THUỐC TRỊ ĐAU THẮT NGỰC

TS. Võ Thị Cẩm Vân

Bộ Môn Hoá Dược
1
 Mục tiêu học tập

Sau tiết học, sinh viên Dược năm 3 có thể:

1. Liên hệ nguyên nhân bệnh đau thắt ngực và các nhóm thuốc chính
được sử dụng điều trị cơn đau thắt ngực.
2. Phân tích đặc điểm cấu trúc và tính chất hoá học của nhóm thuốc
nitrat hữu cơ
3. Ứng dụng các kiến thức về cầu trúc nhóm nitrat hữu cơ trong thiết
kế dạng bào chế, điều kiện bảo quản và kiểm nghiệm thuốc.

2
 Đau thắt ngực

§ Khi các cơ tim thiếu oxy sẽ phát sinh các cơn đau thắt ngực.

§ Nguyên nhân:

Xơ vữa động mạch vành à hẹp hay tắc lòng động mạch

Giảm nồng độ oxy trong máu

Động mạch vành: động mạch cung cấp máu cho cơ tim.

§ Nguyên tắc điều trị

Tăng mức cung cấp oxy cho cơ tim: thuốc giãn mạch

Giảm mức tiêu thụ oxy: thuốc ức chế giao cảm, thuốc ức chế dòng Calci

3
 theo European Society of Cardio (ESC)

Điều trị bệnh nhân đau thắt ngực ổn định

Giảm đau thắt ngực Dự phòng biến cố tim mạch

Lựa chọn
hàng đầu

Thay đổi lối sống

• NITRAT TÁC ĐỘNG NGẮN, kết hợp Quản lý các yếu tố nguy cơ
• Chẹn beta hay
Ức chế kênh Calci Giáo dục bệnh nhân
(Dùng nhóm dihydropyridinnếu nhịp tim chậm
hay không dung nạp/chống chỉ định)

Lựa chọn Có thể kết hợp

• Aspirin (hay clopidogrel)
thứ 2 hay chuyển
• Statin
• Ức chế men chuyển
• Ivabradin hay ức chế thụ thể Angiotensin 2
• Nitrat tác động dài
• Nicorandil
• Ranolazin
• Trimetazidin 4
 Nhóm nitrat hữu cơ
Đối vận ETA, ETB
Chẹn alpha
Ức chế men chuyển
Mở kênh K+

Ức chế dòng Ca2+

Bất hoạt

Kênh KATP
Ức chế men chuyển
Kênh Ca2+

Cường phân cực

Nhóm nitrat
Đối kháng receptor angiotensin II

Co cơ Giãn cơ
Cơ trơn mạch máu

• Tạo ra các gốc tự do NOŸ

• NOŸcó thể được tạo ra nội bào từ Arginin hoặc do dùng thuốc)
• Gây ra giãn cơ 5
 Nhóm nitrat hữu cơ
• Tác động ngắn • Tác động dài
- Nitroglycerin (Glycerin trinitrat) - Isosorbid mononitrat

viên ngậm dưới lưỡi, xịt

Tất cả các dạng nitrat đều được bào chế
- Isosorbid dinitrat ở dạng tác động dài
viên uống, xịt

Tác dụng giãn mạch

–> tăng lượng máu ở các mạch máu
–> giảm lượng máu theo tĩnh mạch về tim (giảm tiền gánh)
–> giãn động mạch vành làm giảm kháng lực ở mô ngoại vi (giảm hậu gánh)

Giảm tiền gánh và hậu gánh –> giảm công việc cho tim hay giảm mức tiêu thụ năng
lượng

6
 Nhóm nitrat hữu cơ
Nitrat hữu cơ lưu hành trên thị trường

ONO2 O2NO H
H 3C
ONO O2NO ONO2 O • Ester của alcol/polyol với acid nitric
nitroglycerin
amyl nitrit
glyceryl trinitrat
O
H
(HNO3) hoặc acid nitrơ (HNO2)
ONO2
isosorbid dinitrat • Amyl nitrit (ester của isoamyl alcol
ONO2

O2NO
ONO2 O2NO ONO2
với acid nitrơ) 1857
ONO2 O2NO ONO2 ester--> dễ thủy phân
erythrityl tetranitrat pentaerythritol tetranitrat

§ Bản chất hoá học là ester Vấn đề là gì?

