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Evaluación del riesgo de vigilancia medioambiental

Artículo - Enero de 2006

CITACIONE LEA
S
57,528
30

1 autor:

Tim Sandle
Universidad de Manchester
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 Vigilancia
medioambiental
Evaluación de riesgos
Por Tim Sandle

INTRODUCCIÓN

La vigilancia ambiental describe las pruebas microbiológicas

realizadas para detectar tendencias cambiantes en los recuentos
microbianos y el crecimiento de la microflora en salas limpias o
entornos controlados. Los resultados obtenidos proporcionan
información sobre la construcción física de la sala, el funcionamiento
del sistema de calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC), la
limpieza del personal, las prácticas de uso de batas, el equipo y las
operaciones de limpieza.
A lo largo de la última década, el control medioambiental se ha ido
perfeccionando, pasando del muestreo aleatorio, en el que se utilizaba
una cuadrícula imaginaria sobre la habitación y se realizaban pruebas en
cada cuadrícula, al enfoque actual centrado en la evaluación de riesgos
y el uso de herramientas de evaluación de riesgos para determinar los
métodos más adecuados para el control medioambiental.
Este documento explora las tendencias actuales en la aplicación de la
evaluación de riesgos a la práctica de la vigilancia medioambiental
mediante el examen de las siguientes áreas clave:

• Determinación de la frecuencia de la vigilancia: Utilización

del concepto de evaluación de riesgos para decidir la frecuencia
de la vigilancia de los distintos tipos de salas limpias.
• Herramientas de evaluación de riesgos: Aplicación de
herramientas de evaluación de riesgos para establecer métodos
de vigilancia medioambiental

4 Instituto de Tecnología de
Validación
• Enfoques numéricos: Consideración de un enfoque numérico
para evaluar los datos de riesgo mediante un estudio de caso
de una operación de llenado aséptico

Vigilancia medioambiental 5
Tim Sandle

Los ejemplos utilizados proceden de una instalación de fabricación de

medicamentos estériles y se centran principalmente en el llenado
aséptico; no obstante, los conceptos y herramientas son aplicables a la
supervisión medioambiental de otros tipos de operaciones de fabricación y
envasado.

DETERMINAR LA FRECUENCIA
DEL CONTROL
A la hora de desarrollar un programa de control medioambiental
adecuado, debe existir un equilibrio entre el uso eficiente de los recursos
y el control a intervalos suficientemente frecuentes para que pueda
obtenerse una imagen significativa. Las fuentes de orientación con
respecto a las frecuencias de control son muy limitadas en Europa, y las
frecuencias de control especificadas en la Farmacopea de Estados
Unidos (USP) <1116> pueden no ser adecuadas para todas las
instalaciones. Pueden obtenerse algunas orientaciones de las normas
de la Organización Internacional de Normalización (ISO): principalmente
ISO 14644 e ISO 14698. Sin embargo, éstas no siempre se ajustan a los
documentos de orientación reglamentaria porque se aplican a entornos
controlados de una serie de industrias distintas de la farmacéutica, donde
las normas pueden ser más estrictas (Jahnke, 2001).
Al establecer un programa de control medioambiental, la frecuencia
de vigilancia de las distintas zonas controladas puede determinarse en
función de "factores de criticidad" pertinentes para cada zona específica.

Factores de criticidad
El establecimiento de un esquema de criticidad en el que basar las
frecuencias de supervisión está diseñado para centrarse en la supervisión
de los pasos críticos del proceso.
Por lo tanto, el proceso de formulación final recibiría más supervisión
que una fase temprana de fabricación con un proceso relativamente
cerrado.
Utilizar un factor de criticidad es un medio de asignar una frecuencia
de supervisión basada en la evaluación del riesgo de cada área crítica.
La evaluación del riesgo se refiere al impacto potencial de cualquier
riesgo sobre el producto. Por ejemplo, un área de procesamiento
abierta, a temperatura ambiente, con un tiempo de exposición
prolongado y presencia de agua, constituiría un riesgo elevado y
atraería una calificación de riesgo más alta. Por el contrario, un área de
procesamiento cerrada, en una zona fría, conllevaría un riesgo
sustancialmente menor y una calificación de riesgo asociada.

6 Instituto de Tecnología de
Validación
 Tim Sandle
Utilizando un rango de 1 a 6, siendo "1" el más crítico y "6" el menos
crítico, se asignaría una puntuación de 1 a una operación de llenado
aséptico; una puntuación de 2 a la formulación final, una puntuación de 3
al procesado abierto, y así sucesivamente. Cada usuario debe adaptar
este esquema a su ámbito particular y defenderlo mediante una
justificación sólida. Un ejemplo de seguimiento fre-

Vigilancia medioambiental 7
Tim Sandle

En la figura 1 se Figura 1
pueden ver las Factores de criticidad de las frecuencias de control
frecuencias de este
esquema, y en la Factor de Frecuencia de control
figura 2 un ejemplo de criticidad
su aplicación. 1 Diariamente o cada lote
2 Semanal
Cada zona
controlada se 3 Quincenal o bisemanal
evaluaría con arreglo 4 Mensualmente
a una serie de 5 Trimestral
criterios y, mediante
una serie de preguntas 6 Semestral o semestral
orientativas, se
determinaría la
frecuencia de los
controles.
determinados. Los criterios de decisión incluyen consideraciones en dos
áreas de categoría: áreas de mayor ponderación y áreas de mayor
frecuencia de seguimiento.
A continuación figuran algunos ejemplos de estas categorías:

➤ Dar mayor peso a -

✓ Actividad "más sucia" realizada en una sala adyacente a una

actividad limpia, incluso si la actividad limpia representa un
procesamiento posterior.
✓ Zonas con mayor tránsito de personal (dado que las personas
son la principal fuente de contaminación microbiológica). Esto
puede
incluyen pasillos y vestuarios.
✓ Vías de transferencia
✓ Zonas de entrada de mercancías
✓ Actividades y lugares de preparación de los componentes
✓ Duración de la actividad (por ejemplo, una criticidad menor
para un proceso de 30 minutos en comparación con una
operación de seis horas).

