Leucemia Linfoblastica Pediatrica

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)
Leucemia linfoblástica
aguda pediátrica
Versión 1.2021 — 16 de septiembre de 2020
NCCN.org
Continuar
Versión 1.2021, 16/09/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados.
Queda prohibida la reproducción de las NCCN Guidelines® y esta ilustración, en cualquier forma o para cualquier fin, sin el permiso expreso de la NCCN.
Printed by Henry Janco on 10/20/2021 7:23:33 AM. For personal use only. Not approved for distribution. Copyright © 2021 National Comprehensive Cancer Network, Inc., All Rights Reserved.
NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

Índice
Leucemia linfoblástica aguda pediátrica Discusión
*Patrick Brown, MD/Presidente € Kara Kelly, MD € Laura Schuettpelz, MD, PhD €

The Sidney Kimmel Comprehensive Roswell Park Comprehensive Cancer Center Siteman Cancer Center at Barnes-
Cancer Center at Johns Hopkins Carrie Kitko, MD x € Jewish Hospital and Washington
*Hiroto Inaba, MD, PhD/MD/Vicepresidente € Vanderbilt-Ingram Cancer Center University School of Medicine
St. Jude Children’s Research Hospital/ Norman Lacayo, MD € Lewis Silverman, MD €
The University of Tennessee Stanford Cancer Institute Dana-Farber Cancer Institute
Health Science Center Jessica Sun, MD ‡ €
Luke Maese, DO €
Colleen Annesley, MD € Huntsman Cancer Institute Duke Cancer Institute
Fred Hutchinson Cancer Research Center/ at the University of Utah David Teachey, MD €
Seattle Cancer Care Alliance Abramson Cancer Center
Kris Mahadeo, MD, MPH x €
Jill Beck, MD € The University of Texas at the University of Pennsylvania -
Fred & Pamela Buffett Cancer Center MD Anderson Cancer Center Children’s Hospital of Philadelphia
Susan Colace, MD, MSCI € Ronica Nanda, MD § Julie Wolfson, MD, MSHS €
The Ohio State University Comprehensive Moffitt Cancer Center O’Neal Comprehensive Cancer Center at UAB
Cancer Center - James Cancer Hospital Victor Wong, MD €
and Solove Research Institute Valentina Nardi, MD ≠
Massachusetts General Hospital Cancer Center UC San Diego Moores Cancer Center -
Mari Dallas, MD ‡ € Rady Children’s Hospital of San Diego
Case Comprehensive Cancer Center/ Vilmarie Rodriguez, MD x €
Mayo Clinic Cancer Center Gregory Yanik, MD €
University Hospitals Seidman Cancer Center University of Michigan Rogel Cancer Center
and Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute Jenna Rossoff, MD x ‡
Robert H. Lurie Comprehensive NCCN
Satiro De Oliveira, MD € Jennifer Burns
UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center Cancer Center of Northwestern University
Ann & Robert H. Lurie Children’s Ndiya Ogba, PhD
Kenneth DeSantes, MD € Hospital of Chicago
University of Wisconsin Carbone Cancer Center
x Trasplante de médula ósea

‡ Hematología/oncohematología
≠ Patología
Continuar € Oncología pediátrica
Presentación del panel de las NCCN Guidelines § Radioterapia/radio-oncología
* Comité de redacción de la sección de discusión

Índice
Miembros del Panel de leucemia linfoblástica aguda pediátrica de la NCCN

Ensayos clínicos: La NCCN considera
Resumen de las actualizaciones de las guías
que la mejor atención que puede recibir
cualquier paciente con cáncer tiene
Diagnóstico (LLAPED-1) lugar en el marco de un ensayo clínico.
Estudios de diagnóstico iniciales y estratificación del riesgo (LLAPED-2) Se recomienda especialmente la
• Terapia de inducción y consolidación para la LLA de linaje B con cromosoma Philadelphia (Ph) participación en ensayos clínicos.
negativo o similar a Philadelphia (Ph) (LLAPED-3)
Para buscar ensayos clínicos en línea
• Terapia de inducción y consolidación para la LLA de linaje B con cromosoma Philadelphia (Ph) en las instituciones miembro de la
positivo (LLAPED-5) NCCN, pulse aquí: nccn.org/clinical_
• Terapia de inducción y consolidación para la LLA de linaje T (LLAPED-6) trials/member_institutions.aspx.
• Terapia de inducción y consolidación para la LLA infantil (LLAPED-7)
Categorías de prueba y consenso de
Seguimiento/Vigilancia (LLAPED-8)
la NCCN: Todas las recomendaciones
Enfermedad LLA-B en primera recidiva (LLAPED-9) son de categoría 2A, a menos que se
Enfermedad LLA-T en primera recidiva (LLAPED-10) indique lo contrario.
Enfermedad con múltiples recidivas o refractaria (LLAPED-11)
Ver Categorías de evidencia y
consenso de la NCCN.
Grupos de riesgogenético para la LLA-B (LLAPED-A)
Principios de tratamiento de soporte (LLAPED-B) Categorías de preferencia de la
Evaluación y tratamiento de la extensión extramedular (LLAPED-C) NCCN: Todas las recomendaciones
Consideraciones especiales para poblaciones vulnerables (LLAPED-D) se consideran adecuadas.
Definiciones de estratificación del riesgo (LLAPED-E) Consultar las Categorías de preferencia
Principios de tratamiento sistémico (LLAPED-F) de la NCCN.
Farmacogenómica (LLAPED-G)
Evaluación de la respuesta (LLAPED-H)
Enfermedad mínima residual (LLAPED-I)
Principios de trasplante de células madre hematopoyéticas (LLAPED-J)
Las NCCN Guidelines® son una declaración de evidencia y consenso de los autores en cuanto a sus puntos de vista sobre los enfoques de tratamiento aceptados en
la actualidad. Se espera que cualquier médico que aplique o consulte las NCCN Guidelines utilice su juicio médico independiente en el contexto de las circunstancias
clínicas individuales para determinar la atención o el tratamiento de un paciente. La National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) no hace declaraciones ni da
garantías de ninguna clase acerca de su contenido, uso o aplicación, y de ninguna manera se hace responsable de su aplicación o uso. Las NCCN Guidelines con
Copyright de la National Comprehensive Cancer Network® están protegidas por las leyes de propiedad intelectual. Todos los derechos reservados. Queda prohibida
toda reproducción de estas NCCN Guidelines y las ilustraciones que contiene sin el consentimiento expreso por escrito de la NCCN. ©2020.

Índice
Las actualizaciones en la versión 1.2021 de la Guía NCCN para la Leucemia linfoblástica aguda pediátrica desde la versión 2.2020 incluyen:
Generalidades
• Se añadió "preferible" a las opciones de ensayos clínicos en toda la guía.
• La L-asparaginasa cambió a pegasparasa en toda la guía.
LLAPED-1
• Clasificación, primer punto: Se reemplazó la nota a pie de página k con un enlace a LLAPED-A.
LLAPED-2
• Se ha modificado la nota al pie: Las mutaciones de la línea germinal en los genes, que a menudo mutan somáticamente en la LLA, particularmente PAX5,
ETV6, IKZF1 y SH2B3 han demostrado conferir predisposición a desarrollar LLA-B. Pui CH, et al. Nat Rev Clin Oncol 2019;16:227-240.
LLAPED-5
• Tras la evaluación de la respuesta, se retiró el tercer punto bajo el epígrafe de "riesgo alto": Genética de riesgo alto
• Se ha eliminado la nota al pie: p. ej., KMT2Ar, hipodiploidía baja, TCF3-PBX1. La deleción de IKZF1 puede considerarse como una característica de riesgo
alto, pero no está universalmente aceptada como una característica de riesgo alto que justifique un cambio de tratamiento.
LLAPED-8
• Monitorización de los efectos tardíos
Cuarto punto: enlace añadido para NCCN Guidelines for Survivorship.
Se ha añadido el último punto: Para las consideraciones psicosociales y de comportamiento, ver las NCCN Guidelines for Adolescent and Young Adult
(AYA) Oncology.
LLAPED-9
• Se ha añadido una opción de terapia de consolidación para la RC, la EMR: Blinatumomab
• Se ha añadido una nota al pie: Esta recomendación para el blinatumomab se aplica únicamente a los pacientes que sufren una primera recidiva temprana
(Brown P, et al. Blood 2019;134[suppl2]:LBA-1).
LLAPED-A
• Se ha añadido una nota al pie: Existen otros resultados que no son inferiores a 44 cromosomas. Estos pueden ser equivalentes a la hipodiploidía y tienen
las mismas implicaciones. Es importante distinguir la verdadera hiperdiploidía de la hipodiploidía enmascarada, que resulta de la duplicación de clones
de hipodiploides. Carroll AJ, Shago M, Mikhail FM, et al. Hipodiploidía enmascarada: Leucemia linfoblástica aguda (LLA) hipodiploide que imita a la LLA
hiperdiploide en los niños: A report from the Children’s Oncology Group. Cancer Genet 2019;238:62-68.
LLAPED-B (3 de 9)
• Neurotoxicidad al Metotrexato
Se ha añadido: Puede manifestarse con convulsiones y/o síntomas parecidos a los de una apoplejía, normalmente dentro de los 21 días del metotrexato
IT o intravenoso.
Se ha añadido: Los pacientes que sufren convulsiones pueden beneficiarse de los antiepilépticos durante el resto de su tratamiento. Se prefieren
los antiepilépticos que son inductores de enzimas no hepáticas, como el levetiracetam y la lacosamide, a fin de evitar posibles interacciones con
la quimioterapia. La elección definitiva del antiepiléptico debe hacerse teniendo en cuenta todos los factores del paciente y con la aportación de un
especialista en neurología pediátrica, cuando esté disponible.
Se ha modificado: El riesgo de recidiva con el tratamiento continuado con MTX es bajo, aunque es posible que los profesionales médicos deseen
reintroducir gradualmente el MTX para evitar una mayor neurotoxicidad, y considerar una terapia IT alternativa como la citarabina para el tratamiento del
SNC, siguiendo de cerca la neurotoxicidad aguda del MTX.
Continuado
ACTUALIZACIONES

Índice
LLAPED-B (4 de 9)
• Sección añadida: Cardiotoxicidad relacionada con la antraciclina
• Control de los esteroides, efectos secundarios agudos, opciones de profilaxis gástrica se han modificado: "...Antagonistas de la histamina-2 (p. ej.,
ranitidina, famotidina)..."
LLAPED-B (5 de 9)
• Bajo control de la vincristina, neuropatía periférica, se ha modificado el primer punto: No mantenga o disminuya la dosis a menos que los síntomas sean
de grado > ≥3.
LLAPED-B (6 de 9)
• Se ha añadido la sección para el Apoyo Psicosocial y Conductual, con enlace a las NCCN Guidelines for Adolescent and Young Adult (AYA) Oncology.
LLAPED-C
• Clasificación del estado del SNC, se ha modificado el tercer punto:
SNC-3: RGB ≥5/μL en SNC con presencia de linfoblastos, o síntomas clínicos(como parálisis del nervio facial, afectación del cerebro/ojos o síndrome
hipotalámico)
◊ Parálisis de los nervios craneales (si no se explica por un tumor extracraneal)
◊ Compresión clínica de la médula espinal
◊ Masa intracerebral aislada
LLAPED-E (2 de 3)
• Se ha movido la "citogenética favorable" del tercer al segundo punto en las columnas de riesgo bajo y estándar.
LLAPED-F (1 de 12)
• Se han incluido las Categorías de preferencia de la NCCN.
• Se añadieron los ensayos clínicos a "Preferible".
• Regímenes para LLA-B Ph-negativo
Se ha modificado: Bloque estándar COG AALL1731 0932 régimenc (basado en COG AALL0932 0331 el régimen)
Se ha modificado: Bloque estándar COG AALL1732 1131 régimenc (basado en COG AALL1131 0232 el régimen)
Se ha eliminado: Protocolo de la LLA del DFCI 05-001
Se ha modificado: Protocolo de la LLA del DFCI 16-001c (basado en el protocolo de la LLA del DFCI 05 11-001)
Se ha eliminado: Régimen de Terapia Total XVI (basado en el régimen de Terapia Total XV)
Se ha modificado: Régimen de Terapia Total XVIIc (basado en el régimen de Terapia Total XVI)
• Regímenes para LLA-B similar a Ph (También en LLAPED-F 4 de 12)
Se ha cambiado"COG AALL1521 régimen + ruxolitinib" por "COG AALL1521 régimen ± ruxolitinib"
Se ha modificado: Régimen de Terapia Total XVII + dasatinib/ruxolitinib; o Régimen de Terapia Total XVII ± ruxolitinib
• Regímenes para LLA-B Ph-positivo
Se ha eliminado: Régimen COG AALL0031: imatinib; quimioterapia intensiva postinducción basada en los regímenes POG/CCG
Se ha modificado: Régimen EsPhALL Bloque estándar COG AALL1631 (basado en COG AALL1122/régimen EsPhALL): imatinib o dasatinib; combinado
con un tratamiento principal de RA del régimen Berlín-Frankfurt-Münster
LLAPED-F (2 de 12)
• Se ha eliminado régimen T-ALL: Régimen de la LLA del DFCI basado en el Protocolo de la LLA del DFCI 05-001
Continuado
ACTUALIZACIONES

Índice
LLAPED-F (3 de 12)
• Se han añadido componentes del régimen: Los componentes del régimen expuestos en estos cuadros representan los estudios publicados más
recientemente.
• Números de protocolo actualizados:
COG ALL0932 0331
COG ALL1131 0232
DFCI ALL Protocol 05- 11-001
• Régimen de Terapia Total XVI actualizado: Prednisona, vincristina, daunorrubicina, L-asparaginasa pegasparasa, ciclofosfamida, citarabina,
6-mercaptopurina (6-MP), ajustado por edad ITT
LLAPED-F (6 de 12)
• ITT Régimen COG AALL 1231: Se añadió la terapia IT a la inducción y consolidación.
• Régimen COG AALL 0434:
Se ha añadido inducción: Terapia IT: Citarabina o metotrexato ajustado por edad
Se ha añadido consolidación: Terapia IT: metotrexato
• DFCI ALL 16-001:
Se ha añadido inducción: Terapia IT: citarabina y luego TIT
Se ha añadido consolidación: Terapia IT: metotrexato o TIT
• Régimen SJCRH: Se añadió la TIT a la inducción y consolidación.
• Se ha añadido una nota al pie: Terapia IT: citarabina, prednisona (si hay implicación inicial del SNC, metotrexato, prednisona)
LLAPED-F (11 de 12) y (12 de 12)
• Se han actualizado las referencias.
LLAPED-G (1 de 3)
• Tabla 1, Homocigótico para los alelos sin función
Dosificación modificada para 6-MP y 6-TG: Empezar con ~10% de la dosis completa reducir la frecuencia de la administración a 3 días/semana (por
ejemplo, 10 mg/m2/día 3 días/semana)
LLAPED-I (1 de 2)
• Se ha modificado el segundo punto: La EMR es un componente esencial de la evaluación del paciente durante el ciclo de la terapia secuencial. Si
el paciente no es tratado en un hospital universitario, si no se dispone localmente de una tecnología para la evaluación de la EMR validada con la
sensibilidad apropiada, hay pruebas disponibles comercialmente. disponibles que deberían utilizarse para la evaluación de la EMR.
• Se ha añadido una línea, séptimo punto: Los métodos de PCR/NGS pueden detectar células leucémicas en un umbral de sensibilidad de <1 x 10-6 CMN
óseas.
• Momento de la evaluación del EMR, subpunto añadido: En el caso de algunas técnicas, puede ser necesaria o útil una muestra de referencia para facilitar
futuras evaluaciones del EMR.
ACTUALIZACIONES

Índice
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la LLA generalmente requiere la detección de ≥20% de linfoblastos en la médula óseae,f,g basada
en la revisión hematopatológica de los materiales de aspirado y biopsia de médula ósea, que incluye:
• Evaluación morfológica de los frotis de aspirado de médula ósea con tinción Wright-Giemsa, y de las secciones de
biopsia central y coágulos con tinción H&E
• Inmunofenotipificación completa por citometría de flujoh
• Caracterización de referencia del clon leucémico para facilitar el análisis posterior de la enfermedad mínima
residual (EMR)i
CARACTERIZACIÓN GENÉTICA
La estratificación óptima de los riesgos y la planificación del tratamiento requieren el análisis de la médula o de los
linfoblastos de la sangre periférica para detectar anomalías genéticas específicas recurrentes:
• Cariotipo de los cromosomas en metafase de bandas G
• Prueba de hibridación in situ con fluorescencia (FISH, por sus siglas en ingles) en interfase, que incluye sondas Ver
Leucemia
capaces de detectar las principales anomalías genéticas recurrentesb Estudios de
linfoblástica
• Reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR, por sus siglas en inglés) para analizar el diagnóstico
aguda (LLA)
BCR-ABL1 en la LLA-B (cuantitativo o cualitativo) incluyendo la determinación del tamaño de la transcripción (es iniciales
pediátricaa,b,c,d
decir, p190 vs. p210) (LLAPED-2)
Si BCR-ABL1 negativo: insistir con la prueba de fusiones y mutaciones genéticas asociadas con la LLA similar a
BCR-ABL1 (similar a Ph)j
Otras pruebas opcionales incluyen:
• Evaluación adicional (p. ej., microarraysde hibridación genómica comparativa o HGC) en casos de aneuploidía o
fallo del cariotipo
• Evaluación de diversas mutaciones potencialmente accionables o pronosticables (ver Grupos de riesgo genético
[LLAPED-A])
CLASIFICACIÓN
• Combinados, estos estudios permiten determinar los subtipos de la LLA de la Organización Mundial de la Salud
(OMS) y el grupo de riesgo genético (ver Grupos de riesgo genético para la LLA-B [LLAPED-A])
• Los pacientes deben ser evaluados y tratados en centros especializados
Ver Notas a pie de página en

LLAPED-1A
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: La NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
LLAPED-1

Índice
NOTAS AL PIE
a El panel de LLA pediátrica considera que "pediátrico" incluye a cualquier paciente de 18 años o menor, y a ciertos pacientes adolescentes y adultos jóvenes (AYA, por sus siglas en
inglés) mayores de 18 años. Los patrones de práctica clínica varían con respecto a los pacientes AYA de un centro a otro en términos de si los pacientes AYA son tratados principalmente
por oncólogos pediátricos o de adultos. Esta Guía está destinada a la aplicación en pacientes AYA tratados en un entorno de oncología pediátrica, y puede incluir a pacientes de hasta
30 años. La Guía NCCN para la Leucemia linfoblástica aguda está pensada para aplicarse en pacientes AYA tratados en un entorno oncológico para adultos.
b Subtipos: La leucemia (o linfoma) linfoblástica de linaje de células B con anomalías genéticas recurrentes incluye: hipodiploidía, hiperdiploidía y translocaciones de ocurrencia común:
t(9;22)(q34.1;q11.2)[BCR-ABL1]; t(v;11q23.3)[KMT2A reordenado]; t(12;21)(p13.2;q22.1)[ETV6-RUNX1] sonda dual-color ajustada para detectar el críptico t(12;21), que también
permitirá la detección de iAMP21 (cuando se detecten copias ≥5 del gen RUNX1); t(1;19)(q23;p13.3)[TCF3-PBX1]; t(5;14)(q31.1;q32.3)[IL3-IGH]; leucemia (o linfoma) linfoblástica de
linaje de células B, no especificado de otro modo; leucemia (o linfoma) linfoblástica de linaje de células B, similar a BCR-ABL1; leucemia (o linfoma) linfoblástica de linaje de células B
con iAMP21; y leucemia linfoblástica precursora de células T inmaduras (ETP, early T-cell precursor). Entre las sondas adicionales de FISH que pueden ser útiles se encuentran: las
sondas centrométricas para los cromosomas 4, 10 y 17 para detectar la hiperdiploidía; CDKN2A a 9p21.3 para detectar deleciones; sondas para detectar la críptica t(X;14)(p22;q32)/
t(Y;14)(p11;q32) de los reordenamientos de IGH-CRLF2; y sondas para detectar la críptica de JAK2 y los reordenamientos de FGFR1.
c Los criterios de clasificación de la leucemia aguda de fenotipo mixto (MPAL, por sus siglas en inglés) deben basarse en los criterios de la OMS 2016. Nótese que en la LLA pueden
expresarse antígenos asociados a mieloides como CD13 y CD33, y la presencia de estos marcadores mieloides no excluye el diagnóstico de la LLA, ni está asociada con un pronóstico
adverso.
d Leucemia (o linfoma) de Burkitt; ver la Guía NCCN para los linfomas de células B.
e Si bien esta Guía se refiere principalmente a los pacientes con leucemia, los pacientes con linfoma linfoblástico (LL) (de células B o T) probablemente también se beneficiarían de
regímenes similares a la LLA. Estos pacientes deben ser tratados en un centro que tenga experiencia con el LL.
f Si hay un número suficiente de linfoblastos en circulación (por lo menos 1.000 por microlitro como orientación general) y la situación clínica impide el aspirado y la biopsia de médula
ósea, entonces la sangre periférica se puede sustituir por la médula ósea.
g En muchos protocolos de tratamiento, se utiliza un valor de >25% de blastos en la médula ósea para definir la leucemia. A diferencia de las leucemias mieloides, no hay un límite inferior
acordado para la proporción de blastos necesarios para establecer un diagnóstico de LLA. En general, el diagnóstico debe evitarse cuando hay <20% de blastos. La presentación de
LLA con bajo recuento de blastos es poco común; no hay pruebas convincentes de que el fracaso en el tratamiento de un paciente cuando hay <20% de linfoblastos en la médula ósea
tenga un efecto adverso en el resultado. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th ed. IARC
Press: Lyon 2017.
h Los siguientes hallazgos inmunofenotípicos son especialmente destacables: La negatividad de CD10 se correlaciona con el reordenamiento de KMT2A (KMT2Ar); LLA-T ETP
(normalmente con falta de expresión de CD5, CD8 y CD1a y expresión de uno o más marcadores mieloides/células madre); positividad al CD20: definición poco clara, la mayoría de los
estudios han utilizado >20% de blastos que expresan CD20; y la sobreexpresión delCRLF2 como sustituto de las alteraciones genómicas del gen CRLF2 (Harvey RC, Wood BL, Chem
IM, et al. Identification of CRLF2 genomic lesions in patients with pediatric B-precursor acute lymphoblastic leukemia [BCP ALL] by flow cytometry or quantitative RT-PCR: A Children’s
Oncology Group [COG] Study. Blood 2012;120:2529). Se podría considerar el análisis de ploidía de ADN por citometría de flujo para una rápida identificación del hiperdiploide y el
hipodiploide de la LLA-B.
i Mediante un análisis por citometría de flujo o mediante la identificación de inmunoglobulinas clonales o reordenamientos de genes de receptores de células T.
j El fenotipo similar a BCR-ABL1(similar a Ph) está asociado con fusiones y mutaciones genéticas recurrentes que activan las vías de la tirosina quinasa. Además, el fenotipo incluye
fusiones genéticas que involucran a ABL1, ABL2, CRLF2, CSF1R, EPOR, JAK2 o PDGFRB y mutaciones que involucran a CRLF2, FLT3, IL7R, SH2B3, JAK1, JAK3 y JAK2 (en
combinación con fusiones del gen CRLF2). Los análisis de estas anomalías durante el diagnóstico pueden ayudar a la estratificación del riesgo. Los arrays de baja densidad (LDA)
(Harvey RC, et al. Blood 2013;122:21), los ensayos basados en la secuenciación de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés) y la RT-PCR múltiple se utilizan para detectar una
firma o reordenamientos crípticos y mutaciones características de la LLA similar a BCR-ABL1. La seguridad y la eficacia de los agentes seleccionados en esta población son un ámbito
de investigación activo.
LLAPED-1A

Índice
ESTUDIOk
• Historia clínica y exploración física (HC&EF)

