eanatloron ltt Ogmok + Com Capitol 1. Coneepte de baza cancer: fenotipul malign [15 Capitol 1 CONCEPTE DE BAZA CANCER: FENOTIPUL MALIGN Lucian Miron Cancerul a devenit, treptat, cea mai important patologie ce atrage dupa sine o serie de consecinte ce implicd atat o profunda suferinga umani dar si o presiune in crestere asupra femelor de sinatate. Cancerul continua si rimana gi la inceput de mileniu, o provocare pentru medicina moderna, determindnd cirea 20% din decesele umane pe intreaga planet (). Lacul cancerului in patologia contemporand Concept I: ncerul este un grup de boli caracterizat de cresterea necontrolati, invazia si diseminarea celulelor de Ia sediul initial sau sediu primar in alte pari ale organismului. Cancerul este termenul utilizat pentru a denumi un grup mare de boli ce exprima caracteristici comune reprezentate de fiecare localizare de organ din care se formeazs, devenind 0 component importanti a patologiei umane, a doua cauzii de deces dupa bolile cardio-vasculare (cirea 25%); o data cu cresterea duratei medii de viafi, peste jumatate populafie ar putea fi diagnosticati cu o form de cancer intr-un anumit moment al vie ‘Anual, numarul persoanelor cu tumori maligne creste cu 8 milioane in firile occidentale (Europa gi America de Nord), procentul de morti prin cancer find in jur de 20% (1). ‘Odata cu cresterea duratei medii de viata se estimeazai cA peste jumatate din populatie ar putea fi diagnosticati cu 0 forma de cancer intr-un anumit moment al viet. Sunt trei componente majore care explica cresterea anual. a numdrului de cancere in {rile mai putin dezvoltate economi ‘© cresterea generalé a populatiel mon + procesul de imbatranire a populatiei lumii; ‘+ asocierea factorilor de rise din tirile dezvoltate la cei deja existenti f farile eu © persoana din trei de sex feminin gi una de fi diagnosticata eu eaneer pe parcursul vietii. in dou de sex masculin are probabilitatea 3.2. milioane de decese prin cancer in anul 2012 gi 32,6 de milioane de persoane eu cancer in viata la 5 ani de fa diagnostic in lumea intreagi . Ludind in considerare o crestere anual a inciden(ei si mortalitagii de 1%, se apreciaz e& in anul 2030 vor fi 25.4 milioane de cazuri noi, 16.4 milioane de decese anual si 75 milioane persoane cu cancer in via16 | Capitol 1. Concepte de bava cancer: fenotipul malign Riscul de a dezvolta cancer inainte de 75 de ani se poate apropia de 35% (peste | la 3) in unele {ari Dintre acestea, 57% (8 milioane) din cazurile de cancer noi si 65% (5,3 milioane) din decesele de cancer au avut Joc in regiunile mai putin dezvoltate ale lumii (3). Ceeste cancerul ? Numeroase definifii ale cancerului au fost propuse de-a lungul timpului reflectind ‘elul cunoasterii gi interpretarea datelor. Nici una nu este ideal, neputind poate cuprinde complexitatea fenomenclor biologice si diversitatea caracteristicilor clinice ale bolii canceroase. Cancerul este un termen generic care defineste 0 familie complexa de boli (peste 100 de cancere au fost caracterizate) definite prin cresterea necontrolatd, invazia si diseminarea celulelor de la nivelul sediului de origine in alte parti ale organismului. in fapt, cancerul serveste ca termen ,,umbrelé” pentru o familie numeroasa de boli (intre 150-200) diferite ca naturd, ratd de progresie, leziuni, tratament si rezultate, care se pot dezvolta — teoretic — din structura a organismului. Numeroase definitii ale cancerului au fost propuse de-a ipului reflecténd nivelul cunoasterii si interpretarea datelor. Nici una ‘nu este ideal’, neputiind poate cuprinde complexitatea fenomenelor biologice gi diversitatea caracteristicilor clinice ale bolii canceroase. Pentru biolog, cancerul reprezi moleculare similare in funcfionarea celular, rezultand defecte comune prin alteriri ale genelor celula Datoriti acestor sensuri multiple, o definific ideala, comprehensiva, a cancerului este in continuare dificil de formulat (4). Concept II: Fenotipul malign Ca si conditic patologic’ si fiziopatologicd, nofiunea de tumori maligna. pune problema definitii criteriilor ce caracterizea7’ orice proliferare anormali, indiferent de {esutul de origine, Peyton Rous, pionier al virusologiei tumorale afirma tn anul 1911: ,Tumorile distrug ‘omnal intr-um mod unie $i ingrozitor, ca o crestere a cdrnii din propria carne, crestere care devine proliferanta, violentd, devastatoare si de necontrolat. Aceasta este cea mai concreti $i formidabilés patologie umand care in chuda a mai mult de 70 de ani de studii experimentale raméne putin inteleasa Una dintre cele mai populare definifii ale cancerului a fost formulata in 1951 de oncologul britanic R. A. Willis: "O masii anormal de (esut a cdirei crestere se produce in exces fata de normal, este necontrolata $i neconcordanté cu cea a fesuturilor normale, $i care ‘comtinuds in acelasi mod progresiv chiar dupa incetarea stimulului care a determinat-o".Capitol 1. Concepte de baza cancer: fenotipul malign | 17 Definitia pune accentul pe una din caracteristicile esenfiale ale fenotipului_ malign, autonomia (independenta fai de stimuli fiziologici de crestere), desi tumorile riman totusi dependente de organismul-gazda prin nutritie yi aport sanguin (1,5). Progresele explo | biologiei celulare gi moleculare au condus la ideca ca la nivel biologic gi molecular, cancerul este wn Lermen generic care defineste 0 gama extrem de larg de boli caracterizate prin alterarea proceselor de crestere si proliferare celulara, Dezvoltarca unui cancer necesité mai multe evenimente independente. Desi mut sunt specifice i de tipul de cancer si individ, consecinfele acestor mutatii este dezvoltarea fenotipului malign exprimat de majoritatea cancerelor. Comun tuturor cancerelor este capacitatea acestor boli de a dezvolta fenotipul malign. Un progres semnificativ in definirea cancerului a fost reprezentat in anul 2000, cand Hanahan gi Weinberg identificat sase capacitati (hallmarks) ale cancerului definite ca ,proprictali distinctive si complementare care permit cresterea tumorii si diseminarea metastatic”. Aceste capacitafi includ: 1. semnalizare proliferativa sustinuta; 2. sustragerea (insensibilitatea) la supresorii cresteriis 3. capacitatea de invarie si metastazare; 4. 