá 1 số chất có nhóm thế hút
electron:
LOVEBOOK.VN| 28
Chương II: Ba cơ chế cơ bản
STUDY TIPS
X là halogen
Xúc tác cho phản ứng này thường là một base mạnh: BuLi, t-
BuOK…Carben sau cùng có thể tham gia các phản ứng đóng vòng, tạo
liên kết đôi…
LOVEBOOK.VN| 29
Chương II: Ba cơ chế cơ bản
n từ 1 đến 4, X là halogen.
Trên sơ đồ là 2 hướng chính của loại phản ứng này:
STUDY TIPS Hướng 1: Tách H+.
Chất trung gian là một carbanion, vì vậy, muốn hợp chất này bền thì gốc
Do vị trí không gian mà n
từ 5 trở lên thường khó R1 phải hút electron mạnh, ví dụ: -COR, COOR, NO2, SO2R, CN…Môi
phản ứng tạo vòng và có trường cho phản ứng là môi trường base.
hiệu suất thấp.
Hướng 2: Tách X*
Chất trung gian là một gốc tự do, độ bền tuỳ thuộc vào số nhóm thế gắn
và vị trí α của gốc. Xúc tác cho phản ứng này các các chất tạo gốc: AIBN,
peroxid, ánh sáng…
Theo đúng nguyên tác Zaistev, hợp chất B sẽ được hình thành với hiệu
suất cao hơn. Tuy nhiên, thực tế, chất A lại là sản phẩm chính. Điều đó
được giải thích bằng việc H-C-C-X trong cơ chế tạo A nằm trên 1 mặt
phẳng còn tạo B thì không.
Một ví dụ khác về hằng số tốc độ của phản ứng tách E2 khi vị trí nhóm
thế thay đổi
STUDY TIPS
STUDY TIPS
H-C-C-Cl không nằm trên Một số nhóm chất đa vòng cũng tham gia tách H ở vị trí cis, ví dụ:
cùng 1 mặt phẳng khi
LOVEBOOK.VN| 30
tách theo kiểu trans.
Chương II: Ba cơ chế cơ bản
Tách E1
Phản ứng E1 tạo ra carbocation trung gian nên nhóm R ở vị trí alpha sẽ
ảnh hưởng lớn đến cơ chế tách có đi theo hướng tách E1 hay không (Độ
bền carbocation xem phần thế electrophil). Ngoài ra, trạng thái
carbocation trung gian có thể chuyển vị, sắp xếp lại các nhóm thế hay bị
các nhóm nucleophil khác tấn công.
Tách E1cb
STUDY TIPS
Cơ chế này bản chất là sự kết hợp giữa 2 cơ chế E1 và E2, tách nhân
necleophil tấn công H ở vị trí beta nhưng không tách X luôn theo cơ chế
E2 mà tạo carbanion (cơ chế E1 thì tạo carbocation). Độ bền carbanion
phụ thuộc vào nhóm R, nếu nhóm này hút electron mạnh có khả năng
giải toả điện tích thì cơ chế dễ xảy ra theo hướng này và ngược lại.
2. Quy tắc tách
Quy tắc Zaitsev: trong phản ứng tách E1, nhóm thế được tách về phía có
ít nguyên tử H nhất, tức là càng nhiều nhóm thế gắn vào liên kết đôi thì
sản phẩm đó càng nhiều.
Với phản ứng E2, nếu nhóm bị tách không mang điện tích cũng như
không có án ngữ không gian thì cũng tách theo quy tắc Zaitsev. Tuy
nhiên, khi sử dụng các base cồng kềnh như t-BuOK hay LDA thì lại tách
theo hướng ngược lại (quy tắc Hoffman).
Khi tách E2 với nhóm thế cồng kềnh và mang điện tích (thường mang
điện tích dương) thì phản ứng tách tuân theo quy tắc Hoffman, tức là
tách về phía có nhiều nguyên tử H hơn.
LOVEBOOK.VN| 31
Chương II: Ba cơ chế cơ bản
Bất luận tách theo cơ chế nào thì nếu trong phân tử có sẵn liên kết bội thì
hướng tách tạo hệ liên hợp sẽ được ưu tiên.
Bất luận tách theo cơ chế nào, sản phẩm không bền sẽ không được ưu
tiên.
Hợp chất A không được hình thành do nối đôi ở vị trí cầu làm thay đổi
khung cố định của phân tử nên không bền mặc dù vị trí cầu có nhiều
nhóm thế hơn.
Ngoài ra, một số tác giả cũng cho rằng do cấu dạng của vòng mà các liên
kết đôi nối với vòng kém được ưu tiên.
STUDY TIPS Dưới đây là bảng phần trăm các sản phẩm thu được của phản ứng tách
các dẫn xuất 2-hexyl
Dung môi t-BuOH/t-
BuOK làm phản ứng tách Thành phần sản phẩm
xảy ra theo quy tắc Nhóm bị thế Base/dung môi
1-Hexen E-2-Hexen Z-2-Hexen
Hoffman còn
MeONa/MeOH tách theo I MeONa/MeOH 19 63 18
Zaistev trừ trường hợp
của flo.
Cl MeONa/MeOH 33 50 17
F MeONa/MeOH 69 21 9
STUDY TIPS OSO2C7H7 MeONa/MeOH 33 44 23
I t-BuOK/t- 78 15 7
Phản ứng tách tạo sản
phẩm chủ yếu là dạng E. BuOH
Cl t-BuOK/t- 91 5 4
BuOH
F t-BuOK/t- 97 2 1
BuOH
OSO2C7H7 t-BuOK/t- 83 4 14
BuOH
LOVEBOOK.VN| 32
Chương II: Ba cơ chế cơ bản
Bảng phần trăm sản phẩm thu được khi tách các dẫn xuất 2-butyl trong
điều kiện phản ứng E2
STUDY TIPS
Nhóm bị thế Base/dung môi 1-Buten (%) 2-Buten (%)
I PhCOONa/DMSO 7 93
Hai bảng cho thấy sự ảnh
I EtONa/DMSO 17 83
hưởng rất lớn của dung
môi cũng như base đến tỉ I t-BuOK/DMSO 21 79
lệ sản phẩm.
Br t-BuOK/DMSO 33 67
Cl t-BuOK/DMSO 43 57
Br EtONa/DMSO 19 81
OSO2C7H7 EtONa/DMSO 35 65
OSO2C7H7 t-BuOK/DMSO 61 39
Me S 2 + EtONa/DMSO 74 26
Me3N+ NaOH 95 5
Kết quả nhận thấy từ bảng trên
- Tuy là tác nhân cồng kềnh (t-BuOK/ DMSO) nhưng tỉ lệ sản phẩm 1-
buten của phản ứng tách E2 lại không cao.
- Dưới cùng điều kiện t-BuO-/ DMSO, từ Iod đến Clo, tỉ lệ sản phẩm 2-
buten giảm dần.
- Với nhóm bị tách cồng kềnh như -OSO2Ph, thì chỉ khi dùng tác nhân
cồng kềnh mới tăng tỉ lệ của 1-buten.
- Các nhóm mang điện tích dương thì dù tác nhân không cồng kềnh thì
sản phẩm chính vẫn là 1-buten.
Đa số các phản ứng xảy ra theo cơ chế vòng hoá và theo kiểu cis. Đặc
biệt, tách loại Ph-S-OH được sử dụng nhiều trong tổng hợp đường-carba
(carbasugar) theo sơ đồ sau:
LOVEBOOK.VN| 33
Chương II: Ba cơ chế cơ bản
STUDY TIPS
Để xác định sản phẩm nào là sản phẩm chính, sản phẩm nào là sản
phẩm phụ, Markovnikov đề ra nguyên tắc như sau: Khi cộng HX vào
alken, nguyên tử hydro sẽ sẽ gắn với nguyên tử carbon nào có ít nhóm
thế gốc alkyl hơn (nguyên tử cacbon bậc thấp) còn nhóm halogenua (X)
sẽ gắn với nguyên tử carbon nào có nhiều nhóm thế gốc ankyl hơn
(nguyên tử carbon bậc cao).
STUDY TIPS
Tuy nhiên, quy tắc này chỉ đúng nếu các gốc R là alkyl hay rộng hơn
là các nhóm đẩy electron, nếu một trong 2 nhóm R1 hay R2 hút electron
Từ HCl đến HI: khả năng hay nhóm R3 là một nhóm đẩy electron rất mạnh thì tỷ lệ sản phẩm có
phản ứng tăng dần, riêng
HF không tạo dẫn xuất thể sẽ thay đổi. Do đó, hiện nay, muốn xác định đâu là sản phẩm chính,
fluorid.
chúng ta cần dựa vào độ bền của carbocation trung gian (1) và (2). Điều
này đã được phân tích kỹ càng ở phản ứng thế nucleophil.
LOVEBOOK.VN| 34
Chương II: Ba cơ chế cơ bản
Về khả năng phản ứng của các HX thì từ HCl đến HI thì khả năng
phản ứng tăng dần, trong khi đó, dù là acid yếu nhưng HF không tạo
dẫn xuất floro vì ion F- là một tác nhân nucleophil rất yếu, do đó, người
ta thường hay sử dụng HF làm xúc tác để cộng nước vào alken hơn là
các acid trong nhóm HX.
Ngoài ra, những chất có thể giải phóng HX trong điều kiện phản ứng
cũng có thể được sử dụng như: SOCl2, COCl2, (CH3)3SiCl, (CH3)3SiBr và
(CH3)3SiI.
STUDY TIPS
Bản chất của phản ứng cộng (X-Y) vào nối đôi với X,Y là halogen hoặc
có thể nhóm -OH chính là phản ứng tạo cầu 3 cạnh trung gian. Trạng
thái trung gian này là một tam giác phẳng với điện tích được giải toả
đều trên các cạnh của tam giác. Vị trí tác nhân Y - tấn công phụ thuộc
lớn vào độ bền của carbocation (3) và (4). Nếu carbocation (3) bền hơn
thì nhóm Y—sẽ tấn công vào carbon chứa nhóm thế R2 và ngược lại. Tác
nhân Y- tấn công sẽ ngược hướng so với nhóm X nên phản ứng cộng
halogen X-Y vào alken là phản ứng cộng trans. Các carbocation trung
STUDY TIPS gian (3) và (4) chỉ giúp giải thích hướng tấn công của Y- chứ không giải
Lợi dụng tính chất này của Iod mà một số phản ứng sử dụng iod như là
một tác nhân tách loại vô cùng đơn giản mà hiệu quả cao:
STUDY TIPS Với X khác Y, thì khả năng phản ứng của các chất như sau:
Dung môi có tính
nucleophil có thể cạnh
tranh với X-, do vậy để
sản phẩm tinh khiết cần Trong X-Y, nguyên tố nào có độ âm điện nhỏ hơn sẽ đóng vai trò X +,
sử dụng dung môi trơ
nguyên tố còn lại sẽ mang vai trò Y -. Về khả năng tấn công của nhóm Y,
nếu không muốn có ảnh hưởng của dung môi thì nên dùng các dung
môi trơ như CCl4, CH2Cl2. Nếu sử dụng dung môi có tính nucleophil
như nước thì có thể xảy ra cạnh tranh giữa H2O và Y-. Về khả năng này
thì nước mạnh hơn Br-, Cl- nhưng yếu hơn I-.
Với acid hypohalogen thì Y là nhóm -OH. Các hợp chất HO-X có thể
thu được bằng cách cho X2 vào nước.
Ngoài ra, chúng ta cũng có thể sử dụng dẫn xuất N-halogen succinimid
để thực hiện theo cơ chế sau:
STUDY TIPS
Tuy nhiên HO-I rất kém bền và thực tế không tồn tại. Chúng ta có thể
sử dụng xúc tác I2/NaHCO3 để thực hiện phản ứng tương tự HO-I.
Điều đặc biệt là phản ứng này rất hay được sử dụng trong các chất mà
có nhóm -COOH có thể tạo được vòng 5 cạnh với -OH.
“Viết cơ chế tạo thành các
sản phẩm bên?”
STUDY TIPS
c. Cộng boran vào alken
Cộng boran là cộng cis, -
OH và -H được thêm vào
alken cùng hướng với LOVEBOOK.VN| 36
nhau
Chương II: Ba cơ chế cơ bản
Cơ chế cộng boran vào alken theo cơ chế vòng 4 cạnh. Sau khi hình
thành sản phẩm (1), (1) tiếp tục phản ứng với alken dư có trong hỗn hợp
phản ứng để tạo các sản phẩm cộng 1:2 và 1:3.
Các sản phẩm thu được sẽ được loại Bo bằng các tác nhân phù hợp để
thu được sản phẩm mong muốn:
Các sản phẩm cộng 1:1, 1:2, 1:3 của alken với boran khi phản ứng đều
cho cùng 1 sản phẩm. Tuy nhiên, trong thực tế, cần phải tinh chế tách
loại các sản phẩm phụ nên việc có 3 chất trong một hỗn hợp khiến việc
này trở nên phức tạp. Do đó, chúng ta cần các dẫn xuất khác của boran
để thực hiện phản ứng chọn lọc hơn:
Các dẫn xuất trên đều chỉ còn duy nhất 1 nguyên tử hydro nên chỉ có thể
cộng theo tỉ lệ 1:1.
STUDY TIPS Theo các tài liệu đều chỉ ra rằng, tổng hợp alcol từ boran sẽ thu được
alcol có nhóm -OH ngược so với phản ứng cộng H2O/H+ vào alken. Về cơ
Cộng boran vào alken thu
chế cộng nước vào alken với xúc tác acid, H+ sẽ tấn công vào vị trí nhiều
được sản phẩm ngược so
với alken cộng nước electron nhất (tạm gọi là carbon 1), tạo điện tích dương ở carbon còn lại
(carbon 2), carbon 2 sẽ bị nước tấn công để tạo nhóm -OH. Trong khi đó,
nguyên tử Bo trong phân tử boran còn AO p trống, nên còn có thể nhận
thân electron. Do đó, vị trí tấn công vào nguyên tử Bo phải là carbon có
mật độ electron cao nhất, và đó là carbon 1. Sau đó, nhóm -OH cũng
được hình thành trên chính carbon 1 theo cơ chế sau:
Dựa vào khả năng nhận electron vào AO p trống mà chúng ta có thể ứng
STUDY TIPS dụng vào từng trường hợp cụ thể, ví dụ:
STUDY TIPS
Bản chất của phản ứng là tác nhân electrophil bị tấn công bởi carbon có
mật độ electron cao nhất, cũng tương tự như phản ứng cộng nước vào
alken với xúc tác acid.
Xét về khả năng phản ứng
Ví dụ
Các nhóm X hút electron mạnh cũng góp phần làm bền carbanion
trung gian. Phần phản ứng cộng nucleophil sẽ được bàn kĩ hơn ở phần
carbonyl với các nhóm chức và tác nhân cụ thể.
LOVEBOOK.VN| 38
Chương II: Ba cơ chế cơ bản
Alken hiếm khi phản ứng cộng với tác nhân nucleophil khi không có
STUDY TIPS
các nhóm thể hút electron, tuy nhiên, vẫn có một số trường hợp ngoại
Nếu không liên hợp với lệ khi sử dụng tác nhân là base mạnh hoặc hợp chất cơ kim, ví dụ:
nhóm thế hút electron,
các alken thông thường Tổng hợp L-menthol
không tham gia cộng
nucleophil.
LOVEBOOK.VN| 39
Chương II: Ba cơ chế cơ bản More than a book
Câu 4: Trong từng cặp dưới đây, chất nào có khả năng phản ứng cao hơn trong phản ứng S N1?
LOVEBOOK.VN| 38
Chương II: Ba cơ chế cơ bản More than a book
Câu 6: Viết cơ chế vào dự đoán sản phẩm cho các phản ứng sau:
LOVEBOOK.VN| 39
Chương II: Ba cơ chế cơ bản More than a book
Câu 8: Mặc dù N, N-dimetylanilin có tính phản ứng rất mạnh với tác nhân electrophil và dễ
dàng thay thế bằng các nhóm có khả năng phản ứng yếu, như các ion diazonium và
nitrozonium, nhưng khả năng phản ứng này giảm đáng kể khi đưa một nhóm methyl vào vị trí
ortho. Giải thích?
Câu 9: Đề xuất cấu trúc sản phẩm
LOVEBOOK.VN| 40
Chương II: Ba cơ chế cơ bản More than a book
LOVEBOOK.VN| 41
Chương III: Alkan
Tạo carbanion: Carbanion alkyl không bền do không giải toả điện tích.
Nó là một chất có tính base rất mạnh và chỉ tồn tại trong môi trường
base mạnh. Việc tạo carbanion này từ alkan cũng rất khó khăn, muốn tạo
phải tách ion H+ và ion này cũng không tồn tại cùng môi trường với
carbanion. Tương tự như cách tạo carbocation, chúng ta có thể sử dụng
phản ứng trao đổi. Carbanion ban đầu có thể đi từ các dẫn xuất khác, ví
dụ:
Tạo gốc tự do: Các gốc tự do được tạo thành từ alkan tương đối dễ dàng,
do đó, phản ứng thế gốc là phản ứng đặc trưng ở các dẫn xuất alkan.
Phản ứng này đã được đề cập ở “Ba cơ chế cơ bản”.
Đồng phân quang học
Với alkan cùng cấu trúc như vậy, tính chất hoá học của nó lại không
STUDY TIPS được chú ý bằng các tính chất vật lý, đặc biệt với những chất có trung
tâm bất đối, mở rộng hơn, các nhóm thế không chỉ là các nhóm alkyl mà
Các đồng phân đối quang
có tính chất vậy lý tương còn có thể là các nhóm chức khác, ví dụ: -OH, -COOH, -Cl, …Các hợp
đương nhau, trừ độ quay
chất có tính quang học rất quan trọng trong cuộc sống hàng ngày, có
cực
những hoạt chất phải ở dạng đồng phân cụ thể mới thể hiện hoạt tính
hay các phản ứng chọn lọc lập thể. Do vậy, xác định được đồng phân
quang học của một chất cực kỳ quan trọng.
LOVEBOOK.VN| 42
Chương III: Alkan
Điều kiện để có một trung tâm bất đối là 4 nhóm a, b, c, d phải khác
nhau. Bất cứ chất nào có đồng phân qua gương mà không trùng vật ảnh
(tương tự như tay trái và tay phải) thì được gọi là hợp chất quang hoạt,
còn không thì gọi là hợp chất không quang có tính quang hoạt.
Xác định đồng phân quang học
STUDY TIPS Quy tắc Cahn-Ingold-Prelog
Mục đích: Xem xét độ hơn cấp của các nhóm chức gắn với trung tâm bất
Quy tắc Cahn-Ingold-
Prelog dựa vào số hiệu đối hoặc liên kết đôi để xác định cấu hình R/S hay Z/E của trung tâm bất
nguyên tử lớn nhất trong đối hoặc liên kết đôi (các dạng biến thể sẽ được đề cập sau).
các nguyên tử chứ không
phải tổng các hiệu Cách xác định:
nguyên tử của chúng.
- So sánh số hiệu nguyên tử (Z) của nguyên tử gắn trực tiếp với carbon
bất đối, nguyên tử nào có số hiệu nguyên tử cao hơn sẽ được ưu tiên, ví
Chú ý
dụ:
không được cộng tổng số
hiệu nguyên tử của các I Br Cl O N C
nguyên tử để so sánh, chỉ - Nếu các nguyên tử gắn trực tiếp vào carbon bất đối giống nhau, chúng
so sánh hiệu nguyên tử
của nguyên tử có Z lớn ta lại xem xét các nguyên tử tiếp theo gắn với nguyên tử này và tiếp tục
nhất. Khi nguyên tử có Z dựa vào số hiệu nguyên tử. Bên nào có nguyên tử có số hiệu nguyên tử
lớn nhất trùng nhau thì
xét lần lượt các nguyên lớn nhất sẽ được ưu tiên
tử có Z giảm dần). ví dụ: - Nếu các nguyên tử sử dụng đồng vị thì đồng vị nào có khối lượng lớn
CH2Cl CH ( OMe )2 CH2OH
hơn sẽ được ưu tiên.
- Với các nhóm có liên kết đôi hay liên kết ba, ví dụ A=B thì nhóm này
được tính là A liên kết với 2 liên kết đơn A-B.
- Nếu 2 nhóm giống hệt nhau, chỉ khác đồng phân hình học thì đồng
phân Z ưu tiên hơn đồng phân E.
Xác định đồng phân
Sau khi xác định độ hơn cấp của các nhóm chức, đánh dấu các nhóm
chức theo thứ tự 1,2,3,4 với 1 là nhóm được ưu tiên nhất, giảm dần cho
STUDY TIPS
đến 4. Nhìn đối diện trục của liên kết với nhóm nhỏ nhất, ta vẽ các mũi
Đặt mắt đối diện liên kết tên theo hướng 1-> 2-> 3. Nếu thuận theo kim đồng hồ thì là đồng phân
với nhóm nhỏ nhất
(R), ngược chiều kim đồng hồ là đồng phân (S).
Ví dụ:
LOVEBOOK.VN| 43
Chương III: Alkan
Ở hợp chất (A), -OH là nhóm lớn nhất, sau đó đến -CHO rồi đến -CH3,
cuối cùng mới là -H (không được thể hiện trên công thức trên). Liên kết
C-H đi vào phía trong nên khi nhìn đối diện liên kết này thì như ta nhìn
thẳng vào công thức. Do vậy, thứ tự các nhóm theo chiều kim đồng hồ
nên (A) có cấu hình (R). Tuy (B) cũng có thứ tự quay theo chiều kim
đồng hồ như (A) nhưng vị trí nhìn của (B) ngược so với (A), do liên kết
C-H của (B) đi ra ngoài, do vậy (B) có cấu hình (S).
Các trường hợp đặc biệt
Các dẫn xuất chỉ có 3 nhóm thế
Với các chất 1,2,3 tuy chỉ có 3 nhóm chức nhưng cặp electron tự do cũng
chiếm 1 vị trí không gian của 1 góc tứ diện. Mặt khác năng lượng chuyển
đổi giữa các dạng đồng phân của 3 chất này khá lớn nên có thể tách các
đồng phân tinh khiết. Với phosphorin oxid, các nhóm R khác nhau và
STUDY TIPS khác nhóm –OH vì nhóm –OH có thể tautome với nhóm P=O. Một chất
Amin không tách được khác có 3 nhóm nhưng không có đồng phân quang học là amin bậc 3. Lí
các đồng phân đối quang do là năng lượng để chuyển giữa các dạng nhỏ nên không thể tách các
nên coi như không có tính
quang hoạt đồng phân dạng tinh khiết ở nhiệt độ thường.
Allen
Allen có các nhóm thế bất kỳ ở tất cả các nguyên tử cacbon sp 2 cho hình
ảnh quang gương không trùng vật ảnh. Mở rộng hơn, các hệ có số liên
STUDY TIPS
kết đôi liên tiếp mà là số chẵn thì sẽ đồng phân quang học với điều kiện
Polyen có số liên kết đôi thoả mãn không có nhóm thể giống nhau.
liên tiếp là số chẵn thì có
đồng phân quang học
Những phân tử có cấu trúc đinh vít cũng có thể có đồng phân quang
học, ví dụ như 1,1’ binaphtyl, 2 nguyên tử H ở vị trí 2, 8’ khiến phân tử
này không phẳng
LOVEBOOK.VN| 44
Chương III: Alkan
Nhiều hợp chất spiro là hợp chất quang hoạt. Một ví dụ là S - (+) - spiro
[3,3] hepta-1,5-dien
Ngoài ra, một số hệ vòng hoặc vòng-liên kết đôi cũng có tính quang
hoạt, ví dụ:
LOVEBOOK.VN| 45
Chương III: Alkan
Tuy nhiên, với một số hợp chất có mặt phẳng đối xứng, tuy có các trung
STUDY TIPS
tâm bất đối nhưng cả phân tử lại không thể hiện tính quang hoạt do
Số đồng phân quang học phân tử bị triệt quang, các đồng phân có mặt phẳng đối xứng này được
của một chất thường bằng gọi là đồng phân meso và đồng phân meso không có tính quang hoạt, ví
2n với n là số trung tâm
bất đối. Một số chất đối dụ:
xứng hay có cấu trúc đặc
biệt thì công thức trên
không được áp dụng
2. Sulfoclo hoá: sản xuất chất tẩy rửa, chất hoạt động bề mặt.
3. Nitro hoá
Phản ứng tạo ra sử dụng HNO3 trong pha khí ở nhiệt độ cao để hình
thành gốc NO2 (gốc NO2 có thời gian sống dài hơn cả gốc Cl), phản ứng
xảy ra rất mãnh liệt và thu được nhiều hỗn hợp khác nhau và không
chọn lọc, ít có ứng dụng trong tổng hợp dẫn xuất nitro
LOVEBOOK.VN| 46
Chương IV: Cycloankan
LOVEBOOK.VN| 47
Chương IV: Cycloankan
Việc liên kết giữa các carbon trung tâm thường được biểu diễn bằng
các “liên kết uốn cong”. Trong mô hình này, các liên kết C-C được uốn
cong ra ngoài sao cho góc quỹ đạo là 104o, điều này làm giảm sức căng
vòng và được thực hiện bởi sự bóp méo lai hoá sp3 để hình thành sp5. Do
đó, liên kết C-C có nhiều electron π hơn bình thường (đối với nhiều
phản ứng, vòng cyclopropan phản ứng tương tự như một liên kết đôi).
Một kết quả khác của sự bóp méo này là liên kết C-C yếu hơn bình
thường và độ dài liên kết C-C cũng ngắn hơn bình thường (151 pm so
với 153 pm)
Cyclobutan
STUDY TIPS
Bốn nguyên tử carbon trong cyclobutan không đồng phẳng, thay vào
Cyclobutan tồn tại ở dạng đó, cyclobutan có cấu trúc nếp gấp. Một nguyên tử carbon sẽ tạo góc 25o
nếp gấp hoặc vòng phẳng
với mặt phẳng chứa 3 nguyên tử carbon còn lại, điều này giúp giảm hiệu
ứng che khuất, giúp giảm tương tác giữa các nhóm hay nguyên tử trong
vòng. Góc liên kết giữa các nguyên tử carbon cũng bị căng đáng kể và
liên kết C-C cũng yếu hơn so với alkan hay cyclohexan.
Sự khác biệt năng lượng giữa trạng thái phẳng và nếp gấp là không
lớn (<1 kcal/mol), do đó, khó có thể xác định được đâu là dạng tồn tại
chính. Ví dụ acid trans -1,3-dicarboxylic tồn tại trạng thái phẳng ở dạng
rắn (bằng phân tích tia X) và trạng thái nếp gấp trong dung dịch nước
(phân tích bằng phổ IR). Do vậy, một số bài tập vẫn hay biểu diễn vòng
cyclobutan dạng phẳng cho đơn giản.
Cyclopentan
STUDY TIPS Cấu trúc có năng lượng thấp nhất
của vòng cyclopentan là dạng
Cyclobutan tồn tại dạng
“phong bì mở” với 4 nguyên tử
“phong bì mở”
nằm trên cùng 1 mặt phẳng và 1
nguyên tử nằm ngoài mặt phẳng
đó và nguyên tử carbon này được
gọi là carbon endo.
Ở nhiệt độ phòng, cyclopentan có sự đồng phân hoá, các nguyên tử
carbon còn lại lần lượt được chuyển thành carbon endo.
Cyclohexan
Vòng 6 cạnh không phải là hình lục giác như các bài tập hay đề cập.
STUDY TIPS
Nó tồn tại chủ yếu ở ba dạng: dạng ghế, dạng xoắn thuyền và dạng
Cyclohexan tồn tại chủ LOVEBOOK.VN| 48
yếu ở dạng ghế
Chương IV: Cycloankan
thuyền. Việc xác định thực nghiệm năng lượng tương đối của dạng xoắn
thuyền so với dạng ghế được thực hiện vào năm 1975. Hơi cyclohexan ở
1000K, trong đó có tỷ lệ của dạng xoắn thuyền cao hơn (~ 30%) so với ở
nhiệt độ phòng (~ 0,1%), được làm lạnh nhanh chóng và cô đặc trên một
tấm CsI được giữ ở 20K. Một phổ hồng ngoại của cyclohexan chỉ ra các
dải phụ do hình dạng xoắn thuyền ở 1000K so với mẫu lạnh từ nhiệt độ
phòng chỉ cho thấy các dải do dạng ghế. Bằng cách xem xét tỷ lệ mất của
các băng tần phụ này, tỷ lệ chuyển đổi dạng xoắn thuyền riêng biệt
thành dạng ghế ở nhiệt độ từ 72,5K đến 74K có thể được xác định và ước
tính chính xác về năng lượng. Năng lượng của dạng xoắn thuyền cao
hơn khoảng 5 kcal / mol so với ghế ở nhiệt độ phòng. Do vậy, dạng ghế
là dạng bền vững nhất của vòng cyclohexan và góc liên kết C-C-C là gần
với góc tứ diện 109o28’ nhất. Quá trình chuyển đổi giữa các dạng được
mô tả theo sơ đồ sau:
STUDY TIPS
Xem xét trạng thái ghế của vòng cyclohexan, 12 hydro không tương
đương vị trí trong không gian. Sáu hydro ở vị trí trục (axial), tức là
chúng hướng thẳng lên hoặc thẳng xuống so với vòng, sáu hydro ở vị trí
xích đạo (equatorial), tức là chúng hướng ra khỏi vòng, hơi lên trên hoặc
xuống dưới.
Cấu dạng ghế không chỉ có một, mà nó có thể đảo ngược vòng để tạo
STUDY TIPS cấu trúc ghế mới.
Sự chuyển đổi này khiến tất cả các hydro ở vị trí trục (Ha) đều trở
thành hydro ở vị trí xích đạo (He), tuy nhiên, định hướng trong không
gian không bị thay đổi, hydro nào hướng lên trên thì khi chuyển sang
dạng khác vẫn hướng lên trên và ngược lại.
LOVEBOOK.VN| 49
Chương IV: Cycloankan
Một sự nhầm lẫn rất hay gặp ở sinh viên khi nhầm lẫn các đồng phân
cis/trans ở hệ thống vòng cyclohexan, ví dụ: 2 nhóm thế cùng ở vị trí
equatorial hoặc axial là cis hay 2 nhóm thế cùng chỉ về 1 bên là cis…
Những điều trên là sai, chỉ khi chúng cùng hướng trong không gian thì
đó mới là đồng phân cis, ví dụ:
Khi trong phân tử có một nhóm thế lớn, ví dụ như nhóm methyl thì
dạng ghế nào mới chiếm ưu thế? Một dạng nhóm methyl ở vị trí trục và
STUDY TIPS
1 dạng nhóm methyl ở vị trí xích đạo?
Dạng ghế nào có càng
nhiều nhóm thế lớn ở vị
trí equatorial thì dạng ghế
đó càng bền
Để giải thích vấn đề này, người ta dựa vào tương tác 1,3 trục giữa
nhóm methyl và nguyên tử hydro ở vị trí trục. Khi nhóm methyl ở vị trí
trục, nó có thể đưa nguyên tử hydro của nhóm methyl tới gần với
nguyên tử hydro ở vị trí trục, điều này làm xuất hiện tương tác không
gian.
Trong khi đó, nhóm methyl ở vị trí xích đạo hướng ra
ngoài và loại bỏ tương tác bất lợi này. Do vậy, các
nhóm thế lớn ở vị trí xích đạo thường bền hơn ở vị trí
trục.
Với vòng cyclohexan có nhiều nhóm thế thì càng nhiều nhóm thế lớn ở
vị trí xích đạo thì càng bền.
LOVEBOOK.VN| 50
Chương IV: Cycloankan
dụng phản ứng hydro hoá, không chỉ các liên kết π kém bền (vòng thơm
là hệ electron π liên hợp bền vững) bị khử mà còn có thể là vòng 3,4
cạnh.
Ngoài ra, trong các phản ứng chuyển vị, các vòng 3,4 cạnh có xu hướng
chuyển thành vòng 5,6 cạnh để bền vững hơn, ví dụ:
LOVEBOOK.VN| 51
Chương V: Alken
CHƯƠNG V: ALKEN
I. CẤU TRÚC
Alken là hydrocarbon chứa một liên kết đôi trong phân tử. Hai nguyên
tử carbon của liên kết đôi này lai hoá sp2, điều này có nghĩa là ở vị trí
liên kết đôi là phẳng. Liên kết đôi này bao gồm 1 liên kết đơn vào một
liên kết π kém bền, do vậy, không giống như các liên kết đơn, liên kết
STUDY TIPS đôi không thể tự xoay quanh trục. Do vậy, chúng hình thành một dạng
đồng phân đó chính là đồng phân hình học.
Alken có liên kết kém
bền và liên kết bội không
tự xoay quanh trục nên
tồn tại đồng phân hình
học
Có hai cách phổ biến để đặt tên các hợp chất như vậy. Nếu chỉ có một
nhóm thế ở mỗi carbon, thì các hợp chất có thể được gọi là cis và trans.
Đồng phân với cả hai nhóm thế trên cùng một phía của liên kết đôi là
đồng phân cis, trong các nhóm thế ngược bên là đồng phân trans.
STUDY TIPS
Với các dẫn xuất có một cặp electron tự do thì cặp electron này được xếp
ở vị trí kém ưu tiên nhất trong hệ thống quy tắc Cahn-Ingold-Prelog, ví
dụ:
LOVEBOOK.VN| 51
Chương V: Alken
STUDY TIPS
Cũng giống như các nhóm thế có thể ở cùng hoặc đối diện với một liên
kết đôi, chúng có thể ở cùng hoặc đối diện trong các hợp chất vòng. Ở
đây các thuật ngữ cis (cùng hướng) và trans (đối diện) tương đối rõ ràng
và đã được coi như là chỉ định cấu hình. Các đồng phân lập thể được xác
định liên quan đến nhóm được ưu tiên trong việc đặt tên của phân tử,
như minh họa cho 2,3-dimethylcyclohexanol:
Đồng phân cis/trans cũng xuất hiện nếu hai vòng chung nhau 1 liên kết
đơn, nếu hai nhánh của một vòng cùng 1 bên thì là đồng phân cis, ngược
lại là trans, ví dụ:
STUDY TIPS
Xét về khả năng phản ứng dựa trên cấu trúc, alken có mật độ electron
Alken có 2 vị trí phản ứng
chính: liên kết đôi và vị trí cao ở liên kết đôi nên dễ dàng phản ứng với các tác nhân có tính
allyl. electrophil. Ngoài ra, vị trí allyl cũng là một vị trí phản ứng quan trọng
do các carbocation, carbanion hay gốc ở vị trí allyl đều được giải toả điện
tích do có sự liên hợp.
Để tăng độ bền của dẫn xuất fluo, người ta gắn fluo với những nhóm thế
hút electron, ví dụ như 2,2,- dicloropropanoyl hypofluorit. Rất nhiều tác
nhân fluo hoá được nghiên cứu và sử dụng, bao gồm muối N-
LOVEBOOK.VN| 52
Chương V: Alken
Ngoài ra còn rất nhiều tác nhân có thể tham gia phản ứng A E với alken
để thu
được các sản phẩm khác nhau:
Tác nhân Chuẩn bị tác nhân Sản phẩm
I-NCO AgNCO, I2
NO-Cl
2. Cộng HX
Xem lại “Ba cơ chế cơ bản”
3. Cộng nước, thuỷ ngân acetat, hợp chất của Bo
Xem lại “Ba cơ chế cơ bản”
4. Cộng hợp chất carbonyl tạo 1,3 diol
Phản ứng Prins
Đây là phản ứng của alken với một tác nhân electrophil được hoạt hoá
từ hợp chất carbonyl trong môi trường acid. Tuỳ vào điều kiện phản ứng
mà có thể thu được các hợp chất khác nhau:
LOVEBOOK.VN| 53
Chương V: Alken
Cơ chế
STUDY TIPS
IV. Phản ứng tạo phức với kim loại chuyển tiếp
Trong phân tử alken, liên kết bội có mật độ electron cao, có thể biến nó
trở thành một phối tử tiềm năng của các kim loại chuyển tiếp. Các phức
chất này được tạo thành với mục đích chủ yếu là xúc tác cho các phản
ứng của chính alken phối tử. Trong các alken, đơn giản nhất và cũng hay
gặp nhất là ethylen, ví dụ:
Ngoài ra, các polyen cũng tạo ra nhiều dạng phức chất phức tạp hơn, ví
dụ:
LOVEBOOK.VN| 54
Chương V: Alken
Với những kim loại chuyển tiếp đầu chu kỳ với số oxy hoá thấp như Ti
(II), Zr (II), Nb (III)…, chúng được coi là những trung tâm cho electron
mạnh nên thường được biểu diễn dưới dạng vòng 3 cạnh. Còn những
kim loại chuyển tiếp cuối chu kỳ như Ir(I), Pt(II)…, chúng được xem là
những trung tâm cho electron kém nên thường được biểu diễn dạng
liên kết cho nhận.
V. Hydroamin hoá.
Phản ứng
STUDY TIPS
Cơ chế của phản ứng có thể được mô tả theo một trong 3 cơ chế sau
1.
2.
STUDY TIPS
Cơ chế
Không giống như phản ứng hydroamin hoá, xúc tác của phản ứng này
lại thường là phức của Rhodi và có thêm acid Lewis.
VII. Hydroformyl hoá
Đây là phản ứng cực kỳ quan trọng trong công nghiệp để tổng hợp
STUDY TIPS aldehyd từ alken. Phản ứng sử dụng CO và H2 dưới áp suất 10-100 atm
và nhiệt độ từ 40-200oC, và điều quan trọng là sử dụng các xúc tác đồng
Tổng hợp trực tiếp dẫn
xuất aldehyd từ CO, H2 thể mới có tác dụng.
và alken
Năm 1938, nhà hoá học người Đức, Otto Roelen đã khám phá ra tác
dụng xúc tác tuyệt vời của HCo(CO)4. Cơ chế của phản ứng dưới xúc tác
của HCo(CO)4 được Richard F. Heck và David Breslow làm sáng tỏ trong
những năm 1960, được biểu diễn như sau:
STUDY TIPS Trong các nghiên cứu tiếp theo cũng chỉ ra rằng nếu thêm
tributylphosphin (Bu3P) vào phản ứng thì sẽ tăng khả năng phản ứng
Sử dụng xúc tác với các
phối tử cồng kềnh để tăng
chọn lọc của quá trình xúc tác coban (ưu tiên vị trí ít bị cản trở không
định hướng vào vị trí ít bị
cản trở không gian LOVEBOOK.VN| 56
Chương V: Alken
gian). Đến năm 1968, đã có những báo cáo về Rhodi có hoạt tính cao
trong quá trình hydroformyl hoá, do đó, xúc tác Rhodi được sử dụng
cho đến tận ngày nay.
Cơ chế
STUDY TIPS
Dựa vào cơ chế trên, có thể nhận thấy: Alken được chèn thêm vào phân
tử alkin ở vị trí ít bị cản trở hơn, tiếp đó, phân tử CO được chèn vào
“đầu” còn lại của phân tử alken ban đầu, cuối cùng là nối tạo vòng
cyclopentenon. Điều này cho thấy nhóm -CO- sẽ gần với nhóm R của
phân tử alkin ban đầu. Tuy nhiên, điều này lại không chính xác với
STUDY TIPS
những chất có cả nối đôi và nối ba trong phân tử:
Alken: cyclo-alken >
alken-1> alken 2 nhóm
thế > alken 3 nhóm thế.
Alken 4 nhóm thế hoặc có
nhóm thế hút electron
mạnh thì khả năng phản
ứng rất kém.
LOVEBOOK.VN| 57
Chương V: Alken
Một số báo cáo gần đây cho thấy, không cần sự có mặt của alkin, chỉ cần
alken và ceton cũng có thể tạo lacton, tuy nhiên với các tài liệu đã được
tham khảo thì chưa thấy có báo cáo về 2 phân tử alken và 1 phân tử CO
có thể tạo vòng cyclopentanon.
