Bài 2 : Hấp thu

A. Cách thuốc qua màng tế bào, cơ chế

hấp thu của thuốc 1. Sự di chuyển của thuốc qua
màng tế bào
- Màng bao bọc cơ thể: da, lớp màng nhầy
- Thuốc đường uống: phải qua thực quản -> dạ dày -> ruột
non -> ruột già -> hấp thu
- Thuốc dán phải qua lớp biểu bì da, mô,tế bào trên da
- Thuốc ngậm dưới lưỡi phải qua lớp rào cản là da, lớp
màng nhầy ( Da và lớp màng nhầy là cách cơ thể bảo vệ
những thứ bên trong cơ thể tránh tác động môi trường)
¶ Thuốc hấp thu qua ruột
- Thuốc đường ruột cần qua lớp biểu mô hệ tiêu hóa (
thuốc uống vào hấp thu tại dạ dày, ruột, khi đi qua ruột
cần đi qua lớp biểu mô tại ruột là Epithellum wth brush
border cò hở bản chải, trên đó có nhiều nhung mao và lông
giúp làm tăng diện tích tiếp xúc của thuốc với bề mặt hấp
thu)
- tế bào cấu tạo từ màng phospho lipid kép, trên lòng ống
tiêu hóa có nhiều tế bào xếp xen kẽ sát cạnh nhau -> Bản
chất thuốc dùng đường uống được hấp thu tại ruột, dạ dày (
ở ống tiêu hóa) thì thuốc đến đó phải vượt qua được lớp
hàng rào biểu mô trong ống tiêu hóa ( đó là lớp biểu mô bờ
bàn chải)
- Các tế bào nằm sát cạnh nhau nhưng muốn chúng xếp
thành 1 dãy màng liên tục và kép kín thì các tế bào này cần
những đoạn liên kết chặt ( là kẹp thắt cố định 2 lớp tế bào
kế cạnh nhau để giúp tế bào không mất trật tự và đảm bảo
 sự trao đổi chất vừa phải để giữ cấu trúc ổn định của màng
phospho lipid kép liên tục)
- Ở phía mạch tế bào gồm màng phospho lipid kép,
nhiều lớp tế bào xếp cạnh nhau tạo màng phospho lipid
dài , liên tục . Chính màng phospho lipid kép dài
liên tục được tạo bởi chuỗi tế bào xếp cạnh nhau tạo hàng
rào để đảm bảo thuốc được hấp thu đi qua màng đó để
vào máu
¶ Thuốc hấp thu qua hô hấp
- Bản chất giống tế bào biểu mô ở ruột, gồm nhiều tế bào biểu mô của hệ
hô hấp
- 1 thuốc dùng đường hít có khả năng đi vào phế quản ->
cuống phổi -> tiểu phế quản ->phế nang.
- Bên trong khí quản được bao bọc bởi lớp màng, màng đó
gồm rất nhiều tế bào biểu mô hô hấp, màng nhầy hô hấp
xếp kế cạnh nhau. Những tế bào này cũng có những lông
chuyển , giữa các tế bào có những liên kết chặt để giúp các
tế bào xếp xen kẽ, cấu trúc cố định, xếp liền dính với nhau
để tạo lớp phospho lipid kép liên tục
¶ Những lớp biểu mô dưới lưỡi
- Không phải là lớp đơn, mà nó là rất nhiều lớp tế bào xếp
lớp cạnh nhau, những tế bào này không bị sừng hóa (
nonkeratinized squamous epithelium) nhưng cấu trúc và
cách xếp lớp của nó khác tế bào biểu mô ống tiêu hóa
- Lớp tế bào ở biểu mô dưới lưỡi tạo ra rào cản để đảm
bảo thuốc được hấp thu thì nó phải đi qua lớp màng này
- Giữa các lớp tế bào có lipid ngoại bào ( nằm ở bên ngoài
tế bào ngăn cách các tế bào với nhau, đảm bảo 1 thuốc
muốn qua cấu trúc về da, niêm mạc dưới lưỡi thì nó phải
qua được lớp hàng rào này, lớp này có tính thân dầu )
¶ Những lớp biểu mô ở da
- Lớp tế bào ở da là nhiều lớp tế bào biểu mô xếp chồng
lên nhau, nhưng nó bị sừng hóa, gelatin hóa -> cứng,
thô ráp hơn
- Giữa các lớp tế bào có lipid ngoại bào ( nằm ở bên ngoài
tế bào ngăn cách các tế bào với nhau, đảm bảo 1 thuốc
muốn qua cấu trúc về da, niêm mạc dưới lưỡi thì nó phải
qua được lớp hàng rào này, lớp này có tính thân dầu )
- Thuốc sau khi sử dụng sẽ đi đâu tùy thuộc vào vị trí đường
dùng
+ Dùng đường tiêu hóa : đi qua lơp màng nhầy của lớp tế
bào biểu mô đường tiêu hóa
+ Dùng đường hít: đi qua lớp biểu mô đường hô hấp
+ Dùng đường dưới lưỡi, qua da : đi xuyên qua lớp tế bào
biểu mô dày đặc xếp chồng với nhai để đi vào trong -> hệ
thống mạch máu : hàng rào bên trong cơ thể ( động mạch,
tĩnh mạch, mao mạch)
-> hệ tuần hoàn chung
- Hàng rào phân cách giữa máu và mô là thành mạch máu
( mao mạch) vì thuốc đi đến máu -> động mạch -> tĩnh
mạch -> mô để rời khỏi hệ tuần hoàn mới tới được vị trí
tác động
- Thuốc được hấp thu hoặc đi ra khỏi mạch máu chủ yếu là
được hấp thu vào trong hệ thống mao mạch, đi từ hệ thống
tuần hoàn phân chia các động mạch, tiểu động mạch đi đến
các cơ quan tế bào đích
- Cấu tạo của mao mạch là : Mao mạch ở hệ thần kinh , Mao
mạch ở cơ tim, Mao mạch ở tuyến tụy, Mao mạch ở gan
+ Các mao mạch này khác nhau, nhưng cấu trúc rào cản
giữa máu và mô, cấu trúc của thành mao mạch gồm
• Ngoài cùng: màng bọc ( basement membrance)
• Bên trong : lớp tế bào nội mô ( endorhelialbcell layer)
gồm rất nhiều tế bào bên trong
+ Thành mao mạch này là rào cản mà thuốc muốn được
phân bố đến vị trí tác động nó phải vượt qua
+ Thành mao mạch phát triển theo nhiều hướng khác
nhau theo từng cơ quan khác nhau -> đặc điểm ở từng
cơ quan khác nhau -> đặc điểm ở các vị trí mao mạch
khác nhau
• Mạch máu ở Cơ tim:
Bên ngoài là lớp màng mạch máu.
Bên trong là lớp nội mô ( chứa rất nhiều túi bên trong làm
cho lớp nội mô này không bằng phẳng, không liên tục ->
lớp nội mô có nhiều túi tiết chứa chất vận chuyển đi vào,
chất chất vận chuyển đi ra tế bào) . Túi tiết bản chất là
chất chứa
chất ví dụ thuốc là chất nội sinh di chuyển từ bên trong
mạch máu đi vào, đi ra ngoài hoặc từ ngoài vào trong
• Mạch máu ở tế bào thần kinh
Các tế bào nội mô rất liên tục nhau, có những liên kết
chặt giữa các tế bào, liên kết chặt đến nổi không cho chất
nào đi vào đi ra
Đặc tính mạch máu ở hệ thần kinh kép kín, chặt chẽ, không
có 1 lỗ hở nào làm thuốc khó phân bố đến hệ thần kinh
trung ương , hoặc thuốc khó đi từ trong ra -> hạn chế sự
trao đổi chất từ trong ra ngoài , từ ngoài vào trong, hạn chế
sự phân bố hấp thu thuốc đến hệ thần kinh
• Mạch máu ở tuyến tụy
Tuyến tụy là tuyến nội tiết tiết Insulin
 Có lớp màng bao bên ngoài
Tế bào nội mô là khoảng kẽ nhỏ cho phép chất từ bên trong
máu có thể thấm đi ra ngoài như insulin, cho chất có trọng
lượng phân tử nhỏ ra ngoài , cho chất có trong lượng phân
tử lớn hơn như protein
• Mạch máu ở gan
Kết cấu lỏng lẻo, có nhiều khoảng kẽ to cho phép rất nhiều
thuốc tự do đi vào đi ra tùy máu -> khoảng gian bào
=> Gan là nơi thực hiện chuyển hóa, sự tưới máu của gan lớn
∆ Tóm lại: Thuốc muốn đến vị trí tác động phải đi qua hàng
rào bên ngoài -> hàng rào máu, mô ( mạch máu), các mạch
máu có cấu trúc khác nhau , nó có thể kín chặt thì thuốc hấp
thu vào đó khó khăn , còn nếu nó lỏng lẽo gồm lỗ to nhỏ
thì các chất đi vào trong lòng mạch máu sẽ dễ dàng hơn và
hấp thu diễn ra nhanh
2. Cấu trúc màng tế bào = lipid + protein ( kênh receptpr / lớp phospho
lipid kép)
-Là tất cả các tế bào, có lớp màng bao phủ bên ngoài,
cấu trúc lớp màng đó là phospho lipid kép
- Bản chất là màng sinh học, màng của lớp tế bào biểu mô
ruột tiêu hóa thì màng cũng là lớp phospho lipid kép
- Màng của lớp tế bào nội mô bên trong mạch máu, bản chất
màng là lớp phospho lipid kép
- Màng của tế bào sừng gelatin hóa nằm trên da, bản chất
cũng là phospho lipid kép
-> Thuốc muốn hấp thu phải có khả năng đi xuyên qua màng
-> Khả năng đi xuyên qua màng của 1 chát quyết định
chất đó được hấp thu tốt hay không, tốc độ cường độ hấp
thu nhiều hay không
3. Cấu trúc màng phospho lipid kép
- Gồm 2 lớp
+ Phần đầu thân nước :
• Là glycerol gắn acid phosphorite
• Cho phép phân tử có khả năng thân nước đi qua vì màng
tế bào có tính thân dầu/ nước nên nó chỉ đảm bảo chất có
khả năng thân dầu/ nước nhất định
+ Phần đuôi thân dầu :
• Là 2 đuôi của chuỗi acid béo
• Cho phép phân tử có khả năng thân dầu đi qua vì màng tế
bào có tính thân dầu/ nước nên nó chỉ đảm bảo chất có khả
năng thân dầu/ nước nhất định
- Trên màng tế bào có các thành phần khác là các phân
tử protein, các phân tử protein này có thể là
+ Protein xuyên màng
• Protein ion
• Protein tạo kênh
• Protein ngoại vi: Peripheral membrane protein nằm ngoài
hoặc trong tế bào, nó có thể là receptor
• Các protein này có thể gắn lipid hoặc gắn các đường
tạo thành glyco protein - Màng tế bào là lớp phospho
lipid kép có cấu trúc thân dầu
+ Đuôi thân dầu quay vào trong , Đầu thân nước đưa ra
mặt ngoài và trong của màng tế bào
-> Lớp thân nước quay ra ngoài, 2 đuôi thân dầu châu vào
nhau tạo lớp lipid ở giữa chỉ cho phép chất có độ thân dầu
nước nhất định đi qua màng này thôi, màng tế bào này có
tính bán thấm
+ Cấu trúc là glyco protein : các protein có khả năng gắn
kết với cacbon hydrat, glyco lipid, lipid , corestorol tạo
cấu trúc màng linh động gắn chất vừa phải
+ Ngoài ra Các protein xuyên màng, protein ngoại biên (
Protein channel) cũng được hình thành trên màng tế bào
vai trò là chất vận chuyển những chất đi từ ngoài vào
trong/ trong ra ngoài , vai trò như receptor để tác dụng với
lygan gây tác dụng dược lý trên tế bào, mô
• Protein xuyên màng là các ion chenneal hoặc
là protein vận chuyển • Protein ngoại biên là
các receptor
- Màng tế bào là lớp phospho lipid kép có cấu trúc thân dầu
nên chỉ cho phân tử có tính thân dầu ( lipophilic ) kích
thước trọng lượng phân tử nhỏ đi qua, không cực ( không
ion hóa) mới đi qua được lớp màng tính thấm chọn lọc của
màng tế bào
- Các phân tử lớn như protein không thể di chuyển đi vào/ra
màng tế bào
- Các ion, chất thân nước không thể di chuyển đi vào/ra
màng tế bào ( muốn được di chuyển xuyên qua màng tế bào
thì nó phải được vận chuyển bởi kênh ion, chất mang)
4. Liên kết chặt
- Giữa các tế bào biểu mô được gắn kết chặt chẽ với nhau
bởi liên kết chặt ( Tight junction) giúp giữa tế bào biểu mô
thành chuỗi liên tục
- Nhiều tế bào biểu mô sẽ tạo thành lớp màng phospho
lipid liên tục giữa các tế bào
- Giữa các tế bào có liên kết chặt nhưng liên kết này sẽ
+ Rất chặt trong trường hợp tế bào nội mô trên thành mạch
máu của hệ mao mạch ngăn cản thuốc đi vào hệ thần kinh
trung ương
+ Không quá chặt, cho phép 1 số lượng tích chất thuốc
thẩm thấu vào các kẻ đi vào trong máu -> từ máu ra
ngoài
5. Liên kết kẻ ( Gap junction, Tight Junctions, Desmosomes)
- Liên kết giúp 2 tế bào biểu mô gần nhau không bị mất
trật tự, đảm bảo sự trao đổi chất, thông tin, tín hiệu giữa 2
tế bào liên tục với nhau -> gây đáp ứng hặc truyền tín
hiệu giữa các tế bào
- Cho phép lưu thông, trao đổi thông tin truyền tín hiệu giữa
các tế bào với nhau ( truyền điện tích, ion mang điện tích
tạo khử cực tế bào cơ tim: myocardial cells)
- Gắn kết bởi liên kết hóa trị tạo lực liên kết tương đối khá
chặt, giữ cố định các tế bào với nhau nhưng giữa các liên
kết vẫn có các khoảng kẻ -> Thuốc, chất nội sinh vẫn đi
vào các kẻ để được khuếch tán hấp thu vào các lớp tế bào
sâu bên trong
6. Cách vận chuyển của chất qua màng
phopholipid kép gồm 3 loại 6.1 Diffusion :
Sự khuếch tán chất tan
Chất có khả năng thâng dầu nước nhất định, trọng
lượng phân tử nhỏ ở dạng không ion hóa có thể đi
xuyên qua khuếch tán từ từ qua màng phospho lipid từ
nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp
6.2 Passive transport: vận chuyển bị động
Vận chuyển chất tan từ bên ngoài vào trong màng tế bào
theo cơ chế khuếch tán có hỗ trợ ( khuếch tán cần chất
mang), không cần tiêu tốn năng lượng
6.3 Active transport: vận chuyển chủ động
Chất vận chuyển qua màng tế bào theo ngược chiều gadient
nồng độ, đi từ nơi có nồng độ thấp đến nơi có nồng độ cao,
xảy ra khó khăn nên cần lấy năng lượng từ sự thủy phân ly
giải ATP tạo năng lượng để vận chuyển chất từ nơi nồng độ
thấp -> cao
7. Đặc tính hệ thống vận chuyển
- Vận chuyển có tính 2 chiều giúp
+ Chất đi từ ngoài màng tế bào vào trong
+ Chất đi từ trong ra ngoài
- Bản chất là phương tiện giúp đưa chất đi từ ngoài vào trong, từ
trong ra ngoài
- Một vài phương pháp vận chuyển yêu cầu năng lượng :
Chất vận chuyển chủ động ( passive transport) đi từ nơi
có nồng độ thấp -> cao ( ngược gadient nồng độ nên cần
nguồn năng lượng cung cấp từ ATP)
+ Tính chọn lọc, tính đặc hiệu ( chất muốn được vận
chuyển qua màng tế bào thì tùy vào cấu trúc đặc tính của
chất đó mà nó có được vận chuyển hay không)
+ Phụ thuộc cấu trúc thuốc , cấu trúc thuốc khác biệt sẽ
có những chất mang, chất vận chuyển đặc hiệu
8. Cách vận chuyển chất qua màng ( 3 cái )
8. 1 Sự khuếch tán bị động
• Là quá trình tự nhiên khi chất có khả năng đi xuyên qua
màng, đi từ nơi có nồng độ cao -> thấp , xảy ra khi 1 chất
khuếch tán đi xuyên qua màng , chất đi xuyên qua khoảng
kẻ giữa 2 lớp tế bào với nhau ( Paracellular transport) : đi
theo garient nồng độ
• Để đảm bảo thuốc khuếch tán thí nó phải có hệ số thân dầu
nước nhất định phù hợp , phân tử không quá to ( nếu to sẽ
khó vô trong tế bào), bề mặt tế bào tiếp xúc với thuốc
• Khi di chuyển theo chiều gadient nồng độ thuốc sẽ di
chuyển vào trong tế bào đến khi nào nồng độ thuốc bên
trong tế bào cân bằng với bên ngoài thì sự khuếch tán đó
chấm dứt vì garient nồng độ đã cân bằng
+ Điều kiện để thuốc được khuếch tán qua tế bào
• Phụ thuộc nồng độ gadient của chất, ion giữa bên ngoài
màng và bên trong màng ( gadient càng lớn thì khoảng
cách chênh lệch nồng độ giữa chất tan bên ngoài và bên
trong càng cao -> sự khuếch tán diễn ra càng nhanh,
càng dễ)
• Phụ thuộc vào pH trên màng tế bào : chất muốn xuyên qua
màng phải ở dạng không ion hóa, sự ion hóa hay không ion
hóa phụ thuộc pH môi trường ( những chất không ion hóa,
thân dầu mới đi được theo chiều gadient nồng độ , khuếch
tán vào màng phospho lipid kép) Khi nồng độ 2 bên màng
tế bào cân bằng -> thuốc đạt nồng độ cân bằng -> khuếch
tán giảm dần
8. 2Vận chuyển nhờ chất mang:

- Bản chất là protein, protein này quyết định sự di chuyển

của thuốc có đi vào hoặc đi ra màng tế bào không
- Gồm vận chuyển chủ động, bị động
8.2.1 Vận chuyển nhờ chất mang bị động
( passive transport)
+ Vận chuyển không tiêu tốn năng lượng
+ Gắn protein chất mang trên màng tế bào, được chất mang
đưa vào mặt bên kia của màng tế bào -> vận chuyển khuếch
tán có hổ trợ = vận chuyển bị động có hỗ trợ ( OCT1 ,
SCL22A1) , các transporter này vận chuyển cho chất tan di
chuyển từ bên ngoài vào trong hoặc giúp thuốc và chất nội
sinh như chất tan khác acid
amin
+ Cần đảm bảo sự chênh lệch gadient nồng độ để thuốc
mới di chuyển từ nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng độ
thấp
+ Cần sự hỗ trợ của chất, protein nằm trên màng tế bào để
đưa chất qua màng dễ hơn
8.2.2Vận chuyển nhờ chất mang chủ động
( active transport)
+ Vận chuyển cần cung cấp năng lượng từ ATP
+ Đưa thuốc đi qua bên kia màng tế bào theo ngược
chiều gadient nồng độ ( thuốc đi từ nơi nồng độ thấp -
> cao)
+ Có tính chọn lọc
+ Có tính bão hòa: lượng chất tan quá nhiều hơn lượng
transport -> bão hòa -> thuốc khong được vận chuyển
qua màng tế bào
+ Có sự cạnh tranh giữa chất cùng chất mang, những thuốc
được vận chuyển bởi cùng 1 loại chất mang có khả năng
cạnh tranh với nhau
+ Vận chuyển chủ động gồm :
• nguyên phát ( Primary):
Kênh K+, Na+, ATPase ( K+, Na+ được vận chuyển ra nội
bào ngoại bào dưới tác động của protein vận chuyển Na+
K+ ATPase, ATP được phân giải thì 3N đi ra ngoài 2K
vào trong)
ABC transport là P - glycoprotein ( ACB1 hoặc MDR1) :
protein điều khiển vận chuyển thuốc từ bên trong tế bào ra
 ngoài tế bào, vai trò quan trọng gây tình trạng đề kháng
thuốc ở bệnh nhân dùng kháng sinh hoặc thuốc trị ung thư
• thứ phát ( Secondary) : bản chất không cần dùng năng lượng
✔ Kênh K+, Na+, ATPase khi dùng ATP để vận chuyển 3
Na ra ngoài, 2 K vào trong thì nồng độ Na+ ngoài màng
tế bào bị tăng
-> tạo gadient nồng độ, chênh lệch nồng độ đưa Na qua
màng tế bào theo chiều từ ngoài vào trong tạo điện thế năng
lượng để vận chuyển chất từ trong ra ngoài ( vận chuyển
đối chiều : anti ) hoặc di chuyển từ ngoài vào trong ( vận
chuyển cùng chiều : sym)
=> Chức năng của kênh trao đổi ion Na+,K+,Ca2+: Khi Na
bơm ra ngoài bởi hoạt động của K+Na+ATPASE thì dòng
điện thế được tạo ra do sự vận chuyển cuae Na từ ngoài vào
trong đủ để đưa Ca nội bào từ trong tế bào ra ngoài
✔ SCL28A1 transport : Bản chất sử dụng năng lượng tạo bởi dòng
Na+ đi từ nơi có nồng độ cao -> thấp để cung cấp năng lượng
giúp vận chuyển ngược hoặc ngược chiều dòng di chuyển Na+
✔ DAT ( dopamin) , NET( Norepinnerphin) ,
SERT( Serotonin) 9. Tổng kết cơ chế,
dạng vận chuyển
- Đơn giản nhất là : Khuếch tán ( Simplle diddusion)
nhưng để vận chuyển dạng khuếch tán thì thuốc cần đảm
bảo
+ Phải tan trong dầu, tỷ lệ thân dầu nước nhất định
+ Trọng lượng phân tử nhỏ
+ Ở dạng không ion hóa, dạng thuốc nguyên vẹn: phụ
thuộc pH môi trường + Phải đi theo chiều gadient
nồng độ ( cao -> thấp)
+ Không cần ATP
- Khuếch tán cần chất mang = khuếch tán có hỗ trợ ( Facilitated
diffusion)
- Vận chuyển chủ động ( Primary active transport) cần ATP
, vận chuyển thứ phát có vận chuyển cùng chiều hoặc
ngược chiều
+ Cần hoạt hóa năng lượng bởi sự phân giải ATP, năng
lượng tạo bởi ATP đủ để đưa chất từ nơi nồng độ thấp ->
cao
- Vận chuyển chủ động, Vận chuyển khuếch tán có hỗ trợ,
vận chuyển chủ động dạng thứ phát đều cần sự hỗ trợ của
chất mang ( transport = protein vận chuyển)
- Vận chuyển thứ phát khác nguyên phát ở: Thứ phát có thể
vận chuyển theo hướng bản thân nó không cần đòi hỏi trực
tiếp năng lượng từ ATP mà nó sử dụng năng lượng tạo ra
bởi dòng điện thế chênh lệch nồng độ của ion Natri giữa 2
bên màng tế bào -> đưa chất vận chuyển từ trong -> ngoài /
ngoài -> trong theo cùng chiều hoặc ngược chiều với dòng
gadient Na+ được tạo ra trước đó
10. Chất vận chuyển bằng cách tạo ra túi ( vận
chuyển từ ngoài vào trong): Transcytosis
- Các túi chứa thuốc , chất nội sinh. Sau khi túi đến màng tế
bào thì nó đóng thành túi tiết ( Vesicular transport) , túi tiết
được đưa bào trong tế bào hoặc chất gắn receptor, các
receptor nằm trên màng tế bào.
- Các receptor dưới tác động vận chuyển túi nó sẽ đóng
phức hợp receptor và thuốc tạo thành 1 túi bên trong
- Túi sau khi vào trong tế bào nó sẽ vở màng, phóng thích
từ từ tách phức hợp giữa thuốc và receptor ra -> receptor
được tái tạo quay trở lại màng tế bào để tái sử dụng
-> Thuốc được phóng thích vào trong tế bào
- Vận chuyển túi tiết cần receptor để hỗ trợ cho quá
trình vận chuyển đó ( receptor mediated
endocytosis)
+ Quy trình : Hòa màng -> tạo thành túi tiết nhỏ, các túi
này bao bọc bởi lớp màng có cấu trúc tương tự với plama
màng ( tức là lấy từ màng tế bào tạo thành túi đưa vào
trong tế bào)
• Bước 1: thuốc gắn receptor nằm trên lớp màng tế bào ->
tạo thành phức hợp receptor - thuốc rồi nó gắn với protein
đặc biệt ( adaptin) đảm bảo cho phức hợp liên kết lại với
nhau , nhiều phức hợp adaptin - thuốc - receptor kết hợp
với nhau đủ lớn thì phức hợp này sẽ ngắt ra tạo thành túi
đẩy vào trong tế bào ( early endosome)
• Bước 2: Khi túi đi vào trong tế bào nó sẽ rã ra, phức hợp
thuốc - receptor tách ra -> receptor tách ra sẽ di chuyển trở
lại màng để tái sử dụng cho lần vận chuyển
tiếp theo, thuốc còn lại trong màng tế bào sẽ phóng thích
vào cơ quan bào tương trong tế bào
- Xuất bào ( Exocytosis ) ( các chất tiết, hormone, protein
từ trong tế bào tách ra hòa màng đưa ra ngoài tế bào)
- Nhập bào ( Endocytosis) ( chất từ bên ngoài đưa vào
trong tế bào) 11. Endocytosis ứng dụng trong thuốc trị ung
thư ( thuốc dạng nano) thuốc gắn phân tử nano khi đưa vào
cơ thể thì các phân tử nano gắn lên nó sẽ gắn kết
với receptor trên màng tế bào.
- Những receptor đặc biệt giúp cho quá trình đưa thuốc
vào nội bào theo cơ chế Endocytosis .
- Khi các phân tử thuốc có lớp nanoparticles sẽ
được đưa vào theo cơ chế Endocytosis
- Khi đưa vào trong tế bào thì lớp màng vỡ ra -> phóng
thích lớp thuốc chứa nanaoparticles đưa vào trong tế bào,
các receptor sẽ tái sử dụng quay trở lại bên trên bề mặt tế
bào, phần của thuốc , màng rã ra sẽ tiêu hủy (
degrasdation) bên trong tế bào đó luôn
-> Thuốc đi thẳng vào trong tế bào -> trị ung thư
Ôn tập
¶ Thuốc khi đi qua cơ thể sẽ trải qua hàng rào bên
ngoài và hàng rào ngăn cách giữa máu mô
- Thuốc đường uống : đường tiêu hóa ( biểu mô ruột, dạ
dày, màng nhầy ) -> hấp thu vào hệ thống mao mạch (
thành mao mạch : áo trong và nội mô mao mạch) - > phân
bố đến mô
¶ Cấu trúc lớp màng tế bào :
phopholipid kép ( đầu thân nước quay ra ngoài, đầu thân dầu
quay vào trong)
¶ Tính chất là phopholipid kép nên thuốc muốn đi vào
màng phospho lipid kép cần các yếu tố
- Thuốc thân dầu
- Tỷ lệ thân dầu nước nhất định
- Có tính lipid phylic ( thân dầu hơn 1 chút)
- Kích thước phân tử nhỏ vừa phải
- Thuốc ở dạng không ion hóa ( không
cực, không bị phân ly) ¶ Có bao nhiêu
cơ chế vận chuyển thuốc qua màng tế
bào - Khuếch tán
- Vận chuyển bị động
- Vận chuyển chủ động
¶ Thuốc vận chuyển theo cơ chế khuếch tán
cần đảm bảo yêu cầu - Thuốc di chuyển từ
nơi nồng độ cao -> thấp
( chiều gadient nồng độ)
- Không tiêu tốn năng lượng
- Thuốc thân dầu, kích thước phân tử nhỏ vừa phải
- Khuếch tán đi xuyên qua lớp màng, hoặc khuếch tán đi
qua khoảng kẻ giữa các tế bào
- Khuếch tán có thể theo kiểu : bị động hoặc nhờ chất mang
+ Khuếch tán nhờ chất mang : phương pháp vận
chuyển được hỗ trợ ( ví dụ transport, SLC)
¶ Thuốc vận chuyển chủ động gồm 2 cơ chế
- vận chuyển chủ động nguyên phát cần sự tiêu tốn năng
lượng ( lấy từ phân giải ATP) để đưa 1 chất từ nơi nồng
độ thấp -> cao
- Ví dụ
• ABC transport
• kênh Na+K+atpase: năng lượng được tạo ra từ ATP, mà
kênh này di chuyển đưa qua phân tử ion Na+ đi từ trong ra
ngoài tế bào, đưa 2 K+ từ ngoài vào trong tế bào ( Nguyên
phát)
-> kết quả : đưa 3 Na ra ngoài , nồng độ Na ngoài tế bào
nhiều hơn trong tế bào dẫn đến sự chênh lệch nồng độ bên
ngoài và trong tế bào tạo nên gadient nồng độ đủ để gây
điện thế / dòng năng lượng vận chuyển chất khác theo cùng
chiều Na+ hoặc ngược chiều Na+
( thứ phát): không dùng ng năng lượng ATP, mà dùng
năng lượng tạo ra từ sự chênh lệch gadient nồng độ của
Na+ bên trong và ngoài màng tế bào
- vận chuyển chủ động thứ phát
+ Ví dụ
• Kênh SLC transport
- Sự khác biệt giữa nguyên phát và thứ phát
+ Nguyên phát : sự vận chuyển cần năng lượng có sẵn là ATP
+ Thứ phát : nhờ sự di chuyển của Na+ do sự chênh lệch
nồng độ -> tạo nguồn năng lượng để chất cùng đi vào đi
ra ngược chiều Na+
¶ Ngoài vận chuyển bằng phương pháp qua màng,
còn phương pháp vận chuyển qua màng khác là vận
chuyển nhờ túi tiết
- Exocytosis: vận chuyển chất từ trong -> ngoài
- Endocytosis : vận chuyển chất từ ngoài -> trong
12. P- gylcoprotein
- Có ở rất nhiều mô
- Trị liệu gây bất lợi, mặt sinh học thì bảo vệ cơ thể
- Bản chất là transport ( protein vận chuyển)
- Thuộc họ ABC transport
- Là bơm có tác dụng bơm thuốc từ bên trong tế bào ra
ngoài tế bào, vai trò quan trọng vận chuyển thuốc qua
màng
- Gây nên đề kháng thuốc ( thường thấy ở bệnh nhân dùng
thuốc ung thư, kháng sinh)
- Biểu hiện nhiều trên tế bào ung thư : Thuốc trị ung thư tác
động vào tế bào ung thư thì khi nó đi đến bên trong của tế
bào -> bị P- gylcoprotein ( dùng năng lượng từ ATP) bơm
ngược ra ngoài -> Làm giảm nồng độ thuốc trong nội bào ->
Đa Đề kháng thuốc ( multi - drugs)
- P- gylcoprotein biểu hiện trên tế bào ung thư và khắp mọi
nơi tất cả cơ quan như gan, thận, ruột, mạch máu, não
- Vai trò P- gylcoprotein
+ Biểu hiện ở gan ( liver): Thuốc được chuyển hóa ở gan
bởi enzym -> đưa vào hệ thống đường ống mật để tống
thuốc ra ngoài -> vai trò đào thải chất qua mật, bài xuất
thuốc
+ Biểu hiện ở thận ( Kidney) : Thuốc sẽ được lọc ở cầu
thận -> Bài tiết trong ống thận vào nước tiểu -> Thuốc
được vận chuyển từ tiểu quản thận vào trong nước tiểu bởi
P- gylcoprotein
+ P- gylcoprotein nằm trên tế bào hệ hô hấp sẽ đưa thuốc
từ trong máu tống xuất ra khỏi tế bào máu rồi đưa ngược
về ruột ( vai trò thải trừ chất khác qua ruột)
+ P- gylcoprotein trên não vai trò bảo vệ hệ thần kinh bởi
tác dụng độc của thuốc khác ( thuốc khó qua BBB , không
thể vô gay độc hệ thần kinh)
13. Sự di chuyển của 1 thuốc theo hệ thống vận chuyển
- Thuốc đường uống:
• Từ ruột -> máu -> vị trí tác động.
• Thuốc muốn đến hệ tuần hoàn chung thì nó phải đi qua
được hàng rào lớp biểu mô, Cần hệ thống transport system
để đi vào lơp biểu mô ( vận chuyển bị động thì không cần,
cón vận chuyển chủ động thì cần transport đặc biệt)
• Thuốc từ hệ thống tuần hoàn chung là máu phân bố đến
hệ thống tiểu động mạch, mao mạch rồi đi đến vị trí tác
động thì nó phải vượt qua lớp hàng rào màng tế bào. Muốn
vượt qua lớp hàng rào màng tế bào đó cần được vận
chuyển
14. Quá trình đào thải thuốc
- Thuốc sau khi phân bố đến các cơ quan -> trong hệ tuần
hoàn đi đến cơ quan thải trừ là thận -> Cần vượt qua hàng
rào máu, tiểu quản thận để đi vào cầu thận - > ống thận ->
thuốc bài trừ qua đường nước tiểu
- Muốn thuốc đào thải từ trong thận qua nước tiểu cũng
cần vượt qua hàng rào màng tế bào để thải trừ ra ngoài
15. Protein vận chuyển thuốc ( drug transport)
- Không phải thuốc nào cũng dễ dàng đi theo chiều
gadient nồng độ, không dễ dàng đi qua các kênh ion/ vận
chuyển hỗ trợ mà đôi khi nó cần chất vận chuyển riêng
biệt gọi là các transport
- Khoảng 5% hệ gen người mã hóa protein đóng vai trò quan
trọng trong quá trình vận chuyển
- Protein đóng vai trò quan trọng đối với hoạt động của cơ
thể, đặc biệt là sự vận chuyển của các thuốc vào bên trong
cơ thể , các chất vận chuyển thuốc có vai trò quan trọng
trong: hấp thu, phân bố, thải trừ
- Có 2 nhóm transport chính
+ ABC: Là nhóm thuộc cơ chế vận chuyển tích cực nguyên phát
• Dùng ATP tạo năng lượng đưa chất từ bên trong ra ngoài
tế bào ( ngược garient nồng độ)
• Cần ATP - binding cassettes để gắn ATP -> để thủy phân
ATP tạo năng lượng - > năng lượng này được tạo ra đưa
chất từ bên trong ra ngoài tế bào
• Chất mang transport nhóm ABC là dạng protein đẩy thuốc
từ bên trong ra ngoài tế bào ( nó thực hiện được vai trò đó
vì trong cấu trúc ABC transport có đoạn ATP - binding
cassettes là đoạn gắn kết với ATP, từ đó ATP được ly giải
phóng thích năng lượng, năng lượng tạo ra chất tan bên
trong tế bào ra ngoài tế bào ( trường hợp P - glycoprotein
gây nên sự đề kháng thuốc)
• Ví dụ : thuốc trọ tim mạch là glycosid tim Digoxin khi
đưa vào trong tế bào, nó là chất nền được bơm bởi P -
glycoprotein nên P - glycoprotein đưa Digoxin từ bên trong
ra ngoài tế bào -> giảm tác dụng của Digoxin
Bị ảnh hưởng bởi thuốc tăng biểu hiện gen, tăng biểu hiện
của P - glycoprotein ví dụ Rifamicin ( trị lao)
Dùng chung Rifamicin + Digoxin
Do Rifamicin là chất gây tăng biểu hiện của P -
glycoprotein trên màng tế bào -> tăng đẩy thuốc Digoxin
từ trong ra ngoài tế bào -> giảm tác dụng Digoxin
=> Khi dùng Rifamicin và chất nền của P -
glycoprotein gây tương tác ( do Rifamicin tăng
chuyển hóa, tăng cảm ứng men gan, tăng biểu hiện
của P - glycoprotein trên màng tế bào)
+ SLC
• Hoạt động theo phương pháp vận chuyển tích cực thứ
phát : sử dụng sự chênh lệch garient nồng độ của Na+ bên
trong và ngoài tế bào -> đưa chất từ ngoài vào trong hoặc
từ trong ra ngoài cùng/ ngược chiều gadient của Na+
• Ví dụ Norepinnerphin là dạng đồng vận chuyển Na+. Khi
nồng độ Na+ ở bên ngoài cao hon bên trong -> chênh lệch
garient nồng độ làm Na+ di chuyển từ ngoài vào trong ->
tạo năng lượng kéo theo Norepinnerphin từ ngoài vào
trong tế bào
=> ứng dụng thuốc : antidepressants ( thuốc chống trầm
cảm) khi nó ức chế transport thuộc nhóm SCL thì nó ngăn
sự tái hấp thu của Norepinnerphin -> tăng nồng độ
Norepinnerphin ngoại bào, nơi tiếp hợp -> Tăng, duy trì
 kích thích thần kinh -> trị trầm cảm để tăng hưng phấn,
tỉnh táo
• Hoạt động theo cơ chế vận chuyển tích cự thứ phát và
cơ chế vận chuyển nhờ chất mang theo chiều gadient
nhưng không cần ATP
16. Ảnh hưởng của transport trong cơ thể
- Trong cơ thể thuốc di chuyển theo nhiều đường
+ Thuốc đường uống : dạ dày -> ruột -> tế bào biểu mô
ở ruột -> đưa vào hệ thống tuần hoàn ( để đưa thuôc từ
ruột -> hệ tuần hoàn thì trên tế bào biểu mô ruột cần hệ
thống transport ABC / SLC
• ABC đưa thuốc trong máu trở lại ruột, giảm sinh khả
dụng và tác dụng của thuốc, tăng thải trừ thuốc . Nhưng
nếu nó nằm ở mạch máu thì nó có khả năng bơm thuốc từ
trong tế bào biểu mô ruột vào trong máu. Khi thuốc đi vào
máu nó sẽ phân bố đến các cơ quan
✔ não -> gặp hàng rào máu não có bơm ABC transport ví dụ P-
glycoprotein, chính cac bơm này ngăn thuốc không cho nó
thấm vào BBB, thuốc có khả năng bị bơm ngược lại
✔ Gan : được transport nằm trên tế bào gan tiếp nhận, vận
chuyển đưa vào trong tế bào gan. Tham gia chuyển hóa rồi
biến đổi thành chất chuyển hóa, các chất chuyển hóa này sẽ
được transport ABC nằm trên lớp tế bào gan đổ về ông
dẫn mật để đào thải qua đường gan mật
✔ Thận : lọc rồi xuống ống thận -> tống xuất thuốc từ trong máu
ra ống góp -> thải ra ngoài qua đường nước tiểu
+ Khắp các bộ phận, cơ quan trong cơ thể đều có sự xuất
hiện của transport, ABC , SLC
-> sự phối hợp của các transport này nhịp nhàng đưa thuốc
từ cơ quan này đến cơ quan kia hoặc đưa thuốc thải ra
ngoài hoặc đưa thuốc đến cơ quan chuyển rồi tống xuât
theo đường gan mật
17. Tính thấm của màng
- Muốn qua màng phải
+ Có tính thân dầu
+ Trọng lượng phân tử nhỏ
+ Không phân cực, không ion hóa
18. Sự ion hóa của 1 thuốc
- Một phân tử bình thường có 2 phần tích điện âm (
cation) và dương ( anion) + Phân tử trung tính có sự
cân bằng điện tích
+ Nhưng khi phân ly nó sẽ phân ly thành
cation ( ion +), anion (-) + Ví dụ :
• HO2 có H (+), O(-). Khi nó phân ly ra sẽ phân ly thành H+ và
OH-
- Kanamycin là chất phân cực vì trong cấu trúc có nhiều
nhóm OH có khả năng phân ly cao, dễ tạo ion, chất có
cực không thể hòa tan vào màng tế bào
19. Các thuốc ở dạng ion
- Các thuốc ở dạng ion là các thuốc amoni bậc 4 ( bản chất
nó luôn tồn tại dạng ion + , là N gồm 4 nối -> dư điện tích,
mang điện tích + -> không thể qua màng tế bào
- Nhưng 1 số thuốc amoni bậc 4 không thể qua màng tế
bào như Tubo curerin là nhóm có cấu trúc phức tạp có 2
gốc amino bậ 4, cấu trúc phân tử lớn -> không qua BBB
+ Thời xưa: dùng tẩm mũi tên gây tê liệt động vật -> nhận
thấy dùng đường uống không liệt cơ, mà tẩm tên thì liệt cơ
do
+ Cấu trúc amoni bậc 4 dạng ion -> không qua màng tiêu
hóa để hấp thu vào máu được vì màng tế bào chỉ cho thuốc
có trọng lượng phân tử nhỏ , tan trong dầu, ở dạng không
ion hóa qua thôi
+ Nên dùng PO không gây liệt cơ ( vì nó không hấp
dthu qua lớp hàng màng được)
+ Đường tiêm IV gây liệt cơ ( vì đường tiêm thì no đi
thẳng vào máu -> đến các mô )
+ Khó hấp thu Không dùng PO, dùng tiêm, tác động tại chỗ
20. Thuốc dạng amoni bậc 4 thường gặp
Dùng đường tiêm, trị đau tiêu hóa ruột, nội tạng
• Pro - Banthine
• Bromide
• Neostigmine ( trị nhược cơ đối kháng Tubo cucarine)

