Ann Pathol 2005 ; 25 : 358-85

Mise au point Tumeurs stromales gastro-intestinales :

définition, caractéristiques
histologiques, immunohistochimiques
et génétiques,stratégie diagnostique

Jean-Michel Coindre (1), Jean-François Émile (2), Geneviève Monges (3),

Dominique Ranchère-Vince (4), Jean-Yves Scoazec (5)

(1) Département de Pathologie, Institut Bergonié, 33076 Bordeaux cedex.

(2) Service d’Anatomie Pathologique, Hôpital Ambroise Paré, 92104 Boulogne cedex.
(3) Unité de Biopathologies, Institut Paoli-Calmettes, 13273 Marseille cedex 9.
(4) Département d’Anatomie et Cytologie Pathologiques, Centre Léon Bérard, 69373 Lyon cedex 08.
(5) Service Central d’Anatomie et Cytologie Pathologiques, Hôpital Édouard Herriot, 69437 Lyon cedex 03.

Coindre JM, Émile JF, Monges G, Ranchère-Vince D, Scoazec JY. Tumeurs stromales gastro-intestinales :
définition, caractéristiques histologiques, immunohistochimiques et génétiques, stratégie diagnostic. Ann Pa-
thol 2005 ; 25 : 358-85.

Summary (expression of KIT in 95%, usually associated with

Gastrointestinal stromal tumors:
definition, histological,
immunohistochemical, and molecular
features, and diagnostic strategy
Gastrointestinal stromal tumors (GISTs) are the
most frequent mesenchymal tumors of the gas-
trointestinal tract. Major advances in their definition
and classification and the understanding of their
molecular mechanisms have recently been made.
These advances have resulted in the delineation of a
treatment that has become a model of targeted ther-
apy in oncology. GISTs are defined as tumors of the
gastrointestinal tract, but also of the mesentery and
peritoneum, constituted by a proliferation of usually
spindle-shaped, rarely epithelioid cells, usually, but
not consistently expressing the KIT protein. Most
GISTs are associated with molecular abnormalities
in two target genes: KIT (which encodes the KIT
protein) and PDGFRA (which encodes the A chain
of the PDGF receptor). The diagnosis of GIST relies
on histological arguments (proliferation of spindle-
shaped cells in 70% of cases, of epithelioid cells in
20%; histological variants are rare and sometimes
misleading) and on immunohistochemical arguments
CD34 expression in 60%-70% of cases). The dem-
onstration of mutations in target genes is required
only in cases that are histologically suggestive but
KIT-negative; beyond this indication, this is only
undertaken in research protocols. The differential
diagnosis of GIST includes the other mesenchymal
tumors of the gastrointestinal tract, such as leiomyo-
mas and leiomyosarcomas, and the digestive loca-
tions of some sarcomas; it relies on both histological
and immunohistochemical arguments. The evalua-
tion of the prognosis is essential. According to the
current concept, every GIST carries a risk of malig-
nancy, which may vary from very low to very high.
Prognosis is based on a simple algorithm using two
histoprognostic parameters, i.e., tumor size and
mitotic index. The treatment of localized GIST is
surgical resection, which must be complete; that of
advanced or unresectable GIST is based on the use
of a targeted therapy, imatinib, which is a pharmaco-
logical antagonist of the KIT protein. Proper under-
standing and utilisation of the diagnostic criteria and
classification of GIST by pathologists are essential
for good patient management. ✦
Key words: gastrointestinal stromal tumors, GIST, KIT,
digestive tumors, sarcomas, immunohistochemistry, molec-
ular pathology.

Résumé conduit à la mise au point d’un traitement

Accepté pour publication
le 15 octobre 2005
Tirés à part : J.Y. Scoazec,
voir adresse (5) en début
d’article.
Les tumeurs stromales gastro-intestinales
(GIST) sont les tumeurs conjonctives les
plus fréquentes du tube digestif. Des
progrès considérables ont été récemment
réalisés dans leur définition et leur classifi-
cation et dans la compréhension de leurs
mécanismes moléculaires. Ces progrès ont
qui constitue désormais un modèle de thé-
rapeutique ciblée en oncologie. Les GIST
sont définies comme des tumeurs du tube
digestif, éventuellement du mésentère ou
du péritoine, constituées par une proliféra-
tion de cellules le plus souvent fusiformes,
plus rarement épithélioïdes, exprimant
habituellement, mais non constamment, la

358 © Masson, Paris, 2005


protéine KIT. La très grande majorité des GIST
s’associent à des anomalies moléculaires dans
deux gènes cibles : KIT (qui code pour la protéine
KIT) et PDGFRA (qui code pour la chaîne A du
récepteur du PDGF). Le diagnostic de GIST repose
sur les caractéristiques histologiques (la proliféra-
tion tumorale est formée de cellules fusiformes
dans 70 % des cas et de cellules épithélioïdes dans
20 % des cas ; les variantes histologiques inhabi-
tuelles sont rares mais parfois trompeuses) et
immunohistochimiques (expression de KIT dans
95 % des cas, habituellement associée à l’expres-
sion de CD34, présente dans 60 à 70 % des cas). La
recherche de mutations dans les gènes cibles n’est
nécessaire qu’en cas de tumeur d’aspect histologi-
que évocateur mais KIT-négative ; en dehors de
cette indication, elle n’est actuellement pratiquée
que dans le cadre de protocoles de recherche de
transfert. Le diagnostic différentiel des GIST se
pose essentiellement avec les autres tumeurs
mésenchymateuses du tube digestif, dont les plus
fréquentes sont les léiomyomes et les léiomyosar-
tumeurs stromales gastro-intestinales
L(GIST)
ES
sont les plus fréquentes des
tumeurs mésenchymateuses du tube digestif
[1]. Elles sont considérées comme des
tumeurs rares, même si leur incidence réelle
est probablement sous-estimée ; elles sont
cependant suffisamment fréquentes pour que
tout pathologiste ayant une activité en patho-
logie digestive y soit régulièrement confronté.
L’intérêt actuel porté aux GIST vient des
progrès remarquables réalisés dans la com-
préhension de leurs mécanismes de surve-
nue et dans les implications thérapeutiques
découlant de ces découvertes [2-4]. La mise
en évidence du rôle fondamental joué
par l’oncogène KIT, un récepteur tyrosine
kinase, dans la pathogénie des GIST forme
en effet la base rationnelle du traitement
de ces tumeurs par l’imatinib, un inhibiteur
pharmacologique de la protéine KIT, qui a
fait la preuve de sa très grande efficacité
dans les formes malignes de GIST et qui
constitue désormais un modèle de théra-
peutique ciblée en oncologie [5]. En raison
de ces implications cliniques et thérapeuti-
ques, il est donc nécessaire de savoir
correctement identifier et diagnostiquer
les GIST et de savoir les distinguer des
autres tumeurs mésenchymateuses de
siège digestif ou abdominal. Les objectifs
de cette mise au point sont les suivants :
rappeler la définition actuelle des GIST,
décrire leurs caractéristiques cliniques,
épidémiologiques, histologiques, immuno-
histochimiques et génétiques, et proposer
une stratégie diagnostique, soulignant les
éléments importants pour leur identifica-
tion, leur diagnostic différentiel et l’évalua-
tion de leur pronostic.
GIST : définition, caractéristiques et diagnostic
comes, et avec les localisations digestives de cer-
tains sarcomes ; il repose sur des arguments
histologiques et immunohistochimiques. L’éva-
luation du pronostic est essentielle : selon le
concept actuel, toute GIST comporte un risque de
malignité, qui peut aller de très faible à élevé ;
l’évaluation de ce risque est basé sur un algo-
rithme combinant deux paramètres simples : la
taille de la tumeur et son index mitotique. Le trai-
tement des GIST localisées repose sur leur exé-
rèse chirurgicale, qui doit être complète ; celle
des GIST non résécables ou métastatiques
repose actuellement sur un traitement ciblé, utili-
sant un inhibiteur pharmacologique de KIT, l’ima-
tinib. La bonne compréhension et l’utilisation
correcte par les pathologistes des critères de dia-
gnostic et de classification des GIST sont essentiel-
les pour une prise en charge adaptée des malades
atteints de ces tumeurs rares. ✦
Mots-clés : tumeurs stromales gastro-intestinales, GIST, KIT,
tumeurs digestives, sarcomes, immunohistochimie, patholo-
gie moléculaire.
GIST : définition
Les GIST sont définies comme des tumeurs
mésenchymateuses du tube digestif, éven-
tuellement du mésentère, présentant des
caractéristiques histologiques évocatrices
(prolifération de cellules le plus souvent fusi-
formes, parfois épithélioïdes, rarement pléio-
morphes) et exprimant habituellement, mais
non constamment, la protéine KIT, à un niveau
suffisant pour permettre sa détection par une
technique immunohistochimique [6, 7].
Comme on le voit, la définition des GIST
repose sur un ensemble d’arguments clini-
ques (siège), morphologiques (histologie
conventionnelle) et immunohistochimiques
(expression de la protéine KIT) [8]. Chacun
de ces arguments présente des exceptions
et des cas particuliers. Le siège d’abord : les
GIST sont typiquement des tumeurs du tube
digestif (où elles peuvent survenir dans
n’importe quel segment, avec cependant
des fréquences variables) ; on admet cepen-
dant que des GIST primitives peuvent aussi
se développer dans le mésentère et l’omen-
tum, généralement à proximité de l’estomac
ou de l’intestin grêle, mais sans connexion
directe avec le tube digestif [9, 10]. L’examen
macroscopique a un rôle essentiel dans le
diagnostic de GIST mésentérique primitive :
il n’est pas exceptionnel de rencontrer des
GIST primitivement digestives mais avec un
fort développement intra-abdominal qui
rend difficile l’identification de leur point de
départ ; pour mémoire, rappelons qu’il a été
décrit des cas exceptionnels de tumeurs
présentées comme des GIST, de siège intra-
hépatique [11] ou intra-pancréatique [12-14].
359
 Jean-Michel Coindre et al.
La présentation histologique : elle est en
pratique très évocatrice dans un cas typi-
que, où les cellules tumorales adoptent une
morphologie fusiforme, la plus fréquente,
ou épithélioïde, plus rare [6]; dans ces situa-
tions, la morphologie conventionnelle suffit
à suggérer le diagnostic ; il existe cependant
des aspects atypiques, voire trompeurs, sur
lesquels nous reviendrons.
Les caractéristiques immunohistochimiques :
la très grande majorité des GIST expriment
de façon constante et intense la protéine
KIT [6, 15] ; l’expression de KIT n’est cepen-
dant pas suffisante pour poser un diagnostic
de GIST : il faut insister sur le fait que ce
marqueur n’est pas spécifique des GIST, y
compris au sein des tumeurs digestives
(nous y reviendrons dans le cadre du diagno-
stic immunohistochimique et du diagnostic
différentiel) [15] ; l’expression de KIT n’est
pas non plus nécessaire au diagnostic de
GIST : il est maintenant largement admis que
de rares cas de GIST authentiques, présen-
tant un aspect histologique typique, ne pré-
sentent pas d’expression détectable de la
protéine KIT par les techniques immunohisto-
chimiques conventionnelles [16, 17] ; dans
ces cas, il est cependant recommandé de
confirmer le diagnostic de GIST par d’autres
arguments, notamment en recourant à des
techniques de biologie moléculaire [7].
Il faut remarquer que la définition habituelle
des GIST, telle qu’elle est proposée ci-dessus,
n’inclut pas de référence aux données molé-
culaires et génétiques. Il est cependant bien
démontré aujourd’hui que la très grande
majorité des GIST s’associent à des anoma-
lies moléculaires dans deux gènes cibles :
KIT (qui code pour la protéine KIT) [18] et
PDGFRA (qui code pour la chaîne A du
récepteur du PDGF) [19, 20]. Cependant, la
recherche de ces anomalies n’est pas actuel-
lement considérée comme nécessaire pour
le diagnostic (sauf dans le cas particulier
évoqué ci-dessus des GIST KIT-négatives)
[7] et ne peut être réalisée que dans des
laboratoires spécialisés. Enfin, il faut insister
sur le fait que les gènes KIT et PDGFRA sont
impliqués dans d’autres pathologies : ce qui
est spécifique des GIST n’est donc pas la
nature du gène impliqué mais le type et le
siège des anomalies moléculaires qui y sont
observées, nous y reviendrons.
Enfin, il faut souligner que la définition
actuelle des GIST exclut spécifiquement les
tumeurs musculaires lisses (léiomyomes et
léiomyosarcomes), les schwannomes et les
neurofibromes, ainsi que quelques rares
autres types de tumeurs mésenchymateu-
ses, qui sont identifiées sur la base de leurs
caractéristiques histologiques et immuno-
360
Ann Pathol 2005 ; 25 : 358-85
histochimiques propres et de l’absence
d’expression de la protéine KIT [8, 21]. Le
caractère volontairement restreint de cette
définition n’est pas parfois sans poser pro-
blème, notamment devant des tumeurs de
phénotype morphologique et/ou immuno-
histochimique atypique ou complexe.
En l’état actuel des connaissances, il est
donc difficile de donner une définition à la
fois simple, complète, univoque et parfaite-
ment satisfaisante des GIST. Cette difficulté
illustre bien le fait que le diagnostic de GIST
repose sur la confrontation des données histo-
logiques et immunohistochimiques, éven-
tuellement appuyées par des arguments
moléculaires. Un point est essentiel : les
données immunohistochimiques ne doi-
vent jamais être interprétées isolément mais
toujours dans le contexte de l’aspect histo-
logique qui est un élément d’orientation
déterminant.
Historique : émergence du concept
de GIST et identification du rôle
de la protéine KIT
Jusque dans les années 1980, les tumeurs
mésenchymateuses du tube digestif ont été
classées dans deux grands groupes : les
tumeurs musculaires lisses, incluant plu-
sieurs variantes morphologiques, et les
schwannomes [22]. La distinction entre les
deux groupes se faisait sur des arguments
morphologiques, peu sensibles et peu spé-
cifiques. Malgré ses limites, le diagnostic dif-
férentiel entre ces deux groupes de tumeurs
était considéré comme important : en effet,
les tumeurs classées comme musculaires
lisses étaient considérées comme potentiel-
lement malignes alors que les lésions classées
comme schwannomes étaient habituelle-
ment bénignes. Au début des années 1980,
la généralisation des techniques immuno-
histochimiques a permis d’espérer pouvoir
disposer de moyens simples pour identifier
et classer de manière précise et objective les
tumeurs mésenchymateuses digestives, en
se fondant sur leur profil d’expression de
marqueurs de différenciation cellulaire,
musculaires lisses ou schwanniens [23-26].
Cet espoir a cependant été globalement
déçu, notamment en raison de l’hétérogé-
néité d’expression de ces marqueurs, de leur
fréquente coexpression au sein d’une
même tumeur (tumeurs dites « bi-phénoty-
piques »), enfin de leur absence complète
d’expression dans certaines lésions morpho-