➤ Disponer de frecuencias de control más altas para -

✓ Zonas cálidas o de ambiente frente a cámaras frigoríficas

✓ Zonas con agua o fregaderos frente a zonas secas y ambientales
✓ La transformación abierta o el montaje en planta abierta en
comparación con la transformación abierta momentáneamente o
6 Instituto de Tecnología de
Validación
 Tim Sandle
con la transformación cerrada (en la que el producto
se examina el tiempo de exposición al riesgo)
✓ Formulación final, purificación, envasado secundario,
llenado del producto, etc.
Una vez determinada la frecuencia de vigilancia de cada zona
controlada, deberá revisarse a intervalos regulares. Esta revisión puede dar
lugar a cambios en

Vigilancia medioambiental 7
Tim Sandle

de la sala y, por tanto, de su frecuencia de control, o a cambios en los

distintos tipos de muestras dentro de la sala. Por ejemplo, puede ocurrir
que, tras revisar los datos de un año, las muestras de superficie arrojen
resultados más elevados que las muestras de aire en una serie de salas.
En este caso, el microbiólogo puede optar por variar la frecuencia del
control y tomar muestras de superficie más a menudo que muestras de aire.
También habría que prestar más atención a las prácticas de limpieza y
desinfección, y a sus frecuencias, basándose en esos datos (Sandle,
2004b).
Cuando ambos tipos de control producen recuentos de bajo nivel, el
balan-

Figura 2
Aplicación de los factores de criticidad

Probabilidad de
impacto
Factor de ambiental en el
criticidad producto Definición Frecuencia de control
medioambiental acabado
1 Muy probable Llenado aséptico en el que no Diariamente o cada lote
tiene lugar ningún
procesamiento posterior. En este
caso, el riesgo de contaminación
tendría un impacto
considerable en el producto,
ya que los contaminantes no
podrían reducirse o eliminarse
mediante un procesamiento
posterior.
2 Probable Área de formulación final. Semanal
Esto puede aplicarse a un
área donde el proceso final
es un filtro de grado
esterilizante.
3 Moderadamente La exposición directa o Quincenal o bisemanal
probable indirecta del producto al
medio ambiente puede
introducir contaminantes.

Esto también puede aplicarse a

una zona que esté a
temperatura ambiente y en la
que haya mucha presencia de
agua.
4 Insólito Esto puede aplicarse a las zonas Mensualmente
frías en las que apenas hay
transformación abierta.

8 Instituto de Tecnología de
Validación
 Tim Sandle
5 Muy improbable Es muy poco probable que la Cada 3 meses o
exposición indirecta al medio trimestralmente
ambiente introduzca
contaminantes que puedan
afectar al producto acabado. Si
s e introdujera algún
contaminante, es muy probable
que suficientes controles
posteriores y/o el uso de agentes
conservantes eliminaran y
redujeran significativamente los
contaminantes.
6 Alta Improbable Una zona no controlada o en Cada 6 meses o
la que la contaminación semestralmente
microbiana es muy improbable,
como un congelador.

Vigilancia medioambiental 9
Tim Sandle

de riesgo sería hacia las muestras de aire. Esto se debe a que las
muestras de aire son indicadores directos de la calidad del proceso y
asignan un nivel de control al proceso, mientras que las muestras de
superficie son indicadores de limpieza y desinfección. Si los resultados de
las muestras de superficie son satisfactorios en general, como indica el
análisis de tendencias, puede reducirse el número de muestras o la
frecuencia con la que se toman. Si los datos posteriores mostraran un
aumento de los recuentos, podría restablecerse fácilmente la frecuencia
de control.
De hecho, todos los tipos de frecuencias de control pueden aumentar
como parte de una investigación, según convenga. Por lo tanto, el
enfoque del factor de criticidad no sólo establece los requisitos para una
sala, sino que también puede utilizarse para variar los tipos de
muestras dentro de una sala (Ljungqvist y Reinmuller, 1996).

HERRAMIENTAS DE EVALUACIÓN DE
RIESGOS
Una vez seleccionado el estado de cada sala, se requiere un
procedimiento de evaluación de riesgos para determinar las ubicaciones
de la vigilancia ambiental. La norma ISO 14698 recomienda este tipo de
enfoques basados en el riesgo, y las autoridades reguladoras preguntan
cada vez más a los fabricantes de medicamentos sobre este tema.
Los enfoques basados en el riesgo incluyen el Análisis Modal de
Fallos y Efectos (AMFE), el Análisis del Árbol de Fallos (AEF) y el
Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control (APPCC), todos los
cuales emplean un enfoque de puntuación. (Otros enfoques son:
Análisis Modal de Fallos, Efectos y Criticidad (FMECA); Análisis de
Operabilidad de Peligros (HAZOP); Evaluación Cuantitativa de Riesgos
Microbiológicos (QMRA); Modelo Modular de Riesgos de Proceso
(MPRM); Análisis de Riesgos de Sistema (SRA); Método para la
Limitación de Riesgos; y Perfiles de Riesgo).
En la actualidad no existe ningún método definitivo, y los distintos
enfoques difieren en su proceso y en el grado de complejidad que
entrañan. Sin embargo, los dos métodos más utilizados parecen ser el
APPCC, que se originó en la industria alimentaria, y el AMFE, que se
desarrolló para la industria de la ingeniería (Whyte y Eaton, 2004a).
Estas diversas herramientas analíticas son similares en el sentido de que
implican:

• Construcción de diagramas de flujos de trabajo

• Localización de las zonas de mayor riesgo

10 Instituto de Tecnología de
Validación
 Tim Sandle
• Examinar las posibles fuentes de contaminación
• Decidir los métodos de muestreo más adecuados
• Ayudar a establecer niveles de alerta y actuación
• Teniendo en cuenta los cambios en el proceso de trabajo y
las actividades estacionales

Vigilancia medioambiental 1
1
Tim Sandle

Estos enfoques de evaluación de riesgos no se limitan a la selección

de las ubicaciones de vigilancia ambiental. Integran el sistema de control
medioambiental con una revisión completa de las operaciones dentro de
la sala blanca para garantizar que las instalaciones, las operaciones y
las prácticas también son satisfactorias. Los enfoques reconocen un
riesgo, evalúan su nivel y, a continuación, establecen un plan para
minimizarlo, controlarlo y supervisarlo. El seguimiento del riesgo ayudará
a determinar la frecuencia, los lugares y el nivel de vigilancia ambiental
(para un ejemplo más detallado, véase un artículo de Sandle [2003a]).

Este documento explora un ejemplo a partir de tres técnicas diferentes:

• Conceptualización sencilla del riesgo mediante una tabla

• APPCC
• FMEA

Enfoque tabular
En la Figura 3 aparece un ejemplo de utilización de una tabla sencilla
para analizar el riesgo en situaciones de vigilancia medioambiental.

Figura 3
Enfoque tabular de la evaluación de riesgos

Área o equipo: Aislador de pruebas de esterilidad

Riesgo: Contaminación debida a la acumulación de recuentos microbianos en el entorno del aislador.