21. Sự ion hóa của thuốc bị ảnh hưởng bởi các yếu tố : pH, pKa
21.1. pH
+ Chất có pH càng thấp -> có tính acid
+ Chất có pH trung tính ( 7-8) -> tính kiềm
+ Chất có pH càng cao -> có tính kiềm
• pH là logH+
• pH biểu hiện cho mức độ mạnh/ yếu của 1 acid/bazo
• acid là chất có khả năng cho H+
• bazo là chất nhận H+
• 1 chất có tính acid bị ion hóa trong môi
trường bazo ( ngược lại) : ví dụ KOH + HCl
-> muối + nước
HCl là acid cho H+ tạo H+, Cl-
KOH là bazo phân ly thành K+, OH-
H+ được cho bởi acid kết hợp với OH- ( gốc muốn
nhận H+ ) -> tạo nước K+ kết hợp Cl- tạo muối KCl
• Chất có tính kiềm bị ion hóa ở môi trường acid
• Chất có tính acid bị ion hóa ở môi trường bazo
-> Độ pH quyết định thuốc bị ion hóa hay không ion hóa
+ Mỗi cơ quan trong cơ thể có 1 giá trị pH nhất định
• Dạ dày : hơi acid( gastric acid) 1 ( acid mạnh) - 2.5
( acid vừa)
• Ruột: hơi kiềm ít đến nhiều 7 - 8.5
• Máu : trung tính, hơi kiềm 7.34 - 7.45
• Manh tràng , hồi tràng , ....
-> pH mỗi cơ quan khác nhau nên thuốc phân bố đến từng
cơ quan thì pH của cơ quan tại môi trường đó sẽ ảnh
hưởng đến sự ion hóa hoặc không ion hóa của thuốc
- Chất dễ bị ion hóa là
• chất có nhóm acid cacboxylic ( COOH)
• amino acid ( acid amin bậc 1 2 3 4 )
• gốc liên quan đến amin
- Sự ảnh hưởng đến độ ion hóa của 1 thuốc bởi môi
trường trong cơ thể sẽ ảnh hưởng như thế nào
+ 1 thuốc có thể là acid yếu
• ví dụ aspirin có cấu trúc phân tử acetyl salisylic, trên đó
có nhóm COOH : bản chất là gốc acid có khả năng cho
H+ , khi nó vào môi trường bazo là ruột -> chuyển thành
dạng ion hóa COO- + H+ từ Aspirin
Do dạng ion hóa của Aspirin tan trong nước -> không
hấp thu qua lớp màng tế bào
+ 1 thuốc bazo yếu
• ví dụ amphetamine là chất gây nghiện kích thích thần
kinh. Có gốc amin -> bản chất là Bazo sẽ nhận H+ khi phân
tán nó vào môi trường có tính acid -> tạo ion hóa chứ
NH3+ tan nhiều trong nước -> khó hấp thu qua màng tế bào
để di chuyển đến các cơ quan khác
- Bắt giữ ion ( ion trapping)
+ Ứng dụng từ sự phát triển của pH đối với sự ion hóa của 1
thuốc
+ Thuốc acid bị ion hóa trong môi trường kiềm -> do ở
dạng ion hóa -> không thể đi qua màng -> bị bắt giữ tại môi
trường bazo
+ Thuốc bazo bị ion hóa trong môi trường acid -> do ở
dạng ion hóa -> không thể đi qua màng -> bị bắt giữ tại
môi trường acid
+ ví dụ Aspirin
• Đường uống thuốc đến dạ dày ( pH = 1).
• Để thuốc hấp thu đến hệ tuần hoàn chung thì nó phải
đến lớp biểu mô dạ dày ruột để hấp thu xuyên qua lớp
màng tế bào
-> để vào trong máu ( pH =7 : trung tính)
Bước 1: Aspirin có cấu trúc acetyl salisylic acid ( ASA -
COOH) có COOH mang tính acid, khi uống Aspirin vào cơ
thể thì Aspirin bị phân ly 1 phần thành COO- nhưng rất ít
vì Aspirin là chất có bản chất acid, pH dạ dày cũng là acid
nên Aspirin tồn tại trong dạ dày đa phần là không ion hóa,
1 phần ít bị ion hóa
Bước 2: Khi tồn tại dạng không ion hóa
( ASA- COOH)-> tan trong lipid -> có khả năng xuyên qua
màng để hấp thu vào máu
-> khi đi vào máu ban đầu vẫn tồn tại dạng không bị ion hóa (
ASA - COOH )
Bước 3: ASA - COOH vẫn tiếp tục đi qua bởi nồng độ
Aspirin dạng không ion hóa trong ruột rất nhiều -> tiếp
tục đi qua tế bào biểu mô hệ tiêu hóa -> đến plasma ,
nhưng đến plasma gặp pH plasma = 7 ( kiềm) : 1 chất acid
gặp kiềm thì nó sẽ biến thành dạng ion hóa, phan ly thành
ASA COO- + H+ ( lúc này dạng COO- không thể di
chuyển ngược lại để đi vào dạ dày)
Bước 4: càng lúc càng nhiều Aspirin ở dạng không ion
hóa đi qua lớp màng tế bào tiêu hóa vào trong plasma
-> tại đây Aspirin dạng không ion hóa ( ASA COOH ) bị
plasma pH biến đổi trở thành càng ion hóa ( ASA COO-) ,
dạng ion hóa tích tụ nhiều ở huyết tương ( pH = 7)
=> Bắt giữ ion
¶ Cơ chế quá trình hấp thu
Hấp thu 1 thuốc từ trong dạ dày vào trong máu -> thuốc
gặp môi trường kiềm trong máu -> biến thành dạng ion
hóa -> vì nó ở dâng ion hóa nên nó không thể vận chuyển
ngược trở lại dạ dày
+ Bắt giữ ion ứng dụng trong việc thải trừ các thuốc
• Thuốc muốn thải trừ qua thận phải ở dạng không ion
hóa mới có thể qua lớp màng hàng rào máu
-> để đi vào thận , lóc ở cầu thận xong
-> môi trường nước tiểu ở thận , nếu môi trường nước tiểu
phù hợp gây nên sự ion hóa của thuốc thì thuốc sẽ chuyển
từ dạng không ion hóa sang ion hóa, nhưng dạng ion hóa
này không được tái hấp thu vì nó không thể đi xuyên ngược
trở lại vào thận đề về máu nên nó sẽ thải trừ ở nước tiểu
-> ứng dụng trong thải trừ ngộ độc
• Người bệnh ngộ độc thuốc có tính acid ( Aspirin) thì người
ta sẽ kiềm hóa nước tiểu bằng ammonium chloride (
NH4Cl) -> thuốc lọc đưa vào nước tiểu -> gặp môi trường
kiềm của nước tiểu -> biến đổi thành dạn ion hóa -> không
tái hấp thu -> tăng đào thải chất acid đó
• Người bệnh ngộ độc thuốc có tính kiềm ( amphetamines)
thì người ta sẽ acid hóa nước tiểu bằng sodium bicarbonate
( NaHCO3) -> amphetamine sẽ trở thành dạng ion hóa ->
thài trừ , không tái hấp thu
21. 2 pKa
Ka là hằng số phân ly của acid
+ pKa là -log10 của Ka
+ Chất có tính acid càng mạnh -> pKa càng thấp
+ Chất có tính acid càng yếu, tính bazo càng
mạnh -> pKa càng cao + ví dụ
• Tính acid HCl ( pKa = -8)
• Tính acid yếu hơn Cacboxylic acid ( pKa = 5)
• Tính bazo ( pKa > 10)
• Trung tính H20 ( pKa = 14)
+ Độ pKa thể hiện tính acid của chất
+ Thang đo pKa ~ 0 - 55
• pKa < 2: acid mạnh, acid vô cơ
• pKa = 5: acid vừa, thuốc có gốc carboxylic acid
• pKa = 7 -16 : acid yếu , ancol , H20, ion amon
• pKa 25 - 35 : rất yếu
• pKa > 35 : rất ít khi bị phân ly, ít khi bị ion hóa
¶ Mối liên quan giữa pKa và pH
Phương tình : Henderson - Hasselbalch equation: thể
hiện nồng độ 1 chất ở dạng ion hóa và dạng không ion
hóa dựa vào hiệu số giữa pH và pKa
• Thuốc Bazo: Log ( cơ số 10) dạng proton : dạng
không proton =pKa - pH • Thuốc aid: Log cơ số 10 (
ion) : ( không ion ) = pH - pKa
- Nếu chất là acid thì dạng proton là dạng có H+ ( HA),
dạng không proton ( [A- ][H+] )
- Nếu chất là bazo thì dạng proton thì ngược lại
- Thuốc là acid ( HA) bị phân ly thành A- và H+
-> nồng độ ion của acid là nồng độ A-
-> nồng độ không ion của acid là nồng độ HA
- Thuốc có pKa = 4.4 ( acid yếu) khi dùng đường uống,
đến vị trí acid dịch vị ( pH = 1.4) hay đến máu ( pH = 7.4
) thì thuốc có nồng độ tương quan giữa ion và không ion
là bao nhiêu thì dựa vào phương trình Henderson -
Hasselbalch
- ví dụ : Tính nồng độ thuốc ion/ không ion của acid này
khi nó đưa vào dịch vị và máu là bao nhiêu?
HA -> A- ( ion ) và HA ( không ion )
Dạng ion hóa không qua màng tế bào, khó hấp thu qua
màng tế bào. Thuốc dạng không ion hóa thì được vận
chuyển, hấp thu qua màng tế bào -> tính tỷ lệ để dự đoán
thuốc có hấp thu qua màng tế bào không hay nó bị bắt giữ
lại
Giải
• Thuốc là acid yếu ( HA) có pKa = 4.4
-> phân ly thành A- ( nồng độ thuốc dạng ion) và H+
• A- ( nồng độ thuốc dạng ion) và HA ( nồng độ
thuốc dạng không ion) • Do A- không qua màng
tế bào
HA qua màng tế bào
-> thuốc dùng đường uống đi đến dịch vị , dạ dày. Đến
đây nó tiếp xúc với môi trường có pH =1.4
• Thuốc ở dạng acid yếu, khi nó gặp môi trường acid dạ
dày thì nó ít bị phân ly ( ở dạng Không ion hóa HA)
• Thuốc tồn tại chủ yếu ở dạng HA : không ion hóa nên
có thể qua phopholipid kép -> vào máu, huyết tương pH
= 7.4
• Vì nó là chất acid nên bị liên hóa trong môi trường kiềm,
khi HA gặp pH = 7.4 thì nó bị phân ly thành A- và H+ (
chuyển từ dạng không ion hóa thành ion hóa)

✔ trường hợp 1: thuốc đi đến acid dịch vị pH = 1.4

Nồng độ thuốc ở dạng ion hóa gấp 1000 lần thuốc ở dạng
ion hóa -> hấp thu vào màng tế bào đến huyết tương
✔ trường hợp 2: thuốc đi đến huyết tương pH = 7.4
Nồng độ thuốc dạng ion hóa khi nó đến huyết tương gấp
1000 lần thuốc dạng không ion hóa -> thuốc huyết tương tồn tại
chủ yếu dạng ion hóa -> thuốc khó chi chuyển qua màng tế bào
để quay trở lại dạ dày nhưng nó vẫn có thể di chuyển trong hệ
thống tuần hoàn đến mô tác động
22. Thang đo
- pKa giúp dự đoán thuốc có được hấp thu không, sự
hấp thu của nó có bị ảnh hưởng bởi pH không
Thang đong pka ( 0 -13 )
• pka < 2: tính acid mạnh ( là acid dễ cho H+ -> dễ bị phân
ly -> tồn tại dâng acid, ion hóa -> sự hấp thu thuốc nhóm
acid mạnh này bị giới hạn)
• pka càng lớn : tính acid càng yếu
• 1 thuốc có khả năng là acid hoặc là bazo yếu -> tùy pKa
mà thuốc sẽ ảnh hưởng như thế nào trong môi trường pH
khác nhau
- ví dụ :
¶ Thuốc là 1 acid
• có pKa < 2 ( acid mạnh) -> sự hấp thu bị giới hạn
• có pKa ~ 2.5 - 7.5 là acid tương đối yếu ( có khả năng
cho H+ nhưng tùy thuộc môi trường, sự hấp thu bị ảnh
hưởng bởi môi trường acid )
+ chất là acid được phân ly vào môi trường
acid ( môi trường dư H+) -> không cho H+
-> khó phân ly
-> ở dạng không ion hóa nhiều
-> bền, được hấp thu
+ chất là acid được phân ly vào môi trường kiềm (
môi trường thiếu H+) -> thuốc cho H+
-> sự hấp thu bị ảnh hưởng bởi lúc này chất acid dễ bị phân ly
-> khả năng hấp thu kém
=> Sự hấp thu của 1 thuốc có tính acid tương đối yếu sẽ bị
ảnh hưởng phụ thuộc pH, pH kiềm ờ ruột thì hấp thu kém
hơn pH acid dịch vị
• có pKa lớn 7.5 - 13 : acid rất yếu -> không cho H+ ->
khó phân ly -> sự hấp thu của acid này độc lập, không bị
ảnh hưởng bởi pH môi trường
¶ Thuốc là 1 bazo
• Nếu chất là bazo mạnh : khó hấp thu
• Nếu chất là bazo tương đối thì sự hấp thu tùy thuộc pH
+ pH acid: dễ phân ly thành dạng ion hóa
-> không đi qua màng tế bào -> khó bị hấp thu
+ pH bazo: bền hơn, tồn tại chủ yếu dạng không ion hóa -> dễ bị
hấp thu
• Nếu chất là bazo yếu ( pKa từ 0 - 5) hấp thu độc lập so
với pH, do nó không nhận H+, ít bị phân ly, ít bị biến
thành dạng ion hóa , dễ qua màng tế bào hấp thu
23. nhóm thuốc acid dễ bị ion hóa trong môi trường bazo
- Gồm
- Là chất có gốc cacboxylic acid , suofonamidez tetrazoles
- Bản chất là acid thì nó cho H+
( ví dụ COOH -> RCOO- và H+ )
- Thuốc :
• Aspirin
Là bản chất của acid salisylic có COOH
Dễ phân ly thành H+
pka = 3.5
Dễ hấp thu ở môi trường acid, 1 ít bazo
Hấp thu ở ruột , dạ dày
• Methotreaxate
Chứa cacboxylic acid
pka = 3.8
Có tính acid tương đối -> sự hấp thu phụ
thuộc pH môi trường • Furosemide
Thuốc lợi tiểu
pka = 3.9
Có tính acid tương đối yếu
Nhưng có nhóm sulfonamide có tính acid ( cho H+ ) và
nó có COOH ( cho H+) Là acid tương đối -> sự hấp thu
phụ thuộc pH môi trường
• Thiol
• Alcohol
• Phosphate
• Phenol
• Dẫn chất Phenol
• Paracetamol ( bản chất có gốc phenol , pKa = 9.58 là bazo
tương đối -> hấp thu chủ yếu ở ruột )
• Morphin ( dẫn xuất phenol , vòng có nhiều nhóm OH,
pka = 7.9 là trung tính ) • Levothyroxine ( trị giáp ,có gốc
phenol , nhóm COOH , pka biến thiên) • Wafarin ( có
gốc phenol , cho H+ , pka = 5.87)
• Indometacin ( có chứa COOH , Cho H+, pKa = 4.5 )
• Sulfaguanidine ( phân ly cho H+ ở gốc N , pka = 7.72)
• Thiopental ( có vòng, trong vòng chứa S, N cho H+)
• Phenyltoin ( có vòng, trong vòng chứa S, N cho H+)
24. nhóm thuốc bazo dễ bị ion hóa trong môi trường acid
- Là vòng có chứa N ( Piperidine, Pyridine, Pyrrole) có
khả năng nhận H+ tạo điện tích dương trên nguyên tử
N
- Có gốc Guanidien, Amides, Aniline : thuốc là 1 bazo yếu
- Amonia, Methylamine, dimethylamine, Trimethylamine
, Phennylamine : đều nhận proton -> thêm 1 điện tích
trên N
- Ví dụ : Procain là thuốc gây tê có cấu trúc
vòng anilin + amin bậc 3 Khi gặp H20 nó sẽ
nhận 1 H+ từ H2O -> tạo amin bậc 4 N+
-> bản chất thuốc là bazo dễ dàng bị phân ly thành
amoni bậc 4 ( không hấp thu qua màng tế bào) nên
nó không dùng đường uống hay tiêm , nó chỉ dùng
chủ yếu gây tên trên bề mặt
25. Để biết chất là acid , bazo dựa vào
- Cấu trúc cơ bản của chất
- pKa
-> Biết được thuốc hấp thu ở đâu, cơ quan nào hấp thu, bền
hay không trong môi trường pH như thế nào
26. Các yếu tố ảnh hưởng sự hấp thu của thuốc
26.1 Độ tan ( the solubility)
- Chất cần tan ,rã ra rồi mới hấp thu vào màng tế bào (
đa phần thuốc hấp thu ở ruột do ruột có diện tích hấp thu
lớn , lưu lượng máu đến đây nhiều
- Thuốc có tính tan càng tốt thì thuốc dễ hấp thu hơn
26.2 Cơ chế làm rỗng dạ dày
- Đưa thuốc từ dạ dày -> ruột -> trực tràng
- Thuốc dễ được hấp thu ở ruột, tá tràng hơn dạ dày -> vận
tốc thuốc đi từ dạ dày đến ruột cũng ảnh hưởng sự hấp
thu
+ Tốc độ làm rỗng dạ dày càng nhanh
-> thuốc đi vào đường tiêu hóa nhanh từ dạ dày thẳng
xuống ruột rồi thải ra ngoài -> thời gian thuốc nằm trong
đường tiêu hóa ngắn
-> thời gian hấp thu giảm
-> tốc độ hấp thu yếu
+ Tốc độ làm rỗng dạ dày càng chậm
-> thuốc đi vào đường tiêu hóa từ dạ dày thẳng xuống ruột
rồi thải ra ngoài chậm -> thời gian thuốc nằm trong đường
tiêu hóa nhiều
-> thời gian hấp thu tăng
-> tốc độ hấp thu tăng
- Nguyên nhân ảnh hưởng cơ chế làm rỗng dạ dày
+ Thần kinh
+ Nội tiết
+ pH
+ Tư thế ăn uống
26.3 Lưu lượng máu ở ruột
- Nơi có lưu lượng máu càng nhiều -> sự hấp thu, trao
đổi chất diễn ra càng nhanh
- Mô tưới máu nhiều, hệ thống mao mạch nhiều -> sự hấp
thu tại đó diễn ra mạnh, nhanh
 26.4 Yếu tố khác
- Thức ăn : dầu mỡ
- Thuốc : thuốc kháng acid làm thay đổi pH dạ dày -> làm
thay đổi sự hấp thu của 1 thuốc
- Tuổi : người già nhu động ruột yếu và tốc độ làm rỗng
dạ dày kéo dài -> ảnh hưởng hấp thu

