Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

Anexo 3

Buenas prácticas de fabricación: agua para

uso farmacéutico

Fondo
A diferencia de otros ingredientes de productos o procesos, el agua generalmente se extrae
de un sistema bajo demanda y no está sujeta a pruebas ni a liberación de lotes antes de su
uso. Por lo tanto, es esencial que se controle la calidad del agua (incluida la calidad
microbiológica y química) a lo largo de los procesos de producción, almacenamiento y
distribución.
En los últimos años, tras amplias consultas con las partes interesadas,
varias farmacopeas han adoptado monografías revisadas sobre agua para
inyección (WFI) que permiten la producción mediante tecnologías sin destilación.
En 2017, el Comité de Expertos en Especificaciones para Preparaciones
Farmacéuticas (ECSPP) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó
que la Secretaría de la OMS recopile comentarios sobre si deberían o no revisar las
especificaciones y buenas prácticas de fabricación (GMP) de la OMS sobre WFI y, de
ser así , cómo hacerlo. Tras varias consultas, la ECSPP acordó que la monografía en
La Farmacopea Internacional(agua para inyecciones) y la directrizOMS Buenas
prácticas de fabricación: agua para uso farmacéutico(1), deben revisarse para
permitir tecnologías distintas de la destilación para la producción de WFI.
A principios de 2019, la Secretaría de la OMS encargó un proyecto de texto de orientación
para la producción de WFI por medios distintos de la destilación. Luego de
varias consultas públicas, el texto fue presentado a la 54ª ECSPP. El Comité de
Expertos adoptó elProducción de agua para inyección por medios distintos de
la destilacióndirectriz y recomendó que también se integre en la directriz
existente de la OMS sobreBuenas prácticas de fabricación: agua para uso
farmacéutico.
Este documento es una revisión deOMS Buenas prácticas de fabricación: agua
para uso farmacéutico, publicado anteriormente en la Serie de Informes Técnicos de la
OMS, No. 970, Anexo 2, 2011.

1. Introducción y alcance 113

2. Antecedentes de las necesidades y usos del agua 113
3. Principios generales para sistemas de agua farmacéutica 115

111
 Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones FarmacéuticasQuincuagésimo quinto informe

4. Especificaciones de calidad del agua 115

4.1 Especificaciones de la farmacopea 115
4.2 Agua potable 116
4.3 Agua purificada a granel 118
4.4 Agua a granel para inyecciones 120
5. Consideraciones generales para los sistemas de purificación de agua 121
6. Sistemas de almacenamiento y distribución de agua 123
7. Buenas prácticas para sistemas de agua 123
8. Sanitización del sistema y control de biocarga 125
9. Recipientes de almacenamiento 126
10. Distribución de agua 127
11. Consideraciones operativas, incluidos algunos principios de
calificación y validación 128
12. Monitoreo continuo del sistema 129
13. Mantenimiento de sistemas de agua 130
14. Revisiones del sistema 131
15. Inspección de sistemas de agua 131
Referencias 132
Otras lecturas 133
Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 1033, 2021

112
 Anexo 3

1. Introducción y alcance
1.1 Este documento se refiere al agua para uso farmacéutico (WPU) producida, almacenada y
distribuida a granel. Proporciona información sobre diferentes especificaciones para
WPU; buenas prácticas para la gestión de la calidad de los sistemas de agua; sistemas
de tratamiento (producción) de agua; sistemas de almacenamiento y distribución de
agua; puesta en marcha, cualificación y validación; toma de muestras y pruebas; y el
monitoreo de rutina del agua.

1.2 El enfoque de este documento es el tratamiento, almacenamiento y distribución de

agua tratada utilizada en aplicaciones farmacéuticas. Se excluye la producción,
almacenamiento y uso de agua en laboratorios de control de calidad.

1.3 Este documento no cubre el agua para administración a pacientes en el estado

formulado o el uso de pequeñas cantidades de agua en farmacias para preparar
medicamentos recetados individualmente.

1.4 El documento se puede utilizar en su totalidad o en parte, según corresponda, a la

sección y aplicación en consideración.

1.5 Además de este documento, la sección "Lectura adicional" al final de este

documento incluye publicaciones que pueden servir como material de
referencia adicional al planificar, instalar y operar sistemas destinados a
proporcionar WPU.

1.6 Este documento es complementario alBuenas prácticas de fabricación de la OMS para

ingredientes farmacéuticos activos(2), y elBuenas prácticas de fabricación de productos
farmacéuticos de la OMS: principios fundamentales(3).

2. Antecedentes de las necesidades y usos del agua

2.1 El agua es una sustancia ampliamente utilizada en la industria farmacéutica y otros

sectores involucrados en la fabricación de productos farmacéuticos. Se utiliza
ampliamente como materia prima o materia prima en la producción, procesamiento y
formulación de ingredientes farmacéuticos activos (API), productos intermedios y
productos farmacéuticos terminados (FPP), en la preparación de solventes y reactivos, y
para la limpieza (por ejemplo, lavado y enjuague). El agua tiene propiedades químicas
únicas debido a su polaridad y enlaces de hidrógeno. Estos incluyen un punto de
ebullición relativamente alto, alto calor específico, cohesión, adhesión y densidad. Estos
incluyen contaminantes que pueden ser peligrosos en sí mismos o que pueden
reaccionar con las sustancias del producto, lo que resulta en peligros para la salud. Por
lo tanto, el agua debe cumplir con los estándares de calidad apropiados para mitigar
estos riesgos.

113
 Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones FarmacéuticasQuincuagésimo quinto informe

2.2 La calidad microbiológica y química del agua debe controlarse durante la producción, el
almacenamiento y la distribución. Si bien los resultados de las pruebas químicas
normalmente se pueden obtener sin demora, los resultados de las pruebas microbiológicas
normalmente están disponibles solo después de que el agua ya se haya utilizado, ya que las
pruebas microbiológicas pueden requerir períodos de incubación. El aseguramiento de la
calidad para cumplir con las expectativas de demanda de agua es, por lo tanto, esencial.

2.3 Para reducir los riesgos asociados a la producción, almacenamiento y distribución de

agua, y considerando sus propiedades y uso, es fundamental:

■ asegurar el adecuado diseño, instalación, operación y mantenimiento

de los sistemas de WPU, pretratamiento, tratamiento,
almacenamiento y distribución;

■ para realizar la desinfección de forma continua o periódica;

■ tomar las medidas apropiadas para minimizar la contaminación
química y microbiana; y
■ para minimizar la proliferación microbiana y la formación de endotoxinas,
cuando corresponda.

