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Investigación sobre esquizofrenia

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Riesgos y beneficios de la prescripción conjunta de clozapina y litio: una revisión

sistemática y recomendaciones de expertos

H´el`ene Verdoux a,* , Cl´elia Quiles b , José de León c,d,e,f

a
Univ. Burdeos, Inserm, Centro de Investigación en Salud de la Población de Burdeos, equipo de farmacoepidemiología, UMR 1219, F­33000 Burdeos, Francia Centro
b
Hospitalario Charles Perrens, F­33000 Burdeos, Francia Centro de
C
Investigación en Salud Mental del Hospital Estatal del Este, Lexington, KY, EE. UU.
d
Instituto de Neurociencias, Universidad de Granada, Granada, España
mi
Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), Hospital Santiago Apóstol, Universidad del País Vasco, Vitoria, España
F
Grupo de Investigación en Psiquiatría y Neurociencias (CTS­549), EE. UU.

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO ABSTRACTO

Palabras clave: Objetivos: Identificar los riesgos y beneficios de la coprescripción de clozapina­litio.

clozapina Métodos: Se identificaron artículos publicados en inglés o francés mediante una búsqueda en MEDLINE, Web of Sciences y PsycINFO, desde
litio
su inicio hasta enero de 2023, utilizando el término "clozapina" en combinación con "litio". Los datos se sintetizaron narrativamente.
Reacción adversa al medicamento

Interacción farmacológica
Resultados: De los 67 artículos incluidos en la revisión, más de la mitad (n = 38, 56,7 %) se centraron en la discrasia sanguínea relacionada
Neutropenia
con la clozapina. Un conjunto de evidencia extraída de informes de casos y estudios de gráficos retrospectivos destaca los beneficios
potenciales de la prescripción de litio para la neutropenia relacionada con la clozapina, ya que esta estrategia puede evitar la interrupción de
la clozapina o permitir su nueva exposición. Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) más documentadas asociadas con la
coprescripción de clozapina­litio son eventos neurotóxicos, que pueden prevenirse o detectarse tempranamente mediante la monitorización
clínica, electroencefalográfica y terapéutica de los medicamentos. No se puede establecer una evaluación de la causalidad para otras
reacciones adversas notificadas que se produjeron durante la prescripción conjunta de clozapina­litio. Los beneficios de la prescripción
combinada sobre los síntomas psicóticos y/o del estado de ánimo están poco documentados.
Conclusión: Los riesgos y beneficios de la prescripción conjunta de clozapina­litio requieren una mayor exploración, ya que la combinación
podría contribuir significativamente a reducir la prescripción insuficiente o la interrupción prematura de clozapina.

1. Introducción
Tanto la clozapina como el litio tienen perfiles peculiares de beneficio­riesgo que
conducen a propiedades farmacológicas únicas y prácticas de prescripción contrastadas.
Por un lado, ambos fármacos tienen eficacia y efectividad bien establecidas en el
trastorno bipolar y la esquizofrenia resistente al tratamiento (TRS), respectivamente
(BALANCE et al., 2010; Miura et al., 2014; Siskind et al., 2016 ; Stroup et al., 2016;
Masuda et al., 2019; Tondo et al., 2019). Por otro lado, ambos están subprescritos,
principalmente debido a sus perfiles de seguridad caracterizados por índices terapéuticos
estrechos (Bramness et al., 2009; Nielsen et al., 2011; Verdoux y Pam­brun, 2014;
Bogers et al., 2016; Verdoux et al., 2016; Bachmann et al., 2017; Bastiampillai et al.,
2017; Verdoux et al., 2018; de Leon et al., 2022). Se recomienda la monitorización
terapéutica de fármacos (TDM) para ambos fármacos para optimizar su relación riesgo­
beneficio (Meehan et al., 2019).
Los primeros informes de casos de pacientes tratados con prescripción conjunta de
clozapina­litio plantearon grandes preocupaciones sobre la seguridad de esta
combinación. En 1986, Pope y colaboradores informaron la aparición de un síndrome
neuroléptico maligno (SNM) después de la introducción de clozapina en un paciente
previamente tratado con litio (Pope et al., 1986). Luego, se observaron reacciones
adversas neurológicas a los medicamentos (RAM) (Lemus et al., 1989; Blake et al., 1992)
y cetoacidosis diabética (Koval et al., 1994) en pacientes tratados con el tratamiento
combinado. Las señales de seguridad más preocupantes fueron un caso de agranulocitosis
fatal que ocurrió después de la interrupción del litio durante el inicio de la clozapina
(Gerson et al., 1991) y otro caso de agranulocitosis no fatal después de la introducción
de clozapina en un paciente tratado con litio (Valevski et al., 1991) . otros, 1993). Estos
dos casos tuvieron un marcado impacto que llevó a advertencias recurrentes sobre la
seguridad de la prescripción de litio en usuarios de clozapina (Valevski et al., 1993;
Kanaan y Kerwin, 2006; Whiskey y Taylor, 2007; Nykiel et al.,

* Autor para correspondencia en: Universidad de Burdeos, UMR 1219, Caso 36, 146 Rue L´eo Saignat, 33076, Burdeos Cedex, Francia.
Dirección de correo electrónico: helene.verdoux@u­bordeaux.fr (H. Verdoux).

https://doi.org/10.1016/j.schres.2023.03.032 Recibido el 1
de marzo de 2023; Recibido en forma revisada el 16 de marzo de 2023; Aceptado el 17 de marzo de 2023 0920­9964/
© 2023 Elsevier BV Todos los derechos reservados.

