FARMACOLOGIA II

LICENCIATURA EM ENFERMAGEM

Ano Letivo 2020/2021

Gilberto Alves
FÁRMACOS COM AÇÃO NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Grupos farmacoterapêuticos/farmacológicos
- Anestésicos gerais
- Anestésicos locais
- Relaxantes musculares
- Antimiasténicos
- Antiparkinsónicos
- Antiepiléticos e anticonvulsivantes
- Antieméticos e antivertiginosos
Sistema Nervoso Central - Estimulantes inespecíficos do Sistema Nervoso Central
- Psicofármacos
- Analgésicos e antipiréticos
- Fármacos usados na enxaqueca
- Analgésicos estupefacientes
- Outros fármacos com ação no Sistema Nervoso Central
FÁRMACOS COM AÇÃO NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Psicofármacos

Antiparkinsónicos

Antiepiléticos e anticonvulsivantes

Antieméticos e antivertiginosos

Outros fármacos com ação no Sistema Nervoso Central

FÁRMACOS COM AÇÃO NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Psicofármacos

Psicofármacos, fármacos psicoativos ou medicamentos psicotrópicos, são um grupo de substâncias químicas que atuam
sobre o SNC usados para tratar alguns transtornos do foro mental.
- Afetam os processos mentais
- Alteram a perceção, as emoções e/ou os comportamentos

Psicofármacos englobam:
- Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos
- Antipsicóticos
- Antidepressores ou antidepressivos
- Lítio
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos

• Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos  depressão dos SNC (diferentes graus).

• Estados de ansiedade e distúrbios do sono são problemas comuns.
• Fármacos sedativos/hipnóticos são amplamente prescritos em todo o mundo.

• Fármaco sedativo (ansiolítico): capaz de causar sedação, com alívio concomitante da ansiedade.
• Fármaco hipnótico: capaz de produzir sonolência e induzir e manter o sono.
• Os efeitos hipnóticos envolvem uma depressão mais pronunciada do SNC que a sedação.
• Depressão do SNC é dose-dependente (caraterística dos fármacos sedativos/hipnóticos).
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos

Classificação química:
• Barbitúricos (mais antigos, menos usados)
Ácido barbitúrico

• Benzodiazepinas (BZDs)
Benzo-1,4-diazepina

• Hipnóticos não benzodiazepínicos (“Z-drugs”), estruturalmente não relacionados com as BZDs mas com
mecanismo de ação similar Zolpidem

• Buspirona
Buspirona

• Outros (e.g. raiz de valeriana, hidroxizina)

Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos
Efeitos variam com:

Coma Mesmo fármaco

Anestesia
Hipnose Geral • Dose
Sedação
• Via de administração

Sedativos
Frenação da excitação e
agitação psicomotora
(“nervosismo”) sem
indução do sono.
Ansiolíticos
Hipnóticos
(tranquilizantes)
Efeitos similares aos
São indutores do sono,
sedativos, mas com maior
mas o seu efeito pode
seletividade na sua ação
ser inibido na presença
ansiolítica/calmante, com
de agitação ou exposição
menor atividade
a estímulos sonoros e
depressora inespecífica e
luminosos.
menos sonolência.
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos

• Curva A:
 Típica dos sedativos e hipnóticos mais antigos (barbituratos e etanol);
 aumento da dose pode levar anestesia, coma ou mesmo morte;
 depressão do centros respiratório e vasomotor.

• Curva B:
 típica das benzodiazepinas e de novos hipnóticos não benzodiazepínicos;
 efeitos depressores do SNC mais profundos que hipnose requerem doses

Curvas dose-resposta para dois sedativos/hipnóticos hipotéticos. muito elevadas.

Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BARBITÚRICOS

Por modificações químicas do ácido

barbitúrico originam-se compostos
barbitúricos que exercem efeitos
depressores centrais.

Estrutura química do tiopental.