Fallo o situación: No limpiar adecuadamente después del uso

Minimizar el riesgo
Efecto (medidas para reducirlo) Supervisión

• Cuando los aisladores • Limpiar las superficies con agua • Un programa de vigilancia
no se limpian con para eliminar la suciedad o los medioambiental (mediante
regularidad, e x i s t e derrames antes de aplicar un placas de sedimentación,
l a posibilidad de desinfectante adecuado. muestras de aire, placas de
que contacto, hisopos o placas
microorganismos que • El desinfectante utilizado debe dactilares) mostrarán las zonas de
permanecen en el tener un amplio espectro de mayor riesgo. Estos datos deben
medio ambiente. eficacia, pero no ser agresivo examinarse en busca de
para el material del aislador. tendencias.

• El aislador debe diseñarse de • En caso de que los

modo que sea fácil de limpiar. resultados del seguimiento
medioambiental estén fuera de
los límites, deben ponerse en
marcha las acciones correctivas y

12 Instituto de Tecnología de
Validación
 Tim Sandle
preventivas ( CAPA)
adecuadas.

Vigilancia medioambiental 1
3
Tim Sandle

APPCC
➤ Los siete principios en los que se basa la elaboración de un análisis APPCC
consisten en:

1. Identificación de peligros o riesgos de contaminación y

evaluación de su gravedad
2. Determinación de los puntos críticos de control (PCC)
3. Establecimiento de límites críticos
4. Establecimiento de un sistema de vigilancia y control de las
contrapartes centrales
5. Establecimiento de medidas correctoras cuando un PCC no está bajo
control
6. Establecer procedimientos de verificación para confirmar
que el sistema APPCC funciona eficazmente.
7. Establecimiento de sistemas de documentación e información
para todos los procedimientos.

Cada uno de estos siete puntos clave es un paso vital en el desarrollo de

la evaluación de riesgos.

➤ Los siete puntos incluyen:

1. Elabore un diagrama o diagramas de riesgos para identificar las

fuentes de contaminación. Los diagramas deben mostrar las
fuentes y rutas de contaminación.

Algunos ejemplos son:

✓ Zonas adyacentes a la sala limpia o al aislador (por ejemplo:
esclusas, salas de cambio)
✓ Suministro de aire y Aire ambiente
✓ Superficies
✓ Personas
✓ Máquinas y equipos

2. Evalúe la importancia de estas fuentes y determine si

constituyen o no peligros que deban controlarse.

Algunos ejemplos son:

✓ Cantidades de contaminación en la fuente disponibles para
la transferencia
✓ Facilidad de dispersión o transferencia de la contaminación
✓ Proximidad de la fuente al punto crítico donde se expone el
producto
14 Instituto de Tecnología de
Validación
 Tim Sandle
✓ Facilidad con la que la contaminación puede atravesar
el método de control

Vigilancia medioambiental 1
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Tim Sandle

El uso de un método de puntuación puede ayudar mucho a

evaluar la importancia relativa de estas fuentes de contaminación.

3. Identifique los métodos que pueden utilizarse para controlar estos

peligros.

Por ejemplo:
✓ Suministro de aire: Filtros de partículas de aire de alta eficiencia
(HEPA)
✓ Zonas sucias adyacentes a la sala limpia o
Aislador: presiones diferenciales, movimiento del flujo de aire
✓ Aire ambiente: tasas de cambio de aire, uso de barreras
✓ Superficies: esterilización, eficacia de los
procedimientos de limpieza y desinfección
✓ Personas: ropa y guantes de sala limpia, ventilación de
la sala, formación
✓ Máquinas y equipos: esterilización, eficacia de la
limpieza, sistemas de escape

4. Determinar métodos de muestreo válidos para vigilar los

peligros, sus métodos de control o ambos.

Por ejemplo:
✓ Pruebas de integridad del filtro HEPA
✓ Velocidad de suministro de aire, tasas de cambio de aire
✓ Diferencias de presión ambiente
✓ Recuento de partículas
✓ Muestreadores de aire, placas de sedimentación, placas de
contacto, etc.

5. Establecer un programa de vigilancia con niveles de "alerta"

y "acción" y las medidas correctoras que deben adoptarse
cuando se superen dichos niveles.

Por ejemplo:
✓ Cuanto mayor sea el peligro, mayor será la vigilancia
necesaria.
✓ Análisis de tendencias de los niveles de alerta y actuación,
dentro o fuera de control

16 Instituto de Tecnología de
Validación
 Tim Sandle

6. Verifique que el sistema de control de la contaminación funciona

eficazmente revisando objetivos clave como el índice de rechazo
de productos, los resultados de los muestreos, los métodos de
control, etc. Es posible que haya que modificarlos con el tiempo.
Por ejemplo:
✓ Sistema de revisión de datos
✓ Examinar los ensayos de llenado
✓ Auditorías
✓ Reevaluación: peligros, eficacia de los sistemas de control,
frecuencia de la vigilancia, idoneidad de los niveles de alerta y
actuación.

7. Establecer y mantener la documentación.

Por ejemplo:
✓ Describa las medidas adoptadas
✓ Describir los procedimientos de control
✓ Describa los procedimientos de información y revisión

Antes de implantar el APPCC, es importante formar a todo el personal

implicado en el proceso y utilizar un equipo multidisciplinar. Por ejemplo,
el equipo puede estar formado por personal de Producción, Ingeniería,
Control de Calidad (CC), Garantía de Calidad (GC), Validación, etc.

FMEA
Los esquemas de AMFE varían en su enfoque, puntuación y
categorización. Todos los métodos comparten un enfoque numérico. El
ejemplo que aquí se presenta, basado en un aislador para pruebas de
esterilidad, asigna una puntuación (de 1 a 5) a cada una de las
categorías siguientes:

➤ Gravedad
➤ Ocurrencia
➤ Detección

Dónde:
✓ La gravedad es la consecuencia de un fallo
✓ La ocurrencia es la probabilidad de que se produzca el fallo
basándose en la experiencia pasada.
✓ La detección se basa en los sistemas de vigilancia
existentes y en la probabilidad de detectar un fallo.

Vigilancia medioambiental 1
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Tim Sandle

Mediante una serie de preguntas, cada parte principal del sistema de

salas blancas o aisladores puede agruparse o clasificarse en partes clave.

