Inmunidad Celular:: Molécula Del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) "

3: Respuesta Inmunológica Adaptativa (Específica)
Inmunidad Celular: PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTÍGENO
MHC
Propiedades:
• Oligenismo
• Polimorfismo
• Codominancia
células T y B usan moléculas de superficie para reconocer Ag, de maneras diferentes.
• B: con Ig o receptores= reconocer Ag directamente

• T: receptores= solo reconocen FRAGMENTOS de Ag posicionados sobre la superficie de otras células →
o mantenidos dentro del surco de unión de proteína de superficie celular “molécula del complejo mayor
de histocompatibilidad (mhc)” codificada por genes denominados en conjunto el locus de mhc.
o generados después de digestión de Ag →complejo péptido Ag + mhc aparece en superficie celular.
MHC
• El nombre es porque los genes en esta región codifican para proteínas que determinan si un tejido trasplantado
será aceptado o no.
• Función: Moléculas presentadoras de antígeno altamente especializadas. Recipiente de superficie celular para
sostener y desplegar fragmentos de Ag → células T pueden unirse por medio de TCR.
o decidir cuáles fragmentos de antígeno extraño serán “vistos” por las células T del huésped.
• Sus diferentes proteínas se unen a diferentes fragmentos de Ag y los presentan.
• Susceptibilidad a enfermedad y aparición de autoinmunidad: Hay muchos alelos de los genes que codifican para
el mhc, y los alelos específicos que una persona hereda desempeñan un papel importante.
• clase I y clase II:
o similares en estructura cuaternaria final
o difieren en la manera en que crean formas por ordenamientos de proteína cuaternarios.
o difieren en cuáles células las expresan, y Ag que presentan.
Clase I: Clase II:
• En todas las células nucleadas del cuerpo. • Casi de manera exclusiva en células
• Presentan Ag que se originan a partir del presentadoras de antígeno (apc)
citosol, ejem. Proteínas virales. • presentar Ag que provienen de espacios
• Presentan a T CD8+ → reconocen y matan extracelulares que han sido fagocitados por
células que expresan esos Ag intracelulares. estas células, ejem: hongos, y bacterias
extracelulares.
• Una vez sobre la superficie celular, presenta el
péptido Ag a T CD4+, → activadas →estimulan
la inmunidad dirigida a destruir invasores
extracelulares.
MHC clase III son un grupo de proteínas no relacionadas que no comparten similitud estructural o función con clases I y
II, aunque muchas de ellas participan en otros aspectos de la respuesta inmunitaria.
MHC
ESTRUCTURA
• Glicoproteínas unidas a membrana
• Surcos: forman complejos estables con ligandos
peptídicos→ los despliegan sobre superficie celular para
reconocimiento por TCR de cell T.
CLASE I
2 polipéptidos se ensamblan:
• cadena α:
o más variable y de unión a Ag
o cadena pesada 45 kDa
o glicoproteína
organizada en 3 dominios externos:
o α1
o α2
surco profundo/hendidura: α1 y α2= forman plataforma de 8 cadenas

β antiparalelas (el fondo) abarcadas por 2 regiones α-helicoidales
largas (lados). Sobre la superficie superior del MHC I. Unirse a péptido
<8-10 aa
o α3: contiene secuencia que interactúa fuertemente con CD8 de las TC

o c/uno:
▪ 90 aa largo
▪ dominio transmembrana 25 aa hidrofóbicos y un tramo corto
de hidrofílicos
▪ segmento de anclaje citoplasmático 30 aa.
• β2 -microglobulina:
o cadena ligera 12 kDa
o tamaño y organización similares al α3. homología también con los dominios
de región constante que se encuentran en Ig.
o No contiene región transmembrana
o Unión no covalente con α.
α3 y β2 -microglobulina organizados hacia 2 láminas con plegamiento β, cada

una formada por cadenas β antiparalelas= estructura “pliegue de Ig”,
característica de los dominios de Ig. Debido a esta similitud estructural, las MHC I
y la β2 -microglobulina se clasifican como miembros de la superfamilia de las Ig.
Las 3 moléculas (cadena α clase I, β2 -microglobulina y péptido) son esenciales

para plegamiento y expresión apropiados del complejo de mhc-péptido sobre la
superficie celular.
MHC
CLASE II
• glicoproteínas unidas a membrana
• contienen:
o c/ cadena 2 dominios externos
o segmento transmembrana
o segmento de anclaje citoplasmático.
• 2 cadenas de glicoproteína diferentes →se asocian por interacciones
no covalentes
o α de 33 kDa
▪ α1 y α2
o β de 28 kDa
▪ β1 y β2
dominios α2 y β2 proximales de membrana (como α3/β2-microglobulina

proximal de MHC I) = similitud de secuencia a la estructura de pliegue de
inmunoglobulina. Por lo tanto, MHC II también se clasifican en la familia de la
Ig.
surco de unión a péptido para antígeno procesado: dominios α1 y β1.
o formado, por la asociación de

2 cadenas separadas.
o piso de 8 cadenas β
antiparalelas
o lados de hélices α
antiparalelas
o unirse péptidos: de 13 - 18 aa.
COMPARACIÓN DE SURCOS:
análisis cristalográico de rayos X

revela la similitud entre estas dos
clases de moléculas, notoriamente
manifiesta cuando clase I y clase II están superpuestas.
Despierta interés que pese al hecho de que estas dos estructuras están codificadas diferente (1 cadena en
contraposición con 2), la estructura cuaternaria final es similar y retiene la misma función general: la capacidad para
unirse a Ag y presentarlo a células T.
La molécula clase II carece de los residuos conservados en la molécula clase I que se unen a los aa terminales de
péptidos cortos, y, por ende, forma más de una bolsa abierta, surco de extremo abierto.
clase I presenta una abertura de tipo más parecido a receptáculo.

MHC
POLIMORISMO de las MHC I y II en la región que se une a péptidos
En humanos se han identificado cientos de variantes alélicas distintas de MHC I y II.
• Pero un individuo sólo expresa un pequeño número de estas→ 6 MHC I diferentes y >12 MHC II diferentes
• número limitado debe ser capaz de presentar diferentes péptidos Ag → respuesta específica.
• unión a péptido por MHC I y II: No muestra la especificidad fina (característica de la unión a Ag por Ig y TCR).
• una MHC puede unirse a muchos péptidos diferentes
• péptidos pueden unirse a varias MHC distintas.
• = especificidad amplia, “promiscua”.
▪ permite que muchos péptidos diferentes coincidan con el surco de unión
▪ en ocasiones sucede intercambio de péptidos (a diferencia de las interacciones de alta afinidad y
estables, de Ig y TCR con sus ligandos específicos)
• estructuras de los surcos de unión similares en mhc I y II = algunas características de unión a péptido comunes.
• ligandos de péptido son sostenidos con su mayor parte extendida a lo largo del surco.
• asociación péptido y MHC: muy estable en condiciones fisiológicas→ casi todas las moléculas de MHC
expresadas sobre la membrana de una célula estarán asociadas con un péptido.
• surco MHC I: está bloqueado en ambos extremos →se unen a péptidos que contienen 8- 10 aa
• exige que el péptido contenga aa específicos cerca de los N y C terminales.
• Surco MHC II: extremos están abiertos→ da cabida a péptidos un poco más largos, de 13 - 18 aa.
• no hay requerimiento para la unión de clase II a péptido.
Interacción MHC clase I-péptido
• Presentan a células T CD8+ .