§ Dạng xịt (bay hơi) Vấn đề là gì?

§ Điều kiện bảo quản nên chú ý gì? dễ nổ (nhóm ONO2, ONO)

§ Dạng bào chế pha loãng trong các môi trường nhằm mục tiêu gì?
Pha loãng 7
 Nitroglycerin
OH ONO2
HNO3
HO OH ONO2 ONO2
H2SO4
Glycerin Nitroglycerin

• Dạng xịt
• Chất lỏng sánh như dầu • Viên ngậm dưới lưỡi
• Tan trong nước • Thuốc dán
• Dễ cháy nổ • Thuốc tiêm

Isosorbid Dinitrat
H OH
H O NO2
OH OH acid p-toluen-
-sulfonic
O 2
HNO3/H2SO4 O
3
5
4 3 OH 6
4
1
HO 6 2
1
H 2O 5 O O
OH OH HO H H
O2N O
Sorbitol Sorbital Isosorbid dinitrat

• Bột trắng mịn • Viên ngậm dưới lưỡi

• Tan trong aceton, cồn. Ít tan • Dịch truyền
trong nước

8
 OCH3
Trimetazidin hydroclorid H3CO
N •2HCl
Điều chế NH
H3CO
HN
OCH3 OCH3 OCH3
(CH2O)n N
OCH3 OCH3 CHO OCH3
formaldehyd Cl N
HCl N
OCH3 OCH3 OCH3 CHO
1,2,3-trimethoxybenzen
NaOH
HCl
§ Thuốc chống đau thắt ngực thế hệ mới
OCH3
§ nhóm ức chế 3-ketoacyl coenzym A thiolase (3-KAT). OCH3
N •2HCl
NH
§ Điều chỉnh quá trình chuyển hoá năng lượng cơ tim OCH3

à bảo vệ cơ tim
§ Không gây những tác dụng phụ thường thấy ở
những thuốc chống đau thắt ngực kinh điển như
chẹn β, chẹn Ca2+, nitrat hữu cơ như hạ huyết áp,
đau đầu, loạn nhịp.

9
 Tóm tắt

• Đau thắt ngực (kiến thức chung)

Định nghĩa
Nguyên nhân
Nguyên tắc điều trị
Các nhóm thuốc sử dụng (theo phát đồ)
• Nhóm thuốc nitrat hữu cơ
Đặc điểm cấu trúc ảnh hưởng lên tác dụng, lưu ý sử dụng và bào chế
• Nhóm ức chế 3-ketoacyl coenzym A thiolase

10
THUỐC TRỊ LOẠN NHỊP TIM

TS. Võ Thị Cẩm Vân

Bộ Môn Hoá Dược
11
 Mục tiêu học tập

Sau tiết học, sinh viên Dược năm 3 có thể:

1. Liên hệ nguyên nhân bệnh loạn nhịp và các nhóm thuốc chính
được sử dụng điều trị bệnh loạn nhịp.
2. Phân tích đặc điểm cấu trúc và tính chất hoá học của quinidin
3. Ứng dụng các kiến thức về cầu trúc quinidin trong điều chế kiểm
nghiệm thuốc.

12
 Nhịp tim và Loạn nhịp tim
• Nhịp tim bình thường: 60-100 lần/phút lúc nghỉ ngơi.
• Đập 100.000 lần/ngày
• Nhịp tim nhanh >100 lần/phút
• Bơm ra ~ 7.500 L máu
• Nhịp tim chậm <60 lần/phút
• Đập 2,5 tỉ lần / 70 năm cuộc đời
• Ngoại tâm thu: nhịp tim bất thường

§ Tim co bóp để lưu chuyển máu giữa các ngăn tim, lên phổi
và ra các cơ quan.
§ Sự co bóp này là nhờ hệ thống dẫn truyền điện tim (quá
trình di chuyển của các ion qua màng tế bào//quá trình khử
cực và tái khử cực của màng tế bào)
§ Nút xoang phát nhịp à nút nhĩ thất à bó His chung à
mạng lưới Purkinje à ngăn dưới tim à kích thích cơ tim co
bóp.
§ Bất kỳ sự gián đoạn nào trong quá trình trên sẽ dẫn đến rối
loạn nhịp tim