logiquement typiques (tumeurs de phéno-
type dit nul).
C’est dans ce contexte que le terme de
tumeur stromale a été proposé pour la pre-
mière fois en 1983, par Mazur et Clark [27]
pour désigner des tumeurs gastriques mor-
phologiquement classées comme léiomyo-
mes, mais de phénotype nul, c’est-à-dire
sans marqueurs immunohistochimiques et
sans signes ultrastructuraux témoignant
d’une différenciation musculaire lisse ou
schwannienne. Le terme de « tumeur stro-
male » a été repris par d’autres auteurs pour
désigner des tumeurs similaires dans le
reste du tube digestif avant de s’imposer
comme un terme générique pour désigner
spécifiquement un groupe de tumeurs
mésenchymateuses digestives [28].
La poursuite des études immunohistochimi-
ques des tumeurs mésenchymateuses diges-
tives a permis d’identifier des marqueurs
diagnostiques nouveaux. Les deux princi-
paux marqueurs identifiés ont été successi-
vement le CD34 en 1994 [29, 30], puis, en
1998, la protéine KIT, encore appelée CD117
selon la terminologie standardisée des anti-
gènes leucocytaires [31]. L’identification de
ces deux marqueurs a grandement contri-
bué à l’émergence et à la reconnaissance du
concept de tumeur stromale gastro-intesti-
nale. L’expression de CD34 a cependant été
rapidement reconnue comme relativement
peu sensible (puisqu’elle est présente dans
seulement 60 à 70 % des cas) et peu spécifi-
que (car elle est présente dans de nombreux
autres types de tumeurs mésenchymateu-
ses, y compris digestives). Il n’en a pas été
de même pour la protéine KIT, qui s’est révé-
lée non seulement comme un excellent
marqueur diagnostique mais aussi comme
une piste essentielle pour mieux compren-
dre la pathogénie de ces tumeurs et comme
une cible thérapeutique extrêmement pro-
metteuse.
La protéine KIT est un récepteur trans-
membranaire à activité tyrosine kinase, dont le
ligand spécifique est un facteur de croissance,
le stem cell factor (SCF) [32, 33]. L’interaction
de KIT avec son ligand entraîne la dimérisation
de la protéine, ce qui, à son tour, entraîne la
phosphorylation et l’activation de la fonction
tyrosine kinase de son domaine intracellulaire
[33]. L’activation de cette fonction permet à la
protéine KIT de phosphoryler à son tour des
protéines intracellulaires effectrices qui assu-
rent la transmission du signal. La principale
conséquence de l’activation de la protéine KIT
est l’induction de la prolifération cellulaire.
Dans la paroi digestive normale, l’expression
de la protéine KIT est spécifiquement res-
treinte à une sous-population de cellules
GIST : définition, caractéristiques et diagnostic
d’origine musculaire, les cellules interstitielles
de Cajal [32]. Ces cellules sont les cellules
pacemaker de la paroi gastro-intestinale : elles
sont localisées autour du plexus myentérique
et sont responsables de l’induction et de la
régulation de l’activité péristaltique de la mus-
culature lisse digestive [34, 35]. Les cellules de
Cajal ont la particularité d’exprimer KIT : ces
analogies phénotypiques suggèrent que les
GIST pourraient dériver des cellules intersti-
tielles de Cajal [36, 37]. Une autre hypothèse
est que les cellules tumorales des GIST pour-
raient dériver du précurseur commun aux
cellules musculaires lisses intestinales et aux
cellules de Cajal.
L’expression de la protéine KIT dans l’orga-
nisme n’est pas restreinte aux seules cellules
de Cajal : KIT est en effet détectable sur les
mastocytes (qui, du fait de leur distribution
ubiquiste, fournissent d’excellents contrô-
les internes pour l’immunohistochimie), les
cellules souches hématopoïétiques, les
cellules germinales gonadiques, les mélano-
cytes, certaines cellules épithéliales (notam-
ment les cellules annexielles cutanées et les
cellules ductulaires du sein) [32].
La biologie moléculaire a confirmé l’intérêt
de l’étude de la protéine KIT pour la compré-
hension des mécanismes moléculaires res-
ponsables de l’émergence des GIST. Des
mutations du gène KIT ont en effet été mises
en évidence dans des formes familiales de
GIST et dans de nombreux cas sporadiques
[6, 38]. Il s’agit le plus souvent de mutations
« gain de fonction », qui se traduisent par une
activation constitutionnelle de la protéine
correspondante, entraînant une induction
permanente de la prolifération cellulaire
[18]. Il a été montré par la suite que des ano-
malies d’un second gène, PDGFRA, codant
pour la chaîne A du récepteur pour un autre
facteur de croissance, le PDGF, pouvaient
être impliquées dans un petit nombre de cas
de GIST authentiques [19, 20].
Enfin, KIT s’est révélée une cible thérapeu-
tique majeure. L’utilisation d’antagonistes
pharmacologiques de KIT, dont le prototype
est l’imatinib, représente aujourd’hui une
approche thérapeutique très efficace dans la
prise en charge des formes métastatiques [7].
Épidémiologie des GIST
L’épidémiologie des GIST n’est encore que
partiellement connue [39]. Elle ne peut se
baser que sur des études rétrospectives
avec reclassification des tumeurs « mésen-
chymateuses digestives » au sens large. En
effet, les critères actuellement utilisés pour
361
 Jean-Michel Coindre et al.
le diagnostic de GIST, impliquant notam-
ment la démonstration de l’expression de la
protéine KIT, sont récents, ce qui nécessite
une reclassification des tumeurs après
immunodétection de KIT [39, 40]. En outre,
l’évaluation du potentiel évolutif et des fac-
teurs pronostiques des GIST ne peut repo-
ser aujourd’hui que sur des enquêtes
rétrospectives. Les données des « registres
de cancer » ne sont pas utilisables, car la plu-
part des GIST ont été initialement classées
en tumeurs bénignes ou de pronostic
incertain et de ce fait n’ont pas été incluses
dans ces registres.
L’étude la plus précise disponible à l’heure
actuelle est celle de Nilsson et al. [39],
portant sur une population de 1,3 à 1,6 mil-
lions d’habitants, résidant dans la province
suédoise de Vastra Götland. Toutes les
tumeurs mésenchymateuses digestives, dia-
gnostiquées entre 1983 et 2000 dans cette
région, ont été revues et reclassées. L’inci-
dence annuelle des GIST a été estimée à 14,5
par million d’habitants (95 %, 12,8-16,4 par
million) ; cette incidence paraît stable sur la
période étudiée. La prévalence des GIST a
été estimée à 129 par million. En fonction du
pronostic établi sur les critères proposés par
Fletcher et al. [6] et que nous détaillerons
plus loin, la prévalence des tumeurs de très
bas risque est estimée à 22,2 par million
d’habitants, celle des tumeurs de bas risque
à 51,9 par million, celle des tumeurs de ris-
que intermédiaire à 24,2 par million, celle
des tumeurs de haut risque à 22,2 par mil-
lion, et celle des tumeurs malignes à 8,7 par
million. Un chiffre comparable a été retrouvé
pour les GIST malignes dans un travail
récent, basé sur un registre de tumeurs mali-
gnes, et portant sur 1 458 cas enregistrés
entre 1992 et 2000, sans reclassification et
sans immunodétection systématique : dans
cette série, l’incidence des GIST malignes a
été évaluée à 6,8 par million d’habitants [41].
Des chiffres très inférieurs ont cependant
été rapportés dans une étude à l’échelle
d’un pays, l’Islande, mais portant sur un
petit nombre de cas [42].
En ce qui concerne la France, les données
sont encore fragmentaires. Une enquête
effectuée auprès des pathologistes français
et portant sur les données recueillies au
cours de l’année 2000 évaluait l’incidence
globale des GIST en France à 7,8 par million :
ce chiffre est très inférieur aux résultats
suédois [43]. Selon la même enquête, l’inci-
dence des formes malignes pouvait être éva-
luée à 3,9, un chiffre encore inférieur aux
données de la littérature [41] : ceci laisse
penser que les GIST, et notamment les for-
mes de très faible et faible risque de mali-
362
Ann Pathol 2005 ; 25 : 358-85
gnité, sont sous-diagnostiquées en France.
Ces résultats justifient l’enquête prospec-
tive PROGIST en cours qui vise à recenser
en France les cas incidents sur une période
d’un an, de décembre 2004 à décembre 2005.
Caractéristiques cliniques
des GIST
Les seules données cliniques fiables dont
nous disposons actuellement pour les GIST
proviennent de grandes séries rétrospecti-
ves ayant procédé à une reclassification
histologique et immunohistochimique de
l’ensemble des tumeurs mésenchymateuses
digestives.
Il n’existe pas de prédominance nette de
sexe, même si une très légère prédomi-
nance masculine a été observée dans certai-
nes études [8]. L’âge moyen de découverte
des GIST est de 55 à 65 ans selon les séries ;
les GIST sont très rares avant l’âge de 40 ans
[8]. Les GIST de l’enfant sont possibles mais
exceptionnelles [44-47], à tel point que cer-
tains experts insistent sur le fait que le dia-
gnostic de GIST ne doit être porté devant
une tumeur digestive de l’enfant qu’avec la
plus grande prudence et après avoir éliminé
formellement un autre type de tumeur
mésenchymateuse, notamment une tumeur
myofibroblastique inflammatoire, plus fré-
quente et parfois trompeuse. D’exception-
nelles GIST congénitales ont été rapportées
[48]. De rares cas de formes familiales de
GIST ont été décrites [49-57] ; chez ces mala-
des, les GIST sont habituellement multiples
et sont associées à une hyperplasie des cel-
lules de Cajal. Il pourrait en être de même
pour les GIST survenant chez les malades
atteints de neurofibromatose de type 1
(NF1) [58-61].
Dans toutes les études publiées, la localisa-
tion la plus fréquente des GIST est l’esto-
mac, où siègent 60 à 70 % des cas [6, 8] ; les
autres localisations sont, par ordre de fré-
quence décroissante, l’intestin grêle (20-
30 % des cas), le côlon et le rectum (environ
5 % des cas), l’œsophage (moins de 5 % des
cas). Les formes extra-digestives, notam-
ment mésentériques, représentent moins
de 5 % des cas (en insistant à nouveau sur le
fait que le point de départ d’une tumeur
intra-abdominale volumineuse peut être dif-
ficile à identifier avec certitude).
Les circonstances de découverte des GIST
sont relativement stéréotypées. Les petites
tumeurs sont souvent de découverte for-
tuite, au cours d’une intervention chirurgi-
cale pour une autre cause (intervention sur