• vía del procesamiento citosólico o endógeno: péptidos a menudo se derivan de proteínas intracelulares
endógenas que son digeridas en el citosol → péptidos son transportados al retículo endoplasmático (er), donde
interactúan con MHC I.
• 1 célula nucleada expresa 105 copias de c/MHC I, cada una con sus propias reglas de promiscuidad de
péptido→muchos péptidos diferentes se expresarán simultáneamente sobre la superficie de una célula
nucleada.
• muchos de los fragmentos peptídicos de un Ag serán presentados a células T CD8+ , pero el grupo de
alelos de MHC I heredados por cada individuo determinará cuáles fragmentos de una proteína más
grande son presentados.
MHC
• Características distintivas de los péptidos unidos:
• tienen 8- 10 aa largo
• contienen residuos de aa en sitios clave en la secuencia
• cadenas laterales en el péptido son complementarias con
características de superficie del surco de la molécula de MHC I.
• anclan el péptido en el surco, “RESIDUOS ANCLA”.
• Surco de unión tiene residuos clave→ determinan capacidad para
unirse a un espectro diverso de péptidos.
• distintas variantes alélicas clase I, determinan la identidad de los residuos
ancla que pueden interactuar con una molécula clase I dada.
• 1 complejo mhc-péptido único puede ser suficiente para establecer a una
célula como objetivo para reconocimiento y lisis por un linfocito T, con
TCR contra el Ag especifico.
Todos los péptidos que se unen a MHC I contienen:

o Ancla carboxilo terminal (p. ej., posición 9) → péptidos
nonaméricos son unidos de manera preferente.
▪ aa hidrofóbicos (leucina, isoleucina), y pocos aa
hidrofílicos.
o Ancla, en la 2da, o en la 2da y 3era posiciones, en el extremo amino
terminal.
• residuos ancla están sepultados dentro del surco de unión = sostiene el péptido
firmemente en su sitio
Cualquier péptido con longitud correcta y mismos aa ancla (o químicamente

similares) se unirá a la misma molécula de mhc clase I. →el surco de péptido en
una MHC dada puede interactuar establemente con amplio espectro de péptidos
diferentes.
Importancia clínica: El conocimiento de estas posiciones clave puede permitir

estudios, como vacunas futuras dirigidas a desencadenar inmunidad protectora contra agentes patógenos particulares.
Principales contactos MHC I – péptido, son las anclas:
• aa 2 en NH3
• aa 9 en COO-
Entre las anclas, Aa en el centro del péptido forman ARCO desde el piso del surco
en la parte media→ permite que quepan péptidos más largos o más cortos.
o se aleja de la molécula de MHC

o están + expuestos
→pueden interactuar + directo con el TCR.
Interacción MHC clase II-péptido

o presentan péptidos a T CD4+.
MHC
o MHC II pueden unirse a diversos péptidos (al igual que clase I)
o péptidos derivados de proteínas exógenas (propias o extrañas)
o 13 - 18 aa.
o se derivan de:
▪ proteínas unidas a membrana propias
▪ proteínas extrañas
→internalizadas por fagocitosis o endocitosis mediada por receptor → que son procesadas por vía de procesamiento
exógeno
El surco de unión a péptido
• abierto en ambos extremos

→ permite que péptidos más largos se extiendan más allá de los extremos.
• Péptidos unidos mantienen elevación constante sobre el piso del surco → lo
distingue de la unión al MHC I.
Características del péptido:
• Núcleo central 13 aa determina capacidad de un péptido para unirse a clase II,

pues determina las características de unión.
o Péptidos más largos pueden ser adaptados dentro del surco
• a menudo tienen motivos de secuencia conservados internos
• a diferencia de los correspondientes a la clase I, parecen carecer de residuos ancla conservados.
o En lugar de eso, los enlaces de hidrógeno entre el esqueleto del péptido y MHC II están distribuidos en
todo el sitio de unión en lugar de estar agrupados predominantemente en los extremos del sitio, como se
observa en los péptidos unidos a clase I.
• secuencia interna de 7-10 aa → proporcionan principales puntos de contacto.
o 1 aa aromático o hidrofóbico en el amino terminal,
o 3 aa hidrofóbicos en la porción media del extremo
carboxilo terminal.
o > 30% contiene un aa prolina en la posición 2 y otra
agrupación de prolina en el extremo carboxilo terminal.
= flexibilidad relativa = promiscuidad de unión a péptido.
MHC
Organización general y herencia

MHC deben ser capaces de unirse a una amplia variedad de Ag, con afinidad relativamente fuerte.
• usando estrategias muy diferentes.

o (diversidad de receptor de célula B y T es generada por reordenamiento genómico y edición de gen,
o las MHC por combinación de promiscuidad de unión a péptidoy la expresión de varias moléculas de mhc
diferentes sobre cada célula)
= maximizar las oportunidades de que muchos epítopos diferentes de un Ag, serán reconocidas.
El MHC es un conjunto de genes estrechamente enlazado dentro de un tramo continuo largo de ADN en el cromosoma 6
en humanos.
se denomina complejo de antígeno leucocítico humano (hla) en seres humanos, y complejo H-2 en ratones.
• en ambos casos los genes que codifican para el MHC están organizados en regiones que codifican para 3 clases
de moléculas:
1. Los que codifican para el MHC I codifican para las glicoproteínas expresadas sobre superficie de células
nucleadas; la principal función es la presentación de Ag peptídicos endógenos a T CD8+.
o las que se descubrieron primero
o son expresadas en la gama de tipos de células más amplia
2. Los que codifican para el MHC II codifican para glicoproteínas expresadas sobre APC (macrófagos, células
dendríticas y células B), donde presentan principalmente péptidos Ag exógenos a células T CD4+ .
MHC
3. Los que codifican para el MHC III codifican para varias proteínas diferentes: funciones inmunitarias,
componentes del complemento y moléculas involucradas en la inflamación.
MHC I
moléculas clase I clásicas→ capacidad de presentar

fragmentos de Ag proteínico a células T:
• Cadena α codificadas por:

o Humanos: loci A, B y C.
o Ratones: regiones K y D en; y a veces región L adicional
• β2-microglobulina es codificada por un gen
fuera del MHC.
moléculas clase I no clásicas: codificadas por genes adicionales dentro de la región clase I → sólo son expresadas en
tipos de células específicos y tienen funciones + especializadas.
• Papel en discriminación de lo propio/extraño→ HLA-G clase I.

o En células fetales en el interfaz materno fetal
o Se les atribuye inhibir el rechazo por células T CD8+ maternas al proteger al feto contra identificación
como extraño, lo que puede ocurrir cuando antígenos derivados del padre empiezan a aparecer en el
feto en desarrollo.
MHC II son codificadas por:

• Ratones: regiones IA e IE en
• Humanos: regiones DP, DQ Y DR.
Compuestas de 2 cadenas, ambas

interactúan con Ag.
Su surco de unión a Ag está

formado por combinación de
cadenas α y β → crea varias
moléculas DR presentadoras de Ag
únicas sobre la célula.
Región clase II del locus del MHC

codifica para la cadena α y la β, en
algunos casos por múltiples genes.
• Ejemplo: individuos
pueden heredar hasta 4
genes que codifican para cadena β DR funcional, y todos son expresados simultáneamente en la célula.
→Cualquier producto de gen que codifica para cadena α DR forme pares con cualquier producto de cadena β
DR.
moléculas clase II no clásicas adicionales con funciones inmunitarias especializadas son codificadas dentro de esta
región. Los genes que codifican para ellas son:
MHC
• DM: codifican para molécula clase II (HLA-DM) → que facilita la carga de péptidos antigénicos en las moléculas
de MHC II.
• DO:
Moléculas de clase II, que sólo son expresadas en el timo y células B maduras sirven como reguladoras del
procesamiento de Ag clase II.
Las MHC I y II tienen características estructurales comunes, y están implicadas en el procesamiento y presentación de
Ag.
LA REGIÓN DE MHC CLASE III CODIFICA varias moléculas que son cruciales para la función inmunitaria, pero con poco en
común con las clase I o II.
productos clase III:
• componentes del complemento: C4, C2 y factor B