B. Đường dùng thuốc cơ bản

1. Các đường dùng hay sử dụng

- Đường uống ( dùng nhiều )
- Đường tiêm
- Đường qua da
- Đường dưới lưỡi
- Đường thuốc dán qua da
- Thuốc đặt
- Thuốc nhỏ mắt
2. Đường chính : Uống , Tiêm
- Đường uống ( Enteral ) : thuốc đưa vào hệ thống đường tiêu
hóa
- Đường tiêm ( Parenteral) : thuốc vào hệ thống tĩnh mạch,
hoặc tiêm vào các mô mỡ dưới da -> hấp thu vào mao
mạch -> hệ thống tuần hoàn chung
- Sử dụng thuốc ở dạng dùng khác nhau
-> ảnh hưởng khác nhau đến sự hấp thu của thuốc vì mỗi
đường dùng thuốc sẽ có những đặc điểm khác nhau, hiệu
quả hấp thu khác nhau
+ Thuốc đường uống bị ảnh hưởng bởi các cơ quan của hệ
tiêu hóa, cần trải qua quá trình chuyển hóa lần đầu
+ Thuốc dùng đường tiêm ( đặc biệt IV ) thì thuốc sẽ đi
trực tiếp vào hệ thống tĩnh mạch -> theo hệ tuần hoàn
phân phối đến các mô
-> sự hấp thu nhanh tốt hơn PO
3. Yếu tố ảnh hưởng đến đường dùng hấp thu
- Rào cản hấp thu ( ABSORPTION BARRIER)
+ Rào càn hấp thu 1: biểu bì
+ Rào càn hấp thu 2: hệ thống mao mạch
- Kiểu hấp thu ( ABSORPTION PATTERN)
- Ưu, nhược điểm đường dùng thuốc ( Clinical
ADVANTAGES and DISADVANTAGES)
4. Thuốc đường tiêm :
4.1 Tiêm tĩnh mạch : INTRAVENOUS (IV)
- Đưa thuốc trực tiếp vào hệ thống tĩnh mạch ở cánh tay
người bệnh -> Thuốc không trải qua rào cản hấp thu nào
hết vì nó đi thẳng vào hệ thống tĩnh mạch cua máu
- Không có hàng rào hấp thu
- Tính chất hấp thu rất nhanh, hoàn toàn ( dùng cấp cứu vì
tác dụng ngay, tức thì, không bị cản trở)
- Ưu điểm : advantages
+ Tốc độ nhanh, sự hấp thu hoàn toàn
+ Không bị biến đổi
+ Cho phép dùng thuốc với tốc độ ổn định, điều chỉnh tốc
độ đường truyền, quyết định thể tích thuốc sử dụng (
thường thuốc sẽ pha loãng vào dung môi là dung
dịch đẳng trương, sau đó nó sẽ truyền từ từ nồng độ vừa
phải với tốc độ được điều chỉnh vào trong máu)
+ Dùng thay thế Thuốc kích thích đường tiêu hóa
- Nhược điểm
+ Tốn tiền về dụng cụ, cơ sở,....
+ Không tiện lợi, người bệnh phải ngồi 1 chổ để tiêm truyền
+ Biến chứng nhiễm trùng, nhiễm khuẩn, tắt mạch tại vị trí tiêm
- 1 số thuốc dùng đường tiêm: thuốc cấp cứu, giảm
đau, kháng sinh trị nhiễm khuẩn toàn thân, thuốc trị
ung thư
4.2 Tiêm bắp INTRAMUSCULAR (IM)
- Tiêm thẳng vào bắp tay, bị rào cản bởi Hệ thống mao
mạch -> hệ thống tĩnh mạch lớn rồi mới tới được hệ
tuần hoàn chung
- Hấp thu không nhanh bằng IV, bị ảnh hưởng bởi vì nó
mất thời gian để thấm qua thành mao mạch, từ mao
mạch nó mới đi vào hệ thống tĩnh mạch
- Tốc độ tiêm nhanh, chậm phụ thuộc nhiều yếu tố
- Quyết định bởi độ tan của thuốc : Thuốc tan càng tốt -> hấp thu
càng cao
- Phụ thuộc lưu lượng máu tại vị trí tiêm : hệ thống tưới
máu tại vị trí tiêm càng nhiều thì sự trao đổi chất, sự hấp
thu thuốc từ trong mô, tóc vào trong mạch máu diễn ra
càng nhanh hơn -> tốc độ dòng máu tại vị trí đó càng cao -
> thuốc mau chóng phân bố vào hệ thống tĩnh mạch và hệ
tuần hoàn chung nhanh hơn
- Mạch máu là rào cản của IM, những thuốc có thể đi qua rào cản
này là
+Thuốc có khả năng thân dầu hoặc thân nước. Trên mao
mạch có tế bào nội mô, giữa những tế bào nội mô có lỗ hở
để thuốc đi xen lẫn vào trong hay ra ngoài
• Đối với mao mạch bình thường, không phải là mao mạch
ở não thì nó tồn tại khoảng hở, khoảng hở này cho phép
thuốc hấp thu vào trong mao mạch / thuốc từ trong mao
mạch ra ngoài
• Thuốc tan trong lipid có thể đi xuyên mạch, nhưng thuốc
không tan trong lipid, dạng ion hóa thì nó hấp thu bằng
cách di chuyển qua lỗ hở giữa các tế bào nội mô mạch
máu
- Ưu điểm
+ Giúp sử dụng cho chất ít tan
+ Là dạng tiêm dự trữ ( vì sự hấp thu của nó diễn ra chậm
hơn -> việc hấp thu của nó diễn ra từ từ ) để đảm bảo không
cần tiêm thuốc lặp đi lặp lại nhiều lần trong ngày
- Nhược điểm
+ Không tiện
+ Gây đau , gây tổn thương dây thần kinh, gây chảy máu (
hạn chế dùng cho bệnh nhân bị rối loạn đông máu)
- 1 số thuốc đường IM: kháng sinh, vacxin ,hormone (
protein) do nó thân dầu kém tan
4.3 Tiêm dưới da SUBCUTANEOUS ( SC )
- Thuốc thẩm thấu đi vào hệ thống mao mạch -> hệ
thống tuần hoàn chung - Tính chất giống tiêm bắp,
nhưng khác kỹ thuật tiêm
- Tốc độ chậm hơn cả IM vì cần thời gian thẩm thấu từ từ
- Ưu điểm, nhược điểm giống IM
- Thuốc tiêm SC : insulin, kháng sinh, chất trị rối loạn đông
máu, chất trị ung thư đối kháng aconic, hormone sinh dục
nam
5. Thuốc PO ( ORAL )
- Gồm : viên nang , viên nén , hỗn dịch ,
siro, phóng thích kéo dài - Cần vượt qua 2
hàng rào
+ Biểu mô ống tiêu hóa
+ Hàng rào thành mao mạch
- Đường đi của thuốc đường uống
Di chuyển theo dọc ống tiêu hóa -> hấp thu vào tĩnh mạch
dưới -> tĩnh mạch chủ -> tim -> phổi -> máu động mạch,
hệ tuần hoàn chung
- Thuốc bị thất thoát qua chuyển hóa lần đầu ở han, ruột: 1
phần thuốc đi theo tĩnh mạch dưới đi đến gan , thực hiện
quá trình chuyển hóa trước khi nó được hấp thu ở gan (
chuyển hóa lần đầu ) hoặc các chất chuyển hóa được tiết ra
từ mật đưa vào hệ thống uống tiêu hóa là ruột và thải trừ ra
ngoài ( chu kỳ gan ruột)
- Tính chất thuốc hấp thu dùng đường uống biến thiên,
không dự đoán được, chênh lệch nhiều
- Yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu của
thuốc dùng đường uống + Độ tan của thuốc
+ pH dịch vị, pH của ruột
+ Tốc độ làm rỗng dạ dày : thức ăn, tương tác thuốc, tuổi ...
- Ưu điểm
+ Tiện , dễ dùng
+ Chi phí thấp
+ An toàn
- Nhược điểm
+ Sự hấp thu bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố
+ 1 số thuốc bị phân hủy trong môi trường acid dịch
vị : insulin , Protein , pennicilin G
+ Bệnh nhân nôn , ói , hôn mê, động kinh không
dùng được: không PO + Thuốc gây kích ứng nôn
ói, chóng mặt : không dùng PO
❖ So sánh PO và tiêm
- Cấp cứu : tiêm
- Kiểm soát nồng độ thuốc trong huyết tương ( đối
với thuốc có độc tính) : + tiêm : tốt
+ Thuốc hấp thu đường tiêu hóa bị biến thiên vì nó qua
nhiều cơ quan -> không kiểm soát được nồng độ thuốc
trong huyết tương
- Thuốc gây kích ứng đường hô hấp
PO : không dùng
- Thuốc trị toàn thân Tiêm : tốt
- Kéo dài tác dụng : Tiêm ( bắp , dưới da )
- Bệnh nhân hôn mê, động kinh,... dùng tiêm
❖ Quá trình thuốc di chuyển của thuốc PO
90% thuốc PO bị chuyển hóa lần đầu ( First - pass effect )
+ First - pass effect ( sự chuyển hóa của thuốc lần đầu tiên
trước khi thuốc đi đến hệ thống tuần hoàn chung ) là thuốc
trước khi vào máu nó sẽ chịu sự chuyển hóa của gan, phổi,
mạch máu ở ruột,.. -> mất mát nồng độ thuốc -> giảm sinh
khả dụng , hiệu quả điều trị của thuốc
 ❖ First - pass effect ảnh hưởng
1 Làm bất hoạt thuốc vì sự chuyển hóa này diễn ra dưới sự
xúc tác của enzym ( enzym chủ yếu ở gan , ruột )
ví dụ
Procaine : là thuốc gây tê có N nhưng khi mó đi vào cơ thể
phân ly thành ion hóa để hấp thu và chuyển thành chất
không có tác dụng -> procaine không uống
2 First - pass effect làm biến đổi chất không hoạt tính
thành có hoạt tính ( tiền dược : Prodrugs)
ví dụ
Prazepam là tiền dược khi đi vào cơ thể bị
thủy phân chuyển
thành Desmethyldiazepam ( có hoạt tính)
3 First - pass effect làm tăng độc tính thuốc
ví dụ Paracetamol chuyển hóa ở gan thành dẫn chất
imine ( N - acetyl - p - benzoquinone imine) đây là
chất độc gan
-> Paracetamol dùng liều cao gây ngộ độc gan
4 First - pass effect biến thành chất có hiệu quả tốt hơn
Ví dụ Codein trị ho nhưng hiệu quả nó nhân lên khi 1 phần
codeine bị chuyển hóa ở gan thành dẫn chất Morphin ( tăng
hiệu quả)
∆ Tóm lại
- First - pass effect có lợi : Chuyển hóa thuốc dạng tiền
dược thành thuốc có hoạt tính
- First - pass effect có hại : chuyển hóa thuốc thành dạng
bất hoạt làm giảm sinh khả dụng , hiệu quả điều trị của
thuốc
 ❖ First - pass effect diễn ra
- Ở 1 vài cơ quan, chủ yếu ở ruột, gan, phổi ( ít )
- 1 số thuốc trước khi vào hệ thống tuần hoàn chung thì nó sẽ qua
2 nơi
+ Ruột: bị chuyển hóa bởi enzym trong tế bào biểu
mô ruột, trong ống ruột, thành ruột -> biến thành chất
dễ tan để được đào thải mất hoạt tính
Thuốc
Chloromazine
Dexamethason
Flurazepam
Isoprenaline
Sulfamide
Terbutalin
Metoclopramid
Pethidin
alpha methyl dopa
+ Gan ( nơi chuyển hóa chất diễn ra mạnh mẽ nhất) :
Thuốc
Acid acetyl salicylic
Hexobarbital
Desipramine
Fluorouracil
Cortison
Lidocain
Morphin
Isoprenalin
Metoprolol
Oxprenolol
Pentazocin
Pindolol
Propranolol
Propoxyphen
Phổi ( ít hơn )
Chloromazine
Imipramin
Isoprenalin
Mescalin
D-Methadon
Nortrityplin
Salicylamide
Các chế phẩm PO : viên nén , viên nang, viên phóng
thích kéo dài ,bao phim , siro
1. Viên nén
• Rã -> tan -> hấp thu
• Tốc độ hấp thu
+ Viên nén bao phim , viên nén phóng thích kéo dài :
sự hấp thu diễn ra từ từ + Viên nén thường : rã -> tan -
> hấp thu từ đoạn cuối dạ dày đến ruột luôn • Tùy vào
quy trình sản xuất, công thức bào chế -> ảnh hưởng sự
hấp thu
2. Viên bao phim
• Bao bên ngoài bởi lớp sáp ong để bảo vệ viên -> ưu tiên
hấp thu thuốc đường ruột vì nó giúp bảo vệ viên tránh sự
ảnh hưởng của acid dịch vị khi viên đi qua dạ dày
3. Viên phóng thích kéo dài
• Giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định
• Độ hòa tan , phóng thích diễn ra chậm
• Ưu điểm :
+ giảm thời gian dùng thuốc trong 1 ngày
+ duy trì nồng độ cân bằng của thuốc trong huyết tương ở 1
khoảng thời gian nhất định
• Nhược điểm
+ Mắc
+ Tùy kỹ thuật sản xuất -> biến thiên sự hấp thu
4. Dạng thuốc bôi : gồm thuốc nhỏ mắt, nhỏ mũi
5. Thuốc dán :
- muốn hấp thu vào cơ thể thì nó phải vô được lớp biểu bì -
> hệ thống mao mạch dưới da -> hấp thu ở đây
=> Dùng cho Thuốc có khả năng đi xuyên lớp biểu bì,
hấp thu vào mạch máu - Ưu điểm
+ Tránh ảnh hưởng phân hủy của acid dịch vị, dạ dày, tránh
quá trình chuyển hóa lần đầu tại gan phổi
+ Cho tác dụng tương đối hiệu quả ví dụ
nito - dur , estradiol, androgen, nicotine
 6. Thuốc hít
- Tác động vào cơ trơn khí quản , lớp màng nhầy
- Trị hen xuyễn , trị trong gây mê
7. Thuốc đặt trực tràng ( thuốc giảm đau Paracetamol) ,
thuốc đặt âm đạo ( kháng sinh, nhiễm trùng, nhiễm nấm
đường âm đạo)
8. Tiêm ở khớp, thần kinh ,cột sống ,tim

PHẦN THI CUỐI KỲ : TỪ BÀI

3 -> 6
Bài 3: Phân bố
1. Mức độ sự phân bố
- Mức độ 1 : Thuốc có khả năng phân bố trong hệ thống mạch máu : thuốc nằm trong động
mạch, tĩnh mạch
- Mức độ 2 : Thuốc di chuyển trong máu và khoảng gian bào , trong mô có nhiều tế bào, giữa tế
bào có các khoảng kẽ ( khoảng gian bào )
- Mức độ 3 : Thuốc ở màng tế bào, trong tế bào ( phân bố khắp cơ thể , mô , mạch máu, khoảng
gian bào , màng tế bào, nội bào)
- Mức độ 4: Thuốc tích tụ trong tế bào, gắn chặt với mô, dự trữ trong tế bào
-> Thuốc phân bố gần trong mạch máu : gọi là phân bố kém đến mô
-> Thuốc phân bố xa, với số lượng nhiều : gọi là phân bố tốt nhiều ở biểu mô
- Sự khác biệt ở 4 mức độ là ở nồng độ thuốc
+ Mức độ 1 : 100% thuốc trong mạch máu
+ Mức độ 2: 1 số thuốc di chuyển, phân bố đến gian bào ( đã giảm đi 1 ít)
+ Mức độ 3 : thuốc phân bố khắp cơ thể, thuốc vừa có mặt ở huyết tương, mô ( nồng độ đã giảm
)
+ Mức độ 4 : thuốc tích tụ trong tế bào ( nồng độ thuốc trong huyết tương không còn hoặc giảm
đáng kể)
-> Sự phân bố thuốc làm nồng độ thuốc trong huyết tương giảm ngay cả khi sự thải trừ của thuốc
chưa bắt đầu
- Sự phân bố là sự di chuyển của thuốc từ trong mạch máu đến mô đến tế bào. Tùy vào mức độ
mà có thuốc phân bố tốt ở mô, thuốc không phân bố tốt ở mô. Mà nó chủ yếu gắn kết với protein
huyết tương
2. Cơ thể gồm nhiều khoảng thể tích, trong đó chia làm 4 ngăn chính
- Thể tích huyết tương ( 6%)
- Thể tích tế bào máu ( 4% )
- Thể tích khoảng gian bào ( 25%)
- Khoảng nội bào ( 65% )
-> Tùy vào mức độ phân bố tập trung ở huyết tương hay tế bào mà thể tích thuốc được phân bố
sẽ chiếm khoảng không gian khác nhau
+ Trường hợp 1 ( Thuốc tập trung chủ yếu ở huyết tương ) : chỉ được phân bố 6% thể tích
toàn khối của cơ thể .
¶ Cấu trúc mạch máu :
+ Bên trong : lớp nội mạc ( là tế bào nội mô)
+ Bên ngoài : Lớp màng
-> thuốc muốn vượt qua màng tế bào thì nó cần phải : tan trong lipid, phải ở dạng không ion hóa
, kích thước phải nhỏ vừa phải ,
¶ Những thuốc là đại phân tử rất khó vượt qua hàng rào mạch máu để đi vào mô
-> Ứng dụng : trong truyền máu, truyền thành phần tế bào máu có kích thước lớn , sử dụng dịch
truyền được pha trong dung dịch extram ( extram là đại phân tử thẩm thấu keo nên nó không thể
thoát ra khỏi mạch máu, nó bị giữ lại bên trong lòng mạch, thành phần để bổ sung máu trong cấp
cứu )
¶ Thuốc ở trong mạch máu, hệ tuần hoàn có khả năng gắn kết với protein huyết tương , hoặc
thuốc là đại phân tử thì nó không có khả năng phân bố đến mô, cơ quan
+ Trường hợp 2 ( Thuốc đi xuyên qua lớp màng mạch máu, phân bố đến khoảng kẽ tế bào)
: thể tích phân bố bên trong cơ thể bằng thể tích huyết tương + thể tích khoảng gian bào (
29 - 30%)
¶ 1 phần các thuốc ở dạng tự do, không gắn kết protein huyết tương, có khả năng đi qua khoảng
kẽ lớp nội mạc, hoặc đi xuyên màng nhờ tính chất không ion hóa hoặc thân lipid
-> nên nó di chuyển từ từ từ trong mạch máu đến các khoảng kẽ hoặc nó bám trên lớp màng tế
bào
¶ Nếu thuốc ở dạng ion hóa hoặc không thân dầu thì nó khó đi vào trong tế bào, chỉ có thuốc có
tính thân dầu và đi vài trong lớp màng tế bào mới có thể phân bố bên trong tế bào
+ Trường hợp 3: Thuốc được phân bố ở trong mạch máu, gian bào , tế bào tức là thuốc
được phân bố đồng nhất tất cả dịch bên trong cơ thể ( chiếm 100% thể tích cơ thể)
¶ Thuốc đạt đủ điều kiện cần thiết để đi qua lớp màng tế bào thì nó được phân bố cả bên ngoài và
trong tế bào
¶ Thuốc có khả năng gắn kết phân tử trong tế bào như protein, receptor , protein nằm trong nhân,
ái lực với protein ở trong tế bào sẽ được dự trong tế bào
-> Khả năng phân bố của thuốc từ trong mạch máu đến mô, tùy vào mức độ thì khả năng phân bố
được quyết định bởi khả năng xuyên qua màng tế bào
¶ Để di chuyển thì thuốc cần đạt các yêu cầu cần thiết để có thể đi xuyên qua lớp màng sinh học
hoặc tế bào
 Chất thân nước sẽ không đi được bên trong tế bào, nên nó dùng để xác định thể tích
khoảng gian bào. Còn chất thân dầu sẽ khuếch tán xuyên qua màng tế bào, phân bố đồng
nhất khắp cơ thể
 Thuốc dạng tự do có kích thước phân tử vừa phải, có thể đi từ máu đến mô nhưng sự
phân bố của nó cũng phụ thuộc cấu trúc thành mạch máu tại cơ quan vị trí đó
¶ Mạch máu bình thường có cấu trúc : tế bào nội mô liên kết với nhau bằng các liên kết chặt,
giữa các lớp tế bào có khoảng kẽ. Nơi khoảng kẽ không có ( Não) , nơi khoảng kẽ to ( gan ) thì
thuốc khuếch tán qua lớp mạch máu dễ hoặc khó tùy vào cấu trúc lớp mạch máu
+ Trường hợp 4: Thuốc có ái lực đặc biệt với mô , chỉ được dự trữ bên trong mô ( thể tích
chiếm 65% nội bào )
¶ Trong cơ thể chứa : 40% rắn , 40% nước nội bào , 20% nước ngoại bào hoặc tế bào máu /
huyết tương
- Thể tích này thay đổi theo tuổi tác, trọng lượng cơ thể : ví dụ thể tích dịch ngoại bào của em bé
lớn hơn của người già / trưởng thành / béo phì
- Nếu hòa tan 1 chất là thuốc với liều lượng xác định ( D ) với thể tích ( V ) thì nó có công thức
nồng độ của 1 chất = lượng chất tan : thể tích chất đó được phân tán
C = D/V
Hoặc V = D / C
+ Trường hợp 5: Nếu thuốc không gắn chặt với protein huyết tương mà nó đi về mô , có thể nó
chỉ gắn kết trên lớp màng tế bào ( gian bào )
+ Trường hợp 6 : Thuốc có khuếch tán qua màng tế bào thì nó sẽ phân bố ở cả trong và ngoài và
trên màng tế bào
+ Trường hợp 7 : Thuốc tương thích với thành phần bên trong tế bào, nó sẽ được dự trữ ở trong
bào quan trong nội bào.
-> Lúc này nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ giảm khi thuốc phân bố đến mô ở mức độ 5, 6, 7
thì V tăng ( lượng thuốc được phân tán đến trong 1 thể tích lớn , thuốc đến mô nhiều hơn , còn
nếu thuốc bị giữ lại bên trong huyết tương nó có khả năng gắn kết với protein huyết tương thì thể
tích của thuốc tại huyết tương rất cao, nồng độ thuốc tại mô rất thấp thì thể tích phân bố của
thuốc sẽ nhỏ vì nó chỉ nằm trong protein huyết tương chứ không nằm ở khoảng gian bào hoặc
khoảng không nội bào)
-> Mức độ phân bố tương ứng thể tích phân bố
3. Sự phân bố của thuốc trong máu
- Thuốc ở trong máu sẽ có khả năng tương tác với thành phần trong máu, tương tác với protein
huyết tương tạo nên phức hợp thuốc - protein huyết tương
- Bên trong , ngoài việc thuốc gắn với protein huyết tương thì nó còn gắn với protein khác,
protein huyết tương chủ yếu trong máu là albumin ( albumin chiếm đa số tỷ lệ % protein trong
máu người , các protein tỷ lệ nhỏ hơn : beta - globulin, acidic glycoprotein)
- 1 số protein gắn kết với 1 số chất đặc biệt : transcortin ( gắn kết với gluco corticoid ) ,
transferin ( vận chuyển Fe trong máu ) , Thyroxine - binding globulin ( gắn với hormon giáp,
giúp vận chuyển liên kết với chất đặc biệt)
- Thuốc gắn với protein huyết tương ở những mức độ khác nhau, mức độ gắn kết của nó phụ
thuộc nhiều vào nồng độ chất phản ứng, Nếu nồng độ của chất phản ứng tăng thì sự gắn kết giữa
thuốc - protein huyết tương nhiều
- Ái lực là khả năng gắn kết mạnh hay yếu của thuốc với protein huyết tương
Mặc dù thuốc có ái lực với protein huyết tương nhưng ái lực đó yếu hơn ái lực của thuốc với
receptor
- Trong khoảng trị liệu ( nồng độ cho phép thuốc thể hiện tác dụng dược lý và không gây đặc
tính dược lực trên đối tượng sử dụng) khả năng gắn kết thuốc - protein huyết tương tăng tuyến
tính theo nồng độ của thuốc
4. Protein huyết tương chủ yếu là albumin, anpha 1 acid glycoprotein
- albumin
+ Kích thước phân tử lớn : MW = 69000
+ Rất quan trọng vì nó gắn kết hầu hết các thuốc bên trong máu, thích gắn các thuốc có tính acid
yếu
- anpha 1 acid glycoprotein
+ Kích thước phân tử nhỏ hơn albumin, nhưng vẫn lớn và cồng kềnh
+ gắn các thuốc có tính bazo
- Các protein huyết tương khác gắn kết với thuốc ít, không đặc hiệu -> không đáng kể
5. Đặc điểm tính chất phức hợp thuốc - protein
- Gắn kết giữa thuốc - protein quan trọng vì chỉ những thuốc ở dạng tự do mới được di chuyển,
phân bố đến mô, quyết định nồng độ thuốc tự do trong máu là bao nhiêu. Chỉ những thuốc ở
dạng tự do mới có tác dụng dược lý
- Thuốc phân bố đến các mô, đích tác động của nó, hoặc không phải đích tác động. Thuốc phải
được phân bố đến các cơ quan chuyển hóa thải trừ
- Thuốc gắn với protein huyết tương thì nó không thể được đưa đến các cơ quan chuyển hóa /
thải trừ = Các thuốc ở dạng phức hợp / liên kết sẽ không được chuyển hóa thải trừ, phức hợp
thuốc - protein không thể hiện tác dụng dược lý, không được đào thải nhưng nó là nguồn dự trữ
thuốc
-> Sự gắn kết thuốc - protein quyết định
 Tỷ lệ % thuốc đi vào máu
 Tác dụng của thuốc
 Phức hợp còn lại trong máu phóng thích thuốc từ từ
6. Tính chất của liên kết thuốc - protein : Là sự gắn kết tức thì và có tính thuận nghịch
( thuốc dạng tự do gắn kết protein để chuyển thành dạng kết hợp, thuốc dạng kết hợp tách khỏi
protein trở thành dạng tự do)
- Trong huyết tương khi có sự thay đổi nồng độ thuốc sẽ ảnh hưởng đến thay đổi nồng độ thuốc
gắn với protein huyết tương, thay đổi tỷ lệ nồng độ thuốc dạng tự do, thay đổi hiệu quả điều trị
+ ví dụ : nếu sử dụng thuốc có nồng độ bằng đường tiêm tĩnh mạch với nồng độ trong huyết
tương là 100 ng/ml, thuốc đang ở trong huyết tương
• Nếu thuốc gắn 10% protein huyết tương
Thì có 90% thuốc dạng tự do ( ~ 90 ng/ml)
-> nồng độ thuốc có khả năng gây tác dụng là 90 ng/ml
• Nếu thuốc gắn quá chặt protein huyết tương, mặc dù truyền vào 100 ng/ml. Nhưng khi vào máu
thì 99 ng/ml kết hợp với protein. Chỉ 1 ng/ml ở dạng tự do
=> Sử dụng khác thuốc nhưng cùng 1 dạng liều thì tỷ lệ gắn với protein huyết tương khác nhau
sẽ ảnh hưởng nồng độ thuốc khác nhau , vì vậy cho người bệnh dùng thuốc cần lưu ý thuốc này
gắn kết mạnh hay yếu.Nếu gắn kết mạnh thì phải xem nồng độ thuốc dạng tự do có đủ để có tác
dụng không. Nếu gắn yếu thì phải chỉnh liều để xem nồng độ tác dụng của nó nằm trong khoảng
trị liệu cho phép
- Khi có sự gắn kết thuốc - protein thì nồng độ thuốc dạng tự do sẽ giảm -> giảm khả năng thải
trừ / chuyển hóa, cường độ tác dụng giảm
- Việc gắn kết thuốc - protein huyết tương là nguồn dự trữ thuốc phóng từ từ, giúp thuốc có tác
động kéo dài, nhưng hiệu quả ít hơn vì thuốc giữ lại bên trong huyết tương lâu hơn, chậm được
chuyển hóa / đào thải hơn so với thuốc không gắn kết vói protein huyết tương
7. Sự so sánh nồng độ thuốc trong huyết tương
- Thuốc gắn chặt với protein huyết tương : tạo thành phức hợp ( xanh lá ) : ban đầu nồng độ
thuốc tự do trong máu thấp, nhưng nồng độ thuốc này sẽ giảm chậm.
+ Trong máu có phần lớn phân tử thuốc gắn kết với protein huyết tương.
+ Cường độ tác dụng của thuốc kéo dài hơn rất nhiều so với thuốc không gắn kết
• Thuốc không gắn với protein huyết tương thì có khả năng xuyên qua lớp thành mạch máu , đến
các tế bào tại vị trí tác động, tác động bên ngoài / trong tế bào gây nên hiệu quả điều trị
• 1 số thuốc theo dòng tuần hoàn di chuyển đến các cơ quan chuyển hóa ( gan ). Khi đến gan nó
phải vượt qua lớp thành mạch máu, đưa vào bên trong tế bào gan, trong tế bào gan được các
enzym chuyển hóa thành các chất chuyển hóa dễ tan, dễ đào thải, từ đó được đưa trả trở về máu.
Chất chuyển hóa tiếp tục đi trong máu đến các cơ quan thải trừ ( thận) và được lọc / bài tiết / tái
hấp thu tại thận
-> chỉ có thuốc dạng tự do không gắn mới đi đến được vị trí tác động rồi đến cơ quan chuyển hóa
/ thải trừ . phần lớn các thuốc nằm ở trong huyết tương dạng phức hợp. Từng khoảng thời gian
từng thuốc dạng phức hợp sẽ phóng thích ra thành dạng tự do. Dạng tự do tiếp tục đi đến cơ quan
theo thứ tự, dẫn đến nồng độ thuốc trong máu giảm dần, tác dụng của thuốc cũng kéo dài. Nhưng
nồng độ thuốc không quá cao để gây tác động, hiệu quả cao bằng thuốc gắn kết yếu ( tăng thời
gian thải trừ , giảm thời gian chuyển hóa nên sẽ tích tụ trong cơ thể)
- Thuốc gắn yếu với protein huyết tương/ không gắn trên protein huyết tương ( xanh
dương) : nồng độ thuốc trong máu cao ở thời gian đầu, sau 1 2 3 đơn vị thời gian thì nồng độ
thuốc rơi xuống nhanh
-> Nồng độ thuốc trong huyết tương tăng cao nhưng giảm nhanh vì Khi thuốc tăng trong máu thì
1 lượng lớn thuốc dạng tự do phân bố đến các cơ quan tác động / chuyển hóa / thải trừ
¶ Liều
- Thuốc tích lũy nhiều ở mô : 1 lần / 1 ngày
- Thuốc kém tích lũy ở mô : 1 , 2 , 3 lần / 1 ngày
8. Thuốc gắn kết với albumin phụ thuộc vào ái lực ( liên kết giữa thuốc - protein huyết tương) -
Những thuốc gắn chặt ( wafarin 99% thuốc gắn albumin, 1% thuốc ở dạng tự do )
- Hoặc gắn yếu ( gentamicin : gắn 10 % tức là 100 ng/ml thuốc thì chỉ có 10% gắn protein huyết
tương, 90% còn lại ở dạng tự do)
=> Khả năng tỷ lệ gắn kết giữa các thuốc khác nhau, các ái lực của liên kết chặt hay yếu sẽ quyết
định các hiện tượng :
+ Sự tương tác thuốc
• 1 phân tử protein huyết tương gắn với 1 vài vị trí gắn, sự gắn kết giữa thuốc - protein huyết
tương mang tính thuận nghịch
• Mỗi albumin chỉ có 1 vài vị trí gắn, đôi khi vị trí gắn bị bão hòa -> nồng độ thuốc tự do tăng
lên
• Vị trí gắn có giới hạn, nhưng người bệnh được sử dụng hơn 2 hoặc nhiều thuốc hơn
-> Thuốc có cùng ái lực , vị trí gắn trên phân tử albumin thì sẽ cạnh tranh với nhau -> làm tăng
nồng độ thuốc tự do -> tăng hoạt tính thuốc
9. Sự cạnh tranh giữa các thuốc với protein huyết tương
- Nếu 1 bệnh nhân dùng 2 thuốc cùng ái lực, vị trí gắn kết trên protein huyết tương
-> thuốc sẽ cạnh tranh với nhau vì vị trí gắn thì ít, mà lượng thuốc quá nhiều .thuốc nào có ái lực
lớn, gắn với protein huyết tương mạnh sẽ đẩy thuốc gắn với protein huyết tương yếu ra khỏi vị trí
gắn -> làm tăng nồng độ thuốc dạng tự do của thuốc gắn kết yếu
=> Tăng hoạt tính, hiệu lực, độc tính
- Thuốc gắn kết với protein huyết tương sẽ gắn kết với chất nội sinh ( bilubulin tương tác cạnh
tranh gắn kết giữa thuốc với protein huyết tương là albumin -> tăng nồng độ thuốc tự do) -> thay
đổi tính chất dược động học
+ Tăng / Giảm nồng độ albumin : Suy gan
+ Giảm protein trong máu : thận hư
+ ảnh hưởng nồng độ albumin, protein huyết tương :Thiếu chất dinh dưỡng
-> Thuốc gắn với protein huyết tương quyết định : Hiệu quả , cường độ, độc tính
10. Yếu tố ảnh hưởng khả năng gắn kết thuốc - protein huyết tương
- Nồng độ : khi thuốc tăng -> khả năng gắn protein trong máu tăng, lượng protein huyết tương
trong máu cố định nên khi tăng quá nhiều gâu bão hòa ( thuốc đưa vào nhưng vị trí gắn trên
protein đã hết ) nên nồng độ thuốc tự do tăng
- Ái lực tại vị trí gắn : 2 thuốc có cùng tỷ lệ % gắn kết protein huyết tương nhưng có thuốc gắn
chặt hoặc yếu
- Số lượng điểm gắn kết protein huyết tương còn trống : nếu trên albumin có khoảng 2, 4 vị
trí gắn. Nồng độ protein trong cơ thể khó đổi, nên 1 số bệnh nhân có lượng albumin thấp : thận
hư, suy gan, phỏng , cấp cứu, mất máu, giải phẫu
- Tăng cấp tính anpha 1 - acid glyc protein ( gắn với bazo yếu ) : nồng độ này tăng cao ở
người ung thư, người viên khớp, nhồi máu cơ tim thì nồng độ acid tăng cao gây nên tăng sự gắn
kết của thuốc có tính bazo với protein
- Sự tương tác thuốc : khi dùng các thuốc khác nhau có cùng vị trí gắn trên protein huyết tương
giống nhau, nhưng ái lực / tỷ lệ gắn kết khác nhau -> tương tác thuốc, thuốc gắn kết mạnh đẩy
thuốc gắn kết yếu gây nên độc tính
11. Thuốc có tính gắn kết mạnh ( > 75% )
Furesemid, prooanalol, rifamicin, fenytoin
12. Thuốc có tính gắn kết vừa ( 35 - 75%)
Aipirin, theophylin, methotrexat, phenobarbital
13. Thuốc có tính gắn kết yếu ( < 35%)
Centamycin, isoniazid, cefalexin, Paracetamol
14. Tương tác thuốc liên quan đến sự gắn protein huyết tương
Theophylin ( gắn trung bình) + thuốc gắn mạnh -> tương tác làm tăng nồng độ theophylin trong
huyết tương gây độc tính
- Quan sát tương tác thuốc do cạnh tranh vị trí gắn trên protein huyết tương : thuốc gắn kết chặt
với protein huyết tương và thuốc có giới hạn trị liệu hẹp
- Thuốc muốn có tác dụng phải có nồng độ huyết tương trong máu nằm trong khoảng trị liệu
gồm giới hạn dưới và giới hạn trên
+ Giới hạn dưới : nồng độ tối thiểu có tác dụng
+ Giới hạn trên : nồng độ tối thiểu có độc tính
-> Thuốc muốn có hiệu quả thì nồng độ thuốc trong huyết tương phải nằm trong khoảng đó. Nếu
nó vượt quá khoảng trên ( gây độc ) , vượt quá khoảng dưới ( không đủ tác dụng)
15. Thuốc muốn được phân bố cần 3 quá trình
- Lưu lượng máu đến mô
- Vượt qua hàng rào phân bố : tế bào, mạch máu
- Khả năng đến tế bào đích
16. Tốc độ hấp thu ( nhanh / chậm ) ảnh hưởng bởi : Cung lượng tim, sự tưới máu tại mô quyết
định thuốc phân bố nhanh hay chậm, đến cơ quan đó nhiều hay ít. Khi đến cơ quan đó rồi nó
phải có khả năng vượt qua hàng rào mạch máu và phụ thuộc độ lớn của mô ( mô lớn thì phân bố
nhiều thuốc hơn mô có thể tích nhỏ)
17. Tốc độ phân bố ảnh hưởng bởi : Lưu lượng máu, tốc độ dòng máu
- Hiệu quả điều trị phụ thuộc nhiều vào lưu lượng máu, lượng máu đến vị trí tác động
+ Trường hợp ung thư : các tế bào phát triển bất thường, các tế bào nằm bên ngoài ( nơi mà
các mạch máu có thể tiếp xúc được, là nơi đi đến mô được) và trong khối u ( ít nhận máu đến
mô)
-> sự khác biệt giữa lưu lượng máu đến lớp tế bào bên ngoài và trong khối u mà hiệu quả điều trị
khác nhau
-> mà người ung thư thì cần cắt bỏ khối u thì thuốc mới đi vào trong để đến vị trí tác động
+ Trường hợp khối abscess ( vi khuẩn nằm trong túi abscess chứa chất mũ) : khó có mạch máu
nào có thể đi vào khối này nên không diệt được vi khuẩn. Cần hút dịch ra trước khi xử lý nó
18. Đường đi của thuốc
Thuốc đi theo dòng máu đến các cơ quan, từ mạch máu lớn đến mạch máu nhỏ. Nhưng đến cơ
quan tác động là gan, thận, tim, dạ dày,... Muốn đến tế bào thì nó phải vượt qua lớp thành mạch
máu, nếu không thể vượt qua thì nó vẫn nằm trong hệ thống mạch máu thì nó mới có tác dụng
19. Cấu trúc hàng rào mạch máu : là lớp nội mô
- Bên ngoài : lớp màng mạch máu
- Bên trong : thành nội mạc
Giữa các lớp này các tế bào liên kết với nhau bằng liên kết chặt, nhưng có những khoảng kẽ
nhỏ cho phép sự trao đổi chất giữa máu và mô hoặc chất nội sinh trong mô được tiết vào máu rồi
phân bố đi khắp cơ thể ( hoormon , yếu tố tăng trưởng...)
20. Có 2 loại thuốc
- Thuốc ion hóa ( thân nước , phân cực) : đi vào máu sẽ phân tán trong môi trường bazo huyết
tương máu nên nó trở thành thuốc dạng ion hóa ( ion hóa qua được lớp mạch máu , không qua
được lớp màng tế bào) vì trên thành mạch máu có khoảng kẽ nhỏ để sự trao đổi chất diễn ra.
Khoảng kẽ cho những chất nội sinh sản xuất tại tế bào đưa ra ngoài ( inslulin ) hoặc cho phép
Insulin tới tế bào qua khoảng kẽ
- Thuốc không ion hóa ( thân dầu , không phân cực) : đi qua thành mạch máu bằng 2 cách
+ Khoảng kẽ
+ Đi xuyên màng
21.Cách thuốc có tác dụng khi đã thoát ra khỏi hệ thống mạch máu đến mô
- Từ ngoài vào trong : tác dụng bên ngoài tế bào bằng cách tác động trên receptor ( các receptor
vận chuyển dẫn truyền thần kinh hoặc receptor của hoormon nằm trên màng tế bào)
- Tác động lên kênh ion, tranporter vận chuyển để thay đổi sự vận chuyển chất đi vào, đi ra tế
bào
- Đi vào bên trong tế bào để thực hiện tác động trực tiếp, ảnh hưởng sự chuyển hóa của tế bào
gây tác động dược lý
- 1 thuốc muốn có tác động phải gắn lên thụ thể đặc hiệu nào đó hoặc gắn lên protein, kênh ion
22. 4 loại receptor
- receptor gắn kết kênh ion
- receptor kết hợp G - protein : receptor là đích tác động giao cảm anpha, beta
- receptor có hoạt tính enzym : Insulin ( sau khi đưa từ máu đến cơ quan thì nó gắn kết receptor
Insulin trên màng tế bào, receptor ra hiệu cho tế bào thu nhận glucose từ máu. Để làm giảm nồng
độ glucose huyết)
- receptor nội bào : hoormon steroid ( đi xuyên màng , có cấu trúc thân dầu, đi vào đây nó tác
động lên receptor bên trong nội màng gây đáp ứng tế bào tạo tác động dược lý)
-> ái lực của thuốc trên receptor mạnh hơn ái lực của thuốc trên protein huyết tương nên khả
năng phân bố của thuốc nhiều hay ít trên mô nào của cơ thể cũng phụ thuộc vào ái lực của thuốc
có khả năng với receptor / thụ thể đặc hiệu không hoặc gắn với protein trên mô không
23. Thuốc muốn phân bố phải trải qua
- Lớp mặt lưu lượng máu : phải được dòng máu đưa đến vị trí nơi cần phân bố
- Có khả năng vượt thành mạch máu để đi vào trong tế bào vào mô, phải có khả năng gắn kết tế
bào
24. Các yếu tố ảnh hưởng sự phân bố
- Sự tưới máu đến mô, cơ quan cần phân bố
- Tính thấm màng tế bào
- pH mô
- Khả năng gắn kết của thuốc với mô
25. Sự tưới máu
- Cơ quan nhận nhiều máu: não , thận, gan, hệ tiêu hóa , tim mạch
- Cơ quan nhận ít máu : da, lông , tóc , mô mỡ
- Sự tưới máu ảnh hưởng tốc độ, lượng thuốc được phân bố -> cơ quan được tưới máu nhiều sẽ
nhận được nhiều thuốc hơn, sự phân bố đến đó diễn ra dễ dàng hơn
- Quá trình phân bố thuốc theo thứ tự
+ Cơ quan nhận nhiều máu
+ Khoảng gian bào
+ Cơ quan tưới máu ít hơn : mô mỡ, da, cơ, lông , tóc
+ Não : cơ quan cho phép 1 số chất đặc biệt ( thân dầu ) đi qua. Thấm qua lớp hàng rào máu não,
để khuếch tán vào não
-> Tùy vào tốc độ quá trình phân bố mà thuốc phân bố nhanh đến cơ qua tưới máu dồi dào, cơ
quan nhận ít máu hơn thì thuốc cần nhiều thời gian hơn để phân bố tới đó
¶ Ví dụ
Biểu đồ thể hiện thời gian thuốc phân bố đến các cơ quan khác nhau
- Thiophental ( gây mê )
+ được dùng IV. nồng độ thuốc trong huyết tương cao vì nó đi thẳng vào hệ tuần hoàn.
+ Nhưng sau vài chục phút - vài giờ thì nồng độ thuốc giảm nhanh ( đi cùng sự phân bố thuốc
đến các mô các cơ quan, thải trừ).
+ Sau khi vào máu sẽ phân bố trong gan, cơ, cơ quan thải trừ.
+ Nhưng trong 20 phút đầu phân bố ở não vì nó tác động ở hệ thần kinh đi qua BBB, đến gan cơ
xương.
+ 20 phút sau sự phân bố của nó đến các mô có sự tưới máu kém ( mô mỡ ) mới bắt đầu tăng lên
và xuất hiện
-> thuốc tiêm IV sẽ được phân bố tốt hơn ở cơ quan có sự tưới máu cao ( gan, cơ, thận). Các cơ
quan có sự tưới máu kém ( mô mỡ, da) cần khoảng thời gian lâu hơn để phân bố
26. Tính thấm màng tế bào
- Thuốc muốn qua màng tế bào ( màng phopholipid kép, có tính thấm chọn lọc) cần
+ Thuốc thân dầu, không ion hóa
+ Kích thước phân tử nhỏ
-> đi xuyên màng
- Thuốc đặc biệt thì được vận chuyển bởi các chất vận chuyển ( tranportor : là các protein
nằm trên màng tế bào , giúp đưa thuốc từ ngoài vào trong hoặc ngược lại thì cũng có những cách
vận chuyển tích cực, nguyên phát, thụ động, khuếch tán nhờ chất mang)
Ví dụ :
• nicotin, acohol , thuốc chống trầm cảm: có tính thân lipid sẽ khuếch tán qua màng tế bào
• Các thuốc cần kênh porter mới có thể đi vào trong tế bào : amino acid, thuốc trị ung thư,
gabapentin, cyclosporin A, alkaloid
- Vận chuyển nhờ túi : tác động kết hợp tại thánh phức hợp receptor trên màng tế bào
-> phức hợp đóng gói đưa vào màng tế bào
- Trancytosis :Tiếp xúc với màng tế bào , hòa màng đóng thanh túi tiết đưa bên trong hoặc bên
ngoài tế bào
- Thuốc bơm ngược trở ra : P glycoprotein gây đề kháng thuốc, đưa thuốc đến cơ quan bài tiết
để thuốc thải trừ. Đưa vào gan mật để chuyển hóa
-> 1 thuốc muốn được chuyển hóa thải trừ phải có khả năng đi xuyên qua lớp màng tế bào. Còn
thuốc muốn đến vị trí tác động thì không cần đến màng tế bào chỉ cần tác động trên receptor
27. pH mô
- Khi thuốc được phân tán vào môi trường acid / bazo thì chuyển thành ion hóa / không ion hóa.
Sự ảnh hưởng của pH trên sự phân ly ion hóa của 1 thuốc dựa vào Henderson
+ Thuốc acid bị ion hóa trong môi trường kiềm
HA phân ly thành A- và H+
Log ( ion / không ion ) = pH - pKa
+ Thuốc bazo bị ion hóa trong môi trường acid ( ngược lại)
- pH mô ảnh hưởng mức độ ion hóa của thuốc -> ảnh hưởng khả năng thuốc có đi qua màng tế
bào không -> ảnh hưởng sự phân bố của thuốc đến các cơ quan
28. Khả năng thuốc gắn kết với mô
- Thuốc ái lực tốt với mô đặc biệt , nồng độ thuốc tại mô còn cao hơn tại máu và huyết tương
- 1 thuốc mà có ái lực với mô sẽ có khả năng gắn kết với thành phần tế bào ( protein : receptor,
enzym , protein trong nhân , phopholilid )
- Thuốc gắn kết với mô theo tính chất thuận nghịch. Trừ 1 số mô liên kết chặt ( thuốc tạo phức
với phân tử canxi trong xương )
- Nếu 1 lượng thuốc gắn kết với mô đặc biệt thì gây
+ Tác dụng kéo dài ( thuốc gắn kết với mô mỡ dẫn đến kéo dài thời gian thải trừ, kéo dài sự
chuyển hóa, thuốc phóng thích tứ từ gây ra tác động kéo dài)
+ Tích tụ gắn kết quá chặt với mô mà không được thải trừ, chuyển hóa sẽ gây nên độc tính tại
mô tích trữ
¶ Ví dụ
- Thuốc gắn kết chặt với mô
+ Digoxin ( trị tim mạch ) : ái lực tốt trên tế bào cơ tim. Được phân bố tốt trên tế bào cơ tim và
còn tích tụ gây độc trên gan
+ Digoxin, Chloroquine : độc trên gan thận
+ Iodine : tạo ra iod đồng vị phóng xạ ( tiêu diệt tuyến giáp , đi đến tế bào khối u)
+ Chloroquine: trị sốt rét, đi vào các võng mạc mống mắt gây mù
+ Tetracycline : đi đến cấu trúc có tinh thể canxi tạo phức , kim loại nặng tích tụ tạo phức tại
xương và răng
+ Atropin, Ephedrine : võng mạc
+ Chlororomazine , Isoniazidz Acetazolamid : gây độc thần kinh , hạn chế sử dụng cho người
bệnh suy nhược thần kinh
+ Thiopental , Ether, Minicyclin,DDT : tích tụ nhiều ở mô mỡ gây ra ngộ độc
• ví dụ : thuốc gắn kết với tinh thể canxi trong xương -> phá hủy tủy xương -> thuốc tích tụ
trong đây, máu không nuôi xương được
Thuốc không thể chuyển hóa thải trừ -> gây độc tính ( suy tủy )
- Mô dự trữ ( mô mỡ) : nơi tích tụ thuốc có tính thân dầu
+ Thuốc vào cơ thể thì đến đích tác động, 1 phần sẽ tái phân bố đi về phía mô mỡ. Được tích trữ
ở đây.
+ Mô mỡ là 1 kho dự trữ thuốc ( vì mô mỡ là nơi có lưu lượng máu đến rất thấp nên thuốc sẽ
phóng thích từ từ) gây nên kéo dài thuốc
-> thuốc tích tụ ở mô phải giảm liều
29. Sự tái phân bố
- Là quá trình thuốc đi vào cơ thể gây ra tác dụng dược lý thì nồng độ thuốc tại đích tác động đó
sẽ giảm và các thuốc sẽ được phân bố đến mô có lưu lượng máu ít hơn ( ví dụ như mô mỡ Sẽ
được tích trữ ở đây )
+ Ví dụ Thiophental
 Là thuốc mê có khả năng vượt qua lớp hàng rào máu não tốt , vì có tính thân dầu cao Gây
ra tác động gây mê trên hệ thần kinh
 Khi bệnh nhân dùng thi Thiophental bằng đường tiêm tĩnh mạch thì nồng độ Thuốc trong
máu đạt đỉnh ở thời điểm t = 0
 Tuy nhiên thuốc ở trong máu vẫn được phân bố ở nơi phân bố đầu tiên là não ,Nó có khả
năng vượt qua lớp hàng rào máu não Gây ức chế hệ thần kinh tại tác động dược lý gây
mê
 Nhưng thuốc sau khi gây mê xong sẽ giảm Nồng độ tại não từ từ ,Lúc này thuốc để phân
bố đến các cơ quan khác ưu tiên phân bố tới các cơ quan tới máu nhiều ví dụ Gan cơ thận
sau khi quá trình phân bố ưu tiên
 Được 20 phút thì nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ phân bố chủ yếu vào các mô mỡ
 Theo thời gian thì sự tích tụ thuốc trong mô mỡ sẽ tăng và nồng độ thuốc tại các cơ quan
khác sẽ giảm xuống như vậy thuốc sẽ được tái phân bố từ não đến các cơ quan tích trữ
của nó là mô mỡ
  Điều này giải thích lý do tại sao khi cho bệnh nhân sử dụng Thiophental thì tác dụng gây
mê diễn ra rất nhanh tức thời , tương ứng với thời điểm mà thuốc được phân bố đến não.
Nhưng khi nồng độ thuốc trong não giảm thì thuốc lại được phân bố ở mô mỡ và kết
thúc hiệu quả của thuốc ,Còn thuốc được tích trữ trong mô mỡ thì gây ra tác dụng kéo dài
và có thể phóng thích từ từ vào máu và được thải trừ trình tự Nên thời gian thân thải của
Thiophental Kéo dài hơn 6 giờ
 Sự tái phân bố quyết định tác dụng khởi đầu Về sự kết thúc tác dụng của thuốc trên đảo
nhanh và nồng độ thuốc được tái phân bố về các mô dự ( mô mỡ )