la vésicule biliaire, intervention gynécologi-
que, intervention colique) ou au cours d’un
examen endoscopique, où elles se présen-
tent sous la forme de lésions apparemment
sous-muqueuses, parfois ulcérées en sur-
face : c’est dans ces cas qu’un diagnostic sur
biopsie ou sur matériel de ponction sous
échoendoscopie pourra être effectué. Les
tumeurs plus volumineuses peuvent être
responsables de symptômes ou de compli-
cations conduisant à leur diagnostic ; les
hémorragies digestives aiguës ou chroni-
ques sont le mode de révélation le plus fré-
quent, quel que soit le siège de la tumeur ;
d’autres symptômes dépendent du siège de
la tumeur : une dysphagie peut révéler une
tumeur œsophagienne, tandis qu’une obs-
truction ou une perforation peuvent révéler
une tumeur intestinale ou colique.
Caractéristiques macroscopiques
et histologiques des GIST
Les GIST typiques constituent des lésions
nodulaires développées dans l’épaisseur de
la paroi digestive, s’étendant du côté séreux
lorsqu’elles sont volumineuses (figure 1). À la
coupe, les tumeurs sont bien limitées, non
encapsulées, de consistance très ferme et de
couleur blanchâtre. Les lésions de petite
taille sont habituellement homogènes. Les
lésions les plus volumineuses présentent
souvent des remaniements nécrotiques ou
hémorragiques, voire pseudo-kystiques.
FIG. 1. — Aspect macroscopique typique d’une GIST, ici gastrique : la lésion est nodulaire, bien limitée, blanchâtre à la coupe, avec des
remaniements hémorragiques et nécrotiques, ces derniers bien visibles sur la coupe montée correspondante.
FIG. 1. — Typical gross appearance of a GIST, here gastric: the lesion is nodular, limited and whitish, with hemorrhagic foci and necrotic
zones, clearly visible at very low magnification.
GIST : définition, caractéristiques et diagnostic
L’aspect microscopique le plus typique des
GIST est l’aspect fusiforme, observé dans
environ 70 % des cas (figure 2a) [6, 8]. Il est
caractérisé par une prolifération relative-
ment dense de cellules fusiformes formant
des faisceaux enchevêtrés, pouvant parfois
adopter une disposition pseudo-palissadi-
que. Les cellules tumorales sont caractéri-
sées par un cytoplasme peu abondant, non
éosinophile, et par un noyau régulier, à
chromatine relativement dense. Le cyto-
plasme peut contenir une vacuole juxta-
nucléaire. Le stroma est habituellement peu
abondant, typiquement collagénique ; les
vaisseaux intra-tumoraux sont nombreux.
Le deuxième aspect microscopique typi-
que des GIST est l’aspect épithélioïde
(figure 2b), observé dans environ 20 % des
cas [6, 8]; l’aspect épithélioïde est parfois
associé avec des zones d’aspect fusi-
forme : ces formes dites mixtes représen-
tent environ 5 % des cas. Les cellules
tumorales sont organisées en massifs rela-
tivement volumineux. Elles sont de taille
moyenne et sont caractérisées par un
cytoplasme abondant, parfois vacuolisé,
souvent clair, un noyau en position cen-
trale à chromatine relativement dense.
Des variantes histologiques rares existent et
sont parfois trompeuses [6, 8]. La forme
pléiomorphe (figure 2c) est caractérisée par
la présence de cellules tumorales de grande
taille, à noyau très volumineux, de forme irré-
gulière, à chromatine nucléolée ; certaines
cellules peuvent être multinucléées ; le
stroma est abondant et souvent remanié. Un
aspect pléiomorphe s’observe souvent de
363
 Jean-Michel Coindre et al. Ann Pathol 2005 ; 25 : 358-85

a b

c d

FIG. 2. — Aspects histologiques des GIST: l’aspect fusiforme (a) est le plus typique et le plus fréquent (70 % des cas). L’aspect épithélioïde
(b) est plus rare (20 % des cas). Les rares formes pléiomorphes (c) ne doivent pas être interprétées à tort comme des sarcomes d’autre origine.
La présence de fibres skénoïdes, qui apparaissent sous forme de globules extracellulaires très éosinophiles, est typique des GIST de l’intestin
grêle (d). HES, grandissements originaux : a et b, x150, c et d, x230.
FIG. 2. — Histological features of GIST: The spindle-shaped appearance (a) is the most frequent (70% of cases). The epithelioid type (b) is
rare (20% of cases). The unusual pleomorphic cases (c) must not be confused with another sarcoma. Skenoid fibers are typical of the GIST of
the small intestine (d). HES, original magnifications: a and b, × 150; c and d, × 230.

manière focale, à proximité d’une zone rema-
niée. La présence d’un tel aspect de façon dif-
fuse est inhabituel et doit amener, avant de
conclure au diagnostic de GIST pléiomorphe,
à éliminer formellement un autre sarcome ;
nous y reviendrons. La forme à stroma
myxoïde est caractérisée par un stroma extrê-
mement abondant, d’aspect myxoïde, où
sont dispersées des faisceaux de cellules
d’aspect fusiforme. Les formes dites de type
paragangliome ou de type carcinoïde sont
formées par une prolifération de cellules épi-
thélioïdes organisées en massifs ou en lobu-
les d’aspect endocrinoïde, séparés par un
stroma collagénique abondant.
L’aspect histologique peut varier avec le
siège de la tumeur [8]. Les tumeurs de
siège œsophagien, colique et rectal sont
habituellement de type fusiforme. Les
tumeurs de siège gastrique ont un aspect
histologique plus variable, souvent fusi-
forme, parfois pseudo-palissadique (pouvant
évoquer un schwannome), assez fréquem-
ment épithélioïde (correspondant à l’ancien
léiomyoblastome ou tumeur myoïde). Les
tumeurs de l’intestin grêle contiennent
parfois un matériel extracellulaire particu-
lier, correspondant à des globules de col-
lagène, décrites par Min sous le nom de
fibres skénoïdes (figure 2d) [62].