5. imortalitatea replicativa (replicare nelimitati); . inductia angiogenezei ( capacitatea de a forma neovase 6. rezistenfa la moartea celulari (1,5). in anul 2011, in urma noilor achizijei in domeniul biologie’ tumorale, aceiagi cercetitori au mai inclus alte dowd capacitai noi = eludarea (sciparea) distruge ie); li ca celulele tumorale ign: si douii conditiifavoricante (enabling characteristics) care fac posi ach inima” capacitatilor ce contribuie la fenotipul ma (©). Cancerele diferite exprima care dintre aceste .capacit{i” diferit. Aceste proprieti{i pot fi dobandite pas cu pas, deve mai evidente te in cursul progresiei cancerutui, ici una dintre aceste trisaturi singure nu este specified cancerulai. Majoritatea acestor proprietai, separat pot fi de asemenea identificate in alte boli iar unele pot fi exprimate in cursul rispunsurilor fiziologice adaptative. {in concluzie, fiecare din cele opt trasdturi ale fenotipului malign contribuie distinct calitativ si sunt integrate in una dintre cele mai letale patologii umane! Relajia dintre celulele tumorale si celulele stromei dicteaza initierea si progresia tumoral’, in Celulele care formeazii o tumori au originea int-o singurd celuli precursoare care se multiplica activ si formeaza o clond. Celulcle din clona neoplazica in formare acumuleaz’: © serie de modificiri genetice si epigenetice ce conduc la modificari fenotipice, sunt supuse si, in final, © populatie a celulelor clonate acumuleazi suficiente: modi c devina un cancer,18 | Capitol 1, Concepte de baza cancer: fenotipul malign progresie biologic’, adi evolutia unei tumori de Ia debut gi pind la decesul gazdei fri imterventia_medicala), ce depinde de sediul anatomic al tumorii primare, caile anatomice de rispandire, de viteza eu care celulele canceroase ineaza in organism (metastazea7), mecanismele de apairare ale gazdei gi alti factori coexistenti ‘Concept IH: Cancenul reprezinta o patologie cu mecanisme genetice si epigenetice. Progresia de la tun {esut normal la cancer invaziv are loc in circa 5 pani la 20 de ani si este influentata de factori genetici ereditari ca gi de modificdri genetice somatice. Dezvoltarea cancerului este tun proces multistadial caracterizat de acumularea unui numir de muta{ii genetice, proce humit oncogenezd. Alteririle genetice pot lua forma mutafiilor (modificarea secventei codului ADN), delefii (pierderea unei secvenje de ADN), amplificari (copii multiple ale aceleiasi seevenje de ADN), dar si modificdri epigenetice (modificari in statusul de metilare @ ADN, reaultand in activarea sau supresia unor gene in regiune). Btapele carcinogenezei sunt: initierea (0 mutafie rimine nereparati este ireversibil si este transmis celulelor fiice), promotia (reprezinta proliferarea clonal a celulelor de initiate) si progresia tumoral unde celula malign’ achizitioncaza tot setul de capaci maligne. Evenimentul-cheie pent extrem de fidele ale eelor 3 mi perechi egal in celulele Dereglarea controlului ciclului celular reprezinta una din ,emblemele cancerului Pierderea mecanismelor normale de control a ciclului celular reprezinti paradigma esenfiaki a transformarii maligne si dintre acestea pierderea a cel putin unui mecanismele esenfiale de reglare a ciclului celular si unor edi reglare in vasta majori cancerelor umane. Progresia cancerului este detivata din acumularea unor modificari_ genetice epigenetice. Astfel, uncle modificiri oncogenice contribuie la instalarea cresterii necontrolate si pierderea senescenfei. Alte modificiri genetice determina cresterea necontrolati prin activarea semnalelor stimulatorii de crestere si a cailor de transductic. Unele oncogene determin’ cresterea necontrolata prin alterarea punctelor de control a ciclului celular. Proliferarea necontrolatd poate fi determinati prin dereglarea nivelelor factorilor de transcriptie ADN. Alle modificiri genetice (in afara celor ce determina cresterea necontrolaté) sunt necesare pentru instaurarea fenotipului malign. Procesele de invazie gi ‘metastazare includ cascade multifazice ce implica cai de reglare pozitive si negative. Inv: cancerului si angiogeneza sunt procese fiziologice necontrolate. Instabilitatea yenici la diseminarea malign’. Instabilitatea poate avea loc atit la nivel macrosomal | cromosomial) cat si la nivel microsomal (secven{a ADN, copiere, fidelitatea celulele care prolifereari este acela de a efectua copi ne de baze ale ADN ( faza $) a le imparti in cromozom reparirii), Cancerul poate fi considerat o alterare a sistemelor care controleazi si regleaz diviziunea celulara, determindnd aparitia unor generatii de celule cu modifica fenotipice progresive, care se multiplic’ continu si anarhic, Ca urmare, una dintre problemele esenfiale ale oncologic’ este elucidarea mecanismelor prin care celula normal esteCapitol 1. Concepte de baza ean er: fenotipul malign | 19 n celuld malign’, scpati de sub controtul proliferarii normale si a limita oltarea cancerclor necesit numeroase evenimente. Studiile epidemiologice au demonstrat ci aparijia neoplaziilor este revultatul agresiunii unor agenti carcinogeni extrinseci (chimici, fizici sau virali), asociali in miisurd i mai mica cu actiunea factorilor endogeni asupra genelor codificate de ADN. in secven{a ADN pot avea consecinfe severe pentru celula si progenitorit Cancerul este o boald care implicd alterdri (muta(it) ale structuri gi expresiei genelor la nivel celular. Majoritatea agentilor care determina cancerul (carcinogenii) sunt agen{i care determina alterari ale secvenjei ADN numite mutatii (mutageni). Astfel, cancerul, similar cu toate bolile genetice rezulta din cumularea alterarilor ADN celular. Celulele tumorale confin un numar mare de alterari genetice variind de la muta(ii subtile ( modificdri ale unei sigure perechi de baze) spre alleriri mai consistente precum delefiile si translocafii cromozomiale. Datele actuale sugereazi ci cancerul este 0 boali a genomului fa nivel celular. Dovezile actuale indica ssuferd mutafii ce conduc la fenotipul malign. si supravie(uire fafa de celulele normale. 1. Mutatile somatice rezulti din leziunile genetice care nu sunt reparate si permit area funciilor celutare. Aceste leziuni somatice sunt nefamiliale si datorate factorilor it tip de cancer provine dintr-o singura celuld care Fenotipul malign confera un avantaj de crestere mod de medi 2. Mutatile celulelor germinate sunt tan tendintS familial ADN-ul celular detine informatia geneticd codificats pentru realizarea caracterclor specifice unui organism. Unifatea fundamentala de informatie ereditara este gena. Gena este un segment de ADN care determin un caracter (0 gen — o profeind —> un caracter). Modificarea structurii unei gene normale, numiti mutatie, produce 0 variant. geni (calela”), normala sau modificaté (anormala). Cancerul se dezvolti ca urmare a mutatiilor ta nivelul genelor care controleaz prolilérarea gi moartea celulara (pentru ca o celuld normal si se transforme intr-una canceroasi sunt necesare in medie gase mutafii). Aceste gene pot fi separate in doua categorii majore: oncogenele si genele supresoare ale cresterit tumorale.. 