30. Các hàng rào sinh học mà thuốc muốn được phân bố đến mô cần phải vượt qua : Hàng rào
mạch máu và các cơ quan Đặc biệt là não , Nhau thai
- Muốn qua được Não thuốc phải vượt qua lớp mạch máu phân cách giữa não và máu là hàng
rào máu não (Cấu trúc đặc biệt chỉ có ở hệ thần kinh)
+ Cấu trúc của hàng rào máu não là thành mạch máu Có cấu trúc đặc biệt bao gồm 2 lớp là lớp
màng và lớp nội mạch ,
 Lớp mạch máu bình thường thì lớp nổi bật sẽ có những khoảng kẽ Những khoảng
này cho phép thuốc hoặc chất đi ra đi vào .
 Nhưng mạch máu hệ thần kinh liên kết với nhau bằng liên kết chặt ,Các liên kết
này không có kẽ hở nào để thuốc có thể đi ra đi vào hết Vì vậy hàng rào máu não
có cấu trúc rất vững chắc
 Ưu điểm của hàng rào máu não : Cấu trúc liên tục chắc chắn không cho phép các
chất có thể dễ dàng xâm nhập vào .Vì vậy có tác dụng bảo vệ não và hệ thần kinh
bỏ những tác động xấu
 Nhược điểm là các chất khó đi vào Nên những chất có cấu trúc đặc biệt thân dầu
không tan trong nước hoặc là có kênh tranporter , Hệ thống vận chuyển riêng biệt
mới có thể đi vào Lớp hàng rào máu não , Những liên kết chặt ngăn trở thuốc ion
hóa Phân cực không thể đi qua được
 pH Máu , pH dịch não tủy trung tính , Thuốc có tính axit khó đi qua hàng rào máu
não , chỉ những thuốc bazo mới có thể đi qua hàng rào máu não để vượt qua hàng
rào máu não đi vào Bên trong não .
 Thuốc dạng ion hóa không thể đi qua lớp màng.
+ Muốn đi qua hàng rào máu não thì thuốc phải ở dạng không ion hóa, lipid , phải có kênh
transporter vận chuyển
+ Tuy nhiên trên não có những Protein đặc biệt là P - glycoprotein
 P - glycoprotein Là bơm hoạt động theo cơ chế vận chuyển tích cực nguyên Phát : Sử
dụng ATP để đưa những chất từ bên trong tế bào ra ngoài tế bào
-> Vì vậy thuốc khó tiếp cận đến vị trí tác động. Tuy nhiên nó có vai trò vận chuyển thuốc
đến cơ quan chuyển hóa Hoặc đào thải thuốc qua gan mật
 Trên hàng rào máu não có rất nhiều P - glycoprotein
 thuốc muốn qua được hàng rào này không dễ : hàng rào máu não là hàng rào có tính thấm
chọn lọc Mà tính thấm của nó còn đặc biệt hơn tính thấm của các mạch máu khác. Thuốc
ion hóa có tính bazơ yếu và được vận chuyển , tranporter, tránh các
P - glycoprotein
- Muốn qua được nhau thai : Nhau thai là phần ngăn cách giữa mẹ và em bé. Trước đây người
ta nghĩ hàng rào nhau thai có thể bảo vệ thai nhi dưới những tác động của thuốc mà người mẹ sử
dụng nhưng mà màng này không thể bảo vệ hoàn toàn
–Trên màng có P - glycoprotein nhưng khi dùng thuốc cho phụ nữ có thai cần lưu ý nhiều thuốc
sẽ đi vào máu của đứa trẻ ( Tan trong lipid không ion hóa)
- Tác dụng phụ : Gây tê gây mê trong phẫu thuật cần cân nhắc về hiệu chỉnh liều cho phù hợp để
đảm bảo sự an toàn vì thuốc gây mê gây tê khi di chuyển từ trong máu của mẹ qua con gây ức
chế hô hấp của đứa trẻ
- Mẹ nghiện heroin : heroin là chất có thể truyền từ mẹ sang con qua hàng rào nhau thai, sinh ra
trong cơn nghiện, trẻ sơ sinh những đứa bé được sinh ra trong điều kiện như vậy có hiện tượng
cái thuốc vã khóc lóc cực khỏe không lâu mỏi mệt mỏi
Ví dụ Thalidomid dùng rộng rãi ở Đức Anh Mỹ sử dụng để điều trị rộng rãi các bệnh chóng mặt
đau đầu -> thấy người phụ nữ sinh ra những đứa trẻ dị tật
31. Thông số của quá trình phân bố
 Công thức tính thể tích phân bố

Vd = D/C
Thể tích phân bố VD = liều / nồng độ Thuốc trong huyết tương
 Thể tích phân bố này thể hiện mối liên quan giữa nồng độ thuốc bên trong cơ thể khi đến
cơ quan và khi nó ở huyết tương
 Vd là thể tích trên lý thuyết lượng thuốc đưa vào cơ thể Phải được phân tán để có thể đạt
được nồng độ bằng nồng độ thuốc ở bên trong huyết tương
 Vd Càng lớn thuốc càng phân bố tốt ở mô
 Vd Càng nhỏ thuốc càng phân bố tốt ở huyết tương
 Vd chỉ cho biết mức độ gắn kết với thành phần protein trong mô so với sự gắn kết của
thuốc với thành phần trong máu / huyết tương
 Nhiều thuốc thể tích phân bố có thể vượt qua nhiều hơn rất là nhiều lần so với phương có
thể tích là sinh lý bình thường. Thể tích Huyết tương 3 đến 4 lít 9 0.04l /kg) , nhưng thể
tích phân bố của một thuốc nhiều hơn .
 Ví dụ
Nếu cho bệnh nhân sử dụng 500 ug digoxin
Đo được nồng độ thuốc trong huyết tương là 0,75 ng/ml Như vậy thì thể tích phân bố được tính
bằng 500/0,75 = 600 ( 600 lớn hơn rất nhiều giá trị ở huyết tương nên nó chỉ là số giả định)
Digoxin Là thuốc ái lực tốt trên cơ trơn cơ tim có thể gắn kết với receptor đặc hiệu trên kênh
Na+, K+ , ATPase. Cơ chế này giúp tăng sự co bóp cơ tim để điều trị suy tim
Digoxin có thể tích phân bố lớn nên nó có thể đến các cơ quan là các cơ trơn cơ tim để tạo tác
động dược lý
 Nếu thuốc được gắn kết mạnh ở mô chứ không phải ở máu thì thuốc có thể tích phân bố
cao
 Nếu thuốc được gắn kết mạnh ở máu thì thuốc có thể tích phân bố thấp
 Thể tích phân bố thể phụ thuộc
 Giá trị của nó thuốc, Ái lực của thuốc gắn kết với receptor trên mô , ái lực của thuốc gắn
trên protein huyết tương
  Tính thân dầu
 Giới tính cân nặng bệnh lý của bệnh nhân
32. Các thuốc gắn chặt với protein huyết tương không thể phân bố đến mô -> Thể tích phân bố
bằng thể tích huyết tương
 Một thuốc có thể tích phân bố cao chưa chắc hoàn toàn tập trung trong mô có thể tập
trung ở máu vì thuốc gắn kết với protein sẽ bị giữ lại trong mạch máu còn thuốc dạng tự
do đi đến các cơ quan, mô
 Có những phân tử có Thể tích phân bố rất lớn như: Imipramin ( V = 2100l L) ,
Chlopromin ( V = 1050 ), Wafarin ( V = 8 L )
 Phân biệt thuốc phân bố tốt hoặc kém trong môn dựa vào giá trị V
 Nếu V < 1L/kg : Phân bố kém ở mô, gắn kết nhiều ở huyết tương
 Nếu V > 5L/kg: Phân bố nhiều ở mô,cơ quan
 Công thức tính thể tích phân bố

 V = Vp + Vt * fu/fuT
V Thể tích phân bố
Vp Thể tích huyết tương
Vt Thể tích mô, nước
fu/fuT : Tỷ lệ thuốc ở dạng tự do có trong huyết tương và thuốc tự do có trong mô
 Thuốc gắn chặt với protein huyết tương thì tỷ lệ thuốc tự do có trong mô ít, thuốc tự do
có trong huyết tương thấp Thì xem thể tích phân bố bằng thể tích huyết tương
 Nếu thuốc vừa phân bổ trong huyết tương và phân bố trong mô thì thể tích phân bố bằng
thể tích huyết tương + thể tích tự do thuốc đến mô x tỉ lệ
33. Sự phân bố thuốc bị ảnh hưởng bởi các yếu tố bên ngoài
- Tuổi tác ở trẻ sơ sinh và người già có những sự thay đổi
+ Trẻ sơ sinh có tỉ lệ nồng độ thuốc tự do trong máu khi dùng thuốc cho trẻ tăng hơn là người
trưởng thành do trong máu của trẻ có nồng độ bilirubin, bilirubin tăng sẽ cạnh tranh Protein
huyết tương từ đó dẫn đến tăng nồng độ thuốc tự do trong máu
+ Người lớn tuổi thì sẽ thay đổi tỉ lệ protein huyết tương , Albumin giảm thì sẽ dẫn đến sự thay
đổi quá trình và thể tích phân bố
- Những bệnh mà ảnh hưởng đến Albumin , Protein huyết tương trong máu sẽ ảnh hưởng
đến quá trình phân bố như : suy gan, suy thận, Giải phẫu ,mất máu, bị phỏng,
- Sự tương tác thuốc ảnh hưởng đến Khả năng gắn kết ảnh hưởng đến thể tích phân bố ví dụ
thuốc có ái lực mạnh sẽ đẩy thuốc có ái Lực yếu ra khỏi vị trí gắn kết
 Wafarin + Non steroid thì Non steroid có ái lực mạnh với protein huyết tương nên sẽ đẩy
Wafarin Ra khỏi vị trí gắn kết, Wafarin Có khoảng điều trị hẹp nên khi nồng độ thuốc
Wafarin Tăng chế gây ngộ độc xuất huyết
 Digoxin + Quinidin thì Quinidin đẩy Digoxin ra khỏi vị trí gắn kết Gây ngộ độc do
digoxin
ÔN

Phân bố

1. Thuốc gắn với protein có đặc điểm : không thể hiện tác dụng dược lý, không đi qua thành
mạch, kéo dài tác dụng thuốc

2. Thuốc gắn protein huyết tương không được chuyển hóa , thải trừ

3. Sự gắn kết giữa thuốc cùng ái lực trên protein huyết tương : cạnh tranh, nồng độ thuốc dạng tự
do tăng tạo độc tính

4. Nồng độ thuốc tại huyết tương ( C ) giảm khi : thuốc di chuyển theo thành mạch để đến
khoảng tế bào -> thể tích thuốc tăng

5. Các mức độ phân bố thuốc : 4 mức

6.Thuốc gắn chặt protein huyết tương : thể tích phân bố giảm

 Sự phân bố thuốc là di chuyển của thuốc từ hệ thống tuần hoàn đến các cơ quan ,các mô
 Phân bố đưa thuốc đến vị trí tác động cơ quan khác như : cơ quan Dự trữ ,cơ quan tiêu
hóa, thải trừ
 Yếu tố quan trọng trong quá trình phân bố là khả năng thuốc gắn kết với protein huyết
tương, Vì chỉ có gắn kết với protein huyết tương mới quyết định được hiệu quả của
thuốc, Quyết định được thuốc có được chuyển hóa / thải trừ
 Thuốc dạng Tự do không được di chuyển qua mạch máu , không được phân bố đến
mô, không gây tác động, không chuyển hóa không thải trừ
 Quá trình gắn kết với protein huyết tương là quá trình thuận nghịch và có khả năng gây
nên sự tương tác thuốc do cạnh tranh tại vị trí gắn kết
 Quá trình gắn kết với protein huyết tương là quá trình thuận nghịch và có khả năng gây
nên sự tương tác thuốc do cạnh tranh tại vị trí gắn kết
 Yếu tố ảnh hưởng đến quá trình phân bổ thuốc là
- Lưu lượng máu sự tương máu : Cơ quan nhận được nhiều máu thì sự phân bố
thuốc đến cơ quan đó càng nhanh , Lượng thuốc phân bố đến cơ quan càng nhiều
và ngược lại
- Tính thấm của thành mạch máu : Có tính chọn lọc chỉ cho phép ở dạng không ion
hóa kích thước phân tử nhỏ , tan trong lipid mới đi qua được . Còn thuốc ion hóa
thì phân bố thông qua khoảng kẽ nằm trên mạch máu
 Hàng rào đặc biệt trong cơ thể : máu não, nhau thai
pH của mô quyết định khả năng ion hóa
Khả năng gắn kết của thuốc với mô :
- Thuốc có thể gắn kết tại vị trí tác động với mô đặc biệt, thuốc tích trữ nhiều ở mô
cần giảm liều
 - Thuốc đắng với mô không phải là vị trí tác động thì cần lưu ý những độc tính (
như thuốc có thể tích tụ ở xương, mô mỡ gây độc )
- Khả năng gắn kết của thuốc với mô phụ thuộc ái lực giữ thuốc với receptor, thành
phần tế bào
 Thông số quy định đánh giá sự phân bố của thuốc dựa vào thể tích phân bố
- Thể tích phân bố là : thể tích lý thuyết cần thiết dùng để phân bố hợp thuốc để
đảm bảo nồng độ thuốc đến các đến các mô Bằng nồng độ thuốc trong huyết
tương
- Thuốc có thể tích phân bố nhỏ thì khó đến mô và ngược lạiThể tích phân bố càng
cao thì khả năng gắn kết của thuốc đến mua càng lớn ( V nhỏ hơn 1 kém số lớn
hơn 5 tốt)