Estruturas químicas de alguns barbitúricos. (KATZUNG et al., 12ª Edição, 2012)

Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BARBITÚRICOS

Mecanismo de ação:
Ácido gama-aminobutírico (GABA)
- GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC;
- Barbitúricos ligam-se a locais específicos de subunidades que formam o
complexo recetor GABA-A/canal de iões cloreto, distintos dos locais de
ligação do próprio GABA, e potenciam o efeito do GABA;
- Barbitúricos atuam como moduladores alostéricos positivos de GABA;
- Barbitúricos aumentam a duração de abertura do canal de iões cloreto no
recetor GABA-A (aumenta a eficácia do GABA);
- Pensa-se que também possam bloquear recetores do glutamato (principal
NT excitatório no SNC);
- Barbitúricos em dose elevadas são agonistas diretos dos recetores GABA-A.

Administração direta de GABA? Modelo do complexo macromolecular recetor GABA-A/canal de iões cloreto.
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BARBITÚRICOS

Mecanismo de ação:
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BARBITÚRICOS

Ações farmacológicas:

No SNC:
• Sedação, hipnose, anestesia geral, coma, morte (dose, via de administração, tolerância ou não)

Outras ações centrais

• Deprimem o centro respiratório e a transmissão ganglionar.

A nível cardiovascular (doses elevadas):

• Deprimem a contração muscular cardíaca e as contrações das fibras lisas dos vasos
(vasodilatação).

A nível hepático
• Indutores enzimáticos (estimulam a síntese de proteínas por ação direta sobre o retículo
endoplasmático dos hepatócitos).
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BARBITÚRICOS

Indicações terapêuticas:

Hipnoindutores e sedativos
Fenobarbital

• Antiepilético (1912)
• Utilizados inicialmente para o
tratamento da insónia e da ansiedade,
atualmente são considerados Tiopental
obsoletos para essas indicações, face
às alternativas mais seguras que já • Anestésico geral (via IV; 1935)
existem. [Ação rápida, duração curta e
profundidade menor que os
anestésicos inalatórios]
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BARBITÚRICOS

Farmacocinética:

• Boa absorção TGI (via oral, via retal)

• Velocidade absorção depende coeficiente de partilha óleo/água
Absorção • Via IV usa-se indução anestesia geral e em casos de urgência (controlo rápido de crises
convulsivas)
• Fenobarbital tem absorção completa mas lenta per os

• Por todos os tecidos e fluídos do organismo (com distribuição preferencial por certos
tecidos ricos em lípidos - tecido nervoso)
• Acumulam-se no tecido adiposo  redistribuição
Distribuição • Tiopental induz anestesia geral em 30 s, efeito dura ~ 10 min (rápida redistribuição)
• Ligação PP variável (fenobarbital ~ 40%, tiopental ~ 80%)
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BARBITÚRICOS

Farmacocinética:

• Metabolização por enzimas microssomais hepáticas (citocromo P450)

• 75% do fenobarbital metabolizado (sobretudo citocromo P4502C9)
Metabolismo

• A excreção do fenobarbital não metabolizado (25%) e os seus metabolitos são

excretados exclusivamente por via urinária;
• Fenobarbital (ácido fraco) sofre reabsorção tubular; a alcalinização da urina
Excreção mediante administração IV de bicarbonato acelera a eliminação urinária (útil em
intoxicações agudas);
• Fenobarbital t1/2 de 100 h
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BARBITÚRICOS

Exemplos específicos de medicamentos: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/

Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BARBITÚRICOS

Exemplos específicos de medicamentos: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/

Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BARBITÚRICOS
Efeitos adversos:
• Depressão central excessiva: centros respiratório e
vasomotor;
• Dependência física e psíquica (mais marcada para os de
ação curta);
• Respostas anormais;
• Casos de anemia megaloblástica;
• Rx alérgicas.
• Respostas paradoxais (estimulação SNC)
• Administração crónica leva a tolerância
Interações:
• Outros depressores SNC (álcool, ansiolíticos, antipsicóticos,
analgésicos narcóticos …)  efeito supra-aditivo
• Indução de enzimas microssomias hepáticas  autoindicação
metabolismo e heteroindução (↑ eliminação: fenitoína,
varfarina, …);
Contra-indicações:
• Insuficiência respiratória grave;
• Porfiria aguda intermitente
• Alterações comportamentais de tipo depressivo;
• Lesões hepáticas graves
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BARBITÚRICOS

Tratamento da intoxicação barbitúrica aguda:

Intoxicação • Não há antagonistas específicos da depressão central causada pelos

barbitúricos;

• Tratamento sintomático (orientado fundamental em dois sentidos):

- manter a circulação e a respiração
- facilitar eliminação tóxico
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BENZODIAZEPINAS

• Diazepam é o protótipo do grupo;

• Ansiedade, indução sono, sedação;

• Outras condições: epilepsia, adjuvantes de anestesia geral.

Estruturas químicas de algumas benzodiazepinas. (KATZUNG et al., 12ª Edição, 2012)

Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BENZODIAZEPINA-LIKE (“Z-DRUGS”)

“Z-Drugs” ou fármaco benzodiapezina-like

• Quimicamente não são benzodiazepinas;
• Ativam os mesmos recetores das BZDs (BZD-like) e têm as mesmas ações;
• Têm sido usados como hipnóticos;
• Zolpidem, zopiclone, eszopiclone (S-zopiclone) e zaleplom

Estruturas químicas de novos hipnóticos. (KATZUNG et al., 12ª Edição, 2012)

 Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BENZODIAZEPINAS OU BENZODIAZEPINA-LIKE (“Z-DRUGS”)

Mecanismo de ação:
- Não têm afinidade para os recetores do GABA (NT inibitório do SNC);
- BDZs e BZD-like ligam-se a locais específicos de subunidades que formam o
complexo macromolecular recetor GABA-A/canal de iões cloreto, distintos dos
locais de ligação do próprio GABA, e potenciam o efeito do GABA;
- BZDs e BZD-like atuam como moduladores alostéricos positivos de GABA,
aumentando a afinidade do GABA para o recetor GABA-A;
- BZDs e BZD-like aumentam a frequência de abertura do canal de iões cloreto
no recetor GABA-A;
- Ação das BZDs e BZD-like está dependente do GABA endógeno;

Explica a baixa toxicidade aguda mesmo em doses múltiplas das

terapêuticas (desprovidos ação depressora SNC fatal) Modelo do complexo macromolecular recetor GABA-A/canal de iões cloreto.
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BENZODIAZEPINAS OU BENZODIAZEPINA-LIKE (“Z-DRUGS”)

Mecanismo de ação:

https://www.youtube.co
m/watch?v=Iggk69QMIi
Q
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BENZODIAZEPINAS
Ações farmacológicas:
Ansiolítica
Sedativa e hipnótica
Anticonvulsivante e antiepilética
Miorelaxante (especialmente diazepam)
Anestésica geral
Ações farmacológicas variam com:
• Dose;
• Farmacocinética;
• Via de administração.
BZDs:
- Tranquilizantes típicos, que exercem ação ansiolítica,
frenadora da agressividade, sedativa e corretora da
tensão emocional.
- Rx paradoxais de irritabilidade e agressividade (BZDs
duração de ação muito curta), talvez seja forma de
síndroma de abstinência.
- Amnésia anterógrada (incapacidade de aprender).
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BENZODIAZEPINAS

Farmacocinética:

• BZDs são fármacos marcadamente lipossolúveis  atravessam facilmente por difusão as barreiras biológicas;
• Há diferenças acentuadas entre a lipossolubilidade das BZDs;
• > lipossolubilidade (midazolam, quazepam, flurazepam e diazepam);
• Lipossolubilidade intermédia (lorazepam e oxazepam);
• < lipossolubilidade (bromazepam e lormetazepam);
• Início ação das BZDs é tanto + rápido (IV ou per os) quanto maior a lipossolubilidade (> velocidade de difusão e
distribuição rápida ao SNC);
• Duração ação das BZDs é influenciada pela lipossolubilidade (facilita a redistribuição fármaco do SNC  organismo);
• Propriedades PK condicionam as aplicações terapêuticas das BZDs.
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BENZODIAZEPINAS

Farmacocinética:

• Boa absorção por via oral.

