Capitol 3. Factori de rise in eancer | 39 Capitol 3 FACTORI DE RISC IN CANCER Lucian Miron Cauzele majoritatii cancerelor umane ramiine nedefinité, totusi _studiile cpidemiologice au condus ta identificarea unui numar crescut de dovezi care sugereazi contributia unor factori extraconstitufionali sau de mediu, in special asociati ,stilului de viata” care participa la etiologia neoplaziilor. Acesti factori sunt numiti facto ise. in astfel, termenal este limitat la pacientii care mu prezint& boala (1). Opinia c& agentii mediului inconjurdtor sunt cauza principal a cancerelor umane este derivata din urmiitoarele observatii epidemiologice: ‘+ Desi incidenta generali a cancerelor este constant la nivelul tuturor firilor in lume, incidenta unor tipuri specifice de cancer poate varia de mai multe + Existi diferente considerabile intre incidenta unor tumori in sdnul populatilor nei singure tii, + Populatiile de emigranti fgi asuma incidenfa cancerului a noului mediu de viata dupa una sau doua generati Incidenta eancerelor intr-0 populatie se poate schimba rapid (2). humar mare de ‘impart in: + exogeni, din mediul inconjurator (responsabili pentru 90% din cancerele umane); (ca aplicarii strategiilor de preventie, acestia se impart in: iportamentali, de medi logici (varsta, sex), genetici. ‘Au fost demonstrate asociatii intre factorii exogeni(de medin) si frecventa cancerelor, Principalii agenti asociati cu o incidenta si mortalitate erescuta prin cancer, intro proportie semnificativa din punct de vedere statistic, sunt: Alimentatia ( dieta) si obezitatea Modul de viata sedentar Factorii ocupationali familial de cancer Factorii reproductivi Alcoolul40 | Capitol 3. Factorii de rise in cancer 2% 2% Statusul socio-economic Poluarea mediulu Radiatiile ionizante 1% Medicatii si proceduri medicale 1% 3% Sare, alti aditivi alimentari si contaminate Factorii geofizi aprecieri Harvard Center for Cancer Prevention 3) oritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni (ocupational dicts, expuneri medicale). Nu este cunoscuté 0 cauz unicd a cancerelor (cu 0 singura cexeeptie, accea a cancerelor pulmonare a caror etiologie este in relatie eu fumul de tigara in 80% din cazuri, dar se presupune actiunea concomitenté a mai multor factori exogeni. Desi marimea contributici carcinogenilor umani rimane de stabilit precis, un numir crescut de studi epidemiologice indica roluri importante pentru diferite categorii de agenti chimici, radia{ii, metale, fibre care se gisese in mediul individual. Actual, se admite ci aproximativ 80-90% din cancerele umane se datorese actiunii factorilor de mediu extern si modului de viata. Unii cercetatori au sugerat e& mai mult de 50% din cancerele umane ar putea fi prevenite prin actiunea asupra factorilor exogs Factorii de mediu si, in special stilul de viaté care include si exercitiul fizic, fumatul comportamentul reproductiv sunt patru factori Analiza extensiva a cauzelor cunoscute ale cancerelor efeetuata in urma eu mai malt de doui decade in urma de cdtre Doll yi Peto a relevat ca 50% pani la 70% din cancerele lumane ar pute fi eoretic prevenite (4). Facto categorii: a (45%) 6 factor! lifestyle confirmari precam: mutt factori reproductivi fumatul, consumul i ool, obezitatea, exercitiul fizi b 1%) include 4 factor irmati: aflatoxina, eri jon, radiatiile solare. Factorii ocupationali, rclatic cu mediu\ profesional (4%)-35 de factori confirmati precum: 4-aminofenil, benzidina, benzen, vinil clorid, etilen oxid, gazul azot iperita, arsenic, cadmiu, crom, nikel, beriliu , azbest, ‘iu, talc, uleiuri minerale, praf de rumegus, gaze de coxificare, industria de coloranti, acid sulfuric, etc. 4. Factori medicamentosi si iatrogeni (2%) -18 factori confirmayi: _substantele citostatice citotoxice (clorambueil, ciclofosfamida, melfalan, metil-CCNU; MOPP, mileran thiocpa treosulfan), imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina), hormoni (estrogeni_ nesteroidieni yi _steroidieni, contracepive orale, tamoxifen), altele (metoxipsoralen, analgezice mixte), e FactritBotogict (a6) = 9 factori precum: Helicobacter pilory, vieusul hepatitei B, hepatitei C, Human