364

Caractères
immunohistochimiques des GIST
L’immunohistochimie a joué, comme nous
l’avons vu, un rôle essentiel dans l’émer-
gence et la validation du concept de GIST :
elle conserve aujourd’hui une importante
fonction diagnostique. Nous étudierons suc-
cessivement : (a) les marqueurs caractéristi-
ques des GIST : la protéine KIT (CD117) et
CD34, (b) les nouveaux marqueurs potentiels
des GIST, (c) les autres marqueurs immuno-
histochimiques susceptibles de compléter la
caractérisation phénotypique des GIST : cer-
tains d’entre eux datent de « l’ère pré-KIT »
(comme l’actine musculaire lisse, la desmine
et la protéine S100), d’autres sont d’introduc-
tion plus récente (comme la h-caldesmone),
(d) les marqueurs utiles pour l’évaluation du
pronostic.
La protéine KIT
La protéine KIT est actuellement le mar-
queur diagnostique fondamental des GIST.
Le consensus international (2002) le recon-
naît expressément en recommandant de ne
considérer comme GIST que les tumeurs
KIT-positives, sauf cas exceptionnels [6].
L’immunodétection de KIT pose cependant
quelques problèmes pratiques, dans sa réa-
lisation et son interprétation : nous les abor-
derons successivement.
Immunodétection de KIT :
aspects techniques
Le premier problème pratique est le choix de
l’anticorps. Plusieurs anticorps dirigés contre
la protéine KIT sont en effet actuellement
commercialisés mais les études comparati-
ves, permettant d’évaluer objectivement leur
sensibilité et leur spécificité, sont rares [63].
Les deux anticorps les plus fréquemment uti-
lisés sont l’anticorps polyclonal A4502 (Dako,
Glostrup, Danemark) et l’anticorps monoclo-
nal SC168 ou C-19 (Santa Cruz, Santa Cruz,
USA). D’autres anticorps sont commerciali-
sés : anticorps 566 (MBL), NCL-CD117 (Novo-
castra), SC13508, SC1494 et SC168 (Santa
Cruz), MS271 (Neomarkers). Beaucoup de
variations dans les spectres de marquage de
ces différents anticorps ont été observées.
Plus qu’à des différences réelles de spécifi-
cité ou de sensibilité des anticorps, ces diffé-
rences sont sans doute largement secondaires
à des différences dans les techniques d’immu-
nodétection utilisées, incluant l’utilisation de
GIST : définition, caractéristiques et diagnostic
dilutions différentes et l’emploi, ou non, de
techniques de restauration antigénique.
Le recours, ou non, à une technique de
démasquage antigénique est le second
problème technique majeur posé par
l’immunodétection de KIT. Le recours à une
technique de restauration antigénique a été
prôné pour assurer une sensibilité satisfai-
sante. Plusieurs auteurs ont fortement
contesté cette pratique, comme susceptible
d’être responsable de faux positifs si la dilu-
tion de l’anticorps primaire n’est pas adap-
tée. Le consensus international (2002) n’a
pas donné de recommandation précise sur
ce point technique [6]. Le consensus de
l’ESMO a recommandé de ne pas utiliser de
technique de restauration antigénique [7].
Le consensus francophone pour la prise en
charge des GIST a adopté une position plus
précise : conformément aux données de la
seule étude comparative actuellement dis-
ponible [63], il propose d’utiliser l’anticorps
A4502 (Dako), soit à la dilution de 1/300 après
restauration antigénique (en l’occurrence,
en tampon citrate pH6), soit à la dilution de
1/50 sans restauration antigénique.
La standardisation de l’immunodétection de
KIT reste toujours un point crucial et polé-
mique [64, 65]. Les variations inter-laboratoi-
res dépendent autant des conditions pré-
analytiques (comme la fixation et la techni-
que histologique) que de la technique
immunohistochimique elle-même (incluant
la technique éventuelle de restauration anti-
génique, le choix de l’anticorps et la techni-
que de révélation). Il faut être conscient des
probables intérêts commerciaux qui moti-
vent les pressions visant à imposer une
trousse unique pour l’immunodétection de
KIT. S’il est bien entendu nécessaire de ten-
dre à une standardisation des outils utilisés,
il est aussi important que chaque laboratoire
travaille au mieux dans son propre environ-
nement en prenant soin d’avoir des contrô-
les positifs et négatifs. Il faut souligner que
les pathologistes ont déjà une très bonne
reproductibilité dans l’immunodétection de
KIT puisque pas plus de 2 ou 3 % des cas ont
été déclarés inéligibles en raison d’un
immunomarquage non reproductible dans
deux larges essais cliniques aux États-Unis,
portant sur plus de 900 cas.
Il faut insister sur le fait que les anticorps
disponibles ne permettent pas de distin-
guer, sur coupe tissulaire, entre la forme
quiescente et la forme active, phosphorylée,
de la protéine. Seules des techniques plus
sophistiquées d’immunoempreinte (Wes-
tern blot) peuvent permettre de répondre à
cette question, dans le cadre de protocoles
expérimentaux.
365
 Jean-Michel Coindre et al.
Immunodétection de KIT : interprétation
Avant toute analyse de l’immunomarquage,
le premier point à vérifier est la positivité
des contrôles internes ; les plus utilisés sont
les mastocytes, toujours présents dans le
tissu péritumoral, notamment dans le cho-
rion de la muqueuse digestive, et souvent
présents au sein de la tumeur elle-même ; en
raison de leur distribution, les mastocytes
peuvent servir de contrôles internes dans
tous les types de prélèvements, y compris
les biopsies endoscopiques ; un deuxième
contrôle interne, utilisable uniquement sur
pièce de résection chirurgicale, est consti-
tué par les cellules de Cajal, localisées
autour du plexus myentérique.
L’interprétation de l’immunomarquage
(figure 3) peut présenter des difficultés liées
à trois facteurs principaux : (a) la localisation
cellulaire du marquage, (b) l’intensité appa-
rente du marquage, (c) le nombre de cellu-
les positives. La localisation cellulaire typique
du marquage pour la protéine KIT dans les
GIST est cytoplasmique avec un renforce-
ment membranaire habituellement bien
marqué. Un second type de marquage est
possible : c’est un marquage cytoplasmique
en grains périnucléaires, de type golgien
(aspect en dots) ; ce marquage en grains
peut être isolé ou associé avec un marquage
cytoplasmique diffus. Les deux types de
marquage peuvent s’associer dans la même
tumeur.
L’intensité du marquage pour KIT dans les
GIST est variable. Le plus souvent, il est
intense et homogène. L’intensité est faible
dans certains cas de GIST morphologique-
ment typiques, sans qu’aucune signification
particulière, notamment pronostique, puisse
en être tirée [66].
Le pourcentage de cellules tumorales KIT
positives est également variable. La plu-
part des GIST présente un positivité dif-
fuse et homogène de la totalité ou de la
quasi-totalité des cellules tumorales. Dans
certains cas, seule une minorité de cellules
tumorales, de 10 à 20 %, sont KIT positives.
Il n’y a pas d’indication claire sur la limite
inférieure du pourcentage de cellules
positives nécessaire pour retenir le dia-
gnostic de GIST, et de quelle façon ces cel-
lules doivent être positives pour que le
résultat soit significatif. Il faut cependant
faire particulièrement attention à l’inter-
prétation d’une positivité très focale
(moins de 10 % des cellules tumorales),
restreinte à de rares cellules isolées ou à
des groupes de cellules dispersés. Il convient
de les différencier des mastocytes et des
366
Ann Pathol 2005 ; 25 : 358-85
cellules interstitielles de Cajal qui servent
de témoins internes.
Un score semi-quantitatif a été proposé pour
prendre en compte ces différents aspects
(localisation, intensité, pourcentage de cel-
lules marquées) et faciliter le diagnostic de
GIST dans des cas limites [67]. Ce score peut
servir de guide pour l’interprétation d’un
cas difficile mais n’est pas utilisé en pratique
courante.
Le cas particulier des GIST KIT négatives
Si le terme de GIST doit être en théorie
réservé aux seules tumeurs KIT positives, il
existe cependant de rares exceptions de
GIST authentiques où la protéine KIT n’est
pas détectable par immunohistochimie. Les
GIST KIT-négatives représentent au maxi-
mum 5 % des cas de GIST [6, 17].
Avant de proposer le diagnostic de GIST
KIT-négative, des précautions doivent être
prises pour éliminer l’hypothèse d’un faux
négatif. Plusieurs possibilités doivent être
recherchées :
• des lésions immunohistochimiquement
inertes (problèmes de fixation, lames blan-
ches trop longtemps stockées, etc.) ;
• des erreurs techniques (mauvaise dilu-
tion de l’anticorps primaire, erreur de pro-
cédure…) ;
• un problème d’échantillonnage dans une
lésion présentant une expression hétéro-
gène de KIT : c’est le cas notamment lors
d’un diagnostic à partir d’une biopsie
endoscopique ou de la microbiopsie d’une
masse abdominale.
Il faut également connaître deux cas particu-
liers :
• le cas des GIST ayant perdu, partiellement
ou complètement, l’expression de KIT,
notamment lors d’évolutions clonales, sou-
vent observées à la suite d’un traitement par
l’imatinib [68], mais parfois aussi observées
dans les lésions métastatiques ;
• le cas des GIST congénitales, qui n’expri-
ment habituellement pas KIT, ni d’ailleurs
CD34 [48].
Ces causes de faux négatifs ou ces cas par-
ticuliers ayant été éliminés, il reste une très
faible proportion d’authentiques GIST, habi-
tuellement typiques du point de vue mor-
phologique, effectivement KIT-négatives.
Ces tumeurs peuvent être appelées GIST
KIT-négatives ou, de manière plus prudente,
« tumeurs stromales à cellules fusiformes ou
épithélioïdes compatibles avec une GIST ».
Il est fortement recommandé de pratiquer
une étude moléculaire à la recherche de
mutations de KIT ou de PDGFRA.
 GIST : définition, caractéristiques et diagnostic

a b

c d

e f

FIG. 3. — Caractères immunohistochimiques des GIST : expression de KIT. Les différents profils d’expression de la protéine KIT dans les
GIST sont illustrés : marquage diffus et intense, le plus fréquent (a) ; marquage diffus d’intensité moindre (b) ; marquage cytoplasmique avec
renforcement ponctué « dot-like » (c) ; marquage ponctué « dot-like » presque exclusif, plus rare (d) ; marquage cytoplasmique et membra-
naire en théorie fréquent mais souvent difficile à différencier du marquage cytoplasmique (e) ; marquage composite et hétérogène (f). Immu-
noperoxydase, grandissement original : x200.
FIG. 3. — Immunohistochemical features of GIST: expression of KIT. The different expression patterns of KIT in GIST are illustrated: dif-
fuse and intense labeling, the most frequent (a); diffuse and moderate labeling (b); cytoplasmic labeling with dot-like features (c); pure dot-
like labeling, rare (d); cytoplasmic and membranous labeling (e); composite and heterogeneous labeling (f). Immunoperoxidase, original magni-
fication: × 200.

