Dr.

Juan Patricio Valderas 05/09/2022

CLÍNICA MÉDICO QUIRÚRGICA II

tratamiento farmacológico - antidiabéticos I
Fármacos aprobados en diabetes y obesidad
Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2 Obesidad Prediabetes
ISP Insulina NPH Metformina (niños) Orlistat Metformina
ISP Insulina Rápida Sulfonilureas Liraglutida
ISP Insulinas Lentas Análogas Acarbosa Fentermina
ISP Insulinas Ultra rápidas Glitazonas Bupropion-naltrexona
ISP iDPP-4
ISP GLP-1RA
ISP iSGLT-2
ISP Insulinas
FDA Pramlintide Pramlintide Fentermina-Topiramato Ninguno
o
EMA
EMA iSGLT-2 Covesevelam
iSGLT-dual
Bromocriptina

En ISP se encuentran los fármacos aprobados en Chile para el manejo de diabetes y la obesidad. Para la
diabetes, en Chile y en el mundo está aprobado el uso de insulinas, tanto lentas, intermedias, análogas lentas,
rápidas y regulares; una droga llamada pramlintide que está disponible a nivel internacional y, en Europa, está
aprobado lo que se conoce como iSGLT-2 y el inhibidor de SLGT-2 dual.
En Chile para la diabetes tipo 2 está aprobada la metformina, sulfonilureas, acarbosa y glitazonas (aprobadas,
pero no disponible). Las otras que se encuentran en rojo en la tabla se encuentran aprobadas en el extranjero,
pero no disponibles en Chile. Para la obesidad se encuentran los fármacos que se ven en la tabla.
Es importante dado que un fármaco que este aprobado para una enfermedad, no se puede usar para otra pero,
por ejemplo, Liraglutida (análogo de GLP-1RA) se puede usar en DM 2 y en obesidad. En cambio, la
metformina en Chile sólo está aprobada para prediabetes, no está aprobada en obesidad, por lo que no se
puede utilizar para adelgazar.

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Antidiabéticos no insulínicos aprobados en chile en diabetes tipo 2
SULFONILUREAS Tolbutamida Glimepiride (Amaryl- Glemaz
Clorpropamida ®)
Glibenclamida Glipizide
(Minidiab ®)
Glicazida
(Diamicron®)
BIGUANIDAS Metformina (Glafornil, Glicenex, Hipoglucin,Glifortex)
TIAZOLENEDIONAS* Pioglitazona (Actos®) Rosiglitazona(Avandia®)
METIGILINIDAS* Repaglinida Nateglinida
(novonorm®) (starlix®)
INHIBIDORES DE ALFA Acarbosa (glucobay®)
GLUCOSIDASA *
AGONISTAS DEL RECEPTOR Liraglutide Dulaglutide
GLP-1 (Victoza®) (Trulicity®)
Lixisenatide Semaglutide s.c.
(Lyxumia®) (Ozempic®)
INHIBIDORES DE DPP-4 Sitagliptina Saxagliptina (¡!)
(Januvia®) (Onglyza®)
Linagliptina
Vildagliptina (Trayenta®)
(Galvus®) Y combinados con Metformina

INHIBIDORES DE SGLT2 Dapaglifozina Empagliflozina

(Forxiga®) (Jardiance®)
Canagliflozina y combinados con Metformina.
(Invokana®)

En negrita los fármacos disponibles en Chile. * aprobada pero no disponibles,se pueden importar. (¡!) en
retirada.
Liraglutide, disponible en Chile para uso subcutáneo diario; Dulaglutide y Semaglutide, ambos disponibles para
uso subcutáneo semanal.
Resumen