Papilloma Virus (HPV) tipurile 16,18, 33, HTLV-1,2, paraziti ( Opisthorchis viverrini, Schistosoma haematobiumy3,5)- -xogeni pot Gj grupal in {oate decesele prin cancer, in special fumitori fiind de 10-20 de ori mai mare comparativ cu populalia generali. Legitura dintre fumat gi cancer a fost documentataCapitol 3. Factorii de rise in cancer | 41 esofagian, de vezi oI irecta), precum si cele pancreatice, renale gi gastrive. Cancerele probabil asociate cu furmatul: leucemia mieloida acuté, cancerul de col uterin, colo-rectal, prostata (mai ales la populatia afro-americana) si hepatic. Relatia intre fumat si cancerul mamar ramine controversata. Mecanism de actiune: 81 de substanfe carcinogene certe au fost identiticate in furmul de {igard; carcinogenii din fumul de {igaré intra in contact direct cu. mucoasa fractului respirator, determindnd un proces inflamator local si modificari functionale ale celulelor ciliate (nu se mai realizeazi indepartarea mucusului de la suprafata tractului respirator), alterind si bariera naturala a organismului. Ulterior, aceste substante tree printr-un proces de activare metabolica din care rezulti forme reactive care se leagi de ADN, formind produsi covalenti care urmeazai a fi procesati. Elementul cheie care poate influenta susceptibilitatea de a dezvolta un cancer in aceasti situate este variabilitatca individual (3,6). rezent numeroase controverse cu privire la legitura dintre dieti si dezvoltarea unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sin, ovar, corp uterin, prostatd. 4) Dieta bogata in grasimi (3) ~ Legiitura cu cancerul mamar sau de colon este controversatd, reducerea consumului de grisimi nefiind corelatd cu o scddere a incidentei cancerului (6), = Datele actuale arati 0 corelajie mai puternici cu aparitia cancerului de prostat, prin cresterea sintezei de testosteron. 1b) Consumul de carne rosie =O analizi IARC (International Ageney for Research on Cancer) (5) a demonstrat corelatia intre consumul de came rosie sau procesata si dezvoltarea cancerului de colon. Desi mecanismul nu este complet eunoscut, se presupune ci eliberarea unor factori carcinogeni prin prepararea cémnii la temperaturi inalte joacd un rol chei ¢) Consumul de fructe, legume si fibre ~ Desi datele mai multor studii caz-control indicd consumul de fructe si legume ca find un factor protector impotriva aparitiei cancerului, studiul de cohorta EPIC (6) efectuat pe 500,000 persoane refeva doar o asociere slab-poviliva intre cele doug. = Acest Iucru este aplicabil si in cazal cancerului de colon, unde majoritatea studiilor epidemiologice au observat doar un mic beneficiu pentru consumul de fructe, legume si fibre in modificarea incidentei cancerului de colon, = Desi beneficiul consumului de fibre este documentat in preventia bolilor cardiovasculare sau a diabetului, influenta asupra carcinogenezei este inc’ incerta datorita rezultatelor contradictorii in studii epidemiologice. ) Dulciuri si alimente eu index glicemic ridicat - Faptul ed insulina si IGE (Insulin growth factor) sunt implicate in proliferarea celul a stat la baza mai multor studii care au evaluat corelatia dintre indicele glicemi iciden{a cancerului. Datele actuale nu sugereazi clar o astfel de xistd, insi, 0 corelatie intre diabetul zaharat si unele localizari maligne (pancreas, endometru, hepatic).42 | Capitol 3. Factori de rise in cancer ©) Consumu de peste (acizi grasi omega-3) = Mai multe review-uri sistematice si studii prospective au evaluat rela cconsumul sau suplimentarea de omega-3 (peste) si riscul de cancer. Rezultatele au fost contradictorii, ne-existind pind in prezent date clare cu privire ta rolul protector al acestora, D Vitamine si minerale = Vitamina D ~ studiile cu privire la relatia dintre consumul de vitamina D gi riscul de cancer au renultate contradictorii, desi uncle studii ar sugera un beneficiu in preventia cancerului colorectal. = Calciu ~ studii observationale arati o legiturd beneficd intre consumul de caleiu si sedderea riscului de cancer de colon. Cu toate acestea, sunt nevoie de studii suplimentare pentru confirmarea acestui beneficiu. - Vitamina E pan in