• Hemograma o recuento sanguíneo completo (RSC), recuento diferencial, perfil bioquímico, pruebas de LLA-B Ph-negativo
Ver LLAPED-3
función hepática (PFH) o similar a Pho
• Panel de síndrome de lisis tumoral (SLT): LDH, ácido úrico, K, Ca, PHOS (Ver Síndrome de lisis tumoral
en Principios de tratamiento de soporte [LLAPED-B])
• Panel de coagulación intravascular diseminada (CID): dímero-D, fibrinógeno, tiempo de protrombina
(TP), tiempo parcial de tromboplastina (TPT)
• Pruebas de embarazo, asesoramiento sobre fertilidad y preservación según indicaciones
• TAC/RMN craneal con contraste, si hay síntomas neurológicos LLA-B Ph-positivo Ver LLAPED-5
• Radiografía de tórax para descartar una masa mediastínica
• TEP/TC del cuerpo entero si hay sospecha de linfoma linfoblástico
• Punción lumbar (PL)l,m con quimioterapia IT
Ver Evaluación y tratamiento de la extensión extramedular (LLAPED-C)
• Examen testicular, incluyendo ultrasonido o ecografía del escroto según indicaciones
• Evaluación de la infección:
Detectar infecciones oportunistas, según corresponda
• Evaluación de la función del ventrículo izquierdo (ecocardiograma o escáner de medicina nuclear LLA-T Ver LLAPED-6
cardíaca) en todos los pacientes que recibirán antraciclinas como parte del plan de tratamiento
• Dispositivo de acceso venoso central o catéter venoso central de preferencia
• Considerar la posibilidad de realizar pruebas farmacogenómicas para TPMT, NUTD15 (ver
Farmacogenómica [LLAPED-G])
• Considerar los síndromes de predisposición
El síndrome de Down es un importante síndrome de predisposición en la LLA.
En la LLA no relacionada con el síndrome de Down, la mayoría de los pacientes no presentan LLA infantil Ver LLAPED-7
un síndrome de predisposición a la leucemia identificable. Una excepción importante es la LLA
hipodiploide, en la que las mutaciones en la línea germinal TP53 son frecuentes y, por tanto, debe
considerarse la posibilidad de realizar pruebas.
Se han notificado otras mutaciones en la línea germinal asociadas con el riesgo de LLA.n
k La siguiente lista muestra las recomendaciones mínimas; se pueden justificar otras pruebas según los síntomas clínicos y el criterio médico.
l En el caso de pacientes con signos o síntomas neurológicos importantes en el momento del diagnóstico, se deben realizar los estudios de imagen
adecuados para detectar la
enfermedad meníngea, cloromas o hemorragia del sistema nervioso central (SNC). Ver Evaluación y tratamiento de la extensión extramedular (LLAPED-C).
m El momento de la punción lumbar debe ser coherente con el régimen de tratamiento elegido. Los regímenes basados en pediatría típicamente incluyen PL y quimioterapia IT profiláctica
en el momento del diagnóstico. El panel recomienda que la PL se haga al mismo tiempo que la terapia IT inicial.
n Las mutaciones de la línea germinal en los genes, que a menudo mutan somáticamente en la LLA, particularmente PAX5, ETV6, IKZF1 y SH2B3 han demostrado conferir predisposición
a desarrollar LLA-B. Pui CH, et al. Nat Rev Clin Oncol 2019;16:227-240.
o Los LLA similar a Ph se clasifica usando LDA, FISH, RT-PCR, and NGS (Roberts KG, et al. N Engl J Med 2014;37:1005-1015).
LLAPED-2

Índice
ESTRATIFICACIÓN DEL TERAPIA DE INDUCCIÓNs TERAPIA DE

RIESGO CONSOLIDACIÓN
EMR+u Ver LLAPED-4
Ensayo clínico
Evaluación de
Riesgo (preferible)
la respuesta
estándarq o
(LLAPED-H)
Quimioterapiat
Continuar la Ver
terapia de Terapia de Seguimiento/
EMR-
estratificación mantenimientot,w vigilancia
LLA-B Ph- del riesgot,v,w (LLAPED-8)
negativo
o similar
a Php
EMR+u Ver LLAPED-4
Ensayo clínico
Evaluación de
Riesgo (preferible)
la respuesta
altor o
(LLAPED-H)
Quimioterapiat
Continuar la Ver
terapia de Terapia de Seguimiento/
EMR-
estratificación mantenimientot,w vigilancia
del riesgot,v,w (LLAPED-8)
p Para pacientes con síndrome de Down, ver Consideraciones especiales para poblaciones vulnerables (LLAPED-D).
q Los criterios de riesgo estándar son coherentes con el Instituto Nacional de Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés): Recuento de glóbulos blancos (RGB) <50.000/mm3, ≥1 año a <10
años. Para más detalles ver las Definiciones de estratificación del riesgo (LLAPED-E).
r Los criterios de riesgo alto son coherentes con el NCI: Recuento de glóbulos blancos (RGB)≥50.000/mm3, <1 año a ≥10 años. Para más detalles ver las Definiciones de estratificación
del riesgo (LLAPED-E).
s Ver Principios de tratamiento de soporte (LLAPED-B).
t Ver Principios de tratamiento sistémico (LLAPED-F).
u El umbral de positividad de la EMR puede variar según el protocolo que se esté siguiendo y/o el ensayo que se esté utilizando. Para más información, ver Enfermedad mínima residual
(LLAPED-I).
v Ver Definiciones de estratificación del riesgo para la terapia postinducción (LLAPED-E, 2 de 3).
w Para los pacientes del tipo similar a Ph, se pueden considerar los inhibidores de la quinasa tirosina (TKI). Para más información, ver Principios de tratamiento sistémico (LLAPED-F).
LLAPED-3

Índice
TERAPIA DE TERAPIA DE MANTENIMIENTO

CONSOLIDACIÓN
• Ensayo clínico
(preferible) Trasplante de Ver Seguimiento/
• Quimioterapiat células madre vigilancia (LLAPED-8)
EMR+u
• Ensayo clínico • Blinatumomab hematopoyéticas o
(preferible) • Tisagenlecleucelx (HSCT)y Si es menor que una
EMR+ postinducción • Quimioterapia de (categoría 2B) remisión completa
consolidación • Quimioterapia de (RC) después de la
intensificadat,v,w Continuar con la mantenimientot,w consolidación, ver
EMR- Enfermedad refractaria
quimioterapiat • Considerar el
TCMHy (LLAPED-11)

(LLAPED-I).
w Para los pacientes del tipo similar a Ph, se pueden considerar los inhibidores de la quinasa tirosina (TKI). Para más información, ver Principios de tratamiento sistémico (LLAPED-F).
x El
uso de tisagenlecleucel en este escenario se recomienda encarecidamente dentro del contexto de un ensayo clínico. Ver la sección Tisagenlecleucel en Principios de tratamiento
sistémico (LLAPED-F [10 de 12]).
y Ver Principios de trasplante de células madre hematopoyéticas (LLAPED-J).
LLAPED-4

Índice
TERAPIA DE INDUCCIÓNs TERAPIA DE TERAPIA DE MANTENIMIENTO

CONSOLIDACIÓN
Ver
Continuar con la Seguimiento/
• Terapia de
Riesgo estándar quimioterapia vigilancia
mantenimiento + ITCt
• EMR bajau + inhibidor de la tirosina (LLAPED-8)
• Considerar el TCMHy
Ensayo clínico + cinasa (ITC)t,v o
TKI (preferible) Evaluación de Si es menor
LLA-B Ph- que una
o la respuesta
positivop remisión
Quimioterapiat + (LLAPED-H)
TKI • Ensayo clínico completa (RC)
(preferible) después de la
Riesgo alto
• Continuar la Considerar consolidación,
• Menos que RC
quimioterapia + TKIt,v TCMHy TKI posterior ver
• EMR+u al final de
• Blinatumomab a la TCMH Enfermedad
la consolidación
• Tisagenlecleucelx refractaria
(categoría 2B) (LLAPED-11)
u El umbral de positividad de la EMR puede variar según el protocolo que se esté siguiendo y/o el ensayo que se esté
utilizando. Para más información, ver Enfermedad mínima residual
(LLAPED-I).
x El
uso de tisagenlecleucel en este escenario se recomienda encarecidamente dentro del contexto de un ensayo clínico. Ver la sección Tisagenlecleucel en Principios de tratamiento
sistémico (LLAPED-F [10 de 12]).
LLAPED-5

Índice
TERAPIA DE INDUCCIÓNs,z TERAPIA DE CONSOLIDACIÓN TERAPIA POSTERIOR A LA REMISIÓN

O DE CONTINUACIÓN A LA REMISIÓN
Ensayo clínico
(preferible) Ver
o Seguimiento/
Riesgo Continuar la Considerar
vigilancia
muy alto quimioterapiaaa el TCMHy
(LLAPED-8)
o o
Ensayo clínico Terapia Si es menor
Evaluación de Evaluación de alternativabb
(preferible) Continuar con la que una RC
LLA-Tp la respuesta la respuesta
o quimioterapiaaa después de la
(LLAPED-H) (LLAPED-H)
Quimioterapiaaa consolidación,
ver LLA-T
Estándar Enfermedad
Continuar con la
o recidivante/
quimioterapiaaa
Riesgo alto refractaria
(LLAPED-10)
Definiciones del grupo de riesgo postinducción de la LLA-T:

Grupo de riesgo Característicasu
Muy alto Fin de la consolidación EMR >0,1%
Alto Ausencia de características estándar y muy altas
Estándar Día 29 EMR <0,01% y SNC-1 y ausencia de
enfermedad testicular y pretratamiento no esteroideocc
(LLAPED-I).
z La
EMR y la respuesta morfológica de la médula deben ser evaluadas después de la inducción, y si no hay una respuesta EMR negativa, repetir la evaluación después de la terapia
de consolidación. Evaluar la EMR en puntos de tiempo adicionales basados en el régimen de quimioterapia y la respuesta según las indicaciones. Ver Enfermedad mínima residual
(LLAPED-I).
aa Ver regímenes para LLA-T en Principios de tratamiento sistémico (LLAPED-F, 2 de 12).
bb Ver los regímenes para LLA-T en Principios de tratamiento sistémico (LLAPED-F, 9 de 12).
cc La definición específica de pretratamiento con esteroides difiere según el protocolo. Véase la definición específica del régimen del pretratamiento con esteroides.
LLAPED-6

Índice
TERAPIA DE INDUCCIÓNs TERAPIA DE

CONSOLIDACIÓN
Considerar TCMHy,gg Ver
o Seguimiento/
Riesgo alto
Quimioterapia de vigilancia
mantenimientoff (LLAPED-8)
Consolidación de
la quimioterapia
Reordenado
intensiva
Interfantff
Ver
Ensayo clínico Riesgo Quimioterapia de Seguimiento/
LLA (preferible)
Estado del intermedio mantenimientoff vigilancia
KMT2A (LLAPED-8)
infantildd,ee o
(11q23)
Inducción Interfantff
Ver Terapia de consolidación

Evaluación de para la LLA-B pediátrica
No reordenado
la respuesta (LLAPED-3)
(riesgo estándar)
(LLAPED-H) o
Consolidación Interfantff
Definiciones del Grupo de riesgo infantil:
Grupo de riesgo Característicasu
Alto KMT2A-reordenado; y
Edad <3 meses con cualquier RGB o edad <6 meses con RGB ≥300.000; o
Sigue EMR+ después de una terapia de consolidación intensiva (cualquier
edad/RGB)
Intermedio KMT2A-reordenadoy no de riesgo alto
Estándar KMT2A no reordenado
(LLAPED-I).
dd Ver Consideraciones especiales para poblaciones vulnerables (LLAPED-D).
ee Reproducido con el permiso de: Brown P, Pieters R, Biondi A. How I treat infant leukemia. Blood 2019;133:205-214.
ff Ver Principios de tratamiento sistémico para la LLA infantil (LLAPED-F, 2 de 12).
gg Si se dispone de un donante, preferir un régimen de preparación basado en la irradiación corporal no total y una edad de ≥6 meses en el momento del TCMH.
LLAPED-7

Índice
VIGILANCIAhh
• Año 1 (cada 1-2 meses):

Exploración física, incluida la exploración testicular (cuando proceda),
CBC con diferencial
Pruebas de función hepática (PFH) hasta la normalidad
• Año 2 (cada 3-6 meses):
Exploración física, incluida la exploración testicular (cuando proceda)
CBC con diferencial
• Más de 3 años (cada 6 a 12 meses o según indicaciones):
Exploración física, incluida la exploración testicular (cuando proceda)
CBC con diferencial
Procedimientos y pruebas moleculares

• Aspirado de médula ósea y líquido cefalorraquídeo (LCR) si se sospecha una posible recidiva
Si se hace un aspirado de médula ósea: Citometría de flujo con estudios adicionales que
Recidiva
pueden incluir citogenética completa, FISH, pruebas moleculares y pruebas de EMR.
Ver Enfermedad en primera
• Considerar la cuantificación periódica de la transcripción específica de BCR-ABL1 (LLA Ph
recidiva para la LLA-B (LLAPED-9)
positivo)
o la LLA-T (LLAPED-10)
• Ver Evaluación de la respuesta (LLAPED-H) para las definiciones de recidiva
Monitorización de los efectos tardíos

• Ecocardiograma según indicación clínica (relacionado con la dosis acumulativa de antraciclina).
• Pruebas neuropsicológicas según indicación clínica dado el aumento del riesgo de
neurotoxicidad en los supervivientes de la LLA.
• Controlar el peso saludable y fomentar las opciones de estilo de vida sana dado el aumento del
riesgo de obesidad en pacientes con antecedentes de LLA infantil.
• Consulte las recomendaciones de supervivencia en las NCCN Guidelines for Survivorship.
• Consulte la ALL Long-term Follow-up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and
Young Adult Cancersdel Grupo de Oncología Infantil (COG, por sus siglas en inglés):
http://www.survivorshipguidelines.org/.
• Para las consideraciones psicosociales y de comportamiento, ver las consideraciones
NCCN Guidelines for Adolescent and Young Adult (AYA) Oncology.
hh Las recomendaciones de seguimiento/vigilancia se aplican después de la finalización de la quimioterapia, incluido el mantenimiento.

LLAPED-8

Índice
ENFERMEDAD TRATAMIENTOs,kk RESPUESTA TERAPIA DE CONSOLIDACIÓNkk

RECIDIVANTEii,jj Primera recidiva
• Ensayo clínico TCMHz,uu
tempranall
(preferible)
RC, EMR-rr • Quimioterapia de
• Blinatumomabnn,ss
• Quimioterapiann Primera recidiva mantenimientot
tardíamm • Considerar el
Ensayo clínico • Ensayo clínico (preferible) TCMHy,tt
Tempranall
(preferible) • Blinatumomabnn,ss
o tardíamm
o RC, EMR+u,rr • Quimioterapiann HSCTy,tt,uu
primera
Tratamiento • Tisagenlecleucelss,pp
recidiva
sistémiconn,oo • Inotuzumabnn,qq
Prueba de
Enfermedad
mutación en el
LLA-B en
dominio ABL1 Menos que RC Ver Enfermedad múltiple recidivante/refractaria (LLAPED-11)
primera
quinasa para • Ensayo clínico
recidiva
Ph positivo (preferible) RC Considerar un segundo TCMHy,tt,uu
Primera • Tratamiento
recidiva sistémiconn,oo
después • Blinatumomabnn Ver Enfermedad múltiple recidivante/
del TCMH • Tisagenlecleucelnn,pp Menos que RC
refractaria (LLAPED-11)
• Inotuzumabnn,qq
pp Ver Tisagenlecleucel en Principios de tratamiento sistémico (LLAPED-F, 10 de 12).
s Ver Principios de tratamiento de soporte (LLAPED-B). qq El inotuzumab ozogamicina no está aprobado por el Organismo para el Control de Alimentos
t Ver Principios de tratamiento sistémico (LLAPED-F). y Medicamentos (Food and Drug Administration – FDA) para los niños y se asocia con
u El umbral de positividad de la EMR puede variar según el protocolo que se esté siguiendo y/o el hepatotoxicidad, incluida la enfermedad veno-oclusiva hepática mortal o que pone en peligro
ensayo que se esté utilizando. Para más información, ver Enfermedad mínima residual (LLAPED-I). la vida, y con un aumento del riesgo de mortalidad sin recidiva después de un trasplante de
y Ver Principios de trasplante de células madre hematopoyéticas (LLAPED-J). células madre hematopoyéticas (TCMH). Para más detalles, ver: https://www.accessdata.fda.
ii La recidiva extramedular aislada (tanto en el SNC como en los testículos) requiere un gov/drugsatfda_docs/label/2017/761040s000lbl.pdf.
tratamiento sistémico para prevenir la recidiva en la médula. rr Ver Enfermedad mínima residual (LLAPED-I).
jj Consultar las NCCN Guidelines para cuidados paliativos. ss Esta recomendación para el blinatumomab se aplica únicamente a los pacientes que sufren
kk Para
la LLA Ph positivo añadir TKI al tratamiento; ver Regímenes para la LLA Ph positivo una primera recidiva temprana (Brown P, et al. Blood 2019;134[suppl2]:LBA-1).
recidivante/refractaria (LLAPED-F, 8 de 12). tt Para
los pacientes con EMR-positivo en la segunda RC, se recomienda recibir 1-2 ciclos
ll La
recidiva temprana se define como <36 meses desde el diagnóstico inicial para la recidiva de adicionales de terapia para lograr un resultado EMR-negativo antes del TCMH alogénico. Sin
médula ósea aislada o combinada O <18 meses desde el diagnóstico inicial para la recidiva EM embargo, es factible que algunos pacientes no puedan lograr la negatividad de la EMR, por lo
aislada. que se debe considerar la opción de realizar un TCMH alogénico.
mm La recidiva tardía se define como ≥36 meses desde el diagnóstico inicial para la recidiva de uu El papel del TCMH alogénico después del tisagenlecleucel no está claro. La persistencia
médula ósea aislada o combinada O ≥18 meses desde el diagnóstico inicial para la recidiva del tisagenlecleucel en la sangre periférica y la persistencia de la aplasia de células B se
EM aislada. han asociado con respuestas clínicas duraderas sin un posterior TCMH. En el ensayo global
nn Ver
Principios de tratamiento sistémico para la LLA recidivante/refractaria (LLAPED-F, 7 de 12). de registro, la supervivencia sin recidiva fue del 59% a los 12 meses, y solo el 9% de los
oo Si los pacientes recaen >3 meses después del diagnóstico inicial, considerar el tratamiento pacientes procedieron al TCMH (Maude SL et al. N Engl J Med 2018;378:439-448). Ver
con el mismo régimen de inducción; ver Principios de tratamiento sistémico (LLAPED-F). Principios de trasplante de células madre hematopoyéticas (LLAPED-J).
LLAPED-9

Índice
ENFERMEDAD RECIDIVANTE/ TRATAMIENTOs RESPUESTA TERAPIA DE CONSOLIDACIÓN

REFRACTARIAii,jj
Ensayo clínico (preferible)

RC o HSCTy,tt
Quimioterapiann
Ensayo clínico
Enfermedad LLA-T (preferible)
en primera recidiva o
Quimioterapiann,oo
Ver Enfermedad múltiple recidivante/
Menos que RC
refractaria (LLAPED-11)

ii La recidiva extramedular aislada (tanto en el SNC como en los testículos) requiere un tratamiento sistémico para prevenir la recidiva en la médula.
jj Véanse las NCCN Guidelines for Palliative Care.
nn Ver Principios de tratamiento sistémico para la LLA recidivante/refractaria (LLAPED-F, 7 de 12).
oo Si los pacientes recaen >3 meses desde del diagnóstico inicial, considerar el tratamiento con el mismo régimen de inducción. Ver Principios de tratamiento sistémico (LLAPED-F).
tt Para
los pacientes con EMR-positivo en la segunda RC, se recomienda recibir 1-2 ciclos adicionales de terapia para lograr un resultado EMR-negativo antes del TCMH alogénico. Sin
embargo, es factible que algunos pacientes no puedan lograr la negatividad de la EMR, por lo que se debe considerar la opción de realizar un TCMH alogénico.
LLAPED-10

Índice
ENFERMEDAD RECIDIVANTE/REFRACTARIAii,jj
TRATAMIENTOs RESPUESTA TERAPIA DE CONSOLIDACIÓN
RC HSCTy,tt,uu
• Ensayo clínico (preferible)
Recidiva múltiple • Quimioterapiann
o • Blinatumomab si LLA-Bnn
Enfermedad • Tisagenlecleucel si LLA-Bnn,pp
refractaria Terapia alternativann
• Inotuzumab si LLA-Bnn,qq
y/o
Menos que RC El mejor tratamiento de
soporte y los mejores
cuidados paliativos

ii La recidiva extramedular aislada (tanto en el SNC como en los testículos) requiere un tratamiento sistémico para prevenir la recidiva en la médula.
jj Ver las NCCN Guidelines para cuidados paliativos.
nn Ver Principios de tratamiento sistémico para la LLA recidivante/refractaria (LLAPED-F, 7 de 12).
pp Ver Tisagenlecleucel en Principios de tratamiento sistémico (LLAPED-F, 10 de 12).
qq El inotuzumab ozogamicina no está aprobado por el Organismo para el Control de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration – FDA) para los niños y se asocia con
hepatotoxicidad, incluida la enfermedad veno-oclusiva hepática mortal o que pone en peligro la vida, y con un aumento del riesgo de mortalidad sin recidiva después de un trasplante
de células madre hematopoyéticas (TCMH). Para más detalles, ver: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761040s000lbl.pdf.
tt Para
los pacientes con EMR-positivo en la segunda RC, se recomienda recibir 1-2 ciclos adicionales de terapia para lograr un resultado EMR-negativo antes del TCMH alogénico. Sin
embargo, es factible que algunos pacientes no puedan lograr la negatividad de la EMR, por lo que se debe considerar la opción de realizar un TCMH alogénico.
uu El papel del TCMH alogénico después del tisagenlecleucel no está claro. La persistencia del tisagenlecleucel en la sangre periférica y la persistencia de la aplasia de células B se
han asociado con respuestas clínicas duraderas sin un posterior TCMH. En el ensayo global de registro, la supervivencia sin recidiva fue del 59% a los 12 meses, y solo el 9% de los
pacientes procedieron al TCMH (Maude SL et al. N Engl J Med 2018;378:439-448). Ver Principios de trasplante de células madre hematopoyéticas (LLAPED-J).
LLAPED-11

Índice
GRUPOS DE RIESGO GENÉTICOS PARA LLA-B
GRUPOS DE RIESGO GENÉTICAa

Características de • Alta hiperdiploidía (51-67 cromosomas)
riesgo favorables La trisomía de los cromosomas 4, 10 y 17 están entre las trisomías que tienen el resultado
más favorable
• Críptico t(12;21)(p13;q22): fusión ETV6-RUNX1
Características de • Hipodiploidía (<44 cromosomas)b,c

riesgo desfavorables • KMT2Ar (t[4;11] u otros)
• t(9;22)(q34;q11.2): BCR-ABL1
• LLA (similar a Ph) similar a BCR-ABL1
JAK-STAT (CRLF2r,c EPORr, JAK1/2/3r, TYK2r, mutaciones de SH2B3, IL7R, JAK1/2/3)
Clase ABL (reordenamientos de ABL1, ABL2, PDGFRA, PDGFRB, FGFR)
Otros (NTRKr, FLT3r, LYNr, PTL2Br)
• t(17;19): fusión TCF3-HLF
• La amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21)
• Alteraciones de IKZF1e,f
a Está apareciendo evidencia de que varios marcadores moleculares no enumerados aquí pueden tener un impacto en el pronóstico. El panel revisará estos datos y actualizará la tabla a
medida que estén disponibles.
b Definido alternativamente como el índice de ADN inferior al umbral definido por el protocolo u otra evidencia clara de clon hipodiploide. La hipodiploidía baja en la LLA también se asocia
a menudo con mutaciones de pérdida de función TP53 y el síndrome de Li-Fraumeni.
c Existen otros resultados que no son inferiores a 44 cromosomas. Estos pueden ser equivalentes a la hipodiploidía y que tienen las mismas implicaciones. Es importante distinguir la
verdadera hiperdiploidía de la hipodiploidía enmascarada, que resulta de la duplicación de clones de hipodiploides. Carroll AJ, Shago M, Mikhail FM, et al. Hipodiploidía enmascarada:
Leucemia linfoblástica aguda (LLA) hipodiploide que imita a la LLA hiperdiploide en los niños: A report from the Children's Oncology Group. Cancer Genet 2019;238:62-68.
d Harvey RC, Mullighan CG, Chen IM, et al. Rearrangement of CRLF2 is associated with mutation of JAK kinases, alteration of IKZF1, Hispanic/Latino ethnicity, and a poor outcome in
pediatric B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Blood 2010;115:5312-5321.
e Mullighan CG, Su X, Zhang J, et al. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2009;360:470-480; Stanulla M, Dagdan E, Zaliova M, et al. IKZF1plus
defines a new minimal residual disease-dependent very-poor prognostic profile in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2018;36:1240-1249.
f Las nuevas evidencias sugieren que el DUX4r en la LLA es favorable. Además, en los casos de DUX4r, IKZF1 las alteraciones no generan un mal pronóstico.
LLAPED-A

