Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana

ISSN: 0325-2957
actabioq@fbpba.org.ar
Federación Bioquímica de la Provincia de
Buenos Aires
Argentina

Nucifora, Elsa Mercedes

Hepcidina: la llave del metabolismo del hierro
Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana, vol. 51, núm. 3, 2017, pp. 375-378
Federación Bioquímica de la Provincia de Buenos Aires
Buenos Aires, Argentina

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Hematología Actualización

Reconocimiento a la trayectoria de la Prof. Dra. Nilda Fink

Hepcidina: la llave del metabolismo

del hierro
Hepcidin: the key of iron metabolism
Hepcidina: a chave do metabolismo do ferro
`` Elsa Mercedes Nucifora1,a

1
Resumen
Médica hematóloga.
En las últimas décadas se ha avanzado en el conocimiento de la regulación
a
del metabolismo del Hierro (Fe). La Hepcidina (Hp), producida por los hepa-
Subcomisión de Eritropatías. Sociedad Ar-
tocitos, regula la absorción de hierro desde el tubo digestivo y la liberación
gentina de Hematología. Hospital Italiano de
desde los depósitos del sistema macrofágico y del hígado. En caso de defi-
Buenos Aires. Instituto Universitario. Sección
ciencia de Fe, la Hp está disminuida entregando Fe a la transferrina (Tf). El
Hematología. Ciudad Autónoma de Buenos Ai-
aumento de Fe y de las citoquinas de la inflamación estimulan la producción
res, Argentina.
de Hp. El ejecutor de la Hp es la Ferroportina (FP), único exportador de Fe.
Hay reguladores naturales de la Hp, como la Matriptasa 2. Las mutaciones
que limitan su expresión inducen dificultades en la disponibilidad de Fe (IRI-
DA, sobrecarga de Fe). En los últimos años se ha identificado la Eritroferrona,
producida por los eritroblastos activos en la eritropoyesis. Inhibe la síntesis
de Hp, permitiendo la liberación del hierro de los depósitos y su absorción por
el tubo digestivo, para facilitar la disponibilidad de Fe para la eritropoyesis.
Aún no está definido cómo se podrán utilizar estos elementos en el campo
diagnóstico, su estandarización y su aplicación terapéutica, pero es probable
que resulten de gran utilidad.
Palabras clave: hepcidina * hierro * ferroportina * matriptasa ii * eritropo-
yetina * eritroferrona

Abstract
In the last decades, a lot of progress has been made on the knowledge of iron
(Fe) metabolism regulation. Hepcidin (Hp) is produced by hepatocytes and
it regulates the iron absorption from the duodenum and the liberation from
macrophages and from the liver. When there is iron deficiency, Hp, which de-
livers iron to transferrin (Tf), is low. Iron overload and inflammation cytokines
stimulate Hp production. The Hp natural executor is Ferroportin (FP), which
is the only iron exporter from the cells. One of the natural regulators of Hp is
Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana
Matriptasa 2, which down regulates Hp. Mutations that limit their expression
Incorporada al Chemical Abstract Service. induce iron overload and anemia (IRIDA). In the last few years, Erythroferrone
Código bibliográfico: ABCLDL. (ERFE) was discovered. ERFE is produced by active erythroblasts: it inhibits
Hp synthesis, allowing the iron liberation from deposits and its duodenal ab-
ISSN 0325-2957
sorption, and also the iron release from macrophages facilitating the erythroid
ISSN 1851-6114 en línea production. The erythroblastic activity, even ineffective, acts as a stimulus of
ISSN 1852-396X (CD-ROM) ERFE synthesis. Until now, it has not been defined yethow these different

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variables could be used for diagnosis, its standardization, or for therapeutic applications, but it is highly
probable that they will improve our knowledge and managements kills in this field.
Keywords: hepcidin * iron * ferroportin * matriptasa ii * erythropoyetin * erythroferrone