2.4 Existen diferentes grados de calidad del agua. Se debe utilizar la calidad de agua
adecuada, que cumpla con las especificaciones definidas (como las descritas en
una farmacopea), para la aplicación prevista.

2.5 Se debe considerar la aplicación de tipos específicos de agua a procesos y

formas de dosificación.

2.6 Los fabricantes de productos farmacéuticos deben usar el grado apropiado de

WPU durante, por ejemplo, la fabricación de API y diferentes formas de
dosificación, para diferentes etapas de lavado y limpieza, y en la síntesis de
materiales y productos.
Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 1033, 2021

2.7 El grado del agua utilizada debe tener en cuenta la naturaleza y el uso previsto
del producto intermedio o FPP y la etapa del proceso de fabricación en la que
se utiliza el agua.

2.8 El agua a granel para inyecciones (BWFI) debe usarse, por ejemplo, en la fabricación
de productos inyectables, como sustancias o preparaciones para disolver o diluir
durante la fabricación de productos parenterales, y para la fabricación de agua
para la preparación de inyecciones. BWFI también debe utilizarse para el enjuague
final después de la limpieza de equipos y componentes que entren en contacto
con productos inyectables, así como para el enjuague final en un proceso de
lavado en el que no se aplica un proceso posterior de despirogenización térmica o
química.
114
 Anexo 3

3. Principios generales para sistemas de agua farmacéutica

3.1 Los sistemas de producción, almacenamiento y distribución de agua farmacéutica

deben diseñarse, instalarse, ponerse en marcha, calificarse, validarse, operarse y
mantenerse para garantizar la producción constante y confiable de agua de
calidad adecuada.

3.2 La capacidad de estos sistemas debe ser suficiente para satisfacer tanto la demanda mínima
como la demanda máxima. Estos sistemas deben poder operar continuamente durante
períodos de tiempo significativos para evitar las ineficiencias y el estrés del equipo que se
producen cuando los ciclos del equipo se encienden y apagan con demasiada frecuencia.

3.3 La calificación puede incluir etapas como la preparación de las especificaciones de requisitos del
usuario (URS), las pruebas de aceptación en fábrica (FAT), las pruebas de aceptación en el sitio
(SAT), así como la calificación de la instalación (IQ), la calificación operativa (OQ) y la
calificación de rendimiento (PQ). . La liberación y el uso del sistema deben ser aprobados por
la unidad de calidad, por ejemplo, garantía de calidad (QA) en una etapa adecuada de
calificación y validación (consulte la sección 11 a continuación).

3.4 Las fuentes de agua y el agua tratada deben monitorearse periódicamente para detectar
contaminación química, microbiológica y, cuando corresponda, por endotoxinas. También se
debe monitorear el desempeño de los sistemas de tratamiento, almacenamiento y
distribución de agua. Se deben mantener registros de los resultados monitoreados, análisis
de tendencias y cualquier acción tomada.

4. Especificaciones de calidad del agua

4.1 Especificaciones de la farmacopea

4.1.1 Las farmacopeas incluyen especificaciones para el agua utilizada a granel y en
formas farmacéuticas. Cuando este documento se refiera a
especificaciones, como las de las farmacopeas, se deben utilizar las
publicaciones actuales pertinentes. Este documento no intenta duplicar
dicho material. Cuando existan puntos sutiles de diferencia entre las
especificaciones de la farmacopea, el fabricante debe elegir la
especificación adecuada de acuerdo con la autorización de
comercialización relacionada presentada a la autoridad reguladora del
medicamento correspondiente. Los requisitos u orientación de la
farmacopea para WPU se describen en las farmacopeas nacionales,
regionales e internacionales (4) y se especifican o recomiendan límites para
varias impurezas, o clases de impurezas. En las farmacopeas se dan
requisitos u orientación sobre la calidad microbiológica y química del agua.
115
 Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones FarmacéuticasQuincuagésimo quinto informe

4.2 Agua potable

Nota: Los requisitos para el diseño, la construcción y la puesta en servicio de los sistemas de
agua potable suelen estar controlados por las normativas locales. Los sistemas de agua
potable no suelen estar calificados ni validados, sino sujetos a puesta en marcha.1

4.2.1 La calidad del agua potable está cubierta por elDirectrices de la OMS
para la calidad del agua potable(5) y normas de la Organización
Internacional de Normalización (ISO) y otras agencias regionales y
nacionales. El agua potable debe cumplir con los reglamentos pertinentes
establecidos por la autoridad competente.

4.2.2 El agua potable puede proceder de una fuente natural o almacenada. Ejemplos de
fuentes naturales incluyen manantiales, pozos, ríos, lagos y mares.
Se debe considerar la condición de la fuente de agua al elegir un
tratamiento para producir agua potable.

4.2.3 El agua potable debería suministrarse bajo presión positiva continua mediante un
sistema de cañerías libre de cualquier defecto que pueda dar lugar a
contaminación.

4.2.4 El agua potable puede obtenerse de un sistema público de abastecimiento de

agua. Esto incluye una fuente externa, como un municipio. El proveedor debe
garantizar la calidad adecuada del agua potable. Se deben realizar pruebas
para garantizar que el agua potable entregada sea de calidad potable. Esta
prueba generalmente se realiza en agua cuando se toma de la fuente de agua.
Cuando sea necesario, la calidad se puede lograr mediante el procesamiento en
el sitio.

4.2.5 Cuando el agua potable se compra a granel y se transporta al usuario en camiones

cisterna, se deben establecer controles para mitigar los riesgos asociados. La
evaluación del proveedor y las actividades de certificación autorizadas, incluida
Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 1033, 2021

la confirmación de la aceptabilidad del vehículo de entrega, deben llevarse a

cabo de manera similar a la utilizada para cualquier otro material de partida.

4.2.6 Es responsabilidad del fabricante farmacéutico asegurarse de que

la fuente de agua que alimenta el sistema de tratamiento de agua purificada (PW)
cumple con los requisitos apropiados de agua potable. En estas situaciones, se debe
identificar el punto en el que se logra la calidad del agua potable y tomar y analizar
una muestra de agua a intervalos definidos posteriormente.

Consulte los documentos enumerados en Lecturas adicionales.

1

116
 Anexo 3

4.2.7 Si el agua potable se usa directamente en ciertas etapas de la fabricación de

productos farmacéuticos, como en la producción de API o en el agua de
alimentación para la producción de WPU de mayor calidad, el usuario del agua
debe realizar pruebas periódicamente; por ejemplo, en el punto de uso, para
confirmar que la calidad cumple con los estándares requeridos para el agua
potable. La selección de las pruebas a realizar y la frecuencia de las pruebas
deben basarse en una evaluación de riesgos.