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Esto es importante saberlo de memoria.
Mecanismo de acción
En sulfonilureas el mecanismo de acción es insulino-secretagogos; la metformina disminuye fundamentalmente
la neoglucogenia hepática; los inhibidores de DPP-4 son insulino-secretagogos al igual que los análogos de
GLP-1, pero dependientes de glucosa (si la glicemia está baja, no hacen efecto de aumentar la secreción de
insulina); los inhibidores de SGLT2 son glucosóricos, es decir, hacen orinar glucosa. Los análogos de GLP-1
además son anorexígenos, es decir, disminuyen el apetito.
Las insulinas (sulfonilureas, metformina, inhibidores de DPP-4 y análogos de GLP-1) actúan en pacientes que
tienen una adecuada función de la célula beta, y, por otro lado, los inhibidores de SGLT2 no necesitan de la
célula beta, por lo que también hacen efecto en pacientes de DM 1, pero están aprobados solo en Europa.
Riesgo de hipoglicemia:
Las sulfonilureas producen hipoglicemia, la metformina produce hipoglicemia, pero no severa, las DPP-4 no
producen hipoglicemia, de hecho, parece que protegieran de esta. SGLT2 rara vez producen hipoglicemia y no
es severa, al igual que los GLP-1.
Peso:

 Las sulfonilureas hacen aumentar de peso.

 La metformina y los DPP4 son neutros en el peso.
 Inhibidores de SGLP2 y análogos de GLP1 producen pérdida de peso.
Uso en función renal:

 El uso de sulfonilureas no se recomienda mucho en pacientes con función renal bajo 60 ml/min. La
Glibenclamida no se debe usar, la glimepirida y glicazida podrían ser usados hasta 30 pero con mucho
cuidado.
 Metformina: no se recomienda bajo 30 mL/min.
 Inhibidores de DPP4: pueden usarse en cualquier grado de filtración glomerular.
 Inhibidores de SGLT2: están aprobados entre 45 y hasta 30, aunque no bajan la glicemia bajo 45 porque
como actúan en el riñón, si la función renal es mala, no va a actuar bajando la glicemia. Siguen
protegiendo al riñón y al corazón.
 Análogo GLP1: aprobados hasta 30 mL/min.
Efectos adversos

 Sulfonilureas: Hipoglicemia.
 Metformina: acidosis láctica, deficiencia de VIT B12 y molestias digestivas.
 iDPP4: pénfigo (muy raro)
 iSGLT2: infecciones genitales micóticas. Hipovolemia, cetoacidosis (muy raro).
 Análogo de GLP-1: vómitos, colelitiasis y a través de ese mecanismo muy raramente pancreatitis.
Costo mensual:
En el GES se tiene disponible la glibenclamida.

Beneficio adicional

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 Metformina: se usa mucho en embarazo aunque no este aprobada y también en síndrome de ovario
poliquístico.
 iSGLT2: menor riesgo de muerte, insuficiencia cardiaca, nefropatía e hígado graso.
 Análogos de GLP-1: disminuye el riesgo de eventos cardiovasculares, infarto y accidente
cerebrovascular, también son beneficiosos en nefropatías y en hígado graso.
Sulfonilureas
Mecanismo de acción:
Actúan aumentando la secreción de insulina en la célula beta. En esta célula
hay unos receptores y esta unión de receptor puede ser muy larga o corta,
dependiendo del tipo de sulfonilurea y dura todo el rato que dura la unión
con el receptor, independiente que haya hipoglicemia o no.
Diapo:
 1942 Rhone-Poulene, Francia.
 Primera terapia para DM2.
 Se unen al complejo receptor SUR-1 Kir 6.2 (canales Katp)
 Liberación de gránulos preformados y luego de novo.
 Acción dura lo que dura la unión al receptor (independiente de
ATP).

Eficacia
Se considera un fármaco muy potente para bajar la glicemia, pero
a largo plazo deja de hacer efecto.
En el gráfico se puede ver como al inicio aumenta su efecto, pero
pasados 5 años este disminuye considerablemente.
Se ve un estudio donde se comparó Linagliptina (inhibidor de las
DPP-4) con Glimapiride (una de las mejores y más seguras
sulfonilureas). Al inicio se produce un gran descenso de
hemoglobina glicosilada con el DPP-4, pero al final de los años
pierde su efecto y es más potente el DPP-4. Entonces la pregunta
es si la potencia a 1 o 2 años es útil, si eso le llama potencia o es la
potencia a largo plazo y en realidad tienen poca potencia a largo
plazo.
Efecto en peso
Hacen aumentar de peso cuando se compara con dapagliflozina
que es un inhibidor de la SGLT2, hay una diferencia más
sustancial.