Cite este artículo como: Hélène Verdoux et al., Schizophrenia Research, https://doi.org/10.1016/j.schres.2023.03.032
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H. Verdoux y col.
2010; Manu et al., 2012; Boazak et al., 2018).
Sin embargo, poco después de la publicación de estos preocupantes informes de
casos, un creciente conjunto de evidencia identificó y documentó los posibles beneficios
de la prescripción de litio en usuarios de clozapina. En 1995, Ady­tanjee informó el primer
caso de remisión de episodios recurrentes de neutropenia relacionada con clozapina
después de la adición de litio, lo que permitió la continuación del tratamiento con clozapina
(Adityanjee, 1995). Este impacto positivo del litio en la discrasia sanguínea relacionada con
la clozapina, vinculado a sus efectos sobre la producción, supervivencia y distribución de
granulocitos, fue confirmado posteriormente por varios otros informes de casos y estudios
clínicos (Kanaan y Kerwin, 2006; Whiskey y Taylor, 2007; Manu et al. al., 2012; Boazak et
al., 2018).
Se sabe poco sobre la frecuencia de la coprescripción de clozapina­litio en la práctica
clínica. Un estudio de cohorte retrospectivo que incluyó a todos los adultos con trastornos
psicóticos o del estado de ánimo (n = 1106) tratados en un hospital psiquiátrico en Tailandia
identificó solo 6 (0,5 %) pacientes con prescripción conjunta de clozapina­litio (Ratanajamit
et al., 2010). A pesar del probable número limitado de pacientes realmente afectados por
esta prescripción combinada, los médicos deberían estar mejor informados sobre los
riesgos y beneficios de este tratamiento, ya que podría contribuir significativamente a reducir
la prescripción insuficiente o la interrupción prematura de clozapina (Kanaan y Kerwin,
2006 ; Whiskey y Taylor, 2007; Manu et al., 2012; Meyer et al., 2015; Boazak et al., 2018;
Silva et al., 2020).
El objetivo de la presente revisión fue identificar los riesgos y beneficios asociados con
la coprescripción de clozapina­litio con respecto a (i) la incidencia y el resultado de las RAM;
(ii) impacto sobre los síntomas clínicos psicóticos y/o del estado de ánimo.
2. Materiales y métodos
2.1. Estrategia de búsqueda
Esta revisión se realizó de acuerdo con las pautas de la declaración de Elementos de
informes preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis (PRISMA) (Page et al., 2021).
Realizamos una búsqueda en MEDLINE, Web of Sciences y PsycINFO desde el inicio
hasta enero de 2023 utilizando el término "clozapina" en combinación con "litio". Examinamos
referencias relacionadas de artículos seleccionados, así como revisiones sistemáticas y
metanálisis. Se consideraron artículos publicados en inglés o francés en revistas revisadas
por pares. Seleccionamos los artículos que informan (i) los riesgos y beneficios de la
prescripción conjunta de clozapina­litio sobre la incidencia de reacciones adversas inducidas
por la prescripción conjunta o sobre el resultado de las reacciones adversas inducidas por
uno de los fármacos (p. ej., impacto de la prescripción de litio sobre la prescripción conjunta
de clozapina). ­ADR relacionados); (ii) el impacto de la coprescripción de clozapina­litio
sobre los síntomas clínicos psicóticos y/o del estado de ánimo. Los metanálisis y revisiones
sistemáticas recientes publicados desde 2010, si los hubo, tuvieron prioridad sobre otros
artículos: los informes de casos o series de casos ya incluidos en esas revisiones anteriores
no se detallaron en la presente revisión.
Se examinaron los títulos y resúmenes de las citas recuperadas, se evaluó la elegibilidad
de los artículos de texto completo seleccionados y dos investigadores (HV y CQ) extrajeron
los datos de forma independiente. El desacuerdo se resolvió mediante discusión. Se extrajo
la siguiente información cuando fue relevante: (i) referencia: nombre del primer autor, año
de publicación, (ii) tipo de estudio: revisión sistemática, revisión, ensayo controlado aleatorio
(ECA), estudio gráfico retrospectivo, informe de caso; (iii) entorno y características de los
pacientes; (iv) características del tratamiento con litio y clozapina; (v) características de la
afección médica asociada con la prescripción conjunta de clozapi­ne­litio; (v) método de
evaluación; (viii) hallazgos principales que incluyen asociaciones estadísticamente
significativas cuando se informan. Los datos se sintetizaron de forma narrativa, ya que la
literatura incluye principalmente informes de casos o revisiones de historias clínicas, con
poca información cuantitativa.
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3. Resultados
3.1. Busqueda de literatura
La figura 1 presenta un diagrama de flujo del proceso de elegibilidad para esta revisión.
Finalmente, se incluyeron 67 artículos publicados entre 1986 y 2022: un metanálisis, dos
revisiones sistemáticas, una revisión, un ECA, 13 estudios gráficos retrospectivos (incluidos
dos estudios sobre la misma muestra).
(Mattai et al., 2009; Maher et al., 2013) y 49 artículos que informan los casos de 68
pacientes (Tabla complementaria 1). La mayoría de los artículos se referían a pacientes
que presentaban trastornos del espectro de la esquizofrenia, y 10 artículos incluían
pacientes con trastornos del estado de ánimo u otros diagnósticos (Pope et al., 1986;
Rittmannsberger, 1996; Lee y Yang, 1999; Mackirdy y Abass, 2002; Gerbino­ Rosen et al.,
2005; Ratanajamit et al., 2010; Li et al., 2015; Amerio y Odone, 2018; de Filippis et al.,
2020; Liu et al., 2020). Siete artículos abordaron la prescripción conjunta de clozapina­litio
en niños y adolescentes (Rittmannsberger, 1996; Mackirdy y Abass, 2002; Gerbino­Rosen
et al., 2005; Gagliano y Masi, 2009; Mattai et al., 2009; Maher et al. , 2013; Masolak y
Micaldi, 2022).
Los 67 artículos abordaron dos cuestiones principales relacionadas con el impacto de
la coprescripción de clozapina­litio en: (i) la aparición de reacciones adversas (n = 63) y (ii)
síntomas psicóticos clínicos y/o del estado de ánimo (n = 6). Dos estudios que exploran
ambas cuestiones se citan dos veces en el texto y en la Tabla complementaria 1 (secciones
RAM neurológicas e impacto en los síntomas clínicos).
(Small et al., 2003; Bender et al., 2004).
3.2. Impacto de la coprescripción de clozapina­litio en las reacciones adversas
3.2.1. Coprescripción de clozapina­litio y discrasia sanguínea
Esta cuestión fue abordada por más de la mitad (n = 38, 56,7 %) de los artículos
incluidos en la presente revisión (Tabla complementaria 1). Todos excepto uno (Paribello et
al., 2021) se referían al impacto del litio en la disminución del recuento de glóbulos blancos
(leucocitos) relacionada con la clozapina (agranulocitosis, leucopenia, neutropenia). La
mayoría de los artículos son informes de casos (n = 31 artículos sobre 35 casos, 22 (62,9
%) hombres, rango de edad de 6 a 59 años). Siete estudios de gráficos retrospectivos en
seis muestras incluyeron un total de 70 pacientes (Gerbino­Rosen et al., 2005; Kanaan y
Kerwin, 2006; Mattai et al., 2009; Ratanajamit et al., 2010; Maher et al., 2013; Meyer et al.,
2015; Silva et al., 2021). Una revisión sobre la hiperleucocitosis relacionada con la clozapina
informó cuatro casos con prescripción conjunta de clozapina y litio (Paribello et al., 2021).
3.2.1.1. Impacto del litio en la agranulocitosis relacionada con la clozapina. El impacto
potencial del litio sobre la agranulocitosis relacionada con la clozapina se informó en 8
pacientes. Se produjeron dos casos de agranulocitosis varios años después del inicio de la
clozapina (Frankenburg et al., 1994; Meyer et al., 2015). Los primeros casos en la literatura