4.2.8 Cuando el agua potable se produzca mediante el tratamiento del agua sin tratar mediante un
sistema in situ, se deberían describir la configuración del sistema y los pasos de
tratamiento del agua utilizados.

4.2.9 Ejemplos de procesos típicos empleados para producir agua potable pueden
incluir:

■ desalinización;
■ filtración;
■ reblandecimiento;
■ desinfección o sanitización, como por ozono o
hipoclorito de sodio (cloro);
■ eliminación de hierro (ferroso);
■ precipitación; y
■ la reducción de la concentración de materiales inorgánicos y/u orgánicos
específicos.

4.2.10 Deben implementarse controles para minimizar la contaminación microbiológica

contaminación de filtros de arena, lechos de carbón y ablandadores de agua.
Las técnicas seleccionadas deben ser apropiadas y pueden incluir retrolavado,
desinfección química y/o térmica y regeneración frecuente.

4.2.11 La calidad del agua potable debería controlarse periódicamente para tener en cuenta
por cambios ambientales, estacionales o de suministro que puedan tener un impacto en la
calidad del agua de origen.

4.2.12 Cuando el usuario almacene y distribuya el agua potable, los sistemas de

almacenamiento y distribución deberían reducir al mínimo la degradación de la
calidad del agua antes de su uso. Después de tal almacenamiento, las pruebas
deben realizarse de forma rutinaria y de acuerdo con un procedimiento definido. El
almacenamiento y la distribución del agua potable deben realizarse de manera que
se asegure la rotación o recirculación del agua, si es posible.

4.2.13 El equipo y los sistemas utilizados para producir y almacenar agua potable
deberían poder drenarse o enjuagarse y desinfectarse.
117
 Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones FarmacéuticasQuincuagésimo quinto informe

4.2.14 Los tanques de almacenamiento deberían estar cerrados con respiraderos adecuadamente
protegidos y deberían permitir la inspección visual.

4.2.15 Las tuberías de distribución deben poder drenarse o lavarse y

desinfectarse.

4.2.16 El alcance y la extensión de la puesta en servicio del sistema deben ser

identificado y justificado.

4.2.17 Si es posible, los resultados de las pruebas del agua potable deberían someterse a un
análisis estadístico para identificar tendencias y cambios. Si la calidad del agua
potable cambia significativamente, pero aún se encuentra dentro de las
especificaciones, se debe revisar el uso directo de esta agua como WPU, o como
agua de alimentación para las etapas de tratamiento aguas abajo, en busca de
posibles riesgos. La acción apropiada debe ser tomada y documentada.

4.2.18 Los cambios en un sistema interno o en su funcionamiento deberían realizarse de acuerdo

con los procedimientos de control de cambios.

4.2.19 Se deben considerar pruebas adicionales si hay algún cambio en la fuente de agua
cruda, las técnicas de tratamiento o la configuración del sistema.

4.3 Agua purificada a granel

4.3.1 El agua purificada a granel (BPW) debe cumplir con la farmacopea pertinente
especificaciones de pureza química y microbiológica. Se deben seguir los
procedimientos de prueba apropiados y aplicables.

4.3.2 El BPW debería prepararse a partir de agua potable como agua de alimentación de calidad
mínima.

4.3.3 Cualquier técnica de purificación calificada apropiada o secuencia de

Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 1033, 2021

pueden utilizarse para preparar BPW. El BPW podría prepararse, por ejemplo,
mediante intercambio iónico, ósmosis inversa (RO), RO/electrodesionización
(EDI), ultrafiltración o cualquier combinación de estas técnicas.

4.3.4 Los siguientes son ejemplos de aspectos que se deben considerar al

configurar un sistema de purificación de agua o definir URS:

■ la calidad del agua de alimentación y su variación a lo largo de las estaciones;

■ la cantidad de agua requerida por el usuario;

■ la especificación requerida de la calidad del agua;

■ la secuencia de etapas de purificación requerida;

■ el número y la ubicación de los puntos de muestreo

118
 Anexo 3

■ diseño de los puntos de muestreo de tal manera que se evite la posible

contaminación;
■ los pasos del proceso unitario provistos y documentados con la
instrumentación adecuada para medir parámetros como el flujo, la presión,
la temperatura, la conductividad y el carbono orgánico total;
■ material de construcción;
■ estrategia de sanitización;

■ componentes principales;

■ enclavamientos, controles y alarmas; y

■ software adecuado, gestión de datos electrónicos, seguridad del sistema y pista de
auditoría.

4.3.5 Los sistemas de temperatura ambiente, como el intercambio iónico y la ultrafiltración, son
especialmente susceptibles a la contaminación microbiológica, particularmente cuando el
equipo está estático durante períodos de baja o nula demanda de agua. Se debe definir la
desinfección a intervalos definidos (p. ej., en función de los datos recopilados de la
validación del sistema y el comportamiento del sistema), así como otros controles, para
prevenir y minimizar la contaminación microbiológica.

4.3.6 Los métodos para higienizar cada etapa de la purificación deben ser apropiados y
validados. Se debe probar la eliminación de cualquier agente utilizado para la
desinfección.

4.3.7 Los siguientes controles, por ejemplo, deberían considerarse para minimizar
la contaminación microbiana:

■ el mantenimiento del flujo de agua en todo momento en el sistema de

almacenamiento y distribución para evitar que el agua se estanque;

■ control de la temperatura en el sistema, por ejemplo, mediante intercambiadores de calor o

enfriamiento de la sala para reducir el riesgo de crecimiento microbiano;

■ la provisión de desinfección ultravioleta en lugares apropiados del

sistema;
■ el uso de componentes del sistema de tratamiento de agua que pueden desinfectarse
térmicamente periódicamente por encima de 70 °C durante un período de tiempo
definido, o desinfectarse químicamente usando, por ejemplo, ozono, peróxido de
hidrógeno y/o ácido peracético; y

■ una combinación de desinfección térmica y química, si es necesario.

4.3.8 BPW debe tener límites de acción y alerta apropiados para la pureza química y
microbiológica determinados a partir del conocimiento del sistema y la
tendencia de los datos. BPW debe protegerse de la recontaminación y la
proliferación microbiana.
119
 Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones FarmacéuticasQuincuagésimo quinto informe

4.4 Agua a granel para inyecciones

4.4.1 El BWFI debe cumplir con las especificaciones de la farmacopea pertinentes en
cuanto a pureza química y microbiológica (incluidas las endotoxinas). BWFI es la
más alta calidad de WPU de la farmacopea.

4.4.2 BWFI no es una forma de dosificación final. Es un producto a granel intermedio

adecuado para ser utilizado como ingrediente durante la formulación.