Cơ chế
STUDY TIPS Dựa vào cơ chế phản ứng, ta nhận thấy vị trí các nhóm thế của alken
trong không gian không bị thay đổi. Phản ứng Simmons – Smith thường
Tác nhân tấn công cùng
hướng nhóm -OH có được ưu tiên trong phản ứng tổng hợp cyclopropan, tuy nhiên, do CH 2I2
trong phân tử alken nếu khá đắt nên thường sử dụng CH2Br2 hoặc CH2N2 để thay thế. Phản ứng
có ví trí không gian phù
hợp LOVEBOOK.VN| 58
Chương V: Alken
Simmons – Smith bị ảnh hưởng bởi không gian của các nhóm thế xung
quanh liên kết đôi, do đó phản ứng sẽ ưu tiên phản ứng với vị trí nào ít
bị cản trở không gian hơn. Tuy nhiên, nếu có nhóm -OH ở vị trí phù hợp
thì sẽ ảnh hưởng đến hướng tấn công của ICH2ZnI như sau:
Diazomethan ít được sử
dụng tạo vòng
cyclopropan do phản ứng
gây nổ. Ưu điểm so với các azo khác: Không cần xúc tác kim loại và sản phẩm
phụ chỉ là khí N2, tuy nhiên khi sắp xếp lại vòng pyrazolin (loại N2) có
thể gây nổ.
Các hợp chất azo khác phải sử dụng các xúc tác kim loại như Cu, Rh, Pd,
Ni, Co.. an toàn và không gây nổ.
Cơ chế
Khi trong phân tử clorid acid có các liên kết đôi thì khi tham gia phản
STUDY TIPS
ứng trên thì liên kết đôi sẽ phản ứng với hợp chất diazo ban đầu, dẫn
Dẫn xuất diazo phản ứng đến thu được sản phẩm mong muốn với hiệu suất kém
kém chọn lọc
LOVEBOOK.VN| 59
Chương V: Alken
Để khắc phục nhược điểm này, người ta sử dụng dẫn xuất halogen để
tạo liên kết đôi sau phản ứng thế trên:
Cơ chế
Với yêu cầu của phản ứng, ta nhận thấy nhóm methylen cần đính vào 2
nhóm hút electron mới có thể tham gia phản ứng. Với chất ban đầu chỉ
có một nhóm carbonyl thì cần hoạt hoá vị trí methylen bằng một nhóm
hút electron khác và nhóm đấy phải dễ bị loại bỏ. Người ta sử dụng
Câu hỏi phản ứng trifloacetyl hoá như sau:
Viết cơ chế cho phản ứng
bên?
Ngoài ra, có thể hoạt hoá bằng nhiều nhóm khác nhau nữa như: benzoyl,
acetyl…
LOVEBOOK.VN| 60
Chương V: Alken
Cơ chế
Từ amin
STUDY TIPS Nhóm R phải là các nhóm hút electron mạnh để có thể làm bền hoá quá
trình tạo hợp chất diazo, nếu R đẩy electron thì phản ứng này rất dễ tách
Nhóm amin phải gần
nhóm hút electron thì mới N2 để tạo carbocation.
tạo dẫn xuất diazo với
hiệu suất tốt
Để cải tiến phản ứng, người ta cho aldehyd, ceton phản ứng với 1,2-
bis(tert-butyldimethylsilyl)hydrazin sau đó oxy hoá dẫn xuất N-(tert-
butyldimethylsilyl)hydrazon mới hình thành bằng difluoroiodo benzen.
LOVEBOOK.VN| 61
Chương V: Alken
Cơ chế
Từ carben
Phương pháp tổng hợp carben
Từ hợp chất diazo: nhiệt phân hợp chất diazo sẽ thu được N 2 và carben
(chú ý là có sự xúc tác của các kim loại chuyển tiếp)
Phản ứng Doering-LaFlamme
LOVEBOOK.VN| 62
Chương V: Alken
STUDY TIPS
Để cải tiến phương pháp này cũng như tạo được các sản phẩm với các
nhóm thế đa dạng phù hợp với mục đích tổng hợp thì chúng ta có thể
thay đổi các sulfur ylid sao cho phù hợp. Ví dụ:
Ví dụ
LOVEBOOK.VN| 63
Chương V: Alken
STUDY TIPS
Cơ chế
Một số ví dụ:
STUDY TIPS Ngoài phản ứng của các alken, nếu sử dụng xúc tác Tebbe thì có thể thực
Không giống xúc tác hiện phản ứng trao đổi với cả aldehyd, ceton, este.
Grubbs hay sử dụng trao
đổi các alken, xúc tác
Tebbe thì có thể thực hiện
phản ứng trao đổi với cả
aldehyd, ceton, este.
Phát triển phản ứng với việc sử dụng một alken phản ứng với một alkin
sẽ thu được các hợp chất 1,3-dien. Ngoài các xúc tác của Grubbs thì còn
có thể sử dụng các phức chất của Crom, Wolfram…
STUDY TIPS
Ví dụ
Nhiệt độ phản ứng và xúc tác cũng ảnh hưởng đến hướng và hiệu suất
phản ứng:
STUDY TIPS
Chú ý: Trong một số phản ứng, ene hoàn toàn có thể trở thành enophil và ngược
lại
Một số ví dụ
Vetiver là một loài cỏ có nguồn gốc từ Ấn Độ, trong điều kiện phù hợp
LOVEBOOK.VN| 65
Chương V: Alken
có thể cao đến hơm 3m. Một trong những thành phần chính trong tinh
dầu loài cỏ này là khusimone . Nó được tổng hợp như sau:
STUDY TIPS
Nguồn hydro có thể sử dụng là hydro phân tử được hấp phụ lên bề
mặt các chất hấp phụ, chủ yếu là than hoạt, nhôm, calci carbonat hoặc
bari sulfat. Ngoài ra, cũng có thể sử dụng hydro mới sinh bằng phản
ứng trực tiếp trong phản ứng: Sn/HCl, Fe/HCl, Na/EtOH…
Xúc tác
STUDY TIPS Bình thường, hydro sẽ không phản ứng với alken nếu không có xúc
tác là các kim loại. Các chất nền là những chất có độ mịn cao, xốp, diện
Các kim loại quý thường
được trộn với các chất tích bề mặt lớn, hấp phụ các kim loại xúc tác lên bề mặt. Các kim loại
mịn, xốp để giảm chi phí, này sẽ tạo hydrua với hydro. Bạch kim (Pt), Paladi (Pd), Rhodi (Rh) và
ví dụ 5% Pd-C là hỗn hợp
Pd-than hoạt tính, Pd Rutheni (Ru) là những kim loại có hoạt tính cao, có thể hydro hoá ở nhiệt
chiếm 5% khối lượng. độ và áp suất thấp. Tuy nhiên, đây đều là các kim loại quý hiếm và đắt
tiền, nên nikel được sử dụng như một phương pháp thay thế kinh tế hơn
mặc dù hiệu suất phản ứng giảm cũng như phải sử dụng áp suất và
nhiệt độ cao hơn.
Xúc tác được chia thành 2 nhóm lớn: xúc tác đồng thể và xúc tác dị
thể. Xúc tác đồng thể hoà tan cùng trong dung môi với alken còn xúc tác
dị thể tạo các hạt nhỏ lơ lửng trong cùng dung môi với alken. Dưới đây
là một số xúc tác đồng thể:
LOVEBOOK.VN| 66
Chương V: Alken
STUDY TIPS
Các xúc tác này đặc biệt hiệu quả trong việc tổng hợp các dẫn xuất có
tính quang học nhất định. Với các chất xúc tác dị thể, các kim loại
chuyển tiếp thường được hấp phụ lên bề mặt các chất nền, ví dụ như 5%
Pd-C…
Tuỳ vào sản phẩm mong muốn mà chất xúc tác có thể được điều
STUDY TIPS
chỉnh mà để tạo ra các phản ứng chọn lọc, hydro hoá một nhóm chức mà
Xúc tác Wilkinson- không ảnh hưởng đến nhóm khác, ví dụ như hydro alken mà không ảnh
(RhCl(PPh3)3 xúc tác cho hưởng đến vòng thơm hoặc hydro hoá alkin mà không ảnh hưởng đến
phản ứng hydro hoá chọn
lọc nhóm alken ít bị cản alken…
trở không gian hơn
2. Sử dụng diimid
STUDY TIPS Cơ chế được nghiên cứu và nhận thấy diimid chuyển sang dạng cis (dù
dạng này kém bền hơn trans nhưng xúc tác acid có thể làm tăng cân
Diimid tạo sản phẩm
cộng hydro theo hướng bằng chuyển dịch sang dạng cis) và tham gia phản ứng:
cộng syn vào alken hay
alkin.
Diimid rất kém bền và chỉ tồn tại trong thời gian ngắn. Tuy nhiên,
diimid có thể được tạo ra trong phản ứng bằng cách oxy hoá hydrazin
hoặc decarboxyl hoá kali azodicarboxylat.
Xét về khả năng phản ứng: Alkin, Allen > alken-1> alken thế. Trans-
STUDY TIPS
alken nói chung thường phản ứng nhanh hơn dạng cis. Mức độ phản
Diimid chỉ có thể khử các ứng của alkin hay allen chênh lệch không đáng kể.
liên kết bội đối xứng, tức Diimid tỏ ra hiệu quả với khử liên kết bội C-C, nó không ảnh hưởng
là C=C, N=N hay O=O
chứ không khử các liên đến nhiều nhóm chức, kể cả peroxid.
kết bội không đối xứng
như C=N hay C=O ….
LOVEBOOK.VN| 67
Chương V: Alken
Bước thứ 2 của phản ứng sẽ quyết định sản phẩm chính là gì. Nếu thêm
triphenylphosphin (PPh3), thiurea ((NH2)2C=S), kẽm, dimethyl sulfid
(Me2S)… sẽ tạo thành aldehyd hoặc ceton. Nếu thêm natri borohydrid
(NaBH4) thì sẽ thu được alcol, trong khi thêm H2O2 sẽ thu được acid
carboxylic hoặc ceton.
Một số ví dụ:
2. Tạo diol
Sử dụng OsO4
Phản ứng tạo dẫn xuất 1,2-diol bằng Osmi (VIII) tetroxid là một phương
pháp rất đơn giản và hiệu quả. Các nhóm -OH được sinh ra có cùng
hướng trong không gian.
LOVEBOOK.VN| 68
Chương V: Alken
Tuy nhiên, Osmi tetroxid rất đắt và vô cùng độc hại. Để tiết kiệm, người
STUDY TIPS ta còn thêm vào hỗn hợp phản ứng các chất oxy hoá để oxy hoá Os (VI)
thành Os (VIII) để quay vòng lại phản ứng, các chất oxy hoá hay dùng là
OsO4 và KMnO4 loãng
oxy hoá alken tạo vic-diol H2O2, K3Fe(CN)6... Đặc biệt, nếu sản phẩm mong muốn không phải là
có 2 nhóm -OH cùng diol mà oxy hoá alken như phản ứng ozon phân thì người ta thường bổ
hướng trong không gian.
sung thêm NaIO4, chất này vừa có tác dụng oxy hoá Os (VI) thành Os
(VIII) mà còng có tác dụng oxy hoá diol thành các nhóm carbonyl.
Sử dụng KMnO4
Giống như sử dụng OsO4 để tạo 1,2-diol (vicinal diol hay gọi tắt là vic-
STUDY TIPS diol), người ta cũng có thể sử dụng KMnO4 loãng lạnh để tạo diol:
Cơ chế
Cơ chế
LOVEBOOK.VN| 69
Chương V: Alken
STUDY TIPS
Dựa vào cơ chế phản ứng, ta có thể nhận thấy rõ vị trí không gian của
các nhóm thế trong alken không thay đổi.
Nếu R1 hay R2 là các nhóm thế có carbon bất đối, tuỳ vào vị trí, độ chiếm
lĩnh trong không gian mà có thể ảnh hưởng trực tiếp đến hướng tấn
công của peracid.
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 70
Chương V: Alken
Ngoài ra, liên kết hydro cũng ảnh hưởng đến độ bền của trạng thái trung
gian nên cũng ảnh hưởng đến hướng tấn công của peracid.
STUDY TIPS
Những alken gắn với những nhóm thế hút electron thì tốc độ phản ứng
lại rất chậm.
STUDY TIPS
Sử dụng dimethyldioxiran (DMDO)
Dạng cis-alken sẽ phản
Dimethyldioxiran (DMDO) hay còn được gọi là thuốc thử Murray, là
ứng nhanh hơn dạng
trans-alken do ít bị cản một dioxiran được tổng hợp từ aceton như sau:
trở hơn.
Cơ chế của phản ứng tương tự như sử dụng peracid. Nhược điểm của
phản ứng này là dimethyldioxiran có khả năng phản ứng rất cao, các dị
tố, nhóm hydroxy hay thậm chí liên kết C-H no cũng có khả năng bị oxy
hoá.
STUDY TIPS Sử dụng peroxid
Tác nhân hay sử dụng nhất vẫn là hydroperoxid (H2O2), tuy nhiên hiện
nay đã dần chuyển sang sử dụng t-BuOOH (TBHP) vì nó ổn định và rẻ
hơn. Việc dùng peroxid để tạo vòng epoxid thường cần sự có mặt của
kim loại chuyển tiếp theo cơ chế sau:
Ngoài ra, các phản ứng vẫn thường hay xuất hiện tác nhân H2O2/NaOH.
Sharpless-Kabuki
Phản ứng tổng quát
STUDY TIPS
Sharpless-Kabuki là phản
ứng quan trọng để tổng
hợp các epoxid có tính lập
thể xác định.
Đây là phương pháp tổng hợp các epoxid quang hoạt với hiệu suất cao
và đơn giản. Việc chọn lọc lập thể này tuỳ vào việc sử dụng D- hay L-
diehtyl tartrat xúc tác cho phản ứng. D – diethyl tartrat ưu tiên phản ứng
tại nửa trên của phân tử trong khi L- diehtyl tartrat lại ưu tiên nửa dưới.
Tuy nhiên, cũng có những trường hợp ngoại lệ như allylic -1,2- diol.
STUDY TIPS
Sharpless-Kabuki là phản
ứng bắt buộc phải có sự
hiện diện của alcol allylic.
Với khả năng chọn lọc lập thể cao, phản ứng oxy hoá Sharpless-Kabuki
được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp carbonhydrat, terpen, thuốc
kháng sinh…
Để khắc phục nhược điểm này, ngưới ta sử dụng phản ứng Jacobsen.
LOVEBOOK.VN| 72
Chương V: Alken
Cơ chế
STUDY TIPS
Cơ chế
STUDY TIPS Nếu thay thế dung môi nước bằng các dung môi có tính nucleophil khác
như MeOH, NH3… thì hoàn toàn có thể thu được những sản phẩm
Dung môi có tính
nucleophil có thể tham
tương ứng như vinyl ete hay vinyl amin…Nếu trong phân tử alken có
gia phản ứng với nhóm những nhóm có tính nucleophil mà ở vị trí phù hợp thì hoàn toàn có thể
carbonyl mới được hình
thành xảy ra phản ứng đóng vòng.
Các nhóm chức chứa oxy mà cách xa liên kết đôi thì không bị ảnh hưởng
bởi phản ứng do paladi chọn lọc nối đôi alken hơn.
LOVEBOOK.VN| 73
Chương V: Alken
Với những chất có các nhóm chức nhạy cảm với acid như acetal hay dẫn
xuất của silic thì phản ứng sử dụng CuCl2 sẽ tạo ra acid HCl là một acid
mạnh. Do đó, người ta thay thế CuCl2 bằng Cu(OAc)2.
Các amin không được bảo vệ phản ứng tạo phức mạnh với paladi, do
đó, cần khoá các nhóm amin bằng các nhóm bảo vệ hút electron mạnh
như -Boc…
STUDY TIPS
Dẫn xuất 1,1- alken hai lần thế cũng có thể tham gia phản ứng tạo thành
aldehyd thông qua hình thành acetal trung gian, ví dụ:
STUDY TIPS
XII. SR
LOVEBOOK.VN| 74
Chương V: Alken
Cơ chế
STUDY TIPS
Ứng dụng chủ yếu của phản ứng này là brom hoá carbon allyl hoặc
benzyl. Ngoài ra, người ta có thể sử dụng NCS hay NIS thay NBS để tạo
các dẫn xuất cloro hoặc iodo.
Dùng hỗn hợp đồng (II) oxid và nhôm oxid cùng TBHP.
Khi sử dụng hỗn hợp oxid này cùng TBHP trong acid carboxlic thì sẽ thu
được allylic alcol (thưởng ở dạng este với acid carboxylic), còn sử dụng
prolin sẽ thu được allylic alcol hoặc ceton tuỳ điều kiện khác của phản
ứng.
4. Et3SiH + O3 O2 + Et3SiOH
5.
Cơ chế
Các chất khử hay được sử dụng là các hợp chất của lưu huỳnh như
STUDY TIPS NaHSO3, Na2SO3, Me2S…
Hướng tấn công của Ví dụ:
alken ở vị trí carbon có
mật độ electron cao hơn
còn nguyên tử hydro bị
tách thì ở vị trí không
gian thuận lợi hơn và có
tính acid cao hơn.
Tuy nhiên, oxy mới sinh lại có thể tham gia phản ứng Diels-Alder nếu
trong phân tử chất phản ứng có nối đôi liên hợp:
Điều đặc biệt của phản ứng này là có thể dừng ở giai đoạn tạo ra alcol
STUDY TIPS hoặc aldehyd, ceton tuỳ điều kiện phản ứng, ví dụ
LOVEBOOK.VN| 76
Chương V: Alken
LOVEBOOK.VN| 77
Chương VI: Allen
Trong phân tử allen, mặt phẳng chứa 2 liên kết đôi không nằm cùng trên
1 mặt phẳng mà nằm vuông góc với nhau, do đó, nếu ở mỗi carbon đấu
mạch có 2 nhóm thế khác nhau thì phân tử sẽ trở nên bất đối xứng (xem
lại phần “Đồng phân quang học”).
Về phân bố điện tích khi có các nhóm thế khác nhau
1. Mở vòng cyclopropan
Từ dẫn xuất N-nitroso N-alkyl
LOVEBOOK.VN| 76
Chương VI: Allen
STUDY TIPS
Phản ứng chuyển vị [3,3] sẽ được đề cập kĩ càng hơn trong phần dien
liên hợp.
3. Chuyển vị [2,3]
Chuyển vị [2,3] dựa vào sự dịch chuyển electron cũng như các liên kết
trong phân tử có các nhóm chức phù hợp ở vị trí allyl như sulfoxid, amin
oxid, selenoxid, ete…
Để tạo thành dẫn xuất allen, người ta thay thế nối đôi bằng nối ba, ví dụ:
Hoặc
LOVEBOOK.VN| 77
Chương VI: Allen
LOVEBOOK.VN| 78
Chương VII: Dien liên hợp
STUDY TIPS Do có cấu trúc liên hợp nên electron được giải toả đều trên 4 liên kết bao
gồm 2 liên kết bội và 2 liên kết đơn. Phản ứng cộng vào dien liên hợp có
Có sự cạnh tranh giữa các
thể xảy ra theo hai hướng là cộng 1,2 và cộng 1,4. Khi phản ứng, tuỳ vào
vị trí 1,2 và 1,4 khi tham
gia phản ứng cộng đề bài yêu cầu hay logic mà suy đoán theo các hướng phản ứng khác
nhau dựa vào cấu trúc cộng hưởng của dien liên hợp, tuy nhiên một số
nguồn tài liệu chỉ ra rằng cộng 1,2 HCl vào dien liên hợp xảy ra ở nhiệt
độ thấp (-80oC) còn cộng 1,4 xảy ra ở nhiệt độ cao hơn (20oC).
LOVEBOOK.VN| 78
Chương VII: Dien liên hợp
STUDY TIPS
Nhìn vào cơ chế phản ứng, chúng ta nhận thấy rõ ràng theo lí thuyết
Dạng endo thường chiếm
dạng exo sẽ là sản phẩm chính do ít bị tương tác không gian hơn so với
ưu thế hơn so với dạng
exo dạng endo. Tuy nhiên, trong thực tế, dạng endo mới thường là dạng
chiếm ưu thế. Do thông thường, dienophil có những nhóm hút electron
nên sẽ xuất hiện tương tác AO thứ cấp ở trạng thái chuyển tiếp.
Hướng dẫn xác định các đồng phân quang học của phản ứng Diels-
“Viết cấu trúc lập thể sản
phẩm thu được của phản Alder
ứng Diels-Alder giữa p-
benzoquinon với
cyclopentadien với tỉ lệ
1:1 và 1:2?
Phản ứng Diels-Alder bản chất là một phản ứng cộng đóng vòng [4+2]
giữa một dien và một dienophil. Có rất nhiều dien và dienophil đã được
nghiên cứu và ứng dụng trong các phản ứng tổng hợp.
Dien
Một số dien hay gặp trong phản ứng Diels-Alder:
Ngoài một số dien được cho ngay khi bắt đầu phản ứng, một số dien
không bền chỉ xuất hiện trong phản ứng:
LOVEBOOK.VN| 79
Chương VII: Dien liên hợp
Muốn tham gia phản ứng Diels-Alder thì 2 liên kết đôi của dien phải ở
STUDY TIPS dạng s-cis, nếu nằm ở dạng s-trans thì phản ứng sẽ khó xảy ra hoặc s-
trans sẽ phải chuyển sang s-cis để phản ứng.
Chỉ dạng s-cis mới tham
gia phản ứng Diels-Alder
Về khả năng phản ứng của các dien được sắp xếp giảm dần như sau:
STUDY TIPS
Chất (1), các liên kết đôi do trạng thái cứng nhắc của vòng mà luôn ở
trạng thái hoạt hoá, ngược lại là chất (4) lại luôn ở trạng thát bất hoạt.
Các dien gắn thêm các
Hợp chất (2) và (3) một phần nào đó có thể chuyển sang dạng s-trans bất
nhóm đẩy electron giúp
hoạt hoá phản ứng. hoạt, tuy nhiên, chất (3) lại bị cản trở không gian nên làm giảm khả năng
phản ứng với dienophil so với chất (2).
Để tăng khả năng phản ứng của dien, người ta thường gắn thêm các
nhóm đẩy hoặc góp electron (+I, +C). Tuỳ vị trí gắn của các nhóm đẩy
hoặc góp electron mà mật độ điện tích phân bố ở các carbon khác nhau,
khi phản ứng sẽ thu được các sản phẩm chính khác nhau .
Chú ý
LOVEBOOK.VN| 80
Chương VII: Dien liên hợp
Với dienophil, để tăng khả năng phản ứng, người ta gắn vào phân tử các
STUDY TIPS
nhóm chức hút electron mạnh như CN, CHO, COR… Về chọn lọc quang
Các dienophil có các học, nếu sử dụng alken có đồng phân hình học thì sản phẩm thu được sẽ
nhóm thế hút electron
làm hoạt hoá phản ứng. giữ nguyên vị trí tương đối của các nhóm thế của alken trong không
gian, sử dụng Z-alken thì hai nhóm thế ở sản phẩm sẽ cùng hướng và
ngược lại:
Xúc tác
STUDY TIPS
Xúc tác của phản ứng thường sử dụng là các acid Lewis (AlCl 3, BF3,
Phản ứng giữ nguyên vị ZnCl2, SnCl4…), chúng cho phép phản ứng có hiệu suất cao hơn, giảm
trí trong không gian của
các nhóm thế trong alken nhiệt độ của phản ứng, một số phản ứng còn không cần phải can thiệp
nhiệt độ nếu sử dụng xúc tác là acid Lewis.
STUDY TIPS
STUDY TIPS
Ứng dụng của phản ứng này chủ yếu là tạo dien mới hoặc bảo vệ liên
kết đôi.
LOVEBOOK.VN| 81
Chương VII: Dien liên hợp
Ví dụ
LOVEBOOK.VN| 82
Chương VIII: Polyen khác
Dựa vào sự dịch chuyển electron và các liên kết mà phản ứng tạo ra sự
biến đổi “vi diệu” trong phân tử và được ứng dụng rất nhiều trong các
phản ứng tổng hợp hữu cơ. Chúng ta cũng có thể dễ dàng nhận ra rằng,
sản phẩm là một chất có đồng phân hình học. Để xác định sản phẩm
thuộc đồng phân dạng nào, chúng ta xét cơ chế phản ứng theo cơ chế
STUDY TIPS
vòng 6 cạnh như sau:
Với R1 và R2 cùng hướng
trong không gian khi
tham gia chuyển vị [3,3]
sẽ thu được poluen có cấu
hình E,Z hoặc Z, E trong
khi R1 và R2 ngược hướng
sẽ chủ yếu thu được
polyen có cấu hình E,E.
Khi R1, R2 không cùng hướng trong không gian, trường hợp tạo ra sản
phẩm đồng phân Z,Z không được ưu tiên do 2 nhóm R1, R2 đều nằm ở vị
trí axial (không bền bằng các nhóm thể ở vị trí equatorial).
Ngoài dạng tổng quát với mạch toàn carbon và các nhóm thế alkyl thì
dưới đây là các dạng biến thể có thể gặp trong các bài thi.
STUDY TIPS
Chuyển vị Oxy-Cope
Sản phẩm cuối cùng của
phản ứng trên có thể thu
được trực tiếp từ phản
ứng đầu tiên nếu cộng
theo hướng 1,4. LOVEBOOK.VN| 83
Chương VIII: Polyen khác
Phản ứng đầu tiên thực chất là phản ứng trao đổi alcol, rất hay được sử
dụng để tổng hợp các dẫn xuất vinyl ete. Các vinyl ete ban đầu có thể
được tổng hợp từ phản ứng AE hay AN của alcol vào alkin.
Chuyển vị Irelend-Claisen
Chúng ta hoàn toàn có thể sử dụng dạng enol trong môi trường
kiềm của este để tạo ra sản phẩm cuối cùng, tuy nhiên hiệu quả của
phản ứng không cao do chỉ có một lượng nhỏ dạng este tồn tại dưới
dạng enol. Khi phản ứng với LDA rồi SiMe3Cl thì phần lớn este chuyển
sang dạng enol và dẫn xuất oxy-silyl dễ dàng được loại bỏ bằng dung
dịch acid loãng.
LOVEBOOK.VN| 84
Chương VIII: Polyen khác
Dạng este có thể tổng hợp từ alcol allyic và các dẫn xuất được
hoạt hoá của acid acetic. Tuy nhiên, trong các bài tập có thể sử dụng 4-
methylenoxetan-2-on (chất này được tạo thành từ phản ứng dime ceten)
để phản ứng như sau:
Chú ý
LOVEBOOK.VN| 85
Chương VIII: Polyen khác
Hoàn thành dãy phản ứng sau và giải thích cấu hình chất E?
Cơ chế
Dựa vào cơ chế trên, có thể thấy phản ứng có thể diễn ra theo rất nhiều
hướng khác nhau với rất nhiều chất có thể thu được. Do đó, ứng dụng
của phản ứng này trong các bài tập chú yếu để viết các cơ chế, ít xuất
LOVEBOOK.VN| 86
Chương VIII: Polyen khác
hiện trong các dãy phản ứng do cấu trúc sản phẩm khó đoán (hoặc phải
cho biết trước cấu trúc phân tử sản phẩm , nếu chỉ cho công thức phân
tử thì rất khó đoán cấu trúc sản phẩm).
Ngoài ra, một trong hai liên kết đôi C-C có thế được thay thế bằng 1 liên
kết đôi C-dị tố như: C-N, C-O…
LOVEBOOK.VN| 87
Chương IX: Alkin
b. Cộng HX
Cơ chế tương tự alken cộng HX, với X = OH thì có thêm xúc tác là HgSO4
2. Cộng gốc AR
Xem lại “Ba cơ chế cơ bản”
3. Cộng nucleophil AN
Do nguyên tử carbon lai hoá sản phẩm có độ âm điện lớn hơn carbon lai
hoá sp2 của alken mà alkin có thể tham gia phản ứng cộng nucleophil.
LOVEBOOK.VN| 87
Chương IX: Alkin
Phản ứng được hoạt hoá khi R là một nhóm hút electron mạnh. Khi sử
STUDY TIPS dụng alcolat để thực hiện phản ứng sẽ thu được vinyl ether, chất này có
nhiều ứng dụng trong phản ứng [3,3]. Tuy nhiên, vinyl ete thường được
Vinyl ete thu được từ
phản ứng này có thể tham tổng hợp theo phản ứng sau:
gia chuyển vị [3,3]
IV. PHẢN ỨNG TẠO PHỨC VỚI KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP
Với mật độ electron cao ở liên kết ba, nên giống với alken nên alkin có
khả năng tạo phức với kim loại chuyển tiếp, ví dụ:
STUDY TIPS
Các phức chất này sẽ là xúc tác cho chính alkin phối tử trong nhiều phản
ứng hoá học.
1. Phản ứng oligome hoá
Trước đây, trong công nghiệp người ta thường dime hoá acetylen thành
vinyl acetylen để tổng hợp 1,3-butadien dưới xúc tác của CuCl-
NH4Cl/5oC, ở nhiệt độ cao hơn sẽ thu được divinyl acetylen.
Trime hoá alkin thành hợp chất thơm dưới sự xúc tác của than hoạt tính,
sản phẩm thu được rất nhiều tạp với hiệu suất rất thấp.
STUDY TIPS
Với sự có mặt của các Để cải tiến phương pháp trên, người ta sử dụng các xúc tác là các phức
phức chất kim loại chất kim loại, các phức chất này làm tăng hiệu suất cũng như giảm nhiệt
chuyển tiếp, phản ứng
oligome hoá đạt hiệu suất độ của phản ứng. Các phức chất hay sử dụng là dẫn chất của Ni, Co, Rh,
tốt Pd… (xem lại phần alken)
LOVEBOOK.VN| 88
Chương IX: Alkin
Các phản ứng có thể dime, trime, tetrame…, vị trí các nhóm thế cũng tuỳ
từng
điều kiện phản ứng và xúc tác được sử dụng. Cơ chế chung của các phản
ứng
được mô tả như sau:
Cơ chế
STUDY TIPS
STUDY TIPS
3. Phản ứng với dẫn xuất halogen.
Các phản ứng nối mạch Phản ứng tổng quát
này thường được xúc tác
bằng các phức chất của
LOVEBOOK.VN| 89
Paladi hay Rhodi.
Chương IX: Alkin
Cơ chế
STUDY TIPS
Chất cung cấp hydro hay gặp nhất là 1,4-cyclohexadien. Ngoài ra, ở
trạng thái gốc trung gian nếu bổ sung thế gốc tự do khác vào thì sẽ thu
được các sản phẩm tương ứng.
2. Tạo trans-alken
- Sử dụng các kim loại kiềm trong dung môi NH3, ví dụ như Li/NH3;
Na/NH3..
Các cis, trans-alken rất hữu ích trong việc tổng hợp các chất có tính
quang hoạt, nhất là khi sử dụng các phản ứng đóng vòng như Diels-
Alder, [3+2]…
3. Tạo alkan
Các alkan được tạo ra khi sử dụng hdro hoá bằng các xúc tác kim loại
chuyển tiếp như phần hydro hoá alken.
Các phản ứng oxy hoá này có thể hữu ích trong các bài tập xác định cấu
trúc hợp chất hữu cơ.
STUDY TIPS
Điện tích âm trong alkinyl carbanion được bền hoá bởi carbon lai hoá
Muối natri của alkin-1 sản phẩm hút electron mạnh do đó, đôi electron được giải toả một phần.
thường được sử dụng
như một tác nhân có tính Hydro của alkin-1 có tính acid, do đó, nó có khả năng phản ứng với các
nucleophil. LOVEBOOK.VN| 91
Chương IX: Alkin
base mạnh để tạo thành muối, cũng như phản ứng với hợp chất cơ
magie để tạo các alkan.
Ngoài ra, nó cũng dễ dàng tạo muối với các ion kim loại chuyển tiếp như
Ag, Co… tạo các muối có màu.
2. Tính nucleophil của alkinyl carbanion
Do akinyl carbanion được bền hoá nên nó có thể thể hiện như một chất
STUDY TIPS
có tính nucleophil và tham gia mọi phản ứng mà một chất có tính
Phản ứng của alkin-1 với nucleophil có thể thực hiện như: AN; SN; xúc tác cho phản ứng tách…
aceton thường được sử a. Cộng hợp với hợp chất carbonyl
dụng để bảo vệ alkin đầu
mạch, muốn loại bỏ nhóm
bảo vệ người ta thường
đun trong KOH/i-PrOH.
Nếu sử dụng acetylen thì có thể phản ứng theo tỉ lệ 1:2, khi đó, ta sẽ thu
được 1 hợp chất có tính đối xứng với 2 nhóm -OH. Các alkin-1 đều có
thể phản ứng trực tiếp được với các hợp chất carbonyl, tuy nhiên, để
tăng hiệu quả của phản ứng, người ta thường chuyển sang dạng muối
với natri.
b. Thế nucleophil với dẫn xuất halogen để tạo alkin giữa mạch.
STUDY TIPS
Các aryl, vinyl halogen Dẫn xuất halogen dễ dàng tham gia phản ứng thế nucleophil với alkinyl
không tham gia phản ứng carbanion với R1 thường là gốc alkyl. Dẫn xuất iodo dễ phản ứng nhất,
thế nucleophil với muối
của alkin-1. Trong điều khả năng phản ứng giảm dần cho đến dẫn xuất fluo.
kiện phản ứng cơ bản Với R1 là aryl hay alkenyl thì phản ứng này xảy ra với hiệu suất rất thấp
do liên kết chắc chắn C-X. Để tạo các hợp chất có nối đôi gần với nối ba
mà sử dụng alkin-1 thì người ta sử dụng phản ứng Sonogashira.
Xúc tác là các phức chất của Pd được đề cập rất nhiều trong các phần
trước.
Cơ chế
LOVEBOOK.VN| 92
Chương IX: Alkin
Ví dụ
Dễ dàng nhận thấy rằng, nếu sử dụng 2 phân tử R-C CH sẽ thu được
sản phẩm đối xứng. Khi sản phẩm mong muốn là hợp chất không đối
xứng, khi đó phản ứng Glaser sẽ không hiệu quả do phải sử dụng 2
alkin-1 khác nhau (thu được 3 sản phẩm)
b. Phản ứng Cadiot – Chodkiewicz
Để khắc phục nhược điểm trên của phản ứng Glaser, chúng ta có thể sử
STUDY TIPS dụng phản ứng Cadiot:
Các dẫn xuất 1-halo alkin có thể tổng hợp theo các con đường sau:
LOVEBOOK.VN| 93
Chương X: Hợp chất chứa vòng thơm
STUDY TIPS
Trong trường hợp của napthalen và anthracen thì hệ liên hợp vòng có 22
eπ phù hợp mọi 4 quy tắc Huckel trên và nó thơm. Tuy nhiên, 2 hợp chất
còn lại là pyren và coronen thì lại có số eπ không phù hợp với quy tắc
Huckel nhưng 2 hợp chất đó vẫn là những hợp chất thơm.
Do hạn chế trên mà quy tắc Huckel thường được áp dụng để dự đoán
tính thơm của các phân tử annulen (các đơn vòng chứa liên kết đôi liên
hợp)
STUDY TIPS
1. Annulen
Các hợp chất phản thơm 4-Annulen (Cyclobutadien) : là một chất phản thơm cực kì kém bền.
cực kì hoạt động và kém 6-Annulen (Benzen): một hợp chất thơm bền vững.
bền do ở trạng thái ba
(Triplet state) và còn 2 8-Annulen (Cyclooctatetraen hay còn viết tắt là COT): Hợp chất này tồn
electron chưa liên kết. tại ở dạng thuyền, không phẳng nên là hợp chất không thơm. Tuy nhiên,
điều vi diệu là dạng dianion của nó lại là một hợp chất thơm và dễ dàng
được điều chế từ chất ban đầu.
LOVEBOOK.VN| 94
Chương X: Hợp chất chứa vòng thơm
Dạng (1) là tất cả các nối đôi đều dạng cis, góc liên kết sẽ là 144o, so với
120o của carbon lai hoá sp2 thì sức căng vòng quá lớn. Nó có thể chuyển
sang dạng thuyền phẳng như công thức (2) để giảm sức căng góc, tuy
nhiên ở dạng này, phân tử biến đối lớn so với dạng thuyền nên sức căng
vòng tương đối lớn. Dạng thứ (3) cũng là một dạng phẳng, tuy nhiên, do
tương tác đẩy nhau của 2 nguyên tử hydro nên trạng thái này cũng
không bền, Trạng thái bền duy nhất nhưng lại không phẳng là trạng thái
(4).
Để chuyển vòng 10-Annulen sang dạng vòng phẳng, có hai cách như
sau:
STUDY TIPS
Cách 1: Thay thế 2 nguyên tử hydro trong trạng thái 2 bằng một cầu
Vòng 10-Annulen có thể methylen (-CH2-), bất chấp nhóm methylen không đồng phẳng với vòng,
chuyển sang dạng vòng
phẳng nếu sử dụng cầu vòng thu được vẫn là vòng thơm.
methylen hoặc cầu
methin.
Cách 2: Tạo một cầu methin để tạo vòng tricyclic. Đặc biệt, sau khi
deproton, anion lại càng phẳng hơn, thậm chí còn có rất nhiều trạng thái
cộng hưởng với một vòng benzen hoàn chỉnh. Do đó, chất (5) rất dễ bị
deproton. Theo tính toán hợp chất (6) là một trong những acid mạnh
nhất được biết đến với pKa trong DMSO là -31 (so với siêu acid hay còn
“Vẽ các cấu trúc cộng gọi là acid ma thuật FSO3H·SbF5 với pKa là -20).
hưởng chứa vòng benzen
khi hợp chất (5) bị
deproton.”
LOVEBOOK.VN| 95
Chương X: Hợp chất chứa vòng thơm
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 96
Chương X: Hợp chất chứa vòng thơm
Các vòng này nhờ có thêm các điện tích mà được bổ sung electron hoặc
mất đi electron để phù hợp với quy tắc Huckel nên trở thành hợp chất
thơm.
3. Hệ bicyclic.
Azulen tồn tại ở dạng ion lưỡng cực chứa 2 vòng thơm bền. trong khi đó
pentalen và heptalen đều là những hợp chất phản thơm, rất kếm bền.
Pentalen dễ dàng bị dime hoá, trong khi đó heptalen lại được bền hoá
trong môi trường acid do tạo một hợp phần cation 7 cạnh thơm.
4. Các vòng đơn liên kết với nhau qua liên kết C-C
Các vòng đối xứng chỉ thể hiện tính chất polyen.
Tuy nhiên, với một số hệ có vòng phù hợp vẫn thể hiện tính thơm, ví dụ:
Phân tử trên có thể biến đổi thành 2 vòng thơm ổn định nên cả phân tử
là hợp chất thơm, điều này cũng làm phân tử có momen lưỡng cực rất
lớn (cao bất thường so với một hydrocarbon).
Xét phân tử A, nếu tính electron trong cả hệ vòng thì nó chứa 8 eπ, vậy
nó là hợp chất phản thơm. Nếu coi vòng 4 cạnh chỉ là nhóm thế thì chất
này lại có 6 eπ (hướng cắt 1), còn nếu coi vòng 6 cạnh là nhóm thế
(hướng cắt 2) thì vòng này chỉ có 4 eπ. Do đó, người ta nói, chất A chứa
vòng thơm chứ không nói A là chất thơm và vị trí dễ phản ứng nhất là vị
trí vòng có 4 eπ (vòng phản thơm). Chất A có đầy đủ tính chất của một
hợp chất phản thơm và hợp chất thơm. Tương tự với 2 chất B, C.
BÀI TẬP
Trong các chất sau đây, chất nào thơm, chất nào không thơm, chất nào
phản thơm?
- Các dẫn xuất có thể điều chế trực tiếp từ phản ứng S E vòng benzen
Dẫn xuất mono nitro thu được thường được khử hoá thành các dẫn xuất
khác nhau với các xúc tác khác nhau.
STUDY TIPS
STUDY TIPS
Các dẫn xuất dinitro cũng có phản ứng tương tự, tuy nhiên, muốn khử
Muối sulfid hoặc
hydrosulfid được sử chọn lọc một nhóm trong 2 nhóm nitro về amin thì có thể dùng các muối
dụng để khử từng bước sulfid và hydrosulfid như Na2S, (NH4)2S, NH4HS…Tuy nhiên, 2 nhóm
dẫn xuất dinitro trên
cùng 1 vòng nitro này phải nằm cùng trên 1 vòng benzen.