Limitación de uso en Insuficiencia renal

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En la tabla se muestran las diferentes
sulfonilureas.
Por ejemplo, se tiene glibenclamida
que tiene una vida media de 4 horas,
por lo tanto, se prescribe varias
veces al día (2 o 3 veces al día); tiene
un metabolito activo que hace que
aumente el riesgo a la hipoglicemia y
tiene excreción muy importante a
nivel renal, por lo que no debería
usarse con filtraciones (VFG)
menores de 60.
Otras son la glimepirida y la glicazida que tienen una vida media muy larga, por lo tanto, pueden ser usadas 1
vez al día. La dosis de glimepirida es de 1 a 8 y la de glicazida es de 30 a 120. Pueden ser usadas en VFG entre
60 y 30 pero con mucho cuidado.
 Las sulfonilureas no son ni nefrotóxicas ni cardiotóxicas ni hepatotóxicas.
 Su limitación de uso se debe al riesgo de producir hipoglicemia. Este riesgo es mayor en estos pacientes por:
o El aumento de la vida media del fármaco en aquellos que se metabolizan o se excretan a nivel renal.
o El aumento de la vida media de aquellos que tienen metabolitos activos.
o La menor neoglucogenia renal que produce de la hipoglicemia.

 Por lo tanto, algunos se podrían usar en casos avanzados de insuficiencia renal ya sea:
o Porque su metabolización o excreción renal es baja, glimepiride o glicazida.
o Porque su vida media es más corta glipizide.
o Porque se puede dosificar o usar dosis muy bajas glipimepiride o glipizide.
o Con filtraciones entre 60 y 30, pero ojalá dosis muy bajas y siempre ojo con la hipoglicemia.

Efectos adversos: hipoglicemia

Hace más de 10 – 13 años que la asociación americana de diabetes no recomienda el uso de glibenclamida
por ser una de las que más producen hipoglicemia, y recomienda el uso de glimepirida o glicazida.
Entonces usar glibenclamida en Chile en el AUGE es “medio ilegal”.
Carolina: estudio de seguridad cardiovascular, glimepirida (sulfonilureas) versus linagliptina (iDDP-4)
Hace muchos años, y por esto la importancia de la evidencia científica basada en estudio clínicos controlados,
había unos fármacos que se llaman glitazones (que existen todavía) y que tienen efectos maravillosos sobre
PCR ultrasensible, ácidos grasos libres, factor de necrosis tumoral, etc. y muchos efectos cardiovasculares
positivos a nivel bioquímico. Pero los estudios mostraron que hacían mal al corazón, se pensó que podían
aumentar el riesgo de infarto y de todas maneras aumentar el riesgo de insuficiencia cardiaca.
Desde ese momento (2008-2009) fue que la asociación americana de diabetes les pidió a las compañías en USA
que hacían fármacos para las diabetes, que demostraran su seguridad cardiovascular, esto se hace haciendo
estudios de seguridad cardiovascular.
Este estudio ve el efecto del remedio vs placebo o el remedio vs otro remedio en los eventos cardiovasculares
mayores que son: muerte cardiovascular y el infarto o ACV no fatal.
Para esto se toman pacientes con diabetes y en general mientras más alto riesgo mejor, porque el estudio dura
muy poco, porque hay que tener más o menos 300 eventos por lado para tener una significancia estadística,
entonces serían como 630 en total. Por lo tanto, para que estos eventos ocurran se seleccionan en general