• citocinas inflamatorias
o las 2 proteínas factor de necrosis tumoral (TNF-α y linfotoxina-α [TNF-β]).
Variaciones alélicas de productos de gen se han correlacionado con enfermedades.
• Polimorfismos dentro del gen que codifica para TNF-α, han sido vinculados a susceptibilidad a enfermedades
infecciosas y a formas de autoinmunidad (enfermedad de Crohn y artritis reumatoide)
Polimorfismo: los genes que residen dentro de la region del MHC, porque dentro de la poblacion existen muchas formas
alternativas de c/gen “alelos”.
El polimorfismo del MHC se limita principalmente al surco de unión al antígeno
Aunque la divergencia de secuencia entre los alelos del MHC dentro de una especie es muy alta, esta variación no se
distribuye aleatoriamente a lo largo de toda la cadena polipeptídica.
• polimorfismo en el MHC se agrupa en tramos cortos

• en gran medida:
o en los dominios α1 y α2 distales de la membrana de las moléculas de clase I
o en los dominios α1 y β1 de las moléculas de clase II.
Los genes individuales de loci (posicion en el cromosoma) del MHC (clase I, II, III), estan tan cerca unos de otros que su
herencia es entrelazada→entrecruzamiento/ recombinacion de genes es más probable cuando los genes estan mas
separados. La frecuencia de entrecruzamiento durante la meiosis es de 1 c/200 ciclos → por ello la mayoría hereda como
un grupo todos los alelos codificados por estos genes “desequilibrio de enlaces”.
• Haplotipo= grupo de alelos enlazados.

Un individuo hereda un haplotipo de la madre y uno del padre (2 grupos de alelos). → descendencia
heterocigotica
MHC
Codominancia:
Las moléculas MHC (genes dentro del locus MHC) se expresan de forma codominante:
Esto significa que tanto los productos genéticos maternos como los paternos (ambos haplotipos) se expresan al mismo
tiempo y en las mismas células.
si se aparean dos ratones de cepas endogámicas que poseen diferentes haplotipos MHC, la generación F1 hereda ambos
haplotipos parentales y expresará todos estos alelos MHC; el doble que cualquiera de los padres. Por ejemplo, si una
cepa H2 b se cruza con una cepa H2 k , entonces la generación F1 hereda ambos conjuntos parentales de alelos y se dice
que es H2 b/k
Promiscuidad: cualquier molécula MHC en particular se puede unir a muchos péptidos diferentes, lo que le da al
hospedero una ventaja para responder a los patógenos. En lugar de depender de un solo gen para esta tarea, la región
MHC ha evolucionado para incluir múltiples loci genéticos que codifican proteínas con la misma función. En los seres
humanos, las moléculas clase I HLA-A, -B o -C, pueden todas presentar péptidos a las células T CD8+ , y las moléculas
clases II HLA-DP, -DQ o -DR, presentar a las células T CD4+ .
= la región MHC es poligénica
• porque contiene múltiples genes con la misma función, pero con estructuras ligeramente diferentes.
• los alelos MHC también se expresan de forma codominante, los individuos heterocigotos expresarán los
productos génicos codificados por ambos alelos en cada locus del gen MHC.
o En un individuo completamente heterocigoto, equivale a seis moléculas clásicas únicas de clase I en
cada célula nucleada.
varias características genéticas ayudan a asegurar una variedad de moléculas MHC en poblaciones no endogámicas, que
incluyen poligenia, polimorfismo y expresión codominante.
Todo para maximizar el número de diferentes surcos = diversidad del MHC → papel importante en la supervivencia.
expresión del MHC funciones:
• combatir infecciones
• papel en mantenimiento de homeostasis y la salud, incluso cuando no hay un Ag extraño presente.
MHC
o la mayoría de MHC pasan su vida presentando péptidos propios.
• razones por las que es importante:
▪ hacen visible MHC I y péptidos propios → demuestran célula sana.
▪ hacen visible péptido extraño en clase I→ demuestran célula infectada → vínculo con las TC.
▪ hacen visible péptido extraño en clase II → muestran que el cuerpo está infectado → activa las TH.
▪ hacen visible péptido propio en las clases I y II → examinar desarrollo de células T →evitar autorreactividad
(órganos linfoides 1arios).
▪ hacen visible péptido propio en las clases I y II → mantener tolerancia a proteínas propias (órganos
linfoides 2darios).
El tipo de célula, la ubicación del tejido y el tiempo de expresión varían para cada una de estas situaciones.
▪ células T en desarrollo primero encuentran moléculas MHC clases I y II que presentan péptidos propios en el
timo, donde estas señales están diseñadas para inhibir la capacidad de las células T para atacar más adelante a
los propios tejidos.
▪ respuesta inmune a patógenos extracelulares o intracelulares→ están diseñadas para activar las células T a
actuar contra el patógeno.
PRESENTACIÓN DE ANTIGENOS POR MHC
MHC I: recolectan y presentan Ag que provienen de ubicaciones intracelulares.

▪ vigilancia continua de acontecimientos internos de la célula→ mostrar en su superficie lo que está ocurriendo en su
interior.
▪ Casi todas las células en el cuerpo necesitan esta forma de control y equilibrio = NATURALEZA UBICUA DE SU
EXPRESIÓN EN TODO EL CUERPO (con excepciones).
o CÉLULAS NUCLEADAS.
o nivel difiere:
Altos: superficie de los linfocitos.
▪ pueden constituir 1% de las proteínas de membrana plasmática total = 5 × 105 MHC I por célula.
Bajos o indetectables:
▪ fibroblastos
▪ miocitos
▪ hepatocitos: puede contribuir al éxito relativo de trasplantes de hígado= reduciendo
probabilidad de rechazo cuando las células TC del receptor reconocen el tejido del donante.
▪ células neurales
carecen por completo (parecen), las células nucleadas sin expresiones del MHC I son muy raras.
▪ subconjuntos de neuronas
▪ células espermáticas en ciertas etapas de diferenciación.
▪ células no nucleadas:
• eritrocitos en los mamíferos, por lo general no expresan ninguna molécula MHC=
blancos pobres para las TC
▪ regularmente sólo procesos celulares normales están ocurriendo en citosol→ presentan autopéptidos en
surcos resultantes del recambio normal de proteínas propias dentro de la célula
MHC
o señala que la célula está sana
o ausencia de MHC I propio en células somáticas (células tumorales e infectadas por virus) puede apuntar
a esa célula para su destrucción por NK.
▪ esto sugiere que la célula ya no está sana.
▪ células propias alteradas, como las cancerosas, las envejecidas o las de un injerto alogénico (de
un individuo genéticamente diferente), también pueden servir como células blanco, por
expresión de proteínas MHC defectuosas o extrañas→ pueden ser lisadas por TC
▪ proteínas extrañas en citosol → surcos de MHC I en superficie celular→ alerta a T CD8+ → destrucción de
célula blanco.
o una célula infectada por virus tiene varias MHC I en su membrana, y algunas muestran péptidos virales.
o Gracias a las diferencias alélicas individuales en los surcos, diferentes individuos de la misma especie
tienen capacidad de presentar conjuntos diferentes de péptidos virales (diferentes piezas de un
rompecabezas que representan todo el patógeno).
MHC II: muestran péptidos que provienen de los espacios extracelulares a las T CD4+, asignándoles la tarea final de
coordinar la eliminación de los invasores extracelulares.
▪ sólo los leucocitos especializados “células presentadoras de antígenos (APC)”}