LOVEBOOK.VN| 99
Chương X: Hợp chất chứa vòng thơm
Ngoài ra, dẫn xuất sulfonic acid còn dùng để tổng hợp các dẫn xuất
sulfonamid.
Brom hoá
Fluo hoá
Iod hoá
LOVEBOOK.VN| 100
Chương X: Hợp chất chứa vòng thơm
Các dẫn xuất halogen thu được sẽ tham gia nhiều phản ứng hoá học
quan trọng (đọc phần dẫn xuất R-X)
STUDY TIPS
d. Các dẫn xuất khác
Các dẫn xuất halogen,
alcol hay alken không
Dẫn xuất alkyl: Các tác nhân hay sử dụng là ROH, alken, RX trong điều
phải là tác nhân alkyl hoá kiện xúc tác acid Lewis để tạo ra các carbocation tương ứng. Chú ý rằng
được ưu tiên do khi phản
ứng sẽ tạo một dẫn xuất
các carbocation này hoàn toàn có thể chuyển vị để tạo ra dạng bền vững
có khả năng phản ứng hơn
cao hơn chất ban đầu.
Các phản ứng này thường được ứng dụng để gắn thêm các nhóm alkyl
thích hợp vào vòng thơm.
Chú ý: Các nhóm Alkyl cũng có thể di chuyển từ vị trí này sang vị trí khác trên
vòng. Sự chuyển dịch đó được kiểm soát bằng nhiệt động học và diễn ra theo hướng
giả sự tương tác không gian giữa các nhóm thế.
Ngoài ra, nếu bổ sung vào môi trường acid HCl hay HBr thì có thể thu
được dẫn xuất hologeno tương ứng
ứng.
Như đã biết thì dẫn xuất amid (R2NCOR) rất bền vững và rất khó phản
ứng, tuy nhiên, trong xúc tác POCl3, nó lại tạo ra được carbocation để dễ
dàng tham gia phản ứng SE, người ta gọi đó là phản ứng Vilsmeier–
Haack.
STUDY TIPS
Ngoài ra, người ta còn sử dụng các dẫn xuất nitril để phản ứng thay các
STUDY TIPS
dẫn xuất acid carboxylic. Đầu tiên, người ta sử dụng acid HCN để tạo
Phản ứng Vilsmeier– benzaldehyd, tuy nhiên, HCN lại dễ bay hơi và là một chất cực độc.
Haack được sử dụng rộng
rãi để chuyển dẫn xuất Thay vào đó, người ta sử dụng Zn(CN)2/HCl (một muối bền vững, HCN
amid sang dạng có thể chỉ được giải phóng trong quá trình phản ứng)
tham gia phản ứng SE.
STUDY TIPS
Một số ví dụ
Yếu tố không gian cũng
ảnh hưởng đến khả năng
chọn lọc của phản ứng.
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 102
Chương X: Hợp chất chứa vòng thơm
Một số ví dụ
Với M là tác nhân tạo gốc, X-Y là các nhóm có thể tham gia phản ứng thế
gốc.
Ví dụ
LOVEBOOK.VN| 103
Chương X: Hợp chất chứa vòng thơm
Phản ứng Baudisch là phân tích tổng hợp o-nitrosophenol bằng cách sử
dụng các ion kim loại. Bước đầu tiên của phản ứng là tạo phenol, do đó,
người ta hay sử dụng luôn phenol là chất ban đầu để tạo dẫn xuất o-
nitrosophenol (nếu sử dụng các các nhân tạo NO + để phản ứng với
phenol thường sẽ ra p-nitroso phenol)
STUDY TIPS
Dẫn xuất nitrosophenol Với những chất không có nhóm phenol, thì sẽ thu được các dẫn xuất
sinh ra rất kếm bền nên
nó phải được tạo phức tương tự như tác nhân NO+ tấn công vào trước rồi tạo nhóm -OH.
với ion kim loại
Phản ứng oxy hoá quan trọng nhất vẫn là phản ứng oxy hoá vòng
benzen thành anhydrid maleic dưới xúc tác của V2O5.
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 104
Chương X: Hợp chất chứa vòng thơm
Ngoài ra, với hệ vòng thơm hoặc chất phản ứng có nhiều vòng thơm thì
vòng thơm nào được hoạt hoá bằng các nhóm đẩy electron thì sẽ bị oxy
hoá trước.
Cơ chế
STUDY TIPS
Đặc điểm của phản ứng: khi có nhóm thế đẩy electron gắn vào vòng
benzen thì sản phẩm thu được là sản phẩm có nhiều nhóm đẩy electron
gắn vào liên kết đôi trong khi nếu là nhóm hút electron thì ngược lại.
Để giải thích hiện tượng này, chúng ta dựa vào cơ chế phản ứng. Nhìn
vào chất trung gian (3) nếu nhóm hút electron ở vị trí cùng với điện tích
âm hay ở vị trí allyl thì đều làm bền hoá carbanion do hiệu ứng liên hợp
trong khi đó, các nhóm đẩy electron ở vị trí gắn với liên kết đôi sẽ giảm
tối đa sự đóng góp electron vào carbanion.
Trạng thái trung gian (3) hoàn toàn có thể tham gia phản ứng của một
STUDY TIPS
hợp chất nucleophil điển hỉnh
Dẫn xuất 1,4-dien có thể
chuyển thành dẫn xuất
1,3-dien liên hợp trong
môi trường KNH2/NH3.
Các dẫn xuất 1,4-dien thu được thường được biến đổi sang 1,3-dien để
có thể tham gia phản ứng Diels-Alder dưới sự xúc tác của KNH2/NH3,
Một số ví dụ
LOVEBOOK.VN| 106
Chương X: Hợp chất chứa vòng thơm More than a book
LOVEBOOK.VN| 106
Chương X: Hợp chất chứa vòng thơm More than a book
LOVEBOOK.VN| 107
Chương XI: Hợp chất chứa vòng thơm
LOVEBOOK.VN| 108
Chương XI: Hợp chất chứa vòng thơm
Một số tài liệu chỉ ra rằng nếu alcol phản ứng là alcol bậc 3 thì H + sẽ tấn
công
alcol để tạo carbocation bậc 3 bền vững, tuy nhiên, cơ chế này vẫn còn
đang gây
tranh cãi.
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 109
Chương XI: Hợp chất chứa vòng thơm
STUDY TIPS
STUDY TIPS
5. Phản ứng thay thế nhóm -OH bằng các nhóm thế có tính
nucleophil
Phản ứng Mitsunobu
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 110
Chương XI: Hợp chất chứa vòng thơm
Ngoài các tác nhân RCOOH, có thể sử dụng các tác nhân khác như HN 3,
STUDY TIPS imid, phenol, sulfonamid… Tuy nhiên, các chất này phải có pKa <15.
Do sử dụng DEAD làm sản phẩm thu được phải tinh chế phức tạp và tạo
Phản ứng diễn ra trong
điều kiện nhẹ nhàng
các sản phẩm độc hại, Bruce H. Lipshutz đã nghiên cứu và đưa DCAD
trong môi trường trung (azodicarboxylat 4-clorobenzyl) vào thay thế DEAD, sản phẩm phụ dễ
tính hoặc acid yếu nên ít
ảnh hưởng đến nhiều dàng được loại bỏ và tái tạo lại DCAD.
nhóm chức nhạy cảm. Tsunoda và đồng nghiệp đã chỉ ra rằng có thể kết hợp
triphenylphosphin và dietodyl azodicarboxylat vào một thuốc thử khác
là một phosphoran ylid . Hiệu quả của trimethylphosphoran (R = Me) và
tributylphosphoran (R = Bu) đã được chứng minh.
Cơ chế
mạnh và có thể gây cháy trong quá trình chuẩn bị nên dần được thay thế
bằng PCC, PDC.
STUDY TIPS
Cơ chế
Điều kiện phản ứng
tương đối nhẹ nhàng và ít
ảnh hưởng đến nhiều
nhóm chức khác nhau.
Bản chất thực sự của phản ứng này là phản ứng chuyển DMSO thành
dẫn xuất
dimethylsulfonium gắn với nhóm nhóm thế dễ bị tách loại khi phản ứng
với
alcol. Dưới đây là một số biến thể:
Oxy hoá Corey-Kim
Cơ chế.
Cơ chế
Cơ chế
LOVEBOOK.VN| 113
Chương XI: Hợp chất chứa vòng thơm
STUDY TIPS
Tác nhân Dess-Martin có thể được chuẩn bị bằng nhiều phương pháp
khác nhau, ví dụ:
Cơ chế
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 114
Chương XI: Hợp chất chứa vòng thơm
Nếu sử dụng vic-diol thì trạng thái trung gian vòng 5 cạnh không bền
nên phản ứng diễn ra rất nhanh.
Ngoài các tác nhân kể trên, có thể có rất nhiều tác nhân khác:
TEMPO/NaClO, Cu/to hay các alcol allylic hoặc benzylic có thể bị oxy
hoá thành aldehyd, ceton bằng MnO2…
b. Oxy hoá thành acid carboxylic.
Có rất nhiếu tác nhân oxy hoá alcol thành acid carboxylic, có thể thực
hiện các phản ứng cắt mạch như KMnO 4/H2SO4, CrO3/H2SO4 (Tác nhân
Jones), PDC/DMF, RuO4, TEMPO…
STUDY TIPS
8. Phản ứng khử thành alkan.
Alcol không thể bị khử Alcol thường không bị các chất khử thường gặp khử trực tiếp về alkan.
hoá trực tiếp thành alkan Tuy nhiên, có 2 cách tương đối phổ biến để chuyển alcol thành alkan
- Chuyển nhóm -OH thành -OTs rồi khử bằng LiAlH4 (xem lại phần 2.4)
- Phản ứng Barton–McCombie
Phản ứng bắt đầu bằng phản ứng chuyển alcol thành thioester, rồi loại
nhóm thioeste bằng gốc tự do.
Cơ chế
Ngoài ra, cũng có thể sử dụng các dẫn xuất thioester khác, ví dụ:
Do vẫn có nhóm -OH trong phân tử nên polyol vẫn có thể có các tính
chất mà mono alcol sở hữu. Tuy nhiên, do có nhiều nhóm -OH nên khi
phản ứng có thể xảy ra sự cạnh tranh giữa các nhóm -OH hoặc hiệu ứng
của nhóm -OH sẽ làm ảnh hưởng đến phản ứng, điều này dẫn đến sản
phẩm không như mong muốn cũng như cơ chế phức tạp. Do đó, các
poly alcol thường chỉ sử dụng trong những phản ứng sau.
1. Phản ứng tạo phức
Các dẫn xuất vic-diol có khả năng tạo phức với Cu2+ để tạo các dung dịch
màu xanh lam. Phản ứng này dùng để phân biệt vic-diol.
STUDY TIPS
Ngoài ra, vic-diol còn có khả năng tạo phức với H3BO3. Sản phẩm thu
Vic-diol phản ứng với được là một acid rất mạnh.
H3BO3 thu được acid rất
mạnh và có tính quang
hoạt do 2 vòng 5 cạnh
nằm vuông góc với nhau.
Các vòng acetal này cũng dễ dàng bị loại trong môi trường acid.
Các dẫn xuất vic-diol khác trong môi trường acid sẽ tham gia vào
chuyển vị pinacol để chuyển thành ceton.
Chuyển vị Pinacol
LOVEBOOK.VN| 116
Chương XI: Hợp chất chứa vòng thơm
STUDY TIPS
Để tránh phản ứng đóng vòng và mong muốn thu được các polyen,
người ta có thể sử dụng Al2O3 khan ở nhiệt độ cao, hoặc sử dụng I2/to.
Tuy nhiên, vẫn nên hạn chế sử dụng các phản ứng này vì có nhiều
phương pháp để tổng hợp polyen có sự chọn lọc và hiệu quả hơn nhiều.
4. Phản ứng Corey-Winter
Đây là phản ứng hai bước để chuyển vic-diol thành alken thông qua
vòng thiocarbonat.
Cơ chế
STUDY TIPS
Hợp chất thiocarbonat có thể thu được khi cho vic-diol phản ứng với
thiophosgen CSCl2 (phosgen là COCl2).
LOVEBOOK.VN| 117
Chương XI: Hợp chất chứa vòng thơm
Ngoài ra, phản ứng này có có thể ứng dụng trong phản ứng với epoxid
để tạo α-acetoxy carbonyl.
LOVEBOOK.VN| 118
Chương XII: Hợp chất chứa vòng thơm
STUDY TIPS
Ngoài ra, tính acid còn thể hiện khi phenol phản ứng với muối kim loại
nặng để tạo màu đặc trưng. Phản ứng kinh điển nhất chính là phản ứng
với muối sắt (III) để tạo phức màu tím.
C
ơ chế
STUDY TIPS
Chú ý: Trong điều kiện phản ứng thông thường, các alcolat không phản ứng với
dẫn xuất aryl halogen để hình thành các phenol ete có liên kết vòng thơm với
halogen rất bền. Để phản ứng này diễn ra với hiệu quả cao cần xúc tác là phức
chất các kim loại chuyển tiếp. (Đề cập trong phần dẫn xuất halogen).
Phản ứng Mitsunobu rất thuận tiện để tạo ete từ phenol và alcol (cơ chế
phản ứng xem lại phần alcol).
LOVEBOOK.VN| 119
Chương XII: Hợp chất chứa vòng thơm
Sử dụng allyl este: Dưới sự có mặt của các phức chất của liên kết chuyển
tiếp như Pd(PPh3)4, các allyl este dễ dàng phản ứng với phenol để hình
thành các phenol ete thông qua cation phức π-allyl-Pd.
Ngoài ra, khi sử dụng các xúc tác với hàm lượng khác nhau hoặc ở các
điều kiện phản ứng khác nhau thì có thể thu được các dẫn xuất thế vòng
thơm.
Các allyl ete được hình thành hoàn toàn có thể tham gia phản ứng
chuyển vị [3,3] để tạo các dẫn xuất thế vòng phenol (phản ứng này đã đề
cập phần polyen).
STUDY TIPS
STUDY TIPS
Các este hình thành rất dễ tham gia phản ứng chuyển vị Fries trong điều
kiện có mặt của acid Lewis (cơ chế như hình trên).
LOVEBOOK.VN| 120
Chương XII: Hợp chất chứa vòng thơm
Dung môi cũng ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng: CF3COOH >
CF3CH2OH > CH3OH > CHCl3 > CFCl3. Trong các dung môi chứa nhóm -
OH sẽ hình thành dẫn xuất ROF, dẫn xuất này sẽ tạo carbocation F +.
Ngoài ra, có thể sử dụng các tác nhân flo hoá (xem phần aren) để nâng
hiệu suất phản ứng.
Clo hoá: Nếu clo hoá trực tiếp phenol bằng clo thì sẽ thu được các dẫn
STUDY TIPS
xuất polyclo và sản phẩm oxy hoá. Tuy nhiên, để tạo dẫn xuất monoclo,
Sử dụng SO2Cl2/Et2NH người ta sử dụng SO2Cl2 trong sự có mặt của một amin bậc 2, ví dụ
phản ứng với phenol thu
được chủ yếu o- Et2NH (hiệu suất >90%). Nếu không có amin bậc 2 thì hiệu suất phản
clorophenol ứng rất kém (khoảng 7%). Phản ứng này tương đối chọn lọc, chủ yếu tạo
dẫn xuất o-clorophenol.
Brom hoá: Khi phenol phản ứng với dung dịch nước brom thì ban đầu
sẽ thu được kết tủa trắng 2,4,6-tribromophenol, khi tiếp tục phản ứng sẽ
tạo thành kết tủa vàng 2,4,4,6-tetrabromocyclohexadienon - chất này hay
được sử dụng như một tác nhân mang Br+.
LOVEBOOK.VN| 121
Chương XII: Hợp chất chứa vòng thơm
Khi sử dụng dung môi là alcol và xúc tác là AgClO 4/Na2CO3 thì sẽ thu
được dẫn xuất 4-alkoxycyclohexadienon.
STUDY TIPS
Để tạo dẫn xuất monobrom, người ta hay sử dụng NBS. Định hướng sản
Để thu được monobromo phẩm là ortho hay para lại phụ thuộc vào dung môi sử dụng trong phản
phenol, ta sử dụng NBS
ứng: acetonitril (MeCN) sẽ thu được dẫn xuất para, trong khi carbon
trong dung môi phù hợp
disulfid (CS2) lại thu được chủ yếu là đồng phân ortho.
Do tầm quan trọng của ortho-nitro phenol trong công nghiệp mà phản
ứng mono nitro hoá phenol tại ví trí ortho được nghiên cứu kĩ càng, họ
tìm ra được AcONO2/silicagel là tác nhân có thể phản ứng đáp ứng được
STUDY TIPS
yêu cầu đó.
Nitrophenol có thể được
tổng hợp bằng cơ chế gốc
từ phenol và peroxynitrit.
LOVEBOOK.VN| 122
Chương XII: Hợp chất chứa vòng thơm
Ngoài các tác nhân trên với cơ chế SE, các dẫn xuất nitro có thể được tổng
hợp bằng các phản ứng SR với các tác nhân dễ tìm với hiệu suất cao.
Sử dụng peroxynitrit (ONOO-): phản ứng có thể tạo dẫn xuất nitro hay
nitroso tuỳ bản chất phenol, tính acid của môi trường hay sự có mặt hay
không của CO2/muối carbonat. Nhân chroman (tocopherol) thể hiện khả
năng phản ứng rất cao với NO và peroxynitrit.
Với sự có mặt của CO2, pH trên 8 sẽ thu được 4-nitroso phenol còng pH
acid sẽ thu được 2- và 4- nitrophenol
Sử dụng tetranitromethan hay các muối nitrat của các kim loại Cu(NO 3)2,
Fe(NO3)3, Cr(NO3)3 cũng có thể thu được các dẫn xuất nitro ở vị trí ortho
và para.
Khi phản ứng với HNO2 (NaNO2/HCl) thì phenol cho các dẫn xuất
nitroso ở vị trí ortho và para. Đây là tác nhân electrophil yếu nên có thể
khống chế phản ứng tốt hơn phản ứng sử dụng HNO3.
Sulfo hoá
STUDY TIPS Ở nhiệt độ thấp cho dẫn xuất ortho còn ở nhiệt độ cao cho dẫn xuất para.
Phản ứng Reimer-Tieman: Đây là phản ứng kinh điển để tổng hợp ortho
formyl phenol.
“Nếu các nhóm ortho hay
para của phenol đều bị
chiếm, ví dụ như 2,4,6-
trimethyl phenol có tham
gia phản ứng Reimer-
Tieman? Nếu có, hãy viết
sản phẩm thu được?
Cơ chế
Tổng hợp bisphenol A: Đây là hợp chất rất quan trọng trong tổng hợp
nhiều loại polyme, chủ yếu là nhựa carbonat, nhựa epoxi hoặc
polysulfon.
LOVEBOOK.VN| 124
Chương XII: Hợp chất chứa vòng thơm
Tổng hợp acid salicylic: Dẫn chất của acid này là methyl salicylat (có tác
dụng giảm đau ngoại vi) và aspirin (cũng có tác dụng giảm đau ngoại vi
và có khả năng chống kết tập tiểu cầu ở nồng độ thấp). Tổng hợp acid
này từ phenol thông qua phản ứng Kolbe.
Phản ứng với HCHO: Đây là phản ứng quan trọng trong tổng hợp nhựa
phenolformandehyd. Nếu sử dụng lượng dư phenol trong môi trường
acid sẽ thu được nhựa novolac.
Phản ứng oxy hoá thường khó dự đoán cơ chế và sản phẩm cuối cùng
nên các bài tập phần này chủ yếu dựa vào các gợi ý của đề bài như công
thức phân tử, công thức cấu tạo…Dưới đây mà một số ví dụ về các tác
nhân oxy hoá và các sản phẩm thu được:
2.
3.
Cơ chế
4.
5.
Cơ chế
LOVEBOOK.VN| 127
Chương XII: Hợp chất chứa vòng thơm
phenol với hiệu suất 97%. Để giảm nhiệt độ với thời gian phản ứng,
người ta dùng xúc tác CuO hoặc CuCl2, BaCl2.
Khả năng thế: I > Br > Cl > F. Với phản ứng thế dẫn xuất polyhalogen có
F, phản ứng thuỷ phân phụ thuộc vào nhiệt độ, nếu nhiệt độ dưới 200 oC
thì phản ứng theo hướng thế F, còn trên 200oC thì phản ứng xảy ra theo
khả năng thế trên.
STUDY TIPS
Thêm các nhóm thế hút Các nhóm thế hút electron (CN, NO2, SO3H, COOH) ở vị trí ortho hay
electron làm hoạt hoá
phản ứng thuỷ phân. para với nhóm thế thì tăng khả năng phản ứng và điều này lại làm nhóm
-F dễ tham gia phản ứng thế hơn các dẫn xuất halogen khác.
Ví dụ
LOVEBOOK.VN| 128
Chương XII: Hợp chất chứa vòng thơm
Đây là phản ứng chuyển dẫn xuất amin naphtyl thành naphtol trong sự
STUDY TIPS
có mặt của NH3 và NaHSO3. Đây cũng là một phản ứng thuận nghịch.
Phản ứng chỉ thấy xảy ra
ở vòng naphthalen,
không xảy ra ở vòng
benzen
“Viết cơ chế của phản Dưới xúc tác của Cu2O và Cu(II), phản ứng xảy ra nhanh và hiệu suất
ứng khi sử dụng hợp chất
đồng làm xúc tác?” cao hơn.
b. Từ peroxid
LOVEBOOK.VN| 129
Chương XII: Hợp chất chứa vòng thơm
Có nhiều phản ứng thế nucleophil ở vòng benzen dễ dàng xảy ra nếu
trong vòng thơm chứa một nhóm hút electron mạnh như -NO2. Anion
(ROO-) cũng có thể xem là tác nhân nucleophil để có thể tham gia phản
ứng cộng-tách vào vòng thơm.
Hiệu suất phản ứng này cao và có thể điều khiển quá trình hydoxyl hoá.
Trong khi đó, 1- nitro naphtalen có thể tạo dẫn xuất 2 hoặc 4 hydroxyl,
tuỳ thuộc vào loại base sử dụng.
STUDY TIPS
c. Từ cumen
Đây là tổng hợp được sử dụng rộng rãi trong công nghiệp để tổng hợp
phenol bằng cách oxy hoá cumen (isopropyl benzen) bằng oxy với sự có
mặt của chất tạo gốc để thu được dẫn xuất peroxid. Dẫn xuất này được
xử lý với acid H2SO4 để thu được phenol.
d. Từ phenol
Sử dụng benzoyl peroxid
Phản ứng thường tạo dẫn xuất ở vị trí ortho, tuy nhiên, dẫn xuất p- có
thể tạo thành bằng phản ứng [3,3].
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 130
Chương XII: Hợp chất chứa vòng thơm
Sử dụng peroxyacid vô cơ
Peroxyacid vô cơ không ổn định, có thể giải phóng bằng phản ứng của
OsO4, MoO3, V2O5 hoặc CrO3 với H2O2. Nhưng hay sử dụng nhất vẫn là tác
nhân Elbs, oxy hoá bằng persulphat trong môi trường kiềm. Phản ứng tạo
nhóm -OH ở vị trí p- so với nhóm -OH nếu như vị trí này còn trống. Nếu vị trí
p- bị chiếm thì có thể tạo sản phẩm o-, tuy nhiên hiệu suất rất thấp.
STUDY TIPS
Cơ chế
Sự xuất hiện của nhóm hút electron làm tăng hiệu suất phản ứng nhưng
STUDY TIPS
nhóm đẩy electron thì ngược lại.
Các nhóm hút electron
làm hoạt hoá phản ứng,
còn các đẩy electron làm
bất hoạt phản ứng.
Với arylamin, phản ứng với tác nhân Elbs có thể tạo 2-aminophenyl
sulfat, chất này có thể bị thuỷ phân cho phenol. Phản ứng có tên là
Boyland–Sims
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 131
Chương XII: Hợp chất chứa vòng thơm
Để tăng hiệu suất phản ứng, người ta cho các tác nhân aryl Grignard hay
aryl liti phản ứng với boronic este theo cơ chế như sau:
Ví dụ
“Viết sản phẩm cho từng
giai đoạn trong 2 ví dụ
bên? Giải thích tại sao
hợp chất cơ liti lại phản
ứng ở vị trí đó?”
6. Từ N-arylhydroxylamin
N-arylhydroxylamin nhanh chóng chuyển vị trong dung dịch acid (HCl,
H2SO4…) để hình thành p-aminophenol, phản ứng này được biết đến với
tên “chuyển vị Bamberger”.
Nitrobenzen trong điều kiện của chuyển vị Bamberger và thêm một tác
nhân hydro hoá cũng có thể tạo aminophenol với hiệu suất cao và rẻ
tiền, được ứng dụng rộng rãi ở quy mô công nghiệp. Phản ứng khử hoá
nitrobenzen sẽ tạo N-arylhydroxylamin như một sản phẩm trung gian.
LOVEBOOK.VN| 133
Chương XII: Hợp chất chứa vòng thơm
Ví dụ
Từ dẫn xuất homophthalic anhydrid dưới tác dụng của base mạnh
c. Từ dienylceten
Các dienylceten phản ứng với các alkin có nhóm thế là các dị tố bằng
phản ứng vòng hoá, sản phẩm thu được sẽ là dẫn xuất phenol, phản ứng
này có tên là Danheiser Benzannulation. Có 2 phương pháp để tạo
dienylceten như hình dưới.
Phản ứng sử dụng xúc tác là phức chất các kim loại chuyển tiếp như Co,
Fe, W, Mo…
LOVEBOOK.VN| 134
Chương XII: Hợp chất chứa vòng thơm
Cơ chế
Ví dụ
“Viết cơ chế cho 2 ví dụ
bên?”
Ngoài ra, phản ứng chuyển vị dienon–phenol cũng có thể thực hiện
được trong môi trường chiếu sáng, khi đó, cơ chế phản ứng là cơ chế gốc
“Viết cơ chế cơ chế
chuyển vị của phản ứng tự do.
dưới điều kiện chiếu
sáng?”
Ngoài các phản ứng trên còn rất nhiều các phản ứng khác, ví dụ như
chuyển vị Fries, chuyển vị Claisen, chuyển vị benzyl ete…
LOVEBOOK.VN| 135
Chương XIII: Amin và dẫn xuất
Amin bậc 1: Các amin này là dẫn xuất một lần thế của amoniac, với 1
nguyên tử hydro bị thay thế bởi 1 nhóm alkyl hoặc aryl. Các dẫn xuất
tiêu biểu trong nhóm này bao gồm: methylamin, anilin, hầu hết các
STUDY TIPS
amino acid, tris(hydroxymethyl)aminomethan…
Tris được sử dụng làm
dung dịch đệm trong các
thí nghiệm sinh hoá do có
khả năng tạo dung dịch
đệm của pH từ 7-9
Amin bậc 2: Các amin này là dẫn xuất hai lần thế của amoniac, với 2
nguyên tử hydro bị thay thế bởi 2 nhóm alkyl hoặc aryl. Các dẫn xuất
tiêu biểu là dimethylamin, diphenyllamin…
Amin bậc 3: Các amin này là dẫn xuất amoniac với nguyên tử nito gắn
với 3 nhóm thế là alkyl hoặc aryl. Các dẫn xuất tiêu biểu là
trimethylamin (tạo nên mùi tanh của cá), đặc biệt là EDTA - một chất
STUDY TIPS tạo phức rất phổ biến trong hoá phân tích.
Do vẫn còn một cặp electron trên nguyên tử nito và cặp electron này
STUDY TIPS
có thể cho được nên các amin thường có tính base (trong trường hợp gốc
amin thơm, cặp electron này có thể bị liên hợp vào vòng thơm làm giảm
Trong dung dịch nước, tính base nên anilin chỉ thể hiện tính base yếu).
thông thường, tính base
amin bậc 2 là mạnh nhất, Để so sánh tính base của các amin nói riêng hoặc của các chất nói
amin bậc 3 là yếu nhất
chung, ta xác định mật độ electron xung quanh nguyên tử trung tâm và
trong các dẫn xuất.
khả năng cho electron của nguyên tử đó. Như vậy, theo lý thuyết thì
LOVEBOOK.VN| 135
Chương XIII: Amin và dẫn xuất
càng nhiều nhóm alkyl thay thế nguyên tử hydro thì tính base càng
mạnh, tức là tính base thì amin bậc 3 là mạnh nhất, giảm dần đến alkyl
bậc 1. Tuy nhiên, trong dung dịch nước, tính base lại thay đổi (xét trên
cùng một loại nhóm thế): amin bậc 2 > amin bậc 1 > amin bậc 3> NH 3.
Điều này được giải thích bằng năng lượng trong quá trình solvat hoá các
STUDY TIPS amin trong nước. Trong nước, các amin bị solvat hoá bởi nước mà ở đó,
amin bậc 1 và bậc 2 bị solvat ở mức độ cao hơn hẳn amin bậc 3 do có liên
Tính base của amin thay
kết hydro mạnh hơn (amin bậc 3 bị cản trở không gian).
đổi tuỳ loại dung môi sử
dụng. Điều này làm tăng mật độ electron trên nguyên tử nito ở amin bậc 1
và bậc 2 hơn so với hiệu ứng cảm ứng từ ba nhóm alkyl ở amin bậc 3.
Trong pha khí hay các dung môi kém solvat hoá như DMF, DMSO,
MeCN thì tính base chủ yếu phụ thuộc vào hiệu ứng cảm ứng từ các
nhóm thế alkyl.
Dựa vào tính base này mà các amin hữu cơ (thường là amin bậc 3)
được sử dụng như một chất xúc tác tạo môi trường base cho phản ứng
hoặc là tác nhân trung hoà acid sinh ra trong phản ứng. Ngoài ra, amin
có tính nucleophil mạnh hơn alcol nên khi phản ứng với tác nhân
electrophil hoá thì nhóm amin thường phản ứng trước, tuy nhiên, vẫn có
những ngoại lệ tuỳ thuộc vào các bài tập.
Phản ứng thường diễn ra trong điều kiện nhẹ nhàng. Phản ứng amin
alkyl hoá rất khó kiểm soát, do các amin mới được sinh ra lại có tính
LOVEBOOK.VN| 136
Chương XIII: Amin và dẫn xuất
nucleophil cao hơn dẫn xuất ban đầu phản ứng, do đó lại dễ dàng phản
ứng với tác nhân alkyl hoá. Vì vậy, đây không phải là một phương pháp
hiệu quả để tổng hợp các dẫn xuất amin tinh khiết (Trừ dẫn xuất muối
amoni bậc 4).
Các dẫn xuất muối amoni bậc 4 thu được có thể tham gia nhiều phản
ứng thoái
phân để tạo amin bậc 3.
Thoái phân Emde
Đây là một phương pháp khử amin bậc 4 thành amin bậc 3 với hỗn hống
natri (cũng có thể sử dụng LiAlH4)
Với các amin không đối xứng, phản ứng xảy ra theo hướng tạo alken ít
nhóm thế nhất (tuân theo quy tắc Hofmann).
Ngoài ra, phản ứng này rất hay được sử dụng trong các bài tập xác định
STUDY TIPS
cấu tạo chất nếu chất cần xác định là một amin. Dựa vào số đương lượng
Phản ứng Hofmann được mol MeI phản ứng mà người ta có thể xác định được đó là dẫn xuất
sử dụng để xác định bậc amin bậc mấy (Amin bậc 1 phản ứng với 3 đương lượng MeI, amin bậc 2
của amin và amin mạch
hở hay mạch vòng. phản ứng với 2 đương lượng MeI, amin bậc 3 phản ứng với 1 đương
lượng MeI) hay số chu trình mà dẫn xuất này có thể tham gia mà xác
định được dẫn xuất này là mạch hở, vòng đơn hay bicyclic (mạch hở chỉ
tham gia 1 chu trình, vòng đơn tham gia 2 chu trình còn vòng bicyclo
tham gia 3 chu trình), ví dụ:
LOVEBOOK.VN| 137
Chương XIII: Amin và dẫn xuất
STUDY TIPS
STUDY TIPS
Cơ chế
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 138
Chương XIII: Amin và dẫn xuất
amin bậc 4. Phản ứng này có thể được thay đổi bằng cách thay tác nhân
khử hoá HCOOH bằng NaBH3CN và HCHO bằng các dẫn xuất carbonyl
khác. Tác nhân NaBH3CN rất hay được sử dụng để khử imin thành amin
mặc dù có nhiều tác nhân có thể thực hiện phản ứng này, vì NaBH 3CN
chỉ khử duy nhất imin mà không khử các nhóm chức khác, khi thấy tác
nhân này trong các bài tập thì chắc chắn chất bị khử là imin.
(Nhóm -COOEt bất hoạt cặp electron trên nguyên tử nito, do đó, có tác
dụng bảo vệ nhóm amin trước sự tấn công của các tác nhân electrophil).
Sơ đồ tổng hợp Doxapram-một thuốc kích thích hô hấp trong các trường
hợp suy hô hấp.
LOVEBOOK.VN| 139
Chương XIII: Amin và dẫn xuất
Dãy tổng hợp trên sử dụng phản ứng của amin bậc 3 với clorid acid
để tạo dẫn xuất (1)- một hợp chất tương đối khó tổng hợp từ những
phương pháp bình thường khác.
Ngoài các dẫn xuất của acid carboxylic, amin bậc 1, 2 cũng có khả
năng với dẫn xuất của acid sulfonic, điển hình là các dẫn xuất sulfonyl
clorid để tạo thành các dẫn xuất sulfonamid có nhiều ứng dụng trong
chữa bệnh như nhóm kháng khuẩn hay điều trị tiểu đường.
LOVEBOOK.VN| 140
Chương XIII: Amin và dẫn xuất
STUDY TIPS
Phản ứng của amin bậc 1 với dẫn xuất carbonyl để tạo imin được ứng
Phản ứng ngưng tụ có thể dụng để bảo vệ nhóm amin và tổng hợp các dẫn xuất amin bậc 2 tinh
sử dụng để bảo vệ nhóm
amin và tổng hợp tinh
khiết với hiệu suất cao, ví dụ:
khiết các amin bậc cao
hơn.
Các dẫn xuất amin bậc 2 khó tạo imin bởi không còn hydro để tách trong
STUDY TIPS khi đó muối iminum kém bề, dễ bị thuỷ phân trong nước để tái tạo amin
và hợp chất carbonyl ban đầu, do vậy phản ứng của amin bậc 2 với hợp
Enamin là dẫn xuất quan
trọng giúp các phản ứng chất carbonyl thường tạo dẫn xuất enamin. Tạo enamin là một bước
chọn lọc và xảy ra theo quan trọng trong các phản ứng của các dẫn xuất carbonyl, tuy nhiên,
từng giai đoạn.
trong các phản ứng này người ta thường dùng các dẫn xuất amin bậc 2
vòng để tạo enamin chứ không phải tuỳ tiện sử dụng bất kì amin bậc 2
nào.
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 141
Chương XIII: Amin và dẫn xuất
Phản ứng này cũng được ứng dụng để tổng hợp dẫn xuất methylamin
bậc 2 không lẫn amin bậc 3 và bậc 4 khi khử dẫn xuất isonitril bằng các
chất khử.
Cơ chế
“Dẫn xuất isonitril viết là
-NC, không được nhầm
lẫn với nhóm nitril (-CN).
Viết các dạng cộng hưởng
của isonitril?”
Nếu R là nhóm hút electron mạnh thì sẽ thu được dẫn xuất diazo (xem
lại phần hợp chất carben).
“Viết cơ chế phản ứng
Ví dụ
Tiffeneau-Demjanov và
phản ứng mở vòng bởi
diazomethan?”
Phản ứng (1) sang (2) gọi là phản ứng Tiffeneau-Demjanov, phản ứng
này được sử dụng để tổng hợp ceton vòng từ dẫn xuất ceton vòng kém 1
carbon.
LOVEBOOK.VN| 142
Chương XIII: Amin và dẫn xuất
Cơ chế
Đây là phản ứng tương đối phổ biến và đơn giản vì các hoá chất để thực
hiện phản ứng đều có sẵn và dễ kiếm.
7. Amin thơm
“Cặp electron tự do liên Amin thơm có thể có 2 trung tâm phản ứng, đó là nguyên tử nito và
hợp vào vòng thơm làm
tính base của amin vòng thơm. Mật độ electron trên nguyên tử bị giảm mạnh so với các dẫn
thơmgiảm mạnh so với xuất alkylamin do cặp electron không liên kết bị liên hợp vào vòng
dẫn xuất amin béo. Tại
sao cặp electron của nito thơm. Hệ quả là mật độ electron trong vòng thơm tăng mạnh, hoạt hoá
lại có thể liên hợp vào
vòng thơm, do vậy, amin thơm rất dễ tham gia phản ứng S E (các tính
vòng thơm?
chất xem lại phần aren). Vậy amin thơm có thể thực hiện nhiều phản
ứng tương tự amin béo nhưng mức độ kém hơn và có thể tham gia các
phản ứng của vòng thơm được hoạt hoá mạnh.
a. Muối diazoni
Phản ứng tạo muối diazoni có thể coi là phản ứng quan trọng nhất của
amin thơm, từ dẫn xuất diazoni có thể tổng hợp được rất nhiều các dẫn
xuất khác nhau. Muối diazoni thường được tạo bằng cách cho NaNO 2
vào dung dịch muối amin.HCl trong lượng dư HCl, dung dịch được làm
lạnh dưới 5oC.
STUDY TIPS
Nếu trong vòng thơm có các nhóm thế hút electron thì phản ứng khó tạo
thành muối diazoni do electron không được giải toả.
b. Phản ứng tạo dẫn xuất R-X (X là halogen, OH, CN, N3)
Phản ứng Sandmeyer
Phản ứng được sử dụng để tổng hợp dẫn xuất Ar-X với X= Br, Cl, CN,
NO2 với hiệu suất tốt.
LOVEBOOK.VN| 143
Chương XIII: Amin và dẫn xuất
Ví dụ
Với các dẫn xuất iod hay azid thì người ta sử dụng các tác nhân lần lượt
là KI và NaN3
Để tạo dẫn xuất phenol từ muối diazoni, chỉ cần đun nóng muối diazoni
trong môi trường acid
Cơ chế của phản ứng này có 2 hướng và phụ thuộc vào điều kiện phản
ứng. Trong điều kiện acid, muối diazoni tách nito và thu được
carbocation phenyl rất hoạt động, dễ dàng tấn công vòng thơm để thực
hiện phản ứng đóng vòng nội phân tử. Mặt khác, trong điều kiện trung
tính hoặc base, muối diazoni tách nito và tạo gốc phenyl với 1 electron tự
do, phản ứng đóng vòng nột phân tử với vòng thơm.
Ví dụ
Dựa vào phản ứng tạo gốc tự do trong điều kiện trung tính hoặc kiềm
STUDY TIPS với Cu(0) làm xúc tác, người ta có thể tạo các dẫn xuất diphenyl từ phản
ứng này.
Phản ứng cũng được sử
dụng để tổng hợp dẫn
xuất biphenyl với hiệu
suất tốt.
Ví dụ
“Hãy tổng hợp 2 sản
phẩm của 2 ví dụ bên
bằng phương pháp
khác?”
LOVEBOOK.VN| 145
Chương XIII: Amin và dẫn xuất
Phản ứng này chủ yếu được sử dụng để tổng hợp các chất màu, thuốc
nhuộm… dưới đây là một số chất chỉ thị có bản chất là hợp chất azo.
Các hợp chất diazo này có thể bị khử bởi Na 2S2O4 để hình thành dẫn
xuất amin, ví dụ:
Tính electrophil của muối diazoni còn được thể hiện trong phản ứng với
α-cetoeste trong môi trường kiềm, phản ứng này có tên là Japp-
Klingemann.
STUDY TIPS
Cơ chế
Sản phẩm của phản ứng có thể được đun tiếp trong môi trường acid để
tạo dẫn xuất indol. (xem phần “Các dẫn xuất của amin”).