prezent, nu s-a dovedit beneficiul vitaminei E in preventia cancenalui, asa cum a fost sugerat de m - Vitamina B, folati - rolul lor in preventie este inca incert. Unele date asociaz consumul de alimente bogate in vitamina B sau folati cu un rise redus de cancer colorectal, insé aceasta corelatie a fost observati in special la consumatorii de alcool, Alimentatia poate interveni in procesul de carcinogenez prin: = asigurarca unci surse de carcinogeni sau co-carcinogeni prin prelucrare / conservare a uunor alimente; - favorizarea formérii de carcinogeni: ridicata in uncle alimente sau in apa potabila) in slr) Includerea a ransformarea nitratilor si nitritilor (concentratie itrozamine (ex. Helicobacter zive in rutina zilnicd ( imute pe i) poate contribui la preventia primar si secundaria cancerelor colorectale gi de sn, avand si un rol modest in sedderea riscului de neoplasm uterin si prostatic. Asociafia dintre obezitate si variate cancere este complexd, fiziopatologice ~ perturbari endocrine (ex. revistenta ta insulin), modifica (ex. sindrom X metabolic) ete. —rimandnd insi putin intelese. ‘stigul ponderal este asociat cu un rise crescut de a dezvolta mai multe tipuri de cancer. Grupul de lueru International Agency for Research on Cancer (TARC) a corelat obezitatea cu aparitia neoplasmului gastric si eso-gastric, colorectal, endometrial, ovarian, pancreatic, hepatocelular, de cai biliare, renal, tiroidian, precum i neoplasmul mamar la femelle n oa menopa (6) c in relatie cu varsta: ms consumi biuturi alcool ‘mari. in Buropa, limita recomandatd a consumului de etanol este de 14 unititi de alcool pe Siptimang, echivalentul a 6 pahare de 175 mil de vin sau 6 beri de 500 ml cu 4% aleoo! (7). Studiile epidemiologice au urmarit stabitirea unei relatii tntre chemopreventia prin vitamine si antioxidanti si incidenta neoplaziilor (16). in uncle studii, incidenta neoplaziilor a fost chiar mai mare in grupul ce utiliza vitamine sau suplimente nutritive (P- caroten, acid retinoic, isotretinoin ete.), astfel inedt se recomand’ ca suplimentele vitaminice si utilizate cu prudent in chemopreventie.Capitol 3. Factori de rise yoor | 43 Dintre clasele de medicamente suspectate, medicatia citotoxica antincoplazi (citostaticele) implic& probabil cel mai crescut rise de cancer secundar. Cirea 25% dintre pacientii chimiotratati ce dezvolté un al doilea cancer pot prezenta si un sindrom de susceptibilitate genetica (Li-Fraumeni, neurofibromatoza ete.). Malignitatea asociata cel mai freevent cu alte cancere secundare (osteosarcoame gi sarcoame de parti moi) pare sa fie retinoblasto Cu toate acestea, exista in prezent posibilitatea utilizirii unor medicamente pentru Prevenirca aparitici diverselor forme de cancer, la pacientii care prezinta leziuni pre- maligne sau cu potential malign. in chemopreventic sunt aprobate urmitoarele terapii: ~ -Tamoxifen — previne aparitia neoplasmului mamar invaziv la pacientele cu LCIS i prostaglandinelor, inbiband cresterea celulara)(3,7). ee 7 fi bacterii sau paraziti) reprezintai 28% dintre cazurile inregistrate in tarile putin dezvoltate, gi mai putin de 8% in cele dezvoltate. Propusa ca si concept de catre Amedee Borell, gi demonstrat ined din 1909 de W. Ellerman si O. Bang (transmiterea leucemiei aviare prin filtrare acelulare), careinogenera virali a fost ulterior confirmati epidemiologic mecanism valabil atat in cazul neoplaziilor hematologice, eit si al tumorilor solide. Virusurile umane cu proprietiti oncogene alcdtuiesc un grup foarte heterogen, cu citeva trisituri comune precum prezenta in structura lor a unui acid nucleic (ADN sau ARN), producerea unor infectii permanente in form latenta clinic si capacitatea de a imortaliza celulele-yazda prin integrarea in genomul acestora. Virusurile oncogenice se pot clasifica in dowd mari categorii: virusuri ADN (sau oncodnavirusuri) si virusuri ARN (numite | oncornavirusuri, iar actual retrovirusuri oncogene) (6,8). {i carcinogeni fizici sunt radiafiile (ionizante, ultraviolete $i altele, componente ale mediului inconjuritor), si azhestul (3,6). Factorii genetici si epigenetici Cancerul este 0 boali cu mecanism genetic Ia nivel celu provine dintr-o singura celui, care suferd mutatii ce conduc in final la fenotipul malign, avesta conferind un avantaj de crestere si supravietuire fafi de celulele normale (2,4). Progresia de la un {esut normal spre un cancer invaziv are loc in decurs de 5-20 de ani gi este influentati de factori genetici, ereditari sau nu (modificirile ger germinale/somatice), dar gi de mecanisme epigene Factorii genetici sunt reprezentati de: 1, Mutatile somatice ~ non-familiale (\ezi datorate factorilor de mediu care, imase nereparate, permit modificarea funcfiilor celulare).. 