describieron un caso fatal de agranulocitosis que ocurrió después de la interrupción del litio
durante el inicio de clozapina (Gerson et al., 1991) y agranulocitosis no fatal después de la
introducción de clozapina en un paciente previamente tratado con litio (Valevski et al. .,
1993). Identificamos tres casos en los que la reexposición fallida a clozapina condujo a
agranulocitosis a pesar de la prescripción conjunta de litio (Frankenburg et al., 1994; Meyer
et al., 2015). Los otros cuatro casos informaron remisión de agranulocitosis (Blier et al.,
1998) o reexposición exitosa a clozapina en pacientes con agranulocitosis previa después
de la coprescripción de litio solo (Foster et al., 2017) o en combinación con factor estimulante
de colonias de granulocitos (G­ LCR) (Martina et al., 2019; O'Neill et al., 2021). Cuando se
especificó, los niveles séricos de litio oscilaron entre <0,20 y 0,95 mEq/l.
3.2.1.2. Impacto del litio en la leucopenia/neutropenia relacionada con la clozapina.
La mayoría de los informes de casos (n = 23; cf. Tabla complementaria 1) se relacionaron
con los beneficios de la coprescripción de litio en la remisión de la neutropenia incidente
durante la introducción de clozapina o su prevención durante la nueva exposición a
clozapina. Excepto por unos pocos casos de neutropenia que ocurren varios
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H. Verdoux y col.
meses o años después del inicio de la clozapina (Ghaznavi et al., 2008; Gagliano
y Masi, 2009; Durmus et al., 2019), todos los demás eventos de discrasia
sanguínea ocurrieron durante el período de titulación. Algunos informes de
casos se referían a los beneficios del litio en la leucopenia sin neutropenia (n =
4) (Sporn et al., 2003; Kutscher et al., 2007; Rajagopal et al., 2007; Kikuchi et
al., 2020) o en una disminución del recuento de neutrófilos (n = 1) (Sur­aweera
et al., 2014 ). También se informó la continuación exitosa de la clozapina o una
nueva exposición después de la introducción del litio en el 89 % (n = 57/64) de
los pacientes incluidos en estudios retrospectivos (Gerbino­Rosen et al., 2005;
Kanaan y Kerwin, 2006; Mattai et al., 2009; Maher et al., 2013; Silva et al., 2021).
Cuando se especificó, los niveles séricos de litio fueron con mayor frecuencia
<0,5 meEq/l (rango de 0,30 a 1,1 mEq/l) y el impacto del litio en el recuento de
leucocitos se produjo unos días después de su introducción (Tabla
complementaria 1).
Cuatro casos de neutropenia (Kanaan y Kerwin, 2006; Mattai et al., 2009;
Pinninti et al., 2010; Dumas et al., 2016) y un caso de leucopenia (Sporn et al.,
2003) que ocurrieron después del tratamiento con litio. Se han observado
interrupciones durante el tratamiento con clozapina.
3.2.1.3. Hiperleucocitosis. Una revisión sistemática sobre la hiperleucocitosis
relacionada con la clozapina identificó cuatro casos que ocurrieron durante la
prescripción conjunta de clozapi­ne­litio. Esta afección se describe como
"asintomática y benigna" (Paribello et al., 2021).
3.2.2. RAM neurológicas
Este tema fue abordado en 12 artículos (17,9 %) (Tabla complementaria 1).
La mayoría de los artículos son informes de casos (9 artículos sobre 18
pacientes, 8 (44,4 %) hombres, rango de edad de 16 a 35 años). Dos estudios
de gráficos retrospectivos incluyeron un total de 90 pacientes (Bender et al.,
2004; Kitagawa et al., 2021). Un ECA incluye 20 pacientes (Small et al., 2003).
Las reacciones adversas neurológicas más frecuentes observadas durante
la prescripción conjunta de clozapi­ne­litio fueron mioclonías (Lemus et al., 1989;
Blake et al., 1992; Lee y Yang, 1999; Small et al., 2003; Bender et al., 2004;
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Fig. 1. Selección de
estudios. a. MEDLINEn = 436 ; Web of Sciences n = 532, Psy­
cINFO n = 364.
b. Revisiones sin datos nuevos (n = 16); no hay datos sobre la
prescripción conjunta de litio y clozapina (n = 10); informes de
casos incluidos en revisiones recientes anteriores (n = 3); otros
temas no relacionados (n = 2).
Kitagawa et al., 2021), ataxia/alteraciones de la marcha (Blake et al., 1992; Lee
y Yang, 1999; Small et al., 2003; Masolak y Micaldi, 2022) y convulsiones (García
et al., 1994; Rachamallu et al., 2017; Kitagawa et al., 2021). Otros eventos
neurológicos reportados fueron asterixis (Rittmanns­berger, 1996), discinesia
orofacial y tartamudez (Rachamallu et al., 2017), aumento de la presión
intracraneal (Mackirdy y Abass, 2002) y estado de confusión después de la
interrupción abrupta de la clozapina (Hellwig et al. , 1996).
En un ECA con secuencias cruzadas, el 10 % de los participantes
presentaron reacciones adversas neurológicas durante la fase de coprescripción
de clozapina­litio frente a ninguno en la fase de clozapina sola (Small et al.,
2003) . La frecuencia de eventos neurológicos de novo fue del 4,5 % en un
estudio gráfico retrospectivo (Bender et al., 2004). Entre los usuarios de
clozapina, la prescripción conjunta de litio fue más frecuente en pacientes con
anomalías del sistema nervioso central (es decir, anomalías electroencefalográficas
(EEG), mioclonías o convulsiones) (53 %) frente a aquellos sin ellas (23 %).
(Kitagawa et al., 2021).
Los eventos neurológicos ocurrieron con mayor frecuencia después de la
adición de clozapina al tratamiento previo con litio o viceversa. La única
excepción fue un estado de confusión después de la interrupción abrupta de la
clozapina (Hellwig et al., 1996). Varios casos se presentaron con niveles séricos
de litio dentro del rango terapéutico pero ≥0,8 mEq/l (Lemus et al., 1989; Blake
et al., 1992; García et al., 1994; Hellwig et al., 1996; Rittmannsberger, 1996; Lee
y Yang, 1999). El nivel sérico de litio fue >1,2 mEq/l en un caso (Masolak y
Micaldi, 2022). En varios casos, la dosis diaria de clozapina fue ≥600 mg (Lemus
et al., 1989; Blake et al., 1992; García et al., 1994; Hellwig et al., 1996). Sólo un
estudio proporcionó los niveles plasmáticos de clozapina (Bender et al., 2004).
Todos los eventos neurológicos fueron reversibles, con mayor frecuencia
después de la reducción o interrupción de la dosis de litio o clozapina, o después
de la reducción de la poliprescripción.
3.2.3. Síndrome neuroléptico maligno
Identificamos tres informes de casos de síndrome neuroléptico maligno no mortal.
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H. Verdoux y col.
síndrome (SNM) (Pope et al., 1986; Anbalagan et al., 2014; Amador et al., 2019) y un
informe de caso de rabdomiólisis sin ningún otro síntoma de SNM (Tseng y Hwang, 2009)
(3 hombres, rango de edad 24 a 36 años). Todos los casos ocurrieron menos de tres
semanas después de la introducción de clozapina y se resolvieron con la interrupción de
la clozapina (NMS) o la disminución de la dosis (rabdomiólisis). La clozapina (sin litio) se
volvió a desafiar con éxito en un paciente (Anbalagan et al., 2014). Sólo en un caso se
proporcionó el nivel sérico de litio (Tseng y Hwang, 2009).
3.2.4. Diabetes
Dos informes de casos publicados en los años noventa describieron cetoacidosis
diabética que ocurría en las semanas posteriores a la adición de clozapina a un tratamiento
previo con litio (Koval et al., 1994; Peterson y Byrd, 1996). Un estudio retrospectivo
encontró un mayor nivel de glucosa en plasma no significativo en el grupo con prescripción
conjunta de clozapina­litio versus en el grupo con clozapina sola (Kelly et al., 2006).
3.2.5. Miocarditis/miocardiopatía
Un metanálisis mostró que la exposición al litio no aumentaba significativamente el