Xác định cấu tạo các chất chưa biết và viết cơ chế 2 phản ứng sau?
Khử hoá tạo dẫn xuất hydrazin: tác nhân có thể thực hiện phản ứng này
STUDY TIPS
là SnCl2 hoặc NaHSO3 theo cơ chế sao đây:
NaHSO3 là tác nhân hay
được sử dụng để khử hoá
muối diazoni tạo dẫn
xuất hydrazin.
LOVEBOOK.VN| 147
Chương XIII: Amin và dẫn xuất
Dẫn xuất phenyl hydrazin thu được cũng có thể tham gia vào phản ứng
tổng hợp indol.
Đi từ hợp chất các hợp chất có tính acid như acetoacetat với dẫn xuất
nitrit.
Khử chọn lọc và có kiểm soát dẫn xuất nitro (xem lại phần dẫn xuất R-
X).
Chuyển vị Neber: Đây phản ứng chuyển dẫn xuất cetoxim thành α-
aminoceton như sau
STUDY TIPS
Chuyển vị Beckmann
Dưới điều kiện xúc tác acid, các oxim phản ứng chuyển thành amid, với
oxim vòng thì chuyển thành vòng lactam.
Cơ chế
“Vẽ cấu trúc vòng 3 cạnh
trung gian khi nhóm
phenyl bị dịch chuyển?”
Nhóm alkyl bị chuyển là nhóm ở vị trí anti so với nhóm -OH. Với nhóm
thế là phenyl thì nhóm này dễ bị chuyển hơn tạo thành carbocation
trung gian vòng 3 cạnh
Đây là phương pháp rất phổ biến và được sử dụng để tổng hợp nylon-6
từ cyclohenxanon. Ngoài ra, nó cũng được sử dụng để tổng hợp nhiều
dẫn xuất khác nhau, điển hình là tổng hợp paracetamol.
Khi có nhóm carbon bậc 4 ở vị trí anti so với nhóm -OH hoặc việc mở
vòng tạo vòng lactam quá lớn thì phản ứng có xu hướng tạo dẫn xuất
nitril.
Phenylhydrazin còn phản ứng với các loại đường aldo và ceto để tạo các
dẫn xuất osazon.
“Có bao nhiêu đường
cùng tạo một osazon
giống D-Glucose?”
Chuyển vị Benzidin
Benzidin hay 1,1'- biphenyl -4,4'-diamin là một chất quan trong trong
tổng hợp thuốc nhuộm. Benzidin được tổng hợp từ nitrobenzen theo sơ
đồ sau:
Nếu trong vòng thơm có nhóm thế thì chỉ cần điền nhóm thế theo cơ chế
như trên (chú ý không tự nhẩm, chuyển 2 nhóm NH ra đầu mạch để tạo
sản phẩm vì như vậy sẽ làm sai vị trí nhóm thế trên vòng thơm)
STUDY TIPS
Ngoài ra, các dẫn xuất hydrazin có thể bị oxy hoá bởi nước clo để hình
thành hợp chất diazo như trong phản ứng tổng hợp chất xúc tác tạo gốc
AIBN:
LOVEBOOK.VN| 150
Chương XIII: Amin và dẫn xuất
Tổng hợp indol theo Fischer có thể bắt đầu từ dẫn xuất nitro theo
phương pháp sau:
Ngoài ra cũng có nhiều cách tổng hợp khác để tổng hợp dẫn xuất
hydrazin, ví dụ:
“Viết cơ chế tạo dẫn xuất
hydrazin trong ví dụ
bên?”
Cơ chế
Đây là phản ứng rất hay gặp và cực kì quan trọng trong tổng hợp hữu cơ
cũng như các bài tập. Nó còn có thể kết hợp với phản ứng Japp-
Klingemann để tạo nên một chuỗi phản ứng liên tiếp để tổng hợp vòng
indol.
LOVEBOOK.VN| 151
Chương XIV: Dẫn xuất R-X
Trong trường hợp muốn tạo dẫn xuất nitro, người ta thường sử dụng
muối bạc (I) nitrit để phản ứng với dẫn xuất halogen do bạc (I)
halogenid đều là những chất khó tan (trừ AgF), đây cũng là phương
STUDY TIPS pháp đơn giản và phổ biến để tổng hợp dẫn xuất nitro. Nếu tổng hợp
dẫn xuất nitro theo phản ứng SR thì thường không thu được sản phẩm
Các dẫn xuất nitro
thường được tổng hợp mong muốn do khả năng phản ứng mạnh của gốc NO2..
bằng phản ứng thế nhóm
halogen bằng AgNO2.
Tuy nhiên, khi gốc R là những gốc không no như vinyl hay aryl thì trong
những điều kiện phản ứng cơ bản trên, phản ứng thế không thể xảy ra
do độ bền liên kết R-X được gia tăng nhờ hiệu ứng liên hợp. Trong
trường hợp này, người ta sử dụng xúc tác đồng (I) để tăng hiệu suất
phản ứng thông qua cơ chế sau:
STUDY TIPS
Một số loại nucleophil khác có thể được aryl hóa bằng phản ứng thế có
đồng xúc tác. Các tác nhân nucleophil có thể là ion carboxylat, ion
LOVEBOOK.VN| 150
Chương XIV: Dẫn xuất R-X
alkoxit, amin, anion phthalimit, anion thiolat. Ngoài ra, trong hỗn hợp
xúc tác thường bổ sung thêm các phối tử có khả năng tạo phức với đồng
(I).
Với dẫn xuất 1,2 dihalogen, trong môi trường kiềm phản ứng không tạo
alkin mà ưu tiên tạo dẫn xuất butadien-1,3. Loại dẫn xuất này khi phản
ứng với mốt số kim loại chuyển tiếp như kẽm sẽ thu được alken (muốn
tạo akin thì phải đi từ dẫn xuất tetrahalogen).
LOVEBOOK.VN| 151
Chương XIV: Dẫn xuất R-X
Cơ chế
Ứng dụng quan trọng của phản ứng là trong phản ứng tổng hợp các
đường từ D-Glyceraldehyd (phản ứng này ngược với phản ứng thoái
“Phản ứng được sử dụng
để tổng hợp dẫn xuất 1,4-
phân Wohl), ví dụ:
dioxo rồi chuyển thành
dẫn xuất furan trong môi
trường acid. Hãy tự lấy
một ví dụ về chuyển hoá
trên?”
Ngoài ra, một ứng dụng quan trong khác của phản ứng này chính là
tổng hợp các dẫn xuất 1,4-dicarbonyl, ví dụ:
LOVEBOOK.VN| 152
Chương XIV: Dẫn xuất R-X
Để phản ứng thuỷ phân chọn lọc hơn, người ta sử dụng các halogenid
của Bo, ví dụ BF3 hay BBr3. Các tác nhân này có khả năng phân cắt chọn
lọc liên kết ete, cơ chế như sau:
STUDY TIPS
Trihalogenid boran và
trialkyl silyl halogenid
thuỷ phân nhóm ete mà
không thuỷ phân nhóm Ví dụ
este trong điều kiện phản
ứng.
LOVEBOOK.VN| 153
Chương XIV: Dẫn xuất R-X
Ngoài ra, cũng có thể sử dụng dẫn xuất trialkyl silyl halogenid để thực
hiện phản ứng thuỷ phân.
STUDY TIPS Do tính phân cực của liên kết C-Mg mà mật độ điện tích âm trên nguyên
tử carbon rất lớn biến nó gần như trở thành một carbanion có tính
Hợp chất cơ kim có tính
base rất mạnh và là 1 hợp nucleophil và tính base rất mạnh. Tính base thể hiện khi nó dễ dàng lấy
chất có tính nucleophil.
LOVEBOOK.VN| 154
Chương XIV: Dẫn xuất R-X
hydro của các dẫn xuất có nhóm hydro linh động như -OH, -NHR, -SH, -
C CH…
STUDY TIPS
Trong khi phản ứng của hợp chất cơ magie với aldehyd là một phản ứng
hiệu quả để tổng hợp alcol bậc 2 không đối xứng thì phản ứng giữa 2
phân tử hợp chất cơ magie với este của acid formic lại dễ dàng để tổng
hợp alcol bậc đối xứng.
c. Tổng hợp alcol bậc 3
Hợp chất cơ magie phản ứng với ceton, este và lacton sẽ thu được alcol
bậc 3.
LOVEBOOK.VN| 155
Chương XIV: Dẫn xuất R-X
Nhìn vào sơ đồ trên ta có thể thấy rõ khi sử dụng các tác nhân khác nhau
thì hợp chất cơ magie sẽ phản ứng với tỉ lệ khác nhau dẫn đến thu được
các dẫn xuất khác nhau. Khi sử dụng este của acid carbonic, tỉ lệ phản
ứng là 3:1 sẽ thu được dẫn xuất với 3 nhóm alkyl giống nhau đính vào 1
nguyên tử carbon carbinol. Khi phản ứng với ceton, tỉ lệ phản ứng là 1:1,
khi phản ứng với este và lacton, tỉ lệ phản ứng là 2:1, tuy nhiên sản
phẩm khi phản ứng với lacton lại là một hợp chất chứa 2 nhóm -OH.
Ngoài ra, các dẫn xuất este có thể được thay thế bằng các dẫn xuất
trialkyl orthoformat để phản ứng, tuy nhiên, sản phẩm thu được lại là
aldehyd, ceton.
LOVEBOOK.VN| 156
Chương XIV: Dẫn xuất R-X
Hợp chất cơ magie có thể phản ứng với CO 2 để hình thành muối
carboxylat, thuỷ phân muối này trong nước ta sẽ thu được dẫn xuất
carboxylic. Đây là một phương pháp hiệu quả và đơn giản để tổng hợp
acid carboxylic tăng 1 carbon từ dẫn xuất halogen.
Chú ý: Khi phản ứng với dẫn xuất α,β liên hợp của dẫn xuất carbonyl, dẫn xuất
carboxylic hay các dẫn xuất R-X mà X ở vị trí allyl, hợp chất cơ magie có thể cạnh
tranh phản ứng kiểu 1,2 và 1,4. Tuy nhiên, trong phản ứng bổ sung thêm hợp chất
đồng (I), ví dụ như CuI thì phản ứng sẽ ưu tiên sang phản ứng kiểu 1,4.
Trong một vài phản ứng, với các dẫn xuất ceton bị cản trở không gian,
STUDY TIPS các hợp chất cơ magie còn thể hiện tính khử theo cơ chế vòng 6 cạnh
như sau:
Các hợp chất cơ magie
cũng thể hiện tính khử
trong một số trường hợp
nhất định.
Ví dụ
Ngoài những phản ứng trên đây, hợp chất cơ magie cũng có rất nhiều
phản ứng khác, dưới đây là sơ đồ tóm tắt tính chất hoá học của hợp chất
cơ magie.
Hợp chất cơ magie với các dẫn xuất carbonyl
LOVEBOOK.VN| 157
Chương XIV: Dẫn xuất R-X
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 158
Chương XIV: Dẫn xuất R-X
magie, hợp chất cơ liti có khả năng phản ứng cao hơn hẳn trong cùng 1
điều kiện phản ứng.
Các hợp chất cơ liti được tổng hợp chủ yếu từ dẫn xuất halogen hoặc
phản ứng trao đổi liti giữa một hợp chất cơ liti và một dẫn xuất hữu cơ
khác.
Trong phản ứng trao đổi liti, liên kết C-Li mới được hình thành ở vị trí
mà điện tích trong phân tử được giải toả nhất, đặc biệt là các nguyên tử
có mật độ electron cao như oxy, nito có thể xen phủ AO trống của Li để
tạo vòng bền 5,6 cạnh.
Do liên kết C-Li phân cực mạnh nên nguyên tử carbon có mật độ
electron rất cao, có thể coi là một carbanion. Tương tự như hợp chất cơ
magie, hợp chất cơ liti cũng có rất nhiều tính chất hoá học quan trọng
a. Tính base
Hợp chất cơ liti là một trong những hợp chất có tính base rất mạnh, ví
dụ tert-butylliti có pKa=53. Do đó, các hợp chất cơ liti thường được sử
dụng để tạo các carbanion trong phản ứng hữu cơ. Các tác nhân hay sử
dụng là các alkylliti hoặc liti dialkylamin. Để tách proton chọn lọc hơn,
LOVEBOOK.VN| 159
Chương XIV: Dẫn xuất R-X
người ta sử dụng các hợp chất cơ liti có nhóm alkyl cồng kềnh như liti
diisopropylamid (LDA) và liti bis (trimethylsilyl) amid (LiHMDS).
Khi thêm t-BuOK vào hợp chất cơ liti thì làm tăng đáng kể tính base của
hợp chất cơ liti, biến nó thành một “siêu base” (superbase). Các “siêu
base” này thường có khả năng phản ứng cao và chọn lọc.
Một ứng dụng nữa của phản ứng này chính là tổng hợp vòng
cyclopentyliden với những nhóm chức khác nhau.
LOVEBOOK.VN| 160
Chương XIV: Dẫn xuất R-X
Tương tự hợp chất cơ magie, với những dẫn xuất có thể tham gia phản
ứng 1,2 và 1,4 thì để tăng định hướng phản ứng kiểu 1,4 người ta có thể
cho thêm vào hỗn hợp xúc tác HMPA ở nồng độ thấp hoặc đơn giản hơn
STUDY TIPS
là CuI và hỗn hợp cơ liti với CuI được gọi là tác nhân Gilman (R2CuLi).
Tác nhân Gilman có thể
phản ứng với dẫn xuất
halogen của alkyl hay
thậm chí aryl hay vinyl.
Do khả năng phản ứng kém nên hợp chất cơ kẽm chỉ tham gia một số
phản ứng nhất định, không phản ứng rộng như hợp chất cơ magie hay
cơ liti.
a. Phản ứng Reformatsky
Phản ứng hữu cơ này có thể được sử dụng để chuyển đổi α-haloester và
ceton hoặc aldehyd thành β-hydroxyeste. Phản ứng có ưu điểm là có khả
năng với rất nhiều dẫn xuất ceton khác nhau với hiệu suất cao và đặc
biệt phù hợp với phản ứng nội phân tử.
Cơ chế
LOVEBOOK.VN| 161
Chương XIV: Dẫn xuất R-X
Một biến thể khác của phản ứng Reformatsky là phản ứng Blaise với việc
thay aldehyd, ceton bằng dẫn xuất nitril để thu được β-cetoeste.
STUDY TIPS
Ví dụ
Dưới sự có mặt của phức
chất paladi, hợp chất cơ
kẽm có thể phản ứng với
R-X để hình thành liên kết
C-C.
Một trong những con đường tổng hợp biotin (vitamin H) có sử dụng
phản ứng Fukuyama được tóm tắt trong sơ đồ dưới đây.
LOVEBOOK.VN| 162
Chương XIV: Dẫn xuất R-X
Ngoài ra, hợp chất cơ kẽm cũng có thể phản ứng với aldehyd, ceton để
tạo dẫn xuất alcol bậc 1,2,3 tương tự như hợp chất cơ magie.
4. Hợp chất cơ Paladi
Hợp chất cơ Paladi là một trong những tác nhân cực kỳ quan trọng và
phổ biến trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt các phản ứng muốn tạo liên
kết C-C. Xúc tác của các phản ứng đa số là dùng dạng phức chất của
Paladi như Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2…, dưới đây là một số phối
STUDY TIPS
tử để tham khảo.
Các dẫn xuất cơ Paladi
thường tồn tại dưới dạng
phức với nhiều loại phối
tử khác nhau
Cơ chế
LOVEBOOK.VN| 163
Chương XIV: Dẫn xuất R-X
Ví dụ
Ngoài alken, dưới sự xúc tác của hợp chất Pd(0), dẫn xuất halogen có
khả năng phản ứng với rất nhiều các hợp chất khác như alkin (thường có
thêm xúc tác đồng (I) như CuI), các nhóm chức có tính nucleophil như
NHR, OH, SH…để tạo ra các dẫn xuất thế tương ứng.
Phản ứng Suzuki là phản ứng giữa một dẫn xuất của acid boronic với
một dẫn xuất halogen trong sự có mặt của phức Pd(0), dẫn đến hình
thành liên kết C-C mới. Phản ứng lần đầu tiên được công bố năm 1979
bởi Akira Suzuki và năm 2010, ông cùng Richard F. Heck và Ei-ichi
Negishi giành giải Nobel Hoá học vì những cống hiến trong việc phát
hiện và phân tích tổng hợp hữu cơ dựa trên xúc tác của các phức chất
Pd(0).
Phản ứng tổng quát
Cơ chế
Ví dụ
Khử thành amin: Các tác nhân hay sử dụng là H2/PtO2 hoặc H2-Ni
Raney, Fe/AcOH hay SmI2. Chú ý, các dẫn xuất nitro α,β-không bão hoà
có thể bị khử thành amin bão hoà bằng các tác nhân: LiAlH 4, H2/Pd-C,
Fe…
Khử thành hydroxylamin: các tác nhân hay sử dụng là diboran (B2H6)
hoặc bụi kẽm trong NH4Cl.
Khử thành oxim: các tác nhân hay sử dụng là SnCl2 hoặc CrCl2. Oxim
cũng có thể đạt được bằng phản ứng hydro hoá nếu kiểm soát quá trình
một cách nghiêm ngặt.
b. Khử về aldehyd
Henry Stephen đã sử dụng SnCl2/HCl để khử nitril thành imini rồi trong
STUDY TIPS
điều kiện phản ứng, iminium này bị thuỷ phân thành aldehyd. Tuy
DIBAL-H là một tác nhân nhiên, hiện nay, tác nhân hay được sử dụng nhất là
hay được sử dụng để khử
hoá nhiều dẫn xuất thành Diisobutylaluminium hydrid (DIABAL-H), phản ứng này cũng tạo ra
aldehyd. được một imin trung gian tương đối ổn định, imin này khi thuỷ phân
cũng tạo aldehyd.
STUDY TIPS
Các dẫn xuất halogen trong điều kiện phản ứng khử thường bị khử về
alkan tương ứng. Trong các điều kiện khử bình thường như hydro hoá
hay sử dụng các tác nhân LAH thì các dẫn xuất halogen đều bị khử về
alkan. Ngoài ra, để loại nhóm halogen thì cách đơn nhất là phản ứng tạo
các gốc tự do, ví dụ sử dụng các kim loại.
Cơ chế
Ví dụ
Ngoài ra, người ta còn ứng dụng phản ứng này để tổng hợp alkan, phản
ứng này gọi là phản ứng khử Wurtz.
Tuy vậy phản ứng này lại được ít sử dụng trong tổng hợp hữu cơ. Thứ
nhất, nếu R1 khác R2 thì sẽ thu được 3 sản phẩm, dẫn đến làm giảm hiệu
suất phản ứng. Thứ hai, muốn thu được alkan thì người ta thường
chưng cất từ dầu mỏ và tinh chế, còn khi trong gốc R còn những nhóm
chức khác thì trong điều kiện của phản ứng cũng có thể tham gia làm
sản phẩm thêm nhiều tạp không xác định.
Ngoài ra cũng có thể các hợp chất cơ thiếc để loại nhóm halogen. Đây là
phản ứng rất hay gặp trong các bài tập khi muốn loại nhóm halogen mà
không ảnh hưởng đến các nhóm chức khác.
LOVEBOOK.VN| 167
Chương XIV: Dẫn xuất R-X
Cơ chế
“Cơ chế bên giống phản
ứng oxy hoá nào đã được
đề cập trong các phần
trước?”
V
ới những dẫn xuất là benzyl halogenid, có thể bị oxy hoá bởi
hexamethylentetraamin thành các dẫn xuất benzoyl, phản ứng này gọi là
oxy
hoá Sommelet.
Cơ chế
Chú ý
Do nguyên tử hydro ở vị trí benzyl có tính acid cao nên dễ dàng bị tách
để tạo iminium, trong khi đó, nếu sử dụng các dẫn xuất alkyl halogenid
thì sẽ thu được amin tương ứng, phản ứng đó gọi là tổng hợp Delepin.
Cơ chế
BÀI TẬP
Câu 1: Dự đoán sản phẩm của các phản ứng sau
LOVEBOOK.VN| 168
Chương XIV: Dẫn xuất R-X More than a book
LOVEBOOK.VN| 150
Chương XV: Aldehyd, Ceton
STUDY TIPS R, R1 đẩy electron càng mạnh thì điện tích dương trên nguyên tử carbon
càng giảm nên làm giảm khả năng phản ứng với các tác nhân nucleophil,
Theo lý thuyết, aldehyd
thường có khả năng phản ví dụ aldehyd thường có khả năng phản ứng tốt hơn ceton trong cùng 1
ứng với tác nhân
phản ứng.
nucleophil tốt hơn ceton.
Ngoài ra, -C=O còn là nhóm hút electron mạnh, do vậy, nó còn làm tăng
tính acid của nguyên tử α-hydro, làm nguyên tử hydro này dễ dàng bị
tách trong môi trường kiềm. Dưới đây là thông số pKa trong nước của
một số chất.
Hợp chất pKa Hợp chất pKa
O2N-CH2NO2 3.6 AcOH 4.2
“Từ bảng bên có thể rút CH3CO-CH2NO2 5.1 PhOH 9.9
ra những quy luật gì?”
CH3-CH2NO2 8.6 Et3NH+ 10.7
CH3NO2 10.2 Et2NH2+ 11
CH3CO-CH2- 10.7 CH3OH 15.5
COCH3
NC-CH2-CN 11.2 H2 O 15.7
EtO2S-CH2-SO2Et 12.2 EtOH 15.9
PhCH2NO2 12.3 t-BuOH 19
EtOOC-CH2-COOEt 12.7 NH4+ 9.8
Cyclopentadien 15 NH3 35
PhCOCH3 15.8 CH3SOCH3 35
CH3COCH3 20 Et2NH 36
Fluoren 20.5 CH3CN 25
Ph3CH 33
LOVEBOOK.VN| 168
Chương XV: Aldehyd, Ceton
Thông số này không thể giúp so sánh khả năng hút electron của các
nhóm chức, vì pKa còn bị ảnh hưởng bởi khả năng solvat hoá của dung
môi cũng như độ bền của anion trung gian, ví dụ -CN hút electron mạnh
hơn CH3CO- nhưng pKa của NC-CH2-CN lại lớn hơn CH3CO-CH2-
COCH3 do trong dung dịch nước, có hình thành liên kết hydro như sau:
Việc tạo ra carbanion trung gian trong môi trường kiềm khiến cho số
trung tâm phản ứng tăng lên, không chỉ carbon và oxy trong nhóm
carbonyl nữa mà thêm carbon ở vị trí α.
Ta có thể dễ dàng nhận thấy rằng, trong môi trường acid, phản ứng
tách α-hydro ở nguyên tử bậc cao hơn (tách theo quy tắc Zaistev) do tạo
thành enol bền vững hơn (dẫn xuất alken nhiều nhóm thế bền hơn alken
đầu mạch) còn trong môi trường kiềm, phản ứng tách α-hydro ở nguyên
tử bậc thấp hơn do sự cản trở không gian trong quá trình tiếp cận của
ion HO- cũng như tách theo hướng này làm bền hoá enol trung gian
(giảm số nhóm thế đẩy electron gắn với carbanion, điều này làm electron
được giải toả tốt hơn).
Tuy nhiên, phản ứng tạo enolat trong môi trường kiềm không phải
dung dịch hydroxyd kim loại kiềm tương đối phức tạp, dưới đây là một
số ví dụ phản ứng tạo enolat bởi các tác nhân base và với các dẫn xuất
aldehyd, ceton khác nhau.
STUDY TIPS
Phản ứng (2) cho thấy sự thay đổi phần trăm các dạng enol khi sử
dụng các tác nhân base có mức độ cồng kềnh khác nhau. Khi sử dụng tác
nhân base không cồng kềnh như NaH thì dạng enol chiếm ưu thế lại là
dạng bị cản trở không gian nhiều hơn (nhiều nhóm thế hơn).
STUDY TIPS
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 170
Chương XV: Aldehyd, Ceton
Để ổn định dạng enolat, người ta có thể cho phản ứng với R 3SiCl hay các
anhydrid acid , ví dụ:
Cũng nhờ khả năng enol hoá này mà một số dẫn xuất có tính quang hoạt
có thể bị racemic hoá trong dung dịch, ví dụ:
STUDY TIPS
Khi thực hiện các phản ứng của enolat với các dẫn xuất khác nhau trong
môi
trường kiềm thì thường phản ứng không dừng lại ở tỉ lệ 1:1, đặc biệt là
các phản ứng alkyl hoá do enolat luôn được hình thành trong phản ứng
và dẫn xuất mới được hình thành cũng có khả năng tạo được enolat, do
vậy, để phản ứng chọn lọc cũng như dễ dàng không chế phản ứng, định
hướng phản ứng, người ta sử dụng enamin.
Enamin là một hợp chất được ngưng tụ từ phản ứng của 1 aldehyd,
ceton với 1 amin bậc 2. Các amin sử dụng trong tổng hợp thường là các
amin vòng 5,6 cạnh.
STUDY TIPS
Khi cho enamin phản ứng với hợp chất aldehyd, ceton sẽ thu được
enamin ít nhóm thế hơn do nhìn vào sơ đồ trên, ta có thể thấy rõ sự
tương tác không gian trong công thức (2) làm hệ kém bền vững trong khi
công thức (1) không có sự tương tác không gian này.
Phản ứng của enamin phải trải qua 2 giai đoạn, do đó, nó có thể phản
ứng chọn lọc theo tỉ lệ 1:1.
LOVEBOOK.VN| 171
Chương XV: Aldehyd, Ceton
Phản ứng tạo enamin còn giúp định hướng phản ứng, làm tăng hiệu suất
phản ứng. Ví dụ như khi cho 2 hợp chất aldehyd, ceton khác nhau vào
môi trường phản ứng, ta có thể thu được 3 sản phẩm khác nhau. Tuy
nhiên, chỉ cần cho 1 chất phản ứng tạo enamin trước rồi thêm chất còn
lại thì sẽ thu được 1 sản phẩm với hiệu suất cao.
STUDY TIPS
Các hợp chất aldehyd, ceton có thể phản ứng với những chất mang
halogen như SOCl2 để tạo dẫn xuất α-halogen.
“Viết cơ chế cho phản
ứng bên?”
Ngoài ra, khi phản ứng trực tiếp với halogen (clo, brom) trong sự xúc tác
của phospho thì sẽ thu được dẫn xuất dihalogen, dẫn xuất này có thể
tách loại để tạo alkin.
nhiên, nhiều phản ứng thường cho dẫn xuất halogen phản ứng với hợp
chất aldehyd, ceton trong môi trường kiềm cho đỡ phức tạp. Phản ứng
này tương tự như phản ứng thế nucleophil ở các dẫn xuất halogen.
Ngoài ra, khi phản ứng với iod trong môi trường kiềm, các hợp chất
aldehyd, ceton có thể “ghép đôi” theo cơ chế phản ứng sau:
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 173
Chương XV: Aldehyd, Ceton
Các phản ứng cộng các hợp chất aldehyd, ceton cũng như nhiều phản
STUDY TIPS ứng hữu cơ khác là thuận nghịch. Do vậy, người ta có thể thêm một
nhóm carbonyl vào vị trí α để tăng hiệu suất phản ứng rồi tách loại trong
Phản ứng ngưng tụ hai
dẫn xuất aldehyd, ceton điều kiện cơ bản. Ngoài ra, một số cơ chế phản ứng phải thuỷ phân dẫn
là phản ứng thuận xuất carbonyl rồi mới có thể tham gia phản ứng với các tác nhân.
nghịch.
Lập thể của sản phẩm thu được khi cho 2 dẫn xuất aldehyd, ceton phản
ứng với nhau phụ thuộc vào khả năng tạo enolat của chất nào hiệu quả
hơn và enolat tồn tại dạng E hay Z. Cơ chế phản ứng được thể hiện như
hình dưới.
LOVEBOOK.VN| 174
Chương XV: Aldehyd, Ceton
R1 Tỉ lệ Z/E Tỉ lệ syn/anti
H 100:0 50:50
H 0:100 65:35
“Những quy luật nào
được rút ra từ bảng bên?” Et 30:70 64:36
Et 66:34 77:23
Me2CH 98:2 90:10
Me2CH 0:100 45:55
t-Bu 98:2 98:2
1-Adamantyl 98:2 98:2
Ph 98:2 82:12
Mesityl 8:92 8:92
Mesityl 87:13 88:12
Phản ứng giữa 2 dẫn xuất aldehyd, ceton có thể tạo nhiều dẫn xuất và
STUDY TIPS
sản phẩm không mong muốn do cả 2 dẫn xuất đều có khả năng tạo
Nên “đánh dấu” trước 1 enolat và các enolat này đều có khả năng phản ứng với dẫn xuất
dẫn xuất aldehyd, ceton
trước khi phản ứng
aldehyd, ceton còn lại. Để định hướng phản ứng, có thể sử dụng cách
ngưng tụ để tránh các sản sau.
phẩm phụ.
- Cho dẫn xuất aldehyd, ceton muốn tạo enolat vào với dung dịch kiềm trước
để tạo một lượng enolat ổn định, sau đó mới thêm dẫn xuất aldehyd, ceton
còn lại.
- Sử dụng dẫn xuất enanim: Cho dẫn xuất aldehyd, ceton muốn tạo enolat phản
ứng tạo enamin trước rồi mới cho enamin phản ứng dẫn xuất aldehyd, ceton
còn lại, rồi thuỷ phân trong môi trường acid.
Cơ chế
Về lập thể của hydroxy ceton, người ta chỉ ra rằng dẫn xuất dạng trans
được ưu tiên hơn dẫn xuất dạng cis.
Ví dụ
Cơ chế
Cơ chế
P
hản ứng này ít có vai trò trong tổng hợp epoxi mà nó thường được tiếp
diễn như sau:
STUDY TIPS
Cơ chế
Trong thực tế, người ta không sử dụng các alcol để tạo các dẫn xuất
acetal mà thường sử dụng các cetal để thực các phản ứng, ví dụ:
STUDY TIPS Phản ứng này thường được sử dụng để bảo vệ nhóm carbonyl. Alcol hay
Nhóm carbonyl ít bị cản
được sử dụng là ethylenglycol. Ngoài ra, phản ứng này cũng khá chọn
trở không gian hơn sẽ lọc, trong phân tử có cả nhóm aldehyd và ceton thì phản ứng thường
phản ứng với alcol trước.
diễn ra ở vị trí aldehyd trước.
LOVEBOOK.VN| 178
Chương XV: Aldehyd, Ceton
Các dẫn xuất thiol hay sử dụng trong tổng hợp hữu cơ vẫn là các dithiol.
STUDY TIPS Các dẫn xuất này được gọi là các dithian. Các dithian có thể bị khử bởi
H2/Ni Raney để thu được alkan tương ứng (Phản ứng khử Mozingo) .
Phản ứng bên được sử
dụng để khử gián tiếp
ceton thành alkan.
Ngoài ra, nếu dẫn xuất ban đầu sử dụng là aldehyd thì dithian này có
thể tạo carbanion tương đối bền trong môi trường kiềm mạnh như BuLi,
carbanion này có tính nucleophil và có thể phản ứng với rất nhiều tác
nhân electrophil. Phản ứng này được ứng dụng để tổng hợp các ceton từ
các dẫn xuất aldehyd.
STUDY TIPS
Cơ chế
STUDY TIPS
Các amid này khi khử sẽ thu được dẫn xuất amin vòng bicyclic, một dẫn
xuất có nhiều trong tự nhiên và tương đối khó tổng hợp theo các
phương pháp khác.
d. Phản ứng với muối cyanid
STUDY TIPS Phản ứng giữa hợp chất aldehyd, ceton với HCN sẽ thu được dẫn xuất 1-
hydroxyl-1-cyano, dẫn xuất này thường được biến đổi để tạo thành các
Phản ứng được ứng dụng
để tổng hợp các α- dẫn xuất có ứng dụng cao hơn.
hydroxyl carboxylic acid
và dẫn xuất acid
carboxylic liên hợp.
Ngoài ra, khi khử dẫn xuất thu được, sản phẩm khử có thể tham gia
phản ứng Tiffeneau-Demjanov (xem lại phần “Amin và dẫn xuất”)
LOVEBOOK.VN| 180
Chương XV: Aldehyd, Ceton
Với dẫn xuất aldehyd thơm, điển hình là benzaldehyd, khi có mặt của
ion CN-, có thể xảy ra phản ứng ngưng tụ benzoin.
Tuy nhiên, hiện nay natri cyanid bị thay thế bởi muối thiazolium để có
thể thực hiện phản ứng với aldehyd béo.
Muối thiazolium còn xúc tác cho một phản ứng có tên là phản ứng
Stetter, một phản ứng cộng 1,4 giữa một hợp chất aldehyd, ceton với một
enon.
Cơ chế
LOVEBOOK.VN| 181
Chương XV: Aldehyd, Ceton
Do sự cản trở không gian của gốc R nên sản phẩm cộng giữa ylid và dẫn
xuất aldehyd, ceton sẽ tồn tại ở trạng thái (1) khi mà các nhóm R, R 1 ở vị
trí đối diện (giảm tương tác không gian) và +PPh3 và O- cũng nằm ngược
phía. Để phản ứng, liên kết C-C phải tự xoay quanh trục để tạo trạng
thái (2) khi mà các nhóm R cũng như +PPh3 và O- nằm cùng hướng trong
không gian. Quá trình tách không ảnh hưởng đến vị trí trong không gian
nên phản ứng Wittig tạo sản phẩm chủ yếu là Z-alken. Cơ chế phản ứng
cũng cho thấy, nếu sử dụng dẫn xuất aldehyd, ceton hay thuốc thử
Wittig quá cồng kềnh thì khả năng phản ứng sẽ giảm.
Để tạo E-Alken, Schlosser đã có sửa đổi bằng cách thêm một muối alkyl
liti vào trong phản ứng theo cơ chế như sau:
Cơ chế
STUDY TIPS
Phản ứng có hiệu suất tốt hơn phản ứng Wittig do carbanion trung gian
bền hơn do cạnh nhiều nhóm hút electron. Phản ứng Horner –
Wadsworth – Emmons có thể tạo hỗn hợp Z/Electron-alken nhưng E-
alken thường chiếm ưu thế. Thompson và Heathcock trong nghiên cứu
của mình đã nhận ra đồng phân E khi sử dụng các điều kiện sau:
• Tăng độ cồng kềnh của dẫn xuất aldehyd, ceton
• Tăng nhiệt độ phản ứng (23oC đến >-78oC)
• Muối Li > Na> K
• Sử dụng dung môi DME/THF
Ngoài ra, các nhóm thế hút electron mạnh hoặc cồng kềnh của dẫn xuất
phosphonat cũng định hướng tạo E-alken.
Ví dụ:
LOVEBOOK.VN| 182
Chương XV: Aldehyd, Ceton
STUDY TIPS
Ví dụ
Cơ chế:
LOVEBOOK.VN| 183
Chương XV: Aldehyd, Ceton
Phản ứng này dựa trên khả năng tạo carbanion bền ở nhóm methyl do
cạnh nhóm hút e mạnh là R2S+ và nhóm này cũng dễ dàng bị tách loại để
tạo vòng 3 cạnh. Để cải tiến phương pháp này cũng như tạo được các
sản phẩm với các nhóm thế đa dạng phù hợp với mục đích tổng hợp thì
chúng ta có thể thay đổi các sulfur ylid sao cho phù hợp. Ví dụ:
1. Viết cấu tạo các sản phẩm thu được từ các phản ứng sau.
LOVEBOOK.VN| 184
Chương XV: Aldehyd, Ceton
Cơ chế
Với dẫn xuất aldehyd, có một cơ chế được đề xuất như sau.
Cũng liên quan đến phản ứng tổng hợp alkin từ aldehyd còn có phản
ứng Seyferth–Gilbert, phản ứng sử dụng một aryl ceton (1) để phản ứng
với thuốc thử Seyferth–Gilbert (2) để tạo alkin (3).
Phản ứng này được Bestmann sửa đổi và thay thế thuốc thử Seyferth–
Gilbert bằng thuốc thử Ohira – Bestmann
LOVEBOOK.VN| 185
Chương XV: Aldehyd, Ceton
Cơ chế
Cơ chế
STUDY TIPS
Phản ứng không chỉ áp dụng cho các dẫn xuất ceton thơm mà còn áp
dụng với cả dẫn xuất ceton béo, ví dụ:
LOVEBOOK.VN| 186
Chương XV: Aldehyd, Ceton
này có thể phản ứng với nhiều tác nhân electrophil khác nhau để tạo các
dẫn xuất phù hợp.
Cơ chế
Các tác nhân electrophil rất đa dạng, có thể là H+, các dẫn xuất carbonyl,
halogen, dẫn xuất acid carboxylic… Với các dẫn xuất halogen, có thể sử
“Tìm 3 tác nhân E+ cụ thể
và viết sản phẩm của dụng phức chất của Paladi để làm tăng hiệu quả của phản ứng.
phản ứng?”
Cơ chế
Một phần tổng hợp warburganal – một sesquitrpen có hoạt tính kháng
sinh, độc tế bào.
LOVEBOOK.VN| 187
Chương XV: Aldehyd, Ceton
Cơ chế
Ví dụ
Cơ chế
LOVEBOOK.VN| 188
Chương XV: Aldehyd, Ceton
Cơ chế
Cơ chế
LOVEBOOK.VN| 189
Chương XV: Aldehyd, Ceton
Cơ chế phản ứng trên có một trạng thái carbanion, nếu trong chính hợp
chất có nhóm chức có tính electrophil thì hoàn toàn có thể phản ứng nội
phân tử để tạo các dẫn xuất khác nhau.
STUDY TIPS
Phản ứng này không áp dụng được với các dẫn xuất có những nhóm
chức kém bền trong môi trường acid. Nếu trong phân tử chất cần khử có
cả nhóm chức nhạy với acid và kiềm thì có thể sử dụng phản ứng khử
Mozingo.
LOVEBOOK.VN| 190
Chương XV: Aldehyd, Ceton
- Sử dụng các hợp chất hydrid kim loại.Có bốn yếu tố chính góp phần
STUDY TIPS vào khả năng khử hoá của các tác nhân khử hydrid kim loại.
Đầu tiên, khả năng của ion kim loại để hoạt hoá nhóm carbonyl bằng
Có 4 yếu tố ảnh hưởng
đến khả năng khử của các
các liên kết với nguyên tử oxy của nhóm carbonyl. Liti nhỏ hơn và có
hydrid kim loại: tính tính electrophilic hơn natri, do đó, nó phối hợp tốt hơn nhiều và hoat
electrophil của ion kim
loại trong hydrid (Na, Li), hoá nhóm carbonyl tốt hơn natri. Các kim loại có thể có nhiều hoá trị
kích thước của kim loại (như Mg, Al, và Zn) tạo thành các cation có mật độ điện tích cao, và cũng
trung tâm ( Al, B), mức
độ cản trở không gian của là các chất hoạt hoá mạnh hơn Na+ .
các nhóm alkyl, mật độ Thứ hai, kim loại trung tâm có thể ảnh hưởng đến khả năng của chất
electron của nguyên tử
trung tâm (Al,B). khử. Nhôm có kích thước lớn hơn Bo, do đó, nó liên kết yếu hơn với
hydrua, do vậy, nhôm hydrua có tốc độ khử chậm hơn so với
borohydrid.
Thứ ba là mức độ cản trở không gian. Một số hydrua thay thế (hydrua
bị thay thế bởi các nhóm thế khác nha) có khả năng khử giảm so với các
hydrua kim loại khác: natri triacetoxyborohydrid (NaBH(OAc)3) được sử
dụng để khử chọn lọc aldehyd và ít ảnh hưởng đến ceton.
Cuối cùng, các nhóm thế có thể có ảnh hưởng đến mức độ hoạt động
của các tác nhân khử: các nhóm acetoxy làm giảm mức độ hoạt động của
NaBH(OAc)3 không chỉ do cản trở không gian mà chúng còn có khả
năng hút electron. Các nhóm cyano cũng làm giảm khả năng khử, trong
khi các nhóm đẩy electron như các nhóm alkyl có thể làm tăng khả năng
khử, ví dụ siêu hydrid (liti triethylborohydrid), là một nucleophile đủ
mạnh để ngăn ngừa sự chuyển vị không mong muốn trong quá trình
khử.