2. Muiatiile germinale — mostenite (ereditare), manifests tendit familial, ‘Sunt necesare muta{ii multiple (uncori mostenite, sau mai freevent survenind dupa expunerea la variafi agenfi cancerigeni) ale unor tipuri specifice de gene eclulare (dar nu 5 pregnanta de agregare44 | Capitol - Fuctorii de rise n cancer F-0 anumiti ordine) pentru a da nastere unui cancer; riscul de a dezvolta 0 neoplazie cereste pe masura ce persoana inainteaza in vars Terenul genetic (ereditatea) intervine in etiologia cancerelor umane in circa 5-10% din cazuri, in aproximatiy 50 de tipuri tumorale putind (i distinse forme ereditare sau cu predispozitie genetic’. Asttel, pentru unele cancere existi dovezi concludente ale participarii factorului familial, iar altele survin la indivizi cu anumite defecte genetice ce fi fac susceptibili la agenti carcinogen (7). Mutatiile germinale mostenite Numai 0 minoritate de cancere (5-10%) sunt datorate unei singure muta{ii genetice mostenite. Aceste mutatii sunt mutatii ale liniei germinale si sunt mostenite de la ovul sau spermaozoid. Informatiile genctice ajuti ta identificarea persoanelor eu rise crescut de cancere creditare $i oferi posibilitatea strategiilor de screening/preventic (sfat genetic) jin cazul neoplaziilor care apar la varsta copiliriei, a fost identificat localizarea cromozomiaki a unor gene cu muta(ii a ciror transmitere conduce la aparitia tumorii la descendenti: neuroblastomul (tumori cerebrala) si nefroblastomul (tumori renal embrionara, tumora Wilms) ~ transmitere autosomal dominanti in 20-40% din xz retinoblastomul (tumora oculara) ~ transmitere autosomal dominant in circa 40% di ewan Un alt exemplu de boald creditars eu transmitere mendeliand dominanta (cu rat de penetranti de 80% In membrii familici), considerati 0 afectiune premalignd, este polipoza adenomatoasa familialis (PAF), cancerele colo-rectale pot surveni la aproape tofi pacientii cu PAF netratafi, care prezintit o predispozitie marcata si pentru dezvoltarea de sarcoame de parti moi si os. Cancerul de san a fost mult timp considerat un cancer familial, mai ales la purtito de mutafii ale genelor BRCA si BRCA2. Studiile genetice au relevat asocierea cancerului mamar cu alte neoplazii (ovar, endometru, colon, sarcoame de parti moi, tumori cerebrale, leucer Sindrom Li-Fraumeni jalé a unor eancere de sin, tumori corebrale, sarcoame de pirti mo i — legate de deletia genei supresor p53 (17q21~ 22), numiti .gardianul_genomulu in semnalarea defectelor ADN si inducerea apoptozei Un alt sindrom predispozant familial cunoscut este cel al neoplacie’ endocrine ‘multiple tip IT (MEN 1), implicand mostenirea unei gene mutate numiti RET care conduce la un rise ereseut de cancer tiroidian de tip medular (5,6). Marea majoritate a mutatiilor genetice care conduc fa cancere sunt datorate modificirii genelor somative care se dezvolti pe tot parcursul vietii. Aceste mutafii nu sunt mostenite de descendenti, nu se transmit ereditar! Aceste mutafii ale DN sunt datorate factorilor exogenosi precum radiatiilor sau carcinogenilor sau radicalilor oxidativi in cursul metabolismelor aerobiotice. Modificirile epigenctice (ex. metilarea ADN, acetilarea histonelor, imprintarea genelor) se refer Ia alteriri ale functici genelor (ce nu implicd ins modificarea secventei ADN), contribuind la eresterea necontrol tun cancer este modificats si de variabilitaten (polimorfismul) genelor metabolizarea xenobioticelor, repararea ADN si supresia tumoral, Ex. Genele glutation S-transferazei sunt implicate in metabolismul unor substante