Tales preguntas incluyen:

✓ ¿Cuál es la función del equipo? ¿Cuáles son sus requisitos
de rendimiento?
✓ ¿Cómo puede dejar de cumplir estas funciones?
✓ ¿Qué puede causar cada fallo?
✓ ¿Qué ocurre cuando se produce cada fallo?
✓ ¿Qué importancia tiene cada fallo? ¿Cuáles son sus
consecuencias?
✓ ¿Qué se puede hacer para predecir o prevenir cada fallo?
✓ ¿Qué hay que hacer si no se encuentra una tarea
proactiva adecuada?

La puntuación es de 1 (muy bueno) a 5 (muy malo). Por lo tanto, una

probabilidad de gravedad elevada se puntuaría con un 5; una incidencia
elevada, con un 5; pero un buen sistema de detección se puntuaría con
un 1.

A partir de estos criterios, se obtiene una puntuación final del

AMFE:
Puntuación
de gravedad x
Puntuación de
ocurrencia x
Puntuación de detección

Las decisiones sobre nuevas medidas dependerán de la puntuación

obtenida.
No existen directrices publicadas sobre cuál debe ser la puntuación que
dicte algún tipo de actuación. Sin embargo, la puntuación sugerida para
el valor de corte a partir del cual es necesario actuar es 27. Esto se basa
en que 27 es la puntuación derivada cuando se aplica la puntuación
media a las tres categorías (es decir, el valor numérico "3" para
gravedad 3 x incidencia 3 x detección 3) y en la suposición de que si se
obtiene la puntuación media (o un número superior) para las tres
categorías, entonces, como mínimo, el sistema debería examinarse con
mayor detalle.

18 Instituto de Tecnología de
Validación
 Tim Sandle

Figura 4
Ejemplo de funcionamiento del aislador

A continuación se examina un ejemplo de un área de funcionamiento de un

aislador y los riesgos asociados a la sala en la que se aloja el aislador.

Descripción del área crítica: El aislador está situado en una sala no

clasificada. No es obligatorio colocar un aislador de pruebas de esterilidad en una
sala clasificada.

Esquema del AMFE:

Gravedad de
Significado la
Etapa del Modo de fallo del fracaso consecuencia
proceso (puntuación)
Carga de Que la contaminación de la Menor eficacia de la 3
aisladores pre- sala podría entrar en los desinfección del aislador
sanitización, aisladores de de transferencia,
realización de transferencia o principales contaminación en el
pruebas de interior del aislador
esterilidad principal

Medidas para Detección

detectar fallos
(puntuación)
Se pondría de
manifiesto por la
reducción de la tasa de
evaporación para la
desinfección del
aislador, los malos
resultados del control
medioambiental en el
aislador principal y los
posibles fallos en las
pruebas de
esterilidad.
El ciclo de
higienización se ha
validado mediante
indicadores
biológicos de 106
esporas.
Ocurrencia Sistemas de detección (puntuaci
ón)
1 La sala del aislador se 1
supervisa
mensualmente para
detectar viables
y partículas, el personal
lleva sobrecalzado al
entrar, la alfombra Dycem
está colocada, la entrada a
la sala está controlada.
acceso, control
ambiental realizado
en el interior del
aislador principal.
Los aisladores están a
presión positiva al
y el aire se
filtra con
HEPA.

Puntuación FMEA: 3 x 1 x 1 = 3

Análisis: El ambiente descrito no plantea ningún problema. La entrada a la sala

está controlada; el ciclo de desinfección se ha puesto a prueba con un nivel de
microorganismos muy superior al que jamás se encontraría en el entorno (esporas de
Geobacillus stearothermophilus); todos los artículos que entran en el aislador se
desinfectan (con un desinfectante esporicida a base de dióxido de cloro); y el propio
Vigilancia medioambiental 1
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Tim Sandle
aislador es una barrera eficaz de presión positiva hacia el exterior (a >15 pascales).

Como se ha detallado anteriormente, durante las pruebas se lleva a cabo un control

del entorno en el interior del aislador. Este control, que tiene un nivel de acción de 1
UFC (unidad formadora de colonias), está diseñado para detectar cualquier
contaminación potencial dentro del entorno del aislador.

20 Instituto de Tecnología de
Validación
 Tim Sandle

ENFOQUES NUMÉRICOS
Un tercer componente del enfoque de evaluación de riesgos consiste
en evaluar un riesgo una vez que la actividad ha tenido lugar. A
continuación, mediante el uso de un conjunto de herramientas en gran
medida de base numérica, puede garantizarse la repetibilidad y la
reproducibilidad.
A continuación se examinan ejemplos de resultados individuales fuera de
los límites y conjuntos de datos relativos a una operación utilizando
ejemplos de un proceso de llenado aséptico. A continuación, se estudia un
ejemplo de evaluación global de distintos procesos a lo largo del tiempo.
Los enfoques numéricos son útiles para aplicar un nivel de coherencia
entre una decisión y otra.

Evaluaciones individuales
En la sección siguiente se detallan algunos métodos que pueden
utilizarse para cuantificar el riesgo de contaminación en las salas blancas
farmacéuticas. Los modelos presentados se basan en el trabajo realizado
por Whyte y Eaton (2003a y b).

➤ Estimación del riesgo para el producto mediante recuentos de placas

de sedimentación

El método se aplica a la evaluación de las placas de

sedimentación en el punto de llenado, bajo la zona de Grado A.
Permite estimar la tasa de contaminación probable del producto,
tal como se deduce de la siguiente ecuación:

Tasa de contaminación (%) =

Recuento de placas de

sedimentación x

Superficie del producto x

Área de la placa de Petri

Tiempo de exposición del

producto x 100
Tiempo de exposición de las placas
de sedimentación

Vigilancia medioambiental 2
1
Tim Sandle

El valor fijo es el área de la placa de Petri, que para una placa de

90 mm, es de 64 cm2.

➤ Asentar el recuento de platos Ejemplo trabajado:

✓ Superficie de la placa de Petri = 64 cm2

✓ Establecer el recuento de = 1 ufc
placas
✓ Zona del cuello del producto = 1 cm2
✓ Tiempo de exposición del = 1 minuto
producto
✓ Tiempo de exposición de la = 240 minutos
placa de sedimentación
Insertando estos valores de ejemplo en la ecuación:

1x1x1 = 0.000065 x 100 = 0.0065%

64 240

La fórmula también puede aplicarse al seguimiento de las actividades de

filtración del producto cuando se introduce "1" como constante para el área
del cuello del producto.
No se dispone de una guía sobre qué porcentaje constituye cada
nivel de riesgo. Algunos profesionales han utilizado la cifra del 0,03%. Se
basa en la Encuesta de Prácticas de Llenado Aséptico de la Asociación
de Medicamentos Parenterales (2002), donde es habitual en la industria
farmacéutica permitir que el 0,03% de los frascos de caldo de un ensayo
de simulación de medios presenten crecimiento a un "nivel de
advertencia" (donde 0,03% = 1/3.000, siendo 3.000 el tamaño medio de
un llenado de medios). Un "nivel de acción" suele ser de 3/3.000 botellas
o 0,1%. Esto constituiría un riesgo elevado. Lógicamente, el intervalo
entre 0,03 y
0,1 sería un riesgo medio (Whyte y Eaton, 2004c).
Por lo tanto, cuando el "riesgo" es el de microorganismos detectados
en una placa de incrustación, con una probabilidad <0,1% de
depositarse en el cuello de una botella cuando las botellas se exponen a
un flujo de aire unidireccional, las categorías de riesgo serían las que se
muestran en la figura 5.