Spécificité de l’immunomarquage
La protéine KIT n’est pas spécifique des GIST
et est exprimée dans d’autres néoplasmes. Le
spectre des lésions susceptibles d’être KIT
positives varie suivant les études, vraisembla-
blement en raison d’un manque de standardi-
sation des procédures et en particulier de
dilutions non adéquates [15, 32, 63, 69-72]. Les
principales tumeurs exprimant KIT [63] sont :
• les séminomes (84 % des cas) et les néopla-
sies intra-tubulaires germinales (ITGCN) [73] ;
• les mélanomes (36 % des cas) ; il faut sou-
ligner que les composantes in situ des méla-
nomes sont plus souvent positives que les
composantes infiltrantes [74] ;

367
 Jean-Michel Coindre et al.
• les carcinomes folliculaires de la thyroïde
(23 % des cas) [75] ;
• les carcinomes à grandes cellules (17 %
des cas) et les carcinomes neuro-endocrines
à petites cellules du poumon et d’autres
localisations (7 %) [76] ;
• les oncocytomes (80 %) et les carcinomes
chromophobes du rein (46 %) [77-79] ;
• les carcinomes thymiques (86 %), mais pas
les thymomes [80] ;
• certaines hémopathies, comme les leucé-
mies myéloïdes chroniques et les patholo-
gies mastocytaires [75].
D’autres tumeurs ont pu être décrites
comme positives, notamment certains cas
de tumeurs épithéliales ovariennes, de car-
cinomes endométriaux [75], de carcinomes
mammaires (dont les tumeurs phyllodes)
[81], certaines tumeurs des glandes salivai-
res [82-85]. Enfin, les carcinosarcomes expri-
ment souvent KIT [86-88].
Certains sarcomes sont KIT positifs [69] ;
c’est le cas notamment des angiosarcomes
(25 à 50 % des cas) [71], des chondrosarco-
mes myxoïdes extra squelettiques (10 % des
cas) [69], des tumeurs de type PNET/Ewing
(20 % de cas, habituellement de façon focale)
[15, 69, 89]. Les taux plus élevés d’expression
de KIT rapportées dans des séries antérieures
de sarcomes sont probablement liés à des
artefacts techniques.
Des polémiques se sont développées autour
des fibromatoses intra-abdominales de type
desmoïde : les résultats sont variables en
fonction des études [70]. Il n’y a pas d’immu-
noréactivité avec les anticorps CD117, lorsque
la technique est pratiquée selon les recom-
mandations actuelles [90, 91], mais des posi-
tivités ont été décrites dans certaines études
antérieures [92].
De cette longue énumération, il faut retenir
que l’expression de KIT n’est pas spécifique
des GIST : cette absence de spécificité peut
être responsable de problèmes de diagno-
stic différentiel, notamment si l’interpréta-
tion du résultat immunohistochimique se
fait sans tenir compte des données histolo-
giques ; nous y reviendrons.
La protéine CD34
La protéine CD34 a été l’un des premiers
marqueurs diagnostiques ayant contribué à
l’émergence du concept de GIST au sein des
tumeurs mésenchymateuses digestives [29,
93, 94]. La fonction de la protéine CD34 n’est
pas complètement connue ; dans certains
types cellulaires, notamment les cellules
endothéliales, elle fonctionne comme une
protéine d’adhésion et sert de récepteur
pour la L-sélectine, exprimée par les leuco-
368
Ann Pathol 2005 ; 25 : 358-85
cytes ; il est néanmoins peu probable que
cette fonction soit retrouvée dans les cellu-
les mésenchymateuses. CD34 est exprimée
à l’état normal par les cellules souches
hématopoïétiques, les cellules endothélia-
les et certaines sous-populations de cellules
fibroblastiques. CD34 est exprimée par de
très nombreuses tumeurs, notamment
mésenchymateuses.
La sensibilité de CD34 pour le diagnostic de
GIST est inférieure à celle de KIT [31] :
seulement 60 à 70 % des GIST expriment
CD34, alors que KIT est exprimée dans 95 %
des GIST. L’expression de CD34 est particu-
lièrement fréquente dans les GIST de siège
rectal et oesophagien (environ 90 % des cas)
[8]. Elle est beaucoup plus rare dans les GIST
de l’intestin grêle (47 % des cas) [8]. Pour
certains, l’absence d’expression du CD34
serait un facteur de mauvais pronostic mais
ce point a été très contesté et n’est pas
accepté par tous.
Les nouveaux marqueurs potentiels
des GIST
Deux marqueurs nouveaux des GIST ont été
récemment proposés : la protéine DOG1 et
la protéine kinase C Θ (PKCΘ) .
La protéine DOG1, isolée grâce à un travail
élégant d’analyse différentielle, est propo-
sée comme un marqueur sensible et spéci-
fique des GIST [95]. Ce marqueur paraît
avoir un intérêt particulier pour le diagnos-
tic des GIST associées à une mutation du
gène PDGFRA, où la protéine KIT est indé-
tectable dans plus de 60 % des cas, alors que
DOG1 y semble constamment exprimée. Il
est cependant nécessaire de disposer d’étu-
des plus approfondies pour évaluer correc-
tement l’intérêt diagnostique de ce nouveau
marqueur.
La protéine PKCΘ est une protéine de signa-
lisation intracellulaire impliquée dans la
transmission des signaux induits par l’activa-
tion de KIT ou de PDGFRA. Plusieurs travaux
récents montrent que cette protéine est
surexprimée dans les GIST, y compris dans les
tumeurs KIT-négatives et dans les tumeurs
associées à des mutations du gène PDGFRA
[16, 96-98].
Les autres marqueurs
immunohistochimiques des GIST
Un certain nombre de marqueurs peuvent
être utilisés pour compléter l’évaluation de

l’immunophénotype d’une GIST, même s’ils
ne sont pas essentiels pour le diagnostic.
Actine musculaire lisse
L’isoforme alpha de l’actine musculaire lisse
est un marqueur des cellules musculaires
lisses normales et néoplasiques et de cer-
tains myofibroblastes. 30 à 40 % des GIST
sont positives pour l’isoforme alpha de
l’actine musculaire lisse (SMA) [8]. La positi-
vité avec l’anticorps anti-actine musculaire
lisse serait plus fréquente pour les GIST de
l’intestin grêle, mais plus rare pour les GIST
du rectum et de l’œsophage. Il a été dit que
les tumeurs CD34+ sont souvent SMA–, et
inversement ; certaines GIST ont un aspect
en mosaïque, avec une alternance de
zones CD34+ et SMA-, et inversement. Il
peut être parfois difficile de distinguer les
cellules tumorales des cellules musculaires
lisses normales de la musculeuse digestive,
SMA+, trappées au sein de la prolifération
tumorale.
Il ne faut pas oublier que les tumeurs mus-
culaires lisses expriment l’actine musculaire
lisse de façon diffuse (en association avec la
h-caldesmone et la desmine), de même que
les lésions myofibroblastiques, les fibroma-
toses intra-abdominales ou les tumeurs
myofibroblastiques inflammatoires.
Desmine
La desmine est un filament intermédiaire,
exprimé par les cellules musculaires lisses,
les cellules musculaires striées et les cellules
myocardiques. Les GIST qui présentent une
positivité avec l’anticorps anti-desmine sont
extrêmement rares (moins de 5 % des cas
dans la plupart des séries) ; la positivité est
toujours focale [8]. Il convient de reconsidé-
rer soigneusement un diagnostic de GIST si
la desmine est fortement exprimée par les
cellules tumorales.
H-caldesmone
La h-caldesmone (h pour heavy) est une pro-
téine associée à l’actine, d’introduction
récente dans l’arsenal diagnostique [99].
Son spectre d’expression est proche de
celui de la SMA : elle est notamment expri-
mée par les cellules musculaires lisses nor-
males et néoplasiques. La h-caldesmone est
plus souvent positive dans les GIST que la
SMA, puisqu’elle est détectable dans plus de
80 % des cas. L’expression de la h-caldes-
mone peut être corrélée à celle de la SMA ;
GIST : définition, caractéristiques et diagnostic
elle peut également être paradoxale, sou-
vent plus forte voire présente même en
l’absence de SMA. La h-caldesmone est for-
tement exprimée par les tumeurs musculai-
res lisses (léiomyomes et léiomyosarcomes).
L’association d’une forte positivité de la h-
caldesmone, de l’actine musculaire lisse et
de la desmine signe un diagnostic de tumeur
musculaire lisse et non pas de GIST.
Protéine S100
Le terme de protéine S100 recouvre un
ensemble de protéines intracellulaires de
fonctions encore mal connues, mais très uti-
lisées dans l’arsenal diagnostique. Environ
5 % des GIST (jusqu’à 10 % dans certaines
séries) présentent une positivité avec l’anti-
corps anti-protéine S100 ; cette positivité est
le plus souvent focale ; l’expression de la
protéine peut être cytoplasmique ou
nucléaire [8]. Il convient de reconsidérer le
diagnostic de GIST si la protéine S100 est
fortement exprimée : dans ce cas de figure,
il faut évoquer notamment un schwannome
(où KIT est négative) ou une métastase de
mélanome, parfois très trompeuse du point
de vue histologique, d’autant plus qu’elle
peut exprimer KIT [74].
Autres marqueurs
Les GIST expriment la vimentine : l’utilisa-
tion de ce marqueur est parfois utile pour
préciser les rapports de la tumeur avec la
musculeuse digestive ou avec la musculaire
muqueuse, car les cellules musculaires lisses
digestives normales n’expriment pas la vimen-
tine. Les GIST n’expriment pas les neuro-
filaments, ni la protéine gliale fibrillaire acide
(GFAP). Une expression paradoxale des
cytokératines peut être observée dans un
petit nombre de cas, notamment dans les
formes épithélioïdes malignes [100] : cette
possibilité doit être connue et ne doit pas
conduire à des erreurs diagnostiques.
Marqueurs pronostiques
L’index mitotique reste le meilleur indica-
teur pronostique. L’utilisation de Ki67, pro-
posée régulièrement comme un potentiel
marqueur pronostique [101-103], n’a cepen-
dant pas été validée formellement dans
cette indication [104]. Certains marqueurs,
comme la protéine p53, bcl2 ou la cycline D1,
ne sont pas utiles à l’évaluation du pronostic
[103]. D’autres marqueurs pronostiques
369
 Jean-Michel Coindre et al.
potentiels sont en cours d’investigation,
comme p16 [105-107], dont la perte d’expres-
sion pourrait être un bon marqueur pour la
prédiction de la malignité, comme pour
PTEN [108] ou CD44 [109].
Caractéristiques moléculaires
des GIST
Les GIST sont caractérisées par la présence
d’anomalies moléculaires dans deux gènes
cibles : KIT et PDGFRA. Ces anomalies molé-
culaires jouent un rôle fondamental dans
l’initiation tumorale et l’induction du pro-
cessus de tumorigenèse [18].
Le contexte
La famille des récepteurs tyrosine kinase
(RTK), dont les gènes KIT et PDGRFA font
partie, est constituée en majeure partie de
récepteurs de facteur de croissance, dont
beaucoup, tels RET, ALK, HER2 et EGFR,
peuvent avoir une activité oncogénique.
L’activité oncogénique du récepteur KIT est
démontrée dans certaines leucémies aiguës,
les séminomes, les mastocytoses et les GIST.
Dans les GIST, l’activité oncogénique de KIT
et PDGFRA est liée à l’hyper-expression et à
l’activation de l’un ou l’autre de ces récep-
teurs [18, 19]. L’activation est due, dans envi-
ron 85 % des cas, à la présence de mutations
dites « gain de fonction » de l’un des deux
gènes. Ces mutations sont responsables de
l’expression d’un récepteur dont l’activation
est constitutive, c’est à dire indépendante
de la liaison à son ligand spécifique.
Nature et fréquence des altérations
génétiques associées aux GIST
Les mutations de KIT et PDGFRA sont fré-
quentes et de nature très variable. Les plus
fréquentes sont des délétions en phase de
lecture situées sur l’exon 11 de KIT, qui code
pour la partie juxta-membranaire intra-cyto-
plasmique de ce récepteur. Ces délétions
peuvent supprimer 3 à 63 paires de bases, et
leur localisation au sein de l’exon 11 est très
variable. L’exon 11 peut également contenir
d’autres types de mutations, telles des dupli-
cations en tandem ou des mutations ponc-
tuelles. Des mutations de KIT dans les GIST
peuvent également être présentes au sein
des exons 9, 13 et 17, et sont alors plus
370
Ann Pathol 2005 ; 25 : 358-85
monomorphes. Les anomalies de PDGFRA
détectées dans les GIST sont essentielle-
ment localisées dans les exons 12 et 18.
Les mutations de KIT ont été rapportées
dans 20 à 92 % des GIST [110, 111] suivant
les séries. Leurs fréquences moyennes, sur
plusieurs centaines de cas publiés, étaient
de 57 % pour l’exon 11,9 % pour l’exon 9 et
moins de 1 % pour les exons 13 et 17 [18, 38,
112-133]. Il est toutefois probable que ces
fréquences soient sous-estimées, en raison
de techniques insuffisamment sensibles ou
de diagnostics de GIST faits par excès. Les
fréquences estimées actuellement sont 65-
70 %, 10 % et 6 % respectivement pour les
exons 11 et 9 de KIT et 18 de PDGFRA. Les
mutations des exons 13 et 17 de KIT et 12 de
PDGFRA sont rares (< 1 %). Notons que les
mutations des exons 11 et 9 de KIT sont pra-
tiquement pathognomoniques des GIST ;
leur mise en évidence permet donc de
confirmer un diagnostic histologique diffi-
cile. Enfin, certaines mutations sont forte-
ment associées à une localisation spécifique
de la tumeur. Ainsi, les insertions en tandem
de l’exon 11 de KIT et les mutations de PDG-
FRA sont nettement plus fréquentes dans
les tumeurs gastriques [130, 131, 133], alors
que les mutations de l’exon 9 de KIT sont
quasi-spécifiques des tumeurs du grêle [38,
132].
Techniques de détection
des altérations de KIT et PDGFRA
La détection des mutations de KIT et PDG-
FRA peut se faire à partir de tissu tumoral
congelé ou fixé. La détection est plus fiable
sur le tissu congelé, lorsque celui-ci est dis-
ponible, car l’ADN extrait est de meilleure
qualité. Le matériel fixé a, quant à lui, des
coûts de transport et de préservation nette-
ment plus faibles. Un contrôle histologique
du fragment analysé est toujours nécessaire,
pour évaluer la cellularité ainsi que les pour-
centages de nécrose et de contamination
par des cellules non tumorales. Ces recher-
ches d’altérations de l’ADN tumoral doivent
être faites dans des centres expérimentés.
Les mutations des exons de KIT et PDGFRA
sont généralement détectées par des tech-
niques de screening telles la DHPLC [19] ou
le LAPP [134], puis les mutations sont identi-
fiées par séquençage. Bien que quelques
familles présentant des mutations consti-
tutionnelles de KIT et PDGFRA aient été rap-
portées [49, 54], la fréquence de ces mutations
transmissibles est inférieure à 1 %. Il n’y a
donc pas d’indication à rechercher de muta-
tion germinale, ce qui ne pourrait de toute