o conjunto de células mucho más restringido que la clase I, y en ocasiones sólo después de inducción
o especializadas por capacidad para alertar al sistema inmunitario de la presencia de un invasor
o pueden inducir la activación de respuestas de las cel T.
o papel policial, con autorización única para activar una respuesta inmune a infección extracelular.
o características distintivas, capacidad para:
▪ expresar MHC II
▪ enviar coestimulación/segunda señal de activación a cel. T.
3 tipos de células tienen estas características
▪ células dendríticas:
o se consideran las + poderosas y eficientes pAPC.
o expresan constitutivamente altos niveles de MHC II
o tienen act. coestimuladora inherente→ les permite activar
rápidamente TH naïve “vírgenes”.
▪ macrófagos
o se deben activar antes de que expresen MHC II o moléculas de coestimuladoras de membrana, como la
CD80/86.
▪ linfocitos B
o expresan constitutivamente MHC II, aunque en niveles bajos
o receptores de superficie específicos de Ag→ particularmente eficientes para capturar y presentar su Ag
relacionado, o epítopo específico reconocido por su BCR.
Entre hay marcadas diferencias en el nivel de expresión del MHC clase II, depende de:
▪ etapa de diferenciación
▪ nivel de activación. La activación ocurre:
o después de la interacción con un patógeno (a través de BCR o PRR)
MHC
y/o
o por señalización de citocinas→ inducen cambios en expresión génica, incluidos aumentos significativos
en la expresión del MHC II.
▪ pueden ser inducidas a expresar MHC II y señales coestimuladoras bajo ciertas condiciones.
▪ pueden ser sustituidas para la presentación profesional de antígenos por periodos cortos y en situaciones
particulares, como durante una respuesta inflamatoria sostenida.
El locus MHC puede responder a presiones reguladoras positivas y negativas = producción del MHC I puede
interrumpirse o reducirse por algunos patógenos.
expresión del MHC II en APC es variable→ el microentorno puede modular la expresión, activación = mayor expresión
MHC II → armar a otras células del cuerpo para la batalla.
▪ se debe regular cuidadosamente→ Si no orquestarían maniobras agresivas no deseadas contra compuestos extraños
o benignos, como ocurre en condiciones clínicas como la autoinmunidad o la alergia, respectivamente.
Componentes genéticos reguladores

▪ activadores internos o externos (invasores intracelulares o citocinas)→ cascada de transducción de señales
→cambios en expresión del gen MHC.
▪ genes MHC I y II están flanqueados por secuencias promotoras 5’ que se enlazan a factores de transcripción
específicos de secuencia.
▪ MHC I y II: miembros de la familia de receptores tipo NOD (NLR) son componentes de los activadores de
transcripción del MHC, llamados CITA y CIITA respectivamente.
o CIITA, y otro factor de transcripción llamado RFX→ activan el promotor de los genes MHC II.
▪ defectos en estos factores causan una forma de síndrome de linfocito desnudo: pacientes carecen
de MHC II = inmunodeficiencia grave, por el papel central de las moléculas de clase II en maduración
y activación de células T.
Interferencia viral
Interfieren con la expresión del MHC I en las células que infectan = evitan la detección fácil por parte de las TCD8+
▪ citomegalovirus humanos:
o proteína viral se une a la ß2 -microglobulina→ MHC I no se pueden ensamblar ni transportar a la
membrana celular.
▪ virus de la hepatitis B
▪ adenovirus 12
o causa una disminución pronunciada en la transcripción de los genes transportadores TAP1 y TAP2.
▪ Los productos del gen TAP desempeñan un papel importante en el transporte de péptidos desde
el citoplasma al RER
▪ = inhibe el transporte de péptidos→MHC I no se pueden ensamblar ni transportar a la
membrana celular.
MHC
Disminución de expresión de MHC I, puede impedir que el sistema inmunitario detecte cambios dentro de una célula. Lo
cual ocurre en:
▪ Infecciones víricas
▪ muchas células cancerosas. Ej. brote de cáncer contagioso en el demonio de Tasmania, es causada por un
bloqueo en la expresión del MHC I, y ha diezmado la población de este marsupial.
Señalización mediada por citocinas

Regulación externa de la expresión del MHC.
Aumentan su expresión:
▪ interferones
o α:
▪ IFN-α (producido por células después de una infección viral o bacteriana) y TNF (secretado por
APC activadas) suelen ser las primeras citocinas en iniciar regulación ascendente del MHC I.
▪ IFN-α secretado por TH activadas, también contribuye en últimas etapas de infección.
o β
o γ:
▪ induce expresión del activador transcripcional de clase II (CIITA, class II transcriptional
activator)= aumentando expresión de MHC II en células, incluidas las no-APC (fibroblastos,
células epiteliales intestinales, endotelio vascular y células betapancreáticas), mejorando aún
más la respuesta inmune adaptativa.
▪ Provoca disminución de expresión de MHC II por células B
▪ factor de necrosis tumoral (TNF)
▪ Otras citocinas influyen sólo en ciertos tipos de células.
o IL-4 aumenta expresión de MHC II en células B en reposo = APC más eficientes.
Producidas primero: por células fagocíticas de respuestas innatas, o células infectadas localmente.
unión a receptores → cascadas de señalización intracelular→ activan factores de transcripción que se enlazan
a sus secuencias promotoras blanco→ coordinan transcripción incrementada de genes que codifican cadena αI,
la β2-microglobulina y otras proteínas involucradas en procesamiento y presentación de Ag
Disminuyen su expresión:
▪ corticosteroides y prostaglandinas: de las MHC II.

o compuestos naturales
o permeables a la membrana→ se enlazan a receptores intracelulares
o son algunos de los supresores más potentes de la inmunidad adaptativa, principalmente por su
capacidad para inhibir la expresión del MHC.
o se explota en clínica, donde los compuestos se usan como tratamientos para suprimir eventos inmunes
excesivos: respuestas alérgicas o rechazo de trasplantes.
Papel de los alelos MHC en la capacidad de respuesta inmune

MHC
▪ determinan qué fragmentos de proteína se presentarán a los linfocitos T.
o MHC II: qué fragmentos peptídicos específicos de una proteína extraña se presentarán como Ag a las TH
▪ la capacidad de un animal para desarrollar una respuesta inmune, medida por producción de Ig, está
determinada por su haplotipo MHC.
2 modelos:
para explicar variabilidad de capacidad de respuesta inmune entre diferentes haplotipos

