Morfología integrada y orientada a la práctica médica. U1-C4.

Rosario Benítez. 15-03-2023

Hematopoyesis
El resultado de aprendizaje de esta unidad es que ustedes sean capaces de comprender el proceso de Hematopoyesis
y la morfología integrada de la sangre.

Cuando nosotros hablamos de Hematopoyesis, nos referimos al proceso de formación de la sangre. Recordemos
que en sangre vamos a encontrar todos estos elementos de manera constante, en una proporción equilibrada, y
sabemos que cuando existe un desequilibrio en el número o en la calidad de estos elementos es porque existe un
trastorno en la producción o en la eliminación de estos.

Por lo tanto, es importante destacar que la Hematopoyesis se encarga de ir renovando estos elementos que tie-
nen una vida útil, sabemos que los eritrocitos duran 120 días, que las plaquetas duran entre 8 a 10 días, y por lo
tanto necesitamos irlas renovando constantemente.

Tenemos que considerar que, desde un punto de vista ontogénico,

la Hematopoyesis se va a producir en diversos sectores de nuestro
cuerpo, en diversos órganos y tenemos que ir diferenciándolos se-
gún el estadío en el cual estemos y de esa manera ir haciendo la
distinción. Considerando que desde la etapa post-natal tardía, y
después el resto de nuestra vida, el lugar de Hematopoyesis va a ser
la médula ósea.

Entonces, aquí volvemos a recordar algunos contenidos de embrio, todo comienza a nivel de mesodermo lateral.
Es en el mesodermo lateral donde se van a generar células precursoras hemangiogénicas, que son células muy
indiferenciadas y estas van a ir a ciertos órganos que van a ser formadores de sangre, estos van a formar células
del mesodermo lateral y luego van a ir a migrar.

Es importante destacar que en este proceso cuando nosotros abordamos sistema circulatorio, se generaban is-
lotes y estos tenían la capacidad de diferenciarse en células endoteliales e islotes angiogénicos con células en su
interior y esas células correspondían a las células hematopoyéticas. Ese proceso es dependiente de morfógenos:

- El gen Hoxa3 se encarga de convertir esas células precursoras he-

mangiogénicas en células endoteliales.
- Runx-1 se encarga de dar origen al linaje hematopoyético.

Resumido de otra manera, estas células precursoras hemangiogé-

nicas van a formar estos islotes, que ya lo aprendimos al menos el
morfo 1, y Hoxa3 es quien se encarga de formar células endoteliales
a partir de este conglomerado de células y las células que van a que-
dar al interior se van a convertir en el linaje hematopoyético y eso es dependiente de Runx-1.

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Entonces, estas son las células precursoras hemangiogénicas formadas en el mesodermo

lateral, viajan a distintos sectores , y uno de los lugares predilectos para migrar corres-
ponde al saco vitelino. Por lo tanto, la Hematopoyesis inicia en saco vitelino.

Entonces, hacia allá migran estas células precursoras hemangiogénicas, pero mientras
este proceso de hematopoyesis en el saco vitelino está ocurriendo, en otros sectores es-
tas células precursoras hemangiogénicas también se van a diferenciar y por lo tanto van
a ir siendo remplazadas al menos en su origen. Entonces si bien la primera oleada ocurre
en el saco vitelino, a partir de los angioblastos(islotes) vamos a ir teniendo otros sectores donde va a ocurrir la
hematopoyesis.

En un comienzo vamos a tener hemocitoblastos, que es este concepto genérico para hablar de células madre con
un carácter pluripotencial, que se forman a partir de los hemangioblastos. Estas se van a convertir en progenitores
mieloides comunes para los distintos linajes, ya sea, los granulocíticos, los monociticos, los eritrocitarios y los
trombopoyéticos. Todos esos provienen de un linaje mieloide.