LOVEBOOK.VN| 191
Chương XV: Aldehyd, Ceton
Một ví dụ về ảnh hưởng của nhóm thế, NaBH3CN là một chất khử rất
kém ở pH > 4, do vậy, nó chỉ khử các dẫn xuất carbonyl thông qua phản
ứng amin hoá như sau.
STUDY TIPS Dẫn xuất natri borohydrid thường được sử dụng để khử ceton và
aldehyd và không khử nhiều nhóm chức như nitro, nitril, este …và có
NaBH4 thường được sử
dụng để khử aldehyd, thể được sử dụng với nước hoặc ethanol làm dung môi. LiAlH 4 và các
ceton về alcol. chất khử mạnh khác như diisobutyl nhôm hydrid, L-selectrid, diboran,
diazen, và cũng có thể làm khử aldehyd và ceton, nhưng không phổ biến
vì chúng có khả năng phản ứng mạnh, có thể ảnh hưởng nhiều nhóm
chức trong phân tử. Tuy nhiên, các hợp chất này rất hữu ích để khử các
axid cacboxylic, este thành alcol và có thể khử các nhóm chức mà natri
borohydrid không thể khử.
Dưới đây là bảng khả năng khử của một số tác nhân với một số nhóm
chức
Tác nhân Acid Este Clorid Ceton Aldehyd
acid
LiBHEt3 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
LiAlH4 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
LiBH4 ✓ ✓ ✓ ✓
NaBH4 ✓ ✓ ✓
Mg(BH4)2 (NaBH4 + ✓ ✓ ✓ ✓
MgCl2)
Al(BH4)3 (NaBH4 + ✓ ✓ ✓ ✓
✓
AlCl3)
Ca(BH4)2 (NaBH4 + ✓ ✓ ✓ ✓
CaCl2)
Zn(BH4)2 (NaBH4 + ✓ ✓ ✓
ZnCl2)
Chú ý Ce (BH4)3 (NaBH4 + ✓
LOVEBOOK.VN| 192
Chương XV: Aldehyd, Ceton
Phản ứng này được gọi là phản ứng ghép đôi Pinacol, dựa trên phản
ứng của aldehyd, ceton trong sự có mặt có chất tạo gốc tự do để hình
thành vicinal-diol.
Cơ chế
STUDY TIPS
Dẫn xuất pinacol thu được lại có thể tham gia phản ứng chuyển vị
“Viết cơ chế chuyển vị
pinacol trong môi trường Pinacol trong môi trường acid để tạo các dẫn xuất ceton mới (xem lại
acid?” phần “Alcol”).
Cũng liên quan đến phản ứng khử hợp chất carbonyl như aldehyd,
ceton xúc tác kim loại còn có phản ứng ghép đôi McMurry. Phản ứng sử
dụng muối titan (III) như TiCl3 và một chất khử (K, Zn, Mg, LiAlH4…)
STUDY TIPS
Chú ý
LOVEBOOK.VN| 193
Chương XV: Aldehyd, Ceton
STUDY TIPS
Ví dụ
Ngoài ra, có thể sử dụng kim loại kiềm trong dung môi alcol hoặc amin
để thực hiện phản ứng khử theo cơ chế như sau:
STUDY TIPS
STUDY TIPS
bằng các nhóm thế cồng kềnh hơn thì tằng tỉ lệ sản phẩm 1,2. Ngoài ra,
người ta có thể sử dụng Ce(BH4)3 với mong muốn tạo sản phẩm khử 1,2.
Ví dụ
STUDY TIPS
Cơ chế
STUDY TIPS
Ví dụ
haloform, tiêu biểu là iodoform để tạo các dẫn xuất acid caroxylic và kết
tủa vàng iodoform. Kết tủa này có màu rất đặc trưng và phản ứng được
sử dụng để định tính các dẫn xuất methyl ceton hoặc methyl carbinol.
Cơ chế
Các hợp chất aldehyd, ceton còn có thể bị oxy hoá bằng các chất oxy hoá
mạnh như hợp chất mangan (VII), crom (VI)… ví dụ KMnO 4/H2SO4;
K2Cr2O7/H+… để tạo dẫn xuất acid carboxylic nhứng ít khi được sử dụng
vì các chất oxy hoá này có khả năng phản ứng mãnh liệt và có thể oxy
hoá nhiều nhóm chức trong phân tử hợp chất hữu cơ. Các ceton tham
gia phản ứng này hoàn toàn có thể bị oxy hoá cắt mạch, để tạo các mảnh
acid carboxylic nhỏ hơn.
Cơ chế
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 197
Chương XV: Aldehyd, Ceton
Ví dụ
Cơ chế
STUDY TIPS
N-sulfonyloxarizidin
phản ứng như một chất
“chuyển nguyên tử oxy”
vào hợp chất khác nên có
thể phản ứng với nhiều
nhóm chức khác nhau, kể
cả alkan.
STUDY TIPS
Ví dụ
LOVEBOOK.VN| 198
Chương XV: Aldehyd, Ceton
Cơ chế
Phản ứng có ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, kể cả trong các
phân tử hữu cơ phức tạp. Tổng hợp morphin của Tohru Fukuyama vào
năm 2006 là một ví dụ như vậy, phản ứng không ảnh hưởng đến
cacbamat và ete.
Ví dụ
LOVEBOOK.VN| 199
Chương XV: Aldehyd, Ceton
LOVEBOOK.VN| 200
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
Đều là dẫn xuất carbonyl nên cấu trúc của acid carboxylic và dẫn xuất
tương tự như aldehyd, ceton nên có một vài phản ứng giống nhau giữa 2
nhóm chất này. Sự khác biệt là một trong 2 nhóm thế gắn với nhóm
carbonyl là dị tố, điều này dẫn đến một số tính chất khác biệt mà chỉ dẫn
STUDY TIPS
xuất acid carboxylic mới có mà các dẫn xuất aldehyd, ceton không có.
Mật độ điện tích dương ở carbon nhom carbonyl và khả năng phản ứng
Halogenid acid là chất có với tác nhân nucleophil giảm dần như sau:
khả năng phản ứng mạnh
nhất trong dãy, kém nhất
là amid hai lần thế.
Ví dụ: clorid acid phản ứng với alcol ngay ở nhiệt độ thường để tạo etse,
trong khi đó, acid carboxylic không phản ứng với alcol nếu không thêm
xúc tác acid và đun nóng.
Tương tự như hợp chất carbonyl, trong môi trường kiềm, dẫn xuất acid
carboxylic có thể tạo carbanion bền ở vị trí α, do vậy, các dẫn xuất này
có thể tham gia nhiều phản ứng hoá học khác nhau và có ứng dụng rộng
rãi trong tổng hợp hữu cơ.
Trong phân tử acid carboxylic, nhóm -OH nằm cạnh nhóm carbonyl hút
electron mạnh, điều này làm liên kết O-H phân cực mạnh và dễ dàng bị
đứt ra trong dung môi phân cực để tạo proton và ion carboxylat.
Gốc R cũng ảnh hưởng nhiều đến độ phân cực của liên kết O-H. Gốc R
STUDY TIPS hút electron càng mạnh thì liên kết O-H càng phân cực và ngược lại
(xem lại phần “Hiệu ứng cảm ứng”).
Thông thường, gốc R hút
electron càng mạnh thì
tính acid của acid
carboxylic càng mạnh
LOVEBOOK.VN| 198
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
STUDY TIPS
Trong dung môi hữu cơ, pha khí hay dung dịch nước loãng, các acid
carboxylic có thể tồn tại dạng dime bằng liên kết hydro giữa 2 phân tử
Trong dung môi hữu cơ,
acid carboxylic. Điều này làm cho những bài tập xác định khối lượng
pha khí hay dung dịch
loãng, acid carboxylic tồn phân tử bằng phương pháp đo tỉ trọng hơi hay phương pháp nghiệm
tại dạng dime.
lạnh có thể ra khối lượng phân tử dạng dime. Do đó, nếu không tìm
được công thức cấu tạo nào phù hợp với khối lượng tìm được thì có thể
chia đôi khối lượng để xác định lại.
Ngoài ra, các acid carboxylic còn có thể tạo liên kết hydro với các dung
môi phân cực, điển hình là nước. Điều này khiến nhiệt độ sôi của chúng
cao hơn các dẫn xuất khác như este… do cần cung cấp nhiệt lượng lớn
hơn để cắt đứt liên kết hydro.
Dưới đây là bảng một vài thông số vật lý của một số acid carboxylic hay
gặp.
Acid monocarboxylic
Cấu trúc Tên thường Nhiệt Nhiệt Độ tan pKa
gọi độ độ trong
nóng sôi nước ở
chảy (oC) 25oC
(oC) (g/100ml)
HCOOH Acid formic 8 100.5 Vô hạn 3.75
CH3COOH Acid acetic 16.6 118 Vô hạn 4.76
CH3CH2COOH Acid propionic -21 141 Vô hạn 4.87
CH3(CH2)2COOH Acid butyric -6 164 Vô hạn 4.81
“Những quy luật nào CH3(CH2)3COOH Acid valeric -34 187 4.97 4.82
được rút ra từ bảng bên?”
CH3(CH2)4COOH Acid caproic -3 205 1.08 4.84
CH3(CH2)6COOH Acid capryic 16 239 0.07 4.89
CH3(CH2)8COOH Acid capric 31 269 0.015 4.84
CH3(CH2)10COOH Acid lauric 44 179 0.006 5.3
CH3(CH2)12COOH Acid myristic 59 200 0.002
CH3(CH2)14COOH Acid palimitic 63 219 0.0007 6.46
CH3(CH2)16COOH Acid stearic 70 383 0.0003
LOVEBOOK.VN| 199
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
Acid dicarboxylic
Cấu trúc Tên thường Nhiệt độ pKa ở 25oC
“Việc tăng số nhóm
methylen có ảnh hưởng nóng chảy pKa1 pKa2
như thế nào đến pKa1 của (oC)
các acid dicarboxylic “
HOOC-COOH Acid oxalic 189 1.2 4.2
HOOC-CH2COOH Acid malonic 136 2.9 5.7
HOOC-(CH2)2COOH Acid succinic 187 4.2 5.6
HOOC-(CH2)3COOH Acid glutaric 98 4.3 5.4
HOOC-(CH2)4COOH Acid adipic 153 4.4 5.6
Acid maleic 131 1.9 6.1
LOVEBOOK.VN| 200
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
2. Este
Este là hợp chất phân cực cao hơn ete nhưng ít phân cực hơn so với
alcol. Nó có thể tham gia tạo liên kết hydro với những chất có hydro (có
thể tham gia tạo liên kết hydro) nhưng không thể là chất cung cấp hydro
để tạo liên kết hydro. Do vậy, một số este có thể tan được trong dung
môi phân cực. Do sự thiếu sót về khả năng tạo liên kết hydro so với acid
carboxylic mà nhiệt độ sôi của chúng thường thấp hơn.
Dưới đây là thông số vật lí của một vài este hay gặp.
Cấu trúc Tên Nhiệt Nhiệt Độ tan
độ độ sôi trong nước
nóng (oC) ở 20oC
chảy (g/100ml)
( C)
o
butanoat
CH3(CH2 )3COOCH2CH3 Ethyl -91 145 0.22
pentanoat
CH3(CH2 )4COOCH2CH3 Ethyl -68 168 0.063
hexanoat
C6H5COOCH3 Methyl -12 199 0.15
benzoat
C6H5COOCH2CH3 Ethyl -35 213 0.08
benzoat
CH3COOC6H5 Phenyl 196 Hơi tan
acetat
Methyl -9 22 0.74 (30oC)
salicylat
3. Amid
Khả năng tạo liên kết hydro
Các amid cũng có khả năng tạo liên kết hydro với nhau và dung môi
phân cực, khả năng này cao nhất ở amid không có nhóm thế (-CONH2)
và thấp nhất ở amid 2 lần thế (-CONR2). Khả năng tạo liên kết hydro của
amid không có nhóm thế còn cao hơn cả dẫn xuất acid carboxylic , do
vậy, nhiệt độ sôi thông thường của các dẫn xuất amid thường cao hơn
dẫn xuất acid carboxylic.
Dưới đây là bảng một vài thông số vật lí của một số amid.
Cấu trúc Tên Nhiệt độ Nhiệt Khả
nóng độ sôi năng tan
chảy ( C) o ( C)
o trong
nước
HCONH2 Formamid 2 193 Tan
CH3CONH2 Acetamid 82 222 Tan
CH3CH2CONH2 Propanamid 81 213 Tan
CH3CH2CH2CONH2 Butyramid 115 216 Tan
C6H5CONH2 Benzamid 132 290 Hơi tan
CH3CH2CONHCH3 N-methyl 87 205-210 Tan
propanamid
LOVEBOOK.VN| 202
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
Tính base
So với amin, amid là base rất yếu. Trong khi dạng acid liên hợp của các
amin thường pKa khoảng 9 thì dạng acid liên hợp của amid lại có pKa
khoảng -0.5 (dung môi là nước). Do vậy, các amid không thể hiện tính
base trong nước.
Tính acid
Do nằm cạnh nhóm hút electron mạnh như carbonyl nên liên kết N-H
tương đối phân cực và có khả năng phân ly tạo anion amid và dạng
anion được bền hoà nhừ cấu trúc cộng hưởng. Tính acid của amid được
ứng dụng trong định lượng sử dụng phương pháp chuẩn độ đo kiềm
trong môi trường khan.
Chúng ta có thể thấy các amid hầu như không thể hiện tính acid trong
nước, muốn tạo ra các anion amid thì cần phải sử dụng trong các dung
môi base mạnh như BuLi… Các anion amid này cũng là một trong
những base mạnh, thường được sử dụng trong xúc tác các phản ứng
hữu cơ, ví dụ:
LOVEBOOK.VN| 203
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
Ngoài ra, có thể sử dụng các ylid phospho để tổng hợp theo cơ chế sau.
Ví dụ
STUDY TIPS
b. Tổng hợp anhydrid acid
Loại nước của acid Với các tác nhân nucleophil, anhydrid acid có khả năng phản ứng kém
carboxylic bởi các chất
hút nước là một trong halogenid acid nhưng mạnh hơn acid carboxylic. Các anhydrid acid
những phương pháp phổ cũng có khả năng phản ứng cao, phản ứng với hơi ẩm trong không khí
biến nhất để tổng hợp
anhydrid acid
LOVEBOOK.VN| 204
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
nhưng không mạnh bằng halogenid acid. Dưới đây là một số phương
pháp tổng hợp anhydrid acid hay được sử dụng.
Sử dụng các chất hút nước mạnh: Đây là phương pháp tương đối đơn
giản, khi sử dụng các chất hút nước mạnh, điển hình là P4O10 để tạo các
dẫn xuất anhdyrid acid.
Ngoài ra, cũng có thể sử dụng các anhydrid có sẵn trên thị trường như
anhydrid acetic để khử nước.
STUDY TIPS
Sử dụng halogenid acid: Halogenid acid có thể phản ứng với acid
Phương pháp bên ít có carboxylic hoặc muối carboxylat để hình thành dẫn xuất anhydrid acid.
ứng dụng thực tế vì chi
phí phản ứng cao.
Đây là phương pháp phổ biến để tổng hợp anhydid hỗn hợp.
Sử dụng dẫn xuất acid dicarboxylic: Khử nước dẫn xuất acid
dicarboxylic bằng phương pháp nhiệt phân hoặc các chất khử nước để
tổng hợp các anhydrid vòng.
STUDY TIPS
Phản ứng diễn ra trong điều kiện tương đối đơn giản và sử dụng các hoá
chất rẻ tiền, dễ kiếm. Tuy nhiên, phản ứng là phản ứng thuận nghịch
cũng như tốc độ phản ứng rất chậm, các nhóm chức nhạy cảm với acid
không thể sử dụng phản ứng này. Để tăng hiệu suất tạo este, có thể áp
dụng nguyên lí Le Chatelier.
- Sử dụng dư nhiều alcol (thông thường alcol thường rẻ hơn acid
carboxylic).
- Sử dụng các tác nhân khử nước: H2SO4, PPA…
- Loại nước bằng phương pháp vật lý như chưng cất…
- Thu liên tục este sinh ra trong quá trình phản ứng bằng phương pháp
vật lý.
Một số acid carboxylic có cản trở không gian có thể không tham gia
phản ứng este hoá theo phương pháp này, ví dụ 2,4,6-trimethyl benzoic
không tham gia phản ứng este hoá do khi bị proton, 2 nhóm ortho
methyl làm carbon nhóm carbonyl xoay lệch khỏi mặt phẳng vòn
benzen, cản trở sự tấn công của alcol.
Tuy nhiên, nếu sử dụng H2SO4 đặc thì phản ứng lại xảy ra dễ dàng, đơn
giản vì
trong môi trường H2SO4 đặc, acid carboxylic tạo carbocation oxonium
đồng phẳng, nên alcol dễ dàng tấn công.
Sử dụng anhydrid acid và halogenid acid: Đây là phương pháp đơn giản
hiệu quả để tổng hợp este. Phản ứng sử dụng thêm một base để trung
hoà acid sinh ra trong phản ứng. Phản ứng diễn ra 1 chiều và rất nhanh.
Chú ý một số alcol bậc 3 không phản ứng với anhydrid vì bị cản trở
không gian.
LOVEBOOK.VN| 206
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
STUDY TIPS
STUDY TIPS
Ngoài ra, các anhydrid acid vòng có thể tham gia cộng từng bước với
alcol.
Anhydrid acid chỉ phản
ứng với alcol theo tỉ lệ 1:1.
Phản ứng “trao đổi” alcol: Đây là phản ứng sử dụng một este phản ứng
với 1 alcol trong điều kiện acid hoặc base.
STUDY TIPS
Tổng hợp methyleste: Sử dụng diazomethan phản ứng với dẫn xuất acid
carboxylic có thể thu được methyleste với hiệu suất tốt, kể cả trong phân
tử có những nhóm chức có khả năng với diazomethan thì phản ứng vẫn
ưu tiên tạo este.
LOVEBOOK.VN| 207
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
Cơ chế
STUDY TIPS
Để nâng cao hiệu quả của phản ứng, các nhà khoa học đã sử dụng nhiều
tác nhân khác nhau, với các mục đích khác nhau, ví dụ:
LOVEBOOK.VN| 208
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
Các muối pyridinium iodid được sử dụng để phản ứng với dẫn xuất
acid
carboxylic tạo các dẫn xuất thế vòng pyridin, chất này phản ứng với
alcol để tạo
este.
Các muối Mukaiyama sau này được cải tiến và phát triển, có thể sử dụng các
loại sau:
Cơ chế
LOVEBOOK.VN| 209
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
Cơ chế:
LOVEBOOK.VN| 210
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
Các acid carboxylic thường được chuyển sang dạng este để phản ứng
STUDY TIPS
với amin (dạng acid có thể proton hoá amin thành muối amoni làm mất
Viết các phương pháp tính nucleophil của amin) hoặc phản ứng trực tiếp với amin ở nhiệt độ
khác để tổng hợp dẫn cao.
xuất acid carboxylic mà
không phải đi từ acid
carboxylic?
LOVEBOOK.VN| 211
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
Ngoài ra, các amid có thể được tổng hợp từ nhiều phương pháp khác
nhau mà không phải xuất phát từ acid carboxylic, ví dụ: sử dụng phản
ứng Baeyer-Villiger, thuỷ phân không hoàn toàn dẫn xuất nitril…
2. Phản ứng ở α-carbon
a. α -Halogen hoá acid carboxylic
Phản ứng Hell-Volhard-Zelinsky
Cơ chế
STUDY TIPS
Khả năng phản ứng alkyl hay acyl hoá của este kém hơn aldehyd, ceton
nên các phản ứng thường thêm các nhóm chức hoạt hoá để tăng khả
năng phản ứng, ví dụ:
LOVEBOOK.VN| 212
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
Các amid thường có điều kiện thuỷ phân khắc nghiệt hơn so với este, do
vậy, có thể phản ứng thuỷ phân chọn lọc giữa este và amid, trong đó,
este bị thuỷ phân trước.
LOVEBOOK.VN| 213
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
Sản phẩm β-ceto este thu được từ phản ứng trên có thể decarboxyl hoặc
cũng có thể loại nhóm ceto trong môi trường kiềm tuỳ định hưỡng tổng
hợp.
LOVEBOOK.VN| 214
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
Phản ứng này có thể dễ dàng tổng hợp các dẫn xuất 1,3-diceton, β-
hydroxy este và este không no liên hợp.
Chú ý: Trong phản ứng tổng hợp β-hydroxy este, có hình thành dạng β-hydroxylat
este trung gian, nếu trong phân tử có nhóm chức nào có tính electrophil thì hoàn toàn
có thể phản ứng, ví dụ như phản ứng ngưng tụ Stobbe.
Dưới đây là phương pháp tổng hợp papaverin (Đề thi HSG quốc gia
môn Hoá học Việt Nam 2018, ngày 2) từ 1,2-dimethoxybenzen có sử
dụng phản ứng Bischler-Napieralski.
Cơ chế
STUDY TIPS
Đây là phản ứng để tổng hợp amin bậc 1 không lẫn các amin khác.
Ngoài ra, người ta có thể bổ sung alcol vào giai đoạn tạo isocyanat để tạo
dẫn xuất carbamat, phản ứng này được sử dụng để bảo vệ nhóm amin
hoặc bổ sung amin để tạo dẫn xuất urea.
Các imid (RCO)2NH khi tham gia phản ứng này có thể thu được dẫn
xuất amino acid.
STUDY TIPS Nếu amid có nhóm hydroxy ở vị trí α-carbon thì sẽ thu được dẫn xuất
aldehyd, phản ứng này được gọi là thoái phân Weerman.
Aldehyd thu được từ
phản ứng Weerman hoàn
toàn có thể bị oxy hoá
thành acid carboxylic.
b. Chuyển vị Schmidt
Đây là phản ứng của acid carboxylic với hợp chất azid, cũng thông qua
isocyanat trung gian để hình thành amin bậc 1.
Chuyển vị Schmidt và
Curtius có thể sử dụng để
tổng hợp dẫn xuất
LOVEBOOK.VN| 216
isocyanat.
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
c. Chuyển vị Arndt-Eistert
Đây là phản ứng được sử dụng để tổng hợp acid carboxylic từ acid
carboxylic nhỏ hơn 1 carbon. Clorid acid phản ứng với diazomethan thu
được diazoceton, trong môi trường nước có thêm xúc tác kim loại
(Ag2O), diazoceton sẽ chuyển thành dẫn xuất acid carboxylic.
Cơ chế
STUDY TIPS
Chuyển vị Arndt-Eistert
được sử dụng để tổng
hợp acid carboxylic tăng 1
carbon so acid carboxylic
ban đầu
Do diazomethan rất độc hại và phản ứng mạnh, không chọn lọc, cũng
như để tránh sử dụng clorid acid, người ta sử dụng dẫn xuất este trong
STUDY TIPS
điều kiện của phản ứng Kowalski, sẽ thu được dẫn xuất este tăng 1
Phản ứng Kowalski có carbon.
nhiều ưu điểm hơn
chuyển vị Arndt-Eistert
Cơ chế
LOVEBOOK.VN| 217
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
Tuy nhiên, dẫn xuất halogenid acid lại không bền như các dẫn xuất
khác, nó có thể bị khử bởi hydro/Pd để thu được alcol. Tuy nhiên, với
mong muốn thu được aldehyd từ dẫn xuất này, người ta có thể bổ sung
thêm BaSO4-một chất độc với xúc tác Pd, phản ứng này được gọi là phản
ứng Rosenmun.
Cơ chế
carboxylic
2 8 R-CH2OH
Ngoài khả năng khử tốt các dẫn xuất acid carboxylic, LiAlH4 còn có khả
năng khử nhiều nhóm chức khác nhau, ví dụ: Khử alkyl halogenid và
alkyl sulfonat thành alkan; khử propargylic alcol thành E-allylic alcol …
Cũng liên quan đến các tác nhân borohydrid còn có liti và calci
borohydrid (LiBH4 và Ca(BH4)2). Đây là các tác nhân có khả năng phản
ứng tốt hơn natri borohydrid do nguyên tử cation có mật độ đienẹ tích
dương lớn, điều này làm tăng tính electrophil của nguyên tử carbon
trong nhóm carbonyl. Do vậy, chúng có khả năng khử este thành alcol.
Natri cyanoborohydrid (NaBH3CN)
Đây là một tác nhân khử rất hữu dụng. Nó có tính khử yếu hơn NaBH 4
STUDY TIPS và tính khử này phụ thuộc vào điều kiện pH. Ngoài ra, nó là một trong
số ít những borohydrid có thể chịu được điều kiện acid, có thể pH xuống
NaBH3CN chỉ khử imin ở
đến 3. Ở pH 3-4, nó dễ dàng khử aldehyd, ceton nhưng ở pH 6-7, nó chỉ
pH 6-7.
khử muối iminium và thậm chí không khử aldehyd, ceton. Đặc tính này
cực kỳ hữu ích cho tác dụng chính của nó: khử amin hoá.
Các dẫn xuất nitril cũng bị khử thành imin, thuỷ phân imin sẽ thu được
aldehyd.
Các lacton khi tham gia phản ứng này lại giúp khống chế phản ứng
không vượt quá giai đoạn khử thành aldehyd. DIBALH khử lacton
thành lactol, một dạng hemiacetal- nó giúp biến đổi nhóm aldehyd dang
dạng không bị khử bởi DIBALH.
Boran (BH3)
Boran rất kèm bền do đó nó thường tồn tại dạng dime B2H6 phức hợp
kiểu acid-base như BH3. Et2O, BH3. Me2S, BH3.THF…Nó thường được sử
STUDY TIPS
dụng để khử chọn lọc acid carboxylic thành alcol mà không đụng đến
BH3 là một tác nhân khử este. Amid cũng bị khử dễ dàng thành amin.
mạnh, dễ dàng khử acid
carboxylic mà không khử
LOVEBOOK.VN| 220
este trong cùng điều kiện.
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
Trong quá trình nghiên cứu, người ta nhận ra rằng, boran phản ứng với
acid carboxylic sẽ thu được một triacyloxyboran – đây là một dạng
anhydrid hỗn hợp rất hoạt động nên dễ dàng bị khử thành alcol trong
khi đó, este không thể thực hiện phản ứng theo cách này.
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 221
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
Cơ chế
Phản ứng tốt nhất khi gốc R béo và trơ. Phản ứng thường thực hiện
STUDY TIPS trong dung môi không có proton và có nhiệt độ sôi cao như benzen,
Phản ứng acyloin ưu tiên toluen…(nếu sử dụng dung môi có proton thì sẽ xảy ra phản ứng khử
phản ứng giữa 2 nhóm Bouveault-Blanc).
este trong cùng 1 phân tử
để hình thành vòng và Cơ chế
phải sử dụng dung môi
không có proton.
Các acid có gốc R béo, trơ thường không bị decarboxyl hoá khi bị đun
nóng nhưng các dẫn xuất acid carboxylic thơm lại có thể bị decarboxyl
hoá, đặc biệt khi có thêm xúc tác Cu2O - 1,10-phenanthrolin.
Nếu nhóm carboxyl gắn cùng carbon với một nhóm hút electron mạnh
thì phản ứng decarboxyl hoá xảy ra rất nhanh, ví dụ:
Với dẫn xuất β-ceto carboxylic acid thì cơ chế decarboxyl hoá diễn ra
theo cơ chế vòng 6 cạnh:
Các dẫn xuất α-ceto carboxylic acid, các tài liệu ít đề cập đến phản ứng
decarboxyl hoá của hợp chất này. Tuy nhiên, trong hoá sinh có phản ứng
decarboxyl pyruvat dưới sự có mặt của cơ chất thiamintriphosphat
(TPP).
STUDY TIPS
Thiamintriphosphat và
dẫn xuất được sử dụng
để decarboxyl hoá α-ceto
carboxylic acid tạo
aldehyd.
LOVEBOOK.VN| 223
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
Tuy nhiên, trong môi trường acid sulfuric đặc, các dẫn xuất α-ceto
carboxylic acid có thể bị tách khí carbon monooxid (CO) để tạo dẫn xuất
acid carboxylic mới theo cơ chế như sau:
Trong một số dãy phản ứng sẽ thu được dẫn xuất nhóm este gắn cùng
STUDY TIPS
carbon với nhóm hút electron. Bình thường, ta phải thuỷ phân ra dẫn
Sử dụng muối clorid để xuất acid carboxylic rồi mới decarboxyl hoá. Điều kiện thuỷ phân có thể
loại nhóm este gần các ảnh hưởng đến các nhóm chức khác trong phân tử cũng như kéo dài thời
nhóm hút electron mạnh.
gian phản ứng. Để khắc phục nhược điểm này, Krapcho đã thực hiện
decarboxyl hoá bằng muối của ion clorid ở nhiệt độ cao.
Theo cơ chế trên, methyl este là dẫn xuất có khả năng phản ứng tốt nhất
do anion clorid tấn công theo cơ chế SN2.
Các acid dicarboxylic có thể tham gia phản ứng nhiệt phân để tạo nhiều
dẫn xuất khác nhau, tuỳ vào từng dẫn xuất, ví dụ:
STUDY TIPS
Muối carboxylat
Các muối natri của acid carboxylic có thể bị nhiệt phân để tạo alkan giảm
1 carbon so với acid carboxylic ban đầu.
Tuy nhiên, nếu sử dụng muối calci hoặc bari thì sẽ thu được các
aldehyd, ceton, ví dụ:
LOVEBOOK.VN| 224
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
Với các muối dicarboxylat, người ta ưu tiên sử dụng phản ứng này để
STUDY TIPS
tạo các ceton vòng 5, 6 cạnh.
Muối natri carboxylat
nhiệt phân tạo alkan
nhưng muối calci, bari
carboxylat lại tạo ceton.
Để cải tiến phương pháp này, người ta có thể cho acid carboxylic đi qua
các oxid kim loại, ví dụ:
Nếu sử dụng 2 muối khác nhau thì có thể thu được 3 hydrocarbon. Phản
ứng trải qua phản ứng decarboxyl hoá để tạo 2 gốc tự do, 2 gốc này phản
ứng với nhau tạo hydrocarbon.
Cơ chế
STUDY TIPS
Mốt số biến thể của phản ứng còn sử dụng thuỷ ngân (II) oxid và brom
để thực hiện phản ứng decarbaxyl hoá và tạo dẫn xuất bromid. Jay Kochi
đã phát triển phản ứng của Hunsdieccer-Borodin, bằng việc sử dụng chì
tetraacetat và muối liti clorid (hoặc liti bromid).
LOVEBOOK.VN| 225
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
STUDY TIPS
Ví dụ
Khi sử dụng dẫn xuất acid dicarboxylic thì 2 gốc tự có thể phản ứng nội
phân tử với nhau nếu vị trí không gian phù hợp.
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 226
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
Ngoài ra, thiohydroxamat hoàn toàn có thể bị nhiệt phân hoặc quang
phân tạo gốc tự do R .
Một biến thể khác của phản ứng sử dụng tert-butyl hydroperoxid phản
ứng với clorid acid rồi nhiệt phân sản phẩm thu được để tạo gốc tự do,
ví dụ:
Cơ chế
f. Chuyển vị Caroll
Đây là phản ứng chuyển β-ceto allyl este thành α-allyl-β-cetocarboxylic
acid, chất này dễ dàng bị decarboxyl hoá để tạo γ,δ-allylceton.
Phản ứng có thể thực hiện trong điều kiện nhiệt độ cao (xảy ra chuyển vị
3,3) và có thể sử dụng Pd (0) xúc tác để thực hiện phản ứng ở nhiệt độ
thấp, cơ chế của 2 hướng phản ứng được thể hiện như sau:
LOVEBOOK.VN| 227
Chương XVI: Acid carboxylic và dẫn xuất
LOVEBOOK.VN| 228
Bài tập các dẫn xuất có nhóm chức More than a book
LOVEBOOK.VN| 226
Bài tập các dẫn xuất có nhóm chức More than a book
LOVEBOOK.VN| 227
Bài tập các dẫn xuất có nhóm chức More than a book
LOVEBOOK.VN| 228
Bài tập các dẫn xuất có nhóm chức More than a book
LOVEBOOK.VN| 229
Bài tập các dẫn xuất có nhóm chức More than a book
LOVEBOOK.VN| 230
Bài tập các dẫn xuất có nhóm chức More than a book
LOVEBOOK.VN| 231
Bài tập các dẫn xuất có nhóm chức More than a book
LOVEBOOK.VN| 232
Bài tập các dẫn xuất có nhóm chức More than a book
LOVEBOOK.VN| 233
Chương XVII: Amino Acid More than a book
Tên Công thức cấu tạo Viết Ký pKa1 pKa2 pKa pHI M (g/
tắt hiệu - -NH3+ 3 mol)
COOH -R
Glycin Gly G 2.34 9.60 6.0 75
LOVEBOOK.VN| 234
Chương XVII: Amino Acid More than a book
Các alpha amino acid trong tự nhiên đa số đều có cấu dạng L trong
hình chiếu Fischer, tuy nhiên vẫn có một vài chất tồn tại ở dạng D.
Trong 20 amino acid trên, đa số cơ thể có thể tự tổng hợp được trừ:
Valin, Leucin, Isoleucin, Lysin, Threonin, Methionin, Phenylalanin,
Tryptophan. Dưới đây là một số dẫn xuất amino acid có hoạt tính
sinh học trong cơ thể:
STUDY TIPS
Hỗn hợp thu được ta sử dụng phương pháp sắc ký hoặc phương
pháp điện di để tách các protein.
a. Phương pháp điện di
LOVEBOOK.VN| 235
Chương XVII: Amino Acid More than a book
Điện di là quá trình chuyển động của các phân tử tích điện trong
dung dịch
LOVEBOOK.VN| 236
Chương XVII: Amino Acid
dưới tác dụng của dòng điện. Trong quá trình điện di, phân tử tích điện
STUDY TIPS sẽ di chuyển về điện cực có điện tích trái dấu với nó, việc phân tách
nhau của các chất là theo phân tử lượng. Một hỗn hợp các phân tử có
Nguyên tắc phương pháp
điện di là tách các chất kích thước khác nhau sẽ di chuyển với tốc độ khác nhau và được phân
dựa vào sự tích điện của
tách.
chất đó trong một điện
trường cố định. Chú ý sử Mục đích: Dùng để
dụng dòng điện 1 chiều.
tách, phân tích các
phân tử như ADN,
ARN hay protein
dựa trên đặc điểm
vật lý của chúng
như: kích thước,
hình dạng.
Ví dụ tách 3 amino
acid: Lysin, Alanin
và Aspartic acid
theo sơ đồ bên:
Mô tả: Ban đầu, một cặp điện cực được nhúng trong dung dịch đệm có
pH bằng 6. Tiếp theo, cho hỗn hợp 3 amino acid vào dung dịch. Tại pH
bằng 6, lysin có pHI cao hơn pH dung dịch đệm nên tồn tại dạng cation,
tích điện dương còn aspartic acid có pHI nhỏ hơn pH dung dịch đệm
nên tồn tại dạng anion, tích điện âm, alanin có pHI xấp xỉ pH dung dịch
đệm nên tồn tại dạng ion lưỡng cực và trung hoà về điện. Ở cathode tập
trung các điện tích âm nên hấp dẫn lysin đang mang điện tích dương,
nên lysin di chuyển về phía cathode, anode tập trung các điện tích
dương và hấp dẫn aspartat đang mang điện tích âm, nên aspartat di
chuyển về phía anode. Trong khi đó, alanin trung hoà về điện nên không
di chuyển về phía nào. Từ đó, ta có thể tách được 3 amino acid.
b. Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)
Nguyên tắc: Dựa vào tương tác của các amino acid với pha tĩnh có trong
STUDY TIPS
cột sắc kí và pha động mà mỗi amino acid sẽ di chuyển trong pha tĩnh
Nguyên tắc của phương với tốc độ khác nhau và ra khỏi cột ở các thời điểm khác nhau. Khi chạy
pháp HPLC là tách chất
dựa vào tương tác của các qua cột, amino acid tinh khiết sẽ phản ứng với ninhydrin để tạo dẫn xuất
chất đó với pha tĩnh và
có màu rồi đi qua các detector để đo độ hấp phụ, kết quả được chuyển
pha động.
thành các peak, so sánh với peak chất chuẩn, ta có thể định tính hoặc
định lượng các amino acid.
LOVEBOOK.VN| 236
Chương XVII: Amino Acid
Sơ đồ:
Kết quả của 1 phản ứng thuỷ phân 1 peptid với chất chuẩn là
STUDY TIPS
bradykinin
Trong cùng điều kiện, các
amino acid trùng nhau sẽ
có thời gian lưu giống
nhau. So sánh diện tích 2
peak của mẫu thử với
chất chuẩn ta có thể biết
nồng độ amino acid có
trong mẫu thử.
STUDY TIPS
Muối kali của N-phthalimid: Nguyên tử nito gần 2 nhóm hút electron
mạnh nên nguyên tử hydro gắn với nito dễ dàng bị thay thế bởi nguyên
tử kali, từ đó nito mang điện tích âm và tăng tính nucleophil, dễ dàng
phản ứng thế nucleophil với dẫn xuất malonat.
LOVEBOOK.VN| 237
Chương XVII: Amino Acid
Sử dụng dẫn xuất malonat vì nếu sử dụng dẫn xuất của acetat thì chất B
thu được sẽ có 2 nguyên tử hydro có thể thay thế nên sẽ thu được một
lượng đáng kể sản phẩm tỉ lệ (1:2).
Với một số amino acid đặc biệt, ta có thể thay RX bằng những phân tử
phù hợp
4. Theo Strecker
Cơ chế
Phản ứng có thể sử dụng cả amoniac, amin bậc 1 và amin bậc 2 để tạo
các dẫn xuất amin thế tương ứng. Ngoài ra, các xúc tác hay chất hỗ trợ
bất đối xứng như BINOL có thể sử dụng để tổng hợp các amino acid có
tính quang hoạt xác định.
5. Theo Bucherer
Cơ chế
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 238
Chương XVII: Amino Acid
Sản phẩm thu được là dẫn xuất hydantoin, được thuỷ phân trong môi
trường acid/base sẽ tạo các sản phẩm tuỳ gốc R1, R2 mà thu được amino
acid theo mong muốn.
6. Từ malonat
STUDY TIPS
Phản ứng thế SE của NO+ cũng có ứng dụng để tổng hợp hợp những chất
có nhóm -NH2 hoặc =N-OH (oxime) cạnh nhóm hút electron.
7. Từ Glycin
Tuy nhiên, α -amino acid khi phản ứng với Ac2O cũng làm được điều
tương tự, không cần phải thêm PhCOCl.
HI/P: Vừa là tác nhân thuỷ phân, phá vỡ vòng, vừa là tác nhân khử hoá.
8. Theo Petasis
STUDY TIPS
Ngoài phản ứng trên, R-B(OH)2 còn tham gia phản ứng Suzuki. Dưới
đây là một vài cách tổng hợp R-B(OH)2.
LOVEBOOK.VN| 240
Chương XVII: Amino Acid
STUDY TIPS
STUDY TIPS
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 241
Chương XVII: Amino Acid
Cơ chế
STUDY TIPS
Phản ứng có ứng dụng quan trọng đặc biệt trong tổng hợp các peptid
chứa các amino acid có 2 nhóm -NH2, -COOH như lysin, aspartic,
glutamic. Với việc tạo phức với Cu2+ mà 1 nhóm -NH2 và -COOH đã bị
khoá, chỉ còn duy nhất nhóm còn lại. Thực hiện bảo vệ nhóm này bằng
LOVEBOOK.VN| 242
Chương XVII: Amino Acid
các nhóm bảo vệ phù hợp, phá vỡ cấu trúc phức, giờ ta thu được một
amino acid chỉ còn đúng 1 nhóm -NH2 và 1 nhóm -COOH. Thực hiện
tổng hợp bình thường như các amino acid khác.