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pacientes con diabetes y enfermedad cardiovascular establecida, y otros con diabetes y múltiples factores de
riesgo. Los pacientes se toman, se randomizan a un tratamiento o el otro, y se devuelven a su médico tratante
para que él vea lo que lo hace con su tratamiento. Lo único que se le pide es que no se utilice el fármaco que se
está estudiando. Por lo tanto, los médicos que están viendo a sus pacientes pueden agregarle otro fármaco o
subirle la insulina, por lo tanto, no son estudios de control glicémico.
Este es el estudio Carolina que comparo Linagliptina, inhibidor de DPP-4, que ya había demostrado su
seguridad cardiovascular contra placebo en el estudio Carmelina, vs Glimepirida que es una sulfonilurea y que
demostró que ninguno de los 2 medicamentos no aumenta los eventos cardiovasculares totales, ni muertes CV,
ni infartos cardiovasculares. Lo que si está claro de la glimepirida es que produce hipoglucemia, pero como se
usó en dosis bajas, produjo pocas hipoglicemias severas.

Uso práctico de las sulfonilureas

 No se debe usar en primera línea sola y menos combinada con metformina en pacientes sin
tratamiento farmacológico (naive).
 En lo posible privilegiar la glimepirida o glicazida (actualmente de alto costo por no existir genéricos en
Chile).
 En caso de usar glibenclamida, se debe iniciar con dosis bajas y fraccionadas (2,5 mg qd o bd).
 Se debe considerar el horario de las posibles hipoglicemias, si un px toma en la mañana puede tener
hipoglicemias pre almuerzo o si lo toma muy en la noche, puede tener hipoglicemias nocturnas. Dar al
desayuno y al almuerzo.
 Al usar glibenclamida se debe tomar la glicemia porque produce hipoglicemias, ojalá una hora antes de
acostarse.
 Es muy difícil lograr conseguir una Hba1c menor a 7% usando estos fármacos (sobre todo con
glibenclamida, se recomienda conformarse con 8%).
 No se deben usar con VFG menor a 60 mL/min.
Metformina
Mecanismo de acción:
Es un fármaco muy antiguo, proviene de un gomero, que actúa a nivel hepático y muscular en la enzima
AMPK.
¿Qué es lo que hace la metformina? Lo que hace es disminuir la neoglucogénesis hepática y la glucogenólisis,
y mejora la insulino resistencia.
En cuanto a la dosis que se usa, se parte con 500mg, en Chile se utilizan pastillas de 850mg (ojala se usaran
pastillas de 500 o 1.000mg), la dosis optima es 2.000, más de 2.000mg no se consiguen beneficios, si se
utilizan 3 pastillas de 850, se sobrepasan los 2000 y no tiene mucho sentido. En cambio, si hubiese pastillas de
1000mg, se puede llegar a la dosis optima.
Estudio UKPDS de control glicémico: 753 pacientes, 10
años de seguimiento hba1c 7,4 vs. 8%
En el estudio UKPDS, que es un estudio de control
glicémico que trató de demostrar que era bueno tener la

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glicemia bien controlada, de tal manera que se tomaron pacientes con DM, el algoritmo de tratamiento decía
que los px con obesidad y DM 2 tomaban metformina, y los px sin obesidad y con DM 2 tomaban sulfonilureas
o insulina. En un grupo de px obesos con metformina se demostraron beneficios cardiovasculares, en
cuanto se utilizaron sulfonilureas en los pacientes, los beneficios cardiovasculares se detuvieron.
Efectos adversos
El problema con la metformina es la intolerancia
digestiva, que es algo misteriosa, se supone que tiene
un componente genético, no mejora con el uso de
IBP. Los síntomas más comunes son la diarrea, las
náuseas, la distensión abdominal, etc, pero cuando
se utilizan las formulas de acción prolongada
(forma fraccionada de metformina), los efectos
adversos disminuyen. Siempre hay que partir con
dosis bajas con 500 o media pastilla de 850mg en una
comida (en general en la noche debido a los efectos
GI) de a poco se va incrementando hasta llegar a la
dosis completa.
¿Cuál es limitación de la metformina?