Una de las dos secciones de ayer me preguntó: “profe, por ejemplo cuando la serie eritroide se ve alterada, ¿bajo
qué condiciones se puede dar?” --- Bueno, en una Leucemia mieloide se puede alterar la línea roja, no es el pro-
pósito del curso que ustedes sepan qué tipo de leucemia mieloide se ve alterada en términos de sus eritrocitos,
pero sí se produce, y yo creo que ustedes pueden deducir que si yo empiezo a centrarme en producir mas de este
linaje, los otros comienzan a verse afectados, por lo tanto es esperables en los pacientes con leucemia que pa-
dezcan fiebre, que sean susceptibles a infecciones, puede que tengan un problema a nivel de coagulación

Al menos en las primeras 6 semanas, los eritrocitos que van a ir circulando van a provenir del saco vitelino.

Al día 28 la Hematopoyesis va a empezar a provenir desde otros sitios, aparte del saco vitelino, y es así que vamos
a tener como fuentes de células sanguíneas al:

- Mesodermo lateral esplácnico en la pared ventral de la aorta dorsal.

- A nivel de la región aórtica, cresta genital y mesonefros (tiene como abreviatura AGM que la pueden
encontrar en los textos.
- Arterias craneales.

*Todas tienen un origen mesodérmico y aparecen de manera conjunta como focos celulares.

Recordemos que después las aortas dorsales se

fusionan, producto del plegado céfalo-caudal y
lateral, y producto de la fusión se van a generar
grupos de células madre hematopoyéticas pero al
interior del vaso, por lo tanto todo este proceso
va a ser dependiente de morfógenos como BMP,
Shh y Notch. (mediadores de la producción)

Los precursores hematopoyéticos que se forma-

ban a nivel de AGM (aorta, genital y mesonefros) van a migrar al saco vitelino, a la placenta y al hígado, para

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luego confluir en este último. El hígado ahora va a empezar a cobrar poco a poco relevancia en los procesos de
hematopoyesis. Ya para las 6-8 semanas el hígado va a sustituir al saco vitelino como órgano hematopoyético.
El hígado va a mantener altos niveles de hematopoyesis al menos hasta el 6to mes aprox.

Una vez que el hígado asume como principal órgano hematopoyético, reemplaza a las células producidas por el
saco vitelino. El hígado mantiene esta actividad durante gran parte del periodo fetal. La actividad empieza a de-
caer desde el 6to mes y a partir del 4to mes aprox. es la médula ósea la que va poco a poco asumiendo este rol,
que después ya es de manera definitiva.

COMENTARIO

---Me llama la atención que el Bazo tiene activi-

dad y después decae como altiro.

----Si, tiene una pequeña actividad porque recor-

demos que en sí se generan focos mesonéfricos
de hematopoyesis y el Bazo tiene un origen me-
sodérmico, y por lo tanto también cumple un rol,
considerando que el Bazo es un órgano expansor,
especialmente de las líneas linfocitarias. Pero es
breve, quién lleva un mayor rol ahí es el hígado.

Es importante destacar que hay modulación de la expresión de ciertas líneas como tal, y por ejemplo, se ha visto
que si hay inhibición de los genes Hox a nivel de las células hematopoyéticas se suprimen las líneas celulares
sanguíneas, y por otra parte, si yo genero sobrexpresión de ciertos genes Hox (Hoxb8, Hoxb9,Hoxb10) voy a ge-
nerar a su vez sobreproducción de las células sanguíneas y ahí puedo generar leucemia de manera inducida en
modelos murinos. (modelos de ratones)

Entonces vamos a ir viendo cada uno de los procesos de hematopoyesis según linaje.

ERITROPOYESIS

Los eritrocitos se van a ir formando por 3 oleadas:

- 1era Oleada: A partir de aquellas células que provienen del saco vitelino, considerando que el saco vitelino
es el primer órgano extraembrionario encargado de la hematopoyesis y ahí como característica, los eri-
trocitos que vamos a observar en el embrión van a ser nucleados.
- 2da Oleada: Las células que van a migrar del saco vitelino al hígado, desde ahí también se van a empezar
a producir algunos eritrocitos.
- 3ra Oleada: Las células del hígado y algunas que migran a otros sectores.