6. Phản ứng ở nhiệt độ cao
Do amino acid chứa 2 nhóm chức là -NH2 và -COOH có thể phản ứng
với nhau trong cùng 1 phân tử nên khi đun nóng, amino acid dễ tách
loại nước để tạo thành cấu trúc vòng 6 cạnh. Khi tiếp tục đun nóng với
sự có mặt của 1 ít nước, sản phẩm vòng 6 cạnh dễ chuyển thành các
polypeptid với độ dài khác nhau.
7. Phản ứng màu với ninhydrin
Các α-amino acid khi đun nóng với ninhydrin sẽ tách loại CO2 và tạo
dung dịch màu tím xanh tan được trong nước. Phản ứng này rất nhạy,
có thể phát hiện α-amino acid ở nồng độ rất nhỏ. Vì vậy phản ứng này
dùng để định tính và định lượng α-amino acid.
STUDY TIPS
Từ cơ chế trên ta có thể nhận thấy rằng, chỉ cần nhóm -NH2 tự do thôi là
CÂU HỎI
cũng đủ để phản ứng xảy ra chứ không cần nhóm -NH2 ở vị trí α.
Giải thích nguyên nhân Các α-amino acid phản ứng với ninhydrin đều cho màu xanh tím trừ
gây ra màu của các sản
prolin cho màu vàng, vì nguyên tử nito của prolin là amin bậc 2. Sản
phẩm?
phẩm của prolin phản ứng với ninhydrin như sau:
LOVEBOOK.VN| 243
Chương XVII: Amino Acid
Nguyên tắc: Phải khoá hết toàn bộ các nhóm chức có thể ảnh hưởng đến
phản ứng tạo amid.
Ví dụ: Lysin có 2 nhóm -NH2, 1 nhóm -COOH nên khi cần acyl hoá
nhóm -NH2 ở vị trí số 2 thì cần khoá nhóm -NH2 ở vị trí số 6 và bảo vệ cả
nhóm -COOH vì để tránh nhóm -NH2 có thể phản ứng với -COOH của
phân tử amino acid còn lại cũng như tránh nhóm -NH2 và -COOH của 2
phân tử Lysin phản ứng với nhau.
LOVEBOOK.VN| 244
Chương XVII: Amino Acid More than a book
Tyrosin -OH HF
phenol HBr/AcOH
CF3COOH
LOVEBOOK.VN| 244
Chương XVII: Amino Acid More than a book
Histidin Vòng HF
Imidazol
(BnOCOCl)
Bền trong môi trường acid và
base
Tert-butyloxycarbonyl clorid HF
TFA
9-fluorenylmethoxycarbonyl Piperidin
clorid
Câu hỏi: Khi loại nhóm bảo vệ Fmoc bằng piperidin, ngoài sản phẩm mong muốn là dẫn xuất
có nhóm -NH2 tự do thì còn thu được những sản phẩm nào? Viết cơ chế.
3. Bảo vệ nhóm -COOH
Tác nhân Sản phẩm Loại nhóm bảo vệ
t-BuOH RCOOt-Bu TFA
Bền trong môi trường base và điều kiện hydro
hoá
BnOH RCOOBn H2-Pd/C
Bền trong môi trường acid và base
LOVEBOOK.VN| 245
Chương XVII: Amino Acid More than a book
HF
Resin
Bền trong môi trường base và điều kiện hydro
hoá
Với 2 tác nhân là alcol thì cần chuyển nhóm carboxylic thành clorid acid rồi mới cho phản ứng
với alcol
LOVEBOOK.VN| 246
Chương XVII: Amino Acid
Sử dụng Ac2O
Mục đích: Giống ClCOOEt
Vậy tại sao không chuyển nhóm -COOH thành este hay clorid acid?
- Clorid acid có khả năng phản ứng mạnh, không bền với ẩm, dễ bị chuyển
trở lại -COOH, khi bị chuyển thành -COOH thì khả năng phản ứng của nó
lại kém, khó kiểm soát phản ứng cũng như khó bảo quản.
- Với este, khả năng phản ứng kém hơn, dễ kiểm soát các yếu tố ảnh hưởng
đến phản ứng cũng như dễ dàng bảo quản, tuy nhiên, như phần trên đã đề
cập, ta bảo vệ các nhóm -COOH bằng cách chuyển chúng thành este, vì vậy
nếu ta lại chuyển nhóm -COOH tạo phản ứng với -NH2 thành este thì với 1
số acid thì glutamic acid thì ta lại có 2 nhóm este, dẫn đến có thể tạo các
sản phẩm phụ không mong muốn.
LOVEBOOK.VN| 246
Chương XVII: Amino Acid
STUDY TIPS
Trong quá trình thuỷ - Asparagin và Glutamin khi thuỷ phân cho lần lượt Aspartic acid và
phân, một số amino acid Glutamic acid cùng amoniac.
có thể chuyển hoá lẫn
nhau, gây sai sót khi xác
định thành phần peptid.
STUDY TIPS
b. Enzyme aminopeptidase
Cắt liên kết peptid tạo thành amino acid đầu N tự do và đoạn peptid
ngắn hơn.
LOVEBOOK.VN| 247
Chương XVII: Amino Acid
Chú ý: Điều này chỉ đúng khi các amino acid trong đoạn peptid có tỉ lệ là
1:1, còn nếu là tỉ lệ khác thì tuỳ trường hợp cụ thể mà có các phương pháp
STUDY TIPS xác định khác phù hợp.
Ví dụ:
Áp dụng các trường hợp
thực tế vào các bài tập xác
định cấu trúc peptid sẽ
khiến nó trở nên rất phức
tạp, đòi hỏi tư duy logic
rất cao.
Trong ví dụ trên, ta có thể thấy Ala có nồng độ cao nhất tuy nhiên Ala thực
tế lại không phải amino acid đầu N do có 0.6 mol Ala-Ala đã bị enzyme
phân huỷ nên hình thành 1.2 mol Ala.
LOVEBOOK.VN| 248
Chương XVII: Amino Acid
Lấy một ví dụ cụ thể về 1 tetra peptid A-B-C-D với A là amino acid đầu
N, D là amino acid đầu C. Các enzyme được sử dụng chỉ cắt liên kết B-C.
Enzyme Yêu cầu với B, C
Trypsin B = Lys, Arg; C Pro
Chymotrypsin B = Phe, Trp, Tyr; C Pro
Elastase B = Ala, Gly, Ser, Val; C Pro
Thermolysin B Pro; C = Ile, Met, Phe, Trp, Tyr,
Val
Pepsin B Pro; C = Leu, Phe, Trp, Tyr
Endopeptidase B =Glu
Clostripain B = Arg
Staphylococcal B =Asp, Glu
protease
STUDY TIPS
Hiện nay, để tăng độ nhạy của phương pháp sắc kí, thay vì sử dụng 2,4-
DNFB, người ta chuyển sang sử dụng Dansyl clorid và Dabsyl clorid.
Xem xét các amino acid có nhóm chức ở gốc R có khả năng phản ứng với
2,4 DNFB như lysin.
LOVEBOOK.VN| 249
Chương XVII: Amino Acid
Nếu Lysin là amino acid đầu N thì sẽ thu được dẫn xuất 2,4-DNFB-Lys-
2,4-DNFB.
STUDY TIPS
Nếu Lysin không phải amino acid đầu N thì sẽ thu được 2 dẫn xuất
thuộc dạng 2,4-DNFB-amino acid
STUDY TIPS
Tất cả các amino acid có nhóm chức ở gốc R có khả năng phản ứng với
2,4-DNFB như Arginin, Cystein, Serin, Threonin, Histidin, Tryptophan,
Tyrosin đều có thể xảy ra các trường hợp tương tự Lysin, điều này làm
tăng tính phức tạp của bài tập xác định thứ tự amino acid trong peptid.
b. Phương pháp Edman
Cho peptid phản ứng với phenyl isothiocyante trong môi trường pH=8
thu được phenylthiocarbamoyl (PTC)-peptid. Dẫn xuất này cho tác dụng
với HCl dễ dàng chuyển thành anilinothiazolinon (ATZ)-amino acid rồi
cuối cùng chuyển thành phenylthiohydantoin (PTH)-amino acid.
LOVEBOOK.VN| 250
Chương XVII: Amino Acid
Với các amino acid có nhóm chức ở gốc R có khả năng phản ứng với
STUDY TIPS
phenyl isothiocyante thì có thể cho sản phẩm cộng bình thường nhưng
Một số amino acid có gốc không tạo thành vòng thiohydatoin. Ví dụ như Lysin.
R có thể phản ứng được
với phenyl thiocyanat.
Giai đoạn 2: Từ chất A này có thể đi theo 2 hướng tuỳ bản chất amino
acid gắn với Methionin
Hướng 1: Không có sự tham gia của nhóm -OH của Serin, Threonin.
STUDY TIPS
Hướng 2: Có sự tham gia của nhóm -OH của Serin hay Threonin.
Sự tham gia của các
amino acid (Ser, Thr) liền
kề trong chuỗi peptid có
thể ảnh hưởng đến phản
ứng phân cắt bởi Br-CN.
STUDY TIPS
chứa hydroxyl của Serin và Threonin can thiệp bằng cách tấn công
iminolacton trung gian, dẫn đến sự chuyển đổi Methionin thành
hornoserin lacton mà không làm mất đi chuỗi polypeptid. Tuy nhiên,
việc sử dụng tỉ lệ CNBr : Methionin cao (500: 1) sẽ khắc phục được
nhược điểm này và sự phân cắt Met-Ser hoặc Met-Thr có thể lên đến 80%
trong điều kiện thí nghiệm được mô tả.
Các điều kiện acid được sử dụng trong sự phân tách của CNBr có thể
gây ra sự phân tách các liên kết peptid khác trong protein, đặc biệt là liên
kết Asp-Pro, và nếu một chuỗi đặc biệt có chứa liên kết này, có thể thu
được nhiều mảnh hơn dự đoán.
Ngoài ra, CN-Br còn dùng để bất động protein (cố định enzym).
Nguyên tắc của phương pháp này là enzyme (R-NH2) sẽ được cố định
trên bề mặt rắn, sau đó sẽ cho cơ chất đi qua bề mặt rắn này, dưới sự xúc
tác của enzyme, cơ chất sẽ được biến đổi thành những chất theo mong
muốn ban đầu. Đây là một trong những phương pháp cố định enzyme
hay được sử dụng.
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 252
Chương XVII: Amino Acid
Ngoài ra, cũng có thể dùng o-iodosobenzoic acid để phân cắt Trp-X theo
STUDY TIPS cơ chế sau:
STUDY TIPS
Mặc dù 2 phản ứng trên có thể xảy ra với Tyrosin và Histidin, những
Trong điều kiện phản
ứng, một số liên kết phản ứng phụ này có thể được giảm đáng kể bằng cách đưa Tyrosin vào
peptid có thể bị thuỷ
phân cũng như một số
hỗn hợp phản ứng. Thông thường, protein khoảng 10 mg/ml được hòa
amino acid có tính khử
như Met có thể bị oxy LOVEBOOK.VN| 253
hoá.
Chương XVII: Amino Acid
tan trong acid acetic 75% và một hỗn hợp của BNPS-skatol và Tyrosin
(tăng gấp 100 lần so với Tryptophan và Tyrosin có trong peptid) được
thêm vào và ủ trong 18 giờ. Thu peptid bằng máy ly tâm.
Vấn đề phân huỷ trong môi trường acid yếu của các liên kết Asp-Pro,
cũng gặp phải trong điều phản ứng bằng BNPS-skatol. Ngoài ra,
Methionin có thể được chuyển thành methioninsulfoxid, sau đó không
thể bị cắt bởi cyanogen bromid. Do đó, Methionin cần được tái tạo bằng
cách ủ với 15% mercaptoethanol ở 30oC trong 72 giờ.
c. Cắt X-Cys
Sử dụng 2-nitro-5-thiocyanobenzoic acid (NTCB) như là một tác nhân để
cắt X-Cys theo cơ chế sau
LOVEBOOK.VN| 254
Chương XVII: Amino Acid
e. Cắt Asp-Pro
STUDY TIPS Các liên kết peptid chứa Aspartat đặc biệt nhạy cảm với sự phân hủy
acid ở hai bên của Aspartat, mặc dù điều kiện khá khắc nghiệt. Liên kết
Liên kết Asp-Pro khá
nhạy cảm với môi trường Asp-Pro đã được phát hiện là dễ bị phá huỷ nhất. Các điều kiện thích
acid.
hợp là ủ các protein (khoảng 5 mg / ml) trong acid axetic 10%, điều chỉnh
pH 2,5 với pyridin, trong 2-5 ngày ở 40oC. Khả năng dễ phản ứng của các
liên kết Asp-Pro có lẽ là do không gian lớn hơn của vòng imino trong
Prolin.
Hướng 1: Cắt liên kết phía nhóm carbonyl.
f. Cắt X-Asn
STUDY TIPS
Sử dụng (diacetoxyiodo) benzen PhI(OAc)2 để phân cắt liên kết X-Asn.
Bản chất thực sự của xúc tác này là chất oxy hoá, giống như trong phản
PhI(OAc)2 được sử dụng
ứng thoái phân Hoffman, biến amid thành amin bằng Br2/ NaOH, tuy
để phân cắt liên kết X-
Asn với cơ chế tương tự nhiên, trong peptid thì trạng thái trung gian của phản ứng này rất hoạt
thoái phân Hofmann.
động nên đã phản ứng với các nhóm chức có trong peptid rồi thuỷ phân
tạo các dẫn xuất như ví dụ sau đây:
LOVEBOOK.VN| 255
Chương XVII: Amino Acid
STUDY TIPS Nếu trong phân tử peptid có 2 đương lượng Cystein trở lên thì khả năng
cao 2 nhóm -SH của 2 phân tử Cystein sẽ bị oxy hoá và hình thành cầu
Cầu disulfur được hình
thành từ phản ứng oxy
disulfur.
hoá 2 nhóm -SH của 2
phân tử Cys.
LOVEBOOK.VN| 256
Chương XVII: Amino Acid
Để xác định thứ tự các amino acid trong peptid thì đầu tiên, người ta
thường phá vỡ cầu disulfur theo 2 cách. Cách 1 là dùng peroxid để oxy
hoá cầu disulur thành 2 nhóm -SO3H và cách 2 là dùng 2-
mercaptoethanol để khử hoá cầu disulfur thành 2 nhóm -SH như hình
dưới đây.
STUDY TIPS
Valin là amino acid đầu N nên chúng ta cần bảo vệ nhóm -NH2, trong
Chú ý
trường hợp này sử dụng CbzCl.
Khi sử dụng các nhóm
bảo vệ Chuẩn bị Lysin:
- Nếu phải tổng hợp một
tripeptid, trong giai đoạn
ghép đôi trên, ta có thể
thấy rõ nhóm bảo vệ của
-COOH và -NH2 đều bị
loại trong cùng 1 điều
kiện, do đó không thể
giải phóng chỉ 1 nhóm
chức để tiếp tục tổng
hợp một tripeptid. Vì
vậy, trong trường hợp
này nên chọn 2 nhóm bảo
vệ có tính chất khác nhau
và độ bền khác nhau, ví
dụ bảo vệ nhóm -COOH
thì dùng BnOH còn bảo
Lysin là amino acid đầu C nên nhóm -COOH phải được bảo vệ, ngoài ra,
vệ nhóm -NH2 thì dùng
(Boc)2O. Lysin còn có 1 nhóm -NH2 tự do nên nhóm này cũng cần được bảo vệ.
- Khi tách loại nhóm bảo
Ghép đôi
vệ thì tốt nhất nên chọn
điều kiện phản ứng sao
cho sau 1 lần phản ứng
có thể loại được càng
nhiều nhóm bảo vệ càng
tốt Loại các nhóm bảo vệ
LOVEBOOK.VN| 257
Chương XVII: Amino Acid
LOVEBOOK.VN| 258
Chương XVII: Amino Acid More than a book
BÀI TẬP
Bài 1: Nghiên cứu 1 pentapeptid X cho kết quả dương tính với ninhydrin. Bằng quang phổ khối đã xác
định phân tử lượng phân tử X là M1 = 534 g/mol. Xử lí X với trypsin thu được các mảnh có phân tử
lượng như sau M2 = 463 g / mol và M3 = 89 g / mol trong khi dùng chymotrypsin thì lại thu được các
mảnh có phân tử lượng: M4 = 335 g / mol và M5 = 217 g / mol. N-amino acid được xác định bằng phản
ứng peptid với 2,4-dinitrofluorobenzen, sau đó là thủy phân thì thu được một dẫn xuất có phân tử
lượng là M6 = 241 g / mol. Biết peptid trong phân tử có chứa một amino acid có gốc R kỵ nước và gốc
R chứa nguyên tử cacbon bất đối. Peptid cũng chứa một amino acid phản ứng với Ac2O tạo ra một sản
phẩm có phân tử lượng phân tử 84 g/mol lớn hơn phân tử lượng mol của chất phản ứng. Tỷ lệ các
nguyên tố của sản phẩm này như sau: cacbon - 52,2%, oxy - 27,8%, hydro - 7,8%, còn lại là nitơ.
Xác định thứ tự amino acid trong peptid này.
Phân tích
Trypsin là enzyme phân cắt nhóm carbonyl của các amino acid như Lysin, Arginin. X phản ứng
với trypsin thu được 2 mảnh, trong đó có 1 mảnh M3= 89 g/mol. M3 có khả năng là phân tử
lượng của một amino acid tự do vì chỉ có Alanin và Glycin là có phân tử lượng nhỏ hơn 100
g/mol. Ứng với phân tử lượng 89 g/mol, chỉ có Alanin (Ala) là phù hợp.
M6 là dẫn xuất của amino acid đầu N và 2,4-DNFB. M6 có dạng (1). Ngoài ra M6 còn có phân
tử lượng là 241 g/mol => phân tử lượng amino acid đầu N là 241-167+1= 75 g/mol. Vậy amino
acid đầu N là Glycin (Gly).
Trong các amino acid trong tự nhiên, chỉ có 2 amino acid là có carbon bất đối ở gốc R là
Threonin và Isoleucin, tuy nhiên, gốc R ở amino acid trong peptid lại là gốc kị nước, do đó,
trong peptid còn có Isoleucin (Ile) ( Threonin có nhóm -OH thân nước).
1 amino acid khác phản ứng với Ac2O thu được sản phẩm tăng 84 g/mol so với amino acid này,
chứng tỏ amino acid này có khả năng phản ứng với Ac2O theo tỉ lệ 1:2.
Từ phần trăm phân tử lượng, ta có thể tính được công thức đơn giản của sản phẩm acyl hoá là:
C5H9NO2
Chất này gồm 2 nhóm acetyl, do đó, công thức phân tử của nó phải là: C10H18N2O4. Do đó,
amino acid được xác định trong trường hợp này là Lysin (Lys).
Từ những dữ kiện trên, ta có thể biết được 4/5 amino acid của peptid đó là Gly, Ala, Lys, Ile.
Amino acid còn thiếu chứa vòng thơm có thể là Trp, Tyr, Phe và có thể là His.
LOVEBOOK.VN| 257
Chương XVII: Amino Acid More than a book
Khi thuỷ phân bằng trypsin thu được: M2=Gly-A-B-Lys và M3= Ala ( A, B có thể là Ile và amino
acid chưa biết), nên M1=Gly-A-B-Lys-Ala.
Khi thuỷ phân X bằng chymotrypsin sẽ thu được 2 trường hợp: M4=Gly-A và M5=B-Lys-Ala
hoặc M4=
Gly-A-B và M5=Lys-Ala.
Dựa vào phân tử lượng M4 = 335 g / mol và M5 = 217 g / mol thì có thể khẳng định M5 = Lys-
Ala, M4 =Gly-A-B. Mà chymotrypsin là enzyme phân cắt nhóm carbonyl của các amino acid
như Trp, Tyr, Phe nên A là Ile. Phân tử lượng của B là 335-75+131+18*2=165. Vậy B là
Phenylalanin (Phe).
Vậy thứ tự amino acid trong X là Gly-Ile-Phe-Lys-Ala. (xác nhận lại phân tử khối của X=534
g/mol)
Bài 2: Gastrin là một hormon heptadecapeptid kích thích sự bài tiết acid trong động mạch và acid dạ
dày động vật có vú, có thành phần amino acid sau: Ala2 Asp Gly2 Glu5 Leu Met Phe Pro Trp2 Tyr.
Peptid phản ứng với chymotrypsin thu được 4 mảnh sau:
1. Glu-Gly-Pro-Trp
2. Gly-Trp
3. Met-Asp-Phe
4. Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Tyr
Phân tích cho thấy acid đầu N là acid glutamic và đầu C là phenylalanin. Xác định thứ tự các acid trên
peptid.
Phân tích
Chymotrypsin là enzyme phân cắt nhóm carbonyl của các amino acid như Trp, Tyr, Phe. Mà
amino acid đầu N là Glu và amino acid đầu C là Phe, khi thuỷ phân bằng chymotrypsin thu
được 4 mảnh:
1. Glu-Gly-Pro-Trp
2. Gly-Trp
3. Met-Asp-Phe
4. Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Tyr
Ta có thể thấy (1) là mảnh đầu của peptid trong khi (3) là mảnh cuối. Tuy nhiên, không có dữ
kiện để xác định vị trí mảnh (2) và (4) nên có thể 2 peptid phù hợp như sau
Peptid 1: Glu-Gly-Pro-Trp- Gly-Trp- Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Tyr- Met-Asp-Phe
Peptid 2: Glu-Gly-Pro-Trp- Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Tyr- Gly-Trp- Met-Asp-Phe
Bài 3: Ba hợp chất A, B, C là 3 peptid nội sinh có tác dụng trong giảm đau. Tất cả chúng có cùng số
lượng các amino acid, tạo thành từ các amino acid thơm và imino acid. Trong cấu trúc của 2 peptid có
1 amino acid không phải là một amino acid tự nhiên. Biết A và B có phân tử lượng mol lớn hơn 14
g/mol so với hợp chất C. Cả ba hợp chất cho kết quả dương tính với ninhydrin. Sau khi xử lí với
chymotrypsin, A và C tạo 3 mảnh còn B chỉ có 2 mảnh. Trong hỗn hợp sản phẩm có 1 mảnh dipeptid
có M là 262 g/mol, và 1 mảnh có 1 amino acid M là 165 g/mol. Theo kết quả thoái phân Edman (một
chu kỳ) của mỗi peptid phân tích đều được cùng một dẫn xuất có M là 298 g / mol, và phần còn lại
không tạo ra màu tím với ninhydrin. Amino acid không phải tự nhiên được tổng hợp theo sơ đồ sau:
LOVEBOOK.VN| 258
Chương XVII: Amino Acid More than a book
Phân tử lượng dẫn xuất thu được là 298 g/mol, do đó, phân tử lượng của amino acid đầu N là:
298-135+18=181. Vậy amino acid đầu N là Tyrosin (Tyr)
b. Cấu tạo của X, Z
c. M có phân tử lượng là 165 g/mol, M là 1 amino acid có trong tự nhiên nên M là Phenyalanin
(Phe).
A và B có phân tử lượng hơn C 14 g/mol, nên A và B hơn C 1 đơn vị -CH2-
Chymotrypsin thuỷ phân liên kết ở nhóm carbonyl của Tyr, Phe, Trp. Sau khi thuỷ phân thì
đoạn peptid ngắn hơn không cho phản ứng dương tinh với ninhydrin, trong peptid còn có cả
imino acid, do đó amino acid ngay sau Tyrosin là Prolin (Pro). Vậy cả 3 peptid đều có dạng Tyr-
Pro-D-E (D, E có thể là một hoặc nhiều amino acid và D, E có thể khác nhau ở 3 peptid)
A,C thuỷ phân bằng chymotrypsin thu được 3 mảnh, còn B thu được 2 mảnh. Các mảnh của A,
C có dạng Tyr; Pro-D; E còn B có dạng Tyr và Pro-D-E. Trong đó có đoạn dipeptid có phân tử
lượng là 262 g/mol, khả năng cao thì dipeptid này chứa Pro. Khi đó phân tử lượng của D là 262-
115+18=165 g/mol.
Vậy D là Phenylalanin (Phe)
Ta cũng có thể nhận thấy rằng phân tử lượng của amino acid không có trong tự nhiên (U) lớn
hơn phân tử lượng của Phe đúng bằng 14 g/mol nên thành phần amino acid trong A, B là Tyr,
Pro, Phe, U còn trong C là Tyr, Pro, Phe2 (nếu có nhiều amino acid hơn thì khi thuỷ phân thì C
sẽ cho nhiều hơn 3 mảnh)
Vậy thức tự amino acid trong 3 peptid lần lượt là:
A: Tyr-Pro-Phe-U
B:Tyr-Pro-U-Phe
C: Tyr-Pro-Phe-Phe.
(chú ý: U là amino acid khi thay nhóm -COOMe của Z thành -COOH)
d. Vai trò của amino acid dị thường: tại vị trí mà amino acid được thêm vào thì peptid không bị
phân huỷ bởi các enzyme trong cơ thể.
Bài 4: Một kháng sinh (valinomycin) có khả năng vận chuyển ion kali qua màng tế bào, được thủy
phân trong môi trường acid tạo ba hợp chất: A, B và C. Các phân tích cho phép kết luận sau đây:
LOVEBOOK.VN| 259
Chương XVII: Amino Acid More than a book
- Tất cả ba chất (A, B và C) đều chứa một carbon bất đối, đều chứa nhóm carboxyl và đều phản ứng với
Ac2O
- Các hợp chất A và C có cùng khung carbon,
- Hợp chất A cho phản ứng dương tính với ninhydrin, trong khi các hợp chất B và C là âm tính. Hợp
chất B có thể thu được từ một acid cacboxylic X1 theo sơ đồ sau:
Phân tử lượng mol của hợp chất X2 là 108,5 g / mol. Trong khi C được tổng hợp như sau:
Từ phản ứng ozon phân, ta xác định được cấu tạo của Y1, từ đó xác định cấu tạo của C
A có cùng khung carbon với C và có thể phản ứng dương tính với ninhydrin, cũng như có thể
phản ứng
với Ac2O, có carbon bất đối cùng nhóm carboxyl. Vậy cấu tạo của A là:
Bài 5: Xác định cấu trúc của peptidomimetic P biết:
- P tạo thành từ 2 amino acid và chất X chưa biết.
- MP = 533 g/mol.
- P phản ứng với DNFB thu được sản phẩm có M = 241g/mol.
- P phản ứng với carboxypeptidase thu được 1 amino acid. Amino acid đó được tổng hợp như sau:
LOVEBOOK.VN| 260
Chương XVII: Amino Acid More than a book
P phản ứng với 2,4 -DNFB thu được sản phẩm có M=241 g/mol. Sản phẩm có dạng:
Phân tử lượng của amino acid đầu N có trong P là 241-167+1=75 g/mol. Vậy amino acid đầu N
là Glycin (Gly)
Vậy cấu tạo của P là:
Ngoài ra, nhìn vào cấu tạo P thì có thể thấy nó tương tự như tetrapeptid: Gly-Trp-Phe-Leu.
Bài 6: Một peptid (A) có dạng amid ở đầu C và cho phản ứng dương tính với ninhydrin. Sau khi thủy
phân một phần, các phân đoạn sau được phân lập: Ala-Thr, Phe-Leu, Ser-Phe và 1 mảnh có M là 231 g /
mol. Phân tử lượng này không tương ứng với bất kỳ peptid ngắn nào. Sau khi thủy phân hoàn toàn, 5
amino acid khác biệt đã được phân lập với tỉ lệ tương đương nhau và hợp chất X. Người ta phát hiện
ra rằng X là thực tế không hòa tan trong nước, nhưng hòa tan trong dung dịch NaHCO3, kèm theo bọt
khí. Phân tích phổ NMR cho thấy hợp chất này có mạch không phân nhánh và bão hòa. Thêm vào đó,
LOVEBOOK.VN| 261
Chương XVII: Amino Acid More than a book
sau khi đốt 0,01 mol của hợp chất X, đã thu được 3,52 g CO2. A phản ứng với 1-floro-2,4-dinitrobenzen
sau đó thủy phân dẫn xuất kết quả là một hợp chất có phân tử lượng 255 g / mol.
Viết cơ chế peptid với 2,4 DNFB và xác định cấu tạo các chất chưa biết.
Phân tích
A phản ứng với 2,4 -DNFB thu được sản phẩm có M=255 g/mol. Sản phẩm có dạng:
Phân tử lượng của amino acid đầu N có trong P là 255-167+1=89 g/mol. Vậy amino acid đầu N
là Alanin
A cho phản ứng dương tính với ninhydrin nên nhóm -NH2 của Ala tự do.
X không hòa tan trong nước, nhưng hòa tan trong dung dịch NaHCO3, kèm theo bọt khí, chứng
tỏ X có nhóm -COOH.
Theo đề bài: 0.01 mol X đốt cháy thu được 3.52/44=0.080 mol CO2. Mặt khác, X có mạch không
phân nhánh và bão hòa nên cấu trúc của X là:
A thuỷ phân ra một chất có phân tử lượng là 231 g/mol, tuy nhiên nó không ứng với 1 đơn
amino acid nào, khả năng cao nó gồm chất X liên kết với 1 hay nhiều amino acid. Phân tử lượng
amino acid (peptid) gắn với X là 231-144+18=105. Vậy đó là Serin (Ser). (phù hợp do Ser còn 1
nhóm -OH có thể tạo liên kết este với nhóm -COOH của X)
A thuỷ phân ra các đoạn peptid: Ala-Thr,Ser-Phe, Phe-Leu nên cấu tạo của A là:
Nếu thay thế T bằng methyl este của tryptophan, benzaldehyd bằng B thì thu được 2 hợp chất E1 và
E2. Xác định cấu trúc các chất chưa biết.
Phân tích
LOVEBOOK.VN| 262
Chương XVII: Amino Acid More than a book
Trong dãy phản ứng đầu tiên, xúc tác DCC là đặc trưng cho phản ứng tạo amid, este nên sản
phẩm A là 1 amid. Từ A sang B, phản ứng trải qua 3 giai đoạn như sau:
Chúng ta cũng có thể thấy rằng trong bài này, nhóm bảo vệ Cbz- không bị loại khi phản ứng
với LAH, ngoài ra, chũng ta cũng có thể đoán được chất B chứa nhóm -CHO khi cuối bài có
phần khác nói đến sự thay thế benzaldehyd bằng B (các sự thay thế thường phải tương đương
với nhau).
Trong dãy phản ứng thứ 2, D1 và D2 đề bài không đề cập là 2 đồng phân quang học hay đồng
phân cấu tạo. Đáp án của bài bày thì D1 và D2 là 2 đồng phân quang học, tuy nhiên nếu gặp bài
tập nào đòi hỏi về đồng phân cấu tạo của phản ứng đóng vòng tương tự thì có thể tham khảo
sản phẩm sau:
Bài 8: Một tetrapeptid (hợp chất P) có M là 481 g/mol , dương tính với ninhydrin và và không bị
trypsin thủy phân. P chứa Arg và 2 amino acid A1 và A2. Amino acid A1 được tổng hợp bởi vi khuẩn
từ hợp chất X1 (chứa một nhóm aldehyd và được hình thành từ khử chọn lọc acid glutamic). Amino
acid A1 cũng có thể thu được như sau.
Biết MX1 = MX2 + 18. Trong khi A2 được tổng hợp như sau
Z1 là một acid monocarboxylic bão hòa với một phân tử lượng phân tử là 116 g / mol. Acid này có
mạch phân nhánh và không có nguyên tử carbon bất đối xứng trong cấu trúc của nó.
Xác định cấu trúc của các chất chưa biết.
LOVEBOOK.VN| 263
Chương XVII: Amino Acid More than a book
Phân tích
P dương tính với ninhydrin chứng tỏ P có nhóm -NH2 tự do.
P không bị trypsin thuỷ phân, P chứa Arg nên chứng tỏ Arg là amino acid đầu C.
X1 chứa 1 nhóm -CHO và là sản phẩm khử chọn lọc Glu. Mặt khác, X2 hơn X1 đúng bằng khối
lượng của 1 phân tử nước, chứng tỏ phản ứng từ X1 sang X2 là phản ứng tách loại nước. Do đó:
Dựa vào phân tử lượng của Z1 là 116 g/mol, nên công thức của Z1 là: C5H11-COOH
Chất này có mạch phân nhánh và không có carbon bất đối trong phân tử, các công thức Z1 thoả
mãn là:
Trong 3 chất trên, duy nhất chỉ có chất 1 là có thể tham gia vào dãy phản ứng để tổng hợp nên 1
amino acid có trong tự nhiên là Leu.
Phân tử lượng của P là 481 g/mol, phân tử lượng của amino acid còn lại là: 481+3×18(H2O)-[131
(Leu) + 115(Pro) + 174(Arg)] = 115 g/mol. Vậy P chứa 2 đương lượng Pro
Pro không cho phản ứng dương tính xanh tím với ninhydrin nên Pro không phải là amino acid
đầu N, nên amino acid đầu N là Leu. Vậy thứ tự amino acid trong P là :
Leu-Pro-Pro-Arg.
Bài 9: Một peptid Y của trình tự chưa xác định được phân tích.
- Y không tham gia thoái phân Edman hoặc phản ứng với 1-floro-2,4-dinitrobenzen;
- Y gồm: 2Ala, 2Gly, Leu, Val và Tyr hoặc Phe
- Y phản ứng với chymotrypsin cho X, X phản ứng với 1-flo-2,4-dinitrobenzen, và sau khi thủy phân
thu được một dẫn xuất Gly
- Y thủy phân tạo các mảnh ngắn hơn có phân tử lượng: 174 g/mol, 202 g/mol, 222 g/mol, 236 g/mol và
các đoạn: Val-Leu-Ala, Gly-Ala-Gly
a) Viết cơ chế xác định đầu N theo Edman và 2,4-DNFB.
b) Xác định thứ tự các peptid.
Phân tích
Y không tham gia thoái phân Edman hoặc phản ứng với 1-floro-2,4-dinitrobenzen chứng tỏ
nhóm -NH2 của amino acid đầu N đã bị khoá hoặc đây là 1 peptid vòng.
Phân tử lượng các mảnh thu được khu thuỷ phân Y tương ứng:
Phân tử lượng 174 202 222 236
LOVEBOOK.VN| 264
Chương XVII: Amino Acid More than a book
g/mol
Mảnh peptid Gly-Val hoặc Leu-Ala hoặc Phe-Gly hoặc Phe-Ala
Val-Gly Ala-Leu Gly-Phe hoặc Ala-
Phe
Từ phân tử lượng không thể xác định được đâu là amino acid đầu N, đâu là amino acid đầu C
của 1 peptid
Ngoài các đoạn trên, còn thu được các mảnh: Val-Leu-Ala và Gly-Ala-Gly
X có amino acid đầu N là Gly, chứng tỏ trong Y, nhóm -NH2 của Gly liên kết amid với nhóm -
COOH của Phe. Từ các dữ kiện trên, ta có thể sắp xếp các đoạn như sau:
Bài 10: Hợp chất X là dẫn xuất của một amino acid tự nhiên có pHI là 9.74. Được biết, hợp chất X:
- Tạo màu tím với ninhydrin;
- Phản ứng với acetyl clorua/triethylamin;
- Phản ứng với MeOH/SOCl2
- Có phân tử lượng mol là 200 g / mol;
- Trong phổ hồng ngoại có 2 dải khác nhau có nguồn gốc từ các nhóm carbonyl.
Ngoài ra, dung dịch của hợp chất X làm mất màu nước brom và dung dịch KMnO4 lạnh nhưng không
cho kết quả xét nghiệm dương tính với thuốc thử Tollens.
Hợp chất X có thể thu được bằng hai phản ứng liên tiếp: đầu tiên, chất phản ứng gồm amino acid A (có
trong tự nhiên) có nhóm α-amino được bảo vệ phản ứng với một cơ chất. Bước thứ hai là loại nhóm
bảo vệ.
Xác định cấu trúc của X biết 2 mmol amino acid A phản ứng với 0,33 g acetyl clorua /triethylamin với
acid clorua dư 5 %) và viết các phản ứng được mô tả.
Phân tích
X tạo màu xanh tím với ninhydrin chứng tỏ X chứa nhóm -NH2 tự do.
X phản ứng với MeOH/SOCl2 chứng tỏ X chứa nhóm -COOH.
X làm mất màu nước brom và dung dịch KMnO4 lạnh nhưng không cho kết quả xét nghiệm
dương tính với thuốc thử Tollens chứng tỏ trong X chứa liên kết bội kém bền và không chứa -
CHO.
0.002 mol A phản ứng với 0.33/78.5=0.0042 mol AcCl với lượng dư 5%, chứng tỏ 1 mol A phản
ứng với 2 mol AcCl.
Amino acid A còn có pHI=9.74 (>7), chứng tỏ A là một trong 2 amino acid là Arg hoặc Lys
X được tổng hợp từ A với nhóm α-amin được bảo vệ, chứng tỏ cơ chất phản ứng với nhóm
chức ở gốc R của A, ngoài ra, X còn chứa 2 nhóm carbonyl khác nhau
Nếu A là Lys thì cấu tạo X có dạng (Chưa biết vị trí nhóm -CO-)
LOVEBOOK.VN| 265
Chương XVII: Amino Acid More than a book
MX= 200 g/mol nên MR= 200-145-28=27 g/mol. Vậy R là CH2=CH-. Vậy A là Lys, X có cấu tạo:
Với phản ứng với AcCl, một số bài tập cũng cho nhóm -COOH phản ứng với AcCl để tạo
anhydrid rồi đóng vòng 5 cạnh như ví dụ trong phần tổng hợp amino acid từ Glycin.
Bài 11: Một heptapeptid P gồm 4 amino acid khác nhau, trong đó 3 amino acid lặp lại hai lần. Biết
- P có amino acid kiềm, amino acid thơm và trung tính.
- P phản ứng với 1-floro-2,4-dinitrobenzen, tiếp theo là quá trình thủy phân thu được hai dẫn xuất khác
nhau của 2,4-dinitrophenyl (DNP) B và C có phân tử lượng lần lượt là 312 g / mol 347 g / mol.
- Muối natri của amino acid A2, dưới dạng hỗn hợp racemic, có thể được chế tạo theo sơ đồ sau:
Cả aminopeptidase và carboxypeptidase đều có thể cắt cùng một amino acid A3. Thủy phân một phần
P thu được 2 mảnh: P1 gồm 3 phần amino acid và P2 gồm 4 amino acid.
LOVEBOOK.VN| 266
Chương XVII: Amino Acid More than a book
- Phân tử lượng phân tử peptid P1 bằng 399 g / mol. Peptid này thủy phân bằng chymotrypsin, thu
được 1 amino acid và dipeptid chứa A2. P1 không phản ứng với trypsin; P2 phản ứng với trypsin,
chymotrypsin đều tạo tripeptid. Xác định cấu trúc các chất chưa biết.
Phân tích
Đầu tiên, xác định các chất trong dãy phản ứng trước:
Với B thì phân tử lượng amino acid là :312-167+1=146 g/mol, có thể là Lys hoặc Gln, tuy nhiên,
chỉ có Lys mới có khả năng phản ứng với 2,4-DNFB.
Với C thì phân tử lượng của amino acid là: 347-167+1= 181 g/mol. Chỉ có Tyrosin là phù hợp.
Chú ý: nếu gặp bài tập mà dạng tổng quát của B và C trên không phù hợp thì phải thêm các
trường hợp mà nhóm chức gốc R của amino acid phản ứng với 2,4-DNFB.
Vậy amino acid đầu N sẽ là Tyr, do nếu Lys là amino acid đầu N thì khi phản ứng với 2,4-
DNFB sẽ thu được dẫn xuất DNB-Lys-DNB. Vậy A3 là Tyrosin (Tyr)
P1 là một tripeptid, trong đó có Tyr và Ala, phân tử lượng của amino acid còn lại là
399+18*2-181-89=165 g/mol. Vậy amino acid còn thiếu là Phe
P1 thủy phân bằng chymotrypsin, thu được 1 amino acid và dipeptid chứa A2 nên thứ tự amino
acid trong P1 là Tyr-Ala-Phe.