xenobiotice precum pesticidele si solventii (3,6).Capitol 3. Factorii de rise in eancer | 45, pluricelularitatea si sunt proprii mecanismelor de control a diviziunii celulare. Dintre acestea se pot mentiona procesul de apoptoz implicat in climinarea celulelor senescente san a eelulelor supuse unui stres fiziologic, precum si mecanismele de repararea a ADN. ului, Pe King mecanismele specifice cetulelor sau {esuturilor, mamiferele dispun de © lini de aparare suplimentara reprezentata de sistemul imun, Sistemul imun (SI) este o refea anatomicd si functionalé complex’ de celule si {esuturi care opereaza sincron pentru a preveni / neutraliza agresiunile biologice (non-self) upra organismului (self) . Sistemul imun poate fi foarte larg caracterizat ca avind dou bbrate majore: sistem imun mostenit (innaseut) si sistemul imun dobdndit (adaptativ). sindrom auxic clang, Sindrom Wiskott-Aldrich et.) Inflamatia cronic& semnific’ infiltrarea cronic’ tisular’ cu o varietate de celule inflamatorii care determin o varietate de. factori bioactivi (citokine ) cu rol promotor tisular. Seats inflamator cronie promoveaz’ carcinogencza. O varietate de celule ale sistemului imun mogtenit si dobiindit servese in a promova progresia tumorala. prin variate mijloace. Virtual, toate tumorile contin cetule imune inflamatorii (10). | evolutiei lor sunt constant confruntate cu raspunsuri wadeazi tesuturi gi metastazea7. Una din consecintele este elaborarea de semnale proinflamatori. Aceste qh unelecioumstane, acesteeispunsue i pot potental ek ssupraveghere imund. ia cst un rispuns imun care faciliteazi eapacitatea de_achit capacititile esentiale ale canceruh46 | Capitol 3. Factori de rise in cancer Rolul serapiei de substitutic hormonalas (TSH), ulilizata extensiv pentru tratarea simptomelor postmenopauzale si profilaxia osteoporozei, este controversit in. prezent. Astfel, riscul asociat utilizérii estrogenilor pe termen scurt (mai putin de 9 ani) ar f rescind insi de 1,5-2 ori dupa tratamente continu timp de 15-20 ani. Exist® o asociere evident intre terapia estrogenicd ,netamponata” cu progesteron si cresterca de cancer endometrial, ins unele date sugerea7d ci tratamentul ciclic — preparate estrogenice in doze reduse, urmate de progestine ~ la femeile in postmenopauza, nu ar creste acest rise. Factorii de rise eare au fost asociati cancerului de sn in studlile elinice includ vérstar in momentul menarhei, la prima sarcina $i la menopaucit, aceste date sugereari de asemenea rolul estrogenilor si prolactinei in aparitia cancerului mamar, dar gi a eclor de endometra sau ovar (prin expunerea mai indelungati a organului-tinta la actiunea hormonilor). Productia hormonald ereste treptat in apropierea menarhi si va incepe si descreasci dupa prima sarcina, cea ce probeaz un efect protector al sarcinii Mai multe studii epidemiologice au indicat cA utilizarea contraceptivelor orale nu influenteaza semnificativ riseul de cancer mamar. Totus, se menfioncaza o ugoar’ erestere a acestui risc la unele subgrupe de femei: cele care au utilizat contraceptive timp indclungat inaintea varstei de 25 de ani / primei sarcini, sau continua si le utilizeze la varste de peste 45 ani, precum gi femeile eu menarha precoce gi cele cu istoric familial de ‘cancer mamar (18). Administrarea de dieilsiilbestrol (DES) in cursul perioadei precoce a sar (ou intenfia de a preveni avortul spontan) se asociazi cu un rise de aproximativ 1,5 ori mi mare penta dezvoltarea de cancere mamare, sau adenocarcinoame vaginale la descendente, (tamoxifen, raloxifen) a ‘Testosteronul si dihidrotestosteronul sunt implicati in dezvoltarea cancerului de prostati. De asemenca, incidenta crescuta a tumorilor germinale testiculare la rasa neagrd a fost asociati cu nivele mai crescute ale testosteronului la mame in timpul sarcinii. Criptorhidia (necoborirea testiculului in scrot in cursul dezvoltirii intrauterine, sau in primele 3 luni dupa nastere) este asociata testiculare. Corectia chirurgicala a criptorhidiei (orhiopexie sau orhiectomie ulterior) determina sediderea acestui 5 Factorul metabolic-stresul oxidativ © explicatie a cresterii incidentei cancerului