façon être fait qu’après l’accord du patient
et dans le cadre d’une consultation spéciali-
sée de génétique.
Intérêt pronostique de la recherche
des altérations de KIT et PDGFRA
La présence de mutations dans l’ADN tumo-
ral a été corrélée au pronostic des patients
atteints de GIST, et à la réponse aux traite-
ments spécifiques. Les publications les plus
anciennes ont montré que la présence de
mutations de KIT dans l’ADN tumoral était
un facteur de mauvais pronostic pour les
patients atteints de GIST [112, 115]. D’autres
études rétrospectives n’ont pas confirmé
ces premières données [38, 114, 135], et la
valeur pronostique des mutations est actuelle-
ment contestée par la plupart des équipes
[7]. Ces études rétrospectives concernaient
le pronostic des patients avant la découverte
en 2001 des effets anti-tumoraux de l’imati-
nib, un inhibiteur spécifique de plusieurs
récepteurs tyrosine kinase dont KIT et PDG-
FRA [136]. Les études le plus récentes ont
mis en évidence une forte corrélation entre
la présence de mutations et la réponse au
traitement par l’imatinib [123, 126]. En effet
dans l’étude américaine, moins de 20 % des
patients ayant une mutation de l’exon 11 de
KIT avaient une progression tumorale sous
traitement, alors que cette proportion était
supérieure à 80 % chez les patients sans
mutation de KIT. Les patients ayant une
mutation de l’exon 9 avaient un taux de
résistance intermédiaire.
Indications de la recherche
d’altérations de KIT et PDGFRA
Les indications de recherche de mutations
des gènes KIT et PDGFRA dans les GIST,
découlent des travaux cités ci-dessus. Elles
sont encore très restreintes en dehors de
protocoles de recherche clinique. En effet,
la seule indication « en routine » actuelle-
ment concerne les GIST négatifs pour KIT en
immunohistochimie (environ 5 % des cas),
ou dont l’histologie est atypique [7]. La
détection d’une mutation chez ces patients
permet de confirmer le diagnostic de GIST.
Bien que la présence d’une mutation
paraisse prédictive de la réponse à l’Imati-
nib, sa recherche n’est pas nécessaire avant
traitement car quelques patients sans muta-
tions peuvent répondre au traitement [17].
GIST : définition, caractéristiques et diagnostic
Autres altérations génétiques
dans les GIST
Il est certain que si les anomalies de KIT ou
de PDGFRA sont nécessaires à l’induction
du processus de tumorigenèse dans les
GIST, elles ne suffisent pas à expliquer la
progression tumorale et l’évolution variable
de ces tumeurs.
Plusieurs techniques et plusieurs stratégies
ont été utilisées pour tenter d’identifier
des marqueurs génétiques de progression
tumorale. Les données disponibles sont
encore relativement fragmentaires. Des
anomalies chromosomiques récurrentes
ont été décrites aussi bien dans les formes
bénignes que dans les formes malignes,
notamment en 14q et 22q [137-141]. La
comparaison du matériel génomique entre
tumeurs bénignes et tumeurs malignes par
la technique de CGH [142, 143] a montré
que des pertes, notamment en 9p, et des
gains de matériel chromosomique étaient
fréquents dans les formes malignes et
pourraient avoir une valeur pronostique.
Les techniques d’analyse transcriptomique
à haut débit par la technique des microar-
rays pourraient permettre d’identifier des
profils moléculaires associés avec le risque
de malignité [144], le mécanisme pathogé-
nique [145, 146] ou la réponse au traitement
[147], mais les données disponibles sont
encore rares et parfois controversées [144,
148]. Une autre voie d’approche consiste à
étudier avec des puces tissulaires des
gènes cibles sélectionnés a priori, à l’aide
de techniques à haut débit, [107, 109, 149].
Ces techniques ont permis d’identifier plu-
sieurs gènes, comme ceux codant pour
p16/INK4 ou MDM2, comme des candidats
potentiels à un rôle important dans la pro-
gression tumorale.
En conclusion, des altérations des gènes
codant pour les récepteurs tyrosine kinase
KIT et PDGFRA sont présentes dans plus de
80 % des GIST. Ces altérations génétiques
sont responsables d’une activation consti-
tutionnelle de ces récepteurs, et leur rôle
dans la tumorigénèse est démontré par la
fréquence élevée des GIST chez les patients
ayant des mutations germinales. La détec-
tion des mutations dans l’ADN tumoral est
indiquée pour confirmer un diagnostic dif-
ficile, notamment en cas de suspicion de
GIST KIT négative. En revanche, bien que la
présence de mutations soit fortement cor-
rélée à la réponse au traitement par l’imati-
nib, leur détection avant traitement n’est
pas indiquée en dehors d’études cliniques
prospectives.
371
 Jean-Michel Coindre et al.
Diagnostic différentiel
Avant la mise en place de la détection de KIT
par immunohistochimie, les GIST ont été
sous-diagnostiquées car un certain nombre
d’entre elles étaient classées comme léio-
myome, léiomyosarcome ou léiomyoblas-
tome. Actuellement, avec la généralisation de
la détection immunohistochimique de KIT et
la pression des cliniciens, le risque est plutôt
au surdiagnostic de GIST. Les GIST peuvent
être confondues avec des tumeurs conjonc-
tives bénignes, des tumeurs malignes non
conjonctives et différents sarcomes.
Tumeurs conjonctives bénignes
Il est important de ne pas confondre une
GIST avec une tumeur conjonctive bénigne,
étant donné la curabilité habituelle de ces
dernières par leur simple exérèse.
Léiomyomes : Ils siègent surtout au niveau de
l’œsophage (figure 4) ou du rectum et sont
très rares au niveau de l’estomac et du grêle.
Les léiomyomes de l’œsophage sont les plus
fréquents [8, 117, 150]. Ils se voient surtout
chez l’adulte jeune, au niveau du tiers infé-
rieur de l’œsophage, sont révélés par une
dysphagie ou découverts lors d’un examen
systématique. Ces tumeurs sont souvent
intramurales, mesurent habitullement de 1 à
3 cm mais peuvent dépasser 10 cm. Sur le
plan histologique, il s’agit de tumeurs pauci-
cellulaires, constituées de cellules fusifor-
a b
FIG. 4. — Diagnostic différentiel des GIST: léiomyome. L’aspect histologique (a) de ce léiomyome oesophagien est typique, caractérisé par
une prolifération de cellules courtes, très éosinophiles; elles expriment fortement la h-caldesmone (b).
FIG. 4. — Differential diagnosis of GIST: leiomyoma. The histological aspect (a) of this leiomyoma is typical: tumor cells are highly eosino-
philic; they express h-caldesmon (b).
372
Ann Pathol 2005 ; 25 : 358-85
mes, à cytoplasme abondant, très
éosinophile : il n’existe pas de mitose ; des
atypies nucléaires focales et des calcifications
sont possibles. L’immunohistochimie montre
une forte et diffuse positivité pour les anti-
corps anti-desmine, actine musculaire lisse
alpha et h-caldesmone, alors que les anti-
corps anti-KIT et CD34 sont négatifs. Une
léiomyomatose oesophagienne peut être
observée dans le cadre d’un syndrome
d’Alport. Les léiomyomes du colo-rectum,
s’observent chez l’adulte plus âgé, sont de
petite taille (en règle < 1 cm), sont découverts
à l’examen endoscopique et siégent au
niveau de la musculaire muqueuse. Les léio-
myomes génitaux extra-utérins siégent dans
le pelvis et sont parfois rattachés à la face
externe du sigmoïde ou du rectum [151]. Ils
ont un aspect identique aux léiomyomes de
l’utérus mais sont assez fréquemment en
involution hydropique (figure 5). Il convient
d’y penser systématiquement chez la femme
et de faire une détection immuno-histochi-
mique des récepteurs hormonaux, en parti-
culier des récepteurs progestatifs, qui sont
en règle fortement et diffusément positifs
dans ce type de tumeur.
Schwannomes : Ils sont très rares, facile-
ment confondus avec une GIST, mais sont
parfaitement bénins (figure 6) [152-155]. Ils
siègent surtout au niveau de l’estomac, sont
plus rares au niveau de l’intestin grêle et ne
sont pas associés à une neurofibromatose.
Ils siègent principalement dans la sous-
muqueuse et la musculeuse, sont bien limi-
tés, mesurent de 0,5 à 7 cm, avec une taille
médiane de 3 cm. Sur le plan histologique,
 GIST : définition, caractéristiques et diagnostic

a b

FIG. 5. — Diagnostic différentiel des GIST: léiomyome génital extra-utérin. a) HES. Aspect de léiomyome utérin en involution hydropique.
b) Immunohistochimie. Il existe en règle une forte expression des récepteurs progestatifs au niveau des cellules tumorales.
FIG. 5. — Differential diagnosis of GIST: extrauterine genital leiomyoma. a) HES. Uterine leiomyoma in hydropic degeneration. b) Immuno-
peroxidase. High expression of progesterone receptors in tumor cells.