4.4.3 Como se debe utilizar una técnica robusta para la producción de BWFI, la
Los siguientes son ejemplos de lo que se debe considerar al configurar un
sistema de purificación de agua o definir URS:

■ la calidad del agua de alimentación y su variación a lo largo de las estaciones;

■ la cantidad de agua requerida por el usuario;
■ la especificación requerida de la calidad del agua;
■ la secuencia de etapas de purificación requerida, en su caso;
■ en base a la selección de componentes, material de construcción y
tipo de sistema, la URS adecuada, calificación y validación;
■ el tamaño óptimo del generador o generadores con control variable para evitar ciclos
de arranque/parada demasiado frecuentes;

■ funciones de purga y descarga;

■ ventilación de enfriamiento para evitar el ingreso de contaminación;
■ puntos de muestreo debidamente ubicados y diseñados de tal manera que se
evite la posible contaminación;

■ instrumentación apropiada para medir parámetros según sea necesario;

■ estrategia de sanitización;

■ enclavamientos, controles y alarmas; y

Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 1033, 2021

■ almacenamiento electrónico de datos, seguridad del sistema y registro de auditoría.

4.4.4 El BWFI puede prepararse, por ejemplo, por destilación como paso final de purificación.
Alternativamente, el BWFI se puede producir por medios distintos a la destilación. Se
pueden considerar técnicas como desionización, electrodesionización,
nanofiltración, ultrafiltración, ablandamiento del agua, desincrustación, prefiltración
y desgasificación, tratamiento ultravioleta, junto con otras técnicas, junto con un
sistema de ósmosis inversa de paso simple o doble. Para obtener detalles
completos, consulteProducción de agua para inyección por medios distintos de la
destilaciónsegún lo publicado en la Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 1025,
Anexo 3, 2020 (6).

120
 Anexo 3

4.4.5 El BWFI debe tener límites de acción y alerta microbiológicos y químicos

apropiados y también debe estar protegido contra la recontaminación y la
proliferación microbiana.

5. Consideraciones generales para los sistemas de purificación de agua

5.1 Los fabricantes de productos farmacéuticos deben aplicar los principios actuales de
gestión de riesgos de calidad (7) en la selección y uso de los sistemas de
purificación de agua apropiados. Se debe utilizar un método apropiado para la
producción de WPU.

5.2 Se deben identificar los riesgos y controles para cada etapa de la producción,
almacenamiento, distribución, uso y monitoreo de WPU.

5.3 Los riesgos identificados deben evaluarse para determinar el alcance y el

alcance de la validación y calificación del sistema, incluidos los sistemas
informáticos utilizados para la producción, el control y el seguimiento de
WPU.

5.4 La gestión de riesgos debe ser una parte continua del proceso de gestión de
calidad para WPU. Se debe implementar un mecanismo para revisar o
monitorear eventos asociados con la producción, almacenamiento,
distribución y uso de WPU.

5.5 Se deben seguir los procedimientos para gestionar cambios y desviaciones. Cuando
corresponda, las evaluaciones de riesgo e impacto apropiadas deben llevarse a
cabo de tal manera que se gestionen los cambios y las desviaciones.

5.6 El sistema de purificación de agua, el método o la secuencia de pasos de purificación

elegidos deben ser apropiados para garantizar la producción de agua del grado
previsto. Con base en el resultado de la evaluación de riesgos, al seleccionar el
sistema y el método de tratamiento de agua, al menos se debe considerar lo
siguiente:

■ la calidad del agua de alimentación disponible y la variación en el tiempo

(cambios estacionales);

■ la disponibilidad de instalaciones de apoyo adecuadas para el sistema (por

ejemplo, electricidad, calefacción, vapor, agua fría y aire comprimido);

■ el grado de pretratamiento requerido;

■ la secuencia de pasos de purificación requerida;

■ el diseño y ubicación de los puntos de muestreo;

■ la estrategia de sanitización;

121
 Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones FarmacéuticasQuincuagésimo quinto informe

■ la disponibilidad de equipos de tratamiento de agua en el mercado;

■ la confiabilidad y robustez de los equipos de tratamiento de agua en
operación;
■ el rendimiento o eficiencia del sistema de purificación;
■ la capacidad de apoyar y mantener adecuadamente el equipo de purificación de
agua;
■ la continuidad del uso operativo considerando horas/días/años y tiempo de
inactividad planificado;
■ el ciclo de vida total del sistema (incluyendo capital, operación y
mantenimiento);
■ la especificación final de la calidad del agua; y
■ la cantidad mínima, media y máxima de agua requerida por el
usuario.

5.7 Las especificaciones de los equipos de potabilización, almacenamiento y sistemas de

distribución de agua deberán tener en cuenta al menos lo siguiente:

■ la ubicación de la sala de máquinas;

■ los extremos de temperatura que encontrará el sistema;
■ el riesgo de contaminación, por ejemplo, de los materiales de
construcción (materiales de contacto) y el medio ambiente;
■ el impacto adverso de los materiales de contacto absorbentes;
■ diseño higiénico o sanitario, cuando se requiera;
■ resistencia a la corrosión;
■ ausencia de fugas;
■ configuración del sistema para evitar o minimizar la proliferación de
organismos microbiológicos;
Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 1033, 2021

■ tolerancia a los agentes de limpieza y desinfección (térmicos y/o

químicos);
■ la estrategia de sanitización;
■ capacidad del sistema y requisitos de salida; y
■ la provisión de todos los instrumentos, puntos de prueba y muestreo necesarios
para permitir el monitoreo de todos los parámetros de calidad críticos
relevantes del sistema completo.

5.8 El diseño, configuración y disposición de los equipos de purificación de agua,

almacenamiento y sistemas de distribución también deben tener en cuenta las
siguientes consideraciones físicas:
■ la capacidad de recolectar muestras;

122
 Anexo 3

■ el espacio disponible para la instalación y el entorno alrededor del

sistema;
■ cargas estructurales en edificios;
■ la provisión de acceso adecuado para mantenimiento y monitoreo; y

■ la capacidad de manejar con seguridad productos químicos de regeneración y desinfección.

6. Sistemas de almacenamiento y distribución de agua

6.1 Donde se almacene y distribuya agua potable, se deben determinar e implementar

los controles apropiados para mitigar los riesgos. Esto se aplica a todas las etapas
del suministro, almacenamiento y distribución de agua potable.

6.2 Los sistemas de almacenamiento y distribución de agua para PW y BWFI deben estar
diseñados, instalados, calificados, operados y mantenidos adecuadamente para
garantizar que el almacenamiento y la distribución de agua sean de calidad constante a
los puntos de usuario.