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Para destacar el tipo de célula que produce la eritropoyesis, tenemos una célula que es muy desdiferenciada en
términos de linaje, vamos a tener una célula madre mieloide multipotencial (CFU-GEMM), la que se va a diferen-
ciar para dar origen a una célula progenitora de linaje eritrocítico, que se va a encargar de dar origen solo a los
eritrocitos, que corresponde a la Unidad formadora de colonias de tipo E (CFU-E).

La CFU-E en presencia de eritropoyetina (depende de esta), da origen al primer precursor eritrocítico, el pro-
eritroblasto.

COMENTARIO

--- ¿Entonces a esa altura ya tenemos riñón?

---Claro, ya tenemos riñón, recordemos que los procesos de formación del riñón también son tempranos, inician a las
4 semanas y ya a las 6 semanas están los metanefros diferenciados para poder producir, en este caso, eritropoyetina.
Ahora, ojo que el riñón no es el único lugar donde se produce eritropoyetina, también es en el hígado, entre otros.

Aquí tenemos un esquema resumen del pro-

ceso. Entonces, tenemos acá una célula madre
que es mieloide común y que ante la presencia
de distintos factores se va a convertir en una
Unidad formadora de colonias eritrocítica y
ante la presencia de la eritropoyetina, igual la
eritropoyetina es importante para que tenga-
mos CFU-E, logramos tener la primera célula
precursora que uno puede distinguir morfoló-
gicamente y que corresponde al pro-eritro-
blasto. Luego este pro-eritroblasto se con-
vierte en un eritroblasto basófilo, después en
un eritroblasto policromático o policromató-
filo, y luego este se convierte en un eritroblasto ortocromático.

El ortocromático es la última célula nucleada dentro del linaje eritroide, después este se deshace de su núcleo, lo
expulsa, y por lo tanto la célula resultante corresponde al reticulocito. El reticulocito todavía va a tener algunos
restos celulares, el cuál después se convierte en un eritrocito. Ahora ese reticulocito eventualmente uno lo podría
encontrar en el torrente sanguíneo, lo normal es que todas estas células desde el reticulocito hacia arriba en el
linaje se encuentren, por lo general, en la médula ósea. Volvemos a hablar de los trastornos en la sangre, en

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médula ósea, que pueden conllevar a que ya no solo encontremos reticulocitos si no que también eritroblastos
ortocromáticos, policromáticos, etc.

Fisiológicamente el reticulocito debe pasar por más órganos para especializarse en el proceso, pero desde una
mirada morfológica una vez que logra diferenciarse de reticulocito a eritrocito, sería completamente funcional.
El núcleo lo pierde en la médula ósea y los retículos los pierde en otros órganos durante su trayecto. Incluso no-
sotros vimos eritroblastos ortocromáticos en el torrente sanguíneo, es decir ese núcleo lo toma cualquier célula
facocítica y lo capta, pero eso más bien forma parte de la excepción del proceso.

COMENTARIO

---Los que estuvieron en la sección en que tuvieron un hallazgo de un eritroblasto ortocromático, ¿qué característica
tenían los rojos, las células rojas?.

–Estaban empezando a formar hemoglobina.

–Claro pero al frotis en general cómo se veían los eritrocitos?

– Hipocromáticos

---Sí, tenían hipocromía, entonces es muy probable que el paciente estaba cursando una anemia post-tratamiento y
por lo tanto es muy habitual que encontremos estos intermediarios en el torrente sanguíneo, como parte de la efec-
tividad del tratamiento.

Células pertenecientes al linaje eritroide

Proeritroblasto

- Es una célula que va desde los 12 a 20 micrómetros, es decir de mediano a grande

en términos celulares.
- El núcleo por lo general es esferoidal, voluminoso, y se pueden visualizar clara-
mente los nucleolos (1-2 nucleolos)
- El citoplasma va a ser levemente basófilo.
- Heterocromatina más homogénea.