a b

FIG. 6. — Diagnostic différentiel des GIST: schwannome de l’intestin grêle. a) HES. Tumeur bien limitée, comportant ici des zones myxoïdes
et des zones fusocellulaires, avec en périphérie une couronne lymphoïde. b) Immunohistochimie. L’anti-protéine S100 est fortement et dif-
fusément positif, ce qui est tout à fait exceptionnel dans une GIST.
FIG. 6. — Differential diagnosis of GIST: schwannoma of the small intestine. a) HES. Limited tumor showing myxoid areas and spindle-
shaped cells, with lymphoid aggregates in periphery. b) Tumor cells strongly express S100 protein, which is very unusual in typical GIST.

ils ont habituellement un aspect typique de
schwannome mais peuvent être morpholo-
giquement très proches d’une GIST avec la
particularité de présenter un infiltrat lym-
phoïde périphérique souvent important (ce
petit signe diagnostique est parfois très utile
au diagnostic différentiel). L’immunohisto-
chimie permet d’établir le diagnostic de
manière formelle en montrant une forte et
diffuse positivité pour l’anti-protéine S100,
alors que l’anti-KIT est négatif.
Tumeur desmoïde du mésentère : Elle peut
être isolée ou s’observer dans le cadre d’un
syndrome de Gardner [156]. Il s’agit d’une
tumeur mesurant souvent plus de 5 cm de
diamètre, au moins partiellement mal limi-
tée et infiltrant la paroi de l’intestin ou de
l’estomac (figure 7). Sur le plan histologique,
l’aspect est très différent d’une GIST, avec
un fond richement collagène comportant
souvent des foyers d’aspect chéloïdien ou
myxoïde et des cellules correspondant à des

373
 Jean-Michel Coindre et al.
FIG. 7. — Diagnostic différentiel des GIST : tumeur desmoïde.
Prolifération peu dense faite de myofibroblastes typiques, avec un
fond richement collagène et zone myxoïde, infiltrant ici les couches
musculaires lisses de la paroi intestinale.
FIG. 7. — Differential diagnosis of GIST: desmoid tumor. Hypo-
cellular proliferation made up of typical myofibroblasts, with a col-
lagenous stroma and myxoid zones, infiltrating the muscularis
propria of the intestinal wall.
myofibroblastes typiques [91]. L’immuno-
histochimie n’est pas nécessaire et peut être
trompeuse, car le KIT peut être positif si les
contraintes techniques ne sont pas parfaite-
ment respectées [70, 90].
Polype fibroïde inflammatoire : Il siège prin-
cipalement au niveau de l’estomac ou de
l’intestin grêle. Il s’agit d’une lésion poly-
poïde, le plus souvent de petite taille. Histo-
logiquement, la lésion a souvent un aspect
granulomateux ou est constituée de cellules
fusiformes se disposant autour de nom-
breux vaisseaux, dont la paroi présente typi-
quement un aspect en bulbe d’oignon ; il
existe un infiltrat formé de lymphocytes et
d’éosinophiles. L’immunomarquage montre
une positivité des cellules fusiformes pour
le CD34, alors que KIT est négatif [157, 158].
Tumeur myofibroblastique inflammatoire :
Cette tumeur s’observe le plus souvent chez
l’enfant ou l’adulte jeune [159]. La taille et la
localisation sont variables. Histologique-
ment, la lésion est constituée de cellules
fusiformes de type myofibroblastique. Les
cellules présentent un noyau souvent forte-
ment nucléolé et sont intriquées à des
lymphocytes et des plasmocytes. L’immuno-
marquage montre une positivité pour l’actine
musculaire lisse alpha et surtout pour l’ALK-
1, avec parfois une positivité trompeuse pour
l’anti-pancytokératine et l’anti-desmine. Les
anti-CD34 et KIT sont négatifs.
Tumeur fibreuse solitaire : Cette tumeur peut
s’observer dans le péritoine. Elle est de taille
374
Ann Pathol 2005 ; 25 : 358-85
variable, souvent bien limitée, non encapsu-
lée. Sur le plan histologique, la cellularité est
variable, avec des zones densément cellulai-
res ayant une architecture de type hémangio-
péricytaire, des zones fibreuses et des zones
myxoïdes. Les cellules présentent un noyau
ovalaire, souvent foncé, mais sans véritable
atypie ni activité mitotique importante.
L’immunohistochimie montre en règle une
forte et diffuse positivité pour l’anti-CD34,
alors que les marqueurs musculaires, la pro-
téine S100 et le KIT sont négatifs [160].
Tumeur glomique de l’estomac : Elle peut
être facilement confondue avec une GIST de
type épithélioïde, ce d’autant que l’immuno-
marquage montre une positivité pour l’anti-
h-caldesmone et actine musculaire lisse
alpha [161]. Le CD34 est en règle négatif,
mais KIT a été rapportée comme positive
dans quelques cas.
Tumeurs malignes non conjonctives
Devant une tumeur manifestement maligne,
à cellules fusiformes ou épithélioïdes, peu
différenciée, siégeant au niveau du tube
digestif ou du péritoine, il convient d’élimi-
ner par principe d’autres tumeurs malignes
que les GIST : mélanome, carcinome, lym-
phome ou autres.
Les meilleurs arguments pour arriver au
diagnostic sont représentés par la connais-
sance d’un éventuel antécédent de tumeur
maligne et par l’immunohistochimie.
Une mention particulière doit être faite
pour les tumeurs malignes non GIST qui
peuvent exprimer la protéine KIT [63]. Il
s’agit principalement du mélanome : il
convient de se souvenir que les métastases
péritonéales ou au niveau de l’intestin grêle
d’une mélanome ne sont pas exceptionnel-
les, que l’aspect histologique peut être
proche d’une GIST épithélioïde ou à cellules
fusiformes, et que la protéine KIT est expri-
mée dans environ 1/3 des cas des mélano-
mes (figure 8). Dans ce cas, c’est la forte et
diffuse positivité pour l’anti-protéine S100
qui doit alerter et faire demander les mar-
queurs mélanocytaires comme l’HMB45 et
le MelanA.
Certains carcinomes, comme certains adéno-
carcinomes du sein, de l’utérus, du poumon,
certains carcinomes du rein et de la vessie,
peuvent mimer une GIST et exprimer KIT.
Les séminomes sont des tumeurs rares mais
de pronostic et de traitement différents, qui
peuvent se voir dans le rétropéritoine, de
manière primitive ou métastatique, en parti-
culier chez l’homme. Ces tumeurs sont
presque constamment positives pour l’anti-
 GIST : définition, caractéristiques et diagnostic

a b

c d

FIG. 8. — Diagnostic différentiel des GIST: métastase péritonéale d’un mélanome. a) HES. Tumeur maligne à cellules épithélioïdes pouvant
faire évoquer une GIST. Immunohistochimie : Forte positivité de l’anti-KIT (b), de l’anti-protéine S100 (c) et de l’HMB45 (d).
FIG. 8. — Differential diagnosis of GIST: peritoneal metastasis of melanoma. a) HES. Malignant epithelioid tumor simulating a GIST.
Immunohistochemistry: strong positivity for KIT (b), S100 protein (c), and HMB45 (d).

KIT, qui est d’ailleurs un marqueur utile
pour son diagnostic.
Sarcomes
Léiomyosarcomes : Des léiomyosarcomes
primitifs du rétropéritoine, génitaux extra-
utérins et du tube digestif peuvent s’obser-
ver [116]. Il s’agit le plus souvent de tumeurs
bien différenciées, fortement et diffusément
positives pour la h-caldesmone, l’actine
musculaire lisse et souvent la desmine, alors
que KIT et CD34 sont négatifs.
Liposarcome dédifférencié : Il s’agit en règle
de tumeurs du rétropéritoine, mais qui
peuvent envahir les structures intestinales.
Il s’agit le plus souvent de tumeurs histo-
logiquement pléiomorphes, mais qui peuvent
être fusocellulaires, relativement mono-
morphes et simuler une GIST (figure 9). Il
convient de rechercher systématiquement
des zones de liposarcome bien différencié
de type sclérosant. L’immunohistochimie
montre une positivité pour les anti-MDM2
et CDK4 alors que l’anti-KIT est négatif [151].
Le CD34 peut être positif, ainsi que les mar-
queurs musculaires lisses ou striés en cas de
composant hétérologue de type musculaire.
Sarcome du stroma endométrial : Des récidi-
ves péritonéales multiples de cette tumeur
peuvent s’observer de nombreuses années
après une hystérectomie d’exérèse de la
tumeur initiale. Sur le plan macroscopique, il
existe souvent de multiples nodules sur le