7. Buenas prácticas para sistemas de agua

7.1 Los componentes de los sistemas de agua, incluidos, entre otros, las tuberías, las válvulas
y los accesorios, los sellos, los diafragmas y los instrumentos, deben ser apropiados y
seguir siendo adecuados durante toda la gama de condiciones operativas, como la
temperatura y la presión del sistema en reposo, en funcionamiento y durante la
desinfección. Los materiales de construcción deben ser de calidad adecuada.

7.2.1 Como mínimo, se deben considerar las siguientes prácticas de diseño y

construcción.

Para sistemas de almacenamiento, suministro y distribución de agua potable en el sitio

Los materiales de construcción deben seleccionarse con base en los siguientes

requisitos:

■ capacidad para operar a las temperaturas/presiones requeridas;

■ falta de impacto en la calidad final del agua;
■ resistente a productos químicos desinfectantes;
■ se permiten juntas roscadas y bridadas; y
■ las válvulas de muestra deben ser preferiblemente de diseño sanitario.
Tenga en cuenta que el sistema puede tener una vida de diseño al final de la cual debe ser
reemplazado o modificado adecuadamente.

123
 Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones FarmacéuticasQuincuagésimo quinto informe

Para agua purificada y agua a granel para sistemas de inyección

Nota: Los estándares de construcción generalmente están alineados con los estándares de agua
potable hasta la etapa del proceso (por ejemplo, RO).

■ Los materiales de construcción deben ser apropiados. Debe ser no

lixiviante, no adsorbente, no absorbente y resistente a la corrosión. Por lo
general, se recomienda acero inoxidable grado 316L o cloruro de
polivinilideno (PVDC). La elección del material debe tener en cuenta el
método de desinfección previsto.
■ Los sistemas de acero inoxidable deben soldarse orbitalmente, con soldaduras manuales
cuando sea necesario. La intersoldabilidad entre materiales debe demostrarse con el
mantenimiento de la calidad de la soldadura a través de un proceso definido. La
documentación para dicho sistema debe conservarse y debe incluir, como mínimo, la
calificación del soldador, la configuración para soldar (p. ej., máquina), piezas de prueba de
la sesión de trabajo (cupones o muestras de soldadura), prueba de la calidad del gas
utilizado, registro de calibración de la máquina de soldar, identificación de soldadura y
números de calor, y registros de todas las soldaduras. Registros, fotografías o videos de
inspección de una proporción definida de soldaduras (por ejemplo, 100% de soldaduras
manuales, 10% de soldaduras orbitales).

■ Las juntas se deben realizar utilizando conexiones sanitarias, por ejemplo, juntas de
abrazadera higiénicas. No se deben permitir juntas roscadas. Los sistemas de
fluoruro de polivinilideno o difluoruro de polivinilideno (PVDF) deben unirse por
fusión e inspeccionarse visualmente.

■ Se debe considerar la pasivación para sistemas de acero inoxidable, por ejemplo,

para superficies no electropulidas (después de la instalación inicial y después de una
modificación significativa) de acuerdo con un procedimiento documentado que
defina la solución que se utilizará, su concentración, la temperatura y el tiempo de
contacto.
Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 1033, 2021

■ El acabado interno debe ser liso.

■ Las bridas, uniones y válvulas deben ser de diseño higiénico o sanitario. Las
válvulas deben ser de cuerpo forjado o maquinado tipo diafragma, con puntos
de uso construidos para que puedan drenar. Las válvulas de muestreo deben
ser de tipo sanitario con una rugosidad superficial de 1,0 micrómetro RA o
menos para los sistemas PW y WFI y, por lo general, se instalan entre las etapas
del proceso y en el retorno del circuito de distribución. Se deben realizar las
comprobaciones adecuadas para garantizar que se utilizan los sellos y
diafragmas correctos y que están instalados y apretados correctamente.

■ El sistema debe instalarse para promover la capacidad de drenaje con una

pendiente mínima recomendada de 1/100.

124
 Anexo 3

■ Cuando corresponda, se deben considerar pruebas hidráulicas o de presión para detectar

fugas, la prueba de funcionalidad de la bola de rociado y la turbulencia del flujo.

■ Debe preverse la medición en línea del carbono orgánico total

(COT), la conductividad, la presión, el flujo y la temperatura.
■ Los documentos deben proporcionar evidencia de los componentes y la calificación del
sistema. Estos incluyen, según corresponda, planos, originales o copias certificadas de
certificados de conformidad para materiales de construcción, registros de pruebas
realizadas en el sitio, registros de soldadura/unión, certificados de calibración, registros de
pruebas de presión del sistema y registros de pasivación.

8. Sanitización del sistema y control de biocarga

8.1 Los sistemas de tratamiento, almacenamiento y distribución de agua deben estar
sujetos a controles que reduzcan el riesgo de contaminación y la proliferación de
organismos microbiológicos.

8.2 Los controles pueden incluir el uso de procedimientos de desinfección térmica y/o química,
según corresponda, para los sistemas de producción, almacenamiento y distribución.
El procedimiento y las condiciones utilizadas (como tiempos y temperaturas, así
como la frecuencia) deben definirse y demostrarse que son efectivos para
desinfectar todas las partes relevantes del sistema. Las técnicas empleadas deben
tenerse en cuenta durante la etapa de diseño del sistema, ya que el procedimiento
y la técnica pueden afectar a los componentes y materiales de construcción.

8.3 Sistemas que operan y se mantienen a temperaturas elevadas (p. ej.

> 70 °C) son generalmente menos susceptibles a la contaminación microbiológica que
los sistemas que se mantienen a temperaturas más bajas. Cuando se requieran
temperaturas más bajas debido a los procesos de tratamiento del agua empleados o a
los requisitos de temperatura del agua en uso, se deben tomar precauciones especiales
para evitar la entrada de contaminantes, incluidos los microorganismos (consulte la
sección 9.2 para obtener orientación).

8.4 Cuando la desinfección química de los sistemas de agua sea parte del programa de
control de biocontaminación, se debe seguir un procedimiento validado para
garantizar que el proceso de desinfección seleccionado sea efectivo y que el
agente desinfectante haya sido eliminado de manera efectiva.

8.5 Se deben mantener registros de desinfección.

8.6 Otras técnicas de control a considerar pueden incluir:

125
 Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones FarmacéuticasQuincuagésimo quinto informe

■ El mantenimiento de una circulación continua de agua manteniendo un flujo

turbulento evidenciado, por ejemplo, por un número de Reynolds de
> 4000.
■ Garantizar un diseño higiénico, incluido el uso de válvulas de diafragma de
punto muerto cero cuando sea posible, y minimizar los puntos muertos en
otros lugares. Las áreas de posibles tramos muertos deben medirse y
calcularse.

