SẢN XUẤT THUỐC 2

DẠNG THUỐC LỎNG DÙNG ĐƯỜNG UỐNG

PGS.TS. Trần Văn Thành

1
ACTD

2
ACTD

3
 ACTD

P2

The section of Pharmaceutical Development presents information and data on the development
studies conducted to establish that the dosage form, the formulation manufacturing process,
container closure system, microbiological attributes and usages instruction are appropriate for
the purpose specified in the application. The studies described here are distinguished from
routine control tests conducted according to specifications.

Additionally, this section should identify and describe the formulation and process attributes
(clinical parameters) that may influence batch reproducibility, product performance and drug
product quality. Supportive data and result from specific studies or published literature may be
included within or attached to the Pharmaceutical Development Section. Additional supportive
data may be referenced to the relevant non-clinical sections of the application.
Reference ICH Guidelines: NCE: Q6A; Biotech: Q6B

4
 ACTD
P 2.2 Component of Drug Product
P 2.2.1 Active Ingredients
NCE and biotech:
The compatibility of the drug substances with excipients listed in Item 2.1 should be discussed.
Additionally, key physicochemical characteristics (e.g. Water content, solubility, particle size
distribution, polymorphic or solid state form) of the drug substance, which may influence the
performance of the drug product should be discussed.
MaV, MiV, G: Literature data is sufficient.

P 2.2.2 Excipients
The choice of excipients listed in Item P 1, their concentration and characteristics which
influence the drug product performance, should be discussed relative to their respective
function.

5
 ACTD

P 2.3 finished Product

P 2.3.1 formulation Development
A brief summary describing the development of the drug product should be provided, taking
into consideration the proposed route of administration and usage. The differences between
clinical formulations and the formulation (i.e. Composition) described in Item P 1 and P 2
should be discussed. Results from comparative in vitro studies (e.g. dissolution) or
comparative in vivo studies (e.g., bioequivalence) should be discussed when appropriate.

P 2.3.2 Overages
Any overages in the formulation(s) described in Item P 1 should be justified.

P 2.3.3 Physicochemical and biological Properties

Parameters relevant to the performance of the drug product such as pH, ionic strength,
dissolution, redispersion, reconstitution, particle size distribution, aggregation, polymorphism,
rheological properties, biological activity or potency and immunological activity should be
addressed.

6
 ACTD
P 2.4 Manufacturing Process Development
The selection and optimization of the manufacturing process described in Item P 3.2, in
particular its critical aspects, should be explained. Where relevant, the method of sterilization
should be explained and justified.

7
 ACTD
P 2.6 Microbiological Attributes
Where appropriate, the microbiological attributes of the dosage from should be
discussed including the rationale for not performing microbial limits testing for non-
sterile products, and the selection and effectiveness of preservatives systems in product
containing anti microbial preservatives.

8
 ACTD

P3. Manufacture
P3.1 Batch formula
The formula with name and quantities of all ingredients (active and otherwise)
including substance(s) which are removed in the course of manufacture should be
included:
• The actual quantities (g, kg, liters) etc. of ingredient should be stated.
• Overage: Supporting data and the reason for including the overage shall be
enclosed.
• The total number of dosage unit per batch must be stated.
• A description of all stages involved in the manufacture of the dosage form is
required.

Reference ICH Guidelines: Biotech: Q6B

9
P 3.2 Manufacturing Process and Process Control ACTD
A flow diagram should be presented giving the steps of the process and showing
where materials enter the process.
The critical steps and points at which process controls, intermediate tests or final
product controls are conducted should be identified.
• The full description of manufacturing process must sufficiently detail to cover the
essential point of each stage of manufacture.

Controls of Critical Steps and Intermediates

Critical steps: Tests and acceptance criteria should be provided (with justification,
including experimental data) performed at the critical steps identified P3.3 of the
manufacturing process, to ensure that the process is controlled.
Intermediates: information on the quality and control of intermediates isolated during
the process should be provided.
Reference ICH Guidelines: Q2A, Q2B, Q6A and Q6B
Process Validation and/or Evaluation
Description, documentation, and result of the validation studies should be provided
from critical steps or critical assays used in the manufacturing process. (e.g. Validation
of the sterilization process or aseptic processing or filling).
Reference: NCE: Q6B, Biotech: Q6B
MaV, MiV, G: ASEAN Guideline on process validation

10
 SẢN XUẤT THUỐC 2
Dạng lỏng dùng đường uống
Nội dung

• Công thức lô

• Qui trình sản xuất thuốc uống dạng lỏng trong nhà máy.

• Sơ đồ qui trình pha chế (flowchart).

• Kiểm soát trong qui trình (IPC).

• Một số vấn đề về trang thiết bị dùng trong sản xuất dạng lỏng.

11
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Công thức lô (mẻ)

https://www.selleckchem.com/datasheet/ciclesonide-S464601-DataSheet.html

https://go.drugbank.com/drugs/DB01410

12
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Thành phần tá dược

Hỗn dịch

Chất gây thấm

Chất gây treo

Bảo vệ hoạt chất

Chất bảo quản

……..