1. Oncogenele sunt gene a ciror ac{iune este de a stimula proliferarea celulard normal; sunt gene necesare pentru a menfine masa corporat’. Versiunile normale, nemutante se numese proto-oncogene, iar variantele lor activate - oncogene celulare (c- Activarea acestor gene este revultatul unor mutatii cu cAstig de functic. in tumorile ie, oncogencle sunt prezint mutafii cu cAstig de functie. Pentru a initia cancerogencza, multe oncogene necesita un eveniment suplimentar de obicei o alt mutafie. Aceste gene stimuleazA continua yi exagerat celula, conduciind la cresterea ci necontrolati si la transformarea malign. Oncogenele au efect dominant la nivel celular, ca atare 0 singuri aleli mutanté (activata) este suficienti pentru modificarea fenotipului celular. in prezent, sunt cunoscute peste 100 de oncogene (ex. K-ras, mvc, fos, jun). Transformarea celulei normale intr-una matign necesita o serie de mutalii ale onéogenelor care contribuie ta neoplazie cand functia acestora este alterati. Oncogenele promoveazai cresterea autonomd a celulelor canceroase, iar corespondentul lor celular normal este reprezentat de_ proto ‘oncogene. Oncogenele sunt gene dominante ta nivel celular, iar mutafia (cu cdgtig de functic) a unei singure alele poate avea o contribufie semnificativa la tumorigencz, o singurd alelé jelul ADN-ului, st 1 mostenite si manifest20 | Capitol 1. Concepte de bara cancer: fenotipal malign ‘mutanta (activati) este suficienti pentru modificarea fenotipului celular. Actual sunt mai multe sute de oncogene umane implicate ca proto-oncogene care au potentialul de a fi convertite in oncogene. Oncogenele reprezint .motorul” cancerului! Cancerul este reaultatul supra activarii oncogenelor! Activarea oncogenclor in celulele somatice se poate realiza prin mai multe mnctiforme cu castig de functie (15% din cancere, ex. genele RAS,RAF, BRAF); Antigenelevirale HPV tip 16, 136 si E7). Clasificarea oncogenelor Proto-onogenele functioneaz normal intr-o mare varietate de procese biologice. in funetie de nivelul celular la care actioneaza proteinele codificate de acestea, oncogencle pot fi clasificate in mai multe categorii: = oncogene care codified factorii de crestere celulari (ex. PDGF rp! derivated growth factor, FGF 4-fibroblatic growth factor type 4); ified receptorii factorilor de crestere (ex. EGFR, PDG = oncogene care codified proteine de semnalizare intra-celulard: tirozin-kinaze (ex. SRC, ABL) serin-treonin-kinaze (AKT, RAPI, MOS, PIM1) sau GTP- ze (RAS) ~ oncogene care codifica factori de transcriptic, codificati de genele MYC. FOS, JUN: ~ oncogene care codified proteine de remodelare a cromatinei (ex. MLLT!); ~ oncogene care codifica reglatori ire codific’ inhibitor’ ai apoptozei (ex. gena BCL2 care codifi proteind mitocondriali ine dominante, majoritatea mutafiilor responsabile de activitatea oncogenclor survin la nivelul celulelor somatice, mutatiile germinale fiind probabil incompatibile cu dezyoltarea embrionar’. I, Genele supresoare de tumoral (GST) sunt gene care actioneazé in sens opus oncogenelor deoarece inhibi proliferarea (prin oprirea ciclului celular) sau promoveazi apoptoza celulelor normale. - gene ale céror functii sunt pierdute in cursul carcinogenezi. " determing inhibarea proliferdrii cclulare. GST sunt gene recesive la nivel celular deoarece ambele alele trebuie si fie inactivate (mutafii cu pierderea functiei) pentru a se produce transformatea maligna. Versiunile mutante GST din celulele canceroase au supresoare de tumori sa fie pierduti, rezultind absen{a unei profeine normale. Accasta inscamni ci doua evenimente sau mutafiitrebuie sa se producd in prima si apoi in a doua aleli. Mutafile cu pierderea functiei acestor gene conduc la proliferarea si cresterea celular necontrolata si la apoptoza ineficienta (4). Studiile citogenetice au permis identificarea mai multor mecanisme de inactivare a celei de-a doua copii a unei gene supresoare in cancerele cereditare: ~ delet = _recombindri somatice ~ prima dovada a existenfei acestui fenomen la nivelul celulelor somatice:Capitol 1. Concepte de baza cancer: Fenotipul malign |21 ~ _ pierderea unui cromozom asociati cu duplicarea cromozomului restant. ~ pierderea unei copii functionale a unci gene supresoare a cresterii tumorale a fost denumita pierderea heterozigorititii (loss of heterozygosity, LOW). Pierderea heterozigovitatii este mecanismul cel mai frecvent de inactivare a celei de-a doua alelele produse prin mostenirea unei gene supresoare a cresterii tumorale mutante. AIL. Genele supresoare ale cresterii tumorale (GST) codificd proteine cw func extrem de diverse: receptori membranari (ex. PTCH), proteine citoplasmatice (ex. APC, 'NF1) sau proteine nucleare ( p53, RbI, VL, WTI, TM, BRCAL etc). IV. Genele de reparare ale ADN-ului (genele de stabilitate ale ADN) Repararea ADN este o importanta linie de aparare impotriva muta(iilor determinate de carcinogeni si mecanisme endogene. Daci mutatiile ADN nu sunt reparate replicarii celulare, acestea pot contribui la carcinogenezi. Repararea diferitelor tipuri de mutafii ale ADN este efectuati prin cinci mecanisme diferite: ~ _ Fepararea intr-un singur timp (one step repair) implicate in repararea direct; ~ _repararea prin excizia nucleotidelor (nucleotide excision repair— NER); ~ _ reparare prin excizia bazelor (BER); ~ repararea defectelor de imperechere (mismatch repair) ce include $1 poly (ADN -ribose) polimeraza (PARP); in recombinare (recombinatioal repair). bilitate ale ADN (gene ingrijitor”- caretaker)eodificd proteine i i, repararea ADN si prevenirea acumuli ‘mutatiilor. Alterarea acestor gene conduce indirect la transformarea malign pr instabilitate genomic (fie prin cresterea frecventei mutafiilor genomice fie prin apart instabilititii cromozomiale). Genomut celular este vulnerabil la influenfele unei mari categorii de factori exogeni si endogeni. Actual, sunt recunoscute mai mult de 100 de forme distincte de leziuni ADN, de la _modificarea bazclor la rupturile intra-catenare, Mutafiile si alteririle celufare identificate in celulele canceroase reprezinta numai o fracfie din cele care survin in curstl vic(ii umane, deoarece marea majoritate sunt inlaturate de unul din multiplele mecanisme de reparare. Repararea leziunilor ADN reprezinti o