Índice
PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO DE SOPORTE

Control de la infección Considerar la profilaxis antimicótica durante la inducción, especialmente en
• Antes del comienzo de la quimioterapia de inducción para los pacientes recién pacientes que reciben antraciclinas. Los azoles tienen posibles interacciones
diagnosticados, las serologías virales (es decir, analíticas para IgG VHS, IgG CMV, con la vincristina y deben utilizarse con precaución.3,4 Considerar micafungina
VEB) y las inmunoglobulinas cuantitativas (es decir, IgA, IgM, IgG) deben ser u otros antimicóticos de equinocandina durante la inducción. La profilaxis con
evaluadas. anfotericina liposomal también está permitida.
• Durante la quimioterapia, considerar la monitorización de la IgG y cuando • Consideraciones sobre el uso prolongado de corticoesteroides
los niveles de IgG sean <400 mg/dL, considerar la terapia de sustitución La insuficiencia suprarrenal se asocia con el uso de esteroides, en particular en
en las poblaciones de riesgo alto (población infantil y con trisomía 21, ver la inducción, y la posible necesidad de esteroides en dosis para el estrés con las
Consideraciones especiales para poblaciones vulnerables [LLAPED-D]), pacientes fiebres.
con sospecha de inmunodeficiencia, pacientes con un historial de infecciones Signos/síntomas de infección y sepsis, incluyendo la fiebre, puede verse
oportunistas recurrentes y pacientes que reciben inmunoterapias que pueden dar enmascarados mientras se está con un tratamiento a largo plazo de
lugar a una aplasia prolongada de células B, incluido el tisagenlecleucel. corticoesteroides. Debe haber un umbral bajo de admisión, control y antibióticos
• Directrices de profilaxis preventivos en pacientes con LLA durante las fases con tratamiento de
Todos los pacientes con LLA tienen un riesgo alto de neumonía por Pneumocystis corticoesteroides a largo plazo.
jirovecii (Pneumocystis carinii) y deberán recibir profilaxis para la misma durante • Fiebre y neutropenia
la terapia antileucémica. Durante la inducción, todos los pacientes con fiebre (según la definición de la
◊ La terapia preferida es la trimetoprima (TMP) - sulfametoxazol (SMZ) con una IDSA5 o las normas institucionales) deben ser evaluadas por un profesional
dosis de 5 mg/kg/día TMP 2-3 días por semana, con una dosis total máxima de sanitario y tratados inmediatamente con antibióticos de amplio espectro,
320 mg/día (o según la norma institucional). Las dosis se pueden pautar una independientemente del recuento absoluto de neutrófilos.
vez al día o divididas dos veces al día. Realizar una evaluación exhaustiva del paciente para determinar la gravedad de
◊ La TMP/SMZ puede mantenerse durante un corto período de tiempo si los la enfermedad (incluidos los signos y síntomas de shock) y localizar los signos y
recuentos sanguíneos son bajos, pero debe restablecerse una vez que los síntomas de infección.
recuentos se hayan recuperado y se hayan hecho los ajustes apropiados en la Evaluar el sitio de la vía venosa central para detectar la presencia de infección.
dosis de la quimioterapia. Intente evitar interrumpir permanentemente o pausar Se debe hacer todo lo posible por recoger muestras de cultivo bacteriano antes
la TMP/SMZ por mielosupresión prolongada. La TMP/SMZ puede pausarse de la administración de antibióticos; sin embargo, la terapia antibiótica empírica
cuando se administra una dosis alta de metotrexato (MTX) y reiniciarse NO se deberá retrasar a causa de la recogida de muestras únicamente.
cuando se logra la eliminación del MTX según el protocolo o las directrices Los antibióticos deben administrarse lo antes posible y dentro de la hora
institucionales. siguiente a la presentación del cuadro de fiebre, neutropenia y sepsis. Se
◊ Si es intolerante a la TMP/SMX, puede considerar la atovacuona, la dapsona o recomienda esteroides en dosis de estrés para pacientes con sepsis.
la pentamidina (en aerosol o por vía intravenosa [IV]). Deberían realizarse hemocultivos aeróbicos y anaeróbicos de volumen apropiado
Considerar la profilaxis con fluoroquinolona (levofloxacina, moxifloxacina) en (en función de la edad y el peso del niño) extraídos simultáneamente de cada
pacientes que reciben antraciclinas durante la terapia de inducción para la LLA lumen de un catéter venoso central existente.
recién diagnosticada o la terapia para la LLA en recidiva, que se prevé que tendrá Considerar la posibilidad de obtener un urocultivo en todas las pacientes
una duración de neutropenia de >7 días hasta la recuperación del recuento femeninas febriles o en cualquier paciente con síntomas genitourinarios o con un
después del nadir hematológico previsto (recuento absoluto de neutrófilos catéter urinario colocado antes de la dispensación de antibióticos empíricos.
[ANC] >200 o recuento absoluto de fagocitos [APC] >500/mm3).1,2 En el caso de Considerar la posibilidad de obtener muestras nasofaríngeas o de esputo para
los pacientes que no pueden tolerar las fluoroquinolonas debido a la alergia u pruebas virales y cultivos bacterianos en infecciones de las vías respiratorias.
otra toxicidad, se pueden considerar antibióticos alternativos según la norma
institucional o considerar la posibilidad de monitorizarlos sin antibióticos.
Continuación
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, a menos que se indique lo contrario. Referencias
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. LLAPED-B
Versión 1.2021, 16/09/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network (NCCN ). Todos los derechos reservados.
® ®
1 DE 9

Índice

• Fiebre y neutropenia (continuación) ◊ Las modificaciones del régimen antibiótico empírico inicial deben guiarse por
Considerar la posibilidad de obtener imágenes del tórax (radiografía o TAC de los datos clínicos y microbiológicos del paciente.
tórax) en pacientes con signos y síntomas de las vías respiratorias inferiores (p. ◊ Si los cultivos de sangre a las 24-48 horas identifican una bacteria Gram-
ej., hipoxia). positiva, obtenga un conjunto de hemocultivos repetidos y comience con la
Considerar la posibilidad de realizar un ultrasonido (ecografía) abdominal o un vancomicina (o linezolid en un paciente con antecedentes de enterococos
TAC en pacientes con dolor abdominal significativo. resistentes a la vancomicina [VRE]) en espera de los resultados de los cultivos
Si se sospecha de meningitis o meningoencefalitis, realice una punción lumbar repetidos, la identificación final y las susceptibilidades de la bacteria Gram-
para determinar la presión de apertura, el recuento de células, la glucosa, las positiva. Si los cultivos a las 48 horas no revelan una infección Gram-positiva y
proteínas y otros cultivos (p. ej., bacterias aeróbicas, anaeróbicas, fúngicas, se inició la vancomicina, se puede suspender a las 48 horas.
bacterias acidorresistentes [AFB]) o las reacciones en cadena de la polimerasa El filgrastim (factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF]),
(PCR) virales (p. ej., enterovirus, virus del herpes simple [VHS]) según esté pegfilgrastim, sargramostim (factor estimulante de colonias de granulocitos-
indicado clínicamente. macrófagos [GM-CSF]) y las transfusiones de granulocitos no se recomiendan
En pacientes con diarrea que han recibido antibióticos en las 2 semanas en general, pero pueden utilizarse a discreción del médico en situaciones de
anteriores, considerar enviar las heces para Clostridium difficile. infección grave o que amenacen la vida en el contexto de la neutropenia.
En los pacientes con lesiones cutáneas, hacer cultivo o biopsia de las lesiones Se debe iniciar una investigación diagnóstica adicional, como una evaluación
que se sospeche que están infectadas y enviar para pruebas citológicas, tinción radiográfica de los pulmones y los senos paranasales, y una terapia antimicótica
de Gram y hongos, y cultivos bacterianos y de hongos. La aspiración puede ser empírica en el caso de los pacientes con neutropenia y fiebre prolongada (≥4-7
útil para la tinción de Gram y el cultivo aeróbico bacteriano. días) independientemente de los antibióticos empíricos y de los que se espera
Las lesiones vesiculares deben ser examinadas (p. ej., VHS, PCR del virus que sigan siendo neutropénicos, o que tengan nuevos síntomas (p. ej., tos, dolor
varicela-zóster [VVZ]). Instituir las precauciones de aislamiento adecuadas y facial, hinchazón).
comenzar la terapia empírica con aciclovir a la espera de los resultados finales. ◊ Si hay sospecha de levadura (especies de la Cándida), el inicio de la terapia
Selección de la terapia antimicrobiana empírica con una equinocandina (es decir, micafungina, caspofungina) o anfotericina
◊ En un paciente hemodinámicamente estable, se recomienda la monoterapia liposomal es apropiado.
con un agente antipseudomonas. ◊ Si la cobertura de moho está garantizada, entonces se puede usar voriconazol,
◊ En un paciente hemodinámicamente inestable (p. ej., hipotensión, insuficiencia anfotericina liposomal, posaconazol, o una equinocandina (es decir,
respiratoria, apariencia de enfermedad) es prudente iniciar los antibióticos micafungina, caspofungina), según los resultados clínicos y de diagnóstico.
adicionales (p. ej., vancomicina, aminoglucósido) en espera de los resultados
de los cultivos y la progresión clínica del paciente. Síndrome de lisis tumoral (SLT) agudo
◊ Las adiciones o modificaciones a la terapia empírica inicial deben guiarse • La terapia inicial de baja intensidad (monoterapia con corticosteroides durante 3-7
por el síndrome clínico del paciente, los antecedentes de infecciones y días) puede utilizarse en pacientes con riesgo alto de padecer SLT para reducir el
susceptibilidades antimicrobianas, y el estado de colonización. riesgo de complicaciones renales.
◊ La adición de un segundo antibiótico activo contra las bacterias Gram- • Comenzar la hiperhidratación con 1,5-2x de líquidos de mantenimiento intravenoso
negativas es prudente para los pacientes con antecedentes de infecciones sin potasio. Ya no se recomienda la alcalinización de la orina. Si la producción
previas o de colonización con estos organismos Gram-negativos o en de orina sigue siendo baja después de lograr un estado óptimo de hidratación,
pacientes que son hemodinámicamente inestables en espera de los resultados puede utilizarse un agente diurético del asa (p. ej., la furosemida) para promover la
de los cultivos. diuresis, con el objetivo de una producción de orina de al menos 2 mL/kg/h.
◊ Una cobertura adecuada para el grupo de los estreptococos viridanos puede
considerarse en los antibióticos empíricos para la fiebre que se produce en los
pacientes después de una dosis alta de citarabina.
Continuación
® ®
2 DE 9

Índice

Síndrome de lisis tumoral (SLT) agudo (continuación) Control de la toxicidad del metotrexato
• Controlar los resultados de laboratorio de la lisis tumoral (es decir, K, Ca, Phos, • Uso prudente de medicamentos que compiten por la excreción (p. ej., penicilinas,
ácido úrico, creatinina) regularmente desde el momento de la admisión hasta IBP) y medicamentos nefrotóxicos (p. ej., AINES, anfotericina) con el metotrexato
que la carga del tumor se haya reducido sustancialmente. Los pacientes con debido a su potencial efecto en la eliminación.
hiperleucocitosis y/o síntomas de SLT a la presentación de los síntomas requieren • Considerar la posibilidad de utilizar la glucarpidasa en pacientes con disfunción
especialmente una monitorización frecuente. renal significativa y concentraciones de metotrexato tóxico en plasma con
Comenzar alopurinol en el momento de la admisión si el ácido úrico es <8 mg/dL depuración retardada del metotrexato (concentraciones de metotrexato en
y no hay evidencia de disfunción renal. La vía oral (VO) es la ruta preferida si se plasma >2 desviaciones estándar de la curva de excreción media del metotrexato
tolera. específicas para la dosis de metotrexato administrada). La leucovorina sigue
• Si el ácido úrico >8 mg/dL y/o el paciente tiene disfunción renal o lactato siendo un componente del tratamiento de la toxicidad del metotrexato y debe
deshidrogenasa (LDH) >2x por encima del límite superior de la normalidad (LSN), mantenerse por lo menos durante los dos días siguientes a la administración de
se recomienda encarecidamente la rasburicasa si está disponible. El uso de la glucarpidasa. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la leucovorina es un
rasburicasa en pacientes con deficiencia de glucosa -6- fosfato deshidrogenasa sustrato para la glucarpidasa y, por lo tanto, no debe administrarse dentro de las 2
(G-6-PD) puede asociarse con la metahemoglobinemia o la hemólisis. horas anteriores o posteriores a la glucarpidasa.6
• Considerar la profilaxis de la rasburicasa en pacientes con un alto recuento de • Neurotoxicidad al Metotrexato
Puede ocurrir después de una dosis alta de metotrexato intratecal (IT), más
glóbulos blancos (RGB) antes de comenzar la terapia, incluso si el ácido úrico es
frecuentemente en niños >10 años.
<8 mg/dL
Puede manifestarse con convulsiones y/o síntomas parecidos a los de una
• Si se utiliza la rasburicasa, las muestras de sangre para la medición del nivel de
apoplejía, normalmente dentro de los 21 días del metotrexato IT o intravenoso.
ácido úrico deben colocarse en hielo para evitar la descomposición ex vivo del
La resonancia magnética puede permitir la discriminación entre la neurotoxicidad
ácido úrico por la rasburicasa y, por lo tanto, un nivel espuriosamente bajo.
al metotrexato (MTX) y el síndrome de encefalopatía reversible posterior (SEPR).
• Hipercalemia: tratar según los algoritmos estándar de hiperpotasemia, como en La mayoría de los pacientes se recuperan completamente sin intervención.
el Soporte Vital Avanzado Pediátrico (SVAP). Asegurarse de que se han eliminado Los pacientes que sufren convulsiones pueden beneficiarse de los antiepilépticos
todas las fuentes exógenas de potasio, como en los fluidos intravenosos. Se durante el resto de su tratamiento. Se prefieren los antiepilépticos que son
recomienda la medición frecuente de los niveles de potasio (cada 4 a 6 horas), la inductores de enzimas no hepáticas, como el levetiracetam y la lacosamide, a fin
monitorización cardíaca continua y la administración de sulfonato de poliestireno de evitar posibles interacciones con la quimioterapia. La elección definitiva del
sódico por vía oral. La glucosa más la insulina o los beta agonistas pueden antiepiléptico debe hacerse teniendo en cuenta todos los factores del paciente y con
utilizarse como medidas de temporización. El gluconato de calcio puede utilizarse la aportación de un especialista en neurología pediátrica, cuando esté disponible.
para reducir el riesgo de disritmia mientras se espera la hemodiálisis y/o la Las posibles intervenciones incluyen la aminofilina y el dextrometorfano, pero hay
hemofiltración, que son las que más eficazmente eliminan el potasio. poca evidencia sobre cualquiera de ellas.
• Hiperfosfatemia: dieta restringida en fósforo; considerar el uso de un aglutinante El riesgo de recidiva con el tratamiento continuado con MTX es bajo, aunque
de fosfato como sevelamer; no utilizar carbonato de calcio en pacientes con riesgo es posible que los profesionales médicos deseen reintroducir gradualmente
de padecer SLT, ya que esto puede provocar la formación de cristales de fosfato de el MTX para evitar una mayor neurotoxicidad, y considerar una terapia IT
calcio y empeorar la función renal y de otros órganos, especialmente si el producto alternativa como la citarabina para el tratamiento del SNC, siguiendo de cerca la
de fosfato de calcio es >60 mg2 por decilitro al cuadrado. neurotoxicidad aguda del MTX.
• Hipocalcemia: corregir la hiperfosfatemia; no se debe utilizar el suplemento de • La leucovorina puede administrarse después de una quimioterapia IT que contenga
calcio a menos que el paciente sea sintomático de tetania, espasmo muscular, MTX para pacientes con síndrome de Down o aquellos que hayan experimentado
signos de Trousseau/Chvostek, etc. una toxicidad excesiva con un metotrexato IT previo. Dosis sugerida (si pautado):
• Considerar la hemodiálisis/terapia de reemplazo renal continua (TRRC) en pacientes Administrar leucovorina a partir de las 24 y 30 horas después de la punción lumbar
con empeoramiento de la función renal cuyas anormalidades electrolíticas no se a una dosis oral o intravenosa de 5 mg/m2/dos veces al día para 2 dosis solamente.
corrigen con el tratamiento médico.
Continuación
® ®
3 DE 9

Índice

• Mucositis Control de los esteroides
Evaluar las medidas actuales del cuidado dental. Evaluar la cavidad oral y el estado • Los pacientes que no pueden tomar esteroides orales pueden ser tratados con
de los dientes y las encías antes de iniciar la quimioterapia. Examine para ver si hay fórmulas intravenosas.
úlceras, eritemas y dolor. Se recomienda una consulta dental antes de comenzar la • Efectos secundarios agudos
quimioterapia. Hiperglucemia inducida por esteroides
Prevención: ◊ Omitir la dextrosa de los fluidos intravenosos.
◊ La crioterapia durante las infusiones rápidas: Ponga trozos de hielo o agua fría ◊ Controlar la glucosa usando insulina para disminuir las complicaciones de la
en la boca del paciente antes, durante y después de la infusión. Por lo menos 5 infección.
minutos antes y hasta 30 minutos después de la finalización o según tolerancia. Psicosis inducida por esteroides y alteración del estado de ánimo
◊ Use el enjuague bucal de clorhexidina por su efecto bactericida. ◊ Considerar la hidrocortisona (10 mg/m2/al día) con dexametasona.7
◊ Enjuagues suaves como los siguientes: la solución salina al 0,9%, el bicarbonato ◊ Considerar los antipsicóticos. Si no hay respuesta, considerar la posibilidad
de sodio o el enjuague bucal de bioteno (sin alcohol y sin edulcorantes) deben de reducir la dosis en un 50% o cambiar de dexametasona a prednisona, si
utilizarse dos veces al día y después de las comidas. procede.
Control: La profilaxis gástrica debe considerarse durante todas las fases del tratamiento
◊ Agentes tópicos: los enjuagues deben usarse a la primera señal de que incluyen la terapia con corticosteroides.
enrojecimiento o descomposición 4 veces al día. Aumente según sea necesario ◊ Las opciones incluyen antiácidos orales (p. ej., carbonato de calcio),
para la comodidad. Los enjuagues deben ser suaves, como la sal y el sucralfato o inhibidores de la bomba de protones (IBP). Pueden utilizarse
bicarbonato de sodio. antagonistas de la histamina-2 (p. ej., famotidina), aunque pueden contribuir
◊ Medidas del tratamiento de soporte: Mantener la hidratación, la nutrición adecuada a la mielosupresión.
con fuentes enterales o parenterales, controlar las hemorragias, los medicamentos ◊ Los IBP deben mantenerse durante la administración de altas dosis de
de profilaxis para prevenir la infección por virus (VHS) u hongos (Candida), el metotrexato hasta que los niveles se "disipen".
control del dolor con anestésicos tópicos y analgésicos orales o intravenosos. ◊ Hay interacciones significativas entre agentes que reducen el ácido gástrico
(como los IBP, antiácidos y antagonistas de la histamina-2) y TKI que pueden
Cardiotoxicidad relacionada con la antraciclina
afectar la biodisponibilidad de ciertos BCR-ABL1 TKI (p. ej., dasatinib).
• La mayoría de los pacientes con LLA no estarán expuestos a una dosis acumulativa
Hipertensión inducida por esteroides
de antraciclina y/o radioterapia, lo que los pone en alto riesgo de cardiotoxicidad; sin
◊ Monitorizar la ingesta de sodio
embargo, algunos pacientes pueden tener afecciones subyacentes o terapias previas
– Los antihipertensivos pueden estar indicados si la presión sanguínea
o anticipadas, que los ponen en mayor riesgo de cardiotoxicidad relacionada con la
sistólica es consistentemente mayor que el percentil 95 para la edad, la
antraciclina, en particular en el contexto de enfermedades recidivantes/refractarias.
altura y el sexo, o si se presentan signos tempranos de SEPR (es decir,
• Considere el dexrazoxano antes de cada dosis para los pacientes con lo siguiente:
dolores de cabeza, cambios visuales).
Dosis acumulativa prevista de antraciclina ≥250 mg/m2 de equivalente de
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)
doxorrubicina.
◊ Terapia antihipertensiva según sea necesario para mantener la presión
◊ Conversión de la dosis de antraciclina:
sanguínea en el rango apropiado para la edad. Si es posible, evite
– Doxorrubicina: Multiplicar la dosis total por 1
los bloqueadores del canal de calcio debido al aumento del riesgo de
– Daunorubicin: Multiplicar la dosis total por 0,5
hemorragia. Normalmente se produce en el contexto de la hipertensión en
– Mitoxantrone: multiplicar la dosis total por 4
los primeros meses de tratamiento.
Radiación pasada o anticipada con impacto potencial en el corazón (radiación al
◊ El diagnóstico clínico se hace con los signos y síntomas así como con los
pecho, al abdomen, a la columna vertebral o irradiación corporal total [TBI]).
resultados de la resonancia magnética.
La dosis recomendada de dexrazoxano es 10 veces la dosis de doxorubicina dada
◊ Considerar los antiepilépticos.
durante 5-15 minutos inmediatamente antes del agente quimioterapéutico.
◊ Típicamente se resuelve por sí solo con un control agresivo de la
En estudios recientes no se ha encontrado ningún aumento del riesgo de malignidad
hipertensión (ver arriba para el tratamiento).
secundaria en los pacientes que reciben dexrazoxano.
◊ Monitorizar y reponer el magnesio.
Continuación
® ®
4 DE 9