Gráfico 5
Categorías de riesgo de microorganismos

Porcentaje Riesgo

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<0.03% Bajo
>0.03 - 0.09% Medio
≥0.1% Alta

Vigilancia medioambiental 2
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Tim Sandle

➤ Evaluación de la placa dactilar

La fórmula puede aplicarse fácilmente a las operaciones
relacionadas con las operaciones de Grado A, por ejemplo: la conexión
de filtración, la conexión del recipiente a la máquina de llenado, la
actividad de llenado y la carga de un liofilizador. Cuando el operario sólo
está presente en la sala de Grado B y no tiene ningún impacto en la
operación de Grado A, se considera automáticamente de bajo riesgo si
no hay otros factores especiales. (Bajo riesgo no implica falta de acción
o de evaluación. Sin embargo, pretende conceptualizar el resultado en
términos de riesgo probable para el lote).

Se puede utilizar la siguiente fórmula:

Recuento microbiano x Localización x Método de intervención x Duración de la
operación

Dónde:

Recuento = Recuento en ufc de la placa

microbiano
Ubicación = Zona de la máquina de llenado,
o
otro lugar al que
la placa se refiere
Activid = Si la mano directamente
ad
tocó parte del relleno
máquina o si los utensilios
usado
Duración = Duración de la actividad
en segundos

En este ejemplo de evaluación de un finger plate, la ubicación, las

actividades y la duración requieren ponderación. En las figuras 6, 7 y 8
se pueden ver ejemplos de la lógica que se aplica a la calificación de
las categorías de ubicación, actividades y duración, respectivamente

24 Instituto de Tecnología de
Validación

Figura 6
Ejemplo de lugar de ponderación
Ubicación
Parte general de la
máquina no próxima a la
zona de llenado
Descarga
En carga
Cuenco tapón
Carga de la liofilizadora
Punto de llenado:
colocación de la muestra
de aire
Transferencia de filtración
Conexión de la máquina
Punto de llenado:
intervención
Gráfico 7
Ejemplo de actividades de ponderación
Método de actividad
Uso de fórceps
Tim Sandle
Puntua Razón
ción*
0.5 Los datos de los patrones de flujo de aire sugieren un riesgo muy bajo
de movimiento de la contaminación en la corriente de aire
unidireccional sobre la zona de llenado.
0.5 Todas las máquinas de llenado disponen de zonas de descarga.
Las botellas y los viales están parcialmente tapados y
normalmente se utilizan utensilios. La probabilidad de
contaminación se considera baja.
1.0 Todas las máquinas de llenado disponen de zonas de carga. Los
frascos y viales no están tapados, aunque normalmente se utilizan
utensilios. La probabilidad de contaminación es mayor que en el
caso de la descarga.
1.5 Las máquinas de llenado disponen de cubetas para tapones. Una
intervención directa en la cubeta podría dar lugar a que se
depositaran microorganismos en los tapones. El riesgo de que
esto ocurra se considera mayor que el riesgo con
actividades de carga o descarga, aunque este tipo de intervención es
poco frecuente.
1.5 Se trata de una actividad de intervención directa de Grado A. Sin
embargo, los viales y frascos están parcialmente tapados y se
contienen con casetes.
2.0 La colocación de un muestreador de aire no implica tocar ningún
equipo de llenado (como agujas, balanzas, etc.). Sin embargo,
como intervención directa en la zona de Grado A, supone un
riesgo mayor que las partes de la máquina de llenado
examinadas anteriormente.
2.0 La conexión de un recipiente con el fin de transferir un producto al
conjunto de llenado aséptico requiere la intervención humana y una
técnica aséptica. Si este proceso se contamina, podría afectar al
producto. El tiempo necesario para realizar la conexión suele ser
muy breve (menos de 30 segundos), lo que reduce el riesgo.
2.5 La conexión de un recipiente a la máquina de llenado requiere la
intervención humana y una técnica aséptica. Si la línea de transferencia
está contaminada, podría contaminar el producto.
2.5 Una intervención directa, en la que, por ejemplo, se reajustan las
agujas de llenado, constituye la clasificación de mayor riesgo. Los
recuentos asociados a tales actividades requieren un examen
detallado.
Clasifi Razón
cación
0.5 El operario no toca directamente la máquina y los utensilios
utilizados son estériles.
Vigilancia medioambiental 2
5
Tim Sandle
Mano 1.0 El operario toca directamente la máquina, lo que supone un
riesgo mayor. No obstante, es necesario desinfectarse las
manos antes de realizar la operación.

* Basado en el tiempo medio que tardan los ensayos de simulación de medios, a

partir de datos de una instalación farmacéutica del Reino Unido.

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Validación
 Tim Sandle

Figura 8
Ponderación Duración Ejemplo

Duración Clasifi Razón

cación
Menos de 30 segundos 0.5 La duración de la intervención se considera mínima.

30 segundos - 120 1.0 La intervención se sitúa en la media* del tiempo empleado.

segundos
Más 120 segundos 1.5 La intervención ha durado más que la media*.

➤ Evaluación de la placa de dedo Ejemplo trabajado

Una placa de dedo con un recuento de 1 ufc para una actividad en el

punto de llenado, utilizando pinzas, que dura un minuto.