riesgo de miocarditis y miocardiopatía relacionadas con la clozapina (Vickers et al., 2022).
Identificamos otro caso de miocardiopatía, muy probablemente de determinismo
multifactorial, que ocurrió mucho después de la introducción de clozapina y litio en una
mujer con comorbilidades complejas (Nederlof et al., 2017).
3.2.6. Otros efectos adversos inflamatorios Una
revisión sistemática encontró seis informes de casos de reacción farmacológica con
eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en usuarios de clozapina, de los cuales a tres
se les recetó conjuntamente litio (de Filippis et al., 2020). Un informe de caso describió la
aparición de nefritis relacionada con clozapina complicada por intoxicación por litio
(DeLucia, 2019).
3.2.7. RAM evaluadas globalmente en pacientes con prescripción conjunta de
clozapina­
litio . Dos estudios de gráficos retrospectivos no informaron un aumento en la
frecuencia de RAM en pacientes con prescripción conjunta de clozapina­litio (Naber et al.,
1992) o una mayor incidencia de RAM en el grupo de clozapina­litio. (76,7 %) frente al
grupo de quetiapina­litio (50 %) (Liu et al., 2020).
3.3. Impacto de la coprescripción de clozapina­litio sobre los síntomas clínicos
Seis artículos abordaron el beneficio clínico de la prescripción conjunta de clozapina­
litio sobre los síntomas psicóticos y/o del estado de ánimo: (i) un ECA que incluyó a 20
pacientes (Small et al., 2003), (ii) una revisión sistemática que incluyó un informe de caso
y un ensayo aleatorio, controlado y abierto con 35 usuarios de clozapina­litio (Li et al.,
2015); (iii) dos estudios de gráficos retrospectivos que incluyeron un total de 20 usuarios
de clozapina­litio (Bryois y Ferrero, 1993; Kelly et al., 2006); y (iv) dos informes de casos
de seis pacientes (Moldavsky et al., 1998; Amerio y Odone, 2018). Dos artículos se
centraron en personas con trastorno bipolar (Li et al., 2015; Amerio y Odone, 2018). El
ECA encontró que los síntomas psicóticos negativos y las puntuaciones de sintomatología
global mejoraron significativamente con la terapia combinada en pacientes con trastornos
esquizoafectivos, pero no en pacientes con esquizofrenia. Todos los demás estudios
informaron una mejoría clínica en los usuarios de clozapina­litio en comparación con (i) la
condición clínica previa (Bryois y Ferrero, 1993; Moldavsky et al., 1998; Li et al., 2015;
Amerio y Odone, 2018), (ii) pacientes con clozapina sola (Kelly et al., 2006) o (iii)
tratamiento con clozapina­valproato (Li et al., 2015).
4. Discusión
4.1. Coprescripción de clozapina­litio y discrasia sanguínea
4.1.1. Hallazgos
principales La mayoría de los artículos incluidos en la presente revisión se refieren al potencial
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Beneficios de la prescripción de litio para el tratamiento o la prevención de la discrasia
sanguínea relacionada con la clozapina. Los primeros tres casos publicados en los años
noventa que informaron agranulocitosis en pacientes con prescripción conjunta de clozapi­
ne­litio tuvieron un marcado impacto y plantearon preocupaciones importantes con
respecto a la seguridad de esta prescripción conjunta (Gerson et al., 1991; Valevski et al .
al., 1993; Frankenburg et al., 1994). Estos casos han sido ampliamente citados como
indicadores de que el litio puede enmascarar la agranulocitosis relacionada con la
clozapina y debe prescribirse con precaución en usuarios de clozapina (Valevski et al.,
1993; Kanaan y Kerwin, 2006; Whiskey y Taylor, 2007; Nykiel et al., 2010). ; Manu et al.,
2012; Boazak et al., 2018). Más recientemente se han publicado algunos otros casos de
fracaso de la reexposición a clozapina después de agranulocitosis a pesar de la
prescripción conjunta de litio (Meyer et al., 2015). Por el contrario, se han notificado varios
casos de reexposición exitosa a clozapina con prescripción conjunta de litio después de
una agranulocitosis previa (Foster et al., 2017; O'Neill et al., 2021; Martina et al., 2019).
Tras el grupo inicial de informes de casos negativos, la literatura sobre los beneficios
del litio para personas con neutropenia o leucopenia relacionada con la clozapina es más
consensuada. Varios informes de casos describen la remisión de la neutropenia durante
la introducción de clozapina o su prevención durante la nueva exposición a clozapina.
Casi el 90 % de los casos exitosos de continuación o reinserción de clozapina después
de la introducción del litio se observaron en pacientes incluidos en estudios retrospectivos
(Gerbino­Rosen et al., 2005; Kanaan y Kerwin, 2006; Mattai et al., 2009; Maher et al.,
2013). ; Silva et al., 2021).
Los mecanismos subyacentes a los efectos del litio sobre la supresión del recuento
de leucocitos relacionados con la clozapina no están completamente dilucidados. La
granulopoyesis puede mejorarse mediante efectos protectores directos y la estimulación
de células madre progenitoras y una mayor producción de factor estimulante de colonias
de granulocitos y macrófagos (Adityanjee, 1995; Whiskey y Taylor, 2007; Aydin et al.,
2016). También hay evidencia del uso de G­CSF en el tratamiento y la profilaxis durante
la reexposición a clozapina para la neutropenia (Myles et al., 2017). También pueden
estar involucrados otros mecanismos, como la estimulación de citocinas, la redistribución
de leucocitos desmarginados y el aumento de la producción de cortisol (Whiskey y Tay­
lor, 2007; Yadav et al., 2016; Foster et al., 2017; Boazak et al., 2018; Silva et al., 2020).
4.1.2. Implicaciones para las prácticas de prescripción
La estrategia terapéutica dirigida a controlar las anomalías del recuento de glóbulos
blancos relacionadas con la clozapina con la prescripción conjunta de litio está respaldada
por un conjunto de evidencia extraída exclusivamente de informes de casos y estudios de
gráficos retrospectivos. Por tanto, las prácticas de prescripción se han desarrollado
empíricamente sobre la base de estas observaciones clínicas. Los siguientes puntos
extraídos de la literatura y la opinión de expertos sintetizan los hallazgos clave con
implicaciones para la práctica clínica (Whiskey y Taylor, 2007; Manu et al., 2012; Meyer
et al., 2015; Boazak et al., 2018; Silva et al., 2020):
(i) No hay evidencia de que la prescripción conjunta de litio aumente el riesgo de
agranulocitosis relacionada con la clozapina, y no se debe suspender el litio antes
de iniciar el tratamiento con clozapina si su prescripción es clínicamente relevante.
(ii) El hecho de que la
agranulocitosis relacionada con la clozapina pueda estar enmascarada o ser más
abrupta en pacientes con prescripción conjunta de litio se menciona a menudo
en la literatura, pero en realidad está poco documentado.
Por lo tanto, la monitorización del recuento de leucocitos durante el inicio de la
clozapina debe ser idéntica para los pacientes con o sin coprescripción de litio.
(iii) La
agranulocitosis relacionada con la clozapina puede ocurrir a pesar de la prescripción
conjunta de litio, o la nueva exposición a la clozapina después de la agranulocitosis
puede fallar con este tratamiento combinado. Sin embargo, si la nueva exposición
a clozapina está clínicamente justificada, la literatura sugiere que los beneficios
de la prescripción conjunta de litio superan los riesgos. Esta estrategia de
tratamiento debería al menos considerarse para pacientes que de otro modo
podrían perder su última oportunidad de beneficiarse del único tratamiento eficaz
para su enfermedad (Boshes et al., 2001; Verdoux
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H. Verdoux y col. Investigación sobre esquizofrenia xxx (xxxx) xxx

