IMMUNITE ANTI- TUMORALE1. GENERALITES: Le cancer est une pathologie des organismes complexes qui sont les seuls @ avoir des tissus renouvelables. Cependant, ce phénoméne de renouvellement présente I'inconvénient majeur d'entrainer des mutations au sein du génome, conférant & la cellule un phénotype malin. Le cancer peut donc étre défini comme une « maladie des génes ». 1. Caractéristiques de la cellule Cancéreuse : ‘© prolifération cellulaire excessive, ne répondant plus aux mécanismes de régulation normaux > Croissance illimitée. ‘* Perte de I'inhibition de contact ayant tendance a persister et a s'accroitre sans contrdle. ‘* Mobilité avec souvent acquisition d’un phénotype invasif. 2. Concept d’immuno-surveillance des Cancers : Le systéme immunitaire pourrait intervenir pour prévenir appa n des tumeurs et limiter leur croissance, en effet, la stimulation des défenses immunitaires (infections) limite la prolifération Les cancers sont plus fréquents dans la période néonatale, chez les immunodéprimées ol les défenses immunitaires seraient moins efficaces ou chez des personnes traitées par des immunosuppresseurs ; Lioncogénése est favorisée si invalidation des génes suivants > RAG-1 (codant pour les protéines d’activation de la recombinaison V(D)) nécessaires & expression des TCR et BCR), du récepteur & I'IFN-y: cytokine centrale de immunité tant adaptative qu‘innée. de STAT-1 : transducteur de Veffet de IIFN-y. Pour qu'une immunité anti-cancéreuse spécifique puisse se développer, deux conditions majeures sont nécessaires iy y © d'une part, l'existence d’antigénes (Ag) restreints aux tumeurs ; © d'autre part, la reconnaissance de ces Ag par les effecteurs de l'immunité, 3. Antigénes tumoraux : Sont généralement des molécules intra-cytoplasmiques, issus le plus souvent de la dégradation de protéines anormales : Soit par mutation somatique. Soit par réactivation de génes silencieux. activation de génes rétroviraux endogénes. vvvy Activation d'oncogenes. lls peuvent également étre le produit de la dégradation de protéines normales » protéines ne s'exprimant que dans les tissus embryonnaires> protéines exprimées normalement dans les cellules normales mais surexprimées dans les cellules cancéreuses I, IMMUNITE ANTITUMORALE On distingue classiquement deux systemes de défense : le systéme inné et le systéme adaptatif, A. Le systéme inné ; premigre barrigre de défense contre les agents pathogénes, et est immédiatement activé suite & la rencontre avec ’'agent pathogéne ; 1) les cellules présentatrice d’antigéne (CPA): Les cellules dendritiques myéloides ~ sentinelles disséminées dans les tissus. - elles internalisent les Ag tumoraux provenant de lysats, de fragments ou de corps apoptotiques de cellules cancéreuses dans les tissus périphériques avec expression locale de « signaux de danger » > maturation de DC > migration dans les aires T du ganglion lymphatique le plus proche oti aura lieu activation des ly T. - Considérée comme la meilleure CPA pour: © sa capacité a internaliser un antigéne exogene © capacité 8 présenter - via le CMH-I activation des T CD8* cytotoxiques - via le CMH-II > activation des T CD4' (le cross-priming ou présentation croisée), jouant ainsi un rdle déterminant dans la réponse immunitaire anti-tumorale des CD. absence de signaux de danger > pas d'expression de molécules de co-stimulation par les CD induction de l'anergie des lymphocytes. Ces cellules dendritiques sont dites tolérogenes. Les CD immatures périphériques qui se maturent en une population de CD tolérogenes activant des clones de Trég, suite & la présence d'Il-10, ou encore suite 8 une sti lation anti énique répétée, 2) les cellules NK: La cellule NK reconnait sa cible par deux types de récepteurs, les récepteurs activateurs qui entrainent la lyse de la cellule cible et les récepteurs inhibiteurs qui inhibent cette lyse. a Les récepteurs inhibiteurs : appartiennent a deux familles di > Les KIR (récepteurs inhibiteurs des NK) appartenant a la superfamille des immunoglobulines > d'autres appartiennent a la famille des lectines : CD94/NKG2.A ou C Les deux types ont pour ligands des molécules de HLA-I b- es récepteurs activateurs (KAR) : NKG2D exprimé @ la surface des cellules NK, mais aussi aprés stimulation des cellules TY6, des cellules T CD8+ activées et des macrophages. lis ont pour ligand MIC-A et MIC-B sont peu ou pas exprimés par les cellules normales, mais. souvent présents dans certains cancers épithéliaux. NB: Les NK sont également activées par des cytokines, telles que I'l-2 et IL-12, ai production d’oxyde nitrique (NO) que par la i-tumorale des cellules NI > activation des récepteurs KAR et KIR > exocytose de granules >libération des enzymes (perforine/granzyme 8) > opoptose.