■ Instalación de tuberías de manera que permita un drenaje total, si es

necesario. Una cifra orientativa para la pendiente no es inferior a 1/100.

■ Considerando el uso de lámparas ultravioleta en el sistema donde sea necesario

con monitoreo independiente.
■ Mantener el sistema a una temperatura elevada (por ejemplo, > 70 °C), si es
necesario.

9. Recipientes de almacenamiento

9.1 Los recipientes de almacenamiento deben ser apropiados para el uso previsto.

9.2 Como mínimo, se debe considerar lo siguiente:

■ el diseño y la forma para asegurar el drenaje del agua de la embarcación,

cuando sea necesario;

■ materiales de construcción;

■ capacidad, incluida la capacidad de reserva, entre el estado estacionario, la tasa de

generación de agua y la demanda simultánea potencialmente variable de los puntos
de usuario, la capacidad de reserva a corto plazo en caso de falla del sistema de
tratamiento de agua o la incapacidad de producir agua (por ejemplo, debido a un
ciclo de regeneración);
Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 1033, 2021

■ prevención de agua estancada en el recipiente (p. ej., el espacio superior donde se

pueden acumular gotas de agua) y la necesidad del uso de una bola rociadora o
dispositivos distribuidores para humedecer las superficies internas del recipiente;

■ la instalación de filtros de ventilación hidrofóbicos que retengan las bacterias

y cuya integridad se pruebe a intervalos apropiados;
■ la instalación de válvulas de seguridad de presión de diseño sanitario o discos de ruptura
provistos de indicadores externos de ruptura para garantizar que se detecte la pérdida de
integridad del sistema;

■ el diseño y sanitización, según se requiera, de indicadores de nivel;

■ el diseño y ubicación de válvulas, puntos de muestreo y dispositivos y
sensores de monitoreo; y

126
 Anexo 3

■ la necesidad de intercambiadores de calor o recipientes encamisados. Cuando se

utilicen, se deben considerar intercambiadores de calor de doble placa o placa de doble
tubo.

10. Distribución de agua

10.1 El sistema de distribución de agua debe diseñarse como un circuito, con
circulación continua de BPW y BWFI. Cuando este no sea el caso, se debe
proporcionar la justificación adecuada para usar un sistema
unidireccional sin recirculación, así como implementar medidas sólidas
para monitorearlos.

10.2 Como mínimo, se debe considerar lo siguiente:

■ controles para minimizar la proliferación de contaminantes;

■ material de construcción, juntas e impacto como resultado de la sanitización; y

■ el diseño y ubicación de dispositivos, sensores e instrumentos tales como

medidores de flujo, sensores de conductividad, analizadores de TOC y sensores de
temperatura.

10.3 La filtración no debe utilizarse en los circuitos de distribución o en los puntos de despegue de los
usuarios.

10.4 Cuando se utilicen intercambiadores de calor, deben disponerse en bucles o

subbucles de circulación continua para evitar agua estática inaceptable en el
sistema.

10.5 Cuando se reduzca la temperatura con fines de procesamiento, la reducción debe

ocurrir durante el tiempo mínimo necesario. Los ciclos de enfriamiento y su
duración deben probarse satisfactoriamente durante la calificación del sistema.

10.6 Las bombas de circulación deben tener un diseño sanitario con los sellos apropiados
para evitar la contaminación del sistema.

10.7 Cuando se proporcionen bombas de reserva, deben configurarse o administrarse para

evitar zonas donde el agua estancada quede atrapada dentro del sistema.

10.8 Se debe considerar la prevención de la contaminación en los

sistemas donde se utilizan bombas paralelas. No debe quedar
agua estancada en una bomba cuando no se utilizan.
10.9 Los componentes deben identificarse y etiquetarse. Se debe indicar la
dirección del flujo.
127
 Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones FarmacéuticasQuincuagésimo quinto informe

11. Consideraciones operativas, incluidos algunos

principios de calificación y validación
11.1 Los sistemas de agua deben estar debidamente calificados y validados (8). el alcance y el El
alcance de la calificación deben determinarse en función de la evaluación de riesgos. (Véase
también el punto 3.3. anterior).

11.2 Cuando se realiza el trabajo de puesta en marcha, esto debe documentarse. La

puesta en marcha no es un reemplazo para la calificación.

11.3 Para demostrar la confiabilidad y solidez de un sistema y su desempeño, se debe

usar un enfoque de tres fases para la validación, que abarque al menos un año de
operación durante diferentes temporadas. Las pruebas en la fuente de agua
(agua potable) deben incluirse dentro del programa de validación y continuarse
como parte del monitoreo de rutina, y estos resultados deben cumplir con las
especificaciones.

Nota: A continuación se describe un enfoque típico de fase 1 a 3 para un sistema nuevo.

Cuando se realizan cambios en los sistemas existentes, la(s) fase(s) y la duración de cada
fase, así como los puntos de muestreo y la frecuencia del muestreo deben basarse en una
evaluación de riesgos documentada..

Fase 1
La Fase I debería cubrir un período de al menos dos semanas.

Los procedimientos y programas deben cubrir al menos las siguientes actividades y

enfoques de prueba:

■ análisis químicos y microbiológicos de acuerdo con un plan definido;

Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 1033, 2021

■ muestreo, prueba y monitoreo del agua de alimentación entrante para verificar

su calidad;

■ muestreo, prueba y seguimiento después de cada paso en el proceso de

purificación;

■ muestreo, prueba y seguimiento en cada punto de uso y en otros puntos

de muestreo definidos, incluido el final del circuito de distribución;

■ verificación de rangos de operación;

■ operación, limpieza y mantenimiento;
■ procedimientos de desinfección y rangos operativos;
■ demostrar la producción y entrega consistentes de agua producto de la
calidad y cantidad requeridas;
128
 Anexo 3

■ establecer niveles provisionales de alerta y actuación; y

■ procedimiento de falla de prueba.

El sistema debe ser monitoreado intensamente por su desempeño. No se debe

utilizar agua para la fabricación del producto durante esta fase.

Fase 2
La Fase 2 debe cubrir al menos un período de prueba adicional de dos semanas
después de la finalización satisfactoria de la Fase 1. El sistema debe monitorearse
mientras se implementan todos los procedimientos operativos estándar (SOP). El
programa de muestreo debe ser generalmente el mismo que en la Fase 1. El uso
del agua para fines de fabricación de productos durante esta fase puede ser
aceptable, siempre que los datos de la Fase 1 y la Fase 2 en curso demuestren la
calidad adecuada del agua y la práctica esté aprobada por QA .