▪ De selección determinante: diferentes MHC II difieren en su capacidad para enlazar Ag procesados particulares.
o algunos péptidos pueden ser más cruciales para eliminar el patógeno que otros →capacidad de un
organismo específico para presentar estos fragmentos les daría una ventaja.
▪ De agujeros en el repertorio: las células T que tienen receptores que reconocen Ag extraños, muy parecidos a
los propios, se pueden eliminar durante el desarrollo de las células T= dejando al organismo desprovisto de ellas,
que pueden ser importantes para futuras respuestas a moléculas extrañas particulares.
No se excluyen mutuamente y ambos parecen ser correctos:
▪ la ausencia de un MHC que puede presentar, un péptido particular (en la pAPC), y la ausencia de receptores de
células T que puedan reconocer un complejo molecular MHC-péptido dado (en la célula T que responde) =
respuesta inmune disminuida a una sustancia extraña dada.
▪ interacción entre MHC, péptido antigénico y célula T = sándwich trimolecular
▪ lo cual explica la relación observada entre el haplotipo MHC y la capacidad para responder a Ag exógenos
particulares.
las células T reconocen el péptido presentado en el contexto de los alelos del MHC propio
1) las células T CD4+ y T CD8+ pueden reconocer el Ag sólo cuando se presenta en el surco de una molécula MHC
2) el haplotipo MHC de la APC y la célula T deben coincidir. Esto ocurre de forma natural en el hospedero, donde
las células T del hospedero se desarrollan junto con las células APC hospederas, ambas expresando sólo
moléculas MHC de ese individuo
=especificidad dual de las células T para el Ag más la molécula MHC propio que presenta ese Ag.
En las cell T se denomina “restricción del MHC”, y se produce a medida que las células T se desarrollan en el
timo, donde su supervivencia depende del compromiso con MHC propio presente allí.
MHC
PROCESAMIENTOS DE ANTÍGENOS Y VÍAS DE PRESENTACIÓN DIFERENTES
diferentes vías para eliminar los antígenos intracelulares y extracelulares, con algunas superposiciones.
Vía citosólica o endógena: Ag endógenos (generados dentro de la célula), se procesan y se presentan en la membrana
en MHC I.
▪ los Ag en el citosol son degradados por el proteasoma= péptidos +

pequeños.
Vía exógena: Ag exógenos (tomados del ambiente extracelular por

endocitosis) se procesan y se presentan en la membrana en MHC II
▪ Ag extracelulares se envuelven en compartimentos endocíticos

→se degradan por ez endosómicas y lisosómicas ácidas
dependientes del pH.
→ péptidos escindidos se asocian con moléculas MHC I o II → complejos

péptido-MHC se transportan a la membrana celular.
el destino final de la mayoría de los péptidos en la célula no es ninguna de

estas vías; más bien se degradan por completo en aa.
Principios generales acerca de las dos vías:
1) La presentación de clase I
o requiere síntesis interna (citosólica) de proteínas virales= célula

blanco debe estar infectada con un virus vivo
o se ve afectada cuando la síntesis de proteínas se bloquea por el
inhibidor emetina.
2)La presentación de clase II
o puede ocurrir con virus vivos o incompetentes a la replicación
o los inhibidores de la síntesis de proteínas no tuvieron efecto, lo que
indica que
o → la nueva síntesis de proteínas no es una condición.
o se inhibe mediante el tratamiento con un agente que bloquee el procesamiento endocítico dentro de la célula
(cloroquina).
3)Hay preferente, pero no absoluta, asociación de Ag exógenos/extracelulares con moléculas MHC II, y de
endógenos/intracelulares con MHC I.
El nivel de cada tipo de proteína se regula de manera cuidadosa, controlando velocidades de síntesis y degradación.
▪ vida media de una proteína, (tiempo requerido para que alcance la mitad de su concentración) es de minutos a
días:
o las que participan en la formación del núcleo: vidas medias largas
o factores de transcripción, las ciclinas y ez metabólicas clave: vidas medias muy cortas.
o desnaturalizadas, mal plegadas o anormales: vidas medias muy cortas.
MHC
▪ productos ribosómicos defectuosos (DRiP, defective ribosomal products), que provienen de la
terminación prematura de la traducción, plegado incorrecto de proteínas o defectos en el
ensamblaje de proteínas de varias unidades→ subconjunto grande de proteínas en citosol.
= rotación continua de proteínas (normales o defectuosas) →proteínas y sus fragmentos que la célula ya no necesita→
▪ muchos se reducirán a sus aa constituyentes →se reciclarán

▪ algunos persisten como péptidos.
▪ La célula toma muestras de este grupo de péptidos y presenta fragmentos en la membrana plasmática, en
asociación con MHC I
• → células del sistema inmunitario pueden tomar muestras de estos péptidos para vigilar las
proteínas extrañas que acechan dentro de las células hospederas.
Proceso: En el citosol, las proteínas ubiquitinizadas → proteasoma constitutivo o inmunoproteasoma, →se digieren en
fragmentos de péptidos→péptidos son translocados por el TAP en el lumen del RER → por varias otras proteínas, se
asociarán con las MHC I.
PÉPTIDOS SE GENERAN PARA LA PRESENTACIÓN POR MECANISMOS SIMILARES A LOS DE LA ROTACIÓN NORMAL DE
PROTEÍNAS INTRACELULARES.
▪ La proteína se degrada por conjugación con ubiquitina = blanco de la

proteólisis
o los conjugados entran en el complejo del proteasoma a través
de un canal estrecho en el final 19S.
▪ por complejos de proteasa llamados proteasomas (26S)
o sistema proteolítico citosólico presente en todas las células
→ degrada proteínas intracelulares.
escinde enlaces peptídicos
dependiente de ATP.
degradación ocurre dentro del núcleo central hueco.
o incluye el proteasoma constitutiva 20S y un regulador 19S
proteasoma constitutivo 20S:
o proteasomas 20S estándar residentes en todas las células
o compuesto por múltiples subunidades α y β dispuestas en anillos concéntricos;
▪ α = anillos superior e inferior
▪ β = 2 anillos medios.
• 14 subunidades β, similar a un barril de anillos simétricos.
En APC activadas, proteínas en el proteasoma constitutivo (β1, β2 y β5) son reemplazadas por proteínas codificadas por
los genes LMP (β1i, β2i y β5i) = inmunoproteasoma
▪ mayor eficiencia para crear péptidos únicos que se ensamblen con moléculas del MHC I.
▪ proteasoma distinto del mismo tamaño al estandar
▪ se puede encontrar en las y algunas células infectadas.
▪ misma estructura básica que el proteasoma tradicional, con sustituciones únicas de subunidades.
▪ nuevas subunidades no se expresan de manera constitutiva → se inducen por exposición a citocinas: IFN-γ o
TNF.
o genes LMP2 y LMP7
MHC
▪ se ubican dentro de la región de clase II y responden a estas citocinas
▪ codifican subunidades de proteínas catalíticas de reemplazo que convierten los proteasomas
estándar en inmunoproteasomas
▪ vida media: + corta que la de un estándar
o porque el aumento de degradación de proteínas en su presencia puede tener consecuencias negativas,
más allá de la señalización de las células infectadas.
en algunos casos, la autoinmunidad resulta del incremento del procesamiento de proteínas propias en
células con altos niveles de inmunoproteasomas.
SE TRANSPORTAN DESDE EL CITOSOL HASTA EL RER
los péptidos podrían ser necesarios para estabilizar la interacción entre la cadena α I y la β2 -microglobulina.
La línea celular RMA-S podría tener un defecto en el procesamiento o el transporte de péptidos.
▪ defecto en la línea se produce en la proteína que transporta péptidos desde el citoplasma al RER, donde se
sintetizan las moléculas MHC clase I transmembrana.
Transportador Asociado al Procesamiento de Antígenos (TAP)
▪ heterodímero
▪ abarca la membrana del RER
▪ TAP tiene afinidad por péptidos que contienen de 8 - 16 aa.
o longitud óptima del péptido para asociación con MHC I es de 9 aa.
o los péptidos más largos también pueden unirse, pero son recortados por ez presentes en el lumen del
ER, como la aminopeptidasa endoplásmica de retículo (ERAP)
o parece favorecer a los péptidos con aa hidrófobos o carboxilo terminales básicos=residuos de anclaje
preferidos para las MHC I.
MHC
consiste en 2 proteínas:
▪ TAP1
▪ TAP2
c/una con:
o 1 dominio que se proyecta en el lumen del RER
o 1 dominio citosólico: de enlace a ATP que se
proyecta hacia el citosol.
▪ transporte de péptidos depende de
hidrólisis de ATP.
o Con segmentos transmembranales: anclado a la
membrana del RER
o de a la familia de proteínas cassette de unión a
ATP en las membranas de muchas células,
incluyendo bacterias.
▪ media el transporte de aa, azúcares,
iones y péptidos dependientes de ATP a
través de las membranas.
genes TAP y LMP (codifican los componentes del