y Pambrun, 2014). También es posible la combinación de litio y G­CSF,
aunque una revisión sistemática sugirió que el G­CSF era menos eficaz
si se prescribía litio conjuntamente (Myles et al., 2017). Si se considera
una nueva exposición a la clozapina, se puede recomendar la derivación
a atención terciaria o el contacto con expertos en clozapina (Meyer et al.,
2015; Bogers et al., 2016; Verdoux et al., 2018; Silva et al., 2020). En los
países donde se implementa un seguimiento obligatorio, se requiere
discusión y aprobación del organismo regulador (Oloyede et al., 2022a).
(iv) Siempre se debe considerar la prescripción conjunta de litio para pacientes
que presentan neutropenia relacionada con clozapina que podría llevar
a la interrupción del tratamiento, ya que la literatura sugiere claramente
una relación beneficio/riesgo positiva para esta estrategia. Esta
recomendación es especialmente cierta para pacientes con neutropenia
étnica benigna (BEN), en quienes otras estrategias han fracasado, como
el ejercicio físico o la realización de análisis de sangre por la tarde
( Whiskey y Taylor, 2007; Manu et al., 2012; Silva et al. ., 2020; Oloyede
et al., 2021). Esta estrategia también es de interés en países que aún no
cambiaron las pautas de seguimiento de la clozapina (Oloyede et al.,
2021; Oloyede et al., 2022b).
(v) Varios informes de casos o estudios retrospectivos sugieren que la
prescripción conjunta de clozapina­litio es eficaz y segura en jóvenes y
adolescentes que presentan neutropenia relacionada con clozapina.
Estos hallazgos son interesantes ya que los pacientes más jóvenes
pueden ser más susceptibles a la neutropenia relacionada con la clozapina
(Mattai et al., 2009). (vi) La literatura es consensuada con respecto al hecho de
que el impacto del litio en el recuento de leucocitos se observa en niveles
séricos inferiores a los necesarios para la eficacia clínica sobre los
síntomas psiquiátricos. El nivel sérico óptimo debe ser ≥0,4 mEq/l (Blier
et al., 1998; Kanaan y Kerwin, 2006; Manu et al., 2012; Silva et al., 2020;
Takanobu et al., 2022), y el impacto podría ser mayor con una que con
dos dosis diarias de litio (Takanobu et al., 2022). (vii) El impacto de
la prescripción conjunta de clozapina y litio en el recuento de leucocitos, si lo
hay, se observa unos días después de la introducción del litio. (viii) No
está definida la duración óptima de la coprescripción de clozapina­litio para la
discrasia sanguínea (Silva et al., 2020). Se ha recomendado el
prescripción combinada y el aumento de la aparición de eventos neurotóxicos
(Lee et al., 2003; Bender et al., 2004; Druschky et al., 2019; Netto et al., 2019;
Kitagawa et al., 2021; Verdoux et al., 2021). Por ejemplo, la clozapina y el litio se
encuentran entre los fármacos psicotrópicos con mayor riesgo de provocar
convulsiones (Lee et al., 2003). Cuando se prescriben conjuntamente, las
anomalías del EEG, las mioclonías y las convulsiones son más frecuentes que
cuando se prescribe clozapina sola (Kitagawa et al., 2021). Las interacciones
entre fármacos con potenciación de los efectos serotoninérgicos también podrían
estar implicadas en la alta prevalencia de eventos neurológicos (Lemus et al.,
1989; Blake et al., 1992; Bender et al., 2004). Para otras RAM, como el aumento
de la presión intracraneal (Mackirdy y Abass, 2002), hay poca evidencia de que
el riesgo aumente con la terapia combinada, ya que esta RAM está documentada
solo para el litio (Tan et al., 2020).
4.2.2. Implicaciones para las prácticas de
prescripción Los siguientes puntos extraídos de la literatura y la opinión de expertos
sintetizar los hallazgos clave con implicaciones para la práctica clínica:
(i) Tanto el litio como la clozapina tienen índices terapéuticos estrechos y
neurotoxicidad potencial. En varios informes de casos, se produjeron
eventos adversos neurológicos en pacientes con niveles séricos de litio
>0,8 mEq/l o dosis diaria de clozapina ≥600 mg. Como se resume en
Tabla 1
Síntomas clínicos y factores de riesgo de toxicidad que ocurren durante la prescripción
conjunta de clozapina­litio: resumen de puntos clave.
Ambas drogas clozapina Litio
Síntomas clínicos
­ Confusión, ­ Náuseas, vómitos,
desorientación, diarrea.
agitación, somnolencia, ­ Disritmia cardíaca, shock.
estupor, coma.
­ Ataxia, caídas,
disartria, nistagmo.
­ Temblor, mioclonía,
convulsiones, hipertonía,
hiperreflexia,