Bài 4 : Chuyển hóa - Thải trừ

1. Chuyển hóa thuốc là quá trình biến đổi sinh học của thuốc thành dạng dễ tan hơn, dễ đào
thải hơn. Diễn ra chủ yếu ở gan
2. Thải trừ qua đường gan mật, Bài xuất ra khỏi cơ thể
3. Thuốc muốn được phân bố đến các mô gan, thận ,mật và thể hiện tác động thì cần khác yêu
cầu
 Thuốc dạng tự do kích thước phân tử nhỏ mới có thể đi xuyên qua mô đến cơ quan
- Các thuốc acid sẽ bị ion hóa trong môi trường kiềm
- Thuốc kiềm thì ion hóa trong môi trường acid
- Tùy thuộc vào sự liên quan, pH tại mô - môi trường hấp thụ - tại môi trường phân
bố - pKa của chúng được mà tính toán tỷ lệ thuốc ở dạng không ion hóa và ion
hóa là bao nhiêu -> khả năng trước đi qua màng tế bào hay không
 Thuốc thân dầu , không bị ion hóa, kích thước nhỏ
- Còn phức hợp thuốc - protein huyết tương rất cồng kềnh nên thuốc không thể đi
vào những khoảng kẻ . Nên thuốc không được phân bố chuyển hóa thải trừ mà
chỉ tập trung chủ yếu ở huyết tương
 Thuốc thân dầu mới đi qua được màng photpholipid kép :
- thuốc sử dụng cho người ở dạng Lipophilic mới có thể Hấp thu phân bố chuyển
hóa thải trừ được
- thuốc dạng Lipophilic thân dầu khó tan trong nước nên khó đào thải qua đường
nước tiểu
 vì vậy cần có quá trình chuyển hóa để chuyển hóa chất thuốc trong cơ thể từ
dạng Lipophilic thành dạng Hydrophilic thân nước để dễ hòa tan đào thải ở thận giúp
cho thuốc đó được thải trừ, Chấm dứt tác dụng của thuốc bên trong cơ thể. Nếu thuốc
 trong cơ thể chúng ta mà không được chuyển hóa không được thải trừ thì nó sẽ gây ra
những tác dụng phụ không mong muốn và độc tính
4. Dược động học tuyến tính của một thuốc
 Phân loại : 2 loại
- Dược động học bậc 1
+ Khả năng phải trừ chuyển hóa của thuốc tỉ lệ thuận với nồng độ của thuốc : Thuốc đưa
vào cơ thể với liều lượng thấp thì lượng thuốc chuyển hóa sẽ ít , Thuốc đưa vào cơ thể
với liều lượng cao thì lượng thuốc chuyển hóa sẽ cao
+ Xuất hiện ở các thuốc mà khoảng nồng độ đều sử dụng nằm trong khoảng trị liệu
( là Là liều lượng mà thuốc cho tác động dược lý nhưng không gây ra độc tính)
-> Một thuốc bình thường đều không đổi nhưng vẫn nằm trong khoảng điều trị Thì lượng
Thuốc được chuyển hóa và thải trừ qua từng đơn vị thời gian là một hằng số không đổi,
Đường thẳng tuyến tính đi qua tâm
- Dược động học bậc 0
+ Thuốc đặc biệt như Ethanol , thuốc chống động kinh phenytoin : Lượng enzym chuyển
hóa thuốc là nồng độ nhất định ít thay đổi, Thời gian đầu cho bệnh nhân sử dụng một liều
nhỏ vừa phải thì lượng thuốc trong huyết tương càng tăng thì sự chuyển hóa càng tăng .
+ Mức độ tăng của quá trình chuyển hóa chỉ tăng ở một mức độ nào thôi, khi lượng
thuốc đưa vào cơ thể nhiều hơn số lượng enzym có trong cơ thể để chuyển hóa thì sẽ bảo
hòa enzym, bảo hòa chuyển hóa.
-> Nồng độ Thuốc được chuyển hóa là một con số nhất định và không thay đổi, lượng
thuốc chuyển hóa không phụ thuộc vào đưa vào ít hay nhiều, không phụ thuộc vào nồng
độ thuốc trong huyết tương
 Ngoài ra còn có sự hỗ trợ của enzym chuyển hóa: Là hệ thống chuyển hóa thuốc ,chất nội
sinh ,ngoại sinh
- Các Enzym này có tính chất cảm ứng - ức chế: Bị ảnh hưởng bởi các yếu tố thuốc,
bệnh lý ,gen ,di truyền.
- Các enzym có tính đa hình: Đa dạng bởi các cá thể để nên sự khác biệt về di
truyền làm enzym có những đồng dạng không giống nhau
- Các chất được chuyển hóa bởi hệ thống enzym chuyển hóa gọi là cơ chất
( chất nền): Các thuốc mà cùng là cơ chất của Enzym thì sẽ ảnh hưởng đến sự
chuyển hóa lẫn nhau của thuốc
- Các Enzym có liên quan đặc biệt tính đến sự chuyển hóa thuốc, đó là Các Enzym
thuộc pha 1 và pha 2 của thuốc chuyển hóa tại gan

* Pha 1
 Enzym tham gia quá trình chuyển hóa : CYP450 Thực hiện phản ứng oxi hóa khử hoặc
deankyl
 Enzym monoxygenases ( FMOs): Enzym pha 1 thực hiện phản ứng oxi hóa Nitơ, lưu
huỳnh, phospho
 Epoxide hydrolases ( EHs) : Thủy phân cắt khung Epoxide
* Pha 2: tranferase là Enzym thực hiện quá trình tổng hợp, liên hợp Giữa thuốc chất chuyển hóa
với các phân tử khác
 Sulfotransferases ( SULT) : Enzym đưa gốc Sunfat vào cấu trúc hóa học của thuốc
 UDP - glucurononosytranferase ( UDTs) : Enzym xúc tác gắn gốc axidgluconic vào phân
tử thuốc
  Glutathione-S tranferase ( GSTs) : Gắn gốc glutathione vào cấu trúc phân tử thuốc
 N-acetyl tranferase ( NATs) , Metyltranferase ( MTs) : enzym xúc tác Cho phản ứng
tráng gốc Acetyl hoặc metyl vào
*Những enzym ít đặc hiệu hơn
 Alcohol dehydrogennase: phản ứng khử ancol
 Aldehyd dehydrogennase: phản ứng khử Aldehyd
 NADPH - quiose oxidoraductase ( NQO) : phản ứng khử nhóm chứa quinon
5. Vai trò của quá trình chuyển hóa thải trừ
 Trước khi thuốc được hấp thu vào máu thì thuốc được chuyển hóa lần đầu ở một số cơ
quan như ruột, gan , phổi nên gây mất mát nồng độ thuốc -> giảm hiệu lực điều trị của
thuốc.
 Quá trình chuyển hóa sẽ gây ảnh hưởng đến tính chất của thuốc, nhưng vai trò của quá
trình chuyển hóa thải trừ là
o Tạo ra các hợp chất dễ tan trong nước hơn để tăng tính tan của thuốc để dễ đào
thải
o Biến đổi tính chất thuốc về cấu trúc hóa học để trở thành dạng hoạt tính mạnh hơn
ban đầu hoặc chấm dứt hoạt tính hoặc tăng độc tính, tăng tác dụng
Ví dụ Phenytoin
- Có cấu trúc rất thân dầu lipophilic Có thể đi vào hệ thống thần kinh hàng rào máu
não, Do nó thân dầu nên khó đào thải Vì vậy khi nó đi vào trong máu sẽ được
phân bố đến các cơ quan chuyển hóa như gan ( tại gan sẽ bị chuyển hóa bởi Các
Enzym tại pha 1 pha 2)
- Ở pha 1 phenytoin bị hydroxy hóa nhờ CYP tạo 4-hydroxy phenytoin tan trong
nước, Nhưng chưa dễ dàng đào thải cần phải đi qua pha 2
- Pha 2 xúc tác bởi enzym hỗ trợ phản ứng liên hợp nhờ UGT thì 4-hydroxy
phenytoin Chuyển thành 4 hydroxyphenyl glucoronic, Lúc này Phân tử phenytoin
sẽ liên hợp với gốc axit axit gluconic. Phân tử này có tính chất rất tan trong nước
và đào thải qua đường thẳng
-> Mục đích là chuyển phenytoin từ chất thân dầu thành thân nước để dễ dàng đào thải

Chuyển hóa
6. Cơ quan chuyển hóa là gan
- Tại gan chuyển hóa qua 2 phase
Phase 1:
 chịu sự xúc tác của enzym phase1, chuyền thành chất chuyển hóa bị oxi hóa
 Biến thuốc ít thành dẫn chất dễ tan hơn, Phản ứng chuyển hóa làm bất hoạt tăng hoạt
tính, biến thuốc thành chất chuyển hóa có khả năng gây độc
Phase 2:
 Liên hợp gắn kết với các phân tử khác để tạo thành Các sản phẩm chuyển hóa
 Bất hoạt hoạt tính của thuốc bằng cách liên hợp thuốc ở dạng tự do hoặc Biến chất
chuyển hóa thứ cấp thứ hai ( chất chuyển hóa này không có tác dụng )
-> Hầu hết các chất chuyển hóa trải qua pha 1 và 2 sẽ bị bất hoạt, tan trong nước nên dễ đào
thải
7. Tác dụng của quá trình chuyển hóa đối với thuốc
 Gây bất hoạt thuốc: Procain thuốc gây tê sau khi được chuyển hóa tạo thành dẫn chất
acid ( không có tác dụng )
  Thuốc tiền dược ( Thuốc không có tác dụng dược lý, nhưng khi đi vào cơ thể , nhờ
vào quá trình chuyển hóa của cơ thể mà tạo thành chất có tác dụng dược lý): ví dụ
Prazepam Là tiền dược được chuyển hóa bởi Các Enzym ở gan được chuyển thành
Desprazepam ( chất có hoạt tính )
 Tăng độc tính acetaminophen khi đi vào cơ thể nó lành tính Tuy nhiên khi nó được
chuyển hóa ở gan thì nó tạo thành dẫn chất Imin ( dẫn chất có khả năng gây độc, hủy
hoại tế bào gan). dẫn chất Imin được gắn kết với dẫn chất glutathione thì nó an toàn
không gây độc nhưng nó sử dụng quá liều thì sự giải độc của glutathione bị bão hòa dẫn
đến tích tụ chất chuyển hóa Paracetamol gây độc tế bào gan ( Giải thích tại sao dùng para
quá liều gây độc)
 Làm tăng tác dụng của thuốc: Codein có tác dụng giảm đau nhưng khả năng giảm đau
của Codein thể hiện qua sự chuyển hóa thuốc tại gan , Codein chuyển thành Morphin
-> Vì vậy làm tăng tác dụng giảm đau của thuốc khi đi vào cơ thể
8.Sự khác nhau của quá trình chuyển hóa và quá trình chuyển hóa lần đầu
Quá trình chuyển hóa là khi thuốc để đến được hệ tuần hoàn
Quá trình chuyển hóa Lần đầu là thuốc được diễn ra trước khi nó được hấp thu
9. Các Enzym , vị trí của quá trình chuyển hóa
* Thuốc uống
 Chuyển hóa ở gan, nhưng thực chất nó diễn ra ở nơi có enzym chuyển hóa đó là hệ tiêu
hóa ( GI tract)
- Hệ tiêu hóa bao gồm: hầu, thực quản ,dạ dày ,ruột non ,ruột già, gan. trong đó
gan ruột là cơ quan chuyển hóa quan trọng vì ở đây chứa rất nhiều Enzym có khả
năng chuyển hóa thuốc.
- Thuốc dùng đường uống sẽ đi từ miệng -> thực quản -> dạ dày -> ruột và được
hấp thu ở hệ thống mao mạch ruột rồi đưa vào hệ thống tuần hoàn chung còn một
ít thuốc sẽ đi về gan để thực hiện quá trình chuyển hóa
 Thuốc dùng đường uống sẽ đi qua nhiều nơi có khả năng chuyển hóa thuốc
- Hệ thống vi khuẩn đường ruột: Có những mang biến đổi cấu trúc sinh học của
thuốc đây là nơi quá trình chuyển hóa thuốc diễn ra lần đầu
- Xuống ruột non tiếp xúc với hệ thống biểu mô màng tiêu hóa : Trên lớp biểu mô
của tế bào màng tiêu hóa có những enzym, Thuốc để được chuyển hóa tại các tế
bào biểu mô các chất chuyển hóa
- Khi thuốc theo hệ thống mạch máu đến tĩnh mạch cửa rồi đổ về gan: được
các enzym chuyển hóa trong tế bào gan chuyển hóa thuốc thành chất chuyển hóa
. các chất này tiết vào máu để được thải trừ qua thận hoặc đưa xuống đường gan
mật
* Thuốc tiêm
 Tiêm tĩnh mạch đi thẳng vào hệ thống tuần hoàn chung, hoặc đổ vào hệ thống tuần hoàn
chung rồi đi đến gan, nhưng nó không đi qua ruột nên không chuyển hóa ở ruột
 Các chất chuyển hóa sẽ được tiết trở vào máu hoặc đưa vào gan mật giúp thuốc dễ đào
thải

10. Cơ quan thực hiện quá trình chuyển hóa quan trọng: Gan
 Là cơ quan bài tiết các chất , biến đổi sinh học chuyển hóa của thuốc trong cơ thể
 Là cơ quan nhận được một lượng máu rất nhiều:
o Máu ở ruột:1100 ml/phút
 o Máu ở động mạch, tĩnh mạch : 350 ml/phút
 Là cơ quan có lưu lượng máu chiếm 1/3 cung lượng tim
 Bên trong gan chứa các khoang chứa thể tích máu rất nhiều ( 500 ml máu )
-> lượng máu đến gan rất dồi dào -> thuốc được phân bố nhanh
 Gan có cấu trúc đặc biệt ( có khoảng kẽ để thuốc dễ dàng được phân bố đến hệ
thống máu để đổ về gan) nên phần lớn thuốc sẽ được chuyển hóa ở gan
 Trong gan có các tĩnh mạch cửa bên trong là tế bào gan, trong tế bào gan có
những ống mật và các túi mật chứa dịch mật , acid mật
11. Cấu trúc mạch máu
 Hệ thống mao mạch ở gan là một cấu trúc cho phép chất đi ra đi vào dễ dàng
 các lớp mạch máu có lớp nội mạc bên trong lớp màng bên ngoài
 Các mạch máu ở gan sẽ có những khoảng kẽ cho phép sự trao đổi chất từ trong
ra ngoài và ngược lại
 lượng thuốc từ gan đến các nơi khác rất nhiều
 Thuốc sau khi được phân bố, sẽ đi đến khoãng kẻ lớp nội mạc - Khoảng không
gian để thuốc khuếch tán vào từ đó đi vào tế bào gan
 Trong khoảng không gian này có những đại thực bào có khả năng bắt giữ và tiêu
diệt vi khuẩn để tránh nhiễm khuẩn gan
12.Cấu trúc xoang gan
 Trong tĩnh mạch có các tế bào gan xếp liên tục với nhau
 Có ống mật : là nơi các dịch mật và các chất chuyển hóa đổ về
 Bên trong mao mạch có các khoảng kẽ để tế bào có thể di chuyển , và có các đại
thực bào để tiêu diệt vi khuẩn
-> Tế bào gan là nơi tiết dịch mật vào các ống mật.
 Thuốc sau khi được hấp thu đi xuyên qua lớp mạch máu sẽ được phân bố đến tĩnh mạch
dưới và được đi về gan.
 Khi thuốc được đưa về gan sẽ vượt qua lớp màng mạch máu để đi đến các tế bào vào
gan, được chuyển hóa ra
 Trong tế bào gan chính là nơi sản xuất dịch mật và các chất chuyển hóa sẽ được hòa vào
trong dịch mật rồi tiết vào ống mật
-> rồi đưa rồi đưa vào các Túi mật ->túi mật sẽ dẫn thuốc vào ruột
- Cấu tạo tế bào gan
Chứa nhiều enzym cần cho quá trình chuyển hóa: Các Enzym nằm ở ti thể, lưới nội chất nhám
/ trơn
 Vai trò quan trọng trong chuyển hóa các chất là lưới nội chất trơn
 Vị trí để thực hiện chuyển hóa
Mặt vỹ mô : gan
Mặt vi mô: trong tế bào gan, chuyển hóa tại nơi có nhiều enzym chuyển hóa bên trong tế
bào gan ( lưới nội chất)
13. Phase 1,2
 Phase 1 :
- Thực hiện phản ứng oxi hóa - khử , phân giải
- enzym quan trọng nhất là CYP450, ngoài ra có enzym : FMOs,EHs
 Phase 2: phản ứng liên hợp
- enzym pha 2 xúc tác phản ứng liên hợp chất phản ứng với phân tử thứ 2 là acid glucoronic
- enzym xúc tác liên hợp ( SULT, UGTs, GSTs, NATs, MTs)
  Ngoài ra còn có enzym xúc tác phản ứng oxi hóa, hydroxy hóa
-> Sự chuyển hóa của Pha 1 và pha 2 tập trung chủ yếu ở lưới nội chất
14. Các enzym của quá trình chuyển hóa
 CYPP450 : Enzym xúc tác pha 1, nằm trên Màng photpholipid của lưới nội chất
- Thuốc muốn Được chuyển hóa thì phải đi đến đây, gắn kết với Enzym này
- CYPP450 chứa protowafarin ( bên trong nhân chứa Fe, trên màng tế bào
thì CYPP450 Là enzym có khả năng nhận điện tử từ H+ từ NADPH - CYP450,
NADPH - CYP450 mang electron từ NADPH chuyển cho CYPP450 nằm trên
màng tế bào.
- Sau khi CYPP450 nhận điện tử thì nó trở thành có hoạt tính về thực hiện xúc tác
15. Số phận của thuốc sau khi đi vào tế bào gan
 Thuốc được đưa vào gan theo đường tĩnh mạch cửa -> theo máu đến lớp màng tế bào gan
 Khi khuếch tán qua màng tế bào gan thì bản chất thuốc là thân dầu mới qua màng tế bào
được. Được chuyển hóa trên các màng của lưới nội chất trơn
- Ví dụ : R + Phenyl : cấu trúc thân dầu, đi vào trong tế bào gan sẽ được hydroxyl
hóa gắn thêm một nhóm OH vào, gốc hydroxyl hóa này đã được chuyển hóa
trong pha1
-> Tạo ra sản phẩm là gốc hydroxyl có chứa nhân thơm , Sau đó sản phẩm tiếp tục đi
đến pha 2 nó sẽ được gắn với phân tử axit gluconic tạo thành phức hợp glucuronic
của phân tử đó , Glucuronic là sản phẩm chuyển hóa được vận chuyển ra khỏi tế bào
nhờ các tranporter hoăc Protein vận chuyển. Đưa vào ống mật bởi hệ
thống tranporter trên màng ( ví dụ ABC tranporter được bài xuất trên ống mật Rồi
từ đó sẽ được đưa trở về ruột theo đường mật ở gan
 Số phận của thuốc ( đặc biệt thuốc thân dầu )
Pha 1:
- Sẽ đi từ gan nơi có chứa enzym là các màng của lưới nội chất , Đặc biệt các
thuốc có chứa vòng thơm thì sẽ bị hydroxy hóa gắn thêm một nhóm OH nên nó sẽ
thân nước hơn
Pha 2:
- acid gluconicliên hợp với các chất chuyển hóa ở pha 1 tại nối oxy của gốc
hydroxy tạo thành ether glucoronic
- Cấu trúc này rất thân nước nên có thể được vận chuyển đi ra khỏi tế bào gan để
đưa vào máu theo chiều gradient nồng độ hoặc đưa vào trong ống mật nhờ nhóm
ABC tranporter để bài xuất đưa trở lại gan và đào thải qua đường gan mật, còn
Thuốc đưa trở lại máu sẽ được đào thải qua thận theo nước tiểu
16. Quá trình Thuốc được chuyển hóa ở gan
- Cấu trúc tế bào gan : Gồm nhiều bào quan bên trong, Bào quan chứa Các Enzym là các lưới
nội chất
- Khi dùng thuốc là chất nền của các enzym, thì thuốc có khả năng gắn với enzym. Nếu dùng lâu
dài thì màng của lưới nội chất này sẽ dày lên tạo hiện tượng sER hypertrophy ( sự phì đại của
lớp màng nội chất dày hơn )
Ví dụ: người bệnh dùng thuốc nhóm phenobarbital Thì nó sẽ gắn kết với receptor trong nhân
-> tăng biểu hiện các Enzym chuyển hóa thuốc ( CYP2C9, CYP2D6) gây cảm ứng enzym
Sự cảm ứng enzym làm tăng quá trình chuyển hóa và biến đổi sinh học của thuốc
 màng của lưới nội chất này sẽ dày lên tạo hiện tượng sER hypertrophy ( sự phì đại của
lớp màng nội chất dày hơn )
17. Hệ thống enzym
Phase 1:
- Nhiều nhất là : CYPP45 ( 1A1,1A2,1B1,2A6,2B6,2C8,2C9,2C10,2D6,2E1,3A4,3A5)
- Ngoài ra : epoxid hydrolase, esterase, ezym khác
Phase 2
- Nhiều nhất : UGTs ( Enzym Xúc tác phản ứng liên hợp của thuốc với axit gluconic),SULTs(
Enzym Xúc tác phản ứng liên hợp của thuốc với sunfat), GSTs ( Enzym Xúc tác phản ứng liên
hợp của thuốc với Glutathione)
- Ngoài ra : NATs ( Enzym Xúc tác phản ứng liên hợp của thuốc với N acetyl), TPMT( Enzym
Xúc tác phản ứng liên hợp của thuốc với GỐC METYL)
18. Phản ứng xảy ra trong quá trình chuyển hóa
- Oxi hóa: Pha 1
Gồm các phản ứng :
Cắt bớt gốc ankyl Thành cấu trúc nhỏ hơn
ankyl tại vị trí oxy ( codein, indomethacin, dextromethorphan)
cắt gốc ankyl tại vị trí nitơ ( ví dụ Imipramin, diazepam, morphin, tamociphen,
thyophilin, cafein )
hydroxyl hóa , cắt amin
- Thủy phân Pha 1
- Liên hợp Pha 2

19. Phase 1 :
- Phản ứng oxi hóa
Có hai loại

 Loại 1 : đưa oxygen vào trong phân tử thuốc: hydroxyl hóa, đưa oxy vào cấu trúc tạo
epoxid, đưa oxy vào gốc lưu huỳnh
 Loại 2 : cắt phân tử thành những mạch ngắn hơn ( deankylnase)

Ví dụ :

Cloromazin : Đường phân tử oxi hóa Vào trong cấu trúc tạo gốc sunfo ( Sunfoxidation)

Hoặc đưa nhóm OH vào trong cấu trúc thuốc ( acetaminophen)

 Sản phẩm của quá trình oxy hóa này thì nó sẽ được Liên hợp với axit gluconic ở pha 2
- Phản ứng khử
 Khử ở vị trí có nitơ: ví dụ Nitrazepam Khử từ NO2 thành NH2
 Khử ở vị trí có oxi:
Ví dụ Cortisone ở nhóm Ketaoxygen thành hydroxy, nhóm hydroxy tạo cho Cấu trúc thuốc thân
nước hơn ( từ cortisone thành cortisol), cortisol và các chất glucocorticoid nội sinh
ví dụ Prednisone bị oxi hóa Ketaoxygen thành hydroxy thành Prednisol
- Phản ứng thủy giải

 Acetylcholin dưới tác dụng của Acetylcholinesterase thủy phân Acetylcholin thành
Axetat và cholin
Aspirin sau khi bị thủy phân chuyển thành salicylic axit và axit axetic. sản phẩm của quá trình
chuyển hóa là một chất có hoạt tính, khi đưa vào cơ thể Nó vẫn giữ được hoạt tính
 Một số thuốc ở dạng tiền dược, không có tác dụng dược lý qua quá trình chuyển hóa sẽ
chuyển thành chất có tác dụng dược lý : (enalapril → enalaprilat ; testosterone
→decanoat testosterone)
enalapril Không có hoạt tính, khi đưa vào cơ thể dưới tác dụng của esterase nó sẽ chuyển thành
enalaprilat, enalaprilat có hoạt tính nên nó có khả năng ức chế men chuyển ( ACE), ACE là xúc
tác của quá trình chuyển từ Agiotensin 1 -> 2 gây cao huyết áp , thuốc này ức chế men chuyển
nên nó dùng để trị cao huyết áp. nhưng bản chất nó là tiền dược nên nó hoạt hóa bên trong cơ
thể
một số mang quan trọng
Mang epoxid ( là vòng có chứa Oxy) :
- Tạo ra bởi quá trình xúc tác chuyển hóa CYPP450, chất có cấu trúc epoxid thì sẽ có khả
năng phá hủy tế bào
-> cần chuyển hóa cấu trúc có dẫn chất là epoxid nhờ enzym mEH
Ví dụ : Carbamazepin : Là thuốc mà khi đưa vào cơ thể sẽ được chuyển hóa tạo ra cấu trúc
epoxid Carbamazepin. Dẫn chất này gây độc tế bào, rồi nó được enzym mEH
nằm trên lớp màng lưới nội chất Xúc tác thủy phân cấu trúc epoxid tạo dihydro carbamazepin
( tan tốt và không có khả năng gây độc) .
- Nhưng mEH tạo ra những tác dụng phụ không mong muốn
Ví dụ : Omegaba / Eicosapentanoid acid bị chuyển hóa bởi CYPP450 xúc tác o xi hóa tạo epoxid
của Omegaba ( Eposyelcosatetranoic acid) có khả năng kháng viêm nhưng Epoxid này bị Thủy
phân bởi Các Enzym thủy phân trong tế bào là các sEH , sEH thủy phân cấu trúc epoxid của
Omegaba hình thành những chất metabolai không có hoạt tính kháng viêm
-> Để Omegaba có tác dụng thì phải ức chế chế sEH
Các enzym thuộc nhóm P450
 Bản chất là hemoprotein ( protein có nhân protopropirin, Bên trong có phân tử ion sắt)
 có hơn 40 nhóm
 họ quan trọng CYP1, CYP2, CYP3 , đặc biệt 3A4 ,3A5
 phân bố chủ yếu ở gan , ruột
 Sự biểu hiện của các CYPP450 bị ảnh hưởng bởi các chất cảm ứng, Chất ức chế
 Có tính đa hình cao , tham gia xúc tác phản ứng hóa Chuyển hóa của rất nhiều thuốc
 1 Thuốc được chuyển hóa bởi nhiều enzym, Một enzym chuyển hóa rất nhiều thuốc
 Những Thuốc được chuyển hóa cùng một enzym sẽ gây ra tương tác thuốc
 Những thuốc chuyển hóa bởi CYPP450 thì nồng độ Sự biểu hiện của các CYPP450 bị
ảnh hưởng bởi các chất cảm ứng, Chất ức chế CYPP450 đó sẽ ảnh hưởng rất nhiều đến
khả năng chuyển hóa thuốc.
- khi nồng độ enzym chuyển hóa tăng thì sự chuyển hóa cũng sẽ tăng theo
- khi nồng độ enzym chuyển hóa giảm thì sự chuyển hóa cũng sẽ giảm
 CYPP450 ngoài khả năng chuyển hóa thuốc thì nó còn chuyển hóa chất nội sinh và
ngoại sinh