• Khi có rối loạn tâm lý, căng thẳng, stress, lao động gắng sức, chất kích thích (trà, café, thuốc lá,
chất kích thích)
• Các bệnh lý bệnh tim mạch, tuyến giáp
• Không xác định được nguyên nhân 13
 Dẫn truyền điện tim

§ Trạng thái nghỉ/Pha phân cực (Pha 4):

Pha
Màng TB có điện thế −90 mV (thế trong TB âm hơn
Pha ngoài TB).
Do sự chênh lệch [Na+], [Ca2+] và [K+]−chủ yếu hai bên
Pha Pha màng TB cơ tim.
Điều hoà nhờ hoạt động của kênh Na+K+ATP
Pha
Pha
§ Trạng thái kích thích/Pha khử cực nhan (Pha 0−1):
Khử cực màng lên 0 mV rồi +20 mV.
thời gian
Màng TB tăng tính thấm với Na+, Na+ thâm nhập vào
TB.
§ Pha bình nguyên (pha 2): Kênh Ca2+ mở, Ca2+ di chuyển chậm vào TB, và đồng thời K+ di
chuyển ra khỏi TB à cân bằng điện thế.

§ Pha tái cực (pha 3): tính thấm của màng với Ca2+ giảm (Ca2+ ít vào TB hơn) trong khi tăng tính
thấm với K+ (K+ thoát ra nhiều hơn) à điện thế trong TB âm dần so với bên ngoài.
14
 Thuốc trị loạn nhịp

Chia làm 4 nhóm dựa vào tác động của thuốc lên quá trình dẫn truyền điện tim

Nhóm IV
Nhóm chẹn kênh Ca2+
Nhóm I Verapamil, Diltiazem
Nhóm chẹn kênh Na+
IA(Trung Bình)
Quinidin, Procainamid, Disopyramid
IB(yếu) K+ ra Ca2+ vào
Lidocain, Phenytoin, Mexiletin K+ ra Nhóm III
IC(mạnh) Nhóm chẹn kênh K+
Flecainid, Propafenon Aminodaron
Bretylium
K+ ra
Na+ vào
Nhóm II
Na+ ra//K+ vào
Nhóm ức chế giao cảm
Na+K+ATPase
Chẹn β
Propanolol
Metoprolol

15
 Quinidin Sulfat N
OH
•H2SO4 •2H2O
§ Quinidin được xem là thuốc trị loạn nhịp IA nguyên mẫu O

(prototype). N 2
§ Dùng rộng rãi trong điều trị nhịp nhĩ nhanh và nhịp thất Quinidin sulfat

nhanh.
N
§ Alkaloid chiết xuất từ vỏ cây Cinchona officinalis L.
OH
§ Đồng phân quang học của quinin.
O
§ Tác dụng trên tim mạch của quinidin mạnh hơn so với
N
quinin. Quinin
hệ hai vòng quinuclidin

N
OH
hydroxymethylen
Hai N à tính base à dễ tạo muối O

N
Vòng Quinolin 16
 Điều chế

§ Chiết xuất từ vỏ cây Cinchona officinalis L.

§ Đồng phân hoá quinin thành quinidin

Tạp liên quan

N N
N N
OH OH
Đồng phân hoá O OH
O O
Quá trình oxy hoá, O O
hổ biến vàkhử
N N
Quinidin N N
Quinin
Quininon Dihydroquinidin

17
 Định tính

§ Phản ứng phát huỳnh quang trong H2SO4

§ Phản ứng thalleoquine tạo diimin cho màu xanh đặc trưng (phản ứng định tính alkaloid)
Br OH
N Br HO
N N
OH
Br2 OH NH4OH OH
O
O O
N
N N

[O]
OH OH
HO HO
N N
OH OH
NH NH3 O
NH O

N N
Quinon diimin (xanh) Quinon
§ Phản ứng ion SO42−

18
 Định lượng N
OH
•H2SO4 •2H2O
O

N 2
§ Phương pháp định lượng acid-base trong môi trường khan Quinidin sulfat

Dung môi: anhydric acetic

Chất chuẩn độ: acid percloric

Chỉ thị: β-naphtholbenzein

§ Phương pháp sử dụng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)

19