Resumo
Nas últimas décadas háavanços no conhecimento da regulação do metabolismo do Ferro (Fe). A Hepci-
dina (Hp), produzida pelos hepatócitos, regula a absorção do ferro desde o tubo digestivo e a liberação
desde os depósitos do sistema macrofágico e do fígado. Em caso de deficiência de Fe, a Hp está di-
minuída entregando Fe à transferrina (Tf). O aumento de Fe e as citoquinas da inflamação estimulam
a produção de Hp. O executor da Hp é a Ferroportina (Fp), único exportador de Fe. Há reguladores
naturais da Hp, como a Matriptase 2. As mutações que limitam sua expressão induzem dificultades na
disponibilidade de Fe (IRIDA, sobrecarga de Fe). Nos últimos anos se identificou que a Eritroferrona,
produzida pelos eritroblastosativos na eritropoiese inibe a síntese de Hp, permitindo a liberação de ferro
dos depósitos e a absorção pelo tubo digestivo, para facilitar a disponibilidade de Fe para a eritropoiese.
Ain da não sedefiniu como poderãoser utilizadosestes elementos no campo diagnóstico, sua padroniza-
ção e sua aplicação terapêutica, mas é provável que sejam de grande utilidade.
Palavras-chave: hepcidina * ferro * ferroportina * matriptase ii * eritropoietina * eritroferrona

introducción La regulación de la síntesis de Hp está relacionada

El metabolismo del hierro (Fe) en los humanos tiene
un alto grado de refinamiento, incluso mayor que en
otros mamíferos. Los mecanismos para la conservación
del Fe en el organismo ponen en evidencia la importan-
cia que éste tiene para la vida de todos los tejidos (1).
La Hepcidina (Hp) es el principal regulador del
metabolismo del hierro. Lidera una red de múltiples
mediadores cuya última finalidad es proveer a los eri-
troblastos la cantidad de hierro suficiente para llevar
adelante la síntesis de hemoglobina, la eritropoyesis
eficiente, que hace a la capacidad de respuesta frente a
modificaciones de la situación basal y evitar así la sobre-
carga de Fe y su toxicidad (1).
Desarrollo
La Hp fue identificada a través de investigaciones que
ocuparon el final del siglo XX; las primeras investigacio-
nes se relacionaban con proteínas ligadas a actividad an-
timicrobiana (2-5). En 2001 Nicolas et al, demostraron su
función en la regulación del metabolismo del Fe(6); otros
investigadores trabajaron en el mismo sentido.
La Hp es una proteína pequeña, de 84AA (Pre-Prohep-
cidina), sintetizada por los hepatocitos. La forma activa
tiene 25 aminoácidos. Se han encontrado metabolitos cir-
culantes de 24, 23 y 22 AA, cuya actividad se desconoce.
Está codificada en el Cromosoma 19, por el gen Hepcidine
Antimicrobial Peptide (HAMP). La Hp filtra por el gloméru-
lo renal y sigue el camino metabólico de la Megalina. En
situaciones particulares los macrófagos, el tejido adiposo y
la placenta pueden producir y secretar Hp (6).
con el estado del Fe en el organismo: su incremento
aumenta la síntesis de Hp. En ferropenia la Hp está baja
o nula (permite la mayor captación de Fe desde el intes-
tino y libera el Fe de los depósitos). Las citoquinas de
la inflamación la aumentan. Otros elementos regulado-
res son los agentes estimulantes de la eritropoyesis, la
eritropoyetina (EPo), o situaciones fisiológicas como el
embarazo que disminuye su síntesis.
El brazo ejecutor de la Hp es la Ferroportina (Fp),
(miembro de la familia de portadores de soluto 40
(SLC40A1) o transportador regulado por hierro 1
(IREG1, FPN1 Ferroportina) proteína con 12 fragmen-
tos transmembrana que se encuentra en plantas, verte-
brados e invertebrados. En los vertebrados es el receptor
de Hp, y es el único exportador celular de Fe(7).
En situaciones normales el Fe que se encuentra en la
luz intestinal llega al lado apical del enterocito, al que
ingresa por la actividad de un conjunto de enzimas (Fe-
rroreductasa, DMT 1) De quedar almacenado allí bajo
la forma de ferritina, se perderá con la descamación
intestinal. Su incorporación al torrente circulatorio de-
pende de la actividad de la Fp, que hace permeable la
membrana baso lateral y le permite ingresar y unirse a
la transferrina.
En los humanos la Fp es abundante en los enteroci-
tos, los macrófagos particularmente esplénicos y hepáti-
cos y algo menos en los hepatocitos. Se ha encontrado
en el pulmón, en los túbulos renales y en eritroblastos,
sin conocer su función en estos tejidos.
El hierro hemínico puede ingresar directamente al
torrente circulatorio por una vía diferente que incluye
al trasportador FLVCR (Felinel eukemia virus subgroup C
receptor-related protein 1)