barier’ important impotriva mutafiilor determinate de carcinogeni si de anomaliile endogene. Daca leziunile ADN nu sunt reparate inaintea procesului de diviziune (replicare) celular, aceasta poate contribui la carcinogenezi. Studiile structurale ale reparirii ADN au identificat cinei edi majore de Feparare a ADN in celulele normale gi maligne: ~ _ repararea prin excizia nucleotidelor (NER) — corecteaza leziuni induse de radiaiile UV: ~ _repararea prin excizia bazelor (BER): ~ _ repararea erorilor de imperechere (MMR)- corecteazi crorile care apar in cursul replicarii ADN, erorile de imperechere ale bazelor, inserfile scurte sau del Sistemul MMR limi mutatiile unice 1a nivelul bazelor purinice pirimidinice si leziunile prin inser{i delefii care pot surveni la nivelul ADN in cursul replicarii ADN. Genele MMR precum MSH2, MLHI sunt mutate in sindromal Lynch; mal nucleotidelor22 | Capitol 1. Concepte de baza cancer: fenotipul ign = recombinarea secventelor terminale omoloage (HR) sau ncomologe (NHR) in cazul rupturilor dublu catenare (DSB), DSB apar dupa radioterapie, chimioterapie. Genele BRCAI si NBSI sunt implicate in acest tip de reparare. = sinteza ADN translezionala. Instabilitatea genomului la nivel ADN se realizeaza prin mutatii somatice (mai rar) si ‘modificiri epigenetice mai frecvent ale genelor de reparare a ADN, conduecand la deficienfa proceselor de reglate de aceste gene gi cresterea leziunilor ADN nereparate si, dupa replicare la cresterea frecventei mutatiilor somatice. Celulele mamiferelor utilizeazk primele cinci cdi de reparare pentru a menfine integritatea yenomica. Aceste cai de reparare nu sunt constitutiv activate in cclule dar sunt controlate foarte precis. Cand una din cai este intrerupta, o alta partial poate compensa funcfia, mai ales dacé este supraactivatd. Defectele in majoritatea acestor cai determi predispozitia la cancer (5). Caile de reparare al ADN-ului confin numeroase gene supresoare care sunt mutate atit in canccrele familiale cat si in cele sporadice. Mutatiile care afecteazit diferite c&i de reparare sunt asociate cu sindroame de cancere familiale specifice (ex. sindromul Lynch 2, sindromul alaxie-teleangiectazie, etc). Mutatiile ADN in celulele mamiferelor sunt {i cauzate de factori ‘multipli, Pentra a mentine integritatea genon sistemele de reparare ale ADN gi punciele de control (cell-cycle checkpoints) care asiguri ca ruptucile lanjusilor de ADN sii fie reparate inainta ca celuia si progreseze in cic Genele de reparare ale ADN-ului afecteaza proliferarea sau supravietuirea indirect prin influentarea capacititii organismului de a repara leziuni neletale in alte gene incluzénd proto-oncogenele, genele supresoare tumoral i genele care regleazd apoploza. Sunt nevesare mutafii succesive ale genelor celulare pentru a da nastere unui cancer. Aceste mutatii nu necesitii aparifia intr- anumiti ordine dar trebuie si afecteze tipa specifice de gene pentru ca mal nt necesare mutafii multiple pentru ca un cancer si se dezvolte, riscul de a dezvolta cancere creste pe masurd ce 0 persoand devine tot mai virstnic’. Mutatiile genetice pot fi mostenite, dar mai frecvent survin dup expunerea la varia{i agen{i cancerigeni. Mutajiile care contribuie direct la cancerogenezi se numesc mutatii driver (conducdtoare) iar mutafiile rezultate ca urmare a genice induse de cancer se numese mutatit intdmplatoare. ADN-ul celular deine informatia genetica codificata pentru realizarea caracterclor specifice unui organism. Uni a tea fundamental d ne normale, numité mutatie, produce 0 vari (aleté"), normald sau modificata (anormalii2,3). Modificarile epigenetice se refer’ ta modi implica o modificare a secventei ADN. Modifica acetilarea histonelor sau imprintarea genelor pot altera expresia ge ceresterea necontrolati (5). rea creditarii a functiei genelor care nu epigenctice precum: metilarea ADN, lor contribuind laCapitol 1. Concepte de baza cancer: fenotipul malign |23 Careinogenul poate fi definit ca un agent a cdrui administrare la animalele de experienta determina o inciden{& semnificativ crescuta statistic a neoplaziilor, de unul sau ‘mai multe tipuri histologice, fafa de animalele neexpuse (1,3). Carcinogeneza este datorati muta(ilor genetice (modificarea expresei genelor) Mutatiile genice apar prin dele Cancerul este 0 boala a genomului celular care se manifesta prin alterari ale camtitti sau expresiei temporale sau localizirii produselor oncogenelor si genclor supresoare de tumori Dezyoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui numér de mutafii genetice, proces numit oncogenezd. Alterarile genetice pot lua forma ‘mutaliilor (modificarea secvenei codului ADN), delet (pierderea unei secvente de ADN), amplificéti (copii multiple ale aceleiasi secvente de ADN), dar gi modificari epigenetice ( modificari in statusul de metilare a ADN, rezultind in activarea sau supresia unor gene in regiune). Cancerul poate fi considerat 0 alterare a sistemelor care controleaz si regleaz: unea celular, determinand aparijia unor generajii de celule cu modificiri fenotipice progresive, care se multiplicé continun si anarhic. Ca urmare, una dintre problemele esenfiale ale oncologiei este elucidarea mecanismelor prin care celula normal: este transformatd in celuld malign’, scdpati de sub controtul proliferteii normale si a limitarii teritoriale. warea reprezinta unul din fenomenele ologice definitorii ale cancerului, find responsabila pentru. majoritatea esecurilor terapeutice si a deceselor prin cancer. Metastazarea este procesul de rispandire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primara in alte compartimente (organe, fesuturi, umori) ale ‘organismului sau transferul bolii maligne de fa un organ (sau de fa o parte a acestuia) ta un all organ sau (esut cu care acesta nu este in contact anatomic. Metastazarea reprezint® unul din fenomenele biologice definitorii ale cancerului, fiind responsabili pentru majoritatea ‘terapeutice gi a deceselor prin cancer. in organismul normal, celulele normale is ‘menfin locatia in organism si nu migrea7. Migrarea celulelor in alte parti ale organism prin fenomenul de metastazare reprezinta principala cauzii de deces in cancer. Procesul ‘metastazirii este complex si implicd multiple clape cunoseute sub numele de cascada i”. in cursul acestui proces, cclulele se detageaza de la nivelul tumorii primare24 [Capitol 1. Concepte de baa cancer: fenotipul malign devenind inalt mobile si migreava catre vascle de singe gi limfatice pe care le intravazea uli, Celulele