13
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Công thức lô (mẻ)

Lô thương mại cho sản xuất có thể từ 120 – 1000 kg, đóng chai 13,5g hoặc 7,9g.
Thành phần Khối lượng Khối lượng Vai trò Nước sản xuất /
(kg/120kg) (kg/1000kg) Nhà cung cấp
Hoạt chất
Ciclesonide, 0,0857 0,714 Hoạt chất
micronized
Tá dược
Microcrystalline 2,040 17,000
cellulose
HPMC 2910 0,120 1,000
Kali sorbate 0,144 1,200
EDTA 0,012 0,100
HCl 0,082 0,686
Nƣớc cất 117,516 979,300
Nitrogen - -
Tổng 120,000 1000,000
14
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Công thức lô (mẻ)

Lô thương mại cho sản xuất có thể từ 120 – 1000 kg, đóng chai 13,5g hoặc 7,9g.
Thành phần Khối lượng Khối lượng Vai trò Nước sản xuất /
(kg/120kg) (kg/1000kg) Nhà cung cấp

Hoạt chất
Ciclesonide, 0,0857 0,714 Hoạt chất
micronized
Tá dược
Microcrystalline 2,040 17,000 Tá dƣợc gây treo
cellulose
HPMC 2910 0,120 1,000 Tá dƣợc gây thấm
Kali sorbate 0,144 1,200 Chất bảo quản
EDTA 0,012 0,100 Chất ổn định
HCl 0,082 0,686 Chất điều chỉnh pH
Nƣớc cất 117,516 979,300 Dung môi
Nitrogen - - Khử oxy
Tổng 120,000 1000,000 15
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Trang thiết bị dùng trong sản xuất : YẾU TỐ QUAN TÂM?

SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Trang thiết bị dùng trong sản xuất : YẾU TỐ QUAN TÂM?

- Một cánh khuấy đơn thường đủ cho hệ thống hỗn dịch

dưới đáy bồn có đáy hình đĩa, H/ T < 1,3.
- Cánh khuấy kép được đề nghị cho những bồn khuấy với 1,3
< H/ T < 2,5, được sử dụng cho hệ hỗn dịch đồng nhất dễ sa
lắng.
- Cánh khuấy ba có thể được sử dụng nếu 2,5 < H/ T. Bồn
chứa với một tỉ lệ cao như vậy thường được sử dụng cho hệ
thống hỗn dịch rắn.

- Trong bồn khuấy thép hoặc hợp kim, thiết kế cánh bên
được sử dụng cho hệ hỗn dịch rắn của các chất rắn dễ lắng là
bốn cánh phẳng lưỡi, mỗi chiều rộng, B, bằng T/ 12 và cách
thành ít nhất là T/ 72. Các cánh bên nên mở rộng đến mép
dưới của cánh khuấy đối với những cánh khuấy thấp hoặc
làm đường tiếp tuyến thấp hơn.
17
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Trang thiết bị dùng trong sản xuất

18
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Trang thiết bị dùng trong sản xuất

19
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Trang thiết bị dùng trong sản xuất

20
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Trang thiết bị dùng trong sản xuất : YẾU TỐ QUAN TÂM?

21
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Trang thiết bị dùng trong sản xuất : YẾU TỐ QUAN TÂM?

(A) (B) (C) (D)

22
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Sơ đồ qui trình sản xuất

Hai loại chính:

1.Chất lỏng đồng thể: 2. Chất lỏng dị thể:

Dung dịch Nhũ tƣơng
Elixirs Hỗn dịch
Sirô
…etc

23
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Sơ đồ qui trình sản xuất

Nƣớc
SURFACTANTS

Chất bảo quản

Các chất khác
PHA LIÊN TỤC PHA PHÂN TÁN

HỖN DỊCH NHŨ TƢƠNG

TRỘN
NGHIỀN HOẠT CHẤT HÒA TAN CHẤT
VÀ CÁC CHẤT RẮN TRONG DẦU

DUNG DỊCH NƢỚC

API ĐÃ NGHIỀN PHA DẦU

24
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Sơ đồ qui trình sản xuất

25
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát trong quá trình

i) Thông số quá trình

ii) Kiểm soát các sản phẩm trung gian

26
SẢN XUẤT THUỐC 2 Ciclesonide,
micronized
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy
Microcrystalline
cellulose
Sơ đồ qui trình sản xuất
HPMC 2910

Bồn pha chế 1 Bồn pha chế chính Bồn pha chế 2 Kali sorbate

EDTA
Thêm nước Thêm nước Thêm nước
HCl

Thêm EDTA Thêm MCC Thêm Kali sorbat Nước cất

Nitrogen
Hòa tan Trộn Hòa tan

Thêm HPMC Phân tán bằng Đóng hộp

máy đồng nhất
Hòa tan Dán nhãn
Trộn
Thêm Băng bảo vệ
ciclesonide Điều chỉnh pH đậy nắp
4,5 +/- 0,2
Trộn
Phân liều vào chai
Trộn
Chuyển qua
bồn chứa 27
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát trong quá trình