Eritroblasto Basófilo

- Va a medir entre 10 a 16 micrómetros, va a ser un poquito más pequeño

que un eritroblasto.
- El núcleo va a ser más pequeño también.
- Vamos a encontrar una mayor presencia de heterocromatina, es decir
áreas con mayor concentración de esta y otras no tan condensadas. Aquí a
diferencia del pro-eritroblasto vamos a encontrar una basofilia intensa a ni-
vel de citoplasma, y por eso se llama eritroblasto basófilo.
- Hasta 1 nucléolo, por lo general la presencia de nucléolos está restringida
a los “blastos”.

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Eritroblasto Policromatófilo

- Heterocromatina cada vez más granulosa.

- Más pequeño en comparación al e. basófilo.
- Por el hecho de comenzar a aumentar la cantidad de Hemoglo-
bina, este aspecto basófilo que veíamos en el anterior, comienza a per-
derse. Y por lo tanto, por esa razón adquiere el apellido “policromató-
filo”, porque va a tener distintas variedades de color. El citoplasma
puede variar desde un gris a un lila pálido, que va a depender de la canti-
dad de hemoglobina que va a ir produciendo.

Eritroblasto Ortocromático

- El núcleo es más pequeño, compacto e hipercromático (está muy teñido

por que hecho de que se ha ido compactando), y por lo general, la posición
del núcleo es excéntrico, porque ya lo que quiere el eritroblasto en esta etapa
es deshacerse del núcleo, por lo tanto lo está tirando poco a poco hacia la
orilla.
- Es un poco más grande que un eritrocito normal (+7 micras).
- Es el último que tiene núcleo.

Eritrocito Policromatófilo/Reticulocito

- Ya no posee núcleo.
- El citoplasma va a tener restos de organelos, principalmente polirribosomas que
todavía van a seguir sintetizando Hemoglobina, recordemos que los ribosomas son
los encargados de la producción de proteínas, entre ellas la Hb. La hemoglobina le
confiere este aspecto de eosinofilia a la célula, esta tonalidad rosada.

Por lo tanto, cuando se aplica una técnica especial, esos ribosomas se distinguen con
aspecto reticular, como de red. Normalmente nosotros tenemos de un 1-2% de estos circulando en nuestra san-
gre.

Se ven como un eritrocito, son un poquito mas grandes que un eritrocito y tienen una pequeña variación en la
tonalidad, no es tan rosada como en los eritrocitos, es un poco más oscura.

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ROL DE LA ERITROPOYETINA EN LA ERITROPOYESIS

Mencionamos que la eritropoyetina es sumamente importante en el proceso, la eritropoyesis dura aproximada-

mente 1 semana. La formación y liberación de los eritrocitos depende de la Eritropoyetina (EPO).

La Eritropoyetina es una glicoproteína, que dentro de sus funciones está la sobrevida, la proliferación y diferen-
ciación de cada uno de los progenitores que van a dar origen después a los eritrocitos en la médula ósea. La pro-
ducción de eritrocitos de va ajustando continuamente, uno de los factores que vimos en la clase anterior es el de
la altura, en ciertas condiciones de hipoxia crónica, hace que se ajusten los niveles de eritropoyetina y por ende
los niveles de eritrocitos, para garantizar una oxigenación óptima de los tejidos. A su vez, también se pueden
regular cuando existe una pérdida importante de glóbulos rojos senescentes.

No existe todavía un consenso claro del lugar puntual en que se produce

eritropoyetina. Se ha visto que mayoritariamente la eritropoyetina se
produce en las células peritubulares intersticiales del riñón. Estas son
células que están entre un túbulo y otro, se ha visto que hay células in-
tercaladas y son esas las encargadas de la síntesis de eritropoyetina.

Si bien el riñón es uno de los sitios en que se produce, se ha visto que

también se puede producir en el hígado, cerebro, células neurales, el
bazo, los pulmones y la médula ósea, pero el lugar en donde se produce
la mayor producción de esta glicoproteína es el riñón.