in paralel cu inaintarea in varsté este ‘umularea mutaiilor si sciiderea capacititi de reparare a ADN; © alta, mai put probabili, dar nu mai putin importanté, este cea legati de leziuni celulare endogenc, produse de substantele oxidante acumulate prin procesele cataboli ‘amine aromatice, nitrozamine, quinone, aldehide si mai ales radicali liberi de oxigen (RLO), a ciror concentratie variaz cu dieta, activitatea fizicd, activitatea metabolicd. Speciile (radicalii) reactive de oxigen pot determina leziuni (mutatii) extensive ale ADN celular.Capitol 3. Factorii de rise in eancer | 47 Dintre RLO (apa oxigenata [H2Oo], superoxid [Ox], hidroxil [OH], ozonid [OF], peroxid [02>], dioxigenil |Os'] etc.), radicalii OH sunt cel mai frecvent implicati in Jezarea ADN si mutagene7, insi au 0 scmiviafa scurta. Anionul superoxid (Or), produs prin peroxidarea lipidelor sau prin procesele de ardere respiratorie din neutrofile, poate de asemenea juea un rol mutagen si prezinta o semiviati mai lung decat radicalii OH” (7). Unele conditii fiziopatologice pot creste riscul de dezvoltare a particular, inflamatia cronied implici mai mulfi fuctori procarcinogeni, cum ar fi cresterea sintezei de RLO de catre celulele inflamatori, sau a celei de proteaze, citokine si factori de crostere de catre alte tipuri de celule. in acest context, se discuta riscul de cancer legat de procesele de reparare si regenerare tisulard (ex. procesul de remodelare din ciroza hepatick sau din rinichiul polichistic). Celulele prezinti mecanisme multiple de a se proteja fata de leziunile oxidative prin activitatea genelor le reparare”care includ gi enzime precum: superoxid-dismutaza, catalaza, glutation-peroxidaza, glutation S-transferaza. Totusi, s-a apreciat ci genomul uman suferd aproximativ 10.000 de ,,leziuni oxidative” pe zi; unele dintre acestea pot persista, ea si defectele mecanismelor de reparare a ADN, si se vor acumula in timp. in cursul proceselor de reparare, bazele oxidate lezate sunt secretate in urini. O dieta cu restrictii calorice si/sau proteice poate incetini leziunile oxidative ale ADN gi reduce rata formarii neoplasmelor la rozitoare, rezultate similare fiind obtinute prin suplimentarea dietei acestora cu antioxidangi (vitamina B, vitamina C) $i carotenoi (G-caroten), de unde si ipoteza conform careia un anumit tip de dietd ar putea s riscul de cancere umane. ADN si reduce rata formirii neoplasmelor ta rozitoat obtinute prin suplimentarea dietei acestora cu antioxidangé (vitamina E, vitan carotenoizi (B-caroten), de unde si ipoteza conform carei sedidea gi riscul de cancere umane (6,10). ina C) gi ‘un anumit tip de diet ar putea in coneluzic: = in general, numarul de persoane care mor prin cancer pretutindeni in lume va creste continuy, datorité cresterii sperantei globale de viata si adoptirii de catre {rile mai putin dezvoltate a “stilului de viaté occidental”, + Studiile epidemiologice au demonstrat ci factorii de medi ‘numitul stil sumane ~ de ai coneretizati in aga- i" sunt implicati in etiologia a 80% din totalitatea cancerelor i plicares anuitor carcinogen determin Tula cractristee in altele,absenta acestor ,markeri gen loverilor epidemiologice conduc catre preponderenta proceselor endogene. = Pumatul ri wa nun neoplaziile; rolul alimentati de asemenea componente importante ale acest irul unu a cancerelor umane (30% din toate in riscul de cancer este substantial, i isc (10-15%).48 | Capitol 3. Factori de rise in cancer Bibliogratie |. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Garshell J, Miller D, Altekruse SF. SEER Cancer statistes review, 1975-2013. Bethesda, National Cancer Institute; 2015. Stephens FO, Reinhard Aigner K. What Is Malignancy? In: Basies of Oncology. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg: 2008. p. 3-16, Miron 1. Oncologie general. edita Illa Fditura "Gr. T. Popa lasi 2016: 51-68. Hanahan D, Weinborg RA. Hallmarks of cancer: the next peneration, Cell, 2011 Mar 4:144(5):646-74 Capasso A, Wong K, Eckhardt Sp. Biology of normal and tumour cells (Seltsuficiency and insensitivity 10 anti proliferative signals, apoptosis, limitless replicative potential). In: Giampaolo ‘Sessa C, Scarpa A, Banerjee S, editors. ESMO Handbook of transational research. Second. ESMO. Handbook Series; 2015. . 