> par la voie des récepteurs de la mort Fras (Fas-l) TRAIL (TRAIL-R), opoptose des cellules tumorales TNF (TNF-RI). > les cellules NK sécrétent des facteurs solubles comme le NO des cytokines parmi lesquelles IFN-y qui réduit la néoangiogenase et recrute les cellules effectrices comme les lymphocytes T-CDB* cytotoxiques > Lyse par mécanisme d’ADCC d'une cellule cible ayant fixé des anticorps par Fe-R 3) les lymphocytes TyS : 25 % des lymphocytes T du sang périphérique. Reconnaissent des Ag tels que les HSP ou des ligands non peptidiques phosphorylés Résidant essentiellement dans I’épithélium intestinal (25-60 %) La majorite n’exprime pas les molécules CD4 et CD8 appelées double négatif. La CD8 est exprimé par 30 % et le CD4 <5 % des lymphocytes Tv. © Fonctions des lymphocytes Ty6 : sécrétent des cytokines (IFNy , TNFa. ou IL-4) mais possédent également des fonctions cytotoxiques par: > expression de perforines, de Fas-L > par ADCC © Les lymphocytes Tyé et immunité antitumorale : les lym T yé secrétent des cytokines et échangent des fragments de membranes avec leurs cellules cibles qui leur présentent des peptides antigéniques. Elles peuvent participer ala différenciation des cellules initiatrices de la réponse adaptative Intéresse plutét les tumeurs solides d'origine épithéliale, linteraction de NKG2D avec ses ligands (MIC-A, MIC-B et ULBP) a un puissant effet antitumoral. B. Le systéme adaptatif (en quelques jours) : réponse spécifique d’un antigéne donné avec persistance d’une mémoire immunologique aprés stimulation antigénique. 1- les lymphocytes C4: la été bien admis que HL TH2 + Régression tumorale = Bholifération tumorale Immunité antitumorale Quelques composants de la vole TH2 peuvent induire une réponse antitumorale efficace: IL-4 IL est le prototype de cytokine TH2: recrutement des éosinophiles et M@ et parfois de neutrophile et des Lymphocytes: cellules responsables de ’élimination de cellules tumoralesLes TH2, par le biais de I'll4 exerce son effet par nécrose tumorale (inhibe la néo- vascularisation tumorale).. 2- Les lymphocytes CD8* : Mécanismes d’action des LT CD8' dans le contréle de la prolifération des tumeurs: Plusieurs > Laréorganisation cytosquelettique des LT-CD8 oriente l'exocytose de granules lytiques vers la cellule cible. > Ces granules contiennent une protéine capable de former des pores : la perforine. La formation des pores membranaires n'est pas suffisante pour provoquer la mort cellulaire, y mais facilite V'entrée d’autres protéines granulaires comme les granzymes, ce qui va induire la mort cellulaire > Les LT-CD8 produisent également des cytokines, comme IFNy ou le TNFa, qui peuvent exercer une action cytotoxique sur la cellule tumorale 3+ les lymphocytes T régulateurs : > Les lymphocytes T CD4" CD25" Foxp3" régulateurs (Treg) pourraient constitués un rempart & V'élimination des tumeurs, > le TGF-B est produit par: les Treg > induction d’un effet suppresseur sur les fonctions cytolytiques des NK et des CTL. la tumeur elle-méme, aboutissant ainsi 8 la conversion de lymphocytes Th CD4+ CD25- Foxp3- en Treg > La production de VEGF par les cellules tumorales va bloquer le processus de maturation des oc. Peuvent étre classés en plusieurs catégories selon qu’ils sont propres: > aux cellules cancéreuses elles-mémes, > au microenvironnement tumoral > aux effecteurs du systéme immunitaire (tolérance) A. Mécanismes intrins@ques aux cellules tumorales Absence ou diminution d’expression des molécules HLA de classe | => résistance a la lyse par les cm. Causes : mutations qui entrainent : Y Inhibition du transport associé a 'appretement (TAP } ¥ _Insensiblisation a INF gamma Y Diminution de beta 2 microglobulinesConséquences Y Profonde inhibition de reconnaissance par les LTCD8 Y Sidiminution des ligands activateurs également échappement aux cellules NK Y Sélection des cellules tumorales exprimant des taux diminués de molécules HLAL ichappement aux signaux d’apoptose Y surexpression des facteurs anti-apoptotiques : Bcl2, de BclXL, des IAP, . Expression du Fas par effecteurs immunitaires et expression ou synthése du Fasl soluble par les cell. tumorales => apoptose des effecteurs immunitaires Expression des récepteurs de mort mutés - expression des molécul timulation négatives par les cellules tumorales: ¥ Expression de molécules inhibitrices : PD-L1 ( programm cell death ligand 1 ) par les cellules tumorales ¥ V’engagement de PD-L1 et PD1 délivre un signal inhibiteur aux LT > génération des LT épuisés A-perte de 'immunogénicité Mutation silencieuse, I’Ag tumoral exprimé vu comme une protéine normale => tolérance jon de cytokines immunosupressives par la tumeut © TGFB et cellules immunocompétentes: = régulation négative sur l'expression des récepteurs = inhibition de la production de cytokines = inhibition de la génération des CTL = augmentation de la sensibilité des = cellules Ta l’apoptose médiée par Fas © 10: = _ inhibe la production de cytokines Thi ~ action sur la présentation antigénique : inhibe ’expression de HLA-lI, des molécules de costimulation et d’adhésion sur les CPA (ICAM-1) = action sur la lyse médiée par les CTL: inhibe I'expression des molécules TAP et TAP2 done engendre une diminution des molécules CMH-1 B. Mécanismes liés au microenvironnement tumoral 1-Absence d’expression des molécules de costimulation positives ou expression de molécules de ss (CTLA4) par les CPA => anergie des lymphocytes T2-microenvironnement tumoral immunosuppresseur: au cours de temps les réponses immunitaires inhibitrices commencent a prendre le dessus et le systéme immunitaire passe d’ant tumoral au protumoral : (est immunosubversion ) Immunosubversion : passage progressif du systéme immunitaire d'un inducteur de réponses anti tumorales vers I'émergences des réponses inhibitrices jouant un Réle pro tumoral et favorisant la tolérance des tumeurs Les cellules immunosuppressives (LT reg ; Macrophages M2 ; Cellules dendritiques immatures) sécrétent de nombreux facteurs inhibiteurs des LT effecteurs (IL10, IDO , TGF b , VEGF.) ce qui détourne la réponse vers I’induction d’une tolérance.