P2 chứa Ala, Tyr, Phe, Lys với Tyr là amino acid đầu C. P2 phản ứng với trypsin, chymotrypsin
đều tạo tripeptid. Vậy thứ tự amino acid trong P2 là Lys-Ala-Phe-Tyr.
Vậy thứ tự amino acid trong P là Tyr-Ala-Phe- Lys-Ala-Phe-Tyr.
2 sản phẩm đều có 12 carbon, chứng tỏ 2 amino acid có 6 carbon trong phân tử. Trong các
amino acid Leu, Pro, Met, Phe, Lys, Ala chỉ có 2 amino acid có 6 carbon là Lys với Leu.
Leucin phải là amino acid đầu N vì nếu Lys là amino acid đầu N thì sẽ thu được sản phẩm sau:
Sử dụng enzym cắt phần sau carboxyl của amino acid thơm thu được các mảnh sau: Leu-Pro-
Met-Phe và Lys-Pro-Ala-Phe. Vậy thứ tự amino acid có trong X là:
Leu-Pro-Met-Phe-Lys-Pro-Ala-Phe
Bài 13:
Phân tích
D là một amino acid có trong tự nhiên, có 6 carbon và 2 nito và có thể được tổng hợp bằng cách
thuỷ phân lactam, chứng tỏ D là Lysin (Lys).
Từ đó xác định được cấu tạo các chất
LOVEBOOK.VN| 268
Chương XVII: Amino Acid More than a book
Từ công thức phân tử của A nên A có công thức như hình dưới. B cũng là sản phẩm thuỷ phân
và chứa nhóm nitro. B có (44.8x28)/(1x22.4x14)= 4 nguyên tử nito. B có phân tử lượng là 312
g/mol.
Vậy P chứa Val, Lys và 1 amino acid chưa biết. phân tử lượng của amino acid này =364+18*2-89-
146=165 g/mol. Vậy amino acid này là Phenylalanin (Phe).
P thuỷ phân bằng trypsin thu được 2 mảnh. Lysin không thể là amino acid đầu N. Vậy thứ tự
amino acid trong P là Val-Phe-Lys.
Bài 15:
Hợp chất A (M=86) và hợp chất B (M= 74) được chuẩn bị từ chất X sau:
LOVEBOOK.VN| 269
Chương XVII: Amino Acid More than a book
Hợp chất X có 67.9% C, 5.7% H, 26.4% N theo phân tử lượng. Phổ 13C NMR chỉ cho 3 tín hiệu, phổ
1H NMR chỉ cho thấy liên kết C-H.
Dendrymer G2 được liên kết với peptid P (M = 346 g/mol) gồm có 3 đoạn amino acid mã hoá bởi DNA
(H, I, J). Thành phần amino acid của peptid P có thể được xác định bằng như sau
- Axid amin I có 1 nhóm chức tự do ở chuỗi bên trong phản ứng tổng hợp peptid xúc tác bằng acid
hoặc bazơ có thể xảy ra quá trình vòng hóa tạo imid vòng 5 cạnh.
- Nhóm chức tự do trong chuỗi bên của J bị phân hủy trong môi trường acid, kết quả tạo 1 axid amin K
có phân tử lượng nhỏ hơn (M = 132 g/mol), K có thành phần nguyên tố C, H, O, N và hàm lượng C, H
và N tương ứng là 45,4%, 9,1%, 21,2%. Biết các amino acid trong P sắp xếp theo thứ tự giảm dần pHI
tính từ đầu N.
Xác định cấu trúc các chất chưa biết.
Phân tích
Từ phần trăm khối lượng X, công thức đơn giản của X là C3H3N. X chỉ cho 3 tín hiệu phổ 13C
NMR và 1H NMR chỉ cho thấy liên kết C-H. Vậy công thức cấu tạo của X là CH2=CH-CN
LOVEBOOK.VN| 270
Chương XVII: Amino Acid More than a book
MP=346 g/mol, vậy phân tử lượng H=346+18*2-174-133=75 g/mol. Vậy H là Glycin (Gly).
Trong 3 amino acid, Arg có pHI lớn nhất do có nhóm guanidin có tính base mạnh, sau đó đến
Gly và cuối cùng là Asp do có nhóm -COOH. Vậy thứ tự amino acid có trong P là Arg-Gly-Asp
Bài 15: Peptid P có hoạt tính giảm đau được phân lập từ 2 loài ếch Nam Mỹ có tên là Phyllomedusa
sauvagei và Phyllomedusa bicolor. Xác định cấu tạo chất P từ những dữ kiện sau:
- P là 1 heptapeptid chứa 6 amino acid, amino acid đầu C tồn tại dưới dạng amid.
- P phản ứng với 2,4 – DNFB rồi thủy phân thu được sản phẩm có M= 347 g/mol.
- P xử lí với chymotrypsin thu đươc R (M=181 g/mol), S (M= 201 g/mol), U (M= 238 g/mol), T (M= 236
g/mol). Tách các chất và cho phản ứng với 2,4 – DNFB thì S cho DNP- Pro, T cho DNP- Ala, U cho
DNP- Gly.
- Thủy phân P bằng thermolysin (enzym cắt peptid phía nhóm amino của amino acid có phần kị nước
(phân nhánh alkyl hoặc gốc thơm)) thu được 2 phần: 1 phần có M = 252 g/mol, chất X có M= 568 g/mol.
- P có liên kết imid ở amino acid thứ 2 đầu C.
Xác định cấu tạo các chất chưa biết.
Phân tích
Sản phẩm phản ứng với 2,4-DNFB rồi thuỷ phân có dạng:
Phân tử lượng của dẫn xuất này là 347 g/mol. Vậy amino acid đầu N có phân tử lượng là 347-
167+1=181 g/mol. Vậy amino acid đầu N là Tyrosin (Tyr).
P có liên kết imid ở amino acid thứ 2 đầu C nên amino acid thứ 2 đầu C là Pro.
LOVEBOOK.VN| 271
Chương XVII: Amino Acid More than a book
ứng với các phân tử lượng cũng như sản phẩm thu được sau khi xử lí với 2,4-DNFB thì thứ tự
các amino acid trong các mảnh: S=Pro-Ser; U=Gly-Tyr; T=Ala-Phe, R=Tyr.
Khi thuỷ phân bằng thermolysin thu được 1 mảnh có M=252 g/mol (tương ứng với peptid Tyr-
Ala).
Vậy thứ tự amino acid trong P là Tyr-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser.
Bài 16: Thủy phân hoàn toàn hợp chất X thu được Ala (2), Glu (1), Leu (1), Lys (1), Phe (1), Val (1). X
phản ứng với 2,4 DNFB ở nhiệt độ cao thu được DNP-Val, DNP-Val-Leu -Lys và DNP của nhóm ε-
amino – Lys. X phản ứng với carboxypeptidase làm tăng nồng độ Ala, một lúc sau thấy xuất hiện Glu.
X thủy phân không hoàn toàn thu được 2 peptid A và B. A phản ứng với 2,4 DNFB ở nhiệt độ cao thu
được DNP của Leu và Lys, B chứa Ala, Glu, Phe. B phản ứng với 2,4 DNFB ở nhiệt độ cao thu được
DNP- Phe. B phản ứng với carboxypeptidase thu được Glu. Xác định cấu tạo các chất chưa biết.
Phân tích
X phản ứng với 2,4 DNFB ở nhiệt độ cao thu được DNP-Val, DNP-Val-Leu -Lys. Vậy amino
acid đầu N của X là Val.
X phản ứng với carboxypeptidase làm tăng nồng độ Ala, một lúc sau thấy xuất hiện Glu. Điều
này chứng tỏ amino acid đầu C là Ala, ngay trước Ala là Glu.
B phản ứng với 2,4 DNFB ở nhiệt độ cao thu được DNP- Phe, chứng tỏ amino acid đầu N của B
là Phe
B phản ứng với carboxypeptidase thu được Glu chứng tỏ amino acid đầu C của B là Glu.
Vậy thứ tự amino acid trong B là Phe-Ala-Glu.
A phản ứng với 2,4 DNFB ở nhiệt độ cao thu được DNP của Leu chứng tỏ amino acid đầu N
của A là Leu.
Vậy thứ tự amino acid trong X là: Val-Leu-Lys-Phe-Ala-Glu-Ala.
Bài 17: Một trong những neuropeptids được nghiên cứu là β-neoendorphin, lần đầu tiên được phân
lập từ tuyến yên lợn. Một phần của peptid này, gồm chín amino acid, bị thủy phân một phần với sự trợ
giúp của dipeptidylaminopeptidase (cắt thành các đoạn 2 peptid bắt từ đầu N) và một phần sử dụng
dipeptidylcarboxypeptidase (cắt thành các đoạn 2 peptid bắt từ đầu C) . Các kết quả thu được như sau:
Dipeptidylaminopeptidase: Gly-Phe; Leu-Arg; Tyr-Gly; Lys-Tyr; Pro
Dipeptidylcarboxypeptidase: Phe-Leu; Gly-Gly; Arg-Lys; Tyr-Pro; Tyr
a. Xác định cấu trúc peptid.
b. Cấu trúc của một neuropeptid khác là α-neoendorphin khác với cấu trúc β-neoendorphin bởi sự
hiện diện của lysin (Lys), gắn với amino acid đầu C bởi nhóm α-amin. Đề xuất một phương pháp tổng
hợp α-neoendorphin dựa trên β-neoendorphin.
c. Xác định sản phẩm thu được khi thủy phân α-neoendorphin bằng dipeptidylaminopeptidase và
dipeptidylcarboxypeptidase.
Phân tích
a. Khi sử dụng 2 enzyme cắt thì thu được kết quả:
LOVEBOOK.VN| 272
Chương XVII: Amino Acid More than a book
Dipeptidylaminopeptidase: Gly-Phe; Leu-Arg; Tyr-Gly; Lys-Tyr; Pro, chứng tỏ amino acid đầu
C là Pro.
Dipeptidylcarboxypeptidase: Phe-Leu; Gly-Gly; Arg-Lys; Tyr-Pro; Tyr, chứng tỏ amino acid
đầu N là Tyr.
Vậy thứ tự amino acid trong β-neoendorphin là
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro.
b. Tổng hợp α-neoendorphin
c. Khi thuỷ phân bằng cả 2 enzyme thì đều thu được những sản phẩm sau:
Tyr-Gly; Gly-Phe; Leu-Arg; Lys-Tyr; Pro-Lys.
Bài 18: Các dẫn xuất của một hợp chất không quang hoạt X (13,85% N, 31,65% O) là những chất tương
tự các α-amino acid tự nhiên, khi được đưa vào chuỗi peptid, sẽ thay đổi cấu trúc không gian của
peptid. Do đặc tính này, các peptidchứa các dẫn xuất X được sử dụng làm đầu dò phân tử để nghiên
cứu quá trình sinh hóa. Chất Y (dẫn xuất của hợp chất X) trong trạng thái tự do là rất không ổn định và
trong dung dịch nhanh chóng chuyển đổi thành hợp chất Z. Đề án tổng hợp Hợp chất Y được thể hiện
dưới đây
(ở dạng hydroclorid)
d. Tại sao hợp chất Y không ổn định ở trạng thái tự do của nó, nhưng ổn định trong dạng hydroclorid
hoặc dẫn xuất acetyl? Viết cơ chế chuyển đổi Y thành Z.
e. Y có cấu trúc tương tự với 2 amino acid nào? Vẽ cấu trúc của chúng.
Phân tích
a. X có cấu trúc tương tự axit α-amino tự nhiên, nên X có cấu tạo:
X chứa 1 nguyên tử nito thì MX=101 g/mol vậy MR1 + MR2 = 101- 45-16 =28 g/mol. Các công thức
phù hợp với X là:
Công thức (1) dạng enamin không bền vững, công thức (3) quang hoạt. Vậy (2) là công thức của
X.
Y là dẫn xuất của X, Y có công thức phân tử là C5H8NO4Cl, Vậy Y là axid α-
aminocyclopropandicarboxylic.
B được phản ứng tạo vòng 3 cạnh từ chất phản ứng ban đầu với A, C mất 2 nguyên tử nito để
tạo B, điều này chứng tỏ A là một hợp chất diazo, vậy cấu tạo các chất là:
b. Chất B có 2 trung tâm bất đối nên có 4 đồng phân quang học, dưới đây là 2 cặp đồng phân
đối quang.
c. Đồng phân 1S,2S và 1R,2R của B tạo ra D do 2 nhóm -COOH phải cùng hướng trong không
gian.
d. Do cặp electron tự do trên nguyên tử nito của Y mà nó dễ dàng liên hợp với nhóm carboxyl
thông qua vòng 3 cạnh, do đó dễ phá vỡ vòng 3 cạnh:
LOVEBOOK.VN| 274
Chương XVII: Amino Acid More than a book
Khi chuyển sang dạng muối hydroclorid hay bảo vệ bằng nhóm acetyl thì cặp electron tự do
trên nguyên tử nito bị bất hoạt.
e. 2 amino acid đó là acid Aspartic và acid Glutamic.
Bài 19: Gần đây, trong các tài liệu y học đang tích cực thảo luận sự cần thiết của các hợp chất selen cho
cuộc sống bình thường của con người. Trong cơ thể Selen của con người chủ yếu dưới dạng các amino
acid selenocystein C3H7NO2Se - một chất tương tự của α-amino axit của cystein, trong đó nguyên tử
lưu huỳnh thay thế bằng một nguyên tử selen.
a. Viết công thức cấu trúc của cystein và selenocystein.
b. Tỷ lệ của các amino acid này ở dạng anion ở giá trị pH sinh lý = 7,4? cystein trong peptid có pKa =
8.3, trong khi selenocystein có pKa = 5,3.
c. Vai trò sinh học của selenocystein được xác định bởi khả năng bị oxy hóa một cách dễ dàng tạo
thành selenocystin bởi phản ứng sau giống như sự oxy hóa cystein tạo thành cystin.
2Selenocystein = Selenocystin + 2H+ + 2e.
d. Vẽ cấu trúc selenocystin và cystin.
Tổng hợp selenocystin
Phân tích
a.
b. Ta có
Ta có:
1 x 100%
% HA = % A = 100% − %HA
h
1+
ka
LOVEBOOK.VN| 275
Chương XVII: Amino Acid More than a book
Ta có bảng
pka pH %HA %A
Selenocystein 5.3 99.21% 0.79%
7.4
Cystein 8.3 11.18% 88.82%
c.
d.
Bài 20: Năm 1984, Robert Merrifield nhận giải Nobel Hoá học cho sự phát triển tổng hợp peptid trên cơ
sở polyme ("nhựa"). Phương pháp này cho khả năng dễ dàng tổng hợp các peptid có chứa đến 100
amino acid
Giai đoạn đầu:
Một dung dịch amino acid được bảo vệ Fmoc (3 eq) trong dimethylformamid (dung môi) thêm HOBt
(3 eq) và DCC (3 eq). Hỗn hợp phản ứng khuấy ở nhiệt độ phòng trong 15-20 phút. Các kết tủa được
hình thành được lọc ra. Hỗn hợp phản ứng khuấy trong hai giờ. Quá trình phản ứng được theo dõi với
sự giúp đỡ của test Kaiser.
Test Kaiser
Một vài hạt nhựa được thêm vào dung dịch ninhydrin trong ethanol duy trì ở 100 ° C trong 5 phút.
Màu xanh dương (kiểm tra dương tính) có nghĩa là giai đoạn đầu không hoàn toàn. Màu vàng nhạt
(kiểm tra âm) có nghĩa là giai đoạn đầu đã xảy ra hoàn toàn. Trong trường hợp xét nghiệm dương tính,
hỗn hợp phản ứng được khuấy thêm 2 giờ nữa, và trong trường hợp thử nghiệm âm, nhựa được lọc,
rửa sạch bằng DMF và tiến hành bước tiếp theo.
Giai đoạn thứ hai:
Dung dịch piperidin 20% trong DMF và một huyền phù được thêm vào nhựa khuấy 15 phút. Các nhựa
được lọc và rửa sạch với DMF.
b. Tại sao không thể để dung dịch HOBt, DCC, acid amin được bảo vệ bởi Fmoc trong thời gian dài?
c. HOBt được sử dụng để ngăn ngừa sự racemic hóa của axit amin. Giải thích cơ chế của sự racemic
hóa của amino acid có thể diễn ra trong quá trình tổng hợp peptid.
d. Cơ chế của test Kaiser là gì? Chất nào tạo màu xanh? Giải thích tại sao bổ sung piperidin vào nhựa
(giai đoạn thứ hai) dẫn đến sự phân cắt của liên kết Fmoc-NH trong dư lượng peptid
Phân tích
a. Cơ chế
b. Vì nếu để trong thời gian dài thì dẫn xuất được hoạt hoá sẽ bị bất hoạt theo hướng sau:
c. Khi sử dụng HOBt, chất (A) (cơ chế ở phần a) nhanh chóng chuyển thành chất (B), chất này
nhanh chóng phản ứng với nhóm -NH2 tự do thành amid nên ngăn cản được sự racemic hoá
các amino acid. Nếu không có HOBt thì chất A có thể chuyển hoá như sau:
Chất D sau khi bị tác nhân nucleophil tấn công sẽ mở vòng vào tạo peptid bị racemic hoá.
d. Cơ chế của test Kaiser là dựa vào phản ứng màu của amino acid với ninhydrin. Chất tạo
màu xanh là sản phẩm cuối cùng của phản ứng
LOVEBOOK.VN| 277
Chương XVII: Amino Acid More than a book
LOVEBOOK.VN| 278
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
LOVEBOOK.VN| 278
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
chức, phản ứng hoá học tăng nhanh, càng dài thì việc chấm bài cũng từ đó mà gây nên một số
tâm lý tiêu cực cho người chấm….Do vậy, các kiến thức cần được hệ thống hoá và có sự linh
hoạt, nhạy bén nhất định để tiến sát đến ý tưởng mà tác giả muốn truyền
LOVEBOOK.VN| 280
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
Việc phân tích cấu trúc sản phẩm không chỉ dừng lại ở sản phẩm cuối cùng mà nó được áp
dụng ở tất cả các giai đoạn có thể xác định được cấu trúc hợp chất hữu cơ, kể cả hợp chất trung
gian trong chuối tổng hợp.
Bước 2: Xác định các con đường để tổng hợp ra sản phẩm
Alexandros III của Macedonia, được biết với cái tên Alexandros Đại đế, là Quốc vương thứ
14 của nhà Argead ở Vương quốc Macedonia (336 – 323 TCN). Trong suốt triều đại của mình,
ông chủ yếu dành thời gian cho quân sự, các cuộc chinh phạt và được xem là một trong những
vị tướng thành công nhất trong lịch sử, người đã chinh phạt gần như toàn bộ thế giới mà con
người thời đó biết đến trước khi qua đời, vì thế ông thường được xem là một trong những chiến
lược gia quân sự vĩ đại nhất trong lịch sử nhân loại. Trong thời đại của ông đã xuất hiện câu:
“All roads lead to Rome – Mọi con đường đều dẫn đến thành Rome” để nói lên sự rộng lớn mà
đế chế La Mã sở hữu, dù đi con đường nào cũng đến được thành Rome. Tổng hợp hữu cơ cũng
vậy, bạn có thể tổng hợp sản phẩm mong muốn bằng rất nhiều con đường từ một chất ban đầu
và cũng có thể từ nhiều chất ban đầu khác nhau tuỳ con đường tổng hợp bạn chọn. Không hoạt
chất nào mà chỉ có 1 phương pháp tổng hợp duy nhất, do vậy khi thực hiện một bài tổng hợp,
các bạn nên lập khoảng 3 dãy tổng hợp khác nhau (có thể lập 2 dãy nếu không đủ thời gian) rồi
chọn ra một dãy hợp lý nhất theo đánh giá cá nhân để viết vào bài thi.
Có hai phương pháp hay được sử dụng để xác định con đường tổng hợp, đó là tổng hợp xuôi
(xuất phát từ chất ban đầu đề bài cho để tổng hợp sản phẩm mong muốn) hoặc tổng hợp ngược
(tư duy ngược từ sản phẩm về chất phản ứng ban đầu phù hợp với yêu cầu đề bài, ví dụ như
hợp chất hữu cơ ≤ 3C…).
Tổng hợp xuôi
Đây là phương pháp xuất phát bắt đầu từ hợp chất hữu cơ ban đầu mà đề bài cho.
Ưu điểm
- Phương pháp này được áp dụng với những hợp chất hữu cơ đơn giản, không phức tạp.
Nhược điểm
- Cần có một trí nhớ cùng lượng kiến thức cực kỳ tốt vì khi bắt đầu, bạn cần xác định xem chất
ban đầu có những tính chất hoá học nào, có thể phản ứng được với những tác nhân nào, móc
nối với sản phẩm để lựa chọn, nhưng nếu hợp chất quá phức tạp thì lượng phản ứng bạn phải
chọn sẽ rất lớn.
- Quá trình tổng hợp rất mất thời gian, đôi khi, nếu sử dụng sai phản ứng đầu tiên, có thể dẫn
bạn làm sai cả quá trình, dẫn đến mất thời gian và ảnh hưởng đến tâm lý.
- Các phản ứng các bạn sử dụng có thể là không đặc hiệu để tổng hợp các nhóm chức của sản
phẩm.
Đây là phương pháp không hiệu quả để áp đụng vào tổng hợp hữu cơ nhưng lại được nhiều
học sinh không học bài bản hoặc tự học sử dụng. Dưới đây là một ví dụ về tổng hợp xuôi.
LOVEBOOK.VN| 281
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
Nếu ai đã từng xem bộ phim “Tangled - Công chúa tóc mây” có thể thấy rõ, Rapunzel được
cả vương quốc tìm kiếm suốt 16 năm trời nhưng vô vọng, vô tình lại được lại được tìm thấy bởi
một tên trộm – Flynn Ridr mà điều này xảy ra không phải do định mệnh sắp đặt, mà do một
con ngựa (Maximus). Nếu đi theo phương pháp này, các bạn sẽ giống như cả vương quốc kia,
tìm kiếm gần như mọi nẻo đường nhưng vẫn không tìm được công chúa vì bị nhiều yếu tố cản
trở. Ví dụ trên cũng cho thấy, nếu xuất phát từ styren sẽ có rất nhiều phương pháp để tổng hợp
ra sản phẩm, và với những chất có cấu trúc phức thì không chỉ có một vài con đường như trên
mà còn rất nhiều con đường khác, việc lập sẵn 2,3 con đường để chọn vẫn có thể khiến bạn
không đi đúng ý tưởng của tác giả muốn truyền đạt.
Với đa số các dẫn xuất hữu cơ, để xác định từng bước phản ứng tổng hợp ngược thường thuộc
một trong bốn dạng sau đây.
a. Các phản ứng tạo liên kết đơn giản
Các liên kết hữu cơ đa số được hình thành từ hai phương pháp: Một nguyên tử cho electron,
một nguyên tử nhận electron và hai nguyên tử đều góp electron để hình thành liên kết. Chúng
ta hãy tưởng tượng, sản phẩm mong muốn như một cái bánh gato, chúng ta cần cắt cái bánh
này thành các mảnh nhỏ để dễ ăn. Các mảnh này sau đó được sắp xếp sao cho thu được một cái
LOVEBOOK.VN| 282
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
bánh hoàn chỉnh và việc liên kết các mảnh của cái bánh phải diễn ra dễ dàng. Hợp chất hữu cơ
được cắt thành các mảnh nhỏ hơn, phù hợp với yêu cầu đề bài và việc ghép các mảnh này phải
hợp logic để thu được sản phẩm.
Liên kết được hình thành từ sự cho-nhận electron (A+ và B-)
Phương pháp này phù hợp nếu đạt các yêu cầu sau.
- A+ và B- phải bền trong môi trường phản ứng (xem lại các yếu tố ảnh hưởng độ bền
carbocation và carbanion), ví dụ:
Theo con đường (1) thì carbanion allyl bền nhưng carbocation lại không bền do điện tích dương
nằm cạnh nhóm hút electron mạnh. Con đường (2) được chọn vì cả carbanion và carbanion đều
bền.
- A+ và B- được hình thành trong môi trường phù hợp, không tương kị với nhau, ví dụ như A+
và B- có thể được cùng hình thành trong môi trường base/trung tính/acid hoặc base-trung
tính/trung tính -acid, không được một chất hình thành trong môi trường acid, một chất hình
thành trong môi trường base.
- A+ và B- có thể được hình thành từ những hợp chất trung hoà đơn giản, tồn tại trong tự nhiên,
bền vững trong điều kiện thường.
Liên kết hình thành từ sự góp chung electron
Phương pháp này chủ yếu liên quan đến phản ứng tạo gốc. Muốn thực hiện phương pháp này,
các chất phải dễ dàng tạo gốc, gốc phải bền. Phản ứng này thường sử dụng để ghép đôi đối
xứng hoặc phản ứng nội phân tử vì nếu sử dụng 2 phân tử phản ứng ban đầu khác nhau thì có
thể cạnh tranh tạo gốc với xúc tác, điều này làm giảm hiệu suất phản ứng. Điều này cũng phù
hợp với tần suất các phản ứng tạo gốc trung gian ít hơn so với các phản ứng có tham gia của
các tác nhân nucleophil, electrophil, ví dụ:
Cùng phân tích một ví dụ đơn giản về việc phân cắt phân tử.
Ví dụ chỉ đưa ra 2 phương án cắt và sử dụng phương pháp cho-nhận electron để thực hiện nối
các liên kết ngoài ra còn nhiều phương án khác.
LOVEBOOK.VN| 283
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
Phương án a1: carbocation benzylium phản ứng với carbanion but-2-yn-1-id, carbocation và
carbanion này đều không bền nhưng vẫn có thể được tổng hợp từ những điều kiện đặc biệt.
Tuy nhiên muối diazoni được hình thành trong môi trường nước nhưng hợp chất cơ kim lại
không bền trong môi trường này, dẫn đến phương án này không phù hợp.
Phương án a2: carbanion benzenid phản ứng với carbocation but-2-yn-1-ylium, tuy nhiên, ta
lại nhận ra rằng chính vòng benzen lại chính là một trung tâm mang nhiều electron nên không
cần phải chuyển hoá thành điện tích âm. Carbocation có thể được hình thành từ nhiều dẫn xuất
như alcol hay dẫn xuất halogen trong môi trường acid Lewis. Phương án này khả thi hơn
phương án a1 rất nhiều.
Phương án b1: carbanion benzylid phản ứng với carbocation prop-1-yn-1-ylium, carbanion
bền nhưng carbocation lại không và carbocation không thể được tổng hợp trong các điều kiện
đã biết, do vậy phương án này không khả thi.
Phương án b2: carbocation phenylmethylium phản ứng với carbanion prop-1-yn-1-id, cả 2 ion
này đều bền và đều dễ dàng được hình thành từ các tác nhân trung hoà, bền vững trong môi
trường kiềm.
Với 4 phương án trên, có thể nhận thấy sự cạnh tranh giữa lựa chọn phương án a2 và b2. Tuỳ
yêu cầu đề bài, chúng ta có thể lựa chọn phương án cho phù hợp. Ngoài ra, cũng có thể nhận
thấy phương án b2 ít sản phẩm phụ hơn còn phương án a2 có thể xảy ra các phản ứng chuyển
vị cũng như các sản phẩm với tỉ lệ 1:2, 1:3…
Dưới đây là một số phân tích mẫu cho một số hợp chất đơn chức mà các phần lý thuyết trước
đã đề cập:
Câu hỏi: Hãy phân tích những nhóm chức khác theo hướng dẫn trên?
Từ việc phân tích ngược sản phẩm như vậy, chúng ta có thể không cần thiết phải nhớ tất cả
các phản ứng của các nhóm chức, chỉ cần xác định được các trung tâm phản ứng của các chất
rồi ghép chúng lại với nhau, điều này khiến hữu cơ không còn là nỗi ám ảnh với nhiều người.
LOVEBOOK.VN| 284
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
Các hợp chất hay gặp trong các bài tập tổng hợp hay dãy phản ứng lại thường là những hợp
chất tạp chức, do vậy, việc lựa chọn phân cắt trở nên phức tạp hơn rất nhiều, dưới đây là một số
ví dụ tham khảo:
Các dẫn xuất có các nhóm chức 1,2 thế
Hợp chất carbonyl
Ví dụ
Alcol
Ngoài ra, X- còn có thể là tất cả các tác nhân mang tính nucleophil đã có trong các phần lý
thuyết trước như: CN, Br, N3, enolat…
LOVEBOOK.VN| 285
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
Còn vô vàn các dẫn xuất khác mà chỉ cần một vài thay đổi nhỏ ở các phản ứng đơn giản màn
mang lại sự biến chuyển lớn ở sản phẩm, ví dụ:
Câu hỏi: Hãy tự xác định các chất phản ứng tạo nên các dẫn xuất 1,4 ; 1,5 và bất cứ các dẫn xuất
nào có thể gặp trong các bài kiểm tra đã gặp?
b. Các phản ứng đóng vòng
Các hợp chất đơn vòng thường có 2 phương pháp để tổng hợp.
Cách 1: sử dụng sự tương tác giữa các nhóm chức để hình thành vòng. Đặc điểm của dạng này
là 2 nhóm chức có thể phản ứng với nhau ở điều kiện phản ứng và tương đối ít tương tác ở điều
kiện bình thường, ngoài ra, vị trí các nhóm chức phải phù hợp để hình thành vòng. Vòng thu
được từ các phản ứng này thường là vòng 5, 6, 7 cạnh.
Quy tắc Baldwin
Đây là quy tắc hữu ích giúp suy đoán khả năng đóng vòng của các hợp chất hữu cơ, quy tắc
được phân loại theo 3 cách:
- Số nguyên tử có trong vòng mới
- Vòng đóng theo exo hay endo, phụ thuộc vào việc có phá vỡ liên kết trong quá trình đóng
vòng, nếu bên trong là endo, bên ngoài là exo.
- Hình dạng nguyên tử bị tấn công: tet (tetrahedral-tứ diện): nguyên tử lai hoá sp3; trig
(trigonal-tam giác) : nguyên tử lai hoá sp2 và dig (digonal-thẳng): nguyên tử lai hoá sp.
Dưới đây là quy tắc cụ thể
Cỡ vòng Exo-dig Exo-trig Exo-tet Endo-dig Endo-trig Endo-tet
3 X ✓ ✓ ✓ X -
4 X ✓ ✓ ✓ X -
5 ✓ ✓ ✓ ✓ X X
6 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ X
7 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ -
✓ Ưu tiên; X: không ưu tiên; “ – “ : chưa xác định
LOVEBOOK.VN| 286
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
Ví dụ: Xác định sản phẩm cho 2 phản ứng sau? Viết cơ chế cho mỗi phản ứng?
Gợi ý:
LOVEBOOK.VN| 287
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
Chú ý: Các quy tắc có thể ghi nhớ là tốt nhất, còn không ghi nhớ được cũng không nên lo lắng,
vì khi đi thi nếu có phản ứng đóng vòng thì nó thường rơi vào các quá trình được ưu tiên, trừ
những trường hợp hỏi lý thuyết như ví dụ trên.
Chú ý: Quy tắc Baldwin không hoàn toàn chính xác trong mọi trường hợp, ví dụ như các cation hoặc ảnh
hưởng của nguyên tử thứ 3 khác trong vòng (lưu huỳnh…)…Ngoài ra, còn rất nhiều phản ứng không thuộc
quy tắc trên nên phản ứng đóng vòng bằng sự tương tác giữa các nhóm chức là rất đa dạng và biến hoá.
Cách 2: Sử dụng các phản ứng đóng vòng trực tiếp, dựa vào sự dịch chuyển của các dòng
electron. Xúc tác của loại phản ứng thường dùng nhiệt độ hoặc photon.
Dưới đây là một số ví dụ về tổng hợp các vòng với kích cỡ khác nhau.
Tổng hợp vòng 3 cạnh
Vòng 3 cạnh được tổng hợp theo phương pháp này thường được gọi với tên phản ứng [2+1],
thường diễn ra giữa alken và 1 hợp chất khác (xem lại phần “Alken”), thường là những chất có
thể hình thành carben.
(HH = head to head: đầu nối với đầu; HT = head to tail: đầu nối với đuôi).
Nếu R là nhóm đẩy electron thì HT là sản phẩm được ưu tiên còn nếu R là nhóm hút electron
thì HH là sản phẩm được ưu tiên, ví dụ:
LOVEBOOK.VN| 288
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
Câu hỏi: Phản ứng trên xảy ra theo cơ chế gì? Có điều gì bất thường ở quy tắc trên hay không?
[2+2+1]
LOVEBOOK.VN| 289
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
2.
3.
4.
5.
Ngoài ra còn vô số các hệ vòng với nhiều phương pháp tổng hợp khác nhau, khi gặp một phản
ứng tạo vòng nào lạ hoặc không biết, các bạn có thể đánh đấu để sau này đọc lại dễ dàng.
c. Sử dụng các phản ứng chuyển vị
Các dãy tổng hợp mà thêm khoảng 2 phản ứng chuyển vị trở lên thường được đánh giá là các
bài tập tổng hợp tương đối khó. Các phản ứng chuyển vị được áp dụng trong tổng hợp thường
là các phản ứng đặc hiệu, được nghiên cứu kĩ càng. Những kiến về lý thuyết các phản ứng
chuyển vị đã được đề cập trong các phần lý thuyết trước. Điều đang nói là kể cả biết hết các
phản ứng chuyển vị thì việc ứng dụng chúng vào các dãy tổng hợp lại là một chuyện khác hoàn
toàn. Muốn làm tốt các phản ứng có phản ứng chuyển vị thì điều đầu tiên là khả năng nhạy bén
của mỗi người, tính linh hoạt trong việc sử dụng các phản ứng, đặc biệt là khả năng phân tích
nhóm chức và cấu trúc, đơn giản là các phản ứng chuyển vị luôn tạo ra những nhóm chức với
vị trí và cấu trúc đặc biệt, ví dụ:
LOVEBOOK.VN| 290
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
Ngoài ra, một số phản ứng chuyển vị còn là cách lý tưởng để thực hiện tổng hợp các hợp chất
vòng, ví dụ:
Ví dụ 2:
Tổng kết bước 2: Chúng ta có thể thấy việc tạo con đường để tổng hợp hợp chất hữu cơ không
đơn giản, đề bài cho ta biết điểm đầu và điểm kết thúc nhưng quá trình đi như thế nào là do ta
chọn, cũng giống như việc con thỏ phải vượt mê cung để tìm những quả trứng như hình dưới:
Do vậy, để tìm nhanh được con đường phù hợp và ngắn nhất, chúng ta không phải chỉ bắt đầy
từ con thỏ hay quả trứng mà phải bắt đầu từ hai phía. Tổng hợp ngược tỏ ra ưu thế hơn nhiều
so với tổng hợp xuôi nhưng không thể bỏ qua ưu điểm của tổng hợp xuôi, vì vậy phải kết hợp
LOVEBOOK.VN| 291
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
cả tổng hợp xuôi và tổng hợp ngược để làm bài tập tổng hợp cũng như dãy chuyển hoá được
tốt nhất.
Bước 3: Xác định các tác nhân cụ thể, đặc hiệu cho từng phản ứng
Khi xác định được các bước phải làm thì việc tìm tác nhân để thực hiện phản ứng tương đối
đơn giản, vì một số giai đoạn có tác nhân đặc trưng và để thực hiện một phản ứng thì chỉ có
một số lượng nhỏ để bạn phải chọn.
Chọn tác nhân có khả năng phản ứng tốt hơn, hiệu suất tốt hơn. Ví dụ halogen hoá, người ta
thường sử dụng Br2/ ánh sáng để phản ứng chọn lọc hơn sử dụng Cl2/ ánh sáng và hiệu suất cao
hơn sử dụng iod.
Chọn tác nhân đặc hiệu: ví dụ như khử aldehyd mà không muốn ảnh hưởng đến este, ta có thể
sử dụng NaBH4 thay vì sử dụng LiAlH4
Bước 5: Đánh giá, so sánh các con đường tổng hợp để chọn con đường tổng hợp phù hợp nhất.
Đây là bước quan trọng để xác định bạn có thể đi đúng hướng của tác giả hay không. Dãy phản
ứng nào cũng có vấn đề, không có dãy phản ứng nào là hoàn hảo cả, vì vậy bạn cần cân nhắc
giữa các yếu tố nguy cơ của các phản ứng. Muốn hoàn thiện kỹ năng này, khi làm xong bất cư
bài tập nào, bạn cũng phải đặt câu hỏi cho từng phản ứng: “Tại sao họ lại chọn theo hướng này?
Chọn tác nhân này? Tại sao họ không làm như thế này?”, tự trả lời những caua hỏi đó. Điều này
không những giúp các bạn củng cố kiến thức mà còn giúp các bạn hình thành thói quen xem xét
các phản ứng thật kĩ càng để tránh bị lừa cũng như hình thành phản xạ về 1 phản ứng được coi
là “có vấn đề”. Điều này rất quan trọng, một số bạn trong đầu nghĩ một đường nhưng viết vào
bài thi lại một nẻo, khi kiểm tra lại rất khó khăn. Tuy nhiên khi đã hình thành phản xạ này rồi,
đặt bút viết sai là có phản xạ ngừng bút ngay. Tiêu chí chung để chọn dãy phản ứng là:
- Xuất phát từ chất phù hợp yêu cầu của đề bài.
- Con đường tổng hợp nhanh, gọn; sử dụng các tác nhân chọn lọc; điều kiện phản ứng dễ
dàng; chất phản ứng bền vững; sử dụng các phản ứng đơn giản, thường gặp.
LOVEBOOK.VN| 292
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
- Có tính nghệ thuật: Điều này khá quan trọng vì các bài tập tổng hợp thường gài vào một hay 2
phản ứng chuyển vị tương đối khó nhằn để đánh đố người làm.
Bước 6: Hoàn thiện các tác nhân và con đường tổng hợp.
Bước cuối cùng này là bước hoàn thành dãy phản ứng, đơn giản nhất trong những khâu kể
trên, tuy nhiên không được chủ quan, để đầu nghĩ một đằng, tay chép một nẻo. Bước này, bạn
cũng có thể kiểm tra lại dãy tổng hợp một lần nữa để chắc chắn hơn.
Chú ý: Với những người mới học, việc thực hiện đầy đủ 6 bước trên thì cũng gần hết thời gian làm bài. Do
vậy, cần chuẩn bị một lượng kiến thức vừa đủ cũng nhưng làm nhiều bài tập để thành thạo và hình thành các
phản xạ không điều kiện để làm tốt các
Bảo vệ indol
Phản ứng Thuận Nghịch
BuLi, K2CO3/MeOH
ClCOOCH(Cl)CH3
(ACE)
MeOCH2Cl HCl/THF
(MOMCl), KH
/THF
LOVEBOOK.VN| 293
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
(4-MeOPh)CH2Cl PhSH/TfOH
(PMBCl),NaH/DMF
Bảo vệ amin
Phản ứng Thuận Nghịch
ClCOOCH(Cl)CH3 MeOH
Bảo vệ alcol
Phản ứng Thuận Nghịch
LOVEBOOK.VN| 294
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
Ac2O/Py KOH/MeOH,
hoặc
HCl/H2O
BzCl, Pyr/ CH2Cl2 K2CO3/MeOH
LOVEBOOK.VN| 295
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
CH2N2/Et2O LiOH/MeOH
Bảo vệ alkin-1
Phản ứng Thuận Nghịch
i Pr2NLi, TMSCl/THF
- n Bu4N F /THF, H2O
- + -
(Tổng hợp hợp chất dị vòng sẽ được đề cập riêng trong phần sau)
LOVEBOOK.VN| 296
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
BÀI TẬP
Câu 1: Các hợp chất sau được tổng hợp trực tiếp từ những dẫn xuất halogen nào?
Câu 2: Tổng hợp các chất từ những chất cho sẵn (có thể sử dụng các tác nhân hữu cơ)
LOVEBOOK.VN| 295
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
LOVEBOOK.VN| 296
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
LOVEBOOK.VN| 297
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
LOVEBOOK.VN| 298
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
Câu 3: Đề xuất các tác nhân để thực hiện các phản ứng sau.