12-27. 6. Hanahan D, Weinberg R. Hallmarks of cancer: an organizing principle for eancer medicine. In: DeVita 4, Lawrence T, Rosenberg S, editors. DeViua, Hellman, and Roscnberg's Cancer Prineiples and Practice ‘oF Oncology. i0th ed. Wolters Kluwer, 2015. p. 24-44. 7. Pecorino 1... Molecular biology of cancer: mechanisms, targets, and therapeutics. 3rd ei Oxford University Press: 2015,Capitol 4. Preventia si screeningul neoplaziilor | 49, Capitol 4 PREVENTIA $I SCREENINGUL NEOPLAZHLOR Bogdan Gafton Cancerul a devenit, reptat, cea mai importanta patologie gi atrage dupa sine o serie de consecinte ce implica atat © profunds suferin(a umand edt si o presiune constant asupra sistemelor de sinatate, naturale a cancerelor, sunt identifieare tei nivele de prevent: primar, secundard i erjard . 1 Prevents ‘pritard are ca_scop principal reducerea frecvenfei cancerelor prin identificarea si, eventual, suprimarea unor factori de rise extrem de diversi, incluzaind stilul de viafd, obiceiuri alimentare, factori de mediu, profesionali, hormonali si genet ut pondere diferita de la un individ la altul si de la o neoplazic ta alta, 2 presupune identificarea gi tratamentul unor leziuni precanceroase sau cancere in stadii_ precove, firi expresie clinicd, a ciror eradicare poate suprima evolutia spre neoplazie invaziva si metastazantd. Preventia secundara detecteazi boala dupa debutul patogenezei sale gi include, pe de 0 parte, xcreening-ul sau depistarea Precoce (ciularea unot leziuni premaligne), si pe de alta parte diagnosticul precoce (Giagnosticul bolii in faza asimptomatica sau cu simptome minime, inclus partial gi in revengia (ertiara). 3. ¢ poate aplica tumorilor invazive, gi este definita uzual ca prevenfia recidivei loco-regionale si/sau a bolii metastatice dupa terapiainifiala cu intengie curativa, sau ca gi tratamentul eancerelor deja avansate (invazive), dar asimptomatice sau fird cali. Aceasia ar permite o diminuare a sechelelor post-terapcutice si sciderea articular in oncologic, preventia tertira include interventia chivurgicala, adjuvante (chimio-, radio-, hormonoterapia), cu scopul prelungirii intervalului liber de boald si eventual, a supravietuirii. Uni autor’ includ in termenul de preventic tertiaré si masurile de reabilitare care pot conduce la ameliorarea calitiii vie(i. Expertii OMS promoveazi mentinerea calitifii viefii pacienjilor ca obiectiv al preventici suferinjei (combaterea durerii, a manifestirilor si complicatiilor boli, sia efectelor sccundare ale tratamentului), concepute ca ,nivelul 4” al prevenfici cancerulni (prevenfia cuaternari) (1,2). 1. Preventia primar Clasificarea factorilor de rise Principali FR care moduleaz dezvoltarea cancerelor pot fi clasificafi ca: © FR modificabiti ~ comportamentali sau ambientali (de medi Ja nivel individuak: tabagismul, alcoo obezitatea, absenfa e tise din viafa sexual infestagié parazitare: Ja nivel colectiv: expunerea la agen{i cancerigeni la locul de mune sau in mediul general (substanfe chimice, radiatii ionizante sau ultraviolete, cimpuri electromagnetice ete.) brat, expunerea solar’, expunerea fa hormoni exogeni, elemente de i reproductiva si/sau unele infectii virale/bacteriene sau50 | Capitol 4. Preventia si sereeningul neoplaziilor + FR nemodificabili (in stadiul actual al eunostinjelor medicale): kenelici (predispozitia enetica, mutatiile dobandite; ereditatea); constitujionali (sexul, rasa, inaintarea in varsti) ; biologici (statusul imunitar, metabolic sau cel hormonal endogen)(3).. ‘Tabel 4.1. Proporiile deceselor prin cancer ce pot fi atribuite diferitlor factori de rise Factori sau clase de factori de rise_| Procentul deceselor prin cancer (estimare) _| = Tutun 25-40% = Alcoot 28% * Dieta (inclusiv obezitate) 10-70% * Comportament reproductiv gi sexual 113% = Ocupatie 18% = Poluare 15% "= Factoriiatrogeni (medicamente) 053% . 