neoplazice parcurg secvenfele sau etape precum: detasarea din tumora primari, invazia fesulurilor de vecinitate, supravic{uirea gi transportul prin vasele sangvine (citemia maligna), formarea coloniilor secundare in fesuturi $i organe la distanfa de tumora primari, Parcurgerea acestor ctape este posibili datorita dereglirilor biologie (ex. activitatea si nivele enzimelor implicate in invazie, sau aderarea intercelulard) care permit invazia locala, intravazarea in vasele sangvine si limfatice, citemia maligna si extravazarea din Jumene vasculare in parenchimu! {esurilor la distan(a, formarea de colonii secundare sau cresterea de leziuni micrometastatice in tumori macroscopice (7). jlate a tumorii. De exemplu, cancer 1. Caile majore de metastazare sunt spre: etc. 2. Incidenfa metastazclor inregistrate variaza intravitam si pastmortemr, metastaze nedecelabile in cursul viefii sunt descoperite la autopsic, cea ce sugereazi necesitatea utilizirii de teste de diagnostic mai eficiente. 3. Metastazele dovedesc o tendingi de afinitate tisulara si de orga ~ localizare rari pe: miocard, splini, musculatura scheletic, in ciuda vascularizatici: ~ freeventa localizar cancerul mamar si bronsic; = freeventa localizare intr-un anumit organ: hipofiza, in cancerul mamar; intr-un sistem: * metastazele osoase sunt obignuite pentru cancerele: pulmonar, mamar, renal, prostatic, reprezentind 55% din total; * metastazele pulmonare in cancerele de sin, tiroida, rinichi, totalizeaza ‘mai mult de 50%, urmate de melanom, osteosarcom, corioepitelion * motastazele hepatice sunt diseminari ale cancerului gastric, colo-rectal, dar gi ale cancerului mamar si pulmonar; * metastazele cerebrale sunt mai des solitare gi refle . pulmon, fc i, creier, ganglion: limi existenfa unui ncoplasm pulmonar (70%), mamar sau melanom malign; + metastazele cu punt de plecare necunoscut — sediile primare cele mai frecvente rimin: pulmon, pancreas, colon, ovar, stomac, rinichi (8). Din punct de vedere biologic, metustazarea este un proces putin ineficient, fapt demonstrat de observatiile clinice gi experimentale. Studiul celulelor tumorale murine cu anticorpi marcafi a aritat ci mai putin de 0,001% (1 din 10 000) din totalitatea celulelorCapitol 1. Concepte de baza cancer: fenotipul malign |25 ‘maligne intrate in circulatie supravieiuiese si devin capabile si formeze tumori secundare metastatice. De asemenea, studiile efectuate au indicat 8, dei metastazele au o origine clonala (provin dintr-o singurd celula), nu toate celulele sunt capabile si parcurgi toate ctapele necesare pentru a da nastere tumorilor metastatice. Etapa considerata a fi cea mai mportanta pentru eficacitatea metastazarii este supraviefuirea celulelor tumorale in circulatia limfatici sau sangvind. Relativ putine celule ajung la organul-finta dup ce au ccirculatorii precum gi altor interactiuni potential letale puse in actiune de organismul gazda. Injelegerea bazelor moleculare ale metastazarii reprezinta un moment crucial pentru dezvoltarea si utilizarea clinicd a unor noi mijloace terapeutice destinate prevenirii metastazelor si, implicit, vindecirii pacientilor (3). te clasificdri ale tumorilor maligne: etiologice, embriogenetice, topografice, clinice. Clasificarea tumorilor pe baze ctiologice i patogenetice nu este apli stadiul actual al cuno, clasificarea internationala a bolilor (ICD-O) fiecare localizare a cane; wre un numdr de cod care trebuie precizat in dreptul diagnosticului, pentru o mai buna urmarire epidemiologic’. in prezent,criterile de clasificare ale tumorilor sunt = aspectul macroscopic: = extensia tumorala; = evolujia biologica (benign’, malign’); = histogeneza; = histopatologia; = sediul anatomic (localizarea); = gradul de diferentiere. Multe din aceste criterii condue la clasif in clinica, cele mai utilizate clasificari sunt: imitate, fri caractere practice ~are in vedere ci: ~ tumorile situate la nivelul inveligurilor ecto- sau endodermice pot prezenta forme vegetante, ulccrate, infiltrative, mixte (ulcero-vegetanti sau ulcero- infiltrativa); = _ tumorile viscerelor si ale organelor parenchimatoase pot fila indul lor de aspect poi a chistic, cavitar, schiros, encefaloid, masiv compact. a. extensia microscopicd: = tumori neinvazive (intraepiteliale) ~ carcinoamele in situ irk invazia ‘membranei bazale (ex. clasic este cel al colului uterin), = tumori microinvazive eu aplica carcinoamelor cu invazie limitata a corionutui: ~ tumori frane invazive sunt cancerele comune cu invazie dincolo de membrana macroscopica clinicd este adaptata flectrui organ. Se_utilizeaz clasificarea pe stadii sau, cdnd este posibil, clasificarea TNM-UICC (1,9).26 | Capitol L. Concepte de baa cancer: fenotipul malign Distinctia este de interes major, practic si teoretic. in realitate, aceasti distinc{ie practicd este artificiala, i din caracterele enunfate nefiind absolute si suficiente pentru a earacteriza o tumora benigna sau malign’. Caracterul specific de malignitate al unei tumori este fird indoiala capacitatea de a forma metastaze. Uneori, trebuie si se admita ci nu se poate infotdeauna separa cu certitudine 0 tumord benign’ de una maligna cétdi vreme existi gi forme ce nu se pot incadra strict intr-una din cele doud categorii. Acestea sunt considerate ca tumori cu malignitate de granii” sau cu potential sedait de malignitate (.borderline”). De asemenea, existi forme ale tumorilor maligne de prognostic favorabil datorita diagnosticului la momentul debutului evolutiei acestora precum cancerele in situ sau pre-invazive (intra-epiteliale). Accste anomalii, freevente la nivelul colului ulerin sau vericii urinare, de exemplu, posed earacteristi Citologice de malignitate dar sunt lipsite de clementul major de agresivitate: Evolujia natural ullerioara se face citre aparitia unei invazii profunde, in absenja unui {ratament anteri Este criteriul fundamental in clasificarea tumorilor si reprezinta clementul de baz le de invelis), ecle mai freevente (85-90% aproximativ 855 din cancere au originea in celulele epiteliale gi sunt clasificate drept carcineame, De exemplu, cancerele cu originea in fesutul glandular (mamar, colo-rectal, prostatd etc.) sunt denumite adenocarcinoame: - (derivate din fesuturile conjunctive, muschi, oase); - “pba owen (derivate din {esuturile hematopoietice); ~ _astrocitoamelglioblastoame (derivate din celulele {esutului nervos); role, tumorile pot proveni din toate structurile tisulare ale organismului, avandu- si originea in cele 3 straturi embrionare primare: ectoderm, mezoderm, endoderm. Obisnuit, tumorile pistreaza anumite caracteristici ale fesutului de origine, care permit identi microscopica a acestuia, De asemenea, terminologia utilizati cuprinde numele fesutului de ine (ex. fibrosarcom, adenocarcinom). Pentru anumite tumori eu filogenic neclari se az eponime precum: boali Hodgkin, sarcom Ewing (12).Capitol 1. Concepte de baza cancer: fenotipul malign | 27 Bibliogratie 1. Miroa 1.