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El aumento de Hp induce la internalización y degra-
dación de la Ferroportina, con lo cual, a nivel del ente-
rocito, impide la llegada del hierro a la circulación. A
nivel del sistema retículo endotelial (SRE) y del hígado,
la degradación de la Fp impide la liberación del hierro
que normalmente está depositado allí como ferritina
(este hierro proviene en gran parte de la senescencia
de los eritrocitos). El aumento de Hp produce una dis-
minución del Fe circulante y una menor biodisponibili-
dad para la eritropoyesis (8).  Es un hecho de observación que la actividad eritro-
Esto se ha dado en llamar eritropoyesis en deficien-
cia funcional de hierro (5). Es el perfil característico de
la anemia de los trastornos crónicos (9).
Las citoquinas producto de la inflamación son ac-
tivos inductores de la síntesis de Hp. Actúan a través
de la línea de activación BMP (Proteína morfogenética
ósea)- ALK 2/3-SMAD 1/5/8. El BMP6, miembro de la
superfamilia del transforming Growth Factor B, tiene a la
Hemojuvelina como co-receptor (10). La Interleukina
6, un potente inductor, actúa a través de la activación
del JAK/STAT. No están aún totalmente definidos los
pasos últimos de esta activación, y se espera que haya
alguna otra citoquina que actúe en el mismo sentido,
tal vez por alguna otra vía (TGF B1) (11).
Entre los reguladores negativos de la síntesis de Hep-
cidina está la Matriptasa II (codificada por el gen TM-
PRSS6), una serinoproteasa transmembrana que ejerce su
influencia sobre BMP, degrada a la Hemojuvelina (cofac-
tor del BMP), frenando la síntesis de Hp (10)(11).
Se han descripto mutaciones en la Matriptasa II que
se expresan por un aumento de Hp y anemia ferropéni-
ca importante que no responde a la administración de
hierro oral. Es el cuadro característico de IRIDA (Iron
Refractory Iron Restricted Anemia). Por su función central
la Matriptasa II podría ser utilizada como target en caso
de sobrecarga de Fe por Hp baja. Ya hay estudios de te-
rapias en modelos animales inhibiendo a la Matriptasa
II vía degradación del mARN.
El ingreso de Fe a las células es mediado por el recep-
tor de transferrina (RT). Hay dos receptores de transfe-
rrina: RTf 1 y RTf 2. Ambos tienen marcada similitud es-
tructural, pero funciones distintas. Ambos se unen a la
transferrina, aunque el RTf2 lo hace con una afinidad
25 veces menor y sólo se expresa en hepatocitos y eri-
troblastos. El RTf 1 es altamente sensible a la deficiencia
de Fe, incrementando su síntesis. Tiene una vida media
de 24 horas. La expresión de RTf1 en los eritroblastos
aparece en estadios de diferenciación temprana (CFU-
E) y continúa en aumento en el eritroblasto basófilo, el
policromatófilo y aún hay receptores en el reticulocito.
El eritrocito maduro carece de RTf1.
Ambos receptores se relacionan con la HFE (Hefaes-
tina), pero sólo las mutaciones del RTf2 participan de la
génesis de hemocromatosis. La mayoría de los tipos de
hemocromatosis conocidos son resultado de bajos nive-
les de Hp, secundario a diferentes mutaciones(12)(13)
Hepcidina: la llave del metabolismo del hierro 377
Los eritroblastos censan el hierro circulante a través del
RTf2 que, en modelos animales, modula la sensibilidad de
los eritroblastos a la eritropoyetina (EPo). El RTf2 tiene
una estrecha relación con el receptor de EPo(14).
Los Factores Inducibles por Hipoxia (HIF), proteí-
nas heterodiméricas que regulan de manera fisiológica
la respuesta a la hipoxia, son producidos por el riñón;
su activación produce la consecuente síntesis de Eritro-
poyetina, que disminuye la síntesis de Hp(15).
blástica disminuye la síntesis de Hp. La Eritropoyetina
no es estímulo suficiente para explicar esta situación, de
manera tal que se buscaba la proteína, el factor eritroideo,