inmunoproteasoma) están mapeados dentro de la región del
MHC clase II.
▪ Existen pocas formas alélicas diferentes de estos genes

en la población = modestas diferencias en
procesamiento del Ag y la presentación del MHC I,
algunas de las cuales se han relacionado con trastornos
como la psoriasis, una enfermedad de la piel con
características autoinmunes.
▪ Las deficiencias de la TAP pueden llevar a síndromes de enfermedades más graves, muchos de los cuales
comparten aspectos de la deficiencia inmunitaria y la autoinmunidad
MHC
Chaperonas y ensamblaje de péptidos con las moléculas MHC I
componentes de la cadena α y β2-microglobulina de la molécula MHC I se sintetizan en ribosomas del RER→
ensamblaje de estos en un complejo
estable que pueda salir del RER, requiere
presencia de un péptido en el surco de
unión de la MHC I.
▪ participación de chaperonas
moleculares → facilitan el
plegamiento de los polipéptidos.
o 1era: calnexina
▪ proteína de
membrana
residente de ER.
o ERp57
▪ proteína con
actividad ez
▪ junto a la calnexina se asocian con la cadena α I → promueven su plegamiento
→ la β2 - microglobulina se une a la cadena α→se libera calnexina y el complejo de clase I-ERp57 se asocia con
chaperonas calreticulina y tapasina.
▪ tapasina (TAP-associated protein)→ trae en proximidad con la molécula de clase I y le

permite adquirir un péptido antigénico.
promueve captura de péptidos por la molécula de clase I, antes que los péptidos estén expuestos al
entorno luminal del RER.
En la membrana del RER:
1. una cadena α de clase I recién sintetizada se asocia con la calnexina y la ERp57

2. →hasta que la β2 -microglobulina se une a la cadena α → su enlace libera la calnexina y permite el enlace a la
calreticulina y la tapasina, que está asociada con el = asociación crea un complejo de
carga de proteínas (PLC) que promueve el enlace de un péptido antigénico.
3. ya que algunos péptidos son demasiado largos, exoproteasas/aminopeptidasas como la ERAP, producen fragmentos
ideales para el enlace a la clase I.
o ERAP1, elimina el residuo aminoterminal.
▪ tiene poca afinidad por péptidos <8aa
4. asociación de péptidos estabiliza complejo MHC I-péptido
5. → puede disociarse del complejo con calreticulina, tapasina y ERp57 (“complejo de carga de péptidos”).
6. La molécula clase I puede salir del RER
7. avanzando hacia el complejo de Golgi →vesículas exocíticas
8. llegar a la superficie celular.
proteína relacionada con la tapasina, TAPBPR (TAP-binding protein related) o la sobreexpresión de TAPBPR tiene efecto opuesto=
se une a las moléculas MHC I de manera muy similar. disminución de expresión superficial del MHC I.
• parece ser más que un análogo de la tapasina. ▪ El papel final en la vía endógena aún no se ha resuelto
o la sobreexpresión de tapasina en las células conduce a
un aumento de la expresión superficial de clase I
MHC
pueden internalizar material mediante (macrófagos y CDs usan ambos procesos):
• Fagocitosis simple “ingesta de células”: material es envuelto por:

o pseudópodos de la membrana
• Endocitosis mediada por receptores específicos de superficie→internalización mediada por clatrina.
• tienen poca o ninguna actividad fagocítica

• solo por endocitosis:
o mediada por receptores
▪ células B, utilizando su Ig de membrana específica de Ag como el receptor.
o pinocitosis “consumo de células” no específico.
Lo único que todas estas vías tienen en común:
• componentes internalizados obtienen acceso a la célula, pero permanecen unidos por una bicapa de fosfolípidos
“vesícula endocítica”
Ag internalizado tarda de 1-3 hrs en viajar a través de la vía endocítica → finalmente aparece en la superficie celular en
forma de complejos MHC clase II-péptidos.
1.antígeno se internaliza
2.se degrada dentro de vesículas endocíticas:
• progresa a través de estos compartimentos

• cada vez más ácidos con ez hidrolíticas
o endosomas tempranos (pH 6– 6.5)
o endosomas tardíos o endolisosomas (pH 4.5–5):
CPA tienen una forma única:
▪ contiene MHC II
▪ se produce degradación final de la proteína en péptidos cortos 13-18 aa y carga de péptidos en MHC II.
o lisosomas (pH 4.5).
procesamiento del Ag puede ser inhibido por:
• agentes que aumentan el pH de los compartimentos (cloroquina)

• inhibidores de la proteasa (leupeptina).
3. Dentro del RER una molécula MHC II recién sintetizada se une a una cadena invariante, para:
• prevenir enlace prematuro de péptidos a la molécula de clase II

• ayuda a dirigir el MHC II a los compartimentos endocíticos.
4. digestión de la cadena invariante = , pequeño fragmento que permanece

en el surco de la MHC II.
• HLA-DM (MHC II no clásica) media intercambio de péptidos para el .

MHC
o papel en la disociación del de las moléculas de clase II.
• , un regulador negativo del procesamiento del Ag de clase II porque se une a HLA-DM e inhibe su papel.
El mecanismo de movimiento de un compartimento endocítico a otro no se ha demostrado de manera

concluyente.
• se ha sugerido que los endosomas tempranos se mueven hacia adentro para convertirse en endosomas tardíos,
y eventualmente en lisosomas.
• O vesículas pequeñas de transporte pueden transportar Ag de un compartimento al siguiente.
Compartimentos endocíticos, o partes de ellos, vuelven a la periferia→se fusionan con la membrana= receptores
superficiales son reciclados.
4.La cadena invariante guía el transporte de las MHC II a vesículas endocíticas
APC expresan MHC I y II, y cuando están recién formadas, ambas clases residen simultáneamente dentro de la
membrana del RER. Por ello, existe mecanismo para evitar que las MHC II se unan a los péptidos destinados a MHC I.
• MHC II se sintetizan dentro del RER y se asocian con cadena invariante (Ii o CD74)=
o proteína conservada
o no codificada en el MHC
o interactúa con surco de unión→bloqueando el enlace de con péptidos endógenos, mientras la molécula
de clase II todavía está en el RER
o también parece estar involucrada en el plegamiento de las cadenas α y β de clase II, salida del RER y el
enrutamiento hacia la red del trans Golgi.
▪ contiene señales de clasificación, en su cola citoplasmática, que dirigen el transporte del MHC II
desde la red trans Golgi a los compartimentos endocíticos.
5.Los péptidos se ensamblan con moléculas MHC II desplazando a
complejo de Golgi y la red trans Golgi→ vía endocítica, pasando de los endosomas tempranos →compartimento
endosómico tardío MIIC.
• =aumenta la actividad proteolítica en cada compartimento sucesivo→ cadena invariante se va degradando