Índice

Fracturas óseas Para el control del dolor, considerar el uso de gabapentina, pregabalina u
◊ Pause los esteroides hasta que las fracturas se curen (según la mejoría otro análogo de GABA. Algunos pacientes pueden requerir además el uso de
radiográfica o sintomática), luego reanude sin modificar la dosis. Es factible medicamentos para el dolor, como los opiáceos.
considerar la posibilidad de utilizar bifosfonatos para los pacientes con ◊ El dolor neuropático puede durar de meses a años, incluso después de la
fracturas recurrentes y osteopenia grave. suspensión de la vincristina. Por lo tanto, y debido a que la vincristina es
Pancreatitis: La dexametasona puede pausarse a discreción del oncólogo que lo un componente crucial del tratamiento de la leucemia, toda disminución o
esté tratando. interrupción de la dosis debido al dolor neuropático queda a discreción de
• Efectos secundarios a largo plazo de los corticosteroides médico de atención primaria principal.
Osteonecrosis o necrosis avascular (NA) ◊ Para el dolor neuropático grave (Grado >3), puede mantener la dosis, luego
◊ No hay pruebas de la sustitución de la vitamina D y el calcio en pacientes reiniciar al 50% de la dosis anterior una vez que los síntomas se resuelvan, y
pediátricos en relación con la prevención y el tratamiento de la osteonecrosis luego aumentar progresivamente hasta la dosis completa según tolerancia.
o necrosis avascular (NA).8-11 Los pacientes que experimentan neuropatías graves y precoces, especialmente
◊ Los corticosteroides no se deben suspender en los bloqueos de inducción en presencia de pie cavo, pueden beneficiarse de las pruebas genéticas para
o intensificación, pero si se produce una necrosis avascular grave descartar la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, neuropatía tipo 1A o neuropatía
durante el tratamiento, se debe considerar la posibilidad de suspender los hereditaria con susceptibilidad a la parálisis por presión.
corticosteroides durante la terapia de mantenimiento. Si los resultados de El uso de fuertes inhibidores de CYP3A4, como los azoles (p. ej., voriconazol,
la resonancia magnética muestran una mejoría significativa o los síntomas posaconazol) puede aumentar el riesgo de neuropatía periférica asociada a la
del paciente se han resuelto en 6 meses, puede considerar la posibilidad de vincristina.
suspender los corticosteroides en ese momento. Puede que se prefiera la • Para el dolor de mandíbula, no mantenga o modifique la dosis, pero trátela con
prednisona en lugar de la dexametasona. analgésicos según lo indicado.
◊ No hay recomendaciones para la detección de osteonecrosis y necrosis • Puede desarrollarse el síndrome de secreción inadecuada de la hormona
avascular en pacientes pediátricos con LLA por el momento. Sin embargo, antidiurética (SSIHA) asociado a la vincristina. Los signos típicos incluyen
los profesionales médicos deberán tener un bajo umbral para la obtención de hiponatremia y orina concentrada. El control suele incluir la restricción de líquidos
resonancia magnética (más sensible) o radiografía simple de las articulaciones y se debe considerar la posibilidad de realizar interconsultas endocrinas.
afectadas en los pacientes con síntomas consistentes con osteonecrosis o NA. Control de las tiopurinas - Ver Farmacogenómica (LLAPED-G)
Control de la vincristina • La enfermedad veno-oclusiva (EVO) hepática o síndrome oclusivo sinusoidal (SOS)
• Considerar la posibilidad de iniciar un régimen intestinal para evitar el hepático es más común con 6-tioguanina (6-TG).
estreñimiento si recibe vincristina. Si el régimen intestinal no se ha iniciado con Entre los factores de riesgo figuran la exposición a la tiopurina, los polimorfismos
vincristina, supervise de cerca la necesidad de la misma. de la tiopurina metiltransferasa y el trasplante de células madre hematopoyéticas
Puede mantener la dosis para el íleo o la tiflitis, luego reiniciar al 50% de la (TCMH).
dosis anterior una vez que los síntomas se resuelvan; después, aumentar Los trombos de los pequeños vasos hepáticos derivan en una EVOH aguda con
progresivamente hasta la dosis completa según tolerancia. hepatomegalia dolorosa, ascitis, hiperbilirrubinemia, trombocitopenia, fallo
• Neuropatía periférica multiorgánico y un alto riesgo de mortalidad. El defibrotide puede utilizarse en
Para la caída del pie y otras neuropatías motoras, se debe ofrecer fisioterapia casos graves.
cuando esté disponible. No mantenga o disminuya la dosis a menos que los El uso de tiopurinas (más comúnmente 6-TG) puede dar lugar a una EVOH
síntomas sean de grado ≥3. crónica, que se presenta con una trombocitopenia desproporcionada y evidencia
Para la parálisis de las cuerdas vocales, mantenga la dosis, luego reinicie al 50% de hipertensión portal crónica.
de la dosis anterior una vez que los síntomas se resuelvan, y luego aumente Transfusiones
hasta la dosis completa según tolerancia. • Los productos deben ser irradiados y leucodependientes cuando sea posible.
Continuación
® ®
5 DE 9

Índice

Hiperleucocitosis Apoyo Psicosocial y Conductual
• La leucostasis se produce más a menudo en aquellos pacientes masculinos con • Para las consideraciones psicosociales y conductuales, ver las consideraciones
un alto RGB (>200 × 109/L), los que tienen un inmunofenotipo de células T, los Guía NCCN para Oncología en adolescentes y adultos jóvenes (AYA).
lactantes y los que tienen reordenamientos de KMT2A o BCR-ABL. El riesgo de
leucostasis es menor en la LLA en comparación con la leucemia mieloide aguda Soporte nutricional
(LMA). • Considere los estimulantes del apetito, el soporte enteral o parenteral para una
• La hiperleucocitosis sintomática puede requerir un tratamiento de emergencia, pérdida de peso de >10%.
particularmente para pacientes con RGB >400 x 109/L (visto en <3% de los • En los pacientes que no desean o no pueden aumentar la ingesta oral, se puede
pacientes con LLA). considerar la colocación de una sonda de alimentación para la suplementación
• Se ha demostrado que la leucaféresis reduce las complicaciones de la leucostasis calórica antes de considerar el soporte parenteral.
en los pacientes con LLA, pero en los casos de hiperleucocitosis sin síntomas de • El riesgo de obesidad en los supervivientes, a pesar de la reducción de la ingesta
leucostasis, la leucaféresis no ofrece ninguna ventaja clínica sobre la quimioterapia calórica total, sugiere intervenciones alternativas, particularmente aquellas que
agresiva. La leucaféresis puede también asociarse con resultados adversos.12,13 previenen la pérdida de masa muscular, como la actividad física, son necesarias.
En los casos en que la leucaféresis está indicada para la leucostasis o Tratamiento para el dolor
hiperleucocitosis sintomática, la leucaféresis debe interrumpirse una vez que los • El panel alienta la interconsulta con especialistas en dolor pediátrico o en cuidados
síntomas se resuelvan y el recuento de los blastocitos sea <400 x 109/L. paliativos.
La quimioterapia debe iniciarse inmediatamente después de la leucaféresis para • El dolor óseo y el dolor neuropático asociado con la vincristina se relacionan
evitar la rápida reacumulación de los blastos circulantes. comúnmente con la LLA.
• La transfusión de glóbulos rojos debe evitarse en pacientes con hiperleucocitosis
hasta que el RGB sea inferior a 100 × 109/L debido a la hiperviscosidad. Las Consideración de los Síndromes de predisposición a la leucemia
transfusiones de plaquetas deben usarse para reducir el riesgo de hemorragia del • Dado el riesgo de una mayor toxicidad relacionada con el tratamiento, el mayor
SNC. riesgo de malignidad secundaria y la necesidad de un seguimiento/vigilancia más
• Puede haber errores de laboratorio en los estudios tanto de bioquímica como de allá de la normal para los pacientes con antecedentes de leucemia, es importante
coagulación debido a la fragilidad de los blastocitos en los tubos. Considerar que el médico realice una minuciosa historia clínica familiar a fin de detectar a
la posibilidad de realizar pruebas de puntos de atención cuando sea posible y los pacientes que puedan presentar síndrome de predisposición a la leucemia.
utilice un buen juicio clínico antes de tratar las anomalías de laboratorio de forma Si existe una preocupación por el síndrome de predisposición a la leucemia,
agresiva o retrasar el tratamiento basándose en valores de laboratorio anormales. considerar la posibilidad de remitirse a un asesor genético o a un genetista para
identificar las pruebas clínicas apropiadas.
Antieméticos (Ver la Guía NCCN para la antiemesis)
• Pautar según sea necesario antes y después de la quimioterapia.
• Evitar el uso rutinario de corticoesteroides como antieméticos.
Continuación
® ®
6 DE 9

Índice

Control de la toxicidad de la asparaginasa
Control de la toxicidad de la asparaginasa • La pegaspargasa es la formulación estándar que se utiliza actualmente y suele
• La asparaginasa solo debe utilizarse en centros especializados y los pacientes administrarse por vía intravenosa. Con la pegaspargasa intravenosa también
deben ser monitorizados de cerca en el período durante y después de la puede producirse un tipo distinto de reacción clínica aguda (una reacción
infusión para detectar una respuesta alérgica. de infusión no alérgica). Estas reacciones no alérgicas a la infusión suelen
• Hay dos formulaciones de asparaginasa de uso clínico: 1) pegaspargasa; ocurrir poco tiempo después de la infusión (en minutos o incluso segundos)
y 2) asparaginasa Erwinia chrysanthemi (ERW). Pegaspargasa es un y se superponen en gran medida a las reacciones de hipersensibilidad,
componente común de la terapia para niños, adolescentes y adultos jóvenes manifestándose con rubor, hipotensión, taquicardia, disnea, taquipnea y
con LLA. Ambos agentes pueden administrarse por vía intramuscular (IM) ansiedad. Por lo general, no es posible distinguir clínicamente esta reacción
o intravenosa (IV); la vía IV se utiliza cada vez más. El perfil de toxicidad de de la hipersensibilidad alérgica. La hiperamonemia aguda inducida por la
ambos productos de asparaginasa presenta importantes retos en la gestión pegaspargasa puede mediar al menos algunos de los síntomas y signos
clínica. Las siguientes directrices tienen por objeto ayudar a los profesionales asociados con estas reacciones de infusión no alérgicas. La ralentización de la
médicos a hacer frente a estos desafíos. infusión a ≥2 horas, la infusión simultánea de solución salina normal y el uso
Una tercera formulación de asparaginasa, la calaspargasa, fue aprobada de premedicación antialérgica (como la hidrocortisona, la difenhidramina, la
recientemente por la FDA: https://www.fda.gov/drugs/resources-information- ranitidina y el acetaminofén) pueden reducir el riesgo de estas reacciones.
approved-drugs/fda-approves-longer-acting-calaspargase-pegol-mknl-all. • La monitorización farmacológica terapéutica (MFT) para el tratamiento de
• Para obtener información más detallada, consulte Hijiya N, van der Sluis IM. la asparaginasa mediante la actividad sérica de asparaginasa (SAA) está
Toxicidad asociada a la asparaginasa en niños con leucemia linfoblástica aguda. disponible como una prueba certificada por las Enmiendas para la Mejora de
Leuk Lymphoma 2016;57:748-57. All toxicity grades refer to National Cancer los Laboratorios Clínicos (CLIA, por sus siglas en inglés) con un tiempo de
Institute; National Institutes of Health. Common Terminology Criteria for Adverse respuesta de menos de una semana, lo que permite la toma de decisiones y
Events (CTCAE) version 4.03 2010. Disponible en: https://evs.nci.nih.gov/ftp1/ los ajustes terapéuticos en tiempo real. Los objetivos de ensayo de la SSA
CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_8.5x11.pdf. generalmente aceptados incluyen un mínimo de ≥0,1 UI/mL. Sin embargo, los
Hipersensibilidad, alergia y anafilaxia14-17 datos indican que cuando los niveles de SSA caen por debajo de 0,4 UI/mL, la
• Los productos de asparaginasa pueden causar reacciones de hipersensibilidad asparagina ya no se agota por completo, y comienza a repuntar, lo que sugiere
clínica sistémica, que se manifiestan clínicamente como urticaria, un punto mínimo óptimo de ≥0,4 UI/mL.
broncoespasmo, angioedema o anafilaxia. Estas reacciones pueden estar • En el pasado se ha evitado en general la premedicación rutinaria por temor
asociadas (aunque no siempre) a la producción de anticuerpos neutralizantes a "enmascarar" las reacciones de hipersensibilidad. Sin embargo, dada
y a la falta de actividad de la asparaginasa. La gravedad de la reacción no se la dificultad de distinguir entre las reacciones de hipersensibilidad y las
correlaciona con el riesgo de neutralización. De hecho, hay pacientes que reacciones de infusión no alérgicas y la disponibilidad de la monitorización
desarrollan anticuerpos neutralizantes sin ninguna manifestación clínica, lo farmacológica terapéutica (MFT), se puede considerar la premedicación
que se conoce como "inactivación silenciosa". Los ERW están indicados para universal y la MFT, que pueden reducir la incidencia y la gravedad de los
pacientes con hipersensibilidad a productos de asparaginasa E. coli. efectos adversos y la necesidad de sustituir la pegaspargasa por la Erwinia.
Continuación
® ®
7 DE 9

Índice

Control de la toxicidad de la asparaginasa
Pancreatitis Hemorragia intracraneal
• En el caso de la pancreatitis de grado 2 (elevación de la enzima o hallazgos • Suspender la asparaginasa. Considerar el reemplazo del factor de coagulación.
radiológicos solamente), se debe suspender la asparaginasa hasta que estos Una vez que los síntomas/señales se resuelvan completamente, puede
hallazgos se normalicen y luego reanudarla. Suspender de forma permanente reanudar la asparaginasa.
la asparaginasa en presencia de pancreatitis de grado 4 y en casos de • Realizar una angiografía por resonancia magnética (ARM)/venografía por
pancreatitis de grado 3 con síntomas persistentes (>72 h) y/o secuelas (p. ej., resonancia magnética (VRM) para descartar una hemorragia asociada a una
formación de pseudoquistes). En los casos de pancreatitis de grado 3 en que trombosis de los senos venosos.
los síntomas y la elevación de las enzimas mejoran significativamente en un
plazo de 72 horas, considerar la posibilidad de volver a tratar con asparaginasa Trombosis cerebral, isquemia o apoplejía
una vez que se normalicen todos los hallazgos.18,19 • Suspender la asparaginasa. Considerar la terapia antitrombótica. Si los
síntomas/señales se resuelven completamente, se puede reanudar la
Hemorragia no relacionada con el SNC asparaginasa.
• Para hemorragia de grado 2 o mayor, suspenda la asparaginasa hasta el • Considerar la evaluación para la trombofilia hereditaria.
grado 1, luego reanude. Considerar el reemplazo del factor de coagulación.
No se debe suspender debido a investigaciones de laboratorio anormales Hiperglucemia
asintomáticas. • Tratar la hiperglucemia con insulina según lo indicado.
Tromboembolismo no relacionado con el SNC Hipertrigliceridemia

• Para tromboembolismos de grado 2 o superior, suspenda la asparaginasa • Tratar la hipertrigliceridemia según indicaciones. No hay pruebas que sugieran
hasta que se resuelva y trate con la terapia antitrombótica apropiada. Una una práctica óptima, por lo que se alienta a los médicos a que utilicen el
vez resueltos los síntomas y una vez que la terapia antitrombótica es estable, mejor criterio clínico para su paciente. En el caso de la hipertrigliceridemia
reanudar la asparaginasa. recurrente, se pueden utilizar agentes reductores de lípidos a discreción del
• Considerar la posibilidad de comprobar los niveles de antitrombina III (ATIII) si médico tratante.
se administra heparina o heparina de bajo peso molecular.
Hepatotoxicidad (elevación en la bilirrubina, AST, ALT)
• Si la bilirrubina está elevada y/o hay transaminitis, considerar la posibilidad
de mantener la asparaginasa hasta que mejore, y luego reanudar con una
monitorización muy exhaustiva.
Referencias
® ®
8 DE 9

Índice

REFERENCIAS
1 Sulis ML, Blonquist TM, Stevenson KE, et al. Effectiveness of antibacterial prophylaxis during induction chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood
Cancer 2018;65:e26952.
2 Alexander S, Fisher BT, Gaur AH, et al. Effect of levofloxacin prophylaxis on bacteremia in children with acute leukemia or undergoing hematopoietic stem cell transplantation: A
randomized clinical trial. JAMA 2018;320:995-1004.
3 Yang L, Yu L, Chen X, et al. Clinical analysis of adverse drug reactions between vincristine and triazoles in children with acute lymphoblastic leukemia. Med Sci Monit 2015;21:1656-
1661.
4 Nikanjam M, Sun A, Albers M, et al. Vincristine-associated neuropathy with antifungal usage: A Kaiser Northern California experience. J Pediatr Hematol Oncol 2018;40:e273-e277.
5 Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, et al. Outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: American Society of Clinical Oncology and Infectious Diseases
Society of America Clinical Practice Guideline update. J Clin Oncol 2018;36:1443-1453.
6 Ramsey LB, Balis FM, O’Brien MM, et al. Consensus guideline for use of glucarpidase in patients with high-dose methotrexate induced acute kidney injury and delayed methotrexate
clearance. Oncólogo 2018;23:52-61.
7 Warris LT, van den Heuvel-Eilbrink MM, Aarsen FR, et al. Hydrocortisone as an intervention for dexamethasone-induced adverse effects in pediatric patients with acute lymphoblastic
leukemia: Results of a double-blind, randomized controlled trial. J Clin Oncol 2016;34:2287-2293.
8 Mostoufi-Moab S, Halton J. Bone morbidity in childhood leukemia: epidemiology, mechanisms, diagnosis, and treatment. Curr Osteoporos Rep 2014;12:300-312.
9 Kaste SC, Qi A, Smith K, et al. Calcium and cholecalciferol supplementation provides no added benefit to nutritional counseling to improve bone mineral density in survivors of childhood
acute lymphoblastic leukemia (ALL). Pediatr Blood Cancer 2014;61:885-893.

10 Leblicq C, Laverdiere C, Decarie, et al. Effectiveness of pamidronate as treatment of symptomatic osteonecrosis occurring in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr
Blood Cancer 2013;60:741-747.
11 Vrooman LM, Gotti G, Puligandla M, et al. Vitamin D deficiency in childhood acute lymphoblastic leukemia/lymphoma: Results of DFCI 11-001. Pediatr Blood Cancer 2019. ASPHO
abstract 028.
12 Abla O, Angelini P, Di Giuseppe G, et al. Early complications of hyperleukocytosis and leukapheresis in childhood acute leukemias. J Pediatr Hematol Oncol 2016;38:111-117.
13 Nguyen R, Jeha S, Zhou Y, et al. The role of leukapheresis in the current management of hyperleukocytosis in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood
Cancer 2016;63:1546-1551.
14 Asselin B, Riazzaru C. Asparaginase pharmacokinetics and implications of therapeutic drug monitoring. Leuk Lymphoma 2015;56:2273-2280.
15 Salzer W, Bostrom B, Messinger Y, et al. Asparaginase activity levels and monitoring in patients with acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 2018;59:1797-1806.
16 Burke MJ, Rheingold SR. Differentiating hypersensitivity versus infusion-related reactions in pediatric patients receiving intravenous asparaginase therapy for acute lymphoblastic
leukemia. Leuk Lymphoma 2017;58:540-551.
17 Cooper SL, Young DJ, Bowen CJ, et al. Universal premedication and therapeutic drug monitoring for asparaginase-based therapy prevents infusion-associated acute adverse events
and drug substitutions. Pediatr Blood Cancer 2019;66:e27797.
18 Wolthers BO, Frandsen TL, Baruchel A, et al. Asparaginase-associated pancreatitis in childhood acute lymphoblastic leukaemia: an observational Ponte di Legno Toxicity Working
Group study. Lancet Oncol 2017;18:1238-1248.
19 Kearney SL, Dahlberg SE, Levy DE, et al. Clinical course and outcome in children with acute lymphoblastic leukemia and asparaginase-associated pancreatitis. Pediatr Blood Cancer
2009;53:162-167.
® ®
9 DE 9

Índice
EVALUACIÓN Y TRATAMIENTO DE LA EXTENSIÓN EXTRAMEDULAR
• El objetivo de la profilaxis y/o el tratamiento del SNC es eliminar las células la quimioterapia IT y del tratamiento sistémico cuando es posible debido a
leucémicas de los sitios a los que no se puede acceder fácilmente con la preocupación por los efectos tardíos.
la quimioterapia sistémica debido a la barrera hematoencefálica, con • El uso de radiación craneal para pacientes con LLA con enfermedad
el objetivo general de prevenir la enfermedad del SNC o la recidiva o la del SNC-3 en el momento del diagnóstico varía según el protocolo. Los
anidación en la médula ósea. pacientes deben ser tratados de acuerdo a su protocolo.
• La participación del SNC debe evaluarse mediante una punción lumbar (PL) Si se aplica radiación craneal, la dosis recomendada esde 18 Gy a 1,5-
en el momento adecuado: 1,8 Gy/fracción.
El momento de la punción lumbar debe ser coherente con el régimen de El momento de la radiación craneal es menos claro para los pacientes
tratamiento elegido. con LLA de células T. Se recomienda seguir un protocolo de tratamiento
Los regímenes pediátricos suelen incluir la punción lumbar en el específico en su totalidad.
momento del diagnóstico. • La irradiación corporal total (ICT) se administra a determinados pacientes
El panel recomienda que la PL se haga al mismo tiempo que la terapia IT de alto riesgo que reciben TCMH; en los pacientes que requieren
inicial. irradiación craneal e ICT, la RT craneal debe administrarse como refuerzo
• Clasificación del estado del SNC: antes o después de la ICT.
SNC-1: No hay linfoblastos en el SNC independientemente del recuento Si se hace una ICT, la dosis recomendada es de 12-14 Gy a 1,5-2 Gy/
de glóbulos blancos. fracción.
SNC-2: RGB <5/μL en SNC con presencia de linfoblastos. • Todo el cerebro y la mitad posterior del globo ocular deberían estar
SNC-3: RGB ≥5/μL en LCR con presencia de linfoblastos o síntomas incluidos en el campo de radiación. El borde inferior debe incluir C2.
clínicos (como parálisis del nervio facial, afectación del cerebro/ojos o Nótese que las áreas del cerebro a las que se dirige el campo de radiación
síndrome hipotalámico). en el tratamiento de la LLA son diferentes de las áreas a las que se dirige
Si el paciente tiene células leucémicas en la sangre periférica, la PL es en las metástasis cerebrales de los tumores sólidos.
traumática y el RGB ≥5/μL en LCR con blastos, entonces comparar la tasa • Se debe administrar un tratamiento sistémico adecuado en el tratamiento
de recuento de glóbulos blancos (RGB)/glóbulos rojos (RGR) en el LCR de las recidivas aisladas del SNC. Se recomienda la irradiación craneal a
con la tasa de RGB/RGR en la sangre. Si la tasa del LCR es al menos dos 18 Gy, y el momento oportuno depende del protocolo de tratamiento.
veces mayor que la tasa sanguínea, entonces la clasificación es SNC-3; si • Los pacientes que reciben irradiación craneal deben ser controlados
no, entonces es SNC-2. para detectar déficits neurocognitivos y retrasos académicos, déficits
• Todos los pacientes con LLA deben recibir profilaxis para el SNC. Aunque neuroendocrinos, neoplasias secundarias, cataratas y otros efectos tardíos
la presencia de una implicación del SNC-3 en el momento del diagnóstico (ver Guía NCCN para la monitorización de la supervivencia y los efectos
es poco común (alrededor del 3%-7%), una proporción sustancial de tardíos).
pacientes (>50%) desarrollarán a la larga leucemia del SNC en ausencia de • Los pacientes con evidencia clínica de enfermedad testicular en el
un tratamiento dirigido para el SNC. momento del diagnóstico que no se hayan resuelto completamente al final
• El tratamiento dirigido para el SNC puede incluir la irradiación craneal, la del tratamiento de inducción deben ser considerados para una radiación
quimioterapia intratecal (p. ej., metotrexato, citarabina, corticoides) y/o de los testículos en el saco escrotal, con un calendario que depende del
la quimioterapia sistémica (p. ej., altas dosis de metotrexato, citarabina, protocolo de tratamiento particular. La dosis total testicular debe ser de
pegaspargasa). La radioterapia (RT) craneal se evita a menudo en favor de 24 Gy en 2,0 Gy/fracción.
LLAPED-C