Se genera una condición de Hipoxia, aquí se habla por

ejemplo de los pericitos, que son un tipo de células que
coexisten en el riñón y hablan de que los pericitos son
los encargados de producir la eritropoyetina. Una vez
que se produce la eritropoyetina va a unirse al receptor
que va a estar presente en el linaje eritroide hasta el
eritroblasto basófilo, desde el policromatófilo en ade-
lante ya no está presente ese receptor. Entonces hay
una etapa que es dependiente de eritropoyetina.

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MIELOPOYESIS

Recordemos que es un proceso muy amplio, la Eritropoyesis también es un tipo de Mielopoyesis, porque proviene
de una célula progenitora mieloide, pero nosotros acá nos vamos a restrigir a la Granulopoyesis como parte de
los procesos de Mielopoyesis considerando que es a partir de este proceso donde nosotros vamos a tener a los
granulocitos (basófilos, eosinófilos y neutrófilos), al igual que la línea eritroide también proviene de una célula
madre mieloide multipotencial (CFU-GEMM) que es la granulocítica eritroide. A partir de esta célula madre mul-
tipotencial vamos a ir dando origen a sub-linajes o células un tanto más diferenciadas:

- Célula progenitora de linaje granulocito neutrófilo-mono-

cito
(CFU-GM)
- Célula progenitora de linaje eosinófilo (CFU-Eo)
- Célula progenitora de linaje basófilo (CFU-Ba)

Todas ellas provienen de un origen común (cél. madre mieloide multipotencial), pero luego se van dividiendo en
linajes según el tipo de célula. Para lograr esta diferenciación de linajes vamos a requerir de ciertas citoquinas,
requiere de interleuquina 3 (IL-3), interleuquina 5 (IL-5) y el factor estimulador de colonias granulocíticas (G-CSF).

Las líneas celulares son reconocibles desde el mielocito en adelante. Desde el mielocito se puede diferenciar
cuando es un mielocito neutrófilo, eosinófilo o basófilo, no es que exista un pro-mielocito común para los tres
linajes, si no que ya está determinado.

Las primeras células reconocibles dentro de este linaje van a ser los mieloblastos.

El monocito no es un mielocito, pero proviene de la granulopoyesis.

COMENTARIO

---¿Cuál es el origen del monocito? La respuesta tendría que ser mieloide,

tiene un origen mieloide a pesar de ser un agranulocito. Porque en sí la
característica de granulocito o agranulocito es dependiente de la granu-
lación específica que posee, no de su origen. El monocito proviene direc-
tamente del mieloblasto, incluso de más allá del mieloblasto, de la uni-
dad formadora de colonias monocito granulocítico. Después todas las di-
ferenciaciones de los monocitos como tal van a provenir de ahí, con ca-
rácter fagocítico.

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Vamos analizando cada uno de ellos:

Mieloblasto

Es una célula de mediana a grande, de 14-20 micrómetros. Su núcleo es esferoidal

y grande. Vamos a encontrar una alta presencia de Eucromatina, es decir bien
homogéneo, sí vamos a encontrar una alta cantidad de nucléolos, de 3 a 5, eso sí,
sin gránulos específicos. El citoplasma es basófilo, nunca tanto como el pro-eri-
troblasto. Aquí en el linaje mieloide es esperable encontrar ciertas agrupaciones
de organelos, y puntualmente de lisosomas, los lisosomas se agrupan, fusionan y
forman estas estructuras alargadas conocidas como “Bastones de Auer, estos son
visibles en pacientes con leucemia. (criterio que sirve para diferenciar entre un
linfoblasto y un mieloblasto)

Promielocito

- Aumenta su tamaño, 18-24 micras.

- Posee un núcleo indentado, es decir, va a tener pequeñas prolongaciones
hacia el citoplasma. También va a tener nucléolos en menor cantidad que el mie-
loblasto.
- Acá la cromatina comienza a condensarse y vamos a encontrar una ma-
yor cantidad de gránulos azurófilos (son los que se tiñen con la tinción “azur”), es
decir va a tener gránulos en su interior, a diferencia de lo que se veía muy escasa-
mente en el mieloblasto.