Giới hạn dưới Giới hạn trên

Nhiệt độ pha chế 50 degree Celsius 70degree Celsius

PH 5.0 7.0
Thời gian trộn 2 hr 6 hr
Độ nhớt 20,000cps 200,000cps
Tốc độ 4,000rpm 20,000rpm
Kích thước tiểu phân 20 micron 40 micron

28
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát trong quá trình

29
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát trong quá trình

Process Equipment Process variables Properties Monitoring

affected by output
variables
Mixing Kettle & Capacity of unit, Appearance of Potency,
of Tank fitted Shape & position liquid, Appearance,
liquid with agitator of agitation system, Viscosity of pH,
liquid. Viscosity,
Order of addition,
Specific
Rate of addition, gravity.
Fill volume,
Mixing speed of
agitator,
Temperature of
liquid,
Mixing time.
30
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát trong quá trình

Process Equipment Process variables Properties Monitoring

affected by output
variables
Dispersing Homogenizer, Bore opening/ Particle size Potency,
Colloid mill, clearance of rotor of solids, Particle size
ultrasonic & stator/power Viscosity of Distribution,
device/ setting, liquid. Viscosity,
Pressure/rotor Specific
speed/power gravity.
consumption,
Feed rate,
Temperature,
Dispersion time,
Order of mixing. 31
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát thành phẩm

Dung dịch Hỗn dịch Nhũ tương
Cảm quan + +
Tỉ trọng + + +

Độ nhớt + + +

PH + + +

Độ đồng đều khối lượng / thể tích + + +

Độ sa lắng - + -

Khả năng tái phân tán - + -

Kích thước tiểu phân - + +

Khả năng giải phóng hoạt chất, độ hòa tan - + +

32
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát thành phẩm

33
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát thành phẩm

34
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát thành phẩm

35
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát thành phẩm

36
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát thành phẩm

37
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Kiểm soát thành phẩm

38
39
40
41
42
43
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Nâng cấp cỡ lô

45
Pharmaceutical Process Scale-Up, Michael Levin, 2001
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Nâng cấp cỡ lô

Lawrence H. Block, Pharmaceutical Technology, 2005 46

SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Trang thiết bị dùng trong sản xuất

47
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Nâng cấp cỡ lô

48
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Nâng cấp cỡ lô

49
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Nâng cấp cỡ lô

50
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Nâng cấp cỡ lô

in which n is the power law exponent and N1 and N2 are the rotational speeds of the
impeller at scales 1 and 2, respectively.
R is a geometric scaling factor such as D1T1 or D2T2 , in which D is the impeller diameter
and T is the mixing tank diameter, or Z1T1 or Z2T2, in which Z is the height of liquid in
the mixing tank.
Depending on the scaling objective, commonly encountered values encompass the range 0
< n < 1. For example, for equal blend times, n 5 0; for equal mass transfer rates, n 5 2⁄3; and
for equal solids suspension, n 5 3⁄4.
51
Tài liệu tham khảo:

 Lieberman H. A. , Rieger M. M. and Banker G. S.

“Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse System”
,vol.3; Second Edition,473-511
 R. A. Nash and A. H. Wachter “Pharmaceutical process
validation”; Third edition
 Agalloco James, Carleton J. Fredric “Validation of
Pharmaceutical Processes”; Third edition,417-428
 The theory and practice of industrial pharmacy by Leon
Lachman, Herbert A. Liberman, Joseph L. Kanig; Third
edition
 WHO
 EMA
 Sổ tay đăng ký thuốc (Cục QLD, Bộ Y Tế VN)

52
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Ví dụ 1

Ham luong (mg)

Methyl paraben 2
Propyl paraben 0.2
Sucrose 666.7
Citicoline Sodium 104.505
Sunset yellow 0.5
Orange sweet flavour 2.4
Sorbitol solution 70% 20
Purified water q.s. to 1ml

Pha chế cho 100.000 đơn vị sản phẩm.

53
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Ví dụ 2

Chai 60 ml, điều chế cho 100.000 đơn vị sản phẩm

Hàm lượng (mg)

Diphenhydramin HCl 12.5
Ammonium Chloride 125
Sodium citrate 50
Sucre 2750
Glycerine 1000
Sacharin sodium 10
Citric acid 12.50
Alcohol 0.25ml
Methyl paraben 10
Propyl paraben 1
Menthol 1
Purified water qs. to 5 ml 54
SẢN XUẤT THUỐC 2
Qui trình sản xuất dạng lỏng trong nhà máy

Ví dụ 3

Hàm lượng (mg)

Ambroxol HCl 15
Sorbitol 1750
Glycerol 750
Propylenglycol 150
Benzoic acid 10
Citric acid monohydrate 2.55
Nước tinh khiết Vđ 5ml

Điều chế 100.000 đơn vị sản phẩm

55