- Oncologie genera. alia IH-, Editura .Gr:T. Popa’ lagi 2016 2. ASCO-SEP® Medical Oncology SelF-Evaluation Program. 6th edition 2018: 25-54 3. Pecorino 1. Molecular biology of eancer. Mechanisms, targets, and therapeuties td edition, Oxford 2016: 1-19, 4. Stephens FO, Aigner KR. eds Basies of oncology. Berlin Heidelbery: Springer-Verlag. 2009: 3-16, 53. Hanahan D, Weinberg RA. Hallinarks of cancer: the next generation. Cell 2011:144:646-674 6. Harrington L, Bristow RG, Hill RP, Tannock JP. Introduction o eancer biology. fn In Tannock I, Hill, Brisow R, Harrington L. (eds). The basic science of oncology. 5-th edition Medieal Me Graw Hill Education Medical 2013 7. The basic science of oncology. 5 th edition Medical Me Graw Hill Education 2013: 1-4, 8. Capaso A, Wong KM, Fekhardt SG. Biology of normal and tumour cells (Selfsuficieney and insensitivity to anti proliferative signals, apopt les replicative potential In Giampaolo T, Sessa Cristina, Searpa A, Banerjee Susana (eds). ESMO Handbook of translational research, 2nd edition, ESMO Handbook Series 2015: 12-27 9. Hanahan D, Weinberg R. Hallmarks of eancer: an organizing principle for canecr medicine. In DeVi Jr, Lawrenee TS, Rosenberg SA.(eds) DeVit, Hellman, and Rasenberg's Cancer Principles and Practice ‘of Oncology. 10th edition. Wolters Kluwer 2015: 24-44 Weinberg A. The nature of cancer. in Weinborg RA-The biology of cancer. Second elton GS Garland Seienoe 2014: 31-69, 1. Grumalolato L. Aaronson SA.Oneogenes and signal transduction. In Mendelsohn J, PM, Israel MA, ‘Thomson CB (eds) The molecular basisis of cancer. 2OL419-34, 12, Schultz: AW. Molccular biology of human cancers ~ An advanced student's textbook. New York Springer, 2007: 1-23. wy JW, Howley Elsevier Sanders, PhiladelphiaCapitol 2. Fpidemiologia cancerclor | 29 Capitol 2 ‘EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR, Simona Volovai 1 aproxim purilor noi va creste doua cauzi principal de deces la nivel global sia fost responsabil pentru 8,7 milioane de decese in 2015. La nivel global, aproape | din 6 decese se datoreazé cancerului (1). + Aproximativ 70% din decesele cauzate de cancer apar in {rile eu venituri mici si medii. + Aproximativ 0 treime din decesele cauzate de cancer se datoreazi celor § riscuri de conduit si dietetice princi icele de masi corporala crescuta, sciderea consumului de fructe gi legume, lipsa activitati fizice, consumul de tutun si consumul de alcool. * Fumatul este eel mai important factor de rise pent cancer si este response iv 22% din decesele cawzate de cancer. + Cancerele induse de virusurile ‘cancerigene, ala rane rors uman (HPV), sunt responsabile pentru pind la 25% din cazuri de cancer in {arile cu venituri mici si medi li disponibie tn sectonal publi. Mai molt de 90% intr rile ex venir marie raportat cli de tratament, comparativ cu mai putin de 30% din tirile eu venituri mici (2). ii dezvoltirii cancerului. Epidemiologia cancerului poate fi utilizati pentru a identifica evenimente care eresc sau diminueazi incidenta cancerului la anumite popula Epidemiologia este stima care studiazi frecventa, disiribuiia (in functie de sex, vairstd, profesie, spatin, timp etc:), precum si determinantii bolilor (cauze, factori de rise individuali si colectivi, conditit de réispdndire) in populatia umand (\). Din punet de vedere practic epidemiologia studiaza bolile in relafie cu populatia gi scopul siu este prevenfia sau controlul bolilor sau problemelor de sindtate. Informatiile obfinute din studiile epidemiologice pot i utilizate pentru a explica cauzele si mecanismele tunor boli, a evalua consisten(a ipotezelor etiologice dezvoltate clinic/experimental, a stabili riscurile de cancer, a furniza date pentru dezvoltarea si evaluarea procedurilor preventive, programelor de screening si a masurilor de snitate public’. Cercetarea epidemiologic’ include mai multe aspecte: = demonstrarea va inciden(ei geografice gi + corelarea incidenfei in diferite comunititi cu prevalenta agentilor de mediu gi factorii © compararea grupurilor de persoane cu si fri cancer; * _inliturarea agen{ilor suspecti (preventia primara) si observarea rezult © observa(ii cantitative care testeazA aplicabilitatea Ia om a modelelor gi ‘mecanismelor prin care este produsd boala (1,2). Schematic, dupa obiectivul principal, epidemiologia este divizata in 3 categorii |. deseriptiva —studiul distributiei cancerelor in populat 2, analitiea ~ studiul relatiilor cauzale a unor factori de mediu cu incerele30 | Capitol 2. Epidemiologia cancerelor 3. ite prin primele dous modalitagi ~ experimente pe modele animale; = studii terapentice: = observatie clinic’; = _actiumi de sinditate publica Registrul de cancer presupune acumularea gi centralizarea datelor (istoricul pacientului, diagnosticul, tratamentul etc.) cu privire la diverse tipuri de cancer. Exist oui tipuri principale de registre oncologice: registre spitalicesti i teritoriale (nationale) (). 1. Epidemiologic descripti Epidemiologia descriptiva urmareste identificarea proceselor epidemiologice, i ulterior masurarea gi descrierea acestora. in acest scop se genereazi ipoteze, care ulterior sunt testate utilizéind studii analitce. Studiile descriptive oncologice au rolul de a inregistra cazurile noi de cancer, descriu ia fenomenului epidemiologic si determina criteriile de distributie a boli in populatia implicata. Mai recent, obiectivele de studiu ale epidemiologici au inclus date de eficienti a € Se bazeazi pe registrele nationale, regionale gi institutionale de cancer. Sunt urmarite trei categorii de informafii diferite: numarul persoanelor afectate de boala, lungimea perioadei de timp studiate (in general, un an) gi caracteristicile populatiei studiate. Aceste informatii permit objinerea unor_nivele (procente) cu o dimensiune dinamicd (unitatea de timp). in studiile descriptive este senfiali monitorizarca tendin(elor in frecventa boli, care poate fi cuantificata cu ajutorul a iti indicatori; in principal, sunt utilizate inciden(a, prevalenta $i mortalitatea. Indicatori de morbiditate: Incidenta Incidenfa misoari probabilitatea de2voltiri bolii (riseul