Acidosis láctica

 La cual es una complicación grave que es común en pacientes críticos, con hipoxia, con IRA, IC, etc.
 Aquellos pacientes con insuficiencia renal con filtraciones (VFG) menores a 30mL/min, tienen un alto
riesgo de hacer acidosis láctica, más aún cuando se está tomando metformina.
 Cuando el paciente tiene VFG entre 45 a 30, se recomienda utilizar la mitad de la dosis (500mg).
Deficiencia de vitamina B12

 Es un efecto adverso de la metformina, donde esta vitamina es importante para el funcionamiento de los
nervios.
 Esto es importante de saber, porque el usar metformina aumenta el riesgo de neuropatía y aumenta
el riesgo cardiovascular por este efecto, por ello es importante suplementar con B12 en caso de
poseer ya una insuficiencia de esta vitamina.
Uso práctico de la metformina

 Se debe comenzar con dosis bajas (425 o 500mg) tomada una o 2 veces al día con las comidas o 850 mg
1 vez al día.
 Se debe usar antes o después de comer.
 Si después de 5 a 7 días no hay efectos colaterales intestinales, se avanza a tomar 2 comprimidos de 500
mg o 850 mg (antes de desayuno y/o cena).
 Si los efectos GI son muy intensos, se recomienda utilizar la metformina de acción prolongada o
disminuir la dosis inicial y tratar de aumentar la dosis más adelante.
 No se debe usar en VFG < 30 ml/min.
 Hay que estar atentos a la deficiencia de B12, aumenta el riesgo de neuropatía, enfermedad
ateroesclerótica.
 Para evitar deficiencia de B12se requiere:
o 1000 ug diario por 4 semanas (30.000ug)
o Para prevenir, hasta 25 ug/día que es 1 ampolla al año.

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o El problema es que los multivitamínicos traen muy poca así que no basta. También hay oral, que
se debe tomar todos los días pero tiene un mal sabor porque posee cobalto. Entonces para
prevenir la deficiencia basta con una ampolla de 1.000 ug intramuscular una vez al año, y para
tratarla son las 3 ampollas.
Inhibidores dpp – 4
mecansimo de acción
La DPP – 4 es la enzima ubicua en todo el endotelio, que degrada la incretinas GIP y GLP- 1:
GIP y GLP- 1 son hormonas que se degradan a nivel
intestinal: la GIP a nivel proximal, en el duodeno; y la
GLP-1 más distal, en yeyuno y colon.
Estas incretinas se secretan en forma basal en cantidades
muy bajas, pero cuando el sujeto come carbohidratos, las
células intestinales los censan y aumentan la secreción de
incretinas en el intestino, sobre todo la GIP.
Estas enzimas entran a la sangre, son degradadas casi en el
80% por la DPP-4, y lo poco que se salva llega al páncreas,
se contacta con los receptores que tiene en la célula beta, y
aumenta la secreción de insulina. Pero el segundo
mensajero de estas entero hormonas es el AMPc, por lo
tanto cuando la glicemia baja no hay ATP ni AMPc y por
lo tanto no hacen efecto.
También se supone que estimulan la proliferación y frenan la apoptosis de células beta.
Tienen un efecto extraño sobre el glucagón: el GLP-1 lo suprime y
el GIP lo suprime pero también lo puede aumentar cuando la
glicemia está baja.
El GLP-1 disminuye el vaciamiento gástrico y disminuye motilidad
gástrica (ojo  la tabla de la imagen dice que aumenta la
motilidad), hace que la comida dure más tiempo en el estómago.
El GLP-1 disminuye el apetito, y por lo tanto hace bajar de peso.
Se observó que si se inyectaba GLP-1 en un paciente con DM2 disminuía la glicemia, pero si se inyectaba GIP
no pasaba nada (por lo que estos pacientes son resistentes a la GIP).
Entonces se inventaron estos medicamentos que son sintéticos y que inhiben la acción de la enzima DPP-4, por
lo tanto aumentan la secreción de GLP-1 y GIP sobre todo postprandial, y de esta manera bajan la glicemia en
forma insulinodependiente.
farmacología
En Chile hay sitagliptina (la más
antigua), vildagliptina, saxagliptina
y linagliptina.
 Se usan en dosis que van de 5 mg
a 100 mg.
 Casi no tienen metabolitos
activos.