 Cơ chất của enzym / chất nền : chất có khả năng chuyển hóa bởi enzym CYPP450
 Chất ức chế enzym: là thuốc khi sử dụng có thể gắn kết và enzym với áp lực cao làm
giảm khả năng chuyển hóa của Enzym đó trên thuốc khác và trên chính nó
 Chất cảm ứng enzym: là thuốc ,chất nội sinh, chất ngoại sinh ức chế tổng hợp
CYPP450. làm tăng nồng độ thuốc chuyển hóa bên trong cơ thể.
Cách thuốc cảm ứng enzym
 Gắn kết với các yếu tố dịch mã bên trong nhân, làm tăng tổng hợp mARN , làm tăng
tổng hợp protein mã hóa cho enzym đó
 Chất ức chế là những chất có thể gắn kết với CYPP450 , làm giảm khả năng chuyển hóa
của enzym này trên cơ chất.
 Những chất có khả năng chuyển hóa bởi CYPP450 Gọi là cơ cấu trúc chất nền của
CYPP450
 Thuốc có khả năng cảm ứng enzym thì thuốc sẽ tăng biểu hiện gen của enzym Bằng cách
khi đưa vào bên trong tế bào thì nó sẽ gắn kết với receptor hoặc các yếu tố cần thiết cho
quá trình dịch mã -> làm tăng biểu hiện của mARN, protein -> Tăng chuyển hóa thuốc
đó
 Chất có khả năng gây cảm ứng enzym nhưng tăng biểu hiện P - glycoprotein : Vì nó gây
tăng cảm ứng enzym nên sẽ tăng sự chuyển hóa thuốc đó, biểu hiện
P glycoproteinnên nên hiệu quả điều trị của thuốc giảm
 Chất gây cảm ứng enzym thì phải tương tác với receptor trong nhân Để làm tăng biểu
hiện protein mã hóa enzym đó
 Receptor trong nhân mà gắn kết được với các thuốc để điều hòa biểu hiện gen của các
enzym là ARH , CAR, PXR, FXR, VDR,PPARs, RAR, RXR: một thuốc muốn gây cảm
ứng Enzym thì nó phải gắn kết với receptor này để điều hòa quá trình sinh tổng hợp của
enzym
 Một thuốc có khả năng cảm ứng enzym hoặc ức chế enzym: Sự ức chế và cảm ứng này sẽ
tác động lên đồng dạng CYTOCHROME P450
- Dạng đồng dạng của CYPP450 là CYP1A2,CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4
 CYPP1A2:
o Bị cảm ứng bởi Omeprazol, Thuốc khói thuốc từ thuốc lá, thịt nướng . khi nồng
độ của emzym 1A2 tăng thì sẽ tăng quá trình chuyển hóa của chất chịu sự chuyển
hóa enzym này ( clozapin, estradiol, haloperidol, theophylin). Làm giảm hiệu
quả điều trị của thuốc
o Nhóm kháng sinh cloropinolon có khả năng ức chế CYPP1A2 làm giảm quá trình
chuyển hóa của cơ chất gây tăng độc tính
 CYP2C9, CYP2D6 Sẽ chuyển hóa một số thuốc: iprofen, lorsactan, codein
 CYP3A4
o Thuốc cảm ứng enzym CYP3A4 : Rifamicin , Carbamazepin ,Phenytoin, làm tăng
quá trình giảm tác dụng của thuốc.
o ức chế 3A4 : Cobisistat ,macrolid,Nước ép từ quả bưởi sẽ ức chế enzymvà làm
giảm sự chuyển hóa và làm tích tụ tăng ngộ độc
Tương tác thuốc
- Những chất ức chế enzym sẽ làm tăng hiệu quả và độc tính thuốc ( Cimetidine, Macrolide,
Fluoxetine, dust, heavy metal, grapefruit)
- Những chất cảm ứng enzym sẽ làm giảm tác dụng của thuốc ( rifampicin, Carbamazepin
,phenobarbital, griseofulvin, smoke..)
- Cồn ban đầu là chất ức chế, khi dùng chung với thuốc khác sẽ gây độc tính. Nhưng sau một
khoảng thời gian sử dụng sẽ trở thành chất cảm ứng enzym -> dung nạp thuốc
- Tương tác của Rifampicin với
 gây cảm ứng enzym. khi sử dụng trên bệnh nhân dùng ciclosporin sẽ tăng biểu hiện của
CYP3A4, tăng quá trình chuyển hóa của thuốc sẽ làm giảm nồng độ ciclosporin trong
huyết tương. Khi nồng độ ciclosporin nằm dưới khoảng trị liệu thì Quá trình thải ghép sẽ
xảy ra gây nguy hiểm
 Rifamicin chống chỉ định cho bệnh nhân HIV vì làm giảm hiệu quả điều trị của thuốc trị
HIV
 đối với thuốc có khả năng ức chế Itraconazole: Ức chế CYP3A4, khi sử dụng kết hợp
với ciclosporin sẽ làm tăng nồng độ ciclosporin trong cơ thể trên thận, làm giảm khả
năng thải trừ thuốc Itraconazol
- Chế phẩm là chất ức chế CYP450
 nhóm CYP3A : Cobicistat ( Cobicistat Không có tác dụng dược lý nhưng nó ức chế
enzym nên sẽ tăng hiệu quả điều trị, Giảm chuyển hóa thuốc nên nó sẽ kết hợp điều trị
thuốc kháng HIV )
20. Phase 2
- Phản ứng liên hợp ( gắn kết phân tử thứ hai vào chất chuyển hóa, phân tử thứ 2 có thể là
glucoronic axit , sunfat, Glutathione, N acetyl, methyl )
- Ở pha 2 : thuốc mới tan hoàn toàn trong nước và bất hoạt, thải trừ qua đường thận - gan mật
 liên hợp thuốc dạng tự do hoặc chất chuyển hóa sản phẩm của pha 1 được tạo ra với
phân tử thứ 2 ( phân tử thứ 2 thường là axit gluconic, nhóm sunfat , nhóm acety, gốc
methyl)
- VÍ DỤ :
  Glucoronic acid gắn UDP . Bình thường trong cơ thể thì nhóm cacboxylic
của glucuronic dễ bị phân li nên phân tử glucoronidat Có tính phân cực cao và khả năng
Xuyên màng kém -> những thuốc liên hợp với glucuronic sẽ tăng tính phân cực, Dễ dàng
tan trong nước, dễ thải trừ nhưng khó tái hấp thu ( đặc biệt là ở thận)
-> Phản ứng liên hợp không diễn ra tức thì và nhanh chóng. nó chỉ diễn ra khi phân tử axit
gluconic ở dạng hoạt động ( UDP gluconic acid) . Glucuronic acid là phân tử có khả năng Cho
gốc glucozo axit này và đưa gốc này gắn vào phân tử thuốc hoặc gắn vào chất chuyển hóa trong
phản ứng chuyển hóa Glucoronic acid thì enzym UDP đóng vai trò quan trọng trong việc xúc tác
phản ứng này
UDP là UDP-Glucuronyltransferase, Là enzym xúc tác chuyển gốc glucoronin thuốc / chất
chuyển hóa -> glucoronin Sẽ chuyển 1 gốc glucoronic axid từ UDP Glucuronic acid đến chất
nền để tạo thành gluconic. các gluconic này mới có tính tan tốt, dễ đào thải
- Có rất nhiều Thuốc được chuyển hóa ở pha 2, và Xúc tác bởi enzyme UDP . Các yếu tố từ môi
trường ,khói bụi, hormones, androgens, estrogens, mineralocorticoid, glucocorticoid,
thyroxine,... Cũng là cơ chất được chuyển hóa bởi enzym UDP
- Khi salicylic axit tham gia phản ứng chuyển hóa ở pha 2 thì nó sẽ Liên hợp
+ Với glucuronic acid
 Glucoronyl transferase ( GUT) Là enzym xúc tác quá trình chuyển hóa. Chuyển
gốc glucoronic axit từ gốc UDP anpha Glucoro axit cho chất nhận là Salicylic axit
-> Tạo cấu trúc gluconic của Salicylic axit. Nếu cấu trúc thuốc là phenol hoặc có OH
thì
 trường hợp Salicylic axit Tạo ra các gluconic là ether
 trường hợp thuốc là axit mà nó gắn vào gốc Glucoronic acid glucuronic là este
-> glucuronic dạng ether hay este Có nghĩa là sự glucoronic liên hợp diễn ra tại vị trí phân tử
Oxy ( O-glucuronides). Những O-glucuronides Bị cắt bởi Các Enzym trong ruột beta
glucuronidase). Các N gluconic cũng Là phản ứng liên hợp Giữa các amin với axit gluconic
-> gluconic là những chất phân cực hơn, Là sản phẩm liên hợp các gốc glucoronic với phân tử
thuốc. Nếu các phân tử thuốc là các ancol, phenol,cacboxylic acid thì sẽ tạo ra O gluconic. Nếu
phân tử thuốc là amin sẽ tạo ra N Gluconic
+ Với Sunfat: xúc tác bởi enzym sulfotransferase ( Nằm trong bào tương). Sulfotransferase sẽ
chuyển một phân tử axit sunfuric Đến gốc ancol và phenol
chất cho phân tử gốc sunfuric acid là 3’ Phosphoadenine 5’ phosphosulfate .Khi kết hợp với
thuốc dưới tác dụng của enzym sulfotransferase thì góc sunfat sẽ gắn vào vị trí hydroxy của
nhân vòng tạo sản phẩm liên hợp. sản phẩm liên hợp có bản chất là axit.
+ Axetyl
+ Metyl
- Glucoronid acid
 Đường uống đi từ miệng - Thực quản - Dạ dày - ruột. thì quá trình chuyển hóa diễn ra
qua hai giai đoạn
 Đi dọc theo ống tiêu hóa, hấp thu vào máu , một phần thuốc sẽ đi vào lớp biểu mô niêm
mạc ruột đi vào hệ thống mao mạch đến tĩnh mạch rồi đổ về gan. Tại gan gồm các tế
bào gan, ống mật, túi mật Tiết ra các axit mật, Rồi các axit mật sẽ đổ vào ống mật, ống
mật đổ vào túi mật. rồi mật đó sẽ đưa về ruột.
 Thuốc dạng lipophilic có khả năng đi qua lớp màng tế bào, Được hấp thu phân bố ở gan
Rồi đi vào trong tế bào gan. Trong tế bào gan chứa Các Enzym chuyển hóa Là các lưới
 nội chất hoặc Trong bào tương. Thuốc đến tế bào gan sẽ trải qua quá trình chuyển hóa Ở
pha 1 và pha 2
 Khi được chuyển hóa bên trong tế bào gan thì thuốc để được biến đổi thành chất chuyển
hóa liên hợp mà thân nước.
 Các chất chuyển hóa liên hợp thân nước sẽ được phân bố :
o Một phần được bơm trở về máu theo chiều gadient nồng độ , Trong máu sẽ đi
đến cơ quan phải trừ là thận Để thải trừ ra ngoài
o Những chất có trọng lượng phân tử lớn hơn không thể bơm trở về máu được thì
nó được đưa vào trong Mật, Thải trừ qua đường ống mật đến túi mật. mật này
chứa các chất chuyển hóa liên hợp tan nhiều hơn sẽ được đổ ngược trở về
ruột. Tại ruột những sản phẩm liên hợp Giữa glucoronic acid Với thuốc có gốc
OH, COOH, ancol Thì nó sẽ tạo ra các O gluconic. Các O gluconic chịu sự
chuyển hóa Tiếp theo bởi beta-glucuronidase
( nằm trong ruột và được tạo ra bởi Vi khuẩn trong đường ruột).
beta-glucuronidase Sẽ cắt các glucuronic và chuyển gluconic này thuốc tự do ban
đầu. Các thuốc tự do ban đầu này sẽ tái hấp thu trở lại thành dạng thân dầu, Trở
về gan -> Tạo chu kỳ gan ruột
 Sản phẩm liên hợp có trọng lượng phân tử nhỏ mới được đưa vào trong máu,chuyển hóa
qua thận
 Trọng lượng phân tử > 300,500 thì nó sẽ đi theo đường mật về được thải trừ qua đường
gan mật đưa vào ruột và đi ra ngoài theo đường phân

- Ví dụ về sự chuyển hóa của thuốc bên trong cơ thể

CPT-11 (Irinotecan):
 Bản chất thuốc là tiền dược, Có khả năng trị ung thư
 Giai đoạn 1 : chuyển hóa phân giải thủy phân thuốc thành chất có hoạt tính -> Tạo sản
phẩm quá trình chuyển hóa pha 1 là chất có hoạt tính, có độc tính, chỉ Bị mất một phần
tác dụng
o Ban đầu khi đưa vào cơ thể CPT-11 (Irinotecan): sẽ được chuyển hóa bởi CES2
( enzym esterase Có trong máu) cắt gốc esterase Chuyển hàng Chất chuyển hóa có hoạt
tính SN-38.
SN-38 có khả năng ức chế enzym Toboisomerase trong quá trình tháo xoắn - Tổng hợp
DNA
o Khi SN-38 Được tạo ra trong quá trình chuyển hóa thì thuốc này Trải qua pha chuyển hóa
thứ 2:
 Giai đoạn 2 liên hợp -> tạo sản phẩm chuyển hóa Bị mất tác dụng và có tính phân cực
cao nên mới được đào thải
o Liên hợp với axit gluconic. SN-38 Chuyển thành SN-38 Gluconic. Có tính phân cực, tan
nhiều nên được đào thải qua thận để đưa vào máu, Đưa cho ngược về ruột để được thải
trừ qua phân
-> SN-38 gluconic mất hoạt tính sinh học, chắc chắn được Thải trừ
o SN-38 là sản phẩm chuyên hóa được thải trừ qua đường mật. Nhưng khi đến mật sẽ bị
tác động bởi các enzym là beta glucuronidase.
o Khi SN-38 Gluconic ( SN-38 G) Bị cắt bởi Các Enzym đường ruột Thì nó sẽ trở thành
dạng tự do ban đầu là SN-38.
 o SN-38 Sẽ được tái hấp thu trở về ruột hoặc đưa về máu, Nếu không được đưa về máu thì
sẽ bị cắt bơm P- glycorotein Bơm ngược trở về ruột, Sự tích tụ của SN-38 hoặc tăng
nồng độ thuốc tự do Trong máu gây độc tính

- Chu trình gan ruột

 Sau khi thuốc Chuyển hóa ở pha 2 Tạo ra SN38-G
 SN38-G Tiết vào trong ruột lại nhưng ở trong ruột gặp một số enzym của vi khuẩn là
beta glucuronidase nên SN38-G Bị chuyển thành SN38.
 SN38 Là chất chuyển hóa có hoạt tính có khả năng gây độc. SN38 Được tái hấp thu vào
lớp biểu mô niêm mạc ruột Đưa trở lại vào máu thì làm tăng nồng độ SN38 trong máu
 Một số thuốc không đi qua được biểu mô ruột, Nó bị bơm P - glycoprotein hoặc bơm
ABC transporter MRP2 Bơm ngược các bộ trở về ruột làm tăng nồng độ SN38 Trong
ruột.
 Việc tích tụ SN38 Trong ruột trong máu sẽ Gây nên các yếu tố nguy cơ độc tính thuốc
Như
o SN38 Khi vào ruột sẽ được chuyển hóa: CPT11 Là tiền dược Khi vào máu chuyển
thành SN38
o SN38 Được đưa vào thải trừ bên trong lòng ruột. Lúc này Nó tồn tại ở dạng
chuyển hóa
o SN38 -G. Trong lòng ruột được phân cách bởi enzym beta-glucuronidase Chuyển
thành SN38 Tự do.
o SN38 Tự do Đi ngược trở về máu hoặc nó thích tụ Nhiều trong lòng ruột Làm
phá hủy lớp biểu mô ruột tiêu hóa gây nên Loét ,tiêu chảy. Nếu nồng độ thuốc
trong máu tăng cao sẽ gây hộc máu, Giảm bạch cầu, gây độc tế bào máu
- Thuốc có thể liên hợp với gluconic - Irinotecan .Cũng có thể liên hợp với glutathione, Acetyl,
methyl
 Liên hợp với glutathione:
o Thì cần sự xúc tác Của các enzym hoặc GST ( GST Sẽ chuyển glutathione vào
trong cơ chất của thuốc tạo thành phức hợp X - GST - conjagate )
o Phản ứng này thường xảy ra trong giải độc cơ thể( Paracetamol sẽ tạo ra chất
chuyển hóa có độc tính Nhưng nhờ phản ứng liên hợp Với glutathione ở pha 2 của
quá trình chuyển hóa Mà chất chuyển hóa ở pha 1 nó sẽ liên kết lại cái một
gốc glutathione ở pha 2 và chuyển thành phức hợp glutathione , phức hợp này
không có độc tính)
 Ứng dụng trong trường hợp
 hoạt hóa TLK199 ( Chất có khả năng ức chế glutathione)
 Việc liên hợp glutathione sẽ tạo ra các dẫn chất có hoạt tính, Có thể liên kết glutathione
với TLK286. TLK286 Bản chất là thuốc, có những vị trí cho glutathione Gắn vào.. khi
Thuốc Không được chuyển hóa bởi glutathione thì sẽ tạo ra những dẫn chất Phá hủy tế
bào, còn nếu được chuyển hóa Bởi glutathione thì nó tạo ra dẫn chất kém độc hơn
- Các enzym Tham gia vào quá trình liên hợp : N-Acetylation
21.Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa
- Di truyền
 Các enzym có tính đa hình , phụ thuộc vào Tính di truyền ở từng cá thể.
 Ví dụ : thuốc trị lao Được chuyển hóa thành dạng acetyl hóa gây độc tính. Đối với
những người nhóm acetyl hóa nhanh Sẽ làm tăng nguy cơ tích lũy Chất Acetyl hóa gây
độc ở gan. Đối với những người nhóm acetyl hóa chậm thì ít tạo ra chất chuyển hóa gây
độc nhưng nồng độ thuốc trong huyết tương tăng cao Gây ra những đặc tính trên hệ thần
kinh,
 Các Enzym nhóm hydroxyl hóa ảnh hưởng bởi tính đa hình , di truyền

- Tuổi tác
 Cơ thể trẻ em chưa phát triển đầy đủ cho nên nó sẽ dẫn đến sự chậm chuyển hóa , chậm
thải trừ thuốc -> dễ tích tụ thuốc trong cơ thể
 Người cao tuổi thì hệ enzym phát triển nhưng hoạt tính sinh học Của enzym bị giảm đi
nhiều , Giảm hoạt tính enzym gan -> Tăng thời gian thải trừ thuốc , tăng độc tính
Ví dụ diazepam

- tính cảm ứng, ức chế của enzym

 Chất có khả năng làm tăng tổng hợp enzym chuyển hóa Gọi là chất cảm ứng enzym
 Làm tăng lượng enzym
 Tăng tốc độ chuyển hóa
 Tăng hoạt chất của những chất là tiền dược
 Mất hoạt tính của thuốc
ví dụ rifampicin, Barbiturat
  Chất Ức chế enzym : ái lực, gắn kết, tương tranh, cạnh tranh ezym để ngăn cản sự
chuyển hóa bởi enzym trên. Những thuốc có ái lực mạnh với Enzym sẽ ưu tiên chuyển
hóa. Ức chế quá trình chuyển hóa
 Tăng Lượng thuốc tự do
 Giảm thải trừ
 Tăng tác dụng thuốc
 Giảm tác dụng tiền dược
Ví dụ cimetidin

- Thời gian sử dụng thuốc

- Chu trình gan ruột của thuốc: Kéo dài thời gian của thuốc và gây độc tính
Ôn
 Định nghĩa quá trình chuyển hóa Là quá trình biến đổi sinh học của thuốc dưới tác động
của Các Enzym chuyển hóa thành các chất dễ tan trong nước và dễ dàng đào thải
 Quá trình chuyển hóa xảy ra tại : chủ yếu ở gan ( màng trơn lưới nội chất trong tế bào gan
), ngoài ra còn ruột đường tiêu hóa
 Thuốc sau khi chuyển hóa ở gan sẽ thải trừ qua đường thận - nước tiểu, tiết vào mật đổ về
ruột thải ra ngoài theo phân
 Quá trình chuyển hóa gồm 2 pha, các enzym : …
 Các phản ứng ở pha 1 : Oxi hóa khử , deankyl hóa, thủy phân ( enzym CYP)
 Các phản ứng ở pha 2: liên hợp Với glutathione , sunfat , axid gluconic ( UGTs)
- Pha 1
o Oxi hóa khử
o Thủy phân
 Mục đích chuyển hóa pha 1 là gắn cấu trúc có tính thân nước để tăng tính tan của thuốc.
ngưng Thuốc được chuyển hóa ở phan 1 chưa chắc đã tan hoàn toàn trong nước mà Nó
chỉ mới chuyển hóa thành chất tan tốt hơn một chút. nên nó cần phải đi qua pha hay
tham gia phản ứng liên hợp
 các enzyme pha 1: CYPP450 nhóm 3A4
 khi sử dụng thuốc có khả năng cảm ứng enzym P450
o Thuốc có thể là cơ chất / chất nền: là chất được chuyển hóa bởi enzym đó
o Chất cảm ứng enzym: tăng biểu hiện gen, tăng biểu hiện protein -> tăng nồng độ enzym
trong cơ thể -> tăng quá trình chuyển hóa -> giảm tác dụng của thuốc
o Chất ức chế enzym: gắn ái lực cao với Enzym -> ức chế khả năng chuyển hóa của
Enzym trên thuốc khác -> giảm quá trình chuyển hóa -> tăng nồng độ thuốc tự do trong
cơ thể kéo dài thời gian thải trừ thuốc, kéo dài tác dụng thuốc, tăng độc tính thuốc
- Pha 2: liên hợp
- chu kỳ gan ruột là gì?
- yếu tố ảnh hưởng chuyển hóa
-Yêu cầu thuốc như thế nào mới đi qua chu trình gan ruột được
Thân nước
Muốn được di chuyển qua máu thì nhờ các ABC transporter ( Kích thước lớn bài tiết qua
một kích thước nhỏ thì vào máu rồi từ máu đến thận)
 Thải trừ
- Thực hiện chủ yếu ở Thận, Một số thuốc đi qua đường gan mật
22. Cấu tạo thận : cầu thận -ống lượn gần - quai henle - Ống lượn xa
23. Quá trình bài tiết thuốc ở thận
 Lọc ở cầu thận
 Bài tiết ( chủ động) ở ống lượn gần ( Trên lớp màng biểu mô thận có các
tranporter Là các protein vận chuyển giúp sự bài tiết các chất dễ dàng hơn)
 Tái hấp thu ( thụ động) ở ống lượn xa
-> Sự bài tiết tái hấp thu thuốc phụ thuộc vào pH mô
- Các yếu tố ảnh hưởng đến sự ion hóa của thuốc phụ thuộc vào pH nước tiểu

Lọc ở cầu thận

 Chất thải trừ qua thận phải là những chất ở dạng tự do, Thuốc tan trong nước, Thuốc thân
dầu phải chuyển hóa để trở thành chất phân cực mới có thể được thải trừ lọc ở cầu thận
 Cầu thận chỉ cho phép thuốc có trọng lượng phân tử < tử 5000

Bài tiết ( chủ động) ở ống lượn gần

 Trên ống lượn gần có các tranporter bài tiết chủ động Đẩy các chất từ bên trong ra ngoài
tế bào đưa ra theo đường nước tiểu
 Có 2 loại chất Vận Chuyển: anion( chỉ cho phép bài trừ ion âm), cation ( chỉ cho phép
bài trừ ion dương )
 Các thuốc có cùng chất vận chuyển sẽ gây ra cạnh tranh ,
ví dụ : Penicillin - propenecid.( propenecid sẽ được ưu tiên dẫn đến chậm đào thải
Penicillin )
-> Ứng dụng làm tăng hiệu quả Điều trị kéo dài thời gian tác động của Penicillin
- Vai trò của transporter trên lớp
 Lớp màng biểu mô thận có 1 mạch giáp với máu, 1 mạch giáp với nước tiểu bên
trong lòng ống
 Trên lớp mà ống có các kênh vận Chuyển đó là các:
OCT là kênh vận chuyển cation: Trên thành ống bằng hệ thống transposter : OCT2 , OCT3,
MATE1, MATE2, MDR1
OAT là kênh vận chuyển anion: nằm trên lớp màng máu
 Đây là quá trình chủ động : vận chuyển tích cực Nguyên Phát cần năng lượng ATP để đi
ngược chiều gadient nồng không biết nữa độ
tái hấp thu ( thụ động) ở ống lượn xa
- Thuốc tái hấp thu bị động vì
 Giai đoạn 2 ( Bài tiết ) thì một lượng lớn thuốc được thải trừ vào Nước tiểu -> Nồng độ
chất tan bên trong nước tiểu cao và Thể tích nước tiểu Nhỏ mà nồng độ chất tăng tạo ra
gadient nồng độ
 gadient nồng độ Đưa chất bên trong nước tiểu Tái hấp thu ngược trở về máu Theo
chiều khuếch tán tự động gadient
- Thuốc muốn được tái hấp thu cần các yếu tố: phải đi qua lớp màng sinh học ( thân
dầu, không bị ion hóa, kích thước phân tử nhỏ )
 - Tùy thuộc vào pH , pKa nước tiểu mà thuốc sẽ ở dạng ion hóa , Không ion hóa
-> Quyết định thuốc sẽ tái hấp thu nhiều hay ít
24. Quá trình chuyển hóa lần đầu thuốc : sẽ bị Chịu ảnh hưởng của các enzym ở ruột, phổi ,
gan trước khi thuốc Vào hệ tuần hoàn Chung
- Yếu tố gây nên sự mất mát thải trừ thuốc Trước khi nói về hệ tuần hoàn là
 P glycoprotein Bơm thuốc ngược trở lại ruột -> Thải trừ thuốc theo đường phân ra ngoài
 enzym đường ruột phân hủy thuốc
 CYPP450 Chuyển hóa Thuốc
25. Thải trừ thuốc theo đường gan
 Chỉ dành cho những thuốc có kích thước phân tử lớn
 Những sản phẩm chuyển hóa bên trong tế bào gan sẽ được các bơm vận chuyển ( Nằm
trên thành ống mật) Bơm thuốc từ bên trong tế bào gan vào ống mật Nhờ các transporter
vận chuyển.
 Các transporter vận chuyển là ABC transporter, MDR3, MDR1, MDP2,BCRP,BSEP
-> transporter Đưa thuốc từ bên trong tế bào Vào trong ống mật, rồi từ ống mật Chuyển về túi
mật, Từ túi mật đổ Mật về ruột.
- Trong ruột nếu thuốc bị Phân cách bởi các enzym Thì sẽ đi tiếp chu trình gan ruột
- Nếu không được ngăn cách Bởi enzym thì sẽ được thải trừ Cùng với mật , Đi ra ngoài theo
đường phân
-> tuân theo Tính tuyến tính của dược động học
26. Thải trừ theo đường Cồn tuân theo dược động học bậc 0
 nếu thuốc sử dụng với nồng độ thấp Thì khả năng thải trừ của cồn sẽ tỷ lệ thuận với nồng
độ thuốc
 Khi nồng độ Cồn trong máu > 0.02% Thì khả năng chuyển hóa của thuốc là hằng số
không thay đổi -> Làm chậm tốc độ chuyển hóa
27. Thải trừ qua đường khác: mồ hôi, da, lông tóc, sữa mẹ

Bài 5: Thông số dược động học

1. Dược động học bậc 1
 Nồng độ thuốc Được chuyển hóa thải trừ qua mỗi đơn vị thời gian tỉ lệ thuận với nồng độ
thuốc trong huyết tương ( Tỷ lệ thuốc được thải trừ và chuyển hóa qua từng đơn vị thời
gian Là một tỷ lệ không đổi ).
 Ví dụ khi tăng liều thì sẽ tăng hấp thu tăng nồng độ thuốc trong huyết tương -> Lượng
Thuốc được chuyển hóa , Thải trừ Tăng. Nhưng tỷ lệ thuốc chuyển hóa thải trừ Là hằng
số không đổi
2. Dược động học bậc 0
 Khi một lượng thuốc nhất định được thải trừ , chuyển hóa qua từng đơn vị thời gian và
không phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong huyết tương. Điều này xảy ra khi nồng độ
thuốc đạt quá cao vượt quá ngưỡng cho phép sẽ làm bão hòa chuyển hóa ( Bão hòa hoạt
tính em chuyển hóa ở gan), bão hòa thải trừ ( Bão hòa vận chuyển, bài tiết các chất trên
tranproter )
 Không phụ thuộc vào sự gia tăng nồng độ thuốc trong huyết tương
3.Công thức Vận tốc phản ứng chuyển hóa / vận tốc phản ứng thải trừ
 Km : Nồng độ thuốc mà tại đó
-> Vận tốc phản ứng ( V ) tỷ lệ thuận với nồng độ ( S) cơ chất, thuốc, chất tham gia
phản ứng
Cp : Nồng độ thuốc trong huyết tương
V : cái tốc độ của quá trình chuyển hóa
Vmax : vận tốc tối đa
Vmax/2 : Thời điểm mà thuốc đạt được bằng 1/2 vận tốc tối đa khi nồng độ thuốc ở đó
là Km
 Đối với những thuốc sử dụng liều phù hợp nằm trong khoảng trị liệu, Giá trị
của liều nằm dưới Km . Thì lúc này thuốc sẽ được chuyển hóa Tuyến tính theo
Dược động học bậc 1 ( tăng nồng độ thuốc trong huyết tương thì vận tốc phản
ứng cũng sẽ tăng theo một tỷ lệ tương ứng)
 Khi nồng độ thuốc trong huyết tương tăng từ từ đến một mức vuợt quá Km Thì
sự tăng nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ không còn tuyến tính . Vì vậy khi vận
tốc phản ứng tăng đến mức cực đại Thì cho dù vận tốc phản ứng có tăng thêm nữa
thì vận tốc tối đa trong quá trình chuyển hóa / Thải trừ cũng chỉ là Vmax. Khi
vận tốc phản ứng bằng Vmax thì Thuốc để chuyển sang dược động học bậc 0 (
Thuốc thải trừ lượng không đổi)
-> một vài thuốc sử dụng nồng độ thuốc dưới thì Khoảng Km thì nó Tuân theo
dược động học Tuyến tính bậc 1
-> Nếu nồng độ thuốc trong huyết tương vượt quá Km thì Nó bị bão hòa , tuân
theo dự động học bậc 0
- Trong khoảng thời gian đầu thuốc sẽ tuân theo dược động học bậc 1. Đường thẳng này sẽ mang
tính tuyến tính . Nhưng khi nó vượt quá Km thì nó sẽ tăng không tuyến tính đến khi
V = Vmax thì thuốc tuân theo dược động học bậc 0
4. Dược động học 1 ngăn
  Thuốc được đưa vào ngăn 1 sau đó được thải trừ ->mô hình dược động học một ngăn là
mô hình đơn giản nhất . Thuốc được đưa vào ngăn Trung tâm / toàn bộ cơ thể người Sẽ
được phân bố đều trong tất cả các cơ quan Từ huyết tương đến các mô
 Lưu lượng tưới máu mọi nơi trong cơ thể là như nhau nên nồng độ thuốc trong huyết
tương tương đương với Nồng độ thuốc trong mô ở nơi tác dụng và không có sự thay đổi
5. Dược động học 2 ngăn
 Thuốc sau khi được đưa vào cơ thể sẽ được phân bố ở ngăn trung tâm ( huyết tương / hệ
thống tuần hoàn chung ) -> phân bố đến cơ quan và mô khác, Nồng độ thuốc ở huyết
tương không bằng nồng độ thuốc ở cơ quan đó có sự khác biệt nhất định . Nên phải chia
thành dược động 2 ngăn
6. Dược động học 3 ngăn
Dựa vào mức độ tưới máu ở những nhóm cơ quan khác nhau
 Ngăn 1 : ngăn trung tâm ( máu, huyết tương, Các cơ quan , các mô nhận được sự tưới
máu tốt)
 Ngăn 2 : Cơ quan - mô mà lưu lượng máu đến đó nhiều
 Ngăn 3: Cơ quan - mô mà lưu lượng máu đến đó ít
7. Ví dụ : thuốc đưa vào cơ thể đường tiêm và thuốc tuân theo dược động học 1 ngăn Thì nó sẽ
phân bố khắp cơ thể
 Thuốc tiêm tĩnh mạch thì nồng độ thuốc tại vị trí V = 0 là cao nhất
- Quá trình phân bố thải trừ được diễn ra ngay ngăn trung tâm. Cùng với đó là sự giảm dần nồng
độ thuốc theo thời gian, Đồ thị này thể hiện

K : hằng số vận tốc Thải trừ

-> thuốc dùng đường tiêm được phân bố vào mô hình một ngăn thì nó sẽ là Phương trình đường
cong Cp = Cp^0 * e ^-kt
 Thuốc uống, Thuốc tiêm truyền
- Đi vào sẽ được hấp thu phân bố Chuyển hóa thải trừ bên trong ngăn trung tâm.
- Đồ thị biểu diễn sự biến thiên Nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian Có đáy bắt đầu
từ thời điểm t = 0 và có đỉnh
- Khi nồng độ thuốc trong huyết tương đạt đến nồng độ đỉnh Cmax thì nồng độ thuốc trong huyết
tương giảm dần do quá trình Phân bố thải trừ. Đến khi nồng độ thuốc đạt mức đối thiểu , thải trừ
hoàn toàn ra khỏi cơ thể sẽ chấm dứt quá trình dược động học
8. Dược động học một ngăn: thuốc dùng đường uống có 2 pha
 Pha 1: pha hấp thu
 Pha 2 : pha thải trừ
 Hoặc hấp thu và thải trừ cùng một pha
 Diện tích dưới đường cong ( AUC ) Dùng để đo sinh khả dụng, mức độ hấp thu thuốc
9. Dược động học 2 ngăn
 Đồ thị có đường cong đa hàm ( Do có hai pha trên đồ thị)
 Phương trình biểu thị cho thuốc dùng đường tiêm dược động học hai
ngăn

 T = 0 Nồng độ thuốc trong huyết tương cực đại

 Nồng độ thuốc trong huyết tương tư sẽ giảm rất nhanh ( Giai đoạn thuốc từ ngăn trung
tâm phân bố đến các mô và cơ quan)
 Đến khi quá trình phân bố kết thúc thì thuốc trong huyết tương nó mới được thải trừ từ ra
ngoài.
-> sau khi kết thúc quá trình phân bố nhanh thì đó chính là quá trình thải trừ chậm
- Đồ thị biểu hiện gồm 2 pha : pha giảm sâu ( Quá trình phân bố của thuốc từ nhân trung tâm
đến mô ) và pha giảm từ từ ( Quá trình thải trừ thuốc ở nhân trung tâm)
- Những thuốc dùng đường uống dược động học 2 ngăn
 Có giai đoạn hấp thu : thuốc tăng nồng độ trong huyết tương ( Tương ứng với quá trình
hấp thụ thuốc). Khi thuốc đạt nồng độ C Max thì nó sẽ giảm dần nồng độ
đó
-> Gồm 2 pha : Pha phân bố là sự giảm sâu nhanh. Pha thải trừ là sự giảm chậm
 Cùng với đó là sự tăng nồng độ thuốc trong các cơ quan và mô.
 Đến khi quá trình phân bố chấm dứt thì sự thải trừ huyết tương ở nhân trung tâm, sự thải
trừ ở các mô bắt đầu diễn ra
 10. 4 thông số quan trọng của dược động học