mantenimiento de la coprescripción durante al menos 2 años después de

una remisión exitosa o una nueva exposición (Mattai et al., 2009), incluso Condiciones médicas

si no hay evidencia clara que respalde esta recomendación. ­ Neumonía ­ Inflamación sistémica ­ Deshidratación, anorexia.
­ Otras infecciones ­ hiponatremia
Se han notificado varios casos de anomalías incidentes o recurrentes en
­ Agudo y crónico
el recuento de leucocitos después de la interrupción del litio (Gerson et
enfermedad renal
al., 1991; Sporn et al., 2003; Kanaan y Kerwin, 2006; Mattai et al., 2009; ­ Cirugía ­
Pinninti et al., 2010; Dumas et al., 2016). Si es necesario suspender el Comorbilidades

litio, se puede recomendar monitorear el recuento de leucocitos neurológicas (ictus,

esclerosis múltiple,
semanalmente durante la disminución gradual del litio y en las semanas
tumor, etc.)
posteriores a la interrupción. Esta recomendación obviamente se aplica ­ Todas las demás causas de
a pacientes en quienes se inició tratamiento con litio por discrasia fiebre (golpe de calor,
sanguínea relacionada con clozapina, pero puede extenderse con cautela NMSa )

a todos los pacientes con prescripción conjunta de clozapina­litio.

Interacciones farmacológicas
­ Inhibidores de CYP1A2: ­ AINEb, c
4.2. RAM neurológicas
fluvoxamina, ­ Tiazidas y diuréticos
amiodarona, ciproflaxina, de asa.
4.2.1. Principales anticonceptivos orales, ­ Inhibidores de la
hallazgos El mayor riesgo de eventos neurotóxicos asociados con la valproato, cafeína ECA, espironolactona
prescripción conjunta de clozapina­litio es la RAM más documentada en la ­ Eliminación de inductores
de CYP1A2: dejar de
literatura. Mioclonías, ataxia y convulsiones fueron los efectos adversos comunes
fumar, rifampicina,
más frecuentes observados durante la coprescripción combinada (Blake et al.,
carbamazepina,
1992; Small et al., 2003; Bender et al., 2004; Kitagawa et al., 2021). Todos los fenobarbital, fenitoína
síntomas neurológicos fueron reversibles y no existe ningún informe de caso en
la literatura sobre el síndrome de neurotoxicidad irreversible inducida por litio Etnicidad
(SILENT) (es decir, aparición de secuelas neurológicas irreversibles después de asiáticos y originales
una toxicidad aguda por litio) en pacientes con prescripción conjunta de clozapina­ americanos

litio ( Verdoux et al., 2021). a

SNM: síndrome neuroléptico maligno.
Teniendo en cuenta el perfil de seguridad de estos dos medicamentos, que b
AINE: fármacos antiinflamatorios no esteroides.
son independientemente propensos a inducir efectos neurotóxicos, existe buena C
CYP: citocromo P450.
d
evidencia sobre la plausibilidad de un vínculo causal entre la exposición a sus ECA: enzima convertidora de angiotensina.