gradualmente.
→un fragmento corto, denominado ), permanece unido a la
molécula de clase II.
o ocupa físicamente el surco de unión a péptidos = evita enlace prematuro del péptido derivado de
antígeno.
o Se requiere HLA-DM para catalizar el intercambio del con los péptidos antigénicos.
▪ genes DMα y DMβ están localizados cerca de los genes TAP y LMP en el complejo MHC.
▪ heterodímero de cadenas α y β, a diferencia de otras moléculas clase II
• relativamente no polimórfica
• normalmente no se expresa en la membrana celular, se encuentra con predominio
dentro del compartimento endosómico.
▪ se asocia con la cadena β del MHC II y funciona para eliminar o “editar” péptidos, incluido el
CLIP, que se asocian transitoriamente con el surco de unión de las moléculas clásicas de clase II.
MHC
• péptidos que producen interacciones moleculares más fuertes con el MHC II “complejos
de larga vida” son más difíciles de desplazar por el HLA-DM y, por tanto, llegan a la
superficie celular como complejos de MHC-péptidos.
• se requiere el enlace de péptidos para mantener la estructura y estabilidad de MHC II.
• un péptido se ha unido
• complejo MHC II -péptido se transporta a la membrana plasmática
• pH neutro parece permitir que el complejo adopte forma compacta y estable.
▪ péptido unido tan fuertemente, que resulta difícil reemplazarlo con otro péptido en condiciones
fisiológicas.
• , relativamente no polimórfico y se asocia con MHC II.
• regulador negativo del enlace del Ag, modulando la función HLA-DM
• cambia repertorio de péptidos que se enlazan con preferencia a MHC II clásica.
• y HLA-DM, se asocian fuertemente en el ER y mantienen esta interacción todo el camino hasta
los compartimentos endosómicos.
• observado en: células B, timo, células dendríticas (papel en el mantenimiento de la tolerancia propia, el
desarrollo de la diabetes fue bloqueado por la presencia del transgen HLA-DO)
• la expresión normal puede desempeñar papel en modulación de la HLA-DM para garantizar la
presentación de un repertorio de péptidos propios que fomente la tolerancia a los antígenos propios.
PANORAMA GENERAL
El que un péptido se asocie con las moléculas de clase I

o II está parcialmente dictado por:
• modo de entrada en la célula, exógeno o

endógeno
• sitio de procesamiento
• tipo de célula
• microambiente que rodea a esa célula.
si se asocian con las moléculas del MHC clase I en el

retículo endoplásmico rugoso o con las clase II en los
compartimentos endocíticos.
Bajo ciertas circunstancias, Ag exógenos se pueden

ensamblar con moléculas MHC de clase I por
presentación cruzada.
MHC
VÍA DE CRUZAMIENTO, del procesamiento y presentación de Ag citosólicos en el MHC II. ejemplos:

o las proteínas virales sintetizadas en el citosol de las pAPC infectadas se asocian con las moléculas MHC II y activan
las células T CD4+ vírgenes.
o la autofagia, proceso homeostático por el cual los componentes citosólicos se encierran en vesículas que se
desplazan a través de los compartimentos lisosomales, puede dar lugar a la presentación de péptidos citosólicos
por las MHC II.
• algunos de los detalles moleculares de estas vías aún no están claras
VÍA DE CRUZAMIENTO que conducen a la presentación de Ag exógenos en MHC I.
Debido a que las expresan moléculas coestimuladoras, y a su relación con TCD4 por el MHC II puede conducir a la
activación de las respuestas de la T cooperadora.
las células infectadas, por lo general, procesarán y presentarán péptidos citosólicos a través de la vía endógena en
complejos de péptidos de MHC I en su superficie.
• a menos que expresen moléculas coestimuladoras, no pueden activar células T CD8+ virgenes.
¿cómo activa el sistema inmunológico las T CD8+ para eliminar microbios intracelulares si no es una la que se
infecta?
• vía convencional, una que fagocita un virus de fuentes extracelulares debe enviar estas proteínas virales, a
través de vesículas endocíticas, para asociarse con las MHC II →activando TCD4 , en lugar de los linfocitos T
citotóxicos (CTL) CD8+ que se requieren para combatir este tipo de infección.
La respuesta a este dilema → PRESENTACIÓN CRUZADA
• combina vías exógenas y endógenas

• proceso aún se está resolviendo por completo.
• Permite que las APC capturen Ag proteínas virales del entorno extracelular o de las células moribundas y que los
procesen y activen los CTL, que después pueden buscar y atacar las células infectadas por el virus, lo que inhibe la
propagación de la infección.
• Ag adquiridos de fuentes extracelulares, son redirigidos a una vía de carga peptídica de clase I.
o Cuando conduce a la activación de una T CD8+ sin tratamiento previo= iniciador cruzado
o cuando conduce a la inducción de tolerancia en una T CD8+, como cuando las APC no están activadas= tolerancia
cruzada.
• Las células dendríticas: el más eficiente de los presentadores cruzados.
o La más potente parece residir en órganos linfoides secundarios→se cree que reciben Ag de fuentes
extracelulares por transferencia desde o células infectadas moribundas.
• Células han sido capaces de hacer presentación cruzada in vitro, como: células B, macrófagos, neutrófilos y
mastocitos, falta la evidencia de que pueden presentar cruzado in vivo o que tienen la capacidad para iniciar las
respuestas con las CTL (activar las T CD8+ virgen).
• Presentación cruzada de las APC → esencial para la activación de las T CD8+virgen
2 modelos posibles para cómo las DC la llevan a cabo, no se excluyen mutuamente y existe evidencia para ambos.:
1. Poseen una maquinaria especial de procesamiento de Ag, que permite carga de péptidos exogenos en las MHC I.
MHC
2. Maquinaria especializada de endocitosis, que puede enviar Ag internalizado directamente a un organelo (un
fagosoma o endosoma temprano), donde los péptidos se cargan en MHC I utilizando la maquinaria convencional.
La forma en que el Ag logra el cruce a la vía endógena, desde sus orígenes exógenos, no se ha resuelto de manera:
• se ha encontrado que el Ag presentado en forma cruzada de fuentes externas ingresa al citoplasma.

• Retrotranslocación (el movimiento de proteínas endocitadas fuera de los compartimentos endocíticos al citosol),
puede ocurrir a través de las moléculas de TAP presentes en membranas endocíticas.
• Presentación cruzada independiente de TAP = múltiples mecanismos para señalizar péptidos exogenos hacia MHC I.
• reclutamiento de la maquinaria de presentación cruzada al compartimento fagosómico, y de moléculas MHC I de
vesículas de reciclaje endosómicas y complejo de carga de péptidos, incluida la TAP, proveniente del ER o de Golgi.
• ligando + PRR, especialmente tipo Toll (TLR)→ maduración de DC y desencadenar transporte de las MHC I (de los
almacenes intracelulares) hasta vesículas con el Ag que surgen de fuentes extracelulares.
o Cuando TLR de las DC están activados, estimula aún más las células, proporcionando estímulo adicional para presentación cruzada.
• ¿por qué no todas las APC hacen presentación cruzada?: las células de presentación cruzada podrían, convertirse
rápidamente en blanco de lisis.
CÓMO SE REGULA LA PRESENTACIÓN CRUZADA Y SE MANTIENE LA TOLERANCIA

¿No deberían estas células romper la tolerancia al presentar autopéptidos
extracelulares a las T CD8+ haciendo que reaccionen contra lo propio?
“Licencia” antes de poder desarrollar presentación cruzada. → otorgada por T

CD4+ activadas
ayudar a evitar la inducción accidental de CTL a Ag no patógenos o

autoproteinas.
1. DC internalizan y procesan el Ag a través de la vía exógena clásica → la

presentación del Ag a las T CD4+ por el MHC II= act. de células cooperadoras
entre otras cosas, la unión con CD40-CD40L.
2. TH activadas pueden servir como:
• puente para ayudar a activar las respuestas de CTL, a través de IL-2
→inducen expresión de moléculas coestimuladoras en las DC y secretan
citocinas estimuladoras (IL-2) = “segunda opinión”, que autoriza a las DC
a cruzar rutas y presentar Ag exógenos en MHC I y activa T CD8+ virgen
• Otorgan licencias a las DC para:
o presentar el antígeno internalizado en el MHC I
o regular las moléculas coestimuladoras
o regular a la baja sus homólogos inhibidores.
Cualquier DC sin activar y sin licencia que presente Ag de forma cruzada