Índice
CONSIDERACIONES ESPECIALES PARA POBLACIONES VULNERABLES1,2,3

Los pacientes con síndrome de Down y LLA-B o LLy-B (linfoma linfoblástico) tienen una mayor sensibilidad a la quimioterapia, y un riesgo
significativamente mayor de morbilidad y mortalidad relacionada con el tratamiento debido a complicaciones infecciosas durante los períodos de
neutropenia. Los lactantes con LLA también experimentan importantes complicaciones y toxicidades relacionadas con el tratamiento. Se recomienda el
uso de protocolos que han demostrado ser seguros en estas poblaciones vulnerables. Durante el tratamiento de estas poblaciones vulnerables, se deben
considerar las siguientes medidas de tratamiento de soporte.
Consideraciones comunes Considerar el filgrastim (factor estimulante de colonias de granulocitos
• Durante los momentos de mielosupresión profunda (es decir, inducción, [G-CSF]).
consolidación, intensificación retardada) se recomienda encarecidamente
la monitorización del paciente en el hospital hasta que se encuentre afebril, Consideraciones sobre el síndrome de Down
clínicamente estable y muestre signos de recuperación de la médula ósea. • Si se produce una alta toxicidad por la quimioterapia, considerar la
• Durante los períodos de mielosupresión: posibilidad de reducir las dosis de quimioterapia y/o aumentar la
Considerar la profilaxis antibacteriana contra organismos Gram-positivos intensidad de leucovorina de rescate.
y Gram-negativos (p. ej., antibióticos de amplio espectro).
Considerar la profilaxis antimicótica (p. ej., equinocandina o azole). Consideraciones sobre los lactantes
◊ Tenga cuidado con los agentes azólicos que se administran con la • La profilaxis del virus sincitial respiratorio (VSR) con palivizumab IM
vincristina, ya que pueden aumentar el riesgo de neurotoxicidad. mensual debe considerarse antes del inicio de la temporada del VSR y
Recomendar la colaboración en materia de enfermedades infecciosas si mantenerse durante la duración de la misma.
se considera la profilaxis antimicrobiana y/o antifúngica para determinar Se recomienda el tratamiento del VSR con ribavirina inhalada.
el mejor agente dada la alteración de la toxicidad y de la eficacia de • El soporte nutricional agresivo debe iniciarse en el momento del
muchos agentes en los lactantes. diagnóstico y continuarse durante toda la terapia debido al alto riesgo de
• Vigilar los niveles de IgG mensualmente y recomendar un reemplazo de malnutrición proteínico-calórica.
inmunoglobulina intravenosa (IgIV) para los niveles inferiores a 400 mg/dL. • Se recomiendan encarecidamente las técnicas de barrera y los cambios
• Control agresivo de la fiebre neutropénica con hospitalización, frecuentes de pañales. Considerar la posibilidad de colocar un catéter de
hemocultivos e inmediata institución de antibióticos intravenosos de Foley durante la administración y la excreción urinaria de daunorrubicina y
amplio espectro para el abordaje tanto de los organismos Gram-positivos metotrexato en dosis altas debido al alto riesgo de ulceración de la piel.
como los Gram-negativos. La cobertura empírica Gram-positiva deberá • En lactantes con mucositis extensa o dermatitis del pañal:
incluir un antibiótico apropiado para el tratamiento de los Estreptococos La nutrición parenteral total (NPT) debe considerarse enfáticamente
viridianos (p. ej., vancomicina o clindamicina); y tanto la cobertura debido al aumento del riesgo de enterocolitis necrotizante (ECN) y de
Gram-positiva como Gram-negativa debe ajustarse adecuadamente a los perforación intestinal.
patrones locales de resistencia a los antibióticos. Considerar seriamente los antibióticos de amplio espectro, antimicóticos
• Durante los momentos de fiebre neutropénica, considerar seriamente la y/o la terapia antiviral basada en la evaluación clínica.
terapia antimicótica en ausencia de respuesta clínica a los antibióticos 1 Whitlock JA. Down syndrome and acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol
después de 3 a 5 días. 2006;135:595-602.
• En pacientes con fiebre neutropénica que están muy enfermos o no 2 Izraeli S, Vora A, Zwaan CM, et al. How I treat ALL in Down’s syndrome: pathobiology and
responden a la terapia antibiótica/antifúngica: management. Blood 2014;123:35-40.
Considerar los esteroides en dosis para el estrés. 3 Brown P, Pieters R, Biondi A. How I treat infant leukemia. Blood 2019;133:205-214.
LLAPED-D

Índice
DEFINICIONES EN LA ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGOa

ESTRATIFICACIÓN DEL GRUPO DE RIESGO INICIAL
Riesgo bajo Riesgo estándar Riesgo alto Riesgo muy alto
Grupo de • Edad ≥10 años y/o RGB
Oncología >50.000/mm3
Infantil (COG) • SNC-3/enfermedad testicularb
(LLA-B • BCR-ABL1 se considera una
N. A. Edad de 1 a <10 años y RGB <50.000/mm3 N. A.
solamente) característica de riesgo alto (RA)
(ver LLAPED-5)
• Tratamiento previo con
esteroides
Consorcio St. • LLA-B con índice • LLA-B con edad ≥10 años o presentando
Jude de ADN ≥1,16, RGB ≥50.000/mm3 (sin índice de ADN ≥1,16
fusión ETV6- o fusión ETV6-RUNX1)
RUNX1 O O
• LLA-B con edad • LLA-B con las siguientes características:
de 1 a 9,9 años y Estado del SNC-3b N. A.
presentando un Leucemia testicular manifiesta
RGB <50.000/mm3 Características genéticas adversasc
• Ausencia de O
características de • LLA-T
riesgo estándar
Consorcio de la • LLA-B • LLA-T • Deleción de IKZF1
LLA del Dana- • Edad 1 a <15 años y RGB <50.000/mm3 • Amplificación intracromosómica • Reordenamiento de KMT2A
Farber Cancer • Ausencia de características biológicas del cromosoma 21 (iAMP21) • Hipodiploidía baja
Institute (DFCI)d N. A. adversas de riego alto (RA)/riesgo muy • BCR-ABL1 se considera una o casi haploidía (es
alto (RMA) característica de riesgo alto (RA) decir, hipodiploidía <40
(ver LLAPED-5) cromosomas)
• TCF3-HLF (t[17;19])
Ver LLAPED-E (2 de 3) para las Definiciones de estratificación del riesgo posteriores a la postinducción
a Para la estratificación del riesgo de la LLA de células T, ver LLAPED-6. Para la estratificación del riesgo infantil, ver LLAPED-7.
b Ver Evaluación y tratamiento de la extensión extramedular (LLAPED-C) para definir la participación del SNC.
c Entre las características de riesgo genético se encuentran la fusión BCR-ABL1 /t(9;22); la fusión TCF3-PBX1/t(1;19); KMT2Ar; la hipodiploidía; la amplificación intracromosómica del
cromosoma 21 (iAMP21) y la fusión MEF2D.
d En el día 10 de la inducción IA, basado en los resultados de FISH, cariotipo y “Panel Heme rápido” (panel de secuenciación de fusión dirigida), se asigna el "Grupo de Riesgo Inicial".
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. LLAPED-E
® ®
1 DE 3

Índice

ESTRATIFICACIÓN DEL GRUPO DE RIESGO DE LA TERAPIA POSTINDUCCIÓN
Riesgo bajo Riesgo estándar Riesgo alto

Riesgo • NCI SR (riesgo estándar), citogenética • NCI SR, citogenética favorable,f y • NCI-RE
estándar inicial favorable,f y CNS-1 o CNS-2b CNS-1 o CNS-2b • SNC-2b
del COG e • Día 8 EMR en sangre periférica <1%, • Día 8 EMR en sangre periférica >1%, • Citogenética neutralg
(LLA-B día 29, final de inducción (FI), EMR en EMR FI en médula ósea <0,01% (ETV6/ • EMR FI en médula ósea (positiva o negativa)
solamente) médula ósea <0,01% RUNX1) O <0,1% doble trisomía (DT) O
O • NCI-RE
• NCI-RE • SNC-1 o SNC-2b
• Citogenética neutralg • Citogenética desfavorablef
• SNC-1b • EMR FI en médula ósea (positiva o negativa)
• EMR FI en médula ósea <0,01% O
• NCI-RE
• SNC-1 o SNC-2b
• Cualquier citogenética
• EMR FI en médula ósea > 0,01% o >0,1% (DT)
Riesgo alto • Instituto Nacional de Cáncer-Riesgo alto (NCI-RA) pero <10 años • NCI-RA
inicial del • Citogenética favorablef • SNC-1, SNC-2, o SNC-3b
COGe • SNC-1b • Cualquier citogenética
(LLA-B • EMR FI en médula ósea <0,01% • EMR FI en médula ósea (positiva o negativa)
solamente) O
• NCI-RE
• SNC-3b
• Cualquier citogenética
• EMR FI en médula ósea (positiva o negativa)
a Para la estratificación del riesgo de las células T, ver, LLAPED-6. Para la estratificación del riesgo infantil, ver LLAPED-7.
e La evaluación del riesgo del final de inducción (FI) se realiza después del día 29 de la evaluación de la EMR en la médula ósea. EMR determinada por citometría de flujo
multiparamétrica.
f Ver Grupos de riesgo genético para la LLA-B (LLAPED-A).
g Sin características favorables o desfavorables. Ver Grupos de riesgo genético para la LLA-B (LLAPED-A).
Continuación
® ®
2 DE 3

Índice

ESTRATIFICACIÓN DEL GRUPO DE RIESGO DE LA TERAPIA POSTINDUCCIÓN
Riesgo bajo Riesgo estándar Riesgo alto Riesgo muy alto

Consorcio • LLA-B con índice de ADN LLA-B con edad ≥10 años o presentando RGB • EMR ≥1% al final de la inducción a la remisión
St. Jude ≥1,16, fusión ETV6-RUNX1 ≥50.000/mm3 (sin índice de ADN ≥1,16 o fusión • EMR ≥0,1% al final de la intensificación precoz y una
O ETV6-RUNX1) disminución inadecuada de los niveles de EMR después de
• LLA-B con edad de 1 a O 1-2 ciclos de terapia de consolidación
9,9 años y presentando un LLA-B con las siguientes características: • Niveles de EMR aumentados en ≥0,01% después de la
RGB <50.000/mm3 • Estado del SNC-3b inducción a la remisión
Y • Leucemia testicular manifiesta (evidenciada • Hipodiploide y EMR ≥0,01% al final de la inducción a la
• Ausencia de características por ultrasonido) remisión
de riesgo estándar o alto • Características genéticas adversasc • Reaparición de linfoblastos leucémicos por EMR en ≥0,01%
• Respuesta temprana deficiente (≥1% EMR en el en pacientes previamente EMR negativos
día 15 de la inducción a la remisión o ≥0,01% • Detección persistente de EMR en ≥0,01% después de la
EMR al final de la inducción a la remisión reinducción II
O
• LLA-T
• Ausencia de características de riesgo alto
Consorcio de la Riesgo estándar inicial con Riesgo inicial alto con EMR baja (<10-4) al final • Riesgo inicial bajo O Cualquiera de los siguientes:
LLA del Dana- EMR baja (<10-4) al final de la de la inducción riesgo inicial alto • Biología inicial de riesgo muy
Farber Cancer inducción • EMR alta al final de alto, independientemente de la
Institute (DFCI)h la inducción (≥10-4) EMR
pero EMR baja (<10-3) • Cualquier grupo de riesgo inicial
en la fase final de la con una EMR alta en la fase final
inducción IB de la inducción IB (≥10-3)
• Pacientes con médula ósea
M2 (entre 5 y 25% de blastos)
en el final de la inducción,
pero en RC morfológica en la
fase final de la inducción IB
(independientemente de la EMR
en la fase final de la inducción IB)
a Para la estratificación del riesgo de la LLA de células T, ver LLAPED-6. Para la estratificación del riesgo infantil, ver LLAPED-7.
c Entre las características de riesgo genético se encuentran la fusión BCR-ABL1/t(9;22); la fusión TCF3-PBX1/t(1;19); el MLL reordenado; la hipodiploidía; la amplificación
intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21) y la fusión MEF2D.
h El Grupo de Riesgo Final del DFCI se asigna en base a la EMR en la fase final de la inducción (TP1) y en la fase final de la inducción IB (TP2). La EMR se evalúa mediante los ensayos
NGS (que evalúan los reordenamientos clónicos de IgH, IgK/L, TCRβ y TCRγ identificados en la muestra de diagnóstico).
® ®
3 DE 3

Índice
PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO SISTÉMICOa,b
Regímenes para LLA-B Ph-negativo

Componentes del régimen y aplicaciones de la estratificación del riesgo en LLAPED-F (3 de 12)
De elección Otros regímenes recomendados
• Ensayo clínico • Régimen COG AALL1731c (basado en el régimen COG AALL09321)
• Régimen COG AALL1732c (basado en el régimen COG AALL03312,3)
• Protocolo de la LLA del DFCI 16-001c (basado en el protocolo de la LLA del DFCI 11-0014)
• Régimen de Terapia Total XVIIc (basado en el régimen de Terapia Total XVI5)
Regímenes para LLA-B similar a Ph
• Ensayo clínico • Régimen COG AALL11312,3 + dasatinib6
• Régimen COG AALL1521 ± ruxolitinibc
• Protocolo de la LLA del DFCI 16-001 + dasatinibc
• Régimen de Terapia Total XVII + desatinib7
• Régimen de Terapia Total XVII ± ruxolitinibc,7
Regímenes para LLA-B Ph-positivo
• Ensayo clínico • Bloque estándar COG AALL1631c (basado en COG AALL1122/régimen EsPhALL): imatinib o
dasatinibc combinado con un tratamiento principal de RA del régimen Berlín-Frankfurt-Münster8
• Régimen COG AALL06229: dasatinib; quimioterapia intensiva postinducción basada en los regímenes
de POG/CCG10,11
• Régimen de Terapia Total XVII más dasatinib en el día 15c
a Todos los regímenes incluyen profilaxis del SNC con tratamiento sistémico (p. ej., b VerFarmacogenómica (LLAPED-G) para alteraciones en las dosis recomendadas para
metotrexato, citarabina) y/o terapia intratecal (IT) (p. ej., IT metotrexato, IT citarabina; triple 6-mercaptopurina (6-MP) y 6-tioguanina (6-TG).
IT con metotrexato, citarabina y corticoesteroide). c Ensayos clínicos en curso de estudios de grupos multiinstitucionales o cooperativos.
Continuación
Ensayos clínicos: La NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar Referencias
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. LLAPED-F
® ®
1 DE 12

Índice
PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO SISTÉMICOa,b
Regímenes para T-ALLd,e,f

• Ensayo clínico • Régimen COG AALL1231
• Régimen COG AALL043412
• Protocolo de la LLA del DFCI 16-001c (basado en el protocolo de la LLA del DFCI 11-0014)
• Régimen SJCRH basado en el Protocolo de Terapia Total XVIIc
Regímenes para LLA infantil

Pautas terapéuticas de Otros regímenes recomendados
elección
• Ensayo clínico • Regímenes Interfant13-15
a Todos los regímenes incluyen profilaxis del SNC con tratamiento sistémico (p. ej., metotrexato, citarabina) y/o terapia intratecal (IT) (p. ej., IT metotrexato, IT citarabina; triple IT con
metotrexato, citarabina y corticoesteroide).
b Ver Farmacogenómica (LLAPED-G) para alteraciones en las dosis recomendadas para 6-mercaptopurina (6-MP) y 6-tioguanina (6-TG).
c Ensayos clínicos en curso de estudios de grupos multiinstitucionales o cooperativos.
d La incorporación de nelarabina es razonable después de la inducción para todos los pacientes con LLA-T, especialmente aquellos que son EMR+ o tienen enfermedad del SNC en el
momento del diagnóstico. Considerar seriamente la posibilidad de incluir la nelarabina en el tratamiento posterior a la inducción para los pacientes que fallen en la inducción (no en la
RC después del tratamiento de inducción).
e La terapia dirigida para el SNC con quimioterapia intratecal se recomienda durante todas las fases de la terapia en todos los pacientes.
f La radiación craneal debe ser considerada seriamente para pacientes SNC-3 y es razonable para otros pacientes con LLA-T de riesgo alto.
Referencias
® ®
2 DE 12

Índice
PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO SISTÉMICO
Componentes del régimena,g

Los componentes del régimen expuestos en estos cuadros representan los estudios publicados más recientemente.
LLA Ph-negativo Inducción Consolidación
Régimen COG AALL093216 (RE) Bloque RE: dexametasona, vincristina, pegaspargasa; terapia Bloque RE-Bajo/Normal: 6-MP,b vincristina; terapia IT:
IT: citarabina y luego metotrexato metotrexato
Bloque RE-Normal/Alto: ciclofosfamida, citarabina, 6-MP,b
vincristina, pegaspargasa; terapia IT: metotrexato
Régimen COG AALL0113117 (RE) Bloque RA: prednisona o dexametasona, vincristina, Bloque RA: ciclofosfamida, citarabina, 6-MP,b vincristina,
pegaspargasa, daunorrubicina; terapia IT: citarabina y luego pegaspargasa; terapia IT: metotrexato
metotrexato
Protocolo de la LLA del DFCI Prednisona, vincristina, pegaspargasa, doxorubicina, citarabina Bloque RE: altas dosis de metotrexato, vincristina,
11-00118 IT y luego terapia triple intratecal (TIT)a pegaspargasa, 6-MP,b dexametasona; terapia IT: metotrexato
o TITa
Bloques RA/RMAh: altas dosis de metotrexato, vincristina,
pegaspargasa, 6-MP,b dexametasona, doxorubicina,
dexrazoxano; terapia IT: metotrexato o TITa
Régimen de Terapia Total XVI5 Prednisona, vincristina, daunorrubicina, pegaspargasa, Bloque RB: dosis alta de metotrexato, 6-MP,b TITa
ciclofosfamida, citarabina, 6-mercaptopurina (6-MP),b TIT Bloque RE/RA: dosis alta de metotrexato, 6-MP,b TITa
ajustado a la edada
Grupos de riesgo: riesgo bajo (RB), riesgo estándar (RE), riesgo alto (RA), riesgo muy alto (RMA).
g Para obtener detalles completos sobre todas las fases del tratamiento, incluida la inducción IA; la inducción IB; la fase del SNC; la intensificación precoz; la intensificación tardía; la
terapia posterior a la remisión o de continuación a la remisión; la consolidación IA, IB, IC y II; la reinducción I y II; el mantenimiento provisional (IM) I; y el IM II. Ver Referencias.
h El bloque RMA también incluye ciclofosfamida, citarabina y etopósido.
Continuación
® ®
3 DE 12

Índice

LLA-B similar a Ph Inducción Consolidación
Régimen COG AALL1131 + Vincristina, dexametasona o prednisona, daunorrubicina, Para CRLF2- con fusión de quinasa clase ABL: ciclofosfamida,
dasatinibc,2,6 pegaspargasa; terapia IT: citarabina y luego metotrexato citarabina, 6-MP,b vincristina, pegaspargasa, + dasatinib; terapia
IT: metotrexato
Régimen COG AALL1521 ± Para CRLF2+ o CRLF2- con fusiones JAK2, reordenamientos
ruxolitinibc,19 EPOR, alteraciones SH2B3, inserciones/deleciones IL7R:
ciclofosfamida, citarabina, 6-MP,b vincristina, pegaspargasa, +
ruxolitinib,18 terapia IT: metotrexato
Protocolo de la LLA del DFCI Para la fusión de quinasa de clase ABL: Protocolo de la LLA Para la fusión de quinasa de clase ABL: dosis alta de metotrexato,
16-001 + dasatinibc del DFCI 16-001 6-MP,b dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, etopósido, dosis
Bloque RMA: dexametasona, vincristina, pegaspargasa, alta de citarabina, pegaspargasa, doxorubicina + dasatinib, terapia
doxorubicina, ciclofosfamida, citarabina, 6-MPb + dasatinib; IT: metotrexato
terapia IT: citarabina y luego TITa o metotrexato
Régimen de Terapia Total XVII • Para la fusión de quinasa de clase ABL: Régimen de Terapia • Para la fusión de quinasa de clase ABL: Régimen de Terapia
+ desatinib7 Total XVII + desatinib7 Total XVII (ya sea bloque RB o RE/RA) + dasatinib7
o • Para las mutaciones asociadas con la activación de la vía • Para las mutaciones asociadas a la activación de la vía JAK-
Régimen de Terapia Total XVII JAK-STAT: Régimen de Terapia Total XVII + ruxolitinib STAT: Régimen de Terapia Total XVII (bloque RE/RA) + ruxolitinib
± ruxolitinibc,7
g Para obtener detalles completos sobre todas las fases de la terapia, incluida la inducción IA; la inducción IB; la fase del SNC; la intensificación precoz; la intensificación tardía; la terapia
posterior a la remisión o de continuación a la remisión; la consolidación IA, IB, IC y II; la reinducción I y II; IM I; e IM II. Ver Referencias.
Continuación
® ®
4 DE 12

Índice

LLA Ph-positivo Inducción Consolidación
Bloque estándar COG Ciclofosfamida, 6-MP,b citarabina, metotrexato, • Dexametasona, vincristina, metotrexato, ifosfamida, citarabina,
AALL1631c (basado en COG imatinib/dasatinib pegaspargasa, ciclofosfamida, prednisona, daunorrubicina, 6-tioguanina
AALL1122/régimen EsPhALL): (6-TG),b imatinib/dasatinib
imatinib o dasatinib;c • Pacientes con RA (definido por una EMR alta después de la fase IB y/o
combinado con un tratamiento después de los bloques de consolidación de RA): TCMH alogénico en
principal de RA del régimen RC1
Berlín-Frankfurt-Münster8
Régimen COG AALL0622 + • Prednisona o dexametasona, vincristina, Dosis altas de metotrexato, vincristina, daunorrubicina, ciclofosfamida,
dasatinib9 pegaspargasa, daunorrubicina o doxorubicina; pegaspargasa, dexametasona, citarabina, dasatinib; terapia IT: TITa
terapia IT: metotrexato, hidrocortisona, citarabina Pacientes con RA (definido por una EMR alta al final de la inducción
• Incluir TKI (imatinib o dasatinib) una vez identificada [≥1%] o después de la consolidación 2 [≥0,01%]): TCMH alogénico en
la fusión BCR-ABL o para el día 15 de la RC1
inducción11,13
Régimen de Terapia Total XVIIc Régimen de Terapia Total XVII: prednisona, Bloque RB: dosis alta de metotrexato, 6-MP,b desatinib; TITa
+ dasatinib vincristina, daunorrubicina, pegaspargasa, Bloque RE/RA: dosis alta de metotrexato, pegaspargasa, 6-MP,b
ciclofosfamida, citarabina, 6-MPb, TITa; dasatinib en desatinib; TITa
el día 15
g Para obtener detalles completos sobre todas las fases de la terapia, incluida la inducción IA; inducción IB; la fase del SNC; la intensificación precoz; la intensificación tardía; la terapia
Continuación
® ®
5 DE 12

Índice

LLA-T Inducción Consolidación
Régimen COG AALL1231c,i Dexametasona, vincristina, pegaspargasa, daunorrubicina;i Ciclofosfamida, citarabina, 6-MP,b pegaspargasa, vincristinai;
terapia ITa terapia ITa
Régimen COG AALL043412 Prednisona, vincristina, pegaspargasa, daunorrubicina ; Ciclofosfamida, citarabina, 6-MP,b pegaspargasa, vincristina,
terapia IT: Citarabina o metotrexato ajustado por edad nelarabina; terapia IT: metotrexato
Protocolo de la LLA del DFCI Dexametasona, vincristina, pegaspargás, doxorubicina; Ciclofosfamida, citarabina, 6-MPb; Terapia IT: metotrexato o
16-001c basado en el protocolo Terapia IT: citarabina y luego TITa TITa
de la LLA del DFCI 11-001
Régimen SJCRH basado en el Prednisona, vincristina, pegaspargasa, ciclofosfamida, Dosis altas de metotrexato, 6-MP,b pegaspargasa; TITa
Protocolo de Terapia Total XVIIc daunorrubicina, 6-MP,b citarabina;j ITTa
LLA infantil Inducción Consolidaciónk