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H. Verdoux y col. Investigación sobre esquizofrenia xxx (xxxx) xxx

En la Tabla 1, distinguir la neurotoxicidad por clozapina y litio es
clínicamente complejo debido a la superposición de síntomas clínicos y
factores de riesgo (McKnight et al., 2012; Decker et al., 2015; Ott et al.,
2016; Vodovar et al., 2016; Clark et al. al., 2018; Verdoux et al., 2019; de
Leon et al., 2020; Vodovar et al., 2020; Schoretsanitis et al., 2021; Verdoux
et al., 2021; de Leon et al., 2022). Aunque algunos de estos síntomas y
factores de riesgo están más específicamente relacionados con el litio o la
clozapina, la TDM es el método más fiable para discriminar entre los dos
tipos de eventos tóxicos. Si TDM no está disponible de inmediato, se
puede recomendar una reducción de la dosis o la interrupción de ambos
medicamentos según la gravedad de los síntomas de toxicidad. Es
importante destacar que la toxicidad por litio puede ocurrir incluso si los
niveles séricos de litio están dentro del rango terapéutico, especialmente
si el paciente presenta fiebre (Verdoux et al., 2021). Por tanto, los síntomas
clínicos de neurotoxicidad son más importantes que el nivel de litio para
decidir modificaciones del tratamiento con litio. En la figura 2 se ofrecen
directrices clínicas prácticas sobre cómo controlar la fiebre que se produce
durante el tratamiento de mantenimiento con prescripción conjunta de
clozapina­litio, ya que esta afección puede estar asociada con un desenlace
fatal o secuelas neurológicas irreversibles. Está más allá del alcance del
presente artículo revisar el tratamiento de las sobredosis de litio o
clozapina. (ii) Los eventos neurológicos adversos
ocurrieron con mayor frecuencia después de la adición de clozapina al
tratamiento previo con litio o viceversa. Por lo tanto, la clínica y la TDM
deben realizarse sistemáticamente antes de agregar el otro fármaco, así
como durante el período de titulación. Si se puede acceder al EEG, se
recomienda la monitorización inicial y durante la titulación en pacientes
con antecedentes de convulsiones o cualquier síntoma neurológico
incidente (Kitagawa et al., 2021).
(iii) Los antecedentes de epilepsia o convulsiones no deben considerarse una
contraindicación para la prescripción conjunta de clozapina­litio. Si este
tratamiento combinado es clínicamente relevante, se puede considerar la
adición de medicación anticonvulsivante (Gurrera et al., 2022). El mismo
comentario se aplica a las convulsiones que se producen después del
inicio del tratamiento combinado.
(iv) Aunque hay poca evidencia que documente este punto, recomendamos
prescribir clozapina­litio con precaución en pacientes con trastornos
neurológicos comórbidos distintos de la epilepsia o las convulsiones
(accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, tumores, etc.). En tales
casos se requiere una estrecha monitorización clínica y EEG, así como TDM.
También se puede considerar la adición de medicamentos anticonvulsivos.
(v) Los médicos deben ser conscientes de que cualquier condición médica
incidente que reduzca el umbral de convulsiones puede estar asociada
con un mayor riesgo de convulsiones en pacientes con prescripción
conjunta de clozapina y litio. Por ejemplo, las benzodiazepinas y otros
fármacos psicotrópicos con propiedades anticonvulsivas deben reducirse
con cautela. Otras condiciones de riesgo que se encuentran frecuentemente
en la práctica clínica son las anomalías electrolíticas (hiponatremia,
hipercalcemia, hipopotasemia) (Castilla­Guerra et al., 2006). (vi) Los
usuarios de clozapina y litio deberían beneficiarse de la educación terapéutica
sobre los síntomas de toxicidad y las condiciones que promueven la
aparición de estos síntomas (Verdoux y Quiles, 2020).
Se les debe advertir que ante tales síntomas consulten para adaptar las
dosis de clozapina o litio.
4.3. Otras RAM reportadas en la literatura
Las otras reacciones adversas observadas durante la coprescripción de
clozapina­litio están mal documentadas y son muy pocos los casos. Por lo tanto, no hay

Reducir a la mitad la dosis de CLO y

Potencialmente relacionado con una
luego adaptar con TDM
sobredosis de CLO y/o Li: alteración de
la conciencia, síntomas cerebelosos Detenga el Li mientras haya síntomas
presentes para prevenir SILENCIOSO
(ataxia, disartria, nistagmo)
incluso si el nivel sérico está en

el rango terapéutico

Detener CLO
Potencialmente relacionado con SNM o
Detenga el Li mientras haya síntomas
Síntoma(s) neurológico(s) insolación: hipertonía, disautonomía,
presentes para prevenir SILENCIOSO
elevación de CK, hiperleucocitosis
incluso si el nivel sérico está en

el rango terapéutico

Potencialmente relacionado con CLO

Continúe con CLO y Li y adáptese
y/o Li umbral convulsivo inferior:
con TDM
mioclonía, convulsión
Siempre verifique: WBC, CRP, CK,
CLO y Li TD

METRO

Fiebre
Dependiendo de los síntomas Potencialmente relacionado
asociados comprobar: radiografía de tórax, con neumonía: tos, disnea, dolor torácico, Reducir a la mitad la dosis de CLO y
análisis de orina, nivel de dímero D elevación de PCR, radiografía de Li y luego adaptar con TDM
de fibrina, radiografía de abdomen, etc. tórax anormal

Potencialmente relacionado con otra

infección o inflamación
Reducir a la mitad la dosis de CLO y
sistémica (infección del tracto urinario,
Li y luego adaptar con TDM
colis necrosante, etc.)

Ningún síntoma neurológico

Potencialmente relacionado
Continúe con CLO (excepto si es
con tromboembolismo: disnea, dolor
recurrente) y Li y adáptese con TDM
torácico, elevación de PCR, dímero
D anormal

Agranulocitosis (RAN < 500) Detenga CLO y continúe Li

Fig. 2. Fiebre que aparece durante el tratamiento de mantenimiento con coprescripción de clozapina (CLO)­litio (Li): guías clínicas prácticas.
WBC: recuento de glóbulos blancos; proteína C reactiva PCR; CK: creatina­quinasa; RAN: recuento absoluto de neutrófilos; SNM: síndrome neuroléptico maligno; SILENT: Síndrome de
Neurotoxicidad Irreversible Efectuada por Litio; TDM: Monitorización Terapéutica de Medicamentos.