de acesteia intre populafi; este cel mai bun indicator al frecvenfei in practica diagnostic’ si/sau depistare. incer) si compari ratele ncerului, foarte sensibil We ee Ratele de inciden(a standardizate cu varsta ale tuturor localizarilor neoplazice (exceptie: ceancerele cutanate non-melanice), barbafi (GLOBOCAN 2012) Figura 2Capitol 2. Epidemiologia cancerelor {31 Mates Smo . Figura 2.2. Ratele de inciden(a standardizate cu varsta ale tuturor localizarilor neoplazice (exceptie: ceancerele cutanate non-melanice), femei (GLOBOCAN 2012) Incidenta reprezinté numarul de cazuri noi ce apar intr-o populatie cu rise de boaltt intr-o anumiti: perioadés de timp (de obicei I an), si este exprimatés uzual ca numéir de ‘cazuri ta 100.000 de persoane. La copii (cancerele fiind foarte rare), incidenta se exprimis ‘ea muméir de cazcuri Ta 1.000.000 de persoane. | Numar de exzuri Incidenga = ~_——_—_——— | Populatia totala in acel mom ‘general, numarul de cazuri noi se imparte la numérul total de persoane calcutat ta mijlocul anului respectiv Cele mai frecvente cinci cancere umane sunt: cancerele bronho-pulmonare (13%), mamar (11%), colo-rectal (10%), gastric (8%) si prostata (7%). Cancerele de pliméin, mamaracolo-rectal gi prostati reprezinta aproape 50% din toate canceele diagnosticate (3). Indicatori de morbiditate: Prevalenta In mod curent, prevalenta reflect rispindirea unci boli inte-o populatic si este utilizaté pentru a planifica distribufia resursclor gi serviciilor de sinitate (creste odata cu incidenfa si cu durata bolii in comunitate, yi descreste cu mortalitaica i cu ratele de vindecare, Cancerele cu mortalitate redusa, si cele in care metodele terapeutice actuale © prelungire important a supravietuirii, prezint& 0 prevalen{i mare, care ins asociaz costuri de ingrijre crescute. Prevalenta reprecinta estimarea numérului fotal de persoane cu cancer (cazuri noi i preexistente) aflate in via(a la un moment dat (prevalenta punctiformi) sau dupa o Perioad’: definité de timp (prevalenta periodici), si se exprimd ca numar de cazuri la 100.000 de persoane (1,4). camuri de cancer int-0 poy | Numar total de eazuri de cancer intr-o populatie Prevalenty = x 100,000 | Populati {in ace! moment* / interval de timp * in general, numarul de cazuri se imparte la numarul total de persoane calculat la mijlocul anului respectiv32 | Capitol 2. Epidemiologia cancerelor Mai simphi, valoarea prevalenfei unui cancer poate fi aproximati inmultind incidenfa cancerului respectiv cu durata medie a bolii(1,5,9). Indici de mortalitate Informajiile cu privire Ia mortalitale sunt obfinute in general de Ia serviciile de eviden{’ a populatiei, avand ca sursa certificatele de deces completate de medic. Ratele de mortalitate sunt exprimate ca numar de decese prin cancer ta 100.000 de ‘persoane pe an. Numér total de decese prin cancer intr-o poputatic Populatia totali fn acel moment* / interval de timp * in general, numarul de decese se imparte la numirul total de persoane caleulat ta ‘miijlocul anuh i Mortalitatea = x 100,000 Rive pwr Figura 2.3. Rate de mortalitate standardizate cu varsia ale tuturor localizirilor neoplazice (exceptic:cancerele cutanate non-melanice), barbati (GLOBOCAN 2012\(1,5). alee (me Figura 2.4. Rate de mortalitate standardizate cu varsta ale tuturor localizarilor neoplazice (exceptie: ‘eancerele cutanate non-melanice), femei (GLOBOCAN 2012} 1,9).Capitol 2. Bpidemiologia cancerelor |33 Cresterea constanti: a numdrului de decese prin cancere in numeroase {ari este dependenti de o serie de factori demografici (cresterea populafici varstnice), diagnos (facilititi adecvate) si terapeutici (tratamentul oncologic disponibil)5). I Elemente de epidemiologic analitica Aceasti ramuri a epidemiologiei identified si cuantificd factorii de rise responsabil pentru aparitia diverselor tipuri de cancer, utilizand mai multe tipuri de studii. Culegerea datelor epidemiologice se poate face prin: 1. Anchete epidemiologice retrospective — au fost capabile si demonstreze, de exemptn, cresterea reali a frecvenfei cancerului bronho-pulmonar si a celui mamar, respectiv scliderea incidenjei cancerului gastric. Rezultatele studiilor retrospective trebuie privite jnsi cu refinere, deoarece clementele urmarite sunt inregistrate neuniform §j nestandardizat, si pot determina erori semnificative de imerpretare a rolului si importanfei anumitor factori pentru afectiunea studiat. 2. Anchete epidemiologice prospective ~ au rolul de a identi aparitie a cancerului, pe diferite localizari, in functie de factori de tise diveryi: de fapt, depistarea in masi (screening) si diagnosticul precoce se remmé la identificarea gi precizarea grupelor de populatie cu rise crescut (6). Epidemiologia analitica se bazeaza pe studii de tip eaz-control si de cohorti. De asemenea, studiile moleculare gi genetice includ elemente ati de tip caz-control cat si de cohort pentru a dezvolta infelegerea rolului variatiilor genetice si mutafiilor in dezvoltarea cancerelor. Studiile de tip caz-control examineaza in paralel date (chestionare, istoric medical, specimene biologice) colectate atit de la persoane diagnosticate deja cu cancer (,caz"), cat si de la persoane cu caracteristici demografice similare, dar iri boala (control”); pot fi atl retro-, cit si prospective. Studiile de cohorta sum ia general prospective, $i necesita observarea unei popu fari boali, definite prin caracteristici (sau expuneri), care survin inainte de aparitia neoplaziei de cercetat, pentru perioada de timp necesari (teoretic) aparitiei bolii in acea cohor Criteriile pozitive privind asocierea epidemiologicd a unui anumit cancer cu 0 cawzi posibila sunt urmatoarele: -xistd studii asupra unor factori potential protectori fata de efectul agentului cancerigen (avind in vedere faptul ci evidente privind experimente cu agen{i cancerigeni pe om nu pot exista). + Puterea asocierii (cuantficarea riscului relativ) este suficient de mare. Exist’ o asociere temporal (expunerea a precedat boala). + Gradientul de rise este povitiv (exist o relajie directa intre cresterea riscului gi eresterea nivelului expunerii) + Pe baza pe cunostintelor clinice si experimentale actuale, exi t si unul epidemiologic al asocierii respective. * Specificitatea asocierii este satisRicitoare (cancerul studiat se datoreazi clar ‘cauzeiv/eauzelor respective). tat un sens biologic,34 | Capitol 2. Epidemiologia cancerelor Epidemiologia experimental Aceasti ramuri a epidemiologici pentru a evalua cficacitatea si toxicitatea unui tratament inaintea aprobirii