Regímenes Interfant13-15 Prednisona, dexametasona, vincristina, citarabina, Bloques de riesgo intermedio (RI) y de riesgo alto (RA):
daunorrubicina, pegaspargasa, metotrexato; terapia IT: Quimioterapia de consolidación: ciclofosfamida, 6-MP,b
citarabina, prednisona (si hay afectación inicial del SNC, citarabina, metotrexato, prednisona, pegaspargasa13
metotrexato, prednisona) Postconsolidación, y el bloque de RA no sometido a TCMH:
dexametasona, 6-TG,b vincristina, citarabina, daunorrubicina,
pegaspargasa, citarabina, prednisona, ciclofosfamida,
metotrexato, 6-MPb,13
Bloque de riesgo bajo (RB): Enfoque idéntico al de la
quimioterapia de estratificación del riesgo para la LLA
pediátrica basada en la genética y en la respuesta a la EMR
(ver LLAPED-I) o la consolidación Interfant (ver más arriba)
g Para obtener detalles completos sobre todas las fases de la terapia, incluida la inducción IA; inducción IB; la fase del SNC; la intensificación precoz; la intensificación tardía; la terapia
i Es razonable hacer la transición de los pacientes tratados con inducción de AALL1231 al tratamiento principal de AALL0434 con nelarabina postinducción.
j Los pacientes de riesgo alto tratados con SJCRH TXVII reciben una fase de intensificación después de la inducción antes de la consolidación.
k Terapia IT: citarabina, prednisona (si hay implicación inicial del SNC, metotrexato, prednisona).
Continuación
® ®
6 DE 12

Índice
Regímenes para LLA recidivante/refractarial,m
LLA Ph-negativoa
• Ensayo clínico • Quimioterapia principal UKALL R320
• Régimen COG AALL01P221
• Régimen ALL-REZ BFM 9022
• Régimen COG AALL07P123
• Blinatumomabn,24,25
• Tisagenlecleucel (enfermedad refractaria o ≥2 recidivas)p,q,28
Considerar la posibilidad de participación en un ensayo clínico para la LLA-B recidivante/refractaria que tenga
como objetivo los antígenos CD19, CD22 u otros antígenos, o para la recidiva después de un TCMH.
Considerar la posibilidad de participar en un ensayo clínico con dominios de unión de células T con receptor
de antígeno quimérico (CAR) humanizadas o totalmente humanas
• Inotuzumab ozogamicinao,26,27
• Regímenes que contienen clofarabina (p. ej., clofarabina, ciclofosfamida, etopósido)29,30
• Regímenes a base de fludarabina: FLAG-IDA: fludarabina, citarabina, factor estimulante de colonias de
granulocitos (G-CSF), ± idarubicina31
• Regímenes basados en dosis altas de citarabina (p. ej., dosis altas de citarabina, pegaspargasa)32
a Todos los regímenes incluyen profilaxis del SNC con tratamiento sistémico (p. ej., metotrexato, citarabina) y/o terapia intratecal (IT) (p. ej., IT metotrexato, IT citarabina; triple IT con metotrexato,
citarabina y corticoesteroide).
l Ver Principios de trasplante de células madre hematopoyéticas (LLAPED-J).
m Las pautas para el manejo de sitios específicos de recidiva extramedular (p. ej., testículos) se incluyen en los protocolos enumerados.
n El
blinatumomab puede provocar efectos adversos graves, potencialmente mortales o que pongan en peligro la vida, como el síndrome de liberación de citoquinas (SLC) y toxicidades
neurológicas. Es esencial comprender el programa de Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS, por sus siglas en inglés) y/o la experiencia en el uso del fármaco, así
como los recursos para monitorizar de cerca al paciente. Es importante que se sigan estrictamente las instrucciones para la preparación y la administración del producto de blinatumomab
(incluida la mezcla) a fin de reducir al mínimo los errores de medicación, incluidas las subdosis y las sobredosis. Para más detalles, ver https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.
cfm?event=overview.processpplNo=125557.
o El inotuzumab ozogamicina no está aprobado por el Organismo para el Control de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration – FDA) para los niños y se asocia con
hepatotoxicidad, incluida la enfermedad veno-oclusiva hepática mortal o que pone en peligro la vida, y con un aumento del riesgo de mortalidad sin recidiva después de un trasplante de células
madre hematopoyéticas (TCMH). Para más detalles, ver: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761040s000lbl.pdf.
p El tisagenlecleucel se asocia con el síndrome de liberación de citoquinas (SLC), que incluye reacciones mortales o que ponen en peligro la vida. No administrar a pacientes con infección activa
o trastornos inflamatorios. Tratar el SLC grave o que ponga en peligro la vida con tocilizumab. Las toxicidades neurológicas, que pueden ser graves o poner en peligro la vida, pueden ocurrir
después del tratamiento, incluso simultáneamente con el SLC. Monitorizar los eventos neurológicos después del tratamiento. Proporcionar tratamiento de soporte según sea necesario. El
tisagenlecleucel está disponible solamente a través de un programa restringido basado en una Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS, por sus siglas en inglés). Para más
detalles, ver: https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/UCM573941.pdf.
q Ver Principios de tratamiento sistémico - inmunoterapia (LLAPED-F [10 de 12]).
Continuación
® ®
7 DE 12

Índice
LLA Ph-positivoa
• Ensayo clínico • Quimioterapia principal + TKI, seguida de TCMH después de que la RC se haya logrado.
• Los regímenes enumerados en (LLAPED-F [7 de 12]) para la LLA Ph-negativo pueden considerarse para la LLA
Ph-positivo con los TKI que se enumeran a continuación.
• TKI a considerar:
Dasatinib
Imatinib
• Blinatumomab (TKI intolerante/refractaria)n,25,33
• Tisagenlecleucel (intolerante a TKI/enfermedad refractaria o recidiva post-TCMH)p,q,28
• Inotuzumab ozogamicina (intolerante a TKI/refractariao,26,27
n El
Blinatumomab puede causar efectos adversos graves, potencialmente mortales o mortales, como el SLC y toxicidades neurológicas. Es esencial comprender el programa REMS y/o
la experiencia en el uso del fármaco, así como los recursos para monitorizar de cerca al paciente. Es importante que se sigan estrictamente las instrucciones para la preparación y la
administración del producto de blinatumomab (incluida la mezcla) a fin de reducir al mínimo los errores de medicación, incluidas las subdosis y las sobredosis. Para más detalles, ver
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.processpplNo=125557.
inotuzumab ozogamicina no está aprobado por el Organismo para el Control de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration – FDA) para los niños y se asocia con
o El
hepatotoxicidad, incluida la enfermedad veno-oclusiva hepática mortal o que pone en peligro la vida, y con un aumento del riesgo de mortalidad sin recidiva después de un trasplante de
células madre hematopoyéticas (TCMH). Para más detalles, ver: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761040s000lbl.pdf.
p El tisagenlecleucel se asocia con el síndrome de liberación de citoquinas (SLC), que incluye reacciones mortales o que ponen en peligro la vida. No administrar a pacientes con
infección activa o trastornos inflamatorios. Tratar el SLC grave o que ponga en peligro la vida con tocilizumab. Las toxicidades neurológicas, que pueden ser graves o poner en peligro
la vida, pueden ocurrir después del tratamiento, incluso simultáneamente con el SLC. Monitorizar los eventos neurológicos después del tratamiento. Proporcionar tratamiento de soporte
según sea necesario. El tisagenlecleucel está disponible solamente a través de un programa restringido basado en una Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS, por
sus siglas en inglés). Para más detalles, ver: https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/UCM573941.pdf.
q Ver Principios de tratamiento sistémico - inmunoterapia (LLAPED-F [10 de 12]).
Continuación
® ®
8 DE 12

Índice
LLA-Ta
• Ensayo clínico • Regímenes que contienen nelarabina: p. ej., nelarabina, ciclofosfamida y etopósido34
• Régimen que contiene bortezomib: p. ej., bortezomib, vincristina, doxorubicina, pegaspargasa y prednisona o
dexametasona23
• Bloque 1 UKALL R3: dexametasona, mitoxantrona, pegaspargasa y vincristina20
• Bloque 1 Berlín-Frankfurt-Münster (BFM) de intenisificación: dosis altas de metotrexato, dosis altas de
citarabina, dexametasona, vincristina, pegaspargasa y ciclofosfamida22
• Considerar el régimen basado en el TKI si hay translocación de clase ABL
Continuación
® ®
9 DE 12

Índice

Terapia de células CAR-T (receptor de antígeno quimérico de células T) que reconoce el antígeno tumoral CD19
Tisagenlecleucelp
• La indicación de la etiqueta de la FDA para el uso del tisagenlecleucel es para pacientes <26 años y con LLA-B CD19+ que es refractaria o con ≥2 recidivas.
Cabe destacar que la experiencia publicada sobre el uso de la terapia de células CAR-T en niños de menos de 12 meses de edad ha sido limitada.
La recidiva incluye enfermedad medular y/o extramedular. Las células CAR-T han mostrado actividad contra la enfermedad extramedular.
• Antes de la aféresis para la recolección de células T, considerar la posibilidad de evitar los agentes que puedan tener un impacto significativo en el
recuento absoluto de linfocitos y/o en la función de las células T.
• Se sugiere el siguiente régimen de depleción linfocítica antes de la infusión de tisagenlecleucel (con alternativas permitidas):
Fludarabina (30 mg/m2 IV diarios durante 4 días)
Ciclofosfamida (500 mg/m2 IV diarios durante 2 días empezando con la primera dosis de fludarabina)
Infundir el tisagenlecleucel de 2 a 14 días después de la finalización de la quimioterapia de depleción linfocítica. Se recomienda evaluar la respuesta 28
días después de la infusión de tisagenlecleucel.
• Las recomendaciones para el control de la toxicidad por síndrome de liberación de citoquinas (SLC) o de la neurotoxicidad se incluyen en el prospecto
del tisagenlecleucel. El tocilizumab y los corticosteroides son las principales opciones para controlar el RLC y la neurotoxicidad.35,36 Ver la clasificación
de consenso de la Sociedad Americana de Trasplantes y Terapia Celular (ASTCT, antes ASBMT)37 y la Guía CARTOX de control38 para una clasificación,
monitorización y control detallados de la toxicidad de las células CAR-T.
• Hipogammaglobulinemia: Monitorizar los niveles de IgG después del tratamiento con tisagenlecleucel y reemplazarlo con inmunoglobulina intravenosa o
subcutánea según las pautas estándar (generalmente aceptadas para reponer la IgG <400 mg/dL).
• Los pacientes pueden ser monitorizados para detectar aplasia de células B (BCA, por sus siglas en inglés) como una medida sustitutiva de persistencia
funcional de las células CAR-T.
• El papel del TCMH alogénico de consolidación después del tisagenlecleucel no está claro. La persistencia del tisagenlecleucel (persistencia de la BCA) se
han asociado con respuestas clínicas duraderas sin un posterior TCMH.28
• No hay consenso sobre el papel de la vacunación posterior en pacientes con persistencia funcional de células CAR-T.
• Fomentar la participación de los pacientes en el Registro de Terapia Celular del Centro para la Investigación Internacional de Trasplantes de Sangre y
Médula Ósea (CIBMTR).r
p El tisagenlecleucel se asocia con el síndrome de liberación de citoquinas (SLC), que incluye reacciones mortales o que ponen en peligro la vida. No administrar a pacientes con
infección activa o trastornos inflamatorios. Tratar el SLC grave o que ponga en peligro la vida con tocilizumab. Las toxicidades neurológicas, que pueden ser graves o poner en peligro
la vida, pueden ocurrir después del tratamiento, incluso simultáneamente con el SLC. Monitorizar los eventos neurológicos después del tratamiento. Proporcionar tratamiento de soporte
según sea necesario. El tisagenlecleucel está disponible solamente a través de un programa restringido basado en una Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS, por
sus siglas en inglés). Para más detalles, ver: https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/UCM573941.pdf.
r El CIBMTR hace un seguimiento de los datos de seguridad y eficacia después de la terapia comercializada de células CAR-T. Para más detalles, ver https://www.cibmtr.org/
DataManagement/DataCollectionForms/Documents/4100/Rev5.0/4100R5.pdf.
Referencias
® ®
10 DE 12

Índice
PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO SISTÉMICO - REFERENCIAS

1 Angiolollo A, Schore RJ, Kairalla J, et al. Excelentes resultados con la reducción de 13 Pieters
R, De Lorenzo P, Ancliffe P, et al. Outcome of infants younger than 1 year with
la frecuencia de los pulsos de vincristina y dexametasona en niños con leucemia acute lymphoblastic leukemia treated with the Interfant-06 Protocol: Results from an
linfoblástica aguda de riesgo B del National Cancer Institute (NCI) (SR B-ALL): A Report international phase III randomized study. J Clin Oncol 2019;37:2246-2256.
from Children’s Oncology Group (COG) Study AALL0932. Blood 2019;134:824. 14 Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al. A treatment protocol for infants younger than
2 Burke MJ, Salzer WL, Devidas M, et al. Replacement of cyclophosphamide/cytarabine/ 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a
mercaptopurine with cyclophosphamide /etoposide during Consolidation/Delayed multicentre randomised trial. Lancet 2007;370:240-250.
Intensification does not improve outcome for pediatric B-ALL: a report from the COG. 15 Salzer WL, Jones TL, Devidas M, et al. Decreased induction morbidity and mortality
Haematologica 2019;104:986-992. following modification to induction therapy in infants with acute lymphoblastic leukemia
3 Salzer WL, Burke MJ, Devidas M, et al. Toxicity associated with intensive postinduction enrolled on AALL0631: a report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood
therapy incorporating clofarabine in the very high-risk stratum of patients with newly Cancer 2015;62:414-418.
diagnosed high-risk B-lymphoblastic leukemia: A report from the Children’s Oncology 16 Maloney K, Devidas M, Mattano LA, et al. Excellent event free (EFS) and overall
Group study AALL1131. Cancer 2018;124:1150-1159. survival (OS) for children with standard risk acute lymphoblastic leukemia (SR
4 Vrooman LM, Blonquist TM, Supko JG, et al. Eficacia y toxicidad de la pegasparasa y la ALL) despite the absence of a significant impact on outcome with the addition of an
calasparasa pegol en la leucemia linfoblástica aguda/linfoma infantil: Results of DFCI 11- intensified consolidation: Results of Children’s Oncology Group (COG) AALL0331. Blood
001. J Clin Oncol 2019;37:10006. 2013;122:837.
5 Jeha S, Pei D, Choi J, et al. Improved CNS Control of Childhood Acute Lymphoblastic 17 Larsen EC, Devidas M, Chen S, et al. Dexamethasone and high-dose methotrexate
Leukemia Without Cranial Irradiation: St Jude Total Therapy Study 16. J Clin Oncol improve outcome for children and young adults with high-risk B-acute lymphoblastic
2019;37:3377-3391. leukemia: A report from Children’s Oncology Group Study AALL0232. J Clin Oncol
6 Reshmi SC, Harvey RC, Roberts KG, et al. Targetable kinase gene fusions in high-risk 2016;34:2380-2388.
B-ALL: a study from the Children’s Oncology Group. Blood 2017;129:3352-3361. 18 Vrooman LM, Blonquist TM, Harris MH, et al. Refining risk classification in childhood B
7 Inaba H, Azzato EM, Mullighan CG. Integration of next-generation sequencing to treat acute lymphoblastic leukemia: results of DFCI ALL Consortium Protocol 05-001. Blood
acute lymphoblastic leukemia with targetable lesions: The St. Jude Children’s Research Adv 2018;2:1449-1458.
Hospital approach. Front Pediatr 2017;5:258. 19 Tasian SK, Assad A, Hunter DS, et al. A phase 2 study of ruxolitinib with chemotherapy in
8 Biondi
A, Schrappe M, De Lorenzo P, et al. Imatinib after induction for treatment of children children with Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia (INCB18424-
and adolescents with Philadelphia-chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia 269/AALL1521): Dose-finding results from the Part 1 safety phase. Blood 2018;ASH
(EsPhALL): a randomised, open-label, intergroup study. Lancet Oncol 2012;13:936-945. Abstract 555.
9 Slayton
WB, Schultz KR, Kairalla JA, et al. Dasatinib plus intensive chemotherapy in
20 Parker C, Waters R, Leighton C, et al. Effect of mitoxantrone on outcome of children with
children, adolescents, and young adults with Philadelphia chromosome-positive acute first relapse of acute lymphoblastic leukaemia (ALL R3): an open-label randomised trial.
lymphoblastic leukemia: Results of Children’s Oncology Group Trial AALL0622. J Clin Lancet 2010;376:2009-2017.
Oncol 2018;36:2306-2314. 21 Raetz EA, Borowitz MJ, Devidas M, et al. Reinduction platform for children with first
10 Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, et al. Improved early event-free survival with imatinib marrow relapse of acute lymphoblastic Leukemia: A Children’s Oncology Group
in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a children’s oncology Study[corrected]. J Clin Oncol 2008;26:3971-3978.
group study. J Clin Oncol 2009;27:5175-5181.
22 Tallen G, Ratei R, Mann G, et al. Long-term outcome in children with relapsed acute

11 Schultz KR, Carroll A, Heerema NA, et al. Long-term follow-up of imatinib in pediatric lymphoblastic leukemia after time-point and site-of-relapse stratification and intensified
Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Children’s Oncology short-course multidrug chemotherapy: results of trial ALL-REZ BFM 90. J Clin Oncol
Group study AALL0031. Leukemia 2014;28:1467-1471. 2010;28:2339-2347.

12 Winter SS, Dunsmore KP, Devidas M, et al. Safe integration of nelarabine into intensive 23 Horton TM, Whitlock JA, Lu X, et al. Bortezomib reinduction chemotherapy in high-
chemotherapy in newly diagnosed T-cell acute lymphoblastic leukemia: Children’s risk ALL in first relapse: a report from the Children’s Oncology Group. Br J Haematol
Oncology Group Study AALL0434. Pediatr Blood Cancer 2015;62:1176-1183. 2019;186:274-285.
Continuación
® ®
11 DE 12

Índice
PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO SISTÉMICO - REFERENCIAS

24 Kantarjian H, Stein A, Gokbuget N, et al. Blinatumomab versus chemotherapy for 32 Harris RE, Sather HN, Feig SA. High-dose cytosine arabinoside and L-asparaginase in
advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2017;376:836-847. refractory acute lymphoblastic leukemia: the Children’s Cancer Group experience. Med
25 von Stackelberg A, Locatelli F, Zugmaier G, et al. Phase I/phase II study of blinatumomab Pediatr Oncol 1998;30:233-239.
in pediatric patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 33 Martinelli G, Boissel N, Chevallier P, et al. Complete hematologic and molecular response
2016;34:4381-4389. in adult patients with relapsed/refractory Philadelphia chromosome-positive B-precursor
26 Bhojwani D, Sposto R, Shah NN, et al. Inotuzumab ozogamicin in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia following treatment with blinatumomab: Results from a
relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2019;33:884-892. phase II, single-arm, multicenter study. J Clin Oncol 2017;35:1795-1802.
27 Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al. Inotuzumab ozogamicin versus standard 34 Whitlock J, dalla Pozza L, Goldberg JM, et al. Nelarabine in combination with etoposide
therapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2016;375:740-753. and cyclophosphamide is active in first relapse of childhood T-acute lymphocytic
28 Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults leukemia (T-ALL) and T-lymphoblastic lymphoma (T-LL). Blood 2014;124:795.
with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2018;378:439-448. 35 Brudno JN, Kochenderfer JN. Toxicities of chimeric antigen receptor T cells: recognition
29 Hijiya N, Thomson B, Isakoff MS, et al. Phase 2 trial of clofarabine in combination with and management. Blood 2016;127:3321-3330.
etoposide and cyclophosphamide in pediatric patients with refractory or relapsed acute 36 Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy -
lymphoblastic leukemia. Blood 2011;118:6043-6049. assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol 2018;15:47-62.
30 Miano M, Pistorio A, Putti MC, et al. Clofarabine, cyclophosphamide and etoposide 37 Lee DW, Santomasso B, Locke F, et al. ASTCT consensus grading for cytokine release
for the treatment of relapsed or resistant acute leukemia in pediatric patients. Leuk syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells. Biol Blood
Lymphoma 2012;53:1693-1698. Marrow Transplant 2019;25:625-638.
31 Gabriel MA, O’Brien TA, Tapp H, et al. Fludarabine, idarubicin and high dose cytarabine 38 Mahadeo KM, Khazal SJ, Abdel-Azim H, et al. Management guidelines for paediatric
(FLAG-IDA) followed by allogeneic transplantation: A successful strategy for remission patients receiving chimeric antigen receptor T cell therapy. Nat Rev Clin Oncol
re-induction in high risk pediatric patients with relapsed, refractory and secondary acute 2019;16:45-63.
leukemias. Blood 2006;108:3145.
® ®
12 DE 12

Índice
FARMACOGENÓMICA1-5
• Los polimorfismos genéticos de los genes que intervienen en el metabolismo de los fármacos pueden influir significativamente en el perfil de toxicidad
de muchos agentes quimioterapéuticos diferentes. Existen datos suficientes sobre 2 genes que intervienen en el metabolismo de la tiopurina, la tiopurina
metiltransferasa (TPMT) y la nudix hidrolasa 15 (NUDT15), para ayudar a orientar las decisiones relativas a la dosificación de los fármacos.
• Antes de iniciar el tratamiento con tiopurina, o si se encuentra una toxicidad excesiva después del tratamiento con tiopurinas, se debe considerar la
posibilidad de realizar pruebas genéticas de los alelos de pérdida de función TPMT y NUDT15.
• Los alelos sin función más comunes para el TPMT son: *2, *3A, *3B, *3C, y *4.
• Los heterocigotos llevan un alelo de función normal con actividad TPMT normal (*1) y un alelo sin función (p. ej., *1/*2, *1/*3A). La frecuencia estimada es
del 3% al 14% de los pacientes.
• Los homocigotos llevan dos alelos sin función (p. ej., *2/*3A, *3C/*3A). La frecuencia estimada es del 0,5% al 0,03% de los pacientes.
• Las recomendaciones de dosificación para los pacientes que son heterocigotos u homocigotos para los alelos sin función del TPMT se muestran en la
Tabla 1.
• En el caso de los pacientes homocigotos con función normal TPMT y NUDT15, que no parecen tolerar las tiopurinas, considerar la posibilidad de medir los
metabolitos de la tiopurina eritrocitaria y/o la actividad de la TPMT eritrocitaria. Las pruebas genéticas pueden fallar en la identificación de los alelos sin
función raros o no descubiertos previamente.
Tabla 1: Las pautas de dosificación de las tiopurinas se basan en el fenotipo TPMTa
Genotipo/fenotipo Recomendaciones de dosificación para 6-MP Recomendaciones de dosificación para 6-TG
Homocigótico para los alelos La dosis inicial debe basarse en el protocolo de tratamiento La dosis inicial debe basarse en el protocolo de tratamiento
de función normal (p. ej., *1/*1); (normalmente 75 mg/m2/día). Deje pasar 2 semanas para (normalmente 60 mg/m2/día). Deje pasar 2 semanas para
metabolizador normal lograr un estado estable antes de hacer cualquier ajuste de lograr un estado estable antes de hacer cualquier ajuste de
la dosis. la dosis.
Heterocigoto para el alelo sin Empezar desde el 30% al 80% de la dosis completa. Reducir la dosis inicial en un 30% a un 80%.b Ajustar
función (p. ej., *1/*2, 3A, 3B, 3C, o 4); Ajustar la dosis en base al grado de mielosupresión según la dosis en base al grado de mielosupresión según el
metabolizador intermediob el protocolo. Permitir de 2 a 4 semanas para alcanzar el protocolo. Permitir de 2 a 4 semanas para alcanzar el
estado estable antes de hacer cualquier ajuste de la dosis. estado estable antes de hacer cualquier ajuste de la dosis.
Homocigótico para los alelos sin Comenzar en ~10% de la dosis completa. Ajustar la dosis Comenzar en ~10% de la dosis completa según lo dictado
función (p. ej., *2/*3A, *3C/*4); en base al grado de mielosupresión según lo dictado por por el protocolo. Permitir de 4 a 6 semanas para alcanzar el
metabolizador deficiente el protocolo. Permitir de 4 a 6 semanas para alcanzar el estado estable antes de hacer cualquier ajuste de la dosis.
estado estable antes de hacer cualquier ajuste de la dosis.
a Adaptado a partir de Relling M, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for thiopurine dosing based on TPMT and
NUDT15 genotypes: 2018 update. Clin Pharmacol Ther 2019;105:1095-1105.
b Para los pacientes que ya reciben dosis iniciales reducidas de tiopurinas (<75 mg/m2/día de 6-MP o <40 mg/m2/día de 6-TG) puede que no sea necesaria una mayor reducción de la
dosis.
Continuación
Ensayos clínicos: La NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar Referencias
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. LLAPED-G
® ®
1 DE 3