Recuento microbiano x Lugar x Método de intervención x Duración de la

operación 1 x 2,5 x 0,5 x 1= 1.25

La puntuación obtenida se Puntu Riesgo

clasificaría según las categorías ación
estándar de evaluación de riesgos: 1-3 Bajo
Estas calificaciones de riesgo se basan, 4-8 Medio
en parte, en el ejemplo trabajado. Basándose 9+ Alta
en los datos históricos de los últimos seis
meses, el registro más alto
Un ejemplo de una intervención de grado A es un recuento de 2 ufc:
utilizar fórceps para recuperar un vial caído y que dure más de 120
segundos. Esto habría dado una puntuación de 7,5, que entra dentro de la
categoría de riesgo medio. El usuario debe desarrollar un esquema que
se adapte a sus instalaciones (Whyte y Eaton, 2004b).
➤ Evaluación de muestras de superficie

La siguiente fórmula puede aplicarse a las actividades de llenado y

filtración:

Recuento microbiano x Factor de riesgo A x Factor de riesgo B x

Factor de riesgo C

Dónde:
Factor de = Proximidad al área crítica
riesgo A

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Factor de = Facilidad de dispersión de los
riesgo B microorganismos
Factor de = Eficacia de la medida de control
riesgo C

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Las muestras se toman mediante placas de contacto e

hisopos y son todas postoperatorias.

✓ Para establecer los factores de riesgo, puede utilizarse el siguiente

planteamiento:

" El primer paso consiste en asignar el factor de riesgo (A) en

función de la proximidad de la ubicación a la zona crítica
(producto envasado). Para determinar el factor de riesgo A
puede utilizarse la lógica que se muestra en la figura 9.

Figura 9
Determinación del factor de riesgo A

Lugar de Factor de Razón

fabricación riesgo
(A)
Sala de 2.0 Las muestras de la línea de transferencia pueden indicar la
filtración posibilidad de que la contaminación afecte al producto.
Contacto con el
producto
Sala general de 0.5 Las muestras sólo reflejan la limpieza de la sala y las
llenado o sala de tendencias generales. El impacto sobre la actividad de grado A
filtración (Grado B) es bajo, a menos que se haya detectado el mismo
microorganismo en una muestra de nivel de acción de grado
B. En este caso, el factor de riesgo aumenta a 1. En este
caso, el factor de riesgo aumenta a 1.
Máquina general 1.0 Las muestras indican el estado de limpieza general de la
(contacto no relacionado máquina, pero el riesgo de exposición del producto a un
con el producto) contaminante es bajo, a menos que se haya detectado el
mismo microorganismo en una máquina de grado B.
muestra de nivel de actuación. En este caso, el factor de riesgo
aumenta a 2,5.

Sitio de contacto 2.5 Los lugares son los utensilios, las agujas de llenado y las
de productos de cubetas de los tapones. Contacto directo con el producto:
maquinaria mayor riesgo.

" El segundo paso consiste en asignar un factor de riesgo (B)

basado en la facilidad de dispersión o transferencia de
microorganismos. Véase en la figura 10 un ejemplo del
razonamiento que respaldaría el factor de riesgo B.

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Tim Sandle

Figura 10
Determinación del factor de riesgo B

Lugar de Factor de Razón

fabricación riesgo
(B)
Sala de filtración 0.5 La conexión es una actividad breve (menos de treinta
Contacto con el segundos) que se realiza con protección de flujo de aire
producto unidireccional (UDAF) de grado A; el operario lleva guantes
desinfectados.

Sala general de 1.0 Periferia de la zona de grado A. El riesgo de transferencia es

llenado o sala de
filtración (Grado B)
Máquina general
(contacto no relacionado
con el producto)
bajo.
El índice de riesgo aumentaría a 1,5 si una muestra de grado
A y otra de grado B superaran el nivel de actuación y se
caracterizaran como la misma especie microbiana.
1.5 La ubicación está dentro del área crítica, pero no
directamente en el área de contacto con el producto. Existe
cierto riesgo de transferencia, pero las medidas de
protección deberían evitarlo.

Sitio de contacto 2.5 Los lugares incluyen utensilios, agujas de llenado y cubetas
de productos de de taponado que se encuentran directamente dentro de la
maquinaria zona crítica. Contacto directo con el producto: riesgo
más elevado.

" El tercer paso consiste en ponderar el factor de riesgo "C"

evaluando la eficacia de la medida de control. Véase un
ejemplo de esta evaluación en la figura 11.

Figura 11
Determinación del factor de riesgo C

Lugar de Factor de Razón

fabricación riesgo
(C)
Sala de filtración 0.5 UDAF de grado A y componentes esterilizados;
Contacto con el El operario lleva dos pares de guantes y se desinfecta las manos.
producto
Sala general de 0.5 El suelo está higienizado. Existe barrera mediante
llenado o sala de puertas de máquinas de llenado y UDAF.
filtración (Grado B)

Máquina general 1.0 Componentes de la máquina esterilizados; las líneas se limpian

(contacto no relacionado
con el producto)
Sitio de contacto
de productos de
maquinaria
con desinfectantes; protección UDAF.
1.5 Componentes de la máquina esterilizados; sin intervención
directa; protección UDAF; sin embargo, el lugar está en
contacto directo con el producto.

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 Tim Sandle

➤ Muestra de superficie Ejemplo trabajado:

Cuando se detecta un recuento de 2 en una cinta
transportadora (un lugar de la máquina de llenado sin contacto
con el producto)

Utilizando la fórmula:

Recuento microbiano x Factor de riesgo A x Factor de riesgo

B x Factor de riesgo C 2 x 1 x 1,5 x 1= 3

Los riesgos pueden Puntu Riesgo

puntuarse con arreglo ación
a categorías estándar 1-3 Bajo
de evaluación de 4-8 Medio
riesgos: 9+ Alta

Este sistema de puntuación se basa en que la contaminación de un

lugar de contacto con el producto es de alto riesgo por su proximidad
directa a la zona crítica o al producto.
Un recuento de 1 ufc en uno de estos lugares de contacto con el
producto daría una puntuación de 9,4. En la mayoría de las zonas de
llenado y zonas limpias, se esperaría que los resultados de las muestras
de los lugares de contacto con el producto registraran recuentos de cero
en 999 muestras de cada 1000. En cambio, un recuento de 3 en un lugar
sin contacto con el producto daría lugar a una categoría de riesgo medio.
➤ Evaluación de muestras de aire
Existen enfoques para la evaluación del riesgo de las muestras de
aire activo que utilizan un sistema numérico. Sin embargo, las fórmulas
asociadas a éstos son difíciles de calcular en la práctica porque a
menudo no se dispone de toda la información y la evaluación de
variables, como la velocidad de impactación, no son fácilmente
calculables. Por lo tanto, una evaluación cualitativa, como la incluida en
el ejemplo del enfoque numérico, puede ser más adecuada.

Un ejemplo de enfoque numérico:

Recuento microbiano en el aire (ufc /m3) x velocidad de deposición

de los microorganismos del aire (cm/s) x superficie del producto
expuesta (cm2) x tiempo de exposición (s)

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Tim Sandle

Como alternativa, puede utilizarse una evaluación de riesgos no

numérica basada en la proximidad y la operación. Véase este ejemplo
en la figura 12.