Absorção

• As BZDs são fármacos muito lipossolúveis, o que facilita a sua distribuição para o SNC.
Distribuição
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BENZODIAZEPINAS

Farmacocinética:

• Extensamente metabolizadas;
• Metabolitos ativos, com semividas mais longas que o composto inicial;
Metabolismo • Metabolitos eliminados na forma de glucuronoconjugados.

• A excreção dos metabolitos glucuronoconjugados é por via renal.

Excreção
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BENZODIAZEPINAS

Farmacocinética (metabolismo):

Biotransformação das benzodiazepinas (*, metabolito

ativo) (KATZUNG et al., 12ª Edição, 2012)
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BENZODIAZEPINAS

Farmacocinética:

Metabolismo das benzodiazepinas. (LÜLLMANN et al., 3ª Edição, 2005)

Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BENZODIAZEPINAS

Farmacocinética /
Duração de ação /
Usos terapêuticos:

Eliminação de diferentes benzodiazepinas.

(LÜLLMANN et al., 3ª Edição, 2005)
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BENZODIAZEPINAS

Duração de ação:

Classificação em função da duração de ação

Ação
Ação curta Ação longa
intermédia

• Midazolam • Alprazolam • Clobazam

• Triazolam • Bromazepam • Clorazepato
• Lorazepam • Diazepam
• Oxazepam Classificação das benzodiazepinas por duração de ação.
• Flurazepam (GOODMAN & GILMAN, 12ª Edição, 2011)
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BENZODIAZEPINAS

Duração de ação/Uso terapêutico:

Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BENZODIAZEPINAS OU BENZODIAZEPINA-LIKE (“Z-DRUGS”)

Duração de ação/Uso terapêutico:

• Midazolam, triazolam ou zolpidem  têm vantagem de não induzirem efeitos durante o dia (duração ação muito
curta);

• Diazepam ou flurazepam  efeito hipnótico se tomados ao deitar, e concentrações mais baixas mas sustentadas
durante o dia (úteis em doentes com insónia acompanhada de ansiedade diurna);

• Oxazepam absorção mais lenta que outras BZDs (aparecimento do efeito farmacológico mais gradual).
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BENZODIAZEPINAS

Uso terapêutico e vias

administração:

Usos terapêuticos e vias de administração das

benzodiazepinas. (GOODMAN & GILMAN, 12ª Edição,
2011)
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BENZODIAZEPINAS

Exemplos específicos de medicamentos: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/

Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BENZODIAZEPINAS

Exemplos específicos de medicamentos: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/

Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BENZODIAZEPINAS

Efeitos adversos: Interações:

• Sonolência, sensação cansaço e hipotonia muscular; • Outros compostos que potenciam o efeito depressor do SNC
• Inapetência e indiferença; (álcool, barbitúricos)

• Rx alérgicas; • Clonazepam ou diazepam (IV) + fenobarbital (status epilepticus)

 risco paragem respiratória
• Ataxia e nistagmus em doses elevadas;
• Cimetidina (inibidor metabólico) potencia BZDs extensamente
• Confusão; metabolizadas.
• Incontinência;
• Deterioração da memória
Idosos
• Hipotermia,
Intoxicação
• Aumento paradoxal da ansiedade

• Tolerância, habituação e dependência física (doses

elevadas, tratamento prolongado)  síndroma abstinência Administração de antagonista:
com ansiedade, trémulo, insónia, ilusões, náuseas,… Flumazenilo
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: ANTAGONISTA DAS BENZODIAZEPINAS E ANÁLOGOS BENZODIAZEPINA-LIKE

Exemplos específicos de medicamentos: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/

Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BENZODIAZEPINAS

Regressão intensa da sintomatologia.