 Sinh khả dụng ( F )

 Là tỷ lệ thuốc mà nó được hấp thu vào bên trong hệ thống tuần hoàn còn nguyên
vẹn có tác dụng mà sau khi nó được hấp thu vào máu
 Thông số đại diện cho sự hấp thu ( F càng lớn thì tốc độ hấp thu càng lớn)
 Sinh khả dụng bằng lượng thuốc trong hệ thống tuần hoàn chia liều
 Lúc nào F cũng < 1
 F tiêm tĩnh mạch = 1
 Thuốc có F kém : lidocaine, propranolol, naloxone, glyceryl trinitrate. Những
thuốc này có quá trình chuyển hóa lần đầu ở gan mạnh mẽ, nên tác dụng của nó
khi đến được hệ tuần hoàn đã giảm -> Hạn chế sử dụng dưới dạng đường uống
 Sinh khả dụng thấp làm thay đổi nồng độ thuốc đến hệ thống tuần hoàn
 Công thức
Tốc độ liều = độ thanh lọc x nồng độ thuốc Ở trạng thái cân bằng

Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng =

( sinh khả dụng x liều ) chia ( độ thanh lọc x khoảng cách liều)

 0<F=<1
 Chỉ có 2 - 3 % thôi thuốc đến hệ thống tuần hoàn so với liều dùng ban đầu:
[Aliskiren, Etidronate] . Nhưng người ta vẫn dùng đường uống Nếu liều dùng của
thuốc dạng đường uống cao Gấp nhiều lần so với đường tiêm tĩnh mạch
 Mức độ hấp thu tượng trưng cho hấp thu nhiều hay ít
  Tốc độ hấp thu ảnh hưởng đến hấp thu nhanh hay chậm. Ảnh hưởng đến hiệu quả
điều trị.
o Khi dùng thuốc ở liều lặp lại Thì nồng độ thuốc trong huyết tương sau mỗi
lần lặp lại thuốc trở nên cân bằng bằng -> Duy trì một nồng độ nhất định
trong huyết tương -> Đảm bảo sự ổn định, kéo dài thời gian tác động thuốc
o Thuốc dùng một liều bị ảnh hưởng bởi tốc độ hấp thu
thuốc an thần gây ngủ : tốc độ hấp thu Giúp nồng độ thuốc trong huyết
tương đạt ngưỡng nhất định cho phép mà người sử dụng mong muốn thuốc
có tác dụng
 Ví dụ:
o Khi tiêm tĩnh mạch nhanh thuốc sẽ hấp thu hoàn toàn vào hệ thống tuần hoàn,
Thuốc được đưa vào nhân trung tâm thì lúc này nồng độ thuốc trong máu sẽ tăng
đột ngột. lúc này Thuốc sẽ phân bố đến các cơ quan và mô . Khi nồng độ thuốc
giảm thì tác dụng của thuốc cũng giảm.
o Khi thuốc dùng đường uống ,tiêm truyền Thì nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ
tăng đến mức vừa phải . một lượng thuốc trong ngăn trung tâm sẽ phân bố đến
các mô các cơ quan -> Nồng độ thuốc trong huyết tương không tăng cao Thì quá
trình phân bố và thải trừ diễn ra từ từ ,tác dụng của thuốc kéo dài hơn
- Ứng dụng tốc độ hấp thu: trong thuốc dạng phóng thích kéo dài

- Sơ đồ biểu hiện nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian

 Thuốc dùng đường uống sẽ có giai đoạn tăng từ từ nồng độ thuốc, Tăng đến khi đạt nồng
độ đỉnh Thì quá trình phân bố thải trừ diễn ra -> làm giảm nồng độ thuốc trong huyết
thương
-> Thuốc muốn có tác dụng thì nồng độ thuốc trong huyết tương phải nằm trong khoảng trị liệu
  Khoảng trị liệu có : giới hạn dưới ( là liều tối thiểu có tác dụng ), Giới hạn trên ( Là liều
tối thiểu có độc tính)
 Nếu đảm bảo nồng độ thuốc trong huyết tương tăng từ từ và không quá cao thì quá trình
chuyển hóa , thải trừ diễn ra từ từ
 Khoảng thời gian Nằm giữa lúc thuốc có tác dụng đến lúc hết tác dụng Gọi là khoảng
thời gian tác dụng của thuốc
 Khi nồng độ thuốc trong huyết tương thấp hơn khoảng trị liệu Thì thuốc sẽ không có tác
dụng nào cả
 Thể tích phân bố
 Là thông số quan trọng cho quá trình phân bố thuốc
 Thể hiện khả năng phân bố thuốc của một thuốc đến mô, cơ quan so với tỉ lệ thuốc phân
bố trong huyết tương
 Là thể tích cần thiết phân bố đến các mô và cơ quan nhằm đảm bảo sao cho, nồng độ
Thuốc trong huyết tương bằng nồng độ thuốc các cơ quan
 Công thức : Thể tích phân bố = liều dùng chia nồng độ thuốc trong huyết tương

 Nếu V nhỏ: Phân bố chủ yếu ở huyết tương

 Nếu V lớn : Phân bố chủ yếu ở mô, cơ quan
Bài tập tính thể tích phân bố thuốc
500ug Digoxin / 70kg
Nồng độ thuốc ở huyết tương là 0.75 ng/ml
  Thể tích phân bố lớn khả năng phân bố đến mô cơ quan tốt
 Thuốc có thể tích phân bố nhỏ , gắn kết mạnh với protein huyết tương thì thể tích phân
bố của nó bằng thể tích protein huyết tương
 Các yếu tố ảnh hưởng đến thể tích phân bố
o khả năng gắn kết của thuốc với protein huyết tương, chỉ có thuốc dạng tự do mới
được phân bố, thuốc có ái lực tốt với receptor, ái lực tốt với Protein ở mô thì sự
phân bố thuốc đến mô dễ dàng hơn.
o Bệnh lý , giới tính , tuổi tác : người già có thể tích phân bố tăng vì lượng Albumin
trong máu trong huyết tương giảm,trẻ em cũng vậy. những những người suy gan,
suy thận ,suy dinh dưỡng ảnh hưởng đến mức độ gắn kết của thuốc với protein
huyết tương
 Tính toán thể tích cần để phân bố thuốc để làm sao Nồng độ thuốc tại mô bằng nồng độ
thuốc trong huyết tương
 Khi thuốc theo dược động học 1 ngăn, tuyến tính bậc 1 Thì lượng thuốc thải trừ qua mỗi
đơn vị thời gian tỉ lệ thuận với Nồng độ thuốc trong huyết tương
thì · : Thể tích phân bố = liều dùng chia nồng độ thuốc trong huyết tương
Vì nồng độ thuốc Tại mọi nơi trong cơ thể = nồng độ thuốc trong huyết tương
 Khi thuốc thảo dược động học 2 ngăn
Thì thể tích phân bố = Thể tích phân bố ngănTrung Tâm + Thể tích phân bố thuốc Đến các mô
và cơ quan
 Ví dụ
Tính thể tích phân bố dược động học 1 ngăn, 2 ngăn. người ta cho bệnh nhân sử dụng 500mg /
tiêm tĩnh mạch -> Nồng độ thuốc ban đầu sẽ cao và giảm dần theo thời gian
 Sau 2 giờ người ta lấy mẫu một lần và đo nồng độ thuốc trong huyết tương
-> Vẽ đường thẳng biểu diễn , Tại thời điểm t = 0 chạm ngay giá trị = 16 ug/ml
( Nồng độ thuốc trong huyết tương tại thời điểm t = 0 là = 16 ug/ml )
Sau đó nồng độ thuốc trong huyết tương giảm dần tuyến tính theo đường đồ thị
-> Vd = liều/ C = 500/16 = 31.1 L
-> Thể tích phân bố của thuốc là 31.3 L
 Nếu lấy tại thời điểm trước 2 thì đường đô thị không còn tuyến tính theo đường thẳng , Nó là
đường cong không tuyến tính. Tại thời điểm t = 0 có sự có sự Giảm nồng độ từ từ tuyến tính
theo đường thẳng , Lúc này C = 32 ug/ml. Nó sẽ giảm từ từ đến khi quá trình phân bố kết
thúc, Thì quá trình thải trừ xảy ra
-> Vd = liều/C = 16L
=> thời điểm khác nhau -> Mô hình khác nhau -> Vd khác nhau

 Theo dược động học một ngăn

nồng độ thuốc ở huyết tương = ( liều chia thể tích )x e^-kt
 K : Hằng số vận tốc thải trừ ( k = 0.693 chia t1/2)
 Các cơ quan gan não, tim, thận, phổi : Nhận được sự tưới máu lớn nên tốc độ phân bố
đến nó nhanh
 Các yếu tố ảnh hưởng đến lưu lượng tưới máu sẽ ảnh hưởng đến tốc độ phân bố nhanh /
chậm
 Tốc độ phân bố thuốc đường tiêm tĩnh mạch
o Bước 1 : sau khi tiêm tĩnh mạch Sẽ đưa thẳng vào hệ tuần hoàn, nồng độ thuốc
trong máu và huyết tương sẽ tăng cao tại t =0. sau đó thuốc sẽ phân bố đến các cơ
quan có sự tưới máu cao
o Bước 2:phân bố đến các cơ quan khác
 Dược động học nhiều ngăn
 Công thức thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng = Thể tích thuốc phân bố ở ngay trung tâm
+ thể tích thuốc ở mô
 Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng thì lượng thuốc đưa vào bằng lượng thuốc thải trừ
ra

 Công thức tốc độ liều = độc thanh lọc x nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng

 Khi thuốc ở trạng thái cân bằng thì C = Css -> Tốc độ Đưa thuốc vào trong cơ thể bằng tốc
độ đưa thuốc ra ngoài cơ thể
 Nồng độ thuốc đạt trạng thái cân bằng khi thuốc được sử dụng nhiều liệu lặp lại (e.g., 250
mg/ 8 hours):
o Thời gian mỗi lần dùng thuốc là một lần thời gian bán thải. cứ mỗi lần dùng thuốc thì
ban đầu nồng độ thuốc sẽ tăng. khi nồng độ thuốc giảm còn phân nửa
 t = t1/2.

o Khi sử dụng liều tiếp theo sẽ làm tăng nồng độ thuốc. Khi nồng độ thuốc tăng đến Cmax
thì nó sẽ giảm do thải trừ và phân bố.
o Liều Thứ ba làm tăng nồng độ thuốc. chu kì này làm tăng nồng độ thuốc từ từ trong
huyết tương.
o Đến thời điểm mà thuốc tăng từ thời điểm bắt đầu đến lúc hết liều thì nó tăng theo chu
kỳ cố định, Lượng thuốc đưa vào đủ để bù trừ lượng thuốc mất đi và nồng độ thuốc đạt
đỉnh bằng nồng độ thuốc đạt đỉnh của lần liều dùng trước đó
-> Thuốc đạt trạng thái cân bằng
o Đường màu đỏ thể hiện sự biến thiên nồng độ thuốc trong từng liều và giữa các liều với
nhau
o Thời gian thuốc đạt trạng thái cân bằng khoảng cỡ 4 chu kì t ½
-> Lượng thuốc đưa vào đủ để bù trừ lượng thuốc mất đi
o Nồng độ thuốc Biến thiên theo mức tối thiểu lên mức tối đa, Rồi lại trở về nồng độ tối
thiểu. Chu kỳ này lặp đi lặp lại. Sự biến thiên nồng độ Thuốc ở trạng thái cân bằng
thường ở khoảng khoảng 2 đơn vị ( Cmin = ½ Cmax)

 Độ thanh lọc của thuốc

 Là mức đo tốc độ thanh lọc của thuốc, Tốc độ thải trừ của thuốc ra khỏi có thể
 Được tính bằng số ml dịch sinh học : Tính bằng số ml huyết tương ở cơ quan thải trừ thải
ra khỏi cơ thể trong một đơn vị thời gian
 Thời gian bán thải Các thuốc sử dụng nhiều liều và sử dụng thuốc trong một khoảng trị
liệu dài thì cần quan tâm độ thanh lọc
 Công thức
Tốc độ liều = đô thanh lọc x Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng
  Tốc độ thuốc thải trừ trong máu gần bằng tốc độ liều dùng
 Độ thanh lọc là
o một con số không đổi Trong trường hợp Dược động học bậc 1 ( Chưa có sự bão
hòa enzym, Chưa có sự bão hòa tranporter ) thì lương thuốc được thải trừ qua đơn
vị thời gian tỉ lệ với nồng độ thuốc trong huyết tương -> độ thanh lọc là hằng số
o Nếu nồng độ thuốc trong huyết tương vượt quá ngưỡng cho phép, Xảy ra bão hòa
enzym thì một lượng thuốc không đổi Được thải trừ trong mỗi đơn vị thời gian -
> độ thanh lọc giảm
 Công thức tính độ thanh lọc
Độ thanh lọc của một thuốc = vận tốc thải trừ tối đa : ( Nồng độ thuốc mà tại đó tốc độ thải trừ
đạt 50% tốc độ thải trừ tối đa + nồng độ thuốc trong huyết tương)

 Chỉ áp dụng cho tuyến tính 1

 Công thức
Độ thanh lọc = tốc độ thải trừ của thuốc chia Nồng độ thuốc trong huyết tương hoặc dịch sinh
học
 Nếu Độ thanh lọc Là một hằng số , Thì tốc độ thải trừ của thuốc sẽ tỷ lệ Thuận với nồng
độ thuốc trong huyết tương. Nồng độ Thuốc càng tăng thì tốc độ thải trừ càng tăng
 Công thức
Tốc độ thải trừ của một thuốc =
lưu lượng máu x ( nồng độ thuốc đi vào cơ quan - nồng độ thuốc đi ra khỏi cơ quan)

 Thuốc có thể được thải trừ bởi gan thận hoặc cả gan về thận .
Độ thanh lọc toàn phần = Độ thanh lọc thận + Độ thanh lọc gan + Độ thanh lọc Ở những
cơ quan khác

 Độ thanh lọc ở những cơ quan khác =

 lưu lượng máu x hệ số ly trích = lưu lượng máu x ( lượng máu đến cơ quan - lượng máu ra khỏi
cơ quan) chia nồng độ thuốc đi vào

 Nếu thuốc thải trừ chủ yếu tại cơ quan ít

-> Lượng thuốc đi vào gần bằng lượng thuốc đi ra
-> hệ số ly trích gần = 1
 Nếu thuốc thải trừ chủ yếu tại cơ quan nhiều
-> Lượng thuốc đi vào lớn , lượng thuốc đi ra ít
-> hệ số ly trích gần = 1
 Những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan, thận thì độ thanh lọc của thuốc trên đối
tượng đó sẽ giảm
 Nếu thuốc tuân theo dược động học bậc 1
 thì công thức độc thanh lọc = Liều dùng chia diện tích dưới đường cong

Bài tập
Độ thanh lọc của cephalexin trong huyết tương : 4.3 mL/min/kg
Thuốc được thải trừ 90% qua đường nước tiểu
Tính Độ thanh lọc toàn phần của người nặng 70kg
Gan
 Độ thanh lọc ở gan: Chất chuyển hóa được tiết hoàn toàn vào mật -> ruột -> phân
 Những thuốc chuyển hóa ở gan thì : lượng thuốc đi vào nhiều, lượng thuốc đi ra giảm
-> Hệ số ly trích lớn -> Độ thanh lọc ở gan phụ thuộc vào lưu lượng máu đến gan
 Lượng máu thuốc đến gan lớn -> Gan thanh lọc càng nhiều -> Độ thanh lọc tăng
 Một số thuốc có độ thanh lọc không bị ảnh hưởng bởi các yếu tố bên trong gan, Các quá
trình chuyển hóa bên trong gan nhưng nó bị ảnh hưởng bởi Tốc độ đưa thuốc từ máu đến
gan : Diltiazem, Imipramine, Lidocaine,Morphine, Propranolol
 Khả năng chuyển hóa thải trừ lớn hơn tốc độ thuốc từ máu đến các cơ quan thì Độ thanh
lọc phụ thuộc nhiều vào tốc độ dòng máu
 Khả năng chuyển hóa thải trừ nhỏ hơn tốc độ thuốc từ máu đến các cơ quan thì Độ thanh
lọc phụ thuộc vào tỉ lệ thuốc tự do, Độ thanh lọc , các enzym tham gia quá trình chuyển
hóa
 Độ thanh lọc nội phụ thuộc vào mức độ thuốc gắn kết với protein huyết tương :
o Nếu lượng thuốc tự do tăng thì khả năng thanh lọc tại cơ quan đó tăng vì chỉ có những
protein tự do mới có thể chuyển hóa và thải trừ
o Khả năng chuyển hóa thải trừ của các enzym Là yếu tố quyết định Độ thanh lọc mà
không chịu ảnh hưởng của lưu lượng máu đến gan
 Độ thanh lọc cơ quan = Lưu lượng máu x hệ số ly trích

o Những thuốc chuyển hóa ở gan tốt thì : lượng thuốc đi vào nhiều, lượng thuốc đi ra giảm
-> Cv = 0 -> Hệ số ly trích = 1 -> Độ thanh lọc cơ quan = Lưu lượng máu
o Những thuốc chuyển hóa ở gan không tốt thì : lượng thuốc đi vào = lượng thuốc đi ra ->
Hệ số ly trích thấp -> Độ thanh lọc phụ thuộc Vào nồng độ thuốc tự do trong máu,Hoạt
tính enzym gan, chức năng của tế bào gan
Thận
 Lọc, bài tiết qua nước tiểu thải ra ngoài
 Gồm 3 bước
o Lọc
o bài tiết
 o tái hấp thu
 thải trừ thuốc qua đường Thận phụ thuộc vào tốc độ quá trình lọc thuốc, tốc độ quá trình
bài tiết thuốc, tốc độ hấp thu thuốc
o tốc độ quá trình lọc thuốc phụ thuộc vào khả năng gắn kết của thuốc với protein
huyết tương, chỉ những thuốc ở dạng tự do mới được lọc. phụ thuộc vào thể tích
dịch lọc , Dịch lọc càng lớn thì tốc độ lọc của nó chậm hơn
o Tốc Độ bài tiết thuốc : diễn ra ở ống lượn gần theo cơ chế chủ động tích cực cần
có sự giúp đỡ của transporter anion - cation hữu cơ -> đưa thuốc từ máu vào bên
trong ống thận để thải ra ngoài.
 Nếu transporter bị bão hòa hoặc có một thuốc khác cạnh tranh Sẽ làm chậm quá trình bài
tiết thuốc ở giai đoạn ống lượn gần , Làm chậm quá trình thanh lọc thuốc ra khỏi cơ thể (
Probenazid Cạnh tranh bài tiết ra ngoài với Penicillin -> Giảm được thanh lọc của
Penicillin trong cơ thể -> kéo dài tác dụng thuốc trong máu)
 Sự tái hấp thu diễn ra một cách tự động ( thuốc trong lòng ống sẽ được khuếch tán, Tái
hấp thu về máu), bị ảnh hưởng bởi : Mức độ ion hóa của thuốc, chức năng của các
neuron, chức năng chức năng thận
 Sự bão hòa của transporter ảnh hưởng đến độ thanh lọc của thuốc
o Khi Nồng độ thuốc trong huyết tương tăng quá cao, Thuốc đạt dược động học
bậc 0 -> transporter bão hòa -> Lượng thuốc trong huyết tương tăng, Lượng
thuốc thải trừ qua mỗi đơn vị thời gian là không đổi
 bị ảnh hưởng chủ yếu ở giai đoạn tái hấp thu
ví dụ Aspirin : Có khả năng thay đổi độ thanh lọc của axit uric ra khỏi cơ thể, Có tác động kép (
Liều cao thì tăng đào thải axit uric, Liều thấp thì sẽ ức chế quá trình bài tiết axit uric làm tăng
axit uric máu).
 Thời gian bán thải
 Là thời gian cần thiết để đào thải 50% lượng thuốc Trong huyết tương ra khỏi cơ thể
 Xác định bằng cách xây dựng mô hình đồ thị.
 Ví dụ lấy mẫu thời gian 8 giờ Thì đo được nồng độ huyết tương là 4 ug/ml . Lúc 12 giờ
Thì đo được nồng độ huyết tương là 2 ug/ml
-> Từ 8 đến 12 giờ thì nồng độ thuốc trong huyết tương đã giảm 50% thì T ½ = 4h
 t1/2 giúp tính thời gian thuốc đạt được trạng thái cân bằng
 Cứ 4 chu kì t 1/2 thì nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ được thiết lập
 công thức tính t ½ = 0.603 x ( Thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng chia độ thanh lọc
thuốc)
 t1/2 Thay đổi khi Có sự thay đổi thể tích phân bố hoặc độ thanh lọc hoặc cả 2
 HALF-LIFE : Thời gian bán thải kết thúc : Thuốc cần một thời gian để thanh lọc ra khỏi
các cơ quan đã được phân bố trước đó
 Sự khác biệt của thời gian bán thải và thời gian bán thải kết thúc
Gentamicin, Indomethacin, Intravenous anesthetic

 Tình trạng bệnh lý làm độ thanh lọc giảm -> t1/2 tăng
 Tình trạng bệnh lý không làm thay đổi độ thanh lọc, nhưng làm thay đổi thể tích phân bố
-> t1/2 tăng
 Tình trạng bệnh lý làm thay đổi hoặc không thay đổi độ thanh lọc và thể tích phân bố
 -> t1/2 k đổi
 Tình trạng bệnh lý làm độ thanh lọc, thể tích phân bố 1 cái tăng 1 giảm
-> t1/2 đổi
 Ví dụ Diazepam T1/2 kéo dài ở đối tượng lớn tuổi Do thay đổi thể tích phân bố. Thể tích
phân bố bị ảnh hưởng bởi sự gắn kết của thuốc với protein huyết tương , chỉ nhận thuốc
tự do Mới được phân bố. Nên đối tượng giảm Albumin huyết , giảm tổng hợp protein
huyết tương , suy gan,suy thận thì thể tích phân bố tăng -> Cần hiệu chỉnh liều để giảm
T1/2 Tránh gây độc tính
11. Dược động học không Tuyến tính
 Dược động học không Tuyến tính Là sự tăng nồng độ thuốc trong huyết tương Không
tuyến tính với lượng thuốc được thải trừ / Chuyển hóa
 Dược động học không Tuyến tính Xảy ra do một số nguyên nhân liên quan đến bão hòa
o Bão hòa gắn kết với protein huyết tương do lượng thuốc nhiều nhưng vị trí gắn
trên huyết tương hạn chế -> Tăng nồng độ thuốc tự do trong máu
o Bão hòa thải trừ gồm bão hòa do hoạt tính enzym gan Hạn chế so với lượng
thuốc đến cơ quan để thực hiện quá trình chuyển hóa
o Bão hòa các chất vận chuyển trong ống thận
 Bão hòa gắn kết với protein huyết tương và Bão hòa thải trừ làm Thay đổi Thông số
dược động học ( độ thanh lọc, thể tích phân bố, thời gian bán thải, Thay đổi nồng độ
thuốc trong huyết tương. Nồng độ thuốc cân bằng trong huyết tương tại thời điểm đó)
Thuốc muốn có tác dụng thì nồng độ thuốc cân bằng phải nằm trong khoảng điều trị . Nếu
vượt qua khoảng điều trị Gây độc tính, Nếu nằm dưới khoảng điều trị thì không có tác dụng
- Ví dụ

Nếu thuốc bão hòa vị trí gắn protein huyết tương

 Khi tăng liều vượt ngưỡng cho phép -> Nồng độ thuốc trong huyết tương
tăng do nó bị bão hòa gắn kết với protein huyết tương nên lượng thuốc
dạng tự do tăng -> Thể tích phân bố tăng.
 Nếu thuốc có hệ số thanh lọc nội thấp -> nồng độ thuốc tự do đến cơ
quan tăng -> độ thanh lọc tăng
-> Thể tích phân bố và độ thanh lọc tăng thì t1/2 không đổi -> Nồng độ thuốc ở trạng thái cân
bằng không tăng Tuyến tính cùng tốc độ liều
- > Thuốc có độ thanh lọc nội thấp Thì lượng thuốc tự do đến gan quyết định mức độ thuốc được
thanh lọc và làm tăng độ thanh lọc của thuốc
-> Thuốc có độ thanh lọc nội cao Thì lượng thuốc trong huyết tương tăng do sự tăng liều, Nồng
độ thuốc ở dạng tự do tăng do sự bão hòa gắn kết protein huyết tương. Nên thể tích phân bố
tăng, nhưng vì gan Thải trừ thanh lọc thuốc tốt nên Nồng độ thuốc tự do tăng Không ảnh hưởng
đến độ thanh lọc thuốc ->độ thanh lọc không đổi mà thể tích phân bố tăng nên t 1/2 tăng -> Nồng
độ thuốc ở trạng thái cân bằng trong cơ thể tăng
Nếu thuốc bão hòa thải trừ
 Công thức nồng độ thuốc cân bằng trong huyết tương
= ( tốc độ liều x Nồng độ thải trừ mà tại đó bằng Tốc độ thải trừ bằng 1/2 v Max ) chia ( tốc độ
thải trừ tối đa - liều )
 
Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng Khi tốc độ liều = tốc độ thải trừ ( C = Css)
 Khi tốc độ liều = tốc độ thải trừ tối đa thì Vmax = Tốc độ liều. Lúc này có tăng liều đi
nữa thì Vận tốc thải trừ tối đa cũng chỉ là V Max. Liệu cứ tăng làm nồng độ thuốc trong
huyết tương tăng không tuyến tính -> Độc tính
12. Sự khác biệt về thông số dược động bậc 1, 0 , bão hòa
 Dược động học bậc 1 : là tỷ lệ Thuốc được thải trừ / chuyển hóa Tỷ lệ thuận với nồng độ
thuốc trong huyết tương
o Giá trị độ thanh lọc là một con số không đổi, Thời gian bán thải cố định
o Nhưng nếu thuốc bị bão hòa thì độ thanh lọc giảm -> thời gian bán thải tăng -
> tăng nồng độ thuốc trong huyết tương không tuyến tính -> tăng tác dụng thuốc
không tuyến tính
 Dược động học bậc 0 : Nồng độ thuốc được Thái trời chuyển hóa không tỉ lệ với nồng
độ thuốc trong huyết tương

Bài tập

Thuốc phenytoin . tính tốc độ liều dùng để trạng thái cân bằng CSS = 15 mg/L
 13. Cửa sổ trị liệu
 Là khoảng liều bị giới hạn bởi giới hạn dưới ( liều tối thiểu thuốc có tác dụng ), giới hạn
trên ( Liều tối thiểu thuốc gây ra độc tính)
o Nếu sử dụng liều lớn hơn -> Thuốc nhanh đạt được nồng độ tối thiểu có tác dụng
-> Nồng độ thuốc tiếp tục tăng, Tăng đến khoảng tối đa giới hạn Trị liệu -> Giảm
nồng độ thuốc -> giảm tác dụng .Trường hợp Tăng liều thì tăng tác dụng thuốc
tăng thời gian Tác dụng của thuốc. Nhưng vì thuốc tăng quá cao, Nồng độ đỉnh
chạm giới hạn trên nên thuốc này Dễ gây ngộ độc cho những đối tượng đặc biệt
o Nếu sử Dụng liều ít hơn -> Mất một khoảng thời gian dài để thuốc đạt nồng độ
tối thiểu có tác dụng -> Cp Tăng không cao -> Thời gian tác dụng ngắn
 Giới hạn dưới của quản trị liệu là nồng độ tối thiểu mà tại đó thuốc có tác dụng
 Giới hạn trên là nồng độ tối thiểu mà tại đó Thuốc không gây ra độc tính hoặc gây ra độc
ít
 Thuốc có giới hạn trị liệu hẹp : Digoxin, phenytoin, Theophylin
 Thuốc có giới hạn trị liệu rộng thì an toàn -> Dùng liều max để kéo dài thời gian tác
động
 Những thuốc đo được tác dụng của nó Thì xác định được khoảng liệu dựa vào những chỉ
số đo đường huyết, Huyết áp mà xác định được những khoảng liều phù hợp
 Những thuốc khó đo được tác dụng của nó, Thì cần xác định khoảng điều trị và tính toán
liều thận trọng
 Những thuốc có giới hạn trị liệu hẹp ( khoảng cách liều cách nhau từ 2 đến 3 lần) Sẽ gây
tương tác thuốc, giảm hiệu lực điều trị. Ví dụ (Digoxin, Theophylline, Lidocaine,
Aminoglycosides, Cysclosporin, Tacrolimus, Sirolimus,warfarin, anticonvulsants)
14. Tính toán liều
 Liều lặp đi lặp lại. Sử dụng nhiều lần sau một khoảng cách nhất định
-> Mục đích tính liều để xác định liều duy trì
 Công thức tính liều duy trì
= Nồng Độ mong muốn đạt được trong huyết tương x ( độ thanh lọc chia sinh khả dụng)
Đường tiêm F = 1
Đường uống, tiêm tĩnh mạch thì phải đưa F vào
 Thuốc được sử dụng nhiều lần thì khoảng cách Giữa các lần dùng thuốc là không đổi
 Cứ sau một khoảng thời gian T1/2 Thì lượng thuốc trong huyết tương giảm đi phân nửa,
Tiếp tục sử dụng liều thứ hai thì lượng thuốc đưa vào đủ để bù cho lượng thuốc mất đi =>
Thiết lập trạng thái giả cân bằng: Lượng thuốc uống vào bù trừ 50% thuốc đã mất, Đưa
nồng độ thuốc trở về ổn định như ban đầu
 Những thuốc có T 1/2 ngắn ( amoxicillin) Thì phải sử dụng khoảng cách liều dài hơn nên
cần phải tăng liều
 Nồng độ thấp nhất và nồng độ cao nhất trong huyết tương bởi chênh lệch nhau 2 lần
 Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng trong huyết tương biến thiên quanh giới hạn dưới và
trên
 Công thức xác định nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng tối thiểu
Nồng độ cân bằng min
= { [ ( sinh khả dụng x liều) : thể tích phân bố ] chia [ 1 - e^-kt]} x e^-kt
K : Hằng số vận tốc thải trừ ( 0,693 : t1/2 )
T: khoảng cách liều dùng

 Công thức xác định nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng tối đa
Nồng độ cân bằng max
{( Sinh khả dụng x liều ) : thể tích phân bố} :( 1 - e^-kt)
15. Liều tải nạp
Công thức

 Liều được sử dụng ngay thời điểm bắt đầu

 Một liều duy nhất Để nồng độ thuốc trong huyết tương tại thời điểm ban đầu đạt ngay
Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng luôn -> Nhờ vậy khi sử dụng các liệu tiếp theo thì
vẫn đạt được trạng thái cân bằng từ lúc bắt đầu đến lúc kết thúc trị liệu
 Sử dụng một liều duy nhất hoặc nhiều liệu bằng đường tiêm truyền, tiêm tĩnh mạch
 Mục đích dùng liều tải nạp :
o Làm thuốc nhanh chóng Đạt trạng thái cân bằng mà không cần trải qua thời gian
chờ đợi
o Phản ứng xảy ra nhanh tức thời
 Nhược điểm
o Nồng độ thuốc trong máu tăng quá cao ở thời điểm ban đầu -> Kéo dài thời gian
bán thải thuốc , độc tính
 -> Nên người ta dùng liều Tải nạp nhỏ tiêm vào cơ thể bệnh nhân Ở những khoảng thời
gian ngắn hơn để đảm bảo nồng độ thuốc trong máu tăng từ từ. sau Một khoảng thời gian
ngắn thuốc đạt trạng thái cân bằng giả
o Trong tiêm truyền chậm cần hệ thống bơm Lượng thuốc chính xác để đưa vào cơ
thể bệnh nhân trong khoảng thời gian nhất định
 ví dụ
Lidocaine có T 1/2 = 2 giờ. để đạt tác dụng điều trị Thì cần 4 - 8 giờ mới đạt trạng thái cân
bằng, Mất một khoảng thời gian lâu mới đạt trạng thái cân bằng. Nên người ta dùng liều Tải nạp
cho bệnh nhân để Tăng nồng độ Lidocaine trong thời điểm bắt đầu trị liệu

Bài 6:
1. THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA LIỀU LƯỢNG (ĐÁNH GIÁ)
Độ thanh lọc (CL)
Thể tích huyết tương được giải phóng của thuốc trên một đơn vị thời gian.
Thời gian bán thải (t ½)
Khoảng thời gian mà nồng độ giảm đi một nửa.
Thể tích phân bố (Vd)
Thể tích biểu kiến cần thiết để hòa tan thuốc vào nồng độ thuốc trong máu hoặc huyết tương
Khả dụng sinh học (F)
Phần thuốc được hấp thu vào hệ tuần hoàn
 Đồ thị thuốc đường tiêm tĩnh mạch

Thời gian của nồng độ thuốc:

 Đồ thị thuốc đường tiêm uống
- Sự hấp thu thuốc từ ruột → tăng nồng độ thuốc trong máu
- Phân phối thuốc đến các cơ quan khác nhau → nồng độ thuốc trong máu giảm
- Nồng độ huyết tương đạt đỉnh → lượng thuốc ra khỏi máu = lượng thuốc được hấp thụ
Quá trình thời gian của nồng độ thuốc trong huyết tương = quá trình của hấp thụ, phân phối và
đào thải.
Sự phân phối diễn ra nhanh hơn sự loại bỏ (ban đầu nhanh chóng và sau đó giảm nồng độ trong
huyết tương chậm phát triển).
Giai đoạn α: phân bố - giảm nhanh
Giai đoạn β: loại bỏ - chậm phát triển

Việc áp dụng quy trình thời gian của nồng độ thuốc

Vận tốc hấp thụ phụ thuộc vào lộ trình của sự quản lý.
Hấp thụ nhanh → Tmax ngắn hơn → Cmax cao hơn → sớm hơn
nồng độ huyết tương giảm.
AUC: có thể được sử dụng để xác định sinh khả dụng F của thuốc uống.