que cumpliera esa función. Varias proteínas fueron can-
didatas: Growth Differentiation Factor15 (GDF15),Twisted
Gastrulation (TWSG1),TFR1 soluble, hemojuvelin, solu-
ble HIF1-alpha (16). Tomas Ganz et al identificaron la
Eritroferrona (ERFE), proteína que cumple exactamen-
te las funciones definidas, previamente llamada Myonec-
tina, producida por los eritroblastos con intensa activi-
dad eritropoyética. Es una proteína soluble de 340AA
codificada por el gen FAM 132B (17). La Eritroferrona
disminuye la síntesis de Hp, pasando a ser uno de los
factores importantes en la regulación del metabolismo
del Fe. Los agentes eritropoyéticos estimulan la actividad
eritroidea, con la consiguiente aparición de ERFE. Con
su acción se facilita la absorción de Fe del tubo digestivo
y libera el Fe retenido en los depósitos (hígado y SRE)
permitiendo mayor biodisponibilidad de Fe para la eri-
tropoyesis. Se ha demostrado que la ERFE es producida
por la actividad eritroblástica aún en los casos en que
ésta sea inefectiva. En base a esto se considera hoy que la
ERFE es la hormona responsable de la sobrecarga de Fe
en situaciones de actividad eritroidea ineficaz (talasemia
por ejemplo). La participación del GDF-15 puede cola-
borar a la sobrecarga de Fe (18-20).
En la expresión de ERFE en médula ósea y bazo de
modelos de ratón con talasemia intermedia, el nivel in-
apropiadamente bajo de Hp, la sobrecarga de Fe, y lue-
go la corrección anulando la expresión de ERFE abo-
nan la teoría de la producción de ERFE en eritropoyesis
ineficaz (21).
Hay otras situaciones que dan testimonio de la activi-
dad de la ERFE. Últimos trabajos sugieren que el RTf 2
podría ejercer un mecanismo de control sobre la ERFE.
Todos estos nuevos conocimientos permiten suponer
que va a ser posible tener un diagnóstico más preciso del
o los mecanismos en juego en pacientes anémicos (22)
(23). Lamentablemente no se cuenta con ellos a nivel asis-
tencial al día de hoy. La determinación de Hp resultó un
largo y difícil proceso. Hoy se dispone de técnicas de labo-
ratorio para su cuantificación. Pero no han llegado al nivel
asistencial del laboratorio , no se cuenta con su determina-
ción a nivel clínico habitual. No es imaginable su empleo
como primera línea de detección , pero sí su utilidad en
la discriminación de anemias microciticas no ferropénicas
Acta Bioquím Clín Latinoam 2017; 51 (3): 375-8
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por ejemplo. La utilización terapéutica de algunas de es-
tas moléculas es promisoria. Ya existe la microhepcidina,
por vía oral, para el control de sobrecarga de hierro. Hay
ensayos con anticuerpos anti-interleuquina 6 y mejora la
anemia de la inflamación.
Conclusiones
En estos años se ha profundizado en el conocimien-
to de los mecanismos que regulan el metabolismo del
Fe, poniendo en evidencia su importancia para la vida,
permitiendo comprender la fisiopatología de anemias
complejas.
Estos avances seguramente redundarán en un mejor
abordaje de la situación de los pacientes. Para ello es
necesario obtener tecnologías confiables y accesibles,
realizar estudios poblacionales, de nichos de patologías
y poder establecer perfiles de diagnóstico; situación
ésta muy esperada para dar respuesta diagnóstica y tera-
péutica acorde a los pacientes
Además, estas investigaciones han abierto nuevas
puertas y nuevos interrogantes se presentan ahora para
profundizar el conocimiento fisiopatológico del mane-
jo del hierro y sus alteraciones.
CORRESPONDENCIA
ELSA MERCEDES NUCIFORA
Prof. Médica hematóloga
Subcomisión de Eritropatías. Sociedad Argentina de Hematología
Hospital Italiano de Buenos Aires. Instituto Universitario
Sección Hematología
E-mail: elsa.nucifora@hospitalitaliano.org.ar
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Recibido: 20 de julio de 2016
Aceptado: 7 de julio de 2017