Índice
FARMACOGENÓMICA1-5
• Hasta el 25% de los pacientes asiáticos y nativos americanos serán portadores de un alelo sin función Tabla 2: Variantes del alelo NUDT15
NUDT15. Los pacientes de diferente ascendencia también pueden ser portadores de un alelo sin *2 p.Val18_vAL19insGlyVal/p.Arg139/Cys
función NUDT15, pero a una frecuencia baja.
*3 p.Arg139Cys
• Los pacientes se pueden clasificar en 3 grupos con una actividad variable de NUDT15 según su
diplotipo (ver Tabla 2 para las alteraciones genéticas específicas asociadas a los alelos de baja *4 p.Arg139His
actividad): *5 p.Val18lle
Metabolizador extensivo o normal: *1/*1
Metabolizador intermedio: *1/*2, *1/*3, *1/*4, y *1/*5
Metabolizador deficiente: *3/*5, *2/*3, y *3/*3
Tabla 3: Las directrices de dosificación de las tiopurinas se basan en el fenotipo NUDT15a
Genotipo/fenotipo Recomendaciones de dosificación para 6-MP Recomendaciones de dosificación para 6-TG
Homocigótico para los alelos La dosis inicial debe basarse en el protocolo de tratamiento La dosis inicial debe basarse en el protocolo de tratamiento
de función normal (p. ej., *1/*1); (normalmente 75 mg/m2/día). Deje pasar 2 semanas para (normalmente 60 mg/m2/día). Deje pasar 2 semanas para
metabolizador normal lograr un estado estable antes de hacer cualquier ajuste de lograr un estado estable antes de hacer cualquier ajuste de
la dosis. la dosis.
Heterocigoto para el alelo sin función Empezar desde el 30% al 80% de la dosis completa. Empezar desde el 50% al 80% de la dosis completa.
(p. ej., *1/*2, *3, o *9); metabolizador Ajustar la dosis en base al grado de mielosupresión según Ajustar la dosis en base al grado de mielosupresión según
intermedioc el protocolo. Permitir de 2 a 4 semanas para alcanzar el el protocolo. Permitir de 2 a 4 semanas para alcanzar el
estado estable antes de hacer cualquier ajuste de la dosis. estado estable antes de hacer cualquier ajuste de la dosis.
Homocigótico para los alelos sin Empieza con 10 mg/m2/día. Ajustar la dosis en base al Empezar desde el al 25% de la dosis completa. Ajustar
función (p. ej., *2/*3); metabolizador grado de mielosupresión según el protocolo. Permitir de 4 a la dosis en base al grado de mielosupresión según el
deficiente 6 semanas para alcanzar el estado estable antes de hacer protocolo. Permitir de 4 a 6 semanas para alcanzar el
cualquier ajuste de la dosis. estado estable antes de hacer cualquier ajuste de la dosis.
a Adaptado a partir de Relling M, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for thiopurine dosing based on TPMT and
NUDT15 genotypes: 2018 update. Clin Pharmacol Ther 2019;105:1095-1105.
c En el caso de los metabolizadores intermedios, los pacientes que reciben dosis iniciales ya reducidas (<75 mg/m2/día de 6-MP o <40 mg/m2/día 6-TG) de tiopurinas, como en las fases
sin mantenimiento de algunos regímenes de tratamiento de la LLA, puede que no sea necesaria una mayor reducción de la dosis.
® ®
2 DE 3

Índice
REFERENCIAS
1 RellingM, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes:
2018 update. Clin Pharmacol Ther 2019;105:1095-1105.
2 Moriyama T, Nishil R, Perez-Andreu V, et al. NUDT15 polymorphisms alter thiopurine metabolism and hematopoietic toxicity. Nat Genet 2016;48:367‑373.
3 Yi E, Choi Y, Choi R, et al. NUDT15 variants cause hematopoietic toxicity with low 6-TGN levels in children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer Res Treat 2018;50:872-882.
4 Lee SHR, and Yang JJ. Pharmacogenomics in acute lymphoblastic leukemia. Best Pract Res Clin Haematol 2017;30:229-236.
5 Al-Mahayri ZN, Patrinos GP, and Ali BR. Pharmacogenomics in acute lymphoblastic leukemia: promises and limitations. Pharmacogenomics 2017;18:687-699.
® ®
3 DE 3

Índice
EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
Criterios de respuesta para la sangre y la médula ósea:

• RC
Sin blastos circulantes o enfermedad extramedular
◊ Sin linfadenopatía, esplenomegalia, infiltración de piel/encías, masa testicular o afectación del SNC
Médula conhematopoyesis trilineal (TLH) y <5% (M1) o <1% mediante citometría de flujo o prueba moleculara
Con recuperación del recuento sanguíneo = recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >1000/μL y plaquetas >100.000/μL
Sin recurrencia durante 4 semanas
• RC con recuperación incompleta del recuento sanguíneo (RCi)
Cumple con todos los criterios de RC, excepto el recuento de plaquetas y/o ANC
• Índice de respuesta global (TRG = RC + RCi)
• Enfermedad refractaria
Fracaso en el logro de la RC al final de la inducción
• Enfermedad progresiva (EP)
Aumento de al menos un 25% en el número absoluto de blastos circulantes o de médula ósea o desarrollo de enfermedades extramedulares
• Enfermedad recidivante
Reaparición de blastos en la sangre o en la médula ósea >5% (M2 o mayor) o >1% con hallazgos moleculares previos/de apoyo o en cualquier sitio
extramedular después de una RC
Criterios de respuesta para la enfermedad del SNC:

• Remisión del SNC: Logro del estado SNC-1 (ver LLAPED-C) en un paciente con estado SNC-2 o SNC-3 en el momento del diagnóstico.
• Recaída del SNC: Nuevo desarrollo del estado SNC-3 o signos clínicos de leucemia del SNC como parálisis del nervio facial, afectación del
cerebro/ojos o síndrome hipotalámico sin otra explicación. Nuevo desarrollo del estado SNC-2 en 2 punciones lumbares consecutivas (con un intervalo
de 2 a 4 semanas) con confirmación por inmunofenotipo u otros métodos de pruebas moleculares.
a La prueba molecular incluye: citometría de flujo, PCR, NGS y FISH. Si hay algún resultado equívoco, repetir en 2-4 semanas dada la alta sospecha de recidiva.
LLAPED-H

Índice
ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL
• La EMR en la LLA se refiere a la presencia de células leucémicas por debajo del umbral de detección mediante métodos morfológicos convencionales. Los
pacientes que lograron una RC mediante evaluación morfológica solamente pueden albergar potencialmente un gran número de células leucémicas en la
médula ósea.
• La EMR es un componente esencial de la evaluación del paciente durante el ciclo de la terapia secuencial. Si no se dispone localmente de una tecnología
para la evaluación de la EMR validada con la sensibilidad apropiada, hay pruebas disponibles comercialmente.
• Los estudios en niños y adultos con LLA han demostrado la fuerte correlación entre la EMR y el riesgo de recidiva, así como la importancia pronosticativa
de las mediciones de la EMR durante y después de la terapia de inducción inicial.
• Hay datos que apoyan la importancia de las pruebas de la EMR en la LLA de células T (todos los inmunofenotipos),1,2 de novo3,4 y LLA-B en recidiva,5-7 y
LLA infantil.8
• Los métodos más frecuentemente empleados para la evaluación de la EMR incluyen ensayos de citometría de flujo de 6 colores9,10 diseñados
específicamente para detectar inmunofenotipos anormales de EMR, ensayos de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (RQ-
PCR) (p. ej., reordenamientos clonales de la inmunoglobulina [IG], genes de receptores de células T [TCR]), ensayos de PCR cuantitativa de transcriptasa
reversa (RT-qPCR) (p. ej., BCR/ABL1), y ensayos basados en NGS para detectar genes de fusión o reordenamientos clónicos en loci de IG y TCR (no
requiere iniciadores específicos para el paciente).
El tratamiento previo con inmunoterapia o TCMH puede afectar la interpretación de los resultados de la EMR basada en la citometría de flujo. La EMR
debe realizarse en un laboratorio con experiencia en la realización de estudios de EMR en este entorno.
• La muestra óptima para la evaluación de la EMR es la primera extracción o la primera extracción del aspirado de médula ósea.
• Los métodos actuales de citometría de flujo9,10 o los métodos de PCR pueden detectar células leucémicas en un umbral de sensibilidad de al menos 1x10-4
células mononucleares de médula ósea (CMNMO).11,12 La tasa de concordancia para la detección de la EMR entre estos métodos a este nivel de detección
es >90%. La tasa de concordancia para la detección de MRD entre estos métodos a este nivel de detección es >90%.
Momento para la evaluación de la EMR:
◊ Al completar la inducción (de novo o recidiva).
◊ Al final de la consolidación.
◊ Los puntos temporales adicionales deben determinarse por el régimen utilizado.
◊ En el caso de algunas técnicas, puede ser necesaria o útil una muestra de referencia para facilitar futuras evaluaciones del EMR.
• La cuantificación de la EMR puede verse afectada por la aplasia de la médula ósea y algunos protocolos requieren la recuperación del recuento antes
de enviar las muestras de EMR. Los estudios con las muestras de EMR enviadas durante la aplasia pueden necesitar ser repetidos después de la
recuperación del recuento.
Referencias
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. LLAPED-I
® ®
1 DE 2

Índice
ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL

REFERENCIAS
1 Schrappe M, Valsecchi MG, Bartram CR, et al. Late MRD response determines relapse risk overall and in subsets of childhood T-cell ALL: results of the AIEOP-BFM-ALL 2000 study.
Blood 2011 Aug 25;118:2077-84.
2 Wood BL, Winter SS, Dunsmore KP, et al. T-lymphoblastic leukemia (T-ALL) shows excellent outcome, lack of significance of the early thymic precursor (ETP) immunophenotype, and
validation of the prognostic value of end-induction minimal residual disease (MRD) in Children’s Oncology Group (COG) Study AALL0434. Blood 2014;124:1.
3 Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a
Children’s Oncology Group study. Blood 2008;111:5477-85.
4 Conter V, Bartram CR, Valsecchi MG, et al. Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with B-cell precursor acute lymphoblastic
leukemia: results in 3184 patients of the AIEOP-BFM ALL 2000 study. Blood 2010;115:3206-3214.
5 Eckert C, von Stackelberg A, Seeger K, et al. Minimal residual disease after induction is the strongest predictor of prognosis in intermediate risk relapsed acute lymphoblastic
leukaemia—long-term results of trial ALL- REZ BFM P95/96. Eur J Cancer 2013;49:1346-1355.
6 Bader P, Kreyenberg H, Henze GH, et al. Prognostic value of minimal residual disease quantification before allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic
leukemia: the ALL-REZ BFM Study Group. J Clin Oncol 2009;27:377-384.
7 Eckert C, Hagedorn N, Sramkova L, et al. Monitoring minimal residual disease in children with high-risk relapses of acute lymphoblastic leukemia: prognostic relevance of early and late
assessment. Leukemia 2015;29:1648-1655.
8 Van der Velden VH, Corral L, Valsecchi MG, et al. Prognostic significance of minimal residual disease in infants with acute lymphoblastic leukemia treated within the Interfant-99 protocol.
Leukemia 2009;23:1073-1079.
9 Gaipa G, Cazzaniga G, Valsecchi MG, et al. Time point-dependent concordance of flow cytometry and real-time quantitative polymerase chain reaction for minimal residual disease
detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2012;97(10):1582-1593.

10 Denys B, van der Sluijs-Gelling AJ, Homburg C, et al. Improved flow cytometric detection of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2013;27:635-
641.
11 Bruggemann M, Schrauder A, Raff T, et al. Standardized MRD quantification in European ALL trials: proceedings of the Second International Symposium on MRD assessment in Kiel,
Germany, 18-20 September 2008. Leukemia 2010;24:521-535.
12 Campana D. Minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010;2010:7-12.
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. LLAPED-I
® ®
2 DE 2

Índice
PRINCIPIOS DE TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS
Indicaciones para el TCMH (células B) en primera remisión Indicaciones para el TCMH (células B) en entornos sin primera remisión
• Citogenética desfavorable • Fallo de inducción (médula M3): recomendar TCMH después de alcanzar el
Considerar la TCMH si mutación MLL/KMT2A (<6 meses de edad) con estado negativo de EMR.
características de riesgo alto (Ver LLAPED-7).a,1 • RC2: considerar el TCMH basándose en el momento de la recidiva (o
• EMR enfermedad refractaria) y el fenotipo leucémico; ver LLAPED-J (2 de 5).
Considerar el TCMH si la EMR ≥0,01% postconsolidación (semana 9-12 • RC3: recomendar TCMH.
del diagnóstico)b,2 • Para un paciente con afectación del SNC en el momento de la recidiva (o
• Otras consideraciones enfermedad refractaria), considerar un refuerzo del SNC en el momento de
El papel del TCMH para los pacientes con LLA hipodiploide en RC1 no se la administración de la irradiación corporal total (ICT). Para aquellos sin
ha establecido todavía, incluso tampoco para pacientes EMR positivos en afectación del SNC en el momento de la recidiva (o enfermedad refractaria),
la inducción final3-8 no hay evidencia clara de que el refuerzo del SNC prevenga una recidiva
◊ El TCMH para la LLA hipodiploide puede considerarse en el marco de posterior del SNC.11,12
un ensayo clínico. • Para la enfermedad recidivante/refractaria, ver LLAPED-J (2 de 5).
El TCMH no está indicado para LLA Ph+ en CR1 (mientras en tratamiento
con TKI más quimioterapia sistémica)c,9,10 Indicaciones para el TCMH (células T)
En el caso de los pacientes EMR positivos (≥0,01%) al final de la • El TCMH debe ser considerado para:
inducción, no hay pruebas suficientes que sugieran una ventaja de Pacientes con EMR positivo (>0,1%) al completar la consolidación. Se
supervivencia para el TCMH, incluso en pacientes con mutaciones debe dar una terapia adicional antes del TCMH para lograr la negatividad
activadoras de la quinasa (es decir, IKZF1, CDKN2A/B, PDGFRB, ABL1, de la EMR. Ver LLAPED-F (9 de 12).
ABL2, CSF1R, JAK2, CRLF, EPOR) o iAMP21. Fallo de inducción (médula M3).13
Pacientes con recidiva medular o extramedular (en cualquier momento).14
Ver LLAPED-J (2 de 5).
• Para la enfermedad recidivante/refractaria, ver LLAPED-J (2 de 5).
a En el estudio Interfant-99 se observó un posible beneficio del TCMH en niños <6 meses con reordenamientos de LLM y una respuesta deficiente a los corticoides sistémicos en el día 8
(inducción), o un RGB en el diagnóstico inicial >300 x 109/L.
b EMR basada en la citometría de flujo, PCR o NGS.
c La LLA Ph+ en RC1 no requiere TCMH siempre que el paciente sea EMR negativo (<0,01%) post-consolidación y esté siendo tratado en un régimen pediátrico intensivo más TKI.
Considerar el TCMH (para LLA Ph+) si recae (en cualquier momento), o la EMR ≥0,01% (en la semana 9-12).
Continuación
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. LLAPED-J
® ®
1 DE 5

Índice
TIEMPO DE RECIDIVA15-23 Si La EMR ≥0,01%

dentro de las
≥36 meses desde el diagnóstico inicial Terapia posterior 4-8 semanas de la
Medular reinducción, o cualquier
(aislada o recidiva posterior
combinada)
<36 meses desde el diagnóstico inicial Terapia posterior
LLA-B en Considerar
primera el TCMHe
recidiva
<18 meses desde el diagnóstico inicial Terapia posterior
Extramedular
(aislado) Enfermedad EM
persistente dentro de
≥18 meses desde el diagnóstico iniciald Terapia posterior las 4-8 semanas de la
reinducción, o cualquier
recidiva posterior
Medular
(aislada o En cualquier momento24 Terapia posterior
LLA-T en combinada)
primera Considerar
recidiva el TCMHe
Extramedular
En cualquier momento24 Terapia posterior
(aislado)
d Para recidivas EM aisladas tardías, si el paciente logra RC2 conterapia de reinducción/de rescate, no está indicado el TCMH.
e La consideración para el TCMH depende de la disponibilidad del donante y del estado clínico del paciente en el momento del posible TCMH.
Continuación
® ®
2 DE 5

Índice
Tipo de donante
• Donante no emparentado vs. donante emparentado
En niños/adultos jóvenes sometidos a TCMH para la LLA, no hay ventaja de supervivencia global (SG) y supervivencia libre de eventos (SLE) por tipo de
donante cuando se compara el uso de donantes no emparentados (DNE) con donantes emparentados (DE).25
• Sangre de cordón umbilical (SCU) de donantes no emparentados26-28
Permite una adquisición rápida y una coincidencia más indulgente de compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos (HLA, por sus siglas en
inglés).
◊ No se observan diferencias de resultados en el TCMH para la leucemia infantil cuando se compara la sangre de cordón umbilical (SCU) con DNE/DE.26
◊ Posibles tasas de recidiva más bajas usando SCU vs. DNE si el paciente es EMR-positivo pre-TCMH.27
◊ No hay ventaja de supervivencia para el TCMH doble (vs. simple) de la sangre de cordón umbilical en niños/adultos jóvenes, cuando se dispone de
una unidad de un solo cordón umbilical con una dosis celular adecuada.28
• La función de los trasplantes haploidénticos para la leucemia infantil se ha examinado en varios estudios individuales y multicéntricos, con perfiles de
eficacia potencial y toxicidad favorable. Los trasplantes haploidénticos (con ciclofosfamida posterior al trasplante o depleción αβ) pueden considerarse
una fuente alternativa de donantes, especialmente si no se dispone de un donante compatible con los HLA.29
Fuente de células donantes

• Cuando se compara la médula ósea con las células madre de sangre periférica (PSC) como fuente de células donantes, no hay ventaja de supervivencia
para el PSC en el trasplante de DNE. Se observan mayores tasas de enfermedad injerto contra huésped (EICH) con supervivencia equivalente en los
receptores de trasplantes de DNE con PSC (vs. médula). La fuente de células donantes óptima (médula vs. PSC) no se ha definido claramente con los
trasplantes de DE o haploidénticos. Debido al aumento de los riesgos de EICH aguda y crónica con PSC, el uso de PSC debe considerarse con precaución
para el TCMH en niños/adultos jóvenes con LLA.30,31
Régimen de acondicionamiento
• Tanto los regímenes que incluyen irradiación corporal total (ICT) como los que no incluyen ICT se han usado en el TCMH para niños y adultos jóvenes con
LLA. Estudios retrospectivos indican que la ICT puede ser superior a los regímenes que no incluyen ICT para niños con LLA.32,33 Se están investigando
los regímenes que no incluyen ICT.
• El uso de ICT en regímenes de acondicionamiento para la LLA demostró una ventaja de supervivencia libre de enfermedad independientemente de la
fuente del donante (trasplante de médula ósea [TMO] de DE vs. DNE).
Impacto del estado de la EMR pre-TCMH

• Se ha observado un mayor riesgo de recidiva en los niños con ≥0,1% de EMR pre-TCMH para la LLA, lo que sugiere la necesidad de alcanzar un nivel de
EMR <0,1% previo al TCMH.34,35
Referencias
® ®
3 DE 5

Índice

REFERENCIAS
1 Mann G, Attarbaschi A, Schrappe M, et al. Improved outcome with hematopoietic stem 16 Oliansky DM, Camitta B, Gaynon P, et al. Role of cytotoxic therapy with hematopoietic
cell transplantation in a poor prognostic subgroup of infants with mixed-lineage-leukemia stem cell transplantation in the treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia:
(MLL)-rearranged acute lymphoblastic leukemia: results from the Interfant-99 Study. Blood update of the 2005 evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 2012;18:505-
2010;116:2644-2650. 522.
2 Borowitz MJ, Wood BL, Devidas M, et al. Prognostic significance of minimal residual 17 Urdezo C, Valsecchi MG, Bacigalupo A, et al. Treatment of childhood acute lymphoblastic
disease in high risk B-ALL: a report from Children’s Oncology Group study AALL0232. leukemia in second remission with allogeneic bone marrow transplantation and
Blood 2015;126:964-968. chemotherapy: ten-year experience of the Italian Bone Marrow Transplantation Group and
3 Mulligan CG, Jeha S, Pei D, et al. Outcome of children with hypodiploid ALL treated with the Italian Pediatric Hematology Oncology Association. J Clin Oncol 1995;13:352-358.
risk-directed therapy based on MRD levels. Blood 2015;126:2896-2899. 18 Einsiedel HG, von Stackelberg A, Hartmann R, et al. Long-term outcome in children
4 Heerema NA, Nachman JB, Sather HN, et al. Hypodiploidy with less than 45 chromosomes with relapsed ALL by risk-stratified salvage therapy: results of trial acute lymphoblastic
confers adverse risk in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the leukemia-relapse study of the Berlin-Frankfurt-Münster Group 87. J Clin Oncol
children’s cancer group. Blood 1999;94:4036-4045. 2005;23:7942-7950.
5 Nachman JB, Heerema NA, Sather H, et al. Outcome of treatment in children with 19 Nguyen K, Devidas M, Cheng SC, et al. Factors influencing survival after relapse
hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood 2007;110:1112-1115. from acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Oncology Group study. Leukemia
6 Harrison CJ, Moorman AV, Broadfield ZJ, et al. Three distinct subgroups of hypodiploidy in 2008;22:2142-2150.
acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 2004;125:552-559. 20 Tallen G, Ratei R, Mann G, et al. Long-term outcome in children with relapsed acute
7 Pui CH, Rebora P, Schrappe M et al. Outcome of children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia after time-point and site-of-relapse stratification and intensified
lymphoblastic leukemia: A retrospective multinational study. J Clin Oncol 2019;37:770-779. short-course multidrug chemotherapy: results of trial ALL-REZ BFM 90. J Clin Oncol
8 McNeer J, Devidas M, Dai Y et al. Hematopoietic stem-cell transplantation does not 2010;28:2339-2347.
improve the poor outcome of children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia: A 21 Gaynon PS, Qu RP, Chappell RJ, et al. Survival after relapse in childhood acute
report from Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2019;37:780-789. lymphoblastic leukemia: impact of site and time to first relapse-the Children’s Cancer
9 Schultz KR, Carroll A, Heerema NA, et al. Long-term follow-up of imatinib in pediatric Group Experience. Cancer 1998;82:1387-1395.
Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Children’s Oncology 22 Borgmann A, von Stackelberg A, Hartmann R, et al. Unrelated donor stem cell
Group study AALL0031. Leukemia 2014;28:1467-1471. transplantation compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic
10 Fielding, A. Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia-is bone marrow transplant leukemia in a second remission: a matched-pair analysis. Blood 2003;101:3835-3839.
still necessary? Biol Blood Marrow Transplant 2011;17:S84-S88. 23 Parker C, Krishnan S, Hamadeh L, et al. Outcomes of patients with childhood B-cell
11 Hiniker SM, Agarwal R, Modlin LA, et al. Survival and neurocognitive outcomes precursor acute lymphoblastic leukaemia with late bone marrow relapse: long-term follow-
after cranial or craniospinal irradiation plus total-body irradiation before stem cell up of the ALLR3 open-label randomised trial. Lancet Haematol 2019;6:e204-e216.
transplantation in pediatric leukemia patients with central nervous system involvement. Int 24 Burke MJ, Verneris MR, La Rademacher J, et al. Transplant outcomes for children with
J Radiat Oncol Biol Phys 2014;89:67-74. T-cell acute lymphoblastic leukemia in second remission: a report from the Center for
12 Alexander BM, Wechsler D, Braun TM, et al. Utility of cranial boost in addition to total International Blood and Marrow Transplant Research. Biol Blood Marrow Transplant
body irradiation in the treatment of high risk acute lymphoblastic leukemia. Int J Radiat 2015;21:2154-2159.
Oncol Biol Phys 2005;63:1191-1196. 25 Peters C, Schrappe M, von Stackelberg A, et al. Stem-cell transplantation in children with
13 Schrappe M, Hunger SP, Pui CH et al. Outcomes after induction failure in childhood acute acute lymphoblastic leukemia: A prospective international multicenter trial comparing
lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2012;366:1371-1381. sibling donors with matched unrelated donors-The ALL-SCT-BFM-2003 trial. J Clin Oncol

14 Raetz EA, Teachey DT. T-cell acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc 2015;33:1265-1274.
Hematol Educ Program Dec 2016;2016:580-588. 26 Lou X, Zhao C, Chen H. Unrelated donor umbilical cord blood transplant versus unrelated
15 Locatelli F, Schrappe M, Bernardo ME, et al. How I treat relapsed childhood acute hematopoietic stem cell transplant in patients with acute leukemia: A meta-analysis and
lymphoblastic leukemia. Blood 2012;120:2807-2816. systematic review. Blood Rev 2018;32:192-202.
Continuación
® ®
4 DE 5

Índice

REFERENCIAS
27 Milano F, Gooley T, Wood B, et al. Cord-blood transplantation in patients with minimal residual disease. N Engl J Med 2016;375:944-953.