Mielocito

Aquí ya se puede diferenciar según el linaje y por lo tanto, es la úl-

tima célula que sufre mitosis y ya pueden observarse los gránulos
específicos según el tipo de célula madura que se va a producir.

Mielocito neutrófilo. Núcleo elíptico.

Mielocito eosinófilo. Núcleo indentado.

Mielocito basófilo. Núcleo elíptico.

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Metamielocito o Juvenil

-Va a generar una pequeña indentación que va a ser más pro-

funda que en algunos casos le va a dar un aspecto arriñonado. -
Vamos a tener una mayor cantidad de gránulos específicos, y el
núcleo empieza a ser cada vez más heterocromático, es decir
con áreas más condensadas que otras.

Falta el baciliforme o en banda, pero sabemos que la única dife-

rencia es que tiene solamente dos lóbulos y es alargado conti-
nuo.

MIELOPOYESIS: MONOCITOPOYESIS

Los monocitos van a originarse a partir de una célula madre mieloide que después se
diferencia en este linaje neutrófilo-monocito y luego, comienza una etapa de diferencia-
ción para ir dando origen a los monocitos. Pasando por el monoblasto, el pro-monocito
y el monocito. El monoblasto es la primera célula reconocible morfológicamente. La
conversión a monocitos tarda unas 55 horas aprox. La diferenciación de estos linajes es
dependiente de IL-3 y MCSF.

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Monoblasto

Técnicamente sería un mieloblasto que va a formar o que ya está desti-

nado para dar origen a los monocitos.

- Mide de 12-18 micras.

- Posee un núcleo redondo a ovalado, puede tener forma irregular.

Puede tener de 1 a 2 nucleolos. Citoplasma de azul claro a gris.

- No va a tener gránulos.

Promonocito

- Posee características similares al monoblasto y monocito.

- Mide de 10-15 micras.
- Posee un núcleo grande con leve indentación, no es arriñonado.
- Puede tener 1-2 nucléolos.
- El citoplasma es basófilo.

MIELOPOYESIS: TROMBOCITOPOYESIS (formación de las plaquetas)

Estas tienen un linaje propio, a diferencia de los otros, que es megacariocítico (CFU-Meg), y esto va a permitir
formar un Megacarioblasto, luego un Promegacariocito, después al Megacariocito que finalmente formará las
plaquetas. Recordemos que el Megacariocito, si bien, es la célula madura, no es esto lo que nosotros encontra-
mos en sangre sino su citoplasma que circula y que corresponde a las plaquetas. Este linaje también proviene de
una célula madre mieloide multipotencial (CFU-GEMM) y esta, a su vez, se diferencia en el linaje megacariocítico
que para estimular todo este proceso se requiere de trombopoyetina. La trombopoyetina no solo se encarga del
proceso de trombopoyesis si no que estimula algo bien característico en este tipo de células que es aumentar la
cantidad de cromosomas y ADN, pasando de un 8n hasta un 64n. Una célula diploide tiene 2n, entonces eso se
traduce a que este tipo de células a veces puede tener 4-6 núcleos.

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Megacarioblasto

- Célula grande de 30 micrómetros

- Posee núcleo no lobulado.
- Aquí empieza a sufrir un proceso de endomitosis, es decir que va
a aumentar la cantidad de núcleo dentro de la célula pero sin divi-
dirse.
- Citoplasma basófilo pálido
- Con múltiples nucleolos

Promegacariocito

- Célula más grande (45 micras) pero sin dividirse.

- Núcleo agrandado.
- Citoplasma abundante.

Megacariocito

- Célula “gigantesca” de 50-70 micras

- Núcleo multilobulado.
- Es poliploide, va de 8n-64n
- Posee gránulos azurófilos.
- Citoplasma abundante.
- Coexiste con una célula que sí tiene varios núcleos, la cuál
es osteoclasto. Recordemos que estamos en médula ósea. Si
esto es tejido óseo esponjoso en los vacíos encontraremos a
la médula ósea, y que dentro de los elementos de la médula
ósea podemos encontrar un megacariocito.

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