(péptidos propios) puede servir al propósito opuesto → TOLERANCIA.
• no han recibido licencia de la TH para activar las respuestas de CTL =

carecen de moléculas coestimuladoras → inducen tolerancia en las T CD8+
con las que se encuentran.
o Ayuda a amortiguar reactividad a los Ag propios y a mantener autotolerancia.
MHC
Las células T también reconocen algunos.
o ácido micólico derivado de Mycobacterium tuberculosis.
se presentan por UN GRUPO DE MOLÉCULAS NO CLÁSICAS DE CLASE I
• pequeño grupo de proteínas estructuralmente similares con el MHC I clásico

o cadena pesada transmembrana: 3 dominios α extracelulares y se asocian en forma no covalente con la β2 -
microglobulina.
o a diferencia de las MHC clásicas, muestran polimorfismo muy limitado.
• más de una superposición funcional con el MHC II.
o En tráfico y perfil de expresión se asemejan a las MHC II: moviéndose intracelularmente a compartimentos
endosómicos, donde se asocian con el Ag exógeno.
• al igual que las moléculas MHC II, se expresan en muchos tipos de células inmunitarias: timocitos,
células B y DC, incluso en hepatocitos y células epiteliales.
• codificadas fuera del locus MHC
• incluyen:
o familia de proteínas CD1
▪ cinco genes CD1 humanos
▪ surco de enlace:
• + profundo y + estrecho que el de las MHC clásicas
• recubierto con aa no polares → pueden acomodar fácilmente
estructuras hidrofóbicas.
•
o proteína relacionada con el MHC clase I (MR1).
▪ un gen MR1
▪ Ligando: se identificó como metabolito de vitamina B2 producido por
microbios→ derivados se asocian con las MR1 del hospedero→los presentan a T invariantes
asociadas a la mucosa (MAIT).
• LIGANDOS: encajan en bolsillos profundos dentro del surco de unión CD1/MR1→ Ag se une por la vía de un surco
profundo a través de abertura estrecha “pie deslizándose en un zapato”
o lípidos diferentes
o moléculas ligadas a lípidos
o moléculas pequeñas
o metabolitos de la vitamina B2.
Comparación del surco de enlace:
de CD1b izquierda: contiene un lípido Ag
de MHC I derecha: formando complejo con un Ag

peptídico
MHC
lípidos propios (autoantígenos) de cadena corta con una afinidad baja se unen a las CD1 en el ER, poco después de la
traducción, y permiten el plegamiento adecuado de la proteína → viajan a la superficie celular, donde, se pueden
intercambiar por lípidos exógenos y las moléculas pequeñas.
En algunos casos, al igual que con las moléculas MHC clase II:
• después de la endocitosis y movimiento a pH más bajo

• las CD1 pueden intercambiar las parejas de baja afinidad, por Ag exógenos de los fagolisosomas/endosomas
tardíos, con una afinidad más alta.
→recién cargadas, regresan a la superficie celular → son reconocidas por células T, αβ o γδ, las cuales comparten la
propiedad de los TCR invariantes o semiinvariantes.
• células T natural killer (NK), muchas células T γδ de la piel y la mucosa, y las células T responsables del reconocimiento de la
Mycobacterium tuberculosis reconocen las moléculas CD1 que presentan antígenos lipídicos.
• son abundantes en el cuerpo, especialmente en:
o tejidos de la mucosa, desempeñan un papel evolutivo de larga duración.
• desempeñan papel, tanto en la homeostasis inmune como en el control de la mucosa contra las enfermedades
infecciosas, especialmente en ciertas clases de patógenos bacterianos y fúngicos.
o pueden explicar cómo los microbios y comensales intestinales “sintonizan” el sistema inmunitario del
hospedero, → si resulta defectuoso, como cuando la microbiota intestinal es anormal o está
interrumpida por medicamentos como los antibióticos (disbiosis)= promover enf. mediadas por
inmunidad como alergia y autoinmunidad

Inmunidad Celular:: Molécula Del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) "

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3: Respuesta Inmunológica Adaptativa (Específica)

Inmunidad Celular: PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTÍGENO

células T y B usan moléculas de superficie para reconocer Ag, de maneras diferentes.

• B: con Ig o receptores= reconocer Ag directamente

organizada en 3 dominios externos:

surco profundo/hendidura: α1 y α2= forman plataforma de 8 cadenas

o α3: contiene secuencia que interactúa fuertemente con CD8 de las TC

α3 y β2 -microglobulina organizados hacia 2 láminas con plegamiento β, cada

Las 3 moléculas (cadena α clase I, β2 -microglobulina y péptido) son esenciales

dominios α2 y β2 proximales de membrana (como α3/β2-microglobulina

surco de unión a péptido para antígeno procesado: dominios α1 y β1.

o formado, por la asociación de

análisis cristalográico de rayos X

clase I presenta una abertura de tipo más parecido a receptáculo.

Interacción MHC clase I-péptido

• Presentan a células T CD8+ .

Todos los péptidos que se unen a MHC I contienen:

Cualquier péptido con longitud correcta y mismos aa ancla (o químicamente

Importancia clínica: El conocimiento de estas posiciones clave puede permitir

Principales contactos MHC I – péptido, son las anclas:

o se aleja de la molécula de MHC

Interacción MHC clase II-péptido

El surco de unión a péptido

• abierto en ambos extremos

Características del péptido:

• Núcleo central 13 aa determina capacidad de un péptido para unirse a clase II,

Organización general y herencia

• usando estrategias muy diferentes.

moléculas clase I clásicas→ capacidad de presentar

• Cadena α codificadas por:

• Papel en discriminación de lo propio/extraño→ HLA-G clase I.

MHC II son codificadas por:

• Humanos: regiones DP, DQ Y DR.

Compuestas de 2 cadenas, ambas

Su surco de unión a Ag está

Región clase II del locus del MHC

productos clase III:

• componentes del complemento: C4, C2 y factor B

Variaciones alélicas de productos de gen se han correlacionado con enfermedades.

El polimorfismo del MHC se limita principalmente al surco de unión al antígeno

• polimorfismo en el MHC se agrupa en tramos cortos

• Haplotipo= grupo de alelos enlazados.

= la región MHC es poligénica

expresión del MHC funciones:

PRESENTACIÓN DE ANTIGENOS POR MHC

MHC I: recolectan y presentan Ag que provienen de ubicaciones intracelulares.

Altos: superficie de los linfocitos.

▪ sólo los leucocitos especializados “células presentadoras de antígenos (APC)”}

3 tipos de células tienen estas características

Componentes genéticos reguladores

Señalización mediada por citocinas

▪ corticosteroides y prostaglandinas: de las MHC II.

Papel de los alelos MHC en la capacidad de respuesta inmune

para explicar variabilidad de capacidad de respuesta inmune entre diferentes haplotipos

No se excluyen mutuamente y ambos parecen ser correctos:

▪ los Ag en el citosol son degradados por el proteasoma= péptidos +

Vía exógena: Ag exógenos (tomados del ambiente extracelular por

▪ Ag extracelulares se envuelven en compartimentos endocíticos

→ péptidos escindidos se asocian con moléculas MHC I o II → complejos

el destino final de la mayoría de los péptidos en la célula no es ninguna de

Principios generales acerca de las dos vías:

o requiere síntesis interna (citosólica) de proteínas virales= célula

▪ muchos se reducirán a sus aa constituyentes →se reciclarán