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H. Verdoux y col.
Hay evidencia de que la incidencia de estas reacciones adversas aumenta durante la terapia
combinada frente a la clozapina sola. Por ejemplo, la incidencia de SNM inducido por clozapina
es muy baja (0,2 %) durante el inicio del tratamiento (Rohde et al., 2018). Encontramos solo
tres casos informados de SNM con clozapina y litio combinados sin una muestra de comparación
directa de individuos no expuestos. Sin embargo, un metanálisis reciente encontró que la
exposición al litio no aumentaba significativamente el riesgo de miocarditis y miocardiopatía
relacionadas con la clozapina (Vickers et al., 2022).
Debido a la falta de datos fiables sobre la existencia de una relación causal entre la
prescripción combinada y estas RAM, no se puede extraer de la literatura ninguna
recomendación específica para la práctica clínica sobre cómo prevenirlas o reducir sus
consecuencias durante la administración de clozapi­ne­litio. ­prescripción. Por tanto, las
recomendaciones son las que se aplican a la prescripción de clozapina o litio solos.
4.4. Beneficios de la coprescripción de clozapina­litio sobre los síntomas psicóticos y/o
del estado de ánimo
Aunque todos los artículos informaron un beneficio clínico de la terapia combinada sobre
los síntomas psicóticos y/o del estado de ánimo, la evidencia es de muy baja calidad. El único
ECA que exploró este tema incluyó a 20 pacientes; Las puntuaciones de los síntomas psicóticos
negativos y generales mejoraron con la terapia combinada en pacientes con trastorno
esquizoafectivo, pero no en pacientes con esquizofrenia (Small et al., 2003). Ya se ha destacado
la muy baja calidad de los estudios sobre la eficacia del litio en la esquizofrenia en general y en
el TRS en particular (Leucht et al., 2015; Siskind et al., 2018). El mismo comentario se aplica a
la escasez y mala calidad de los estudios que exploran los beneficios de la prescripción
conjunta de clozapina­litio en el trastorno bipolar (Li et al., 2015).
La falta de datos sobre el impacto de la prescripción combinada sobre el riesgo de suicidio
es desconcertante y contrasta con la gran cantidad de evidencia sobre la eficacia y efectividad
sobre este riesgo del litio, por un lado (Cipriani et al., 2005; Hayes et al . ., 2016; Song et al.,
2017), y de clozapina, por otro (Meltzer et al., 2003; Tiihonen et al., 2009; Taipale et al., 2021).
No se puede proponer ninguna recomendación para la práctica clínica sobre la base de
los datos disponibles sobre la eficacia y eficacia de la prescripción conjunta de clozapina­litio
sobre los síntomas psicóticos y/o del estado de ánimo.
4.5. Limitaciones metodológicas
Los hallazgos de la presente revisión sistemática deben considerarse a la luz de sus
posibles limitaciones. En primer lugar, es posible que esta revisión no sea exhaustiva ya que
nuestra búsqueda podría haber omitido algunos artículos sobre la prescripción conjunta de
clozapina­litio. En segundo lugar, no podemos excluir un sesgo que favorezca la publicación de
casos exitosos o atípicos con respecto a los beneficios del litio en la discrasia sanguínea
relacionada con la clozapina. De hecho, varios artículos informan casos de neutropenia/
agranulocitosis que ocurren meses o años después de la introducción de clozapina. En tercer
lugar, si bien las RAM dependientes de la dosis se identifican mejor con los datos del TDM, no
siempre se proporcionaron los niveles de litio y casi nunca de clozapina. Esta falta de datos de
TDM hace que sea difícil establecer cualquier causalidad de la exposición a un solo
medicamento o a la terapia combinada para las RAM que ocurren durante la prescripción
conjunta. Cuarto, la falta de recopilación sistemática de variables de confusión (inflamación,
polifarmacia, tabaquismo, etc., cf. Tabla 1) impidió la implementación de un proceso
estandarizado como el Algoritmo de Naranjo (Naranjo et al., 1981) para la evaluación del
vínculo causal. entre la prescripción de cualquiera de los medicamentos y
ADR.
4.6. Conclusión
De esta revisión narrativa surgen tres puntos clave con implicaciones concretas para la
práctica clínica. En primer lugar, los pacientes que presentan neutropenia relacionada con
clozapina o BEN que lleva a no iniciar o suspender clozapina deberían beneficiarse de un
ensayo con litio si otras estrategias han fracasado. En segundo lugar, los eventos neurotóxicos
asociados con
7
Investigación sobre esquizofrenia xxx (xxxx) xxx
La coprescripción de clozapina­litio puede detectarse tempranamente mediante pruebas
clínicas, EEG y TDM, lo que permite una mitigación temprana de posibles eventos adversos.
Se necesitan más estudios con TDM longitudinal de ambos fármacos para explorar mejor sus
mecanismos farmacodinámicos subyacentes y distinguir los eventos tóxicos debidos
principalmente a un fármaco de aquellos debidos a la acción combinada de concentraciones
subtóxicas. En tercer lugar, incluso si la eficacia clínica y la eficacia de la terapia combinada
están mal documentadas, los médicos deben tener en cuenta que los beneficios de estos dos
fármacos están bien establecidos y que los hallazgos empíricos sugieren que su prescripción
conjunta puede contribuir a mejorar la eficacia de la terapia combinada. Resultado clínico de
pacientes con síntomas psicóticos y/o afectivos resistentes. Aún no se ha establecido
claramente qué pacientes tienen la relación beneficio/riesgo más favorable asociada con la
prescripción conjunta de clozapina­ne­litio, por lo que esta cuestión debe abordarse en estudios
adicionales.
Los datos complementarios de este artículo se pueden encontrar en línea en https://doi.
org/10.1016/j.schres.2023.03.032.
Declaración de contribución de autoría CRediT
Todos los autores contribuyeron a la revisión sistemática y a la interpretación de los
resultados. HV escribió el primer borrador del manuscrito. Todos los autores contribuyeron y
aprobaron el manuscrito final.
Declaración de intereses contrapuestos
Los autores declaran que no existen conflictos de intereses en relación con el tema de este
estudio.
Reconocimiento
Los autores agradecen a Ray Cooke por la corrección del manuscrito.
Papel de la fuente de financiación
Este es un estudio independiente financiado con recursos autónomos de
INSERM, Centro de Investigación en Salud de la Población de Burdeos, UMR 1219.
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