24% Factori geofi Efectele acestor FR asupra carcinogenezei umane, foarte freevent cumulative si sinergice, sunt in relatie direct’ eu durata 8 expunerii. ‘Susceptibilitatea individuals ‘Susceptibilitatea la FR poate fi definita ca: ‘+ Riscul relativ de a dezvolta cancer la persoanele expuse la un anumit FR, comparativ cu ele neexpuse. * Factorul de hazard care induce acelagi nivel de rispuns carcinogen la grupuri populationale sau experimentale diferite, expuse la acelagi FR. ‘+ Perioada de timp in care se dezvolta efectul (neoplazia) in diferite grupuri expuse in mod egal la aceiasi FR. in acest caz, un subgrup populational este mai susceptibil decat altul, dac& debutul este semnificativ mai precoce in primul subgrup fafa de al doilea, Factorii care influenfeaza riscul individual de cancer includ: + Variabilitatea individuala a expresiei enzimelor ce metaboli implicate in carcinogenezi. ‘+ Lezarea ADN 5i a sistemelor genetice de reparare a acestor leziuni, care afecteazi capacitatea de a induce apoptoza si de a reduce rata mutafiilor. * Prezen{a unor modificari specifice, mostenite, ale genelor ce codifica diverse proteine reglatorii implicate in cresterea, diferengierea gi senescenta cclulara. ‘+ Susceptibilitatea dobandit” ca o consecin{é a unor evenimente patologice cunoscute a reste riscul de cancer ~ diverse infeotii (EBV, HPV, HVB ete.), antecedente neoplazice, boli inflamatorii eronice (colita ulceroasi}(4). 2 substanfele chimice cancerelor. Scopul preventiei primare este cu un procent similar) prin controlul_ sau indepirtarea FR respectivi, sau prin cresterea rezistenfei individuale la acestia (imunizare sau chemopreventi Prima etapa in preventia primard este identificarca expunerilor relevante gi evaluarea impactului acestora asupra riscului de boalé, atat la nivel ual cit $i populational Odata stabilit legitura sa cauzala cu neoplazia respectiva, este importanté identificarca unor metode de a reduce/elimina aceasta expunere. Proventia primar se poate concentra pe intreaga populatie a zonei geograficeCapitol 4. Preventia si sereeningul neoplazi respective (strategii populationale) ca i spre subpopulatiile sau indi (strategii de grup sau individuale). individuate sau de grup sum orientate spre protectia indivi la FR. in general, campaniile de preventie primari {intese populatiile de (ex. pacientii eu transplant de organ sunt susceptibili la cancere cutanate non-melanice, implicd necesitatea de a reduce expunerea acestora la radiafile solare). Desi pot aduce mari beneficii, aceste strategii au deseori un impact minor asupra reducerii frecvenjei absolute a boli (in populatia general), datorit faptului indivizii/subgrupurile cu rise crescut reprezinté adesea doar o fractiune redusi din intreaga popula Strategiile populationate wu necesita idemtificarea indivizilor cu rise crescut, avand astfel avantaje mai mari la nivel global. Deoarece implica evaluarea unor grupuri populationale ‘mari, aceasti strategie poate necesita insi fonduri substantiale (in mare majoritate din surse publice), aduednd beneficii retativ putine in comparatie cu costurile sociale gi ‘economice Actiumile de preventie urmarese reducerea mortalitaqii prin neoplazii, via reducerea incidenfei acestora, $i in acest sens reprezinta o componentii esentiala care trebuie integrati in orice plan regional/nafional de control al cancerului, ficdnd necesara implicarea activa a ‘mai multor factori de decizie [5, 6]. Ficeare individ trebuie si actioneze responsabil pentru prevenirea cancerelor. y x INSERT, .CODUL ANTICANCER™A 1. Nu famafi. Daca sunte(t fumitor(fumstoure), ntrerupelt fumatul cit mai repede. Daci nu puteti opri fumatul, nu fumati in prezenfa nefumdtorior 2. Evita(tobezita 3 lntreprindet activitate fies in Hecare zi. 4. Crestei consumul zilmc de legume, fructe proaspete; mincai freevent cereale: limitati consamal de alimente confinind grisimi din sursi animals. Daci consumati alcool (bere, vin, hiutur tar) linitai 65 ani | Nu noses wenirire dock tlimele dou ‘combinate teei estir ct fast normale, Femelle histerectomizate nu necesiti urmirire prin serecning rea monitorza FFemeile vaccinate peniru HPV neceslé moniioriza ea i cele nevaccinate PCD foi cito-diggnostc (est Paparicofau, TIP — aman Paplioma Vi, CIN Cervical Intraepiticial Neoplasia