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 Todos se han estudiado en enfermedad renal, y se reduce un poco la dosis a la mitad (incluso a ¼ en la
diálisis). Linagliptina no se reduce ya que no secreta a nivel renal.
 Se pueden utilizar en insuficiencia renal porque no producen hipoglicemia (prácticamente no tienen
efectos adversos, o tienen menos efectos adversos que el placebo, lo que puede ser inconveniente porque no
se sabe si el paciente se lo está tomando).
 El hecho de reducir la dosis tiene que ver su eficacia, ya que a menos dosis cuando hay insuficiencia renal,
se alcanzan los niveles plasmáticos útiles con menos dosis, por lo tanto no es necesario tomar tanto.
 Todas son eficaces en diálisis.
 Todas se han estudiado en enfermedad hepática y son seguras.
EFICACIA EFECTO EN HBA1c

 Los especialistas consideran que su potencia es baja.

 Los antidiabéticos mientras más alta
esté la hemoglobina glicosilada
(HbA1c), o sea, la glicemia, más
potentes son en bajar la glicemia.
 En el gráfico se puede observar que
cuando:
o La HbA1c está entre 7 y 8: la
potencia es de 0,6 puntos.
o La HbA1c está entre 8 y 9: la
potencia es de 0,7 puntos.
o La HbA1c está entre 9 – 10):
la potencia es de 1 punto.
Cuando son combinados con metformina bajan harto más, tienen un efecto sinérgico. Un paciente con una
HbA1c de 10 (antiguamente candidato a insulina), se le da una combinación de DPP-4 con metformina y baja a
2,5 puntos. Más la dieta y el ejercicio pueden conseguir un control glicémico esperado.

Eficacia adicionada a insulina basal – reducción de hba1c y tasa de hipoglicemia

No producen hipoglicemias: si se le agrega a un paciente
que está con insulina, le baja la hemoglobina aprox 0,7 y no
produce más hipoglicemias, incluso se la puede bajar. Se
dice que tienen un efecto protector.
efectos en peso corporal
Son neutras en el peso: no hacen bajar ni subir de peso.
linagliptina – eficacia y seguridad en insuficiencia renal
etapa 4 y 5

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Son útiles en diálisis, siguen bajando la hemoglobina y no tienen mayor efecto adverso que el placebo en el
paciente.

seguridad vascular
y renal
Se han hecho estudios de
seguridad cardiovascular,
sobre todo con saxagliptina,
alogliptina, sitagliptina y
linagliptina, que demostraron
su seguridad.
La vidagliptina no hizo este
estudio ya que este se
requiere para entrar al mercado
estadounidense y vale aprox 3.000
millones de dólares, por lo que no
quisieron gastar ese dinero.
Saxagliptina: en el estudio demostró
cierto grado de aumento de insuficiencia
cardiaca.
Linagliptina: fue el único que demostró
ciertos beneficios renales.
Seguridad: Estudios TECOS y CARMELINA
La linagliptina disminuye un poco la albuminuria en un 14%*.
Pero la gran gracia de estos
fármacos es que son súper seguros,
no tienen más efectos adversos de
ningún tipo. Lo único que producen
es pénfigo (afección cutánea muy
grave pero también muy rara, se ve
cada 10.000 pacientes).

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En resumen

 Los Inhibidores de DPP-4 son los fármacos más seguros y estudiados de la historia del tratamiento de
diabetes.
 Reducen la HBale desde 1.5 a 0,5 % dependiendo de la magnitud inicial de la hiperglicemia.
 Son eficaces y seguros en todo tipo de pacientes (daño hepático, insuficiencia renal, enfermedad
cardiovascular, adultos mayores).
 Se pueden combinar con cualquier otro hipoglicemiante, incluso insulina, mejorando el control
glicémico sin aumentar el riesgo de hipoglicemia.
 Sin interacción con medicamentos ni alimentos.
 Aprobado en adultos mayores de 75 años sin precauciones ni ajuste de dosis.
 No recomendado en embarazo y lactancia.
 Advertencia para Sitagliptina con Pancreatitis, Vildagliptina para daño hepático, Saxagliptina para
insuficiencia cardiaca.

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