375
 Jean-Michel Coindre et al.
a b
péritoine avec parfois envahissement de la
paroi intestinale. Histologiquement, ces
nodules sont faits de cellules fusiformes
courtes, monomorphes, à noyau basophile
avec une riche vascularisation souvent de
type hémangiopéricytaire (figure 10). L’immu-
nohistochimie montre une négativité pour
l’anti-KIT et le CD34, mais une positivité pour
les anti-récepteurs hormonaux et surtout les
récepteurs progestatifs et le CD10.
Autres sarcomes : D’autres sarcomes, plus
rares mais éventuellement KIT positifs, doi-
vent être éliminés, comme un angiosarcome
dans sa forme épithélioïde, une tumeur mali-
gne des gaines des nerfs périphériques, une
tumeur neuroectodermique périphérique de
type sarcome d’Ewing ou un synovialosar-
come. Dans ces cas, c’est le profil immunohis-
tochimique et éventuellement les résultats
des études moléculaires qui trancheront.
Évolution, traitement
et facteurs histopronostiques
L’évolution des GIST couvre un large spec-
tre, depuis des formes parfaitement béni-
376
Ann Pathol 2005 ; 25 : 358-85
FIG. 9. — Diagnostic différentiel des GIST: Liposarcome dédiffé-
rencié. a) HES. Aspect de tumeur maligne à cellules fusiformes peu
différenciée. b) HES. Zone de liposarcome bien différencié carac-
térisé par la présence de cellules à noyau franchement atypique sur
un fond fibro-adipeux. c) Immunohistochimie. L’anti-MDM2 est en
règle positif au niveau des cellules tumorales.
FIG. 9. — Differential diagnosis of GIST: dedifferentiated liposar-
coma. a) HES. Malignant tumor, with spindle-shaped cells, poorly
differentiated. b) HES. Area of clearly differentiated liposarcoma
characterized by cells with atypical cells in a fibroadipose context.
c) Immunohistochemistry: anti-MDM2 is usually expressed by
tumor cells.
gnes jusqu’à des formes hautement
malignes. Le premier problème posé au
pathologiste est donc la prédiction du ris-
que évolutif. Depuis l’introduction d’un trai-
tement efficace dans les formes malignes,
l’imatinib (Glivec®, Novartis, Bâle, Suisse),
une deuxième question se pose éventuelle-
ment au pathologiste : la prédiction de la
réponse au traitement.
Il faut distinguer les facteurs pronostiques
des GIST localisées relevant d’un traitement
chirurgical, de celui des GIST avancées ne
relevant plus que d’un traitement médical.
Pour les GIST localisées, les deux facteurs
pronostiques majeurs sont la taille de la
tumeur et l’index mitotique. Pour les tumeurs
avancées, le pronostic dépend essentielle-
ment de la réponse au traitement par l’ima-
tinib.
GIST localisées
Le traitement des GIST localisées est la
chirurgie d’exérèse. L’objectif de la chirur-
gie est la résection macroscopiquement
complète de la tumeur, sans effraction
tumorale avec des marges de tissu sain [162,
 GIST : définition, caractéristiques et diagnostic

a b

FIG. 10. — Diagnostic différentiel des GIST: Sarcome du stroma

endométrial. a) HES. Tumeur constituée de petites cellules à
noyau ovalaire foncé sur un fond richement vascularisé de type
hémangiopéricytaire. Immunohistochimie : Forte positivité des
anti-récepteurs progestatifs (b) et CD10 (c).
FIG. 10. — Differential diagnosis of GIST: endometrial stroma
sarcoma. a) HES. Tumor made of small cells, with oval, dense
nuclei, in a highly vascularized, hemangiopericytoma-like context.
Immunohistochemistry: strong positivity of progesterone receptors
(b) and CD10 (c).

163]. L’évaluation des marges de résection mais d’évaluer le risque de malignité de la

est donc un point essentiel de l’examen tumeur examinée. Cette évaluation est
anatomopathologique. Toutes les études fondée sur la combinaison de deux facteurs
concordent pour montrer que l’obtention histopronostiques fondamentaux : la taille
de marges négatives (R0) est un facteur pro- et de l’index mitotique. Le risque de mali-
nostique essentiel. Cependant, l’influence gnité peut être ainsi coté en quatre grades :
de la présence de marges positives sur le très faible, faible, intermédiaire, élevé, selon
taux de récidive et la survie globale est très un système de score rappelé dans le
discutée dans la littérature [162-164]. Il n’y tableau I. Certains auteurs proposent d’ajou-
a pas actuellement de consensus sur la dis- ter un cinquième grade, correspondant aux
tance de sécurité nécessaire entre le bord formes de risque très élevé, en pratique les
de la tumeur et la tranche de section chirur- lésions avec diffusion péritonéale ou métas-
gicale. Il était autrefois conseillé que la dis- tatique d’emblée [6, 39].
tance de sécurité soit d’au moins 2 cm mais La recherche d’autres facteurs pronosti-
ce point n’a pas été vérifié dans des études ques est justifiée par le souci d’affiner l’éva-
plus récentes. Les marges de résection peu-
vent évidemment atteindre la cavité périto-
néale du côté tumoral : ceci doit être TABLEAU I. — Critères pronostiques dans les GIST.
clairement explicité dans le compte rendu TABLE I. — Prognostic criteria in GIST.
anatomopathologique.
L’examen de la tumeur après exérèse doit Taille Index mitotique
évaluer les facteurs histologiques susceptibles Très bas risque < 2 cm < 5/50 HPF
de prédire un risque de rechute ou d’évolu-
Bas risque 2-5 cm < 5/50 HPF
tion métastatique. Le consensus internatio-
nal (2002) a proposé de considérer toute Risque intermédiaire < 5 cm 6-10/50 HPF
GIST localisée comme possédant un risque 5-10 cm < 5/50 HPF
potentiel de malignité [6]. Pour le patho- Haut risque > 5 cm > 5/50 HPF
logiste, l’objectif n’est donc plus de séparer > 10 cm Indifférent
les formes bénignes des formes malignes, Toute taille > 10/50 HPF

377
 Jean-Michel Coindre et al.
luation du risque évolutif. Il est maintenant
démontré que certains paramètres morpho-
logiques n’ont pas de valeur pronostique.
C’est le cas du type histologique (fusiforme
ou épithélioïde), même s’il a été suggéré
que les formes pléiomorphes ou hypercel-
lulaires sont de plus mauvais pronostic
[120, 165]. Ainsi que nous l’avons déjà indi-
qué, le profil d’expression de KIT (intensité
du marquage, pourcentage de cellules
positives) n’a pas non plus de valeur pro-
nostique [6, 39].
D’autres paramètres morphologiques ont été
évalués dans plusieurs études, sans toute-
fois avoir été validés définitivement. Plu-
sieurs études ont ainsi évalué l’intérêt de
l’index de prolifération évalué à l’aide d’un
anticorps anti-Ki67 (comme MIB-1). Pour
certains auteurs, l’indice Ki67 aurait une
meilleure sensibilité que l’index mitotique
pour prédire le risque de récidive. Dans cer-
taines études, une valeur supérieure à 10 %
serait ainsi prédictive du risque de rechute
[40, 166] ; cependant, il n’y a pas actuelle-
ment de valeur seuil validée. Pour d’autres
auteurs [39], l’indice de prolifération se
comporte comme une variable continue,
avec un risque de récidive d’autant plus
élevé que sa valeur est élevée.
D’autres facteurs ont été considérés comme
potentiellement pronostiques, mais dans
des analyses univariées, ce qui leur retire
beaucoup de poids : l’âge, le sexe, la pré-
sence de nécrose, la cellularité. Parmi ces
différents paramètres, le mieux connu, et
depuis longtemps, est la localisation de la
tumeur [167]. L’expérience clinique confirme
en effet que la proportion de formes béni-
gnes et malignes varie beaucoup en fonc-
tion du siège de la tumeur. Dans la plupart
des études, la grande majorité des tumeurs
de siège gastrique sont d’évolution bénigne
(notamment lorsqu’elles sont de siège antral
[120]), alors que la plupart des tumeurs de
siège colique et oesophagien se comportent
comme des tumeurs malignes. Il est cepen-
dant difficile de déterminer si ces différences
de comportement tumoral traduisent des
différences biologiques réelles entre des
tumeurs de siège différent, comme le sug-
gèrent certaines données [124, 145, 168-170],
ou si elles sont dues à des biais dans les
circonstances de diagnostic, en particulier à
un diagnostic plus précoce dans certaines
localisations.
Comme nous l’avons vu plus haut, la valeur
pronostique des anomalies génétiques asso-
ciées aux GIST est très discutée. Il faut souli-
gner que, même si l’intérêt pronostique de
certaines de ces anomalies était vérifié, il
serait limité en pratique, dans la mesure où
378
Ann Pathol 2005 ; 25 : 358-85
la recherche de mutation n’est pas réalisée
en routine dans les GIST localisées.
GIST avancées
Les GIST avancées relèvent d’un traitement
médical et non chirurgical [7]. Le traitement
médical repose actuellement sur l’imatinib,
un antagoniste pharmacologique de KIT,
bloquant sa fonction tyrosine kinase et
inhibant la transmission du signal par la
protéine activée [171]. Le traitement par ima-
tinib est actuellement indiqué dans trois
situations : (a) les GIST non résécables, dans
le but d’obtenir une réduction tumorale
permettant une exérèse chirurgicale en
deuxième intention, (b) les GIST métasta-
tiques, où l’exérèse de la tumeur primitive
n’est justifiée qu’en cas de risque de
complication majeure (obstruction, perfora-
tion), (c) les rechutes métastatiques, quel
qu’en soit le site [7]. La posologie habituelle
de l’imatinib est de 400 mg/jour mais elle
peut être portée à 800 mg/jour dans certai-
nes situations [172] ; le traitement doit être
poursuivi jusqu’à apparition d’une intolé-
rance ou d’une résistance [7].
Le traitement par imatinib a permis d’obte-
nir des résultats spectaculaires : une survie
à 1 an de 90 % des malades traités, 60 à 70 %
de réponses objectives, 10 à 20 % de stabili-
sations [5]. La réponse au traitement est
cependant grevée par des résistances, pri-
maires ou secondaires [173, 174]. Les résis-
tances primaires se traduisent par une
absence de réponse au traitement, évaluée
au bout de 6 mois. Les résistances secondai-
res sont acquises sous traitement, le plus
souvent en raison de l’apparition de nouvel-
les anomalies génétiques (amplification du
gène KIT, mutations nouvelles) rendant tout
ou partie des cellules tumorales insensibles
à l’action de l’imatinib ; l’apparition d’une
résistance secondaire se traduit par une
reprise évolutive, qui peut être partielle ou
généralisée.
Dans les GIST avancées, la question posée
au pathologiste est donc essentiellement
celle de la prédiction de la réponse au trai-
tement par imatinib. Le seul facteur claire-
ment identifié aujourd’hui est l’existence et
le type de mutation. Comme nous l’avons
dit précédemment, il a été montré que les
tumeurs présentant une mutation dans
l’exon 11 de KIT sont plus sensibles au trai-
tement par l’imatinib que les tumeurs pré-
sentant un autre type de mutation de KIT ou
de PDGFRA ou ne présentant pas de muta-
tion. Cependant, même si, dans ces cas de
figure, la sensibilité au traitement par l’ima-

tinib est moindre, elle n’est pas nulle : le traite-
ment peut donc être prescrit dans tous les
cas et la recherche systématique des muta-
tions de KIT ou de PDGFRA n’est pas justi-
fiée en routine, en dehors de protocoles de
recherche clinique [5]. Les efforts actuels
s’orientent vers la recherche de paramètres
simples permettant d’évaluer la réponse
précoce au traitement afin de déterminer
l’intérêt de sa poursuite prolongée [175].
En conclusion, le domaine des GIST a béné-
ficié d’évolutions majeures au cours des
dernières années. Ces tumeurs rares sont
devenues de véritables modèles en oncologie,
à la fois dans le domaine de la pathologie
moléculaire et de la thérapeutique. Le rôle
du pathologiste, essentiel pour une prise en
charge adaptée des patients, nécessite une
bonne compréhension et une utilisation
correcte des critères de diagnostic et de
classification des GIST. ■
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