32 Instituto de Tecnología de
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 Tim Sandle

Gráfico 12
Ejemplo de evaluación de riesgos no numérica

Actividad, Área, Riesgo Razón

Proximidad

Ambiente general de Bajo Siempre que no haya intervenciones de grado A y no se

la sala durante el registren recuentos de grado A, cuando se registren
llenado o la filtración, recuentos de grado A y haya coincidencia de
lejos de la zona de Grado A microorganismos, entonces la categoría se redefine
como riesgo medio

Grado A, cerca de la Medio Cerca, pero no en el punto de llenado

zona crítica

Punto de llenado de Alta En el punto de llenado

grado A en la zona
crítica

Nota: Cuando se detecta crecimiento en el operario que

colocó el muestreador de aire en el Grado A, y se
demuestra que se trata del mismo microorganismo, la
categoría de riesgo se incrementa en uno (es decir:
bajo pasa a ser medio y medio pasa a ser alto).

➤ Asignación de un factor de riesgo a las zonas de la sala de llenado

Podría decirse que el lugar en el que se aísla una carga biológica
elevada dentro de la zona de llenado tiene mayores consecuencias que
el recuento real. El lugar puede recibir una calificación de riesgo en
relación con su proximidad a la zona crítica, la facilidad de dispersión o
transferencia y la eficacia de los métodos de control.
El cuadro de la figura 13 se propone como herramienta de evaluación
de riesgos y de ayuda a la investigación. Complementa las herramientas
de evaluación de riesgos que se han examinado anteriormente.

Gráfico 13
Ejemplo de evaluación de riesgos en una sala de llenado

Facilidad de Proximidad o Eficacia del método de

dispersión o ubicación de la fuente control
transferencia de desde el área crítica
microorganismos

Ninguno Ninguno Ninguno

Muy bajo, por ejemplo:
lugar fijo en zona
esterilizada
Medio, por ejemplo:
dispositivo de
contacto con el
producto
Bajo, por ejemplo: en el límite extremo Bajo, por ejemplo: control de barreras; UDAF
de espacio lejos de la zona de
llenado
Medio, por ejemplo: Medio, por ejemplo: higienización
zona general de la
sala limpia cerca de
máquina de llenado o en

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Tim Sandle
los bordes de la zona de
Grado A

Alta, por ejemplo: Alta, por ejemplo: dentro del área Alta, por ejemplo: sin controles efectivos
manos enguantadas de crítica
operarios en contacto
directo con el
producto

34 Instituto de Tecnología de
Validación
 Tim Sandle

El tipo de producto y si se produce una transformación posterior

también pueden influir en los factores de riesgo. Véase un ejemplo en
la figura 14. Al considerar los lotes con una clasificación de alto riesgo,
se puede considerar y clasificar la transformación posterior del
producto (1 = menor riesgo, 4 = mayor riesgo).

Figura 14
Factores de evaluación de riesgos relacionados con los productos

Producto Rang Razón

o
Liofilizados 1 La liofilización destruirá la mayoría de los microorganismos

Producto líquido, tratado 2 Se somete a pasteurización - eficaz contra la mayoría de los

térmicamente microorganismos no formadores de esporas

Producto intramuscular 3 Pequeño volumen; vía intramuscular

Producto intravenoso, 4 Vía intravenosa; sin tratamiento posterior

sin tratamiento
adicional

Una evaluación global

El enfoque adoptado para una evaluación global implica el examen
histórico de una serie de operaciones y la asignación de un valor por
encima del cual la operación se considera atípica. Se considera que el
punto de corte más adecuado es el del 95%.

PUNTUACIÓN DE CRITICIDAD
La puntuación de la criticidad es una forma de evaluar la totalidad
de los resultados de una sesión de control medioambiental. Puede
tratarse, por ejemplo, de un llenado por lotes. Se examinan los datos de
la sesión y se otorgan puntos por cada resultado que supere un nivel
de alerta o acción preestablecido. A continuación, se suma la
puntuación total y los resultados obtenidos se comparan con un nivel
establecido a partir del cual se indican las sesiones atípicas.
El nivel preestablecido se evaluaría a partir de datos históricos
durante un periodo de tiempo razonable (por ejemplo, un año). A
continuación figura un ejemplo:

Para el Grado A
Se examinan los resultados de una operación de llenado (para
recuentos viables individuales y para los recuentos medios de partículas
Vigilancia medioambiental 3
5
Tim Sandle
tomados durante el llenado). Cada resultado, que iguala o supera un
nivel de advertencia o de actuación, se puntúa según

36 Instituto de Tecnología de
Validación
 Tim Sandle

Figura 15
Criterios de recuento viables para el grado A

Recuento (ufc)

Muestra Nivel de alerta Nivel de

acción
Muestra de aire activo 5 puntos 10 puntos
Placa Settle 5 puntos 10 puntos
Placa de contacto 5 puntos 10 puntos
Hisopo 5 puntos 10 puntos
Placa de dedo 5 puntos 10 puntos

Figura 16
Criterios de recuento de partículas para el grado A

Recuento
(ufc)
Tamaño de las partículas Recuentos medios de Recuentos medios de
llenado en el nivel de llenado en el nivel de
alerta acción
0,5 µm 5 puntos 10 puntos
5,0 µm 5 puntos 10 puntos

los criterios de la Figura 15 y la Figura 16. Utilizando los criterios

presentados en
Las figuras 15 y 16 muestran la puntuación del Grado A.

Para el Grado B
Se examinan los resultados de una operación de llenado (para los
recuentos viables individuales y los recuentos medios de partículas
tomados durante el llenado). Cada resultado que iguala o supera un
nivel de alerta se puntúa según los criterios de la Figura 17 y la
Figura 18.