El enfoque también debe:

■ demostrar la operación consistente del sistema dentro de los rangos establecidos; y

■ demostrar una producción y entrega consistentes de agua en la

cantidad y calidad requeridas cuando el sistema se opera de
acuerdo con los SOP.

Fase 3
La Fase 3 debe seguir a la Fase 2 asegurando que la duración de las Fases I, 2 y 3
cubran al menos 12 meses. Las ubicaciones de muestreo, las frecuencias de muestreo
y las pruebas pueden reducirse de acuerdo con un plan de rutina que debe basarse en
los procedimientos establecidos y los datos de la Fase 1 y la Fase 2. Los datos deben
tener tendencias, por ejemplo, trimestralmente y se debe realizar una revisión del
sistema después. la finalización de la Fase 3 como parte de la evaluación de la
capacidad de rendimiento del sistema. Se deben tomar las medidas apropiadas cuando
se identifique tal necesidad.

Se puede utilizar agua durante esta fase. Los datos y la información obtenidos durante
la Fase 3 deben demostrar el desempeño confiable del sistema durante este período
de tiempo que cubre las diferentes estaciones.

12. Monitoreo continuo del sistema

12.1 El sistema debe estar sujeto a monitoreo continuo.

12.2 Se debe seguir un plan de monitoreo cuando las muestras se toman de

acuerdo con un procedimiento escrito.
129
 Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones FarmacéuticasQuincuagésimo quinto informe

12.3 Se debe utilizar una combinación de instrumentos en línea y fuera de línea, vinculados a
sistemas de alarma debidamente calificados. Los parámetros como el flujo, la presión y la
temperatura deben monitorearse con instrumentos en línea, así como la conductividad y el
TOC, cuando sea posible. Se recomiendan pruebas periódicas fuera de línea para confirmar
los resultados de las pruebas en línea. Otros parámetros pueden monitorearse a través de
pruebas fuera de línea.

12.4 Las pruebas fuera de línea (incluidos los atributos físicos, químicos y
microbiológicos) deben realizarse de acuerdo con un programa predeterminado.

12.5 Las muestras deben tomarse de los puntos de uso y puntos de muestreo dedicados
cuando sea necesario. Todas las muestras de agua deben tomarse utilizando la misma
metodología que se detalla en los procedimientos de producción, por ejemplo,
utilizando una manguera y con un procedimiento de lavado y drenaje adecuado.

12.6 Se deben realizar pruebas para garantizar que la especificación de la farmacopea

pertinente (y la especificación de la empresa aprobada, cuando corresponda)
se ha cumplido. Esto puede incluir la calidad microbiológica del agua, según
corresponda.

12.7 Los resultados de los atributos de calidad identificados deben someterse a análisis
estadísticos a intervalos definidos, por ejemplo, mensual, trimestral y anual, para
identificar tendencias. Los resultados deben estar dentro de los límites de control
definidos, como 3 sigma.

12.8 Los niveles de alerta y acción deben establecerse en función de los datos informados históricamente.

12.9 Las tendencias adversas y los resultados fuera de los límites deben investigarse para
determinar la causa raíz, seguidos de las acciones correctivas y preventivas
apropiadas. Cuando se produzca contaminación microbiana de BWFI, se debe
Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 1033, 2021

identificar el microorganismo.

13. Mantenimiento de sistemas de agua

13.1 Los sistemas WPU deben mantenerse de acuerdo con un programa de

mantenimiento aprobado y documentado. Se deben mantener registros.

13.2 El programa de mantenimiento debe tener en cuenta al menos lo

siguiente:

■ frecuencia definida para los elementos del sistema, por ejemplo, filtros, instrumentos, medidores;
■ el programa de calibración;
■ POE para tareas específicas;
130
 Anexo 3

■ el control y almacenamiento de repuestos homologados;

■ mantenimiento preventivo y plan e instrucciones de mantenimiento, incluida la

limpieza posterior al mantenimiento;

■ una revisión y aprobación de los sistemas para su uso al finalizar el trabajo; y

■ un registro y revisión de problemas y fallas durante el mantenimiento

14. Revisiones del sistema

14.1 Los sistemas WPU deben revisarse a intervalos descritos (p. ej., anualmente)S. La
revisión debe estar documentada.

14.2 El equipo de revisión debe estar compuesto por representantes de, por ejemplo,
ingeniería, servicios públicos, validación, garantía de calidad, control de calidad,
microbiología, producción y mantenimiento.

14.3 Ejemplos de asuntos que se incluirán en la revisión son:

■ cambios realizados desde la última revisión;

■ tendencias y capacidad de rendimiento del sistema;

■ tendencias de calidad;

■ eventos de falla e historial de alarmas;

■ investigaciones;
■ resultados fuera de especificación y fuera de límite;

■ límites de alerta y acción;

■ evaluar el cumplimiento de los requisitos GMP actuales para los sistemas
WPU;
■ verificación de que la documentación esté vigente;
■ historial de mantenimiento y calibración;
■ registros tales como libros de registro y datos electrónicos; y

■ la idoneidad del software y del sistema informático vinculado al

sistema de agua, por ejemplo, SCADA (Control de Supervisión y
Adquisición de Datos), incluida la pista de auditoría, usuarios
autorizados con acceso y privilegios.

15. Inspección de sistemas de agua

15.1 Los sistemas WPU (BPW y BWFI) están sujetos a inspecciones reglamentarias. Los
usuarios deben realizar auditorías y autoinspecciones de los sistemas de agua a
intervalos regulares. Se deben mantener registros.

131
 Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones FarmacéuticasQuincuagésimo quinto informe

15.2 Este documento puede utilizarse como base para una auditoría e inspección. Se debe realizar
un recorrido por el sistema de agua, el sistema de tratamiento, el sistema de
almacenamiento y distribución, así como por las tuberías visibles y los puntos de uso, para
garantizar que el sistema esté diseñado, instalado, calificado, validado, mantenido y
monitoreado adecuadamente.

Referencias
1. Buenas prácticas de fabricación de la OMS: agua para uso farmacéutico. En: Comité de Expertos de la OMS en
Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas: cuadragésimo sexto informe. Ginebra: Organización
Mundial de la Salud; 2012: Anexo 2 (WHO Technical Report Series, No. 970; https://apps.who.int/iris/
bitstream/handle/10665/75168/WHO_TRS_970.pdf?sequence=1, consultado el 29 de julio de 2020).

2. Buenas prácticas de fabricación de la OMS para ingredientes farmacéuticos activos. En: Comité de Expertos de la
OMS en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas: cuadragésimo cuarto informe. Ginebra:
Organización Mundial de la Salud; 2010: Anexo 2 (WHO Technical Report Series No. 957; https://apps.who.int/
iris/bitstream/handle/10665/44291/WHO_TRS_957_eng.pdf?sequence=1, consultado el 29 de julio de 2020).

3. Buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos de la OMS: principios fundamentales. En: Comité de
Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas: cuadragésimo octavo informe.
Ginebra: Organización Mundial de la Salud; 2014: Anexo 2 (WHO Technical Report Series, No. 986 https://
apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/112733/WHO_TRS_986_eng.pdf?sequence=1, consultado el 29 de
julio de 2020).

4. La Farmacopea Internacional. Ginebra, Organización Mundial de la Salud (https://www.who.int/

medicines/publications/pharmacopoeia/en/ y https://apps.who.int/phint/2019/index.html#p/ home,
consultado el 1 de mayo 2020).
5. Directrices de la OMS para la calidad del agua potable: cuarta edición, que incorpora el primer apéndice;
2017 (https://www.who.int/water_sanitation_health/publications/drinking-water-qualityguidelines-4-
inclusive-1st-addendum/en/, consultado el 1 de mayo de 2020).
6. OMS Producción de agua para inyección por medios distintos de la destilación: 54º informe. Ginebra:
Organización Mundial de la Salud; 2020: Anexo 3 (Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 1025;
https://www.who.int/docs/default-source/medicines/who-technical-report-series-who-
expertcommittee-on-specifications-for- Pharmaceutical-preparations/trs1025-annex3.pdf?sfvrsn=
Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 1033, 2021

caebed51_2, consultado el 29 de julio de 2020).

7. Directrices de la OMS sobre gestión de riesgos de calidad. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para
Preparaciones Farmacéuticas: cuadragésimo séptimo informe. Ginebra: Organización Mundial de la Salud; 2013:
Anexo 2 (WHO Technical Report Series, No. 981: https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/
quality_assurance/Annex2 TRS-981.pdf?ua=1, consultado el 1 de mayo de 2020).

8. Directrices de la OMS sobre validación. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones
Farmacéuticas: quincuagésimo tercer informe. Ginebra: Organización Mundial de la Salud; 2019: Anexo 3
(WHO Technical Report Series, No. 1019; https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/
quality_survival/WHO_TRS_1019_Annex3.pdf?ua=1, consultado el 1 de mayo de 2020).

132
 Anexo 3

Otras lecturas
■ Sociedad Americana de Ingenieros Mecánicos. Estándar de equipos de bioprocesamiento. ASME — BPE 2019.

■ Banes PH. Pasivación: comprender y realizar procedimientos en sistemas de acero inoxidable

austenítico. Ingeniería Farmacéutica, 1990: 41.
■ Guía para inspecciones de sistemas de agua de alta pureza. Maryland, Administración de Drogas y Alimentos de los Estados
Unidos, 1993 (http://www.fda.gov/ICECI/InspectionGuides).

■ Biotecnología. Equipo. Orientación sobre los procedimientos de prueba para la limpieza. Publicación de estándares
británicos. EN 12296, 1998.

■ Agencia Europea de Medicamentos, 2020. Directriz sobre la calidad del agua para uso farmacéutico.
EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018, Ámsterdam, Países Bajos (https://www.ema.europa.eu/en/
documents/scientific-guideline/guideline-quality-water-pharmaceutical-use_en.pdf).
■ Farmacopea Europea: consulte el sitio web de los editores de la Farmacopea Europea y sus
suplementos (http://www.pheur.org/).
■ Harfst WH. Selección de materiales de tubería para sistemas de agua de alta pureza. Agua ultrapura, mayo/junio de
1994.

■ Organización Internacional de Normalización (ISO) para agua potable ISO 24512:2007 que consta de
las siguientes Normas Internacionales:
— ISO 24510, Actividades relacionadas con los servicios de agua potable y alcantarillado — Directrices para la
evaluación y para la mejora del servicio a los usuarios
— ISO 24511, Actividades relacionadas con los servicios de agua potable y aguas residuales — Directrices para la gestión de los
servicios públicos de aguas residuales y para la evaluación de los servicios de aguas residuales
— ISO 24512, Actividades relacionadas con los servicios de agua potable y aguas residuales — Directrices para la
gestión de los servicios públicos de agua potable y para la evaluación de los servicios de agua potable

■ ISPE Baseline Guide Volumen 4: Sistemas de agua y vapor. Sociedad Internacional de Ingeniería
Farmacéutica, 2019.
■ ISPE Baseline Guide Volumen 5: Puesta en servicio y calificación. Segunda edicion. Sociedad
Internacional de Ingeniería Farmacéutica, 2019.
■ Noble PT. Consideraciones de transporte para el control microbiano en tuberías. Revista de ciencia y
tecnología farmacéutica, 1994, 48: 76–85.
■ Esquema de Cooperación de Inspección Farmacéutica. PIC/S; Inspección de servicios públicos; P1 009-1. Ginebra,
Esquema de Cooperación para la Inspección Farmacéutica, 2002.

■ Tverberg JC, Kerber SJ. Efecto de la pasivación con ácido nítrico en la composición de la superficie del tubo
sanitario tipo 316 L pulido mecánicamente. Revista Europea de Ciencias Parenterales, 1998, 3: 117–124.

■ Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos. Guía para inspecciones de sistemas de agua de alta
pureza, sistemas de agua de alta pureza (7/93), 2009 (http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/
ucm074905.htm).

■ Farmacopea de EE. UU.: publicación anual (consulte http://www.usp.org/).

■ Organización Mundial de la Salud, 2018. Resumen global de las normas y reglamentos nacionales para la
calidad del agua potable (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/272345/9789241513 760-eng.pdf?
ua=1 ).

■ Organización Mundial de la Salud, 2018. Desarrollo de normas y estándares de calidad del agua potable:
orientación general con un enfoque especial en países con recursos limitados (https://apps.who.int/iris/
bitstream/handle/10665/272969/9789241513944-eng) .pdf?ua=1).

133
 Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones FarmacéuticasQuincuagésimo quinto informe

■ Organización Mundial de la Salud, 1997. Directrices para la calidad del agua potable, 2ª edición: Volumen 3
- Vigilancia y control de suministros comunitarios (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/
10665/42002/9241545038.pdf?sequence=1&isAllowed=y).
■ Organización Mundial de la Salud, 2018. Gestión de la radiactividad en el agua potable (https://
apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/272995/9789241513746-eng.pdf?ua=1).
■ Organización Mundial de la Salud, 2019. Microplásticos en el agua potable (https://apps.who.int/iris/
bitstream/handle/10665/326499/9789241516198-eng.pdf?ua=1).
Serie de Informes Técnicos de la OMS, No. 1033, 2021

134