LOVEBOOK.VN| 299
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
LOVEBOOK.VN| 300
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
Câu 5: Phân tích tổng hợp ngược các thuốc sau đây.
LOVEBOOK.VN| 301
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
LOVEBOOK.VN| 302
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
Hướng dẫn làm: Với mỗi thuốc, các bạn làm theo 6 bước để tìm 2-3 dãy tổng hợp. Do không yêu cầu
gì về chất phản ứng ban đầu nên các bạn cố gắng đưa về những chất hữu cơ đơn giản nhất, điều này
giúp các bạn củng cố thêm kiến thức cũng như làm triệt để một dãy tổng hợp. Đa số thuốc đều có tên,
các bạn chỉ cần lên google tìm kiếm với cấu trúc như sau: “Tên thuốc synthesis pdf”, các kết quả tìm
kiếm sẽ cho ra định dạng file pdf cho các bạn có thể download và xem trước. Ngoài ra, các bạn có thể
tím kiếm trong mục “Hình ảnh” của google. Các dãy phản ứng từ nguồn trên thường là đáp án cho
những bài tổng hợp, các bạn phải so sánh được dãy của mình với dãy chuẩn khác nhau ở chỗ nào,
đánh dấu lại sử khác biệt, tự giải thích (hoặc nhờ người có chuyên môn đánh giá). Từ đó, rút ra nhiều
kinh nghiệm cho bản thân. Lượng thuốc trên được đưa ra với số lượng vừa phải, sẽ giúp các bạn
củng cố cũng như thu thập được nhiều kiến thức bổ ích.
Với cách tìm kiếm này các bạn cũng hoàn toàn có thể làm được bất cứ bài tập nào, miễn là có tên của
chất cần tìm, không kể bài tập ứng dụng hay lý thuyết vì đa số các bài tập đều được dịch từ tài liệu
online và offline.
Câu 6: Sau khi đã thành thạo tổng hợp ngược với các đáp án tham khảo, hãy tiếp tục phân tích
tổng hợp ngược các chất sau:
LOVEBOOK.VN| 303
Chương XVIII: Tổng hợp More than a book
LOVEBOOK.VN| 304
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
Ví dụ:
“Viết cơ chế cho phản
ứng bên?”
Để cải tiến phương pháp này cũng như tạo được các sản phẩm với các
nhóm thế đa dạng phù hợp với mục đích tổng hợp thì chúng ta có thể
thay đổi các sulfur ylid sao cho phù hợp. Ví dụ:
Ngoài ra, các sulfur ylid này cũng có thể làm tác nhân methyl hoá
STUDY TIPS
Do sức căng vòng lớn và khả năng hoạt động mạnh mà các vòng 3 cạnh
có thể tiếp tục phản ứng để tạo vòng 4 cạnh như sau:
2. Theo Darzens
Phản ứng tổng quát
LOVEBOOK.VN| 305
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
Cơ chế
Phản ứng này ít có vai trò trong tổng hợp epoxi mà nó thường được tiếp
diễn như sau:
STUDY TIPS
Để cải tiến phương pháp này, người ta có thể thay thế nguyên tử clo
bằng những nhóm thế dễ dàng bị tách loại hoặc hút electron mạnh hơn
như: -Br, R2S+-, …
3. Theo Hoch-Campell
Phản ứng tổng quát
Cơ chế
STUDY TIPS
STUDY TIPS
Đôi khi, carben trung gian (1) có thể tiếp tục tham gia các phản ứng
khác mà không cần theo cơ chế trên. Ví dụ:
Phản ứng có hình thành
carben trung gian.
Ngoài ra, có thể thay thế tác nhân Grignard bằng LiAlH4. Cơ chế tương
tự với phản ứng này, chỉ có điều thay gốc R bằng H.
Nếu 2 vị trí alpha của oxime đều có thể phản ứng thì nó ưu tiên vị trí
nào có nhiều hydro hơn, ví dụ:
LOVEBOOK.VN| 306
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
4. Theo Jacobsen-Katsuki
Phản ứng tổng quát
Chất oxy hoá có thể là NaClO, oxy không khí, N-oxid, m-CPBA…
Cơ chế
STUDY TIPS
Tuỳ từng xúc tác và chất oxy hoá mà sản phẩm thu được có cấu hình
cis/trans tương ứng.
5. Theo Paterno-Buchi
Phản ứng tổng quát
Cơ chế
STUDY TIPS
Ứng dụng quan trọng của phản ứng này là tổng hợp một số dẫn xuất
thơm.
Ví dụ:
LOVEBOOK.VN| 307
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
6. Theo Sharpless-Kabuki
(Xem lại phần Alken)
Dưới đây là một sơ đồ thể hiện ứng dụng to lớn của phản ứng Sharpless-
Kabuki trong tổng hợp các hợp chất có tính lập thể xác định.
7. Theo Wenker
Phản ứng tổng quát
STUDY TIPS
Đây là phương pháp đơn giản để tổng hợp vòng aziridin vì hợp chất ban
đầu rất dễ tổng hợp từ epoxid
Ngoài ra, để tổng hợp vòng aziridin thì có rất nhiều cách khác:
LOVEBOOK.VN| 308
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
Chú ý
STUDY TIPS
Để phù hợp với mục đích tổng hợp, chúng ta hoàn toàn có thể sử dụng
STUDY TIPS các dẫn xuất khác để cho các nhóm thế phù hợp, ví dụ:
LOVEBOOK.VN| 309
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
b. Theo Knorr
Phản ứng tổng quát
Cơ chế
STUDY TIPS
Ta có thể thấy α-amino ceton là một hợp chất chứa 2 nhóm chức có khả
năng phản ứng với nhau nên chất này thường được tổng hợp luôn trong
phản ứng theo cách sau:
c. Theo Hantzsch
Phản ứng tổng quát
Cơ chế
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 310
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
d. Theo Paal-Knorr
Phản ứng tổng quát
“Hãy tổng hợp dẫn xuất
1,4-dion theo ít nhất 3
phương pháp khác
nhau?”
Cơ chế
e. Theo Hofmann-Loffler-Freytag
Phản ứng tổng quát
Cơ chế
“Giải thích tại sao phải
acid hoá dẫn xuất
halogenid amin trước khi
thực hiện phản ứng?
Không acid hoá phản ứng
có xảy ra không?”
D
ẫn xuất N-halogen amin được hình thành từ phản ứng halogen hoá
amin.
f. Theo Van Leusen
Phản ứng tổng quát
Cơ chế
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 311
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
STUDY TIPS
h. Theo Trofimov
Phản ứng tổng quát
STUDY TIPS
Cơ chế
Các gốc R3, R4 có thể là
các gốc đẩy electron, tuy
nhiên nếu là các gốc hút
electron thì khả năng
phản ứng sẽ cao hơn.
LOVEBOOK.VN| 312
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
k. Một số dãy tổng hợp một số dẫn xuất của pyrrol và pyrrolidin
Tổng hợp Octaethylporphyrin
2. Furan
a. Từ đường pentose
Từ các đường pentose, đặc biệt là xylose, khi đun nóng trong môi trường
“Furfural có thể chuyển
thành furan theo những
acid, chúng sẽ chuyển thành dẫn xuất furfural như dưới đây. Đây là một
con đường nào?” phương pháp tổng hợp furfural trong công nghiệp.
LOVEBOOK.VN| 313
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
Cơ chế
Cơ chế
LOVEBOOK.VN| 314
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
Ngoài ra, từ furan ta có thể tổng hợp ra pyrrol và thiophen theo cách
sau:
3. Thiophen
LOVEBOOK.VN| 315
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
a. Theo Paal-Knorr
Phản ứng tổng quát
Cơ chế
Cơ chế
Chú ý
STUDY TIPS
Dieste tham gia phản ứng
nhưng sản phẩm lại là
dẫn xuất chứa 1 nhóm
este, 1 nhóm carboxyl.
Phản ứng này còn được sử dụng để tổng hợp dẫn xuất pyrrol, furan và
selenophene.
c. Theo Fiesselmann
Phản ứng
LOVEBOOK.VN| 316
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
Cơ chế
Câu
“Giải thích tạihỏi
sao chất (1)
lại phản ứng với 1 phân
tử thioglycolat nữa rồi
mới tham gia đóng vòng
mà không đóng vòng 5
cạnh luôn?”
Để tổng hợp vòng thiophen từ dẫn xuất thioglycolat thì có rất nhiều
phương pháp. Viết cơ chế của tất cả các chuyển hoá sau?
d. Theo Gewald
Phản ứng tổng quát
LOVEBOOK.VN| 317
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
Cơ chế
LOVEBOOK.VN| 318
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
4. Indol
a. Theo Bartoli
Phản ứng tổng quát
LOVEBOOK.VN| 319
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
Cơ chế
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 320
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
b. Theo Fischer
Tổng hợp indol theo Fischer cũng có thể bắt đầu từ dẫn xuất nitro giống Bartoli
theo phương pháp sau
STUDY TIPS
Tuy nhiên, lại có nhiều cách tổng hợp khác để tổng hợp dẫn xuất hydrazin, ví
dụ:
Cơ chế
STUDY TIPS
Một số biến thể của Fischer có thể dùng các dẫn xuất hydroxylamin, ví dụ:
“Viết cơ chế cho phản ứng
bên?”
Ngoài ra, tổng hợp dẫn xuất của indol còn có phản ứng Bucherer carbazol với cơ
chế tương tự tổng hợp theo Fischer.
c. Theo Batcho-Leimgruber
Phản ứng tổng quát
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 320
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
d. Theo Grandberg
Phản ứng tổng hợp dẫn xuất chứa nhóm aminoethyl của indol
STUDY TIPS
Dẫn xuất này ta hoàn toàn có thể tổng hợp từ indol như sau
“Tổng hợp 3-(2-aminoethyl)
indol theo phương pháp
khác?”
e. Theo Reissert.
Phản ứng tổng quát
STUDY TIPS
Nếu hợp chất bạn đang có đang ở dạng -NH2 chứ không phải -NO2 thì chỉ cần
Khi không còn nhóm hút khoá nhóm -NH2 lại và sử dụng base mạnh hơn, ví dụ như BuLi để tiếp tục phản
electron mạnh thì cần sử ứng.
dụng 1 base mạnh như BuLi LOVEBOOK.VN| 321
để tạo carbanion.
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
Ngoài ra cũng có rất nhiều cách để tổng hợp ortho- (2 - oxoalkyl) – anilin để
thực hiện phản ứng, ví dụ:
“Phản ứng sử dụng các kim
loại chuyển tiếp làm xúc tác
ngày càng thấy sự tiện dụng
của mình trong tổng hợp dị
vòng. Hãy viết cơ chế cho 2
ví dụ bên?”
Cơ chế
Chất (1) cũng có thể chuyển thành indol theo một cơ chế khác như sau:
g. Theo Sonogashira
Phản ứng tổng quát
“Tổng hợp dẫn xuất alkin để
làm chất bắt đầu cho phản
ứng Sonogashira?”
Cơ chế
LOVEBOOK.VN| 322
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
Xúc tác cho phản ứng này thường là các phức chất hoặc muối của Pd và Cu(I).
Cơ chế
i. Theo Madelung
Phản ứng tổng quát
STUDY TIPS
Để nâng cao hơn hiệu suất phản ứng, chúng ta có thể chuyển dang dạng ylid như
sau:
k. Theo Bischler
STUDY TIPS
Phản ứng ví dụ
Các dẫn xuất α-halogen
ceton khi phản ứng với amin
thì amin thường phản ứng
với dẫn xuất halogen trước.
Cơ chế
LOVEBOOK.VN| 323
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
Ta có thể nhận thấy rằng dù nhóm amin và carbonyl rất dễ phản ứng với nhau
nhưng trong đa số trường hợp có nhóm halogen-alkyl thì nhóm amin vẫn ưu tiên
phản ứng với nhóm halogen trước. Tuy nhiên, để tránh các phản ứng phụ
thì ta nên bảo vệ nhóm carbonyl trước, ví dụ:
l. Theo Nenitzescu
STUDY TIPS
Phản ứng tổng quát
Cơ chế
m. Theo Gassman
n. Theo Fukuyama
LOVEBOOK.VN| 324
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
STUDY TIPS
Cơ chế
LOVEBOOK.VN| 325
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
Tổn
g hợp Staurosporin Aglycon
LOVEBOOK.VN| 326
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
5. Benzofuran và Benzothiopen
a. Từ dẫn xuất 2 – Arylthio/2 - Aryloxy – Aldehyd/ceton/Acid.
Phản ứng tổng quát
STUDY TIPS
STUDY TIPS
Ví dụ 1:
STUDY TIPS Ví dụ 2:
Ví dụ 3:
Ví dụ 4:
LOVEBOOK.VN| 327
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
Ngoài ra, chúng ta có thể sử dụng phản ứng Heck để tổng hợp dẫn xuất này, ví
dụ:
STUDY TIPS
Cơ chế phản ứng trên cũng gần tương tự như phản ứng Heck
Một phương pháp khác rất hiệu quả khi muốn tổng hợp vòng thiophen được
trình bày như sau:
“Viết cơ chế cho phản ứng
đầu tiên trong ví dụ bên?”
Ví dụ
STUDY TIPS
Dễ dàng nhân thấy, với dẫn xuất o-alkynyl-phenol thì iod là tác nhân hiệu quả
để tạo vòng benzofuran. Việc tác loại nhóm iod cũng đơn giản khi sử dụng
Bu3SnH/AIBN.
Với dẫn xuất o-halophenol, do khả năng kém phản ứng của nhóm halogen thơm
nên muốn tạo vòng benzofuran hay benzothiphen thì cần xúc tác đặc hiệu là
Pd(0)-Cu(I).
Bên cạnh đó, còn rất nhiều cách để tổng hợp chờ khác:
Ví dụ 1:
Ví dụ 2:
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 329
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
LOVEBOOK.VN| 330
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
Các hợp chất 1,5 – dicarbonyl có thể được chuẩn bị bằng rất nhiều cách, ví dụ:
Các tác nhân oxy hoá hay dùng: HNO3, PhNO2… hay sử dụng lưu huỳnh hoặc
selen để tách loại hydro.
Để tránh phải sử dụng các chất oxy hoá hoặc để tinh giảm số bước tổng hợp,
chúng ta có thể sử dụng dẫn xuất 1,5-dicarbonyl với liên kết đôi có sẵn:
Nếu bạn không thể tổng hợp được dẫn xuất chứa liên kết đôi hoặc chất ban đầu
đề bài cho không có nối đôi, các bạn hoàn toàn có thể sử dụng các chất khác
thay cho NH3, ví dụ như hydroxylamin, N,N- dimethylhydrazon
LOVEBOOK.VN| 331
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
STUDY TIPS
b. Theo Hantzsch
STUDY TIPS Phản ứng tổng quát
Cơ chế
Trong cơ chế trên, ta có thể nhận thấy có rất nhiều chất trung gian có thể phản
ứng với nhau hoặc với chính các chất ban đầu nên có thể xuất hiện nhiều sản
phẩm phụ. Ngoài cơ chế được trình bày trong sơ đồ trên cũng có rất nhiều
hướng khác hợp lý để đi đến chất cuối cùng.
c. Theo Guareschi
Phản ứng tổng quát
Đây có thể nói là phương pháp cải tiến của phương pháp tổng hợp dẫn xuất
pyridin theo Hantzsch vì các chất phản ứng tương tự nhưng lại tiết kiệm được 1
giai đoạn phản ứng. Nhìn vào chất phản ứng ban đầu có thể dễ dàng nhận ra,
thay vì sử dụng aldehyd như Hantzsch thì tổng hợp theo Guareschi lại sử dụng
este.
LOVEBOOK.VN| 332
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
STUDY TIPS
Do bản chất là sử dụng các hợp chất 1,3-dicarbonyl nên phản ứng này có rất
nhiều biến thể:
“Tổng hợp các chất phản Ví dụ 1:
ứng ban đầu và viết cơ chế
của 2 ví dụ bên?”
Ví dụ 2:
d. Theo Chichibabin
Phản ứng tổng quát
STUDY TIPS
Chúng ta cũng dễ dàng nhận thấy phản ứng này có thể xảy ra rất nhiều hướng
phản ứng khác và tạo ra rất nhiều sản phẩm phụ. Giai đoạn oxy hoá để tạo
pyridin có thể không cần sử dụng tác nhân oxy hoá nào vì trong điều kiện nhiệt
độ cao của phản ứng thì hydro có thể bị tách để tạo thành vòng thơm.
e. Theo Krohnce
Phản ứng
LOVEBOOK.VN| 333
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
STUDY TIPS
Muối pyridinium có thể được tổng hợp dễ dàng theo cách sau:
f. Theo Petrenko-Kritschenko
Phản ứng tổng quát
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 334
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
STUDY TIPS
Từ triazin
Các dẫn xuất 1,2,3 và 1,2,4 triazin phản ứng như một enophil trong phản ứng
Diels-Alder. Sản phẩm thu được tách loại N2 để tạo dẫn xuất pyridin
Từ azadien
Bản chất của phản ứng là phản ứng cộng đóng vòng [4+2], nguyên tử nito nằm
trong cấu trúc của enophil và tham gia phản ứng. sản phẩm cộng đóng vòng sẽ
được tách loại các nhóm thế để thu được sản phẩm mong muốn.
Để tạo được vòng pyridin thì có thể sử dụng hydroxylamin thay amoniac hoặc
oxy hoá vòng dihydropyridin.
STUDY TIPS
Tổng hợp Pyridoxin (vitamin B6) – Đề thi HSG Quốc gia Việt Nam 2018.
“Giải thích tại sao chất (1)
lại tham gia phản ứng SE.
Giải thích vai trò AgCl trong
chuyển hoá cuối cùng?”
LOVEBOOK.VN| 336
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
2. Quinolin và Isoquinolin
a. Theo Combes
Phản ứng tổng quát
STUDY TIPS
Dẫn xuất 1,3 – dicarbonyl khi phản ứng với amin thơm cho β- amino –
enon với hiệu suất cao. Chất này dễ dàng bị vòng hoá dưới điều kiện
acid cho vòng quinolin
STUDY TIPS Khi trong phân tử có 2 nhóm carbonyl có thể phản ứng, để tránh các sản
Phản ứng có sự cạnh
phẩm phụ, chúng ta nên khoá 1 nhóm carbonyl lại.
tranh phản ứng giữa 2
nhóm carbonyl, nên khoá
1 nhóm lại để định hướng
phản ứng.
nhóm carbonyl với 1 nhóm este. Vì nhóm carbonyl có khả năng phản
ứng cao hơn nhóm este nên chúng ta không cần phải bảo vệ như theo
các tổng hợp của Combes, do đó dễ thu được sản phẩm như mong
muốn.
Theo ví dụ trên, anilin phản ứng với nhóm carbonyl ngay ở nhiệt độ
phòng (rt=room temperature) trong khi đó, muốn phản ứng với nhóm
este thì cần phải nâng nhiệt độ lên đến 140oC.
STUDY TIPS
Ứng dụng của phản ứng này là tổng hợp được các dẫn xuất thế halogen
ở vị trí số 4, mà nhóm halogen ở vị trí này rất dễ tham gia thế nucleophil
Phản ứng được ứng dụng
với các tác nhân có tính nucleophil
trong tổng hợp
Cloroquin- một thuốc để
điều trị số rét.
Ngoài ra, để tạo dẫn xuất β- aminoacrylat, có thế có rất nhiều cách, ví dụ:
Sử dụng anilin với acetylenic ester
c. Theo Skraup
Phản ứng tổng quát
LOVEBOOK.VN| 338
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
Cơ chế
STUDY TIPS
Nitrobenzen sẽ bị khử
thành anilin, điều này
làm tiết kiệm anilin cũng
giải quyết một phần bài
toán tinh chế sau phản
ứng.
Nếu ban đầu sử dụng là anilin thì người ta thường ưu tiên chất oxy hoá
là nitrobenzen vì điều kiện phản ứng oxy hoá nhẹ nhàng và sản phẩm
khử hoá lại chính là anilin nên dễ dàng tinh chế hơn các chất oxy hoá
khác.
Chúng ta cũng dễ dàng nhận thấy rằng cơ chế trên, anilin cộng theo
hướng 1,4. Tuy nhiên, nếu cộng theo hướng 1,2 thì vẫn thu được sản
phẩm nhưng theo đa số tài liệu tham khảo được, cơ chế phản ứng này
đều cộng theo hướng 1,4. Dưới đây là cơ chế cộng 1,2 để tham khảo:
STUDY TIPS
d. Theo Friedländer
Phản ứng tổng quát
Cơ chế
Giai đoạn 1: Nguyên tử Nito tấn công tạo dẫn xuất enamin.
STUDY TIPS
Giai đoạn 2: Dẫn xuất enamin tấn công nhóm carbonyl để tạo vòng.
LOVEBOOK.VN| 339
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
Một số tài liệu tham khảo còn đề cập đến cơ chế khác của phản ứng này.
Đó là đảo 2 giai đoạn trên cho nhau. Giai đoạn 1 là hợp chất carbonyl
(chứa gốc R2, R3) sẽ enol hoá rồi tấn công vào nhóm carbonyl còn lại
(chứa gốc R4). Giai đoạn 2 thì nguyên tử Nito mới tấn công để tạo vòng.
Theo các tài liệu tham khảo thì nguyên tử Nito có khả năng phản ứng
cao hơn rất nhiều cơ chế theo hướng thứ nhất thường được ưu tiên hơn.
e. Theo Pfitzinger
Phản ứng tổng quát
Cơ chế
Phản ứng này dựa trên phản ứng thuỷ phân isatin để tạo ortho-
aminoaryl – glyoxylat, chất này dễ dàng phản ứng với ceton để tạo
quinolin - 4 - carboxylic acid. Isatin có thể được tổng hợp theo phương
pháp sau:
LOVEBOOK.VN| 340
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
f. Theo Doebner
Phản ứng tổng quát
STUDY TIPS
STUDY TIPS
Cơ chế tự oxy hoá ở bước cuối cùng chưa biết rõ nhưng trong hỗn hợp
sản phẩm thu được thì thu được 2 sản phẩm sau.
LOVEBOOK.VN| 341
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
Nếu sử dụng aldehyd thì xúc tác cho phản ứng đóng vòng thường là các
acid Lewis: AlCl3, H2SO4….Nếu sử dụng clorid acid thì xúc tác đóng
vòng hay được sử dụng nhất là POCl3, ngoài ra còn có P2O5, H3PO4…
Cơ chế phản ứng đóng vòng
Một số tài liệu sẽ cho thay thế nhóm -O-P(=O)Cl2 bằng -Cl trước khi
đóng vòng rồi bước cuối cùng sẽ tách HCl để tạo liên kết đôi.
k. Theo Gabriel-Colman
Phản ứng tổng quát
STUDY TIPS
Cơ chế
Trong cơ chế trên, ta dễ dàng nhận thấy trong những trạng thái trung
gian có một trạng thái chứa vòng 3 cạnh không bền. Do đó, có một cơ
chế được đề xuất thêm như sau:
“Có thể có những cơ chế
phụ khác cho phản ứng
bên?”
LOVEBOOK.VN| 343
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
Từ dẫn xuất N-Acetyl phản ứng với tác nhân Vilsmeier (DMF/POCl3)
Cơ chế
LOVEBOOK.VN| 344
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng
STUDY TIPS
LOVEBOOK.VN| 345
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng More than a book
Histidin và Prolin là 2 trong số các amino acid có trong cơ thể và là thành phần của các protein. Trong khi
đó, histamin-một chất decarboxyl của Histidin lại là một chất liên quan đến hệ miễn dịch cục bộ trong cơ
thể. Khi kết hợp với các thụ thể histamin phù hợp ở từng cơ quan, nó có thể gây ra các biểu hiện: giãn
mạch, có thắt khí quản, gây đau và ngứa, tăng tiết acid dạ dày… Hydroxyprolin lại là thành phần của
collagen- một thành phần trong da, giúp da căng mịn và đàn hồi.
Với các dẫn xuất của Tryptophan, vai trò của chúng cũng hết sức quan trọng: Serotonin điều hoà chuyển
động ruột, sự thèm ăn, cảm giác buồn ngủ, điều hoà tâm trạng…Melatonin lại là chất đieuè hoá giấc ngủ
và sự tỉnh táo. Ngoài ra, melatonin cũng là một chất chống oxy hoá mạnh.
b. Vitamin.
Các hợp chất dị vòng có mặt trong rất nhiều các vitamin đặc biệt là nhóm vitamin nhóm B cũng như trong
các enzyme và Co-enzyme.
LOVEBOOK.VN| 345
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng More than a book
Vitamin B1 (Thiamin): Được bổ sung vào cơ thể thông qua hạt ngũ cốc, đậu, thịt lợn, cá…Dẫn xuất của
nó - Thiamin pyrophosphat (TPP) là một Co-enzyme quan trọng trong quá trình dị hoá đường và amino
acid.
Vitamin B2 (Riboflavin): có mặt trong Co-enzyme flavin adenin dinucleotid (FAD), là một enzyme oxy
hoá quan trọng trong cơ thể, sản phẩm ngoài sản phẩm oxy hoá còn thu được FADH 2. Quá trình này là
thuận nghịch.
Vitamin B3 (Niacin): là thành phần không thể thiếu của một Co-enzyme quan trong khác, đó là
Nicotinamid Adenin Dinucleotid Phosphat (NADP+). Đây cũng là một enzyme oxy hoá, sản phẩm thu khi
oxy hoá nó chuyển thành NADPH
Vitamin B6 (Pyridoxin): Dẫn xuất của nó là pyridoxal phosphat (PLP) có rất nhiều vai trò, đặc biệt liên
quan đến amino acid. PLP có thể xúc tác để chuyển nhóm α-amin thành nhóm α-ceto hoặc dcarboxyl hoá
amino acid.
LOVEBOOK.VN| 346
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng More than a book
Vitamin B9 và vitamin B12 lại đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh thiếu máu cũng như có rất
nhiều vai trò quan trọng khác.
DNA gồm thành phần là nhóm phosphat, đường 2-deoxyribose và 4 loại base nito (A,C, G,T). DNA là
phân tử mang thông tin di truyền mã hóa cho hoạt động sinh trưởng, phát triển, chuyên hóa chức năng và
sinh sản của các sinh vật và nhiều loài virus. Phần lớn các phân tử DNA được cấu tạo từ hai mạch polyme
sinh học xoắn đều quanh một trục tưởng tượng tạo thành chuỗi xoắn kép. Trong khi đó, RNA cũng bao
gồm nhóm phosphat, đường pentose và 4 loại base nito (A, C, G, U). RNA thể hiện chức năng qua 3
nhóm chính: RNA-thông tin, RNA-vận chuyển và RNA-ribosome.
d. Alkaloid
Trong thực vật, các hợp chất dị vòng trong cây thường là alkaloid. Các alkaloid đóng vai trò quan trọng
với từng loài thực vật. Dưới đây là một số alkaloid điển hình:
Trong các thuốc dành cho người, cấu trúc của chúng vô cùng đa dạng và phong phú. Tuy nhiên, phần lớn
trong số đó là dị vòng hoặc chứa thành phần là dẫn xuất dị vòng. Trong top 20 thuốc kê đơn bán chạy
nhất thế giới năm 2016, có rất nhiều thuốc chứa dị vòng như: Harvoni (chứa sofosbuvir và ledipasvir) với
doanh thu 9.08 tỉ USD, dùng để ức chế virus HIV; Revlimid (chứa Lenalidomid) với doanh thu 6.97 tỉ
USD, dùng để điều trị ung thư tuỷ; Januvia (chứa Sitagliptin) với doanh thu 6.11 tỉ USD, dùng để điều trị
đái tháo đường. Tất cả cho thấy tiềm năng rất lớn của các hợp chất dị vòng trong các thuốc hoá dược.
Dưới đây là một phần rất nhỏ về các nhóm thuốc, nếu các bạn muốn hiểu sâu hơn về cấu trúc-cơ chế tác
dụng của các nhóm thuốc thì đừng ngần ngại đăng kí vào Đại học Dược Hà Nội.
Các receptor H2 lại nằm chủ yếu ở tế bào diềm bàn chải, liên quan đến giải phóng acid ở dạ dày. Acid dạ
dày là một phần thiết yếu để tiêu hoá thức ăn nhưng nó lại gây các vấn đề nghiệm trọng với những bệnh
nhân loét dạ dày tá tràng. Do đó, vào những năm 70 cúa thể kỉ XX, các thuốc ức chế chọn lọc thụ thể H 2
ở đường tiêu hoá là những thuốc chính để điều trị bệnh loét dạ dày tá tràng. Một số thuốc có thể kể đến
như sau:
LOVEBOOK.VN| 348
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng More than a book
Tuy nhiên, các thuốc nhóm ức chế bơm proton lại bị chính ion H + ở dạ dày làm bất hoạt. Do đó, cần bào
chế dưới dạng bao tan trong ruột để tránh tiếp xúc với acid trong dạ dày.
Hệ engiotensin cũng tác động lên huyết áp. Angiotensin I (dạng bất hoạt) dưới sự có mặt của enzyme
ACE sẽ chuyển thành angiotensin II, chất này gây co mạch, do đó gây tăng huyết áp. Điều này mang đến
cho chúng ta gợi ý về 2 nhóm thuốc, nhóm 1 là các thuốc ức chế enzyme ACE và nhóm 2 là các thuốc ức
chế angiotensin II. Chất điển hình nhất trong nhóm 1 đó chính là Captopril. Các thuốc trong nhóm này có
một phản ứng phụ rất khó chịu, đó chính là phản ứng ho. Phản ứng này sẽ hết khi ngừng thuốc hoặc có
thể dùng các thuốc đối kháng thromboxan để giảm ho. Ưu điểm của các thuốc nhóm ức chế angiotensin II
là không gây ho, thuốc điển hình là Losartan nhưng hiện nay đang sử dụng thuốc Candesartan cilexetil do
mang lại hiệu quả tốt hơn.
LOVEBOOK.VN| 349
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng More than a book
Trên đây chỉ là những ví dụ của nhóm nhỏ các thuốc hoá dược là các hợp chất dị vòng. Ngoài ra còn rất
nhiều các nhóm thuốc khác: Thuốc chống đông máu, thuốc tác động lên hệ thần kinh, thuốc kháng sinh,
thuốc kháng virus…
Câu hỏi: Tự thiết kế dãy phản ứng tổng hợp các thuốc trong 3 nhóm trên?
V. HOÁ SINH
1. Giới thiệu
Hoá sinh là một mảng cực kỳ rộng lớn, có thể xếp ngang với hoá hữu cơ. Khi các phản ứng hoá học đang
dần trở nên bất lực trước những hợp chất phức tạp thì trong các cơ thể sống của động vật, thực vật hay
thậm chí là vi khuẩn, các phản ứng tổng hợp các hợp chất phức tập vẫn diễn ra hàng ngày, hàng giờ với
hiệu suất cực kỳ cao và rất chọn lọc. Nghiên cứu về đặc điểm chuyển hoá các chất trong vi sinh vật luôn
là thách thức đối với những nhà hoá sinh học. Việc tách chiết các enzym hoặc cơ chất trong quá trình
chuyển hoá một hợp chất có tính ứng dụng cao cũng đang được nghiên cứu rất gắt gao.
Trong các đề thi vòng 1 cũng như vòng 2 những năm gần đây có xuất hiện một số bài hoá sinh (các đề thi
Olympic quốc tế hay nước ngoài thì đã có từ lâu). Các bài tập này thực tế không khó, nhưng lại xuất phát
từ tâm lý “không biết gì môn Sinh” dẫn đến nhiều bạn bỏ trắng câu này không làm. Các bài tập hoá sinh
thường được trích từ một số dãy chuyển hoá một số chất trong cơ thể, một số quá trình tổng hợp hay loại
trừ các chất trong cơ thể sống mà các tác nhân sử dụng không phải các tác nhân hoá học thông thường mà
là hệ thống các enzym. Do vậy, các phản ứng này có xu hướng cực kỳ chọn lọc (không đoán được phản
ứng diễn ra ở nhóm chức nào, trừ khi sử dụng tổng hợp ngược dò từ chất cuối hoặc dựa vào tên enzym),
dẫn đến người làm khó hiểu vì nó không tuân theo logic thông thường. Các tài liệu về hoá sinh cực kỳ
rộng lớn và chưa có quyển sách nào viết về các bài tập hoá sinh, do vậy, phần này chỉ giới thiệu một vài
tác nhân cũng như một số enzym để giúp các bạn dễ đoán các phản ứng.
2. Enzym
Enzym là một đại phân tử, dùng để xúc tác, đẩy nhanh các phản ứng sinh hoá bằng cách giảm năng lượng
hoạt hoá của hệ. Enzym được biết có thể xúc tác hơn 5000 phản ứng, hều hết có bản chất protein, một số
ít là RNA. Một đặc tính cực kỳ quan trọng của enzym là tính đặc hiệu cho phản ứng mà nó xúc tác, có các
loại enzym với đặc tính xúc tác khác nhau, ví dụ :
- Cực kỳ chọn lọc: Chỉ xúc tác cho một phản ứng.
- Chọn lọc nhóm: Enzym hoạt động trên phân tử có một nhóm chức cụ thể, ví dụ: amin, methyl…
- Liên kết chọn lọc: Enzym chỉ hoạt động trên một loại liên kết hoá học cụ thể trong phân tử cơ chất.
- Chọn lọc lập thể: Enzym hoạt động trên một hợp chất có tính quang hoạt xác định.
b. Phân loại
LOVEBOOK.VN| 350
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng More than a book
Nhóm Oxidoreductase
Oxidoreductase được ghép từ hai từ oxidation – oxy hoá và reduction – khử hoá, nhóm này bao gồm tất
cả các enzym oxy hoá khử, là một (hệ) enzym vận chuyển electron từ chất khử đến chất oxy hoá. Tên
thường sử dụng là “tên chất khử + dehydrogenase” hoặc có thể thay thế bằng reductase, “tên chất khử +
oxidase” chỉ được sử dụng trong trường hợp O2 là chất nhận electron, ví dụ : glyceraldehyde-3-phosphat
dehydrogenase được sử dụng trong phản ứng oxy hoá glyceraldehyde-3-phosphat thành 1,3-
bisphosphoglycerat.
Một số cofactor của các enzym có tính oxy hoá khử hay được sử dụng được chỉ ra dưới đây.
Hệ NAD+/ NADH
Nicotinamid adenin dinucleotid (NAD) là một coenzyme được tìm thấy trong tất cả các tế bào sống,
liên quan đến phản ứng oxy hoá. NAD+ là chất có tính oxy hoá, có khả năng nhận electron và bị khử
thành NADH. NADH thì ngược lại, có khả năng cung cấp electron để thực hiện chức năng khử hoá của
mình.
Hệ NADP+/ NADPH
Nicotinamid adenin dinucleotid phosphat là một hệ tương tự như hệ NAD+/ NADH, chỉ có thêm nhóm
phosphat ở vị trí 2'-ribose. Các chức năng của hệ này tương tự hệ NAD+/ NADH và hai hệ này thông qua
một số chu trình có thể chuyển hoá qua lại.
NADPH và NADH rất dễ cho đi H- (thể hiện tính khử) vì dạng cation của chúng là một hợp chất thơm
bền vững.
LOVEBOOK.VN| 351
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng More than a book
HỆ FMN/FMNH2 và FAD/FADH2
Flavin mononucleotid (FMN) và Flavin adenine dinucleotid (FAD) là một phân tử sinh học được sản
xuất từ riboflavin (vitamin B2) bởi enzyme riboflavin kinase, cũng có tác dụng oxy hoá khử như hai hệ
trên. FMN và FAD là chất oxy hoá mạnh hơn NAD+, vì nó có thể tham gia vào vận chuyển cả một hoặc 2
electron.
Dưới đây là một vài cơ chế oxy hoá liên kết carbon-dị tố.
Nhóm Transferase
Đây là nhóm enzym được sử dụng để chuyển một nhóm chức nhất định từ một phân tử này sang một
phân tử khác.
Tên hệ thống được xây dựng trên cơ sở “ tên chất cho + tên chất nhận + nhóm chức + transferase”
Nhóm này có rất nhiều loại, dưới đây là một số ví dụ:
Tên Nhóm Ví dụ
LOVEBOOK.VN| 352
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng More than a book
được
chuyển
Methyltransfera Methyl
se
(Với RX- là hợp chất có tính nucleophil)
Transketolase Aldehyd,
ceton
Hydrolase
Đây là các enzym thuỷ phân các liên kết C-O, C-N, C-C và một số loại liên kết khác. Nhìn qua, có thể
nhận thayas, chúng gần giống với transferase khi thực hiện chức năng chủ yếu và vận chuyển nhóm chức,
tuy nhiên, hydrolase cần có sự tham gia của nước.
Các hydrolase với khả năng thuỷ phân các nhóm chức cụ thể, ví dụ: nhóm este (nuclease,
phosphodiesterases, lipase, phosphatase, esterase), nhóm peptid (protease / peptidase), glycosid (DNA
glycosylase, glycosid hydrolase) và rất nhiều liên kết carbon-dị tố khác.
Lyase
Lyases là enzyme tách liên kết C-C, C-O, C-N và các liên kết khác bằng cách loại bỏ, để tạo các liên kết
đôi hoặc vòng, hoặc ngược lại, thêm các nhóm vào liên kết đôi. Tên hệ thống là “nhóm-lyase” trừ một số
tên thông dụng như decarboxylase, aldolase, dehydratase…Trong trường hợp sản phẩm quan trọng hơn,
có thể sử dụng “tên sản phẩm + synthase”.
Isomerase
Các enzym này xúc tác cho sự thay đổi hình học hoặc cấu trúc trong một phân tử. Isomerases tạo điều
kiện tái sắp xếp phân tử trong đó liên kết bị phá vỡ và liên kết mới được hình thành. Theo loại đồng phân,
chúng có thể được gọi là racemase, epimerase, cis-trans-isomerase, isomerase, tautomerase, mutase hoặc
cycloisomerase.
Ligase
LOVEBOOK.VN| 353
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng More than a book
Ligases là enzym xúc tác sự kết hợp của hai phân tử để hình thành liên kết mới đồng thời thường kèm
theo thuỷ phân một số dẫn xuất để tạo năng lượng (thường là triphosphat nucleosid). Tên enzym được xây
dựng theo motip “X-Y ligase”. Khi tổng hợp các phân tử mới, có thể sử dụng synthetase (chú ý phân biệt
synthetase và synthase: Synthase là phản ứng không sử dụng năng lượng từ triphosphat nucleosid như
ATP, UTP… còn synthetase thì có).
LOVEBOOK.VN| 354
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng More than a book
LOVEBOOK.VN| 355
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng More than a book
COCl2/ Py KOH/MeOH
LOVEBOOK.VN| 356
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng More than a book
Các tác nhân được liệt kê chỉ là gợi ý, không phải chỉ duy nhất các tác nhân đấy có thể phản
ứng, bản chất của các tác nhân vẫn là một nhưng có thể dùng các dẫn chất khác nhau trong một
phản ứng.
Các chữ in đậm là viết tắt của các tác nhân.
Bảo vệ indol
Phản ứng Thuận Nghịch
(ACE) K2CO3/MeO
H
MeOCH2Cl HCl/THF
(MOMCl), KH
/THF
(4- PhSH/TfOH
MeOPh)CH2Cl
(PMBCl),NaH/
DMF
LOVEBOOK.VN| 357
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng More than a book
Bảo vệ amin
LOVEBOOK.VN| 358
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng More than a book
Bảo vệ alcol
Ac2O/Py KOH/MeOH,
hoặc
HCl/H2O
BzCl, Pyr/ CH2Cl2 K2CO3/MeOH
LOVEBOOK.VN| 359
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng More than a book
3,4-Dihydropyran TsOH/MeOH
(THP), Pyr,.TsOH
/ CH2Cl2
TESCl, Py/ CH2Cl2 HF.Py/MeCN
CH2N2/Et2O LiOH/MeOH
Bảo vệ acetylene
LOVEBOOK.VN| 360
Chương XIX: Tổng hợp dị vòng More than a book
LOVEBOOK.VN| 361