Figura 17
Criterios de recuento viables para el grado B

Cuent
a
Muestra 1 ufc 2-3 ufc 4-5 ufc Nivel de alerta Nivel de
acción
Muestra de aire activo 1 punto 2 puntos 3 puntos 3 puntos 5 puntos
Placa Settle 1 punto 2 puntos 3 puntos 3 puntos 5 puntos

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Placa de contacto 1 punto 2 puntos 3 puntos 3 puntos 5 puntos
Hisopo 1 punto 2 puntos 3 puntos 3 puntos 5 puntos
Placa de dedo 1 punto 2 puntos 3 puntos 3 puntos 5 puntos

38 Instituto de Tecnología de
Validación
 Tim Sandle

Figura 18
Criterios de recuento de partículas para el grado B

Recuento
(c/cf)
Tamaño de las partículas Recuentos medios de Recuentos medios de
llenado en el nivel de llenado en el nivel de
alerta acción
0,5 µm 4 puntos 5 puntos
5,0 µm 4 puntos 5 puntos

Si un nivel de advertencia o de acción tiene el mismo recuento (ufc)

que un valor de la columna recuento (ufc), debe seleccionarse la
puntuación del nivel de advertencia o de acción. De este modo se
obtiene la puntuación de grado B. Para obtener la puntuación total de
criticidad, se suman las dos puntuaciones (Grado A + Grado B).
Una vez generados los datos, se puede calcular la puntuación en la
que aproximadamente el 95% de los llenados estarían por debajo (y el
5% por encima). Esta cifra se utilizará como valor de corte para evaluar
las operaciones de llenado "atípicas".
La figura 19 muestra una representación sencilla de esta
evaluación. Para el conjunto de datos, la puntuación de criticidad se
calculó en 25, que correspondía al percentil 95 de un conjunto de datos
procedentes del llenado de un medicamento de ejemplo.
El gráfico de la figura 19 indica que algunos llenados superaron el
valor de criticidad de corte durante un periodo de tiempo determinado
(véanse los números de llenado 12 a 15). Tras algunas medidas
correctoras, se redujeron las puntuaciones de los llenados (véanse los
números de llenado 16 a 29) y la situación volvió a un estado de control.

CONCLUSIÓN

El uso de enfoques de evaluación de riesgos es un tema importante

de las actuales prácticas correctas de fabricación (cGMP) en la vigilancia
medioambiental microbiológica. En este documento se han esbozado
algunas herramientas posibles para dicho enfoque de evaluación de
riesgos; sin embargo, cada conjunto de salas blancas o aisladores será
sutilmente diferente. El microbiólogo debe considerar cada aspecto del
entorno y decidir qué nivel de vigilancia se adapta mejor a su sistema, y
después debe justificar las técnicas utilizadas y las ubicaciones
seleccionadas.
El enfoque adoptado debe detallarse en una justificación escrita y ser
aprobado por la alta dirección. Una vez hecho esto, se dispondrá de un

Vigilancia medioambiental 3
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Tim Sandle
sistema riguroso y defendible que satisfaga las expectativas normativas y
ayude al usuario a evaluar el riesgo de situaciones problemáticas de
control medioambiental o
resultados. ❏

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 Tim Sandle

Figura 19
Gráfico de puntuaciones de criticidad

Valor de corte de
la criticidad = 25 Puntuación de la
criticidad
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29
Número de relleno

REFERENCIAS
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Control de la biocontaminación - Parte 1. Principios generales y métodos":
Principios y métodos generales".
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Fabricación Actuales en la Fabricación, Procesamiento, Envasado o Conservación de
Medicamentos - Generalidades, 210:3.
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(borrador elaborado para su revisión en agosto de 2003).
• ISO 14644-1 Salas blancas y entornos controlados asociados - Clasificación de la
limpieza del aire.
• ISO 14644-2 Cleanrooms and Associated Controlled Environments - Specifications for
Testing and Monitoring to prove continued compliance with ISO 14644-1.
• ISO 14698-1 Salas blancas y ambientes controlados asociados - Control de la
biocontaminación - Parte 1. Principios generales: Principios generales.
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• Sandle, T. 'The Use of a Risk Assessment in the Pharmaceutical Industry - the
Application of FMEA to a Sterility Testing Isolator: a Case Study,' European Journal
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• Whyte, W. and Eaton, T. 'Assessing Microbial Risk to Patients from Aseptically
Manufactured Pharmaceuticals,' European Journal of Parenteral and Pharmaceutical
Sciences, 2004, Vol. 9, No.3, pp: 71-79.

Lista de siglas del

artículo
CAPA
CCPunto de Control
Acciones correctivas y preventivas
Crítico
UFC
cGMPUnidad formadora de
Buenas prácticas de fabricación
colonias actuales
FMEA Análisis modal de fallos y efectos
FMECA Análisis modal de fallos, efectos y criticidad
FTA Análisis del árbol de fallos
HACCP Análisis de peligros y puntos de
control crítico
HAZOP Análisis de operatividad de
HEPA riesgos Calefacción, ventilación
HVAC y aire acondicionado con
partículas de alta eficiencia
ISO Aire acondicionado
Organización Internacional de
MPRM Normalización
QA Modelo modular de riesgos de
QC proceso Garantía de calidad
QMRA Control de calidad
SRA Sistema de evaluación cuantitativa de
UDAF riesgos microbiológicos Análisis de riesgos
USP Flujo de aire unidireccional
Farmacopea de Estados Unidos

Vigilancia medioambiental 4
3
Tim Sandle

LECTURAS RECOMENDADAS
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Pharmaceutical Science and Technology, Vol. 58, No.1, January-February 2004,
pp: 45-53.
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Parenteral Science and Technology, Vol. 42, No.5, September-October 1986, pp: 147-
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22 (2000), pp: 15 - 21.
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• Sandle, T. 'Environmental Monitoring in a Sterility Testing Isolator,' PharMIG News No. 1,
marzo de 2000.
• Sandle, T. 'Medios de cultivo microbiológicos: Designing a Testing Scheme', PharMIG
News nº 2, agosto de 2000.

SOBRE EL AUTOR
Tim Sandle es el microbiólogo de la empresa Bio Products Laboratory
(BPL). BPL es la unidad de fabricación del Servicio Nacional de Salud del
Reino Unido - Sangre y Trasplantes.
Antes de ocupar su puesto actual, Tim ha trabajado en diversos proyectos
microbiológicos en la industria farmacéutica, entre los que se incluyen:
desarrollos en la comprobación de endotoxinas y pirógenos para productos
basados en proteínas, establecimiento del régimen de supervisión
medioambiental para una red de más de doscientas salas blancas y validación
de un sistema de aisladores para pruebas de esterilidad.

Tim ha escrito más de cuarenta artículos sobre microbiología y operaciones

farmacéuticas, entre los que se incluyen: Pruebas de LAL, funcionamiento de
aisladores,
salas blancas y control medioambiental. Puede ponerse en contacto con Tim
por correo electrónico en su dirección de la BPL, tim.sandle@bpl.co.uk, o en
su domicilio, timsandle@aol.com.

44 Publicado originalmente
Instituto en el número dede
de Tecnología enero de 2006 del Journal of GXP Compliance
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