SKD tuyệt đối: đo thể tích dưới đường cong thuốc đường uống so với thuốc đường tiêm
=> để biết mức độ hấp thu của uống so với tiêm (hay so sánh thuốc generic với brand
name)
SKD tương đối: generic phải có SKD gần tương đương brand name

Khoảng thời gian của nồng độ thuốc trong quá trình dùng thuốc lặp lại:
- Nồng độ thuốc trong máu tăng và giảm sẽ được xác định bởi mối quan hệ Chu kỳ thải trừ
và khoảng thời gian giữa các liều.
- Thuốc trong mỗi liều đã được loại bỏ trước khi dùng liều tiếp theo → mức huyết tương
tương tự
- Uống thuốc trước khi loại bỏ liều trước đó hoàn toàn → liều tiếp theo sẽ thêm vào lượng
còn lại vẫn còn trong cơ thể.
- Khoảng cách liều ngắn hơn liên quan đến thời gian bán thải - > lượng thuốc tích tụ trong
cơ thể càng nhiều.
- Ở tần suất dùng thuốc nhất định, thuốc không tích tụ vô hạn và đạt được nồng độ ở trạng
thái ổn định (nồng độ –khử phụ thuộc: C cao hơn → lớn hơn loại bỏ).
Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng: liều chia T (khoảng cách liều) nhân độ thanh lọc
của 1 thuốc

Thời gian của nồng độ thuốc trong quá trình uống không thường xuyên

Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng nằng trong khoảng trị liệu (thuốc thể hiện tác dụng
dược lý và không gây ra các tác dụng không mong muốn)
Rất khó để đạt được nồng độ trong huyết tương xung quanh nồng độ hiệu quả mong
muốn.
+ Bỏ qua 2 liều: nồng độ trong huyết tương giảm xuống dưới mức cho phép và cần thời
gian dài hơn để lấy lại mức huyết tương mong muốn.
- Cần thiết phải uống thuốc thường xuyên và lịch trình liều lượng đảm bảo mức plasma
không giảm xuống dưới phạm vi hiệu quả cũng không vượt quá MTC
- Có thể đạt được mức huyết tương ổn định bằng cách:
 Tiêm truyền chậm : Truyền tĩnh mạch liên tục: chiều cao của trạng thái ổn định
mức huyết tương được xác định bởi tốc độ truyền.
 Đường uống: chia tổng liều thành nhiều liều làm giảm biến thiên Cmax Cmin
- Khi liều hàng ngày được đưa ra vài lần = huyết tương trung bình mức cho thấy ít biến
động
- Trên thực tế, bệnh nhân không đáng tin cậy.
- Mức độ dao động của mức huyết tương trong một khoảng thời gian dùng thuốc nhất định
có thể được giảm bớt theo liều lượng hình thức cho phép phát hành chậm.
- Thời gian cần thiết để đạt được trạng thái ổn định tích lũy trong nhiều lần dùng thuốc
không đổi phụ thuộc vào tỷ lệ đào thải. Tss = 4 t ½
- Đối với các thuốc thải trừ chậm (digitoxin, methadone), mức huyết tương tối ưu chỉ đạt
được sau khi trong thời gian dài → tăng liều ban đầu (liều tải) sẽ tăng tốc độ đạt được
- trạng thái cân bằng.
- Đối với các thuốc thải trừ chậm, dùng liều duy nhất hàng ngày có thể đủ để duy trì nồng
độ thuốc trong huyết tương ổn định
 - Điều quan trọng là phải xem xét các điều kiện để biến đổi sinh học và bài tiết không được
duy trì.
- Quá trình đào thải diễn ra nhanh chóng do cảm ứng enzym hoặc do thay đổi pH nước
tiểu.
o Giá trị mới của mức huyết tương trạng thái ổn định
o Tác dụng của thuốc có thể giảm đi hoặc biến mất
- Sự đào thải bị suy giảm (suy thận)
o Mức độ trung bình trong huyết tương của các thuốc thải trừ qua thận tăng lên
o Nhập phạm vi nồng độ chất độc
BÀI TẬP
Bài tập1: Tính toán liều dùng thuốc Digoxin trong điều trị suy tim
Bệnh nhân 63 tuổi–cân nặng 84 kg đang sử dụng Digoxin đường uống để điều trị suy tim xung
huyết.
Dựa trên những kiến thức về tác dụng cả thuốc, khoảng trị liệu cần duy trì từ0 .5 -1,0 ng/mL.
Cho Biết:
o Clearance của creatinine CLcr= 56mL/min/84 kg và công thứcCL= 0.88*CLcr+ 0.33
(mL/min/kg).
o Sinh khả dụng Digoxin = 70% (F=0.7)
o Target Cp= 0.75ng/mL

Hãy tính toán độ thanh thải và tỷ lệ dùng thuốc trên bệnh nhân?
Bài tập 2: ước tính nồng độ thuốc tối đa và tối thiểu của Digoxin
Trên bệnh nhân điều trị suy tim sung huyết được trình bày ở bài tập 1.
Liều duy trì : maintainance dose = 0.125 mg /24 giờ nhằm duy trì nộng độ trung bình
trong huyết tương ở 0.79ng/ mL. Digoxin là thuốc có cửa sổ trị liệu hẹp , nồng độ thuốc
trong huyết tương cần duy trì dưới 1,0 ng/mL nhằm đảm bảo hiệu quả với độc tính tối
thiểu . Hãy tính liều tối đa và tối thiểu của Digoxin trong huyết tương .
Cho Vss= 3.12 CLcr+ 3.84 (L.kg-1)

Bài tập 3: xác định loading dose cho Digoxin

Trên bệnh nhân điều trị suy tim sung huyết được trình bày ở bài tập 1, 2.
Liều duy trì : maintainance dose = 0.125 mg /24 h Digoxin thì thời gian bao lâu thuốc
mới đạt được nồng độ cân bằng
Để đạt được đáp ứng nhanh hơn khi chọn nồng độ target Cp = 0.9ng/mL thì cần sử dụng
loading dose ( liều nạp ) là bao nhiêu ?

Bài tập 4: Hiệu chỉnh liều ở trạng thái cân bằng

 Nếu bệnh nhân sử dụng 0.125 mg/d Digoxin và nồng độ tối thiểu đo được trong huyết
tượng ở trang thái cân bằng Css min = 0.35 ng/ml trong khi liều dự đoán trước đó là 0.7
ng/ml. Vậy phải hiệu chỉnh liều như thế nào
Nếu thuốc tuân theo dược động học bậc 1, nồng độ thuốc Css trung bình , Css max, Css
min ở trạng thái cân bằng sẽ tuyến tính với liều và tốc độ liều . Tỉ lệ giữa nồng độ thuốc
đo được và mong muốn đạt được có thể dùng để điều chỉnh liều

THÔNG SỐ IV NHANH –1 NGĂN NGOÀI IV –1 NGĂN

DƯỢC ĐỘNG
PHƯƠNG 𝐶=𝐶0×𝑒−𝑘𝑡 𝐶=𝐴.𝑒𝑘𝑎𝑡+𝐵.𝑒𝑘𝑒𝑡
TRÌNH NỒNG
ĐỘ
THỜIGIAN t ½ = 0.693/k t ½ = 0.693/k
BÁN THẢI (T t ½ = 0.693 . V/CL t ½ = 0.693 . V/CL
½)
THỂ TÍCH 𝑉=𝐷𝑜𝑠𝑒/𝐶𝑜 𝑉=𝐶𝐿/𝑘
PHÂN BỐ 𝑉=𝐶𝐿/𝑘
(VD) LÍT
ĐỘ THANH 𝐶𝐿=𝑅𝑎𝑡𝑒𝑜𝑓𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛/𝐶=𝑉𝑡/𝐶𝑡 𝐶𝐿=𝐹.(𝐷𝑜𝑠𝑒/𝐴𝑈𝐶)
LỌC TOÀN 𝑅𝑎𝑡𝑒𝑜𝑓𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛=𝑑𝐴/𝑑𝑡
PHẦN (CL) 𝐶𝐿=𝐹.(𝐷𝑜𝑠𝑒/𝐴𝑈𝐶)
2. TƯƠNG TÁC THUỐC:

Cơ chế và phân loại tương tác thuốc

Phân loại theo
- Cơ chế:
 Tương tác dược động : hấp thu , phân bố, chuyển hóa, thải trừ
 Tương tác dược lực: Xảy ra tại vị trí gắn kết với receptor hoặc tại vị trí không liên quan
receptor
- Kiểu :
 Tăng hiệp lực
 Tăng hiệp lực bội tăng
 Xuất hiện độc tính
 Chất đối kháng
2.1 TƯƠNG TÁC TRONG HẤP THU
- Một loại thuốc có thể làm tăng hoặc giảm sự hấp thu của một loại thuốc khác từ lòng ruột.
- ↑ pH → tăng hấp thu thuốc cơ bản và giảm hấp thu thuốc axit [NSAID, vitamin K Penicillin]
- ↓ pH → giảm sự hấp thụ của các thuốc bazơ axit
- Ranitidine (chất đối kháng thụ thể H2) ↑ pH → tăng sự hấp thu của thuốc cơ bản (triazolam)
- Cimetidin làm giảm sự hấp thu của tetracyclin
- Thuốc chelat hóa - các ion [Ca ++, Fe ++, Mg ++, Al +++]
- Levodopa, Methyldopa, Levothyroxine, thuốc kháng acid, tetracycline
- Chất cô lập axit mật cholestyramine → ↓ mức propranolol trong huyết thanh.
- Một số thuốc ảnh hưởng đến dạ dày rỗng tỷ lệ và phong trào ruột → thay đổi trong sự hấp
thụ thuốc
- Metoclopramide làm tăng tỷ lệ làm rỗng dạ dày → ↑ sự hấp thu của cyclosporin
- Metoclopramide làm tăng nhu động ruột → ↓ hấp thu digoxin đường uống
Chất ức chế p-gp: ABC transporter có ở nhiều cơ quan bơm thuốc từ bên trong ra bên ngoài tế
bào
❑ Amiodarone
❑ Ceftriaxone
❑ Clarithromycin
❑ Erythromycin
❑ Cyclosporine
❑ Diltiazem
❑ Hydrocortisone
❑ Ketoconazole, Itraconazole
❑ Nifedipine
❑ Propranolol
❑ Quinine, quinidine
❑ Tamoxifen
❑ Verapamil
❑ Tacrolimus
❑ Ritonavir, saquinavir, nelfinavir
P-gp inducer:
❑ Rifampicin
❑ Clotrimazole
❑ Phenytoin
❑ Phenobarbital
INTERACTION OF PROTEIN BINDING
Nhiều loại thuốc như Aspirin, barbiturat, phenytoin, sulfonamide, axit valproic và warfarin liên
kết nhiều với protein trong huyết tương. Các loại thuốc miễn phí tạo ra các hiệu ứng lâm sàng.
Những loại thuốc này có thể có độc tính tăng cường khi dùng quá liều nếu vị trí liên kết protein
trở nên bão hòa, ở trạng thái sinh lý dẫn đến giảm albumin máu hoặc khi bị thay thế khỏi protein
huyết tương bởi các loại thuốc khác

2.2 TƯƠNG TÁC TRONG CHUYỂN HÓA

❑ Một loại thuốc có thể thường xuyên ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của một hoặc một số thuốc
(có liên quan đến CYP)
❑ Chất cảm ứng CYP: đi vào trong nhân gắn kết các yếu tố dich mã, receptor làm biến đổi biểu
mRNA thay đổi sự tổng hợp protein tăng số lượng CYP tăng chuyển hóa giảm tác dụng của
thuốc
❑ Một chất ức chế CYP: gắn chặt với CYP
❑ Acetaminophen là một phần biến đổi bởi CYP2E1 đến độc
chất chuyển hóa NAPQI (N-acetyl-p-benzoquinoneimine)
❑ Intake của Ethanol - một CYP2E1 inducer → tăng nhạy cảm với ngộ độc acetaminophen sau
khi dùng quá liều
2.3 TƯƠNG TÁC TRONG THẢI TRỪ
Thay đổi pH nước tiểu:
❑ Axit hóa nước tiểu bằng NH4CL → loại bỏ thuốc bazơ
❑ Kiềm hóa nước tiểu bằng NaHCO3 → loại bỏ thuốc có tính axit
Cạnh tranh để tiết tích cực:
❑ Probenecid cạnh tranh với Penicillin để gắn kết chất vận chuyển trong ống thận → kéo dài tác
dụng của Penicillin
❑ Quinidine cạnh tranh với Digoxin để bài tiết tích cực → kéo dài tác dụng của Digoxin
2.4 TƯƠNG TÁC TRONG RECEPTOR BINDING

Buprenorphine : một opioid với các hoạt động thụ thể chủ vận và đối kháng một phần được sử
dụng để điều trị opioid nghiện.
❑ Thuốc này liên kết với các thụ thể thuốc phiện có ái lực cao và có thể ngăn chặn sự hưng phấn
khi sử dụng đồng thời lạm dụng ma tuý
TƯƠNG TÁC TRONG TRỊ LIỆU
❑ Aspirin là chất ức chế kết tập tiểu cầu.
❑ Heparin là một chất chống đông máu
❑ Dùng chung aspirin + Heparin → tăng nguy cơ chảy máu
❑ Sulfonylureas gây hạ đường huyết bằng cách kích thích tuyến tụy giải phóng insulin
❑ Thuốc biguanide (Metformin) → giảm sản xuất glucose ở gan
❑ Dùng chung Metformin + Sulfonylureas: kiểm soát tăng đường huyết do tiểu đường
❑ Tương tác thuốc như vậy có tính chất cộng hưởng khi tác dụng kết hợp của hai thuốc bằng
tổng tác dụng của từng tác nhân cho riêng mình (A + B = C). [penicillin + Streptomycin]
❑ Hợp lực khi tác dụng tổng hợp vượt quá tổng tác dụng của từng loại thuốc được cho riêng lẻ
(A + B> C). [Sulfamethoxazol + Trimethoprim); Quinin + Cloroquin; Atropin + Epinephrine
❑ Khả năng gây độc : việc tạo ra hiệu ứng độc hại tạo thành một loại thuốc do sự hiện diện của
một loại thuốc khác chức năng sinh lý. [aspirin + heparin]
❑ Đối kháng hoặc bất hoạt hóa học là phản ứng giữa 2 hóa chất để trung hòa tác dụng của chúng
(chẳng hạn như trong liệu pháp thải sắt).
Ví dụ: Dimercaprol vs Chì, các ion kim loại
❑ Đối kháng theo điều kiện là sự thay đổi cách bố trí của một chất (hấp thụ, biến đổi sinh học,
phân phối hoặc bài tiết) để ít tác nhân đến các cơ quan đích hoặc tồn tại trong cơ quan đích giảm.
❑ Đối kháng thụ thể (thụ thể, enzym, chất vận chuyển thuốc, ion kênh…) là sự phong tỏa tác
dụng của một loại thuốc này bởi một loại thuốc khác cạnh tranh tại các điểm tiếp nhận. [Atropine
vs acetylcholine]

AGE
Phụ nữ có thai

THAY ĐỔI VẬT LÝ TÁC ĐỘNG ĐẾN DƯỢC LỰC HỌC

Nhu động đường tiêu hóa ↑ → Sinh khả dụng của thuốc bị thay đổi
PH dạ dày ↓ → chậm thời gian để mức đỉnh tầm
Tổng lượng nước cơ thể và lượng huyết → ↑ Vd cho thuốc ưa nước
tương ↑
Ngăn chứa chất béo ↑ → ↑ Vd cho thuốc ưa mỡ
Cung lượng tim và lưu lượng máu ↑ → ↑ Loại bỏ

Mức lọc cầu thận ↑ → ↑ thanh thải ở thận

Thay đổi hoạt động của enzym chuyển hóa → ↑ Sinh khả dụng và độ thanh thải ở gan bị
thuốc thay đổi

THAI NHI
THAY ĐỔI VẬT LÝ
Nước tiểu của thai nhi đi vào nước ối
PH huyết tương thai nhi <pH huyết tương mẹ
TÁC ĐỘNG ĐẾN DƯỢC LỰC HỌC
→ tái hấp thu của thuốc bài tiết bởi nuốt
→ ↑ tích tụ trong huyết tương thai nhi (ion
hóa)

Albumin và α1- glycoprotein ↑ với GA → ↑ lượng ma túy hoạt động (mức protein
thấp tương đối)
Độ dày của lớp nhau thai ↓ với GA → ↑ chuyển ma túy và tiếp xúc với ma túy

Biểu hiện của các enzym chuyển hóa → ↓ khả năng chuyển hóa so với
mẹ Elimination
Thể tích thận ↑ → mức lọc cầu thận thấp (thận chưa trưởng
thành)

TRẺ SƠ SINH
 THAY ĐỔI VẬT LÝ TÁC ĐỘNG ĐẾN DƯỢC LỰC HỌC
Những thay đổi trong sản xuất axit dạ dày → Tại pH dạ dày sinh là trung tính (do nước
không rõ ràng ối)
Loại thức ăn ảnh hưởng đến quá trình làm → Thời gian làm rỗng dạ dày nước> sữa>
rỗng dạ dày thức ăn đặc

Tổng lượng nước ↑ → ↑ Vd cho thuốc ưa nước

Ngăn mỡ và khối cơ ↓ → ↓ Vd cho thuốc ưa mỡ
Liên kết protein, ↓ trọng lượng não, não ↑ → ↑ nồng độ thuốc trong não
Lưu lượng máu toàn thân ↑

Lưu lượng máu qua thận ↑ → ↑ tốc độ lọc cầu thận

TRẺ EM

THAY ĐỔI VẬT LÝ TÁC ĐỘNG ĐẾN DƯỢC LỰC HỌC

PH dạ dày ↑ → Sinh khả dụng của thuốc bị thay đổi
Tổng lượng nước ↑ → ↑ Vd cho thuốc ưa nước
Nồng độ thuốc tự do ↑ (giảm albumin)
Tỷ lệ trao đổi chất → Thay đổi sinh khả dụng & độ thanh thải ở
Men gan chưa trưởng thành gan
Lưu lượng máu qua thận ↓ → ↓ Loại bỏ
→ ↓ Thanh thải thận

NGƯỜI GIÀ
- Ống tiêu hóa
 Hoạt động bài tiết, nhu động dạ dày co bóp, lưu lượng máu đến cơ quan : giảm
 Thể tích, diện tích bề mặt hấp thu thuốc giảm
-> Ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc đặc biệt là thuốc đường uống
- Suy giảm chức năng gan
 Lượng máu đến gan giảm
 giảm hoạt tính enzym gan
 Khả năng tổng hợp protein huyết tương , Duy trì chức năng gan giảm
-> Ảnh hưởng lượng albumin sản xuất ra , ảnh hưởng khả năng chuyển hóa thuốc
- Tim mạch
 Khả năng thuốc phân bố đến cơ quan giảm -> Tạo nồng độ thuốc trong huyết tương gây độc tính
- Thận
 suy giảm chức năng thận
 Giảm lượng tưới máu đến thận
 Giảm khả năng lọc
- Giảm thể tích nước, tăng thể tích mỡ: Giảm thể tích phân bố thuốc thân nước, tăng thể tích
thuốc phân bố thân dầu
 SYSTEM CHANGES EFFECTS EFFECTS OF
DRUG USE
Tiêu hóa Thay đổi bài tiết Sự hấp thụ thuốc thay đổi Thay đổi sinh khả
Giảm lưu lượng máu Sinh khả dụng bị thay đổi dụng đường uống
Thay đổi chuyển động Thời gian vận chuyển đã thay đổi
Thay đổi bề mặt hấp thụ

Gan Khối lượng gan nhỏ Albumin huyết thanh Khả

Lưu lượng máu qua gan ↓ ↓ Chuyển hóa thuốc ↓ (30- 40%) dụng
Các men gan ↓ (oxy hóa - sinh
CYP450) học ↑
Tổng hợp protein ↓
Nguy
Tỷ lệ tái sinh ↓
cơ
độc
tính
↑
Tim mạch Chỉ số tim ↓ Đỉnh thuốc nhanh và cao Độc tính↑

Thận Mass ↓ Đào thải qua thận ↓ Yêu cầu điều chỉnh
Lưu lượng máu qua thận liều
↓
Chức năng thận↓
Tổng quan Chất béo cơ thể ↑ Thể tích phân phối ↑ đối với thuốc ưa Loại bỏ
Nước cơ thể ↓ trì hoãn
mỡ
Kéo dài
↓ đối với thuốc ưa nước thời gian
tác dụng
của
thuốc
Tác dụng
phụ ↑
CÔNG THỨC ĐIỀU CHỈNH LIỀU DÙNG

Da : Liều người trưởng thành

De : Liều trẻ em
S : diện tích cơ thể
Dv : Liều người lớn tuổi

THUỐC CẦN ĐƯỢC ĐIỀU CHỈNH Ở NGƯỜI CAO TUỔI

Acid valproic Ampicillin

Diazepam Amitriptilin
Furosemide Clodiazepoxid
Gentamicin Phenytoin
Labetalol Pethidin
Naproxen Theophyllin
Cimetidine vancomycin

BỆNH THẬN MÃN TÍNH

SUY GIẢM CHỨC NĂNG THẬN
Bệnh thận mãn tính (CKD) ở giai đoạn loại bỏ
 GFR ↓
 Giải phóng mặt bằng thận ↓
 T½↑
 Độc tính ↑
Bệnh thận mãn tính (CKD) ở Phân bố
 Sự bài tiết protein vào nước tiểu ↑
 Tổng hợp protein ↓
 Cạnh tranh với các yếu tố nội sinh (creatinin, axit béo….)
 Các thuốc có tính axit liên kết (phenytoin, phenobarbital, aspirin, sulfonamide…) với các
thuốc có tính axit => Vd ↑
 Sự gắn kết của các thuốc cơ bản với protein huyết tương (quinidin, propranolol,
morphin…) => không được bảo vệ

THUỐC ĐÀO THẢI BỞI THẬN

Aminoglycoside
Allopurinol
Amphetamine
Thuoc ampicillin
Acetazolamide
Atropine
Cephalosporin
Cimetidine
Chlorpropamide
Thiazide
Ethambutol
Furosemide
Hexamethonium
Lincomycin
Methyldopa
Methotrexate
Penicillin
procainamide
Polymicin B
Quinidine
Ranitidine
Sulfinpyrazon
Sulfonamit
Tetracyclin
Tubocurarine
Vancomycin
  Các chất chuyển hóa không thay đổi hoặc hoạt động có thể tích tụ trong thận dẫn đến độc
tính cho thận
 Những thay đổi trong tỷ lệ lọc cầu thận không ảnh hưởng đến ma túy loại bỏ bởi gan

Bệnh thận mãn tính (CKD ) so với chuyển hóa:

Thay đổi chuyển đổi sinh học thuốc:
Phenytoin :
❑ Thuốc miễn phí ↑
❑ Khả năng trao đổi chất ↑
❑ Độ thanh thải của gan ↑
Propranolol :
❑ Không thay đổi liên kết protein
❑ chất nội sinh hoặc các chất chuyển hóa hoạt động → enzyme inducer
❑ Khả năng trao đổi chất ↑

Chỉ điều chỉnh liều khi thuốc được thải trừ phần lớn qua gan
và suy thận ảnh hưởng đến chuyển hóa sinh học ở gan

ĐIỀU CHỈNH LIỀU LƯỢNG CHO BỆNH NHÂN BỆNH KIDNEY CHRONIC
Đối với thuốc được thải trừ phần lớn qua thận => cần điều chỉnh liều.
Cp ở bệnh nhân CDK >> Cp ở người bình thường.
Nguyên tắc điều chỉnh liều lượng: duy trì nồng độ trung bình ở trạng thái ổn định trong khoảng
điều trị.

Tỷ lệ liều lượng điều chỉnh:

Fe : Lượng thuốc tự do trong máu

KF : Mức độ suy thận

Tương quan giữa CL của creatinin ở bệnh nhân suy thận so với người bình thường
Liều cho bệnh nhân suy thận:

Fa : hệ số hiệu chỉnh liều

Tần suất liều cho bệnh nhân suy thận:

Freq N : Nhịp dùng thuốc của người bình thường

THE COCKROFT –GAULT EQUATION

Male: IBW = 50 kg + 2.3 (height > 152.4 cm)

Female: IBW = 45.5 + 2.3 (height > 152.4 cm)

CL creatinine female = CL creatinine * 0.85

P: actual weight

IBW: Ideal body weight

Cách hiệu chỉnh liều
 Giữ nguyên liều. Nhưng kéo dài khoảng cách liều
 Giảm liều nhưng không thay đổi khoảng cách liều
 Thay đổi luôn liều dùng và khoảng cách liều

ĐIỀU CHỈNH LIỀU LƯỢNG CHO GENTAMICIN

ĐIỀU CHỈNH LIỀU LƯỢNG CHO CEFTAZIDIM

BỆNH GAN
CÁC LOẠI BỆNH GAN
 Vàng da
 Viêm gan siêu vi A, B, C
 Xơ gan / suy gan
 Gan to
 Bệnh não gan
 Khối u
NHỮNG THAY ĐỔI SINH LÝ TRONG SUY GAN
Tình trạng bệnh tật Lưu lượng máu ở gan Khối lượng gan Chức năng gan
Cirrhosis ↔or ↑
-Moderate ↓ ↔
-Late-stage ↓↓ ↓
Hepatitis
-Virus ↔or ↑ ↔or ↓ ↓
-Alcohol ↔or ↓ ↔or ↓ ↓
 DRUGS EXTRACTION RATIO % PROTEIN BINDING

Clearance depend on
hepatic blood flow:
 Propranolol 0.6 - 0.8 93
 Pethidin 0.6 -0.8 60
 Pentazocin 0.8
 Propoxyphen 0.95
35
 Morphine 0.5 – 0,75

Clearance depend on the free

drug concentration:
 Phenytoin
 Diazepam 0.03 90
 Warfarin 0.03 98
 Clorpromazin 0.003 99
 Quinidine 0.22 91- 99
 Digitoxin 0.27 82
0.005 97
 Clearance depend on
enzyme activity:
Theophyllin Amobarbital 0.09 59
Paracetamol Thiopental 0.03 61
Chloramphenicol
0.43 25
0.28 72
0.28 60 - 80

PHARMACOKINETIC IMPACT OF LIVER

PROCESS DISEASES
Chuyển hóa ở gan trước hệ thống ↓
HẤP THU
Sinh khả dụng đường uống của thuốc có tỷ lệ chiết xuất qua gan cao ↑
Ứ mật có thể làm giảm sinh khả dụng của các thuốc ưa mỡ

Mức protein huyết tương ↓

PHÂN BỐ
Tích lũy chất ức chế nội sinh
Liên kết huyết tương của một số
loại thuốc ↓
Thuốc tự do ↑
Hoạt động của enzym ↓
Chức năng gan ↓
CHUYỂN HÓA Trao đổi chất ↓
T ½ còn
Máu chảy qua gan ↓ → Độ thanh thải qua gan của thuốc chiết xuất cao ↓ Tổn
thương tế bào gan → độ thanh thải nội tại suy giảm → ↓ độ thanh thải qua gan của
thuốc chiết xuất thấp.
THẢI TRỪ Thuốc tự do ↑ → ↑ độ thanh thải của thuốc chiết xuất thấp
Tắc mật → suy giảm bài tiết thuốc và chất chuyển hóa qua mật
Suy giảm bài tiết thuốc qua thận đối với một số bệnh gan mãn tính (hội chứng gan
thận)

Những thay đổi về sinh khả dụng của Verapamil ở bệnh nhân suy gan:

Healthy people Patient with liver diseases

Bioavailability Tmax
20% 50- 60 %
2 hours ½ hour

 Giảm liên kết với protein huyết tương và tăng thể tích phân phối của Propranolol
 Việc điều chỉnh liều lượng ở bệnh nhân bệnh gan rất phức tạp vì có nhiều loại bệnh gan.
 Việc xác định giai đoạn bệnh không dễ dàng như ở người suy thận (CL creatinine)
 Những thay đổi về dược động học phụ thuộc vào quá trình thanh thải và chuyển hóa ở
gan:
 Lưu lượng máu trong gan (Q)
 Nồng độ thuốc tự do (fu)
 Độ thanh thải nội tại hoặc hoạt động của enzym (Cli)
Công thức chỉnh liều cho bệnh nhân béo phì