acestuia de ctre FDA (Food and Drug Administration) si EMA (European Medicine Agency). Aceste trialuri pot fi: = Studii de faza I~ roprezinti o prima faz de testare pe subiecti umani a unui ‘medicament cu eficienta demonstrata pe animale, in care sunt colectate date legate de doza optima si siguranta administrérii medicamentului ta subicctii umari. ~ Studi de faza il ~ reprezinti 0 evaluare mai extinsd, pe un numar mai mare de pacicnti, a unui medicament care a fost evaluat in trialuri de faza I, pentru a acumula date mai solide cu privire ta eficienta unui tratament administrat unui ‘grup specific de pacienti. = Studi de faza TI - au o putere statisticd superioara si compara eficienta unui medicament nou cu cel al tratamentului standard pentru o populatie specific’ de pacienfi. ‘Tratamentul este administrat dupa ce pacientii sunt randomizati pe unul dintre brajele de tratament si scopul este de a obtine date cu privire la supravietuirea Gira progresie sau supraviefuirea general (1,5). ‘Tendinge actuate de evolufie a cancerelor in lume Evolutia cancerelor in Europa 1/4 dintre decese. Cirea 60% din cancere sunt in tarile cu nivel mediu gi sc&zt economic, mai ales deoarece in aceste regiuni declararea cazurilor nu este suficient de stricti. in 2006, ropa s-au estimat 3.191.600 cazuri noi de cancer (excluzénd cancerele cutanate non ‘melanice) gi 1.703.000 decese prin cancer. Cele mai frecvente forme sunt: cancerul de san, colo-rectal, bronho-pulmonar $i prostatic. Cancerul bronho-pulmonar a fost cea mai importanta cauzi de deces prin cancer, in special la sexul masculin, urmat de cel colo-rectal, mamar si gastric. ‘Tendinje epidemiologice europene in ul * Cancerul de prostata a inlocuit cancerul bronho-pulmonar de pe primul loc la bairbati, turmat de cancerul colo-rectal pe locul al treilea. © La femei, cancerul mamvar reprezinti cel mai frecvent cancer, urmat de cel colo-rectal gi uterin, Ratele de mortalitate sunt mai crescute pentru farile din centrul si estul Europei in ciuda ratelor de incidengi sedate, fapt ce reflecta in principal diagnosticul mai tardiv, putand fi influenfat si de mijloacele terapeutice disponibile (9).Capitol 2. Epidemiologia cancerelor |35 Meebo aaa shee ‘Car snd Eat Barge accent Figura 2.5. Inciden{a si mortalitatea cancerelor in Europa de Est Europe enti rhe om Up. eenay ran rent onan ‘Figura 2.6. Incidenfa si mortalitatea cancerelor in Europa (9). Romania se afl in general sub media in, pentru care Romania se afl pe primele locari (30 de cazuri noi Ia 100.000 de femei, situaiie explicatd prin deficienfele programului national de screening. ‘Numiinul de pacienfi cu cancer inregistra la sfirgitul anului 2017 a fost de aproximativ 750.000 pacien{i (prevalent 1,6%000) $i 48000 decese prin cancer, dintre care 4.467 crau ‘cu vairste mai mici de 14 ani. in fiecare an sunt depistate aproximativ 78.000 de cazuri noi de cancer, din care 165 apar la varste sub 14 ani. In ultimele decenii,36 | Capitol 2. Epidemiologia cancerclor uncer (48.000 3-14% din total), care a crescut rapid, ocupand locul doi dup’ boli cardiovasculare (200,96%o00, si respectiv 762,07%000).. la toate grupele de varstd, la sexul ssculin (49,8% din totalul cazurilor noi diagnosticate), sunt pkimanul, colonul si rectul, stomacul si prostata; la sexul feminin (51,2% din toate cazurile noi diagnosticate), rineipalcle localizari sunt sanul, colul uterin, colonul gi rectul, si plimanul. Primele cauze de_ mortalitate prin cancer la sexul masculin au fost: cancerul bronho-pulmonar, gastric, colo-rectal, prostatic gi hepatic, iar la sexul feminin cancerul mamar, colo-reetal, uterin, cervical si gastric. raportirilor statistice © cresterii reale a continue a condi ieidenjei_ gi mortalitatii prin cancer datorita schimbarii lor de viata gi nvuncé, oi , Figura 2.7. Incidenfa si mortalitatea cancerelor in Romania Aplicarea notiunilor de epidemiologie in practica nursingului Asistentele medicale cu pregitire in oncologie vor trebui si se implice in toate aspecte preventiei si controlului cancerului. Asistentele vor avea un rol major i dezvoltarca mijloacclor eficace de a educa, preveni si depista cancercle precoce. Epidemiologia ajuti la cunoayterea factorilor de rise in cancer i rolul factorilor genotici. Asistentele sunt implicate freevent in a depista si a interpreta factorii de rise (Fumat, obezitate, etc) pentru pacienti si familiile acestora. Cunoscand notiunile de preventie primard, secundara gi tertiari asistentele vor putea interpreta participarea unortol 2. Epidemiologia cancerelor | 37 factori d risc individualizati. O parte dintre asistente vor fi implicate directe in actiuni de serecning, de implementarea unor programe de educatie publicd si evaluare. Preventia cancerelor si depistarea precoce continu sa reprezinte 0 prioritate pentru profesionistii implicati in lupta contra cancerelor printre care asistentele medicale vor continua si joace un rol in dezvoltarea, managementul si succesul programelor de control a cancerelor (10,11). logic kenerata, dia itl, My IE, etal. From eancer pation to cancer survivor: Lost in transition [National Academics Press. Washington DC. 2006 ship staisties, CA Cancer J logic methods. In DeVita Jr. Lawrenes ‘TS, Rosenberg SA. (cds) DeVito, Hellman. and Rosenberg’s Cancer Principles and Practice of Oncology. 10th edition. Wolters Kluwer 2015: 120-127, ‘5. Negut A. Epidemiology and prevention, In ASCO-SEP®-Medical Oncology Self-evaluation proggaum, 6th Edition. 2018 American Society of Clinical Oncology Inc. 2018: 1-24 6. Febringer G, Hung RJ, Liu G. Cancer epidemiology. In Tannock I, Hill R, Bristow R, Hartington (cds) ‘The basie sicence of onclogy. Sth edition, MeGraw Hill 2013: 51-72. 7. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D et al, SEER Cancer Statistics Review, 1975-2013, [National Cancer Insitute: Bethesda, MD, hiip/ssee.caneer goviest/1975_ 20137, based on November 2015 SEER data submission, posied tothe SEER web site, April 2016 8 Ealyren G., Liang 1., Adami H. O., Chang E. (2012), Enigmatic sex disparities in canesr incidence. Hur. J. Epidemiol. 27. 187-19610.1007/s10654-01 1-9647-5 9. GLOBOCAN, Intemational Agency for Research on Cancer (IARC) Database, htip/www-dep ire. fd 10, Mukesh Vea. Caneer epidemiology. Humana Press, Springer; 2013. 1689-1699 p. 1. Stranne SK, Lichter AS, Deborah Kamin Y. Oneology and health care policy. in Niderhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB, ‘Tepper JE (eis) Abeloft's Clinical Oncology. Elsevier ndors 2014: 302- 308,