“Rebound”

Interrupção do
tratamento
Síndrome de • Dores de cabeça
Deve ser abstinência • Fotofobia
progressiva, com • Hipersensibilidade audiovisual
desmame. • Irritabilidade
• Agitação
• Aumento do nervosismo Dose e duração
• Hipertensão de tratamento
• Insónias elevados
• Distúrbios gastrointestinais
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BUSPIRONA

Buspirona

• Tem efeitos redutores da ansiedade, mas não têm afinidade química nem farmacológica com as
benzodiazepinas (destituída de ações sobre a neurotransmissão GABAérgica).

• Ausência de ação anticonvulsivante, hipnótica e relaxante muscular, não se liga aos mesmos recetores das
benzodiazepinas, nem potencia os depressores do SNC.

• Não causa sedação nem desenvolve dependência ou tolerância.

• É um agonista parcial dos recetores 5-HT1A (ativação dos recetores 5-HT1A pré-sinápticos reduz a libertação de
5-hidroxitriptamina ou serotonina)

• A serotonina ou 5-hidroxitriptamina induz estado de agressividade e a buspirona reduz a sua libertação;

• Principal desvantagem: eficácia limitada devido à instalação lenta do efeito ansiolítico, que se observa após
Estrutura química da buspirona.
duas semanas de tratamento  tem interesse formas generalizadas de ansiedade mas não no pânico.
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BUSPIRONA

Buspirona Farmacocinética:

• Boa absorção TGI

Absorção • Baixa biodisponibilidade sistémica (↑ efeito de primeira passagem hepático  apenas
5% atinge circulação na forma inalterada)

• Ligação PP de 86-95%
Distribuição
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BUSPIRONA

Buspirona Farmacocinética:

• Extensa metabolização hepática a 1-pirimidinilpiperazina (metabolito ativo, atinge

maiores concentrações sistémicas que a buspirona).
Metabolismo

• A excreção da buspirona e seus metabolitos principalmente por via renal;

• Semivida da buspirona: 2-4 h;
Excreção • Semivida metabolito 1-pirimidinilpiperazina: 6 h.

Intervalo posológico por via oral: 8-12 h

Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BUSPIRONA

Buspirona

Efeitos adversos:
Em regra bem tolerada!
Interações:
• Tonturas, cefaleias, náuseas e vómitos;
• Não potencia a ação sedativa e hipnótica do etanol;
• Sonolência e redução da atenção em menor grau que as BZDs;
• Não potencia a ação das BZDs;
• Possibilidade de dependência é baixa ao contrário BZDs
• Aumento paradoxal da ansiedade
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: BUSPIRONA

Buspirona

Exemplos específicos de medicamentos: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/

Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: OUTROS

Hidroxizina

• Anti-histamínico de 1ª geração
• Atravessa facilmente a BHE
• Ação sedativa bastante acentuada

Exemplos específicos de medicamentos: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/

Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos: OUTROS

Valeriana

• Valeriana officinalis
• Uso tradicional como ansiolítico, sedativo, hipnótico
• Dados científicos pouco robustos
• MNSRM, chás medicinais de composição complexa

Exemplos específicos de medicamentos: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/

Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos:

Comparação

Efeitos dependentes da concentração. (LÜLLMANN et al., 3ª Edição, 2005)

Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos:

Comparação

Dosagens de vários fármacos utilizadas na ansiedade, sedação e hipnose. (KATZUNG et al., 12ª Edição, 2012)
Ansiolíticos, sedativos
e hipnóticos: Resumo
Geral
Ansiolíticos, sedativos
e hipnóticos: Resumo
Geral