28 Michel G, Galambrun C, Sirvent A, et al. Single- vs double-unit cord blood transplantation for children and young adults with acute leukemia or myelodysplastic syndrome. Blood
2016:127:3450-3457.
29 Xue YJ, Cheng YF, Lu AD, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, especially haploidentical, may improve long-term survival for high-risk pediatric patients with
Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in the tyrosine kinase inhibitor era. Biol Blood Marrow Transplant 2019;25:1611-1620.
30 Keesler DA, St Martin A, Bonfim C, et al. Bone marrow versus peripheral blood from unrelated donors for children and adolescents with acute leukemia. Biol Blood Marrow Transplant
2018;24:2487-2492.
31 Anesetti C, Logan BR, Lee SJ, et al. Peripheral-blood stem cells versus bone marrow from unrelated donors. N Engl J Med 2012;367:1487-1496.

32 Davies S, Ramsay NK, Klein JP, et al. Comparison of preparative regimens in transplants for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2000;18:340-347.
33 Bunin N, Aplenc R, Kamani N et al. Randomized trial of busulfan vs total body irradiation containing regimens for children with acute lymphoblastic leukemia. A Pediatric Blood and
Marrow Transplant Consortium study. Bone Marrow Transplant 2003;32:543-548.
34 Pulsipher MA, Langholz B, Wall DA, et al. The addition of sirolimus to tacrolimus/methotrexate GVHD prophylaxis in children with ALL: a phase 3 Children’s Oncology Group/Pediatric
Blood and Marrow Transplant Consortium trial. Blood 2014;123:2017-2025.
35 Bader P, Kreyenberg H, Henze GH, et al. ALL-REZ BFM Study Group. Prognostic value of minimal residual disease quantification before allogeneic stem-cell transplantation in relapsed
childhood acute lymphoblastic leukemia: the ALL-REZ BFM Study Group. J Clin Oncol 2009;27:377-384.
® ®
5 DE 5

Índice
Categorías de prueba y consenso de la NCCN

Categoría 1 Basándose en pruebas de alto nivel, hay un consenso uniforme en la NCCN con respecto a que la intervención es
adecuada.
Categoría 2A Basándose en pruebas de bajo nivel, hay un consenso uniforme en la NCCN con respecto a que la intervención es
adecuada.
Categoría 2B Basándose en pruebas de bajo nivel, hay un consenso en la NCCN con respecto a que la intervención es adecuada.
Categoría 3 Basándose en cualquier nivel de pruebas, hay un gran desacuerdo de la NCCN respecto a si la intervención es
apropiada.
Todas las recomendaciones son de categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.
Categorías de preferencia de la NCCN

Intervenciones que se basan en la eficacia, la seguridad y en pruebas superiores; y, cuando proceda, en la
Intervención preferida
asequibilidad.
Otras intervenciones Otras intervenciones que pueden ser algo menos eficaces, más tóxicas o basadas en datos menos
recomendadas consolidados; o significativamente menos asequibles para resultados similares.
Útil bajo determinadas Otras intervenciones que pueden utilizarse para poblaciones de pacientes seleccionadas (definidas con
circunstancias recomendación).
Todas las recomendaciones se consideran adecuadas.
CAT-1
Guía NCCN, versión 1.2021

Leucemia linfoblástica aguda pediátrica
Discusión Esta discusión corresponde a las NCCN Guidelines para Tratamiento de pacientes con LLA Ph-negativo o similar
a Ph recidivante o refractaria...................................................... MS-22
la Leucemia linfoblástica aguda pediátrica. Actualizada
por última vez el 25 de noviembre de 2019. Recomendaciones de la NCCN para Ph-negativo o similar
Índice
a Ph ............................................................................................MS-27
Resumen ..........................................................................................MS-2
Tratamiento de la LLA-B Ph-positivo .............................................. MS-28
Criterios de búsqueda de literatura y metodología de actualización
de la guía..........................................................................................MS-3 Tratamiento de primera línea de los pacientes con LLA
Ph-positivo ..................................................................................MS-28
Diagnóstico .......................................................................................MS-3
Tratamiento de pacientes con LLA Ph-positivo recidivante
Presentación clínica ......................................................................MS-3 o refractaria .................................................................................MS-30
Inmunofenotipado .........................................................................MS-4 Recomendaciones de la NCCN para la LLA Ph-positivo ............. MS-31
Anomalías genéticas y subtipos moleculares ................................ MS-5 Tratamiento de la LLA-T ................................................................. MS-31
Recomendaciones de la NCCN para la caracterización genética .. MS-7 Tratamiento de primera línea de los pacientes con LLA-T ........... MS-31
Estudio .............................................................................................MS-8 Tratamiento de pacientes con LLA-T recidivante o refractaria ..... MS-32
Factores pronósticos y estratificación del riesgo ............................... MS-9 Recomendaciones de la NCCN para la LLA-T ............................ MS-33
Consideraciones sobre el tratamiento: fases y agentes .................. MS-11 Tratamiento de la LLA infantil ......................................................... MS-34
Inducción..................................................................................... MS-11 Tratamiento de primera línea de los pacientes con LLA infantil ... MS-34
Consolidación ............................................................................. MS-12 Tratamiento de pacientes infantiles con LLA recidivante
Valganciclovir .............................................................................. MS-12 o refractaria .................................................................................MS-35
Profilaxis y tratamiento de la enfermedad extramedular .............. MS-13 Recomendaciones de la NCCN para la LLA infantil..................... MS-35
Trasplante de células madre hematopoyéticas............................ MS-13 Evaluación y tratamiento de la enfermedad extramedular............... MS-36
Agentes específicos .................................................................... MS-13 Recomendaciones de la NCCN para la evaluación y

el tratamiento de la extensión extramedular ................................ MS-37
Consideraciones sobre el tratamiento: los pacientes AYA .............. MS-14
Evaluación y seguimiento/vigilancia de la respuesta....................... MS-38
Consideraciones sobre el tratamiento: poblaciones vulnerables ..... MS-14
Criterios de respuesta ................................................................. MS-38
Enfermedad mínima residual .......................................................... MS-15
Vigilancia.....................................................................................MS-38
Recomendaciones de la NCCN para la evaluación de la EMR .... MS-18
Tratamiento de soporte para pacientes pediátricos con LLA ........... MS-39
Control de la LLA-B Ph-negativo o similar a Ph .............................. MS-18
Recomendaciones de la NCCN para el tratamiento de soporte ... MS-39
Tratamiento de primera línea de los pacientes con LLA
Ph-negativo o similar a Ph .......................................................... MS-18 Referencias ....................................................................................MS-44
Versión 1.2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network© (NCCN©). Todos los derechos reservados.
Queda prohibida cualquier reproducción de las NCCN Guidelines® y las ilustraciones incluidas, en cualquier forma o para cualquier fin, sin el permiso expreso de la NCCN.
MS-1

Resumen grupo de edad que no ha visto ninguna mejora en la supervivencia en los

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una enfermedad hematológica últimos 30 años, con una tasa de SG de 6 años del 58,2%.13
heterogénea caracterizada por la proliferación de células linfoides
Las tasas de curación de los AYA con LLA siguen siendo subóptimas en
inmaduras en la médula ósea, la sangre periférica y otros órganos. La
comparación con las de los niños, aunque se han observado mejoras
tasa de incidencia de la LLA ajustada por edad en los Estados Unidos es
sustanciales con la reciente adopción de regímenes de tratamiento
de 1,38 por cada 100.000 personas al año,1 con aproximadamente
pediátrico.14 Los pacientes AYA representan una población única, ya que
5.930 nuevos casos y 1.500 muertes estimadas en 2019.2 También es la
pueden recibir un tratamiento basado en un protocolo pediátrico o para
neoplasia pediátrica más común, representando entre el 75% y el 80% de
adultos, según las pautas de derivación locales y las prácticas
las leucemias agudas entre los niños. En contraposición, la LLA
institucionales.
representa aproximadamente el 20% de todas las leucemias entre los
adultos.3,4 La edad media de diagnóstico de la LLA es de 15 años,5 con un La Guía de práctica clínica en oncología de la NCCN (NCCN
55,4% de pacientes diagnosticados con menos de 20 años.6 Por el Guidelines®) para la LLA pediátrica se ha desarrollado como resultado
contrario, el 28% de los pacientes son diagnosticados a los 45 años o de reuniones convocadas por un Panel multidisciplinario de expertos en
más y solo aproximadamente el 12,3% de los pacientes son LLA pediátrica, con el objetivo de proporcionar recomendaciones sobre
diagnosticados a los 65 años o más.6 los enfoques de tratamiento estándar basados en la evidencia actual. La
Guía NCCN se centra en la evaluación de riesgos y la estratificación de
Las tasas de curación y los resultados de supervivencia de los pacientes
la terapia adaptada a los riesgos; las estrategias de tratamiento para el
con LLA han mejorado drásticamente en las últimas décadas,
linaje de células B del cromosoma Filadelfia (Ph) positivo y Ph-negativo
principalmente entre los niños.7 Las mejoras se deben en gran medida a
(LLA-B), el linaje de células T (LLA-T) y la LLA infantil; y las
los avances en la comprensión de la genética molecular y la patogénesis
consideraciones sobre el tratamiento de soporte. Dada la complejidad de
de la enfermedad, la incorporación de una terapia adaptada a los riesgos,
los regímenes de tratamiento de la LLA y las medidas de tratamiento de
el advenimiento de nuevos agentes específicos y el uso del trasplante de
soporte necesarias, el Panel de LLA Pediátrica de la NCCN recomienda
células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico. Los análisis de la
que los pacientes sean tratados en un centro especializado en cáncer
base de datos SEER han mostrado mejoras en la supervivencia de niños,
con experiencia en el control de la LLA.
adolescentes y adultos jóvenes (AYA) con tasas de supervivencia global
(SG) a 5 años del 89% y 61%, respectivamente.7,8 Sin embargo, la tasa El Panel considera que el término pediátrico incluye a cualquier paciente
de supervivencia de los pacientes adultos sigue siendo baja, de 18 años o menos y a ciertos pacientes AYA mayores de 18 años. En
aproximadamente entre el 20% y el 40%.9-12 Aunque el porcentaje exacto todos los centros de tratamiento, los patrones de práctica varían con
de SG puede variar según cómo se defina el rango de edad para los respecto a los pacientes AYA en cuanto a si los pacientes de la LLA son
pacientes pediátricos, AYA y adultos, la tendencia es, no obstante, clara tratados principalmente por oncólogos pediátricos o de adultos. La
en cuanto a que la SG disminuye sustancialmente con el aumento de la aplicación de esta Guía está destinada a los pacientes AYA tratados en
edad.10 La excepción son los lactantes menores de 1 año, que es un un entorno de oncología pediátrica, y puede incluir a pacientes de hasta
MS-2

30 años. La Guía NCCN para la LLA está pensada para aplicarse en Diagnóstico
pacientes AYA tratados en un entorno oncológico para adultos. Presentación clínica
Criterios de búsqueda de literatura y metodología de Los pacientes con LLA desarrollan síntomas relacionados con la
actualización de la guía infiltración de blastos en la médula ósea, el sistema linfático y los sitios
Antes del desarrollo de esta versión inaugural de la Guía NCCN® para extramedulares (incluyendo el sistema nervioso central [SNC] y los
la Leucemia linfoblástica aguda pediátrica, se realizó una búsqueda testículos).3 Estos síntomas pueden incluir fatiga o somnolencia, síntomas
electrónica en la base de datos de PubMed para obtener la literatura constitucionales (p. ej., fiebres, sudores nocturnos o pérdida de peso),
clave publicada en el campo, utilizando el siguiente término de disnea, mareos, infecciones y facilidad de aparición de hematomas o
búsqueda: leucemia linfoblástica aguda pediátrica. Se eligió la base de hemorragias.4,16 El entumecimiento de la barbilla o la parálisis facial puede
datos PubMed porque sigue siendo el recurso más utilizado para la ser el resultado de la implicación del nervio craneal o del SNC.17,18 Entre
literatura médica e indexa la literatura biomédica revisada por pares.15 los niños, el dolor en las extremidades o en las articulaciones puede ser el
único síntoma que se presenta.4 La presencia de linfadenopatía,
Los resultados de la búsqueda se redujeron mediante la selección de esplenomegalia y/o hepatomegalia en la exploración física puede
estudios en humanos publicados en inglés. Los resultados se limitaron a encontrarse en aproximadamente el 20% de los pacientes. Las masas
los siguientes tipos de artículos: Ensayo clínico, fase II; ensayo clínico, abdominales por afectación gastrointestinal son más sugerentes de LLA
fase III; ensayo clínico, fase IV; directrices; metaanálisis; ensayo de células B maduras (linfoma de Burkitt).4
controlado aleatorizado; revisiones sistemáticas; y estudios de
validación. Los datos de los principales artículos de PubMed, así como El diagnóstico de la LLA generalmente requiere la prueba de un 20% o
los artículos de fuentes adicionales que se consideran pertinentes para más de linfoblastos de médula ósea en la revisión hematopatológica del
esta Guía y que han sido examinados por el Panel, se han incluido en aspirado de médula ósea y los materiales de la biopsia. Un valor de >25%
esta versión de la sección de Discusión (p. ej., publicaciones de blastos de médula se utiliza a menudo en los protocolos de tratamiento
electrónicas previas a la impresión y resúmenes de reuniones). Las para definir la leucemia.19 A diferencia de la leucemia mieloide, no hay un
recomendaciones para las que falta evidencia de alto nivel se basan en límite inferior claro para la proporción de blastos necesarios para
la revisión realizada por el Panel de la evidencia de bajo nivel y de la establecer un diagnóstico de LLA. En general, es poco común observar
opinión de los expertos. presentaciones de LLA con bajos recuentos de blastos y el diagnóstico de
LLA debe evitarse cuando hay <20% blastos en la médula ósea.19
Los detalles completos de la elaboración y actualización de las NCCN Además, no hay pruebas convincentes de que el fracaso en el tratamiento
Guidelines pueden consultarse en www.NCCN.org. de un paciente cuando hay <20% blastos en la médula ósea tenga un
efecto adverso en el resultado.19 La sangre periférica puede sustituir a la
médula ósea siempre que haya una cantidad significativa de enfermedad
circulante,20,21 y el Panel Pediátrico de LLA de la NCCN sugiere una pauta
MS-3

general de ≥1.000 linfoblastos circulantes por microlitro o ≥20% de células T.4,25 Entre los niños, la LLA-B constituye aproximadamente el
linfoblastos. 80% de los casos y la LLA-T constituye aproximadamente del 10% al 15%
de los casos.22,26,27 En los pacientes adultos, los subtipos de LLA-B
En la clasificación de la OMS de 2016, la LLA y el linfoma linfoblástico son representan aproximadamente el 75% de los casos, mientras que el 25%
la misma entidad, que se distingue únicamente por la localización primaria restante son LLA-T.27,28 Dentro del linaje de las células B, el perfil de los
de la enfermedad.19,22 Cuando la enfermedad se limita a una lesión marcadores de la superficie celular difiere según la etapa de maduración
masiva que afecta principalmente a los sitios ganglionares o de las células B, que incluye células B precursoras (células pre-B
extraganglionares sin afectación o con afectación mínima de la sangre o tempranas) y las células pre-B. La LLA pre- células B temprana se
la médula ósea (generalmente definida como <20% linfoblastos en la caracteriza por la presencia de la desoxinucleotidil transferasa terminal
médula ósea), el caso será congruente con un diagnóstico de linfoma (TdT), la expresión de CD19/CD22/CD79a, y la ausencia de CD10 (antes
linfoblástico.19,22 Sin embargo, según las características morfológicas, llamado antígeno común de la LLA) o inmunoglobulinas de superficie. La
genéticas e inmunofenotípicas, el linfoma linfoblástico es indistinguible de negatividad de CD10 se correlaciona con el reordenamiento de KMT2A y
la LLA. Los pacientes con linfoma linfoblástico generalmente se benefician un mal pronóstico.29,30 La LLA pre- células B se caracteriza por la
del tratamiento con regímenes similares a la LLA en comparación con la presencia de inmunoglobulinas citoplasmáticas y la expresión de
terapia tradicional para el linfoma23,24 y deben ser tratados en un centro CD10/CD19/CD22/CD79a y anteriormente se denominaba LLA común
que tenga experiencia con el linfoma linfoblástico. debido a la expresión de CD10 en el diagnóstico.4,19 La definición de la
positividad de CD20 no está clara, aunque la mayoría de los estudios
Las evaluaciones hematopatológicas deben incluir un examen morfológico
utilizan un 20% o más de blastos que expresan CD20.31,32 El CD20 puede
de los linfocitos neoplásicos mediante portaobjetos con tinción de Wright-
expresarse en aproximadamente el 50% de las LLA-B en los niños, con
Giemsa y biopsia central y secciones de coágulos con tinción de
una mayor frecuencia en los pacientes de entre 1 y 10 años en
hematoxilina y eosina; una inmunofenotipificación exhaustiva con
comparación con los pacientes menores de 1 año o mayores de
citometría de flujo (ver Inmunofenotipificación); y la caracterización de
10 años.32 En algunos casos, la sobreexpresión de CRLF2 detectada
referencia de los clones leucémicos mediante citometría de flujo o la
mediante citometría de flujo puede utilizarse como sustituto de las
identificación de reordenamientos de los genes de inmunoglobulina clonal
alteraciones genómicas del gen CRLF2 en la LLA-B pediátrica.33
o de receptores de células T (TCR) para facilitar el análisis posterior de la
enfermedad mínima residual (EMR).
La LLA-T se asocia típicamente con la presencia de CD3 citoplasmáticos
Inmunofenotipado (blastos del linaje de células T) o CD3 de superficie celular (células T
maduras) además de la expresión variable de CD1a/CD2/CD5/CD7 y la
La clasificación inmunofenotípica de la LLA implica una citometría de flujo
expresión de TdT.22 Las clasificaciones anteriores de LLA-T se basaban
para determinar la presencia de antígenos de la superficie celular en los
en la estadificación intratímica según los antígenos expresados, e incluían
linfocitos. La LLA puede clasificarse en dos grupos basados en el
estas notaciones: pro-T/T-I, pre-T/T-II, T/T-III cortical y T/T-IV medular.22,34
inmunofenotipo, que incluyen la LLA de células B precursoras y la LLA de
La mayoría de los casos anteriormente clasificados como pro-T o pre-T
MS-4

ahora cumplen con los criterios para la LLA de precursor temprano de Anomalías genéticas y subtipos moleculares
células T (ETP).22 La LLA-ETP representa un subtipo biológico distinto de La identificación de anomalías genéticas recurrentes específicas es
LLA-T que representa el 12% de las LLA-T pediátricas (y alrededor del fundamental para la evaluación de la enfermedad, la estratificación óptima
2% de la LLA), y se caracteriza por la ausencia de CD1a/CD8, la débil del riesgo y la planificación del tratamiento. Los subtipos de LLA-B con
expresión de CD5 (<75% de linfoblastos positivos), y la presencia de 1 o anomalías genéticas recurrentes incluyen los siguientes: hiperdiploidía
más marcadores mieloides o de células madre (CD117, CD34, HLA-DR, (51-67 cromosomas); hipodiploidía (<44 cromosomas);
CD13, CD33, CD11b, o CD65) en al menos el 25% de los linfoblastos.22,35 t(9;22)(q34.1;q11.2), BCR-ABL1; t(v;11q23.3), KMT2A reordenado;
Los informes iniciales demostraron resultados desfavorables,35-37 sin t(12;21)(p13.2;q22.1), ETV6-RUNX1; t(1;19)(q23;p13.3), TCF3-PBX1; y
embargo, con las modernas terapias más intensivas, múltiples grupos han t(5;14)(q31.1;q32.1), IL3-IGH.43 En la actualización de la clasificación de
informado de resultados similares a los observados en la LLA-T no la OMS de 2016, se añadieron dos nuevas entidades provisionales a la
ETP.38-40 clasificación LLA-B: Leucemia (o linfoma) linfoblástica B con
translocaciones que implican tirosina quinasas o receptores de citoquinas
Las neoplasias hematológicas relacionadas con la LLA incluyen (LLA similar a BCR-ABL1 o similar a Ph)42,44 y Leucemia (o linfoma)
leucemias agudas de linaje ambiguo, como las leucemias agudas de linfoblástica B con amplificación intracromosómica del cromosoma 21
fenotipo mixto (MPAL, por sus siglas en inglés).41 Las MPAL incluyen (iAMP21).42,45 También se añadieron dos nuevas entidades provisionales
leucemias de bilinaje, en las que se identifican dos poblaciones distintas a LLA-T: Leucemia linfoblástica ETP y Leucemia linfoblástica (o linfoma)
de linfoblastos, una de las cuales cumple con los criterios de la leucemia de células asesinas naturales (NK, por sus siglas en inglés).42
mieloide aguda (LMA). La MPAL bifenotípica se define como una
población única de linfoblastos que expresa marcadores consistentes con En estas directrices, el Panel de la NCCN para la LLA pediátrica ha
LLA de células B o T, además de expresar marcadores mieloides o delineado las características que comúnmente se asocian con resultados
monocíticos.41 En particular, los marcadores asociados a los mieloides favorables o desfavorables en la LLA-B (ver Grupos de riesgo genético
como CD13 y CD33 pueden expresarse en la LLA, y la presencia de estos para la LLA-B en el algoritmo). También se proporciona un breve resumen
marcadores no excluye este diagnóstico ni se asocia a un pronóstico en esta discusión para las características genéticas asociadas con la
adverso.19,22 La identificación de las leucemias de linaje mixto debe seguir LLA-T.
los criterios presentados en la clasificación de neoplasias de la OMS de
2008, que no cambió con la actualización de 2016.42 El Panel inicial de Características de riesgo favorables
inmunofenotipado debe ser lo suficientemente amplio como para Entre los niños con LLA, la anomalía cromosómica más común es la
establecer un fenotipo asociado a la leucemia que pueda incluir la hiperdiploidía (>50 cromosomas), que se observa en el 25% de los
expresión de antígenos no linaje; éstos son útiles para la clasificación, en casos de LLA-B, en comparación con el 7% en la población adulta de
particular para la leucemia aguda de fenotipo mixto (MPAL). pacientes con LLA.27,46 El subtipo ETV6-RUNX1 (también dentro del
linaje de células B) resultante de la translocación cromosómica t(12;21)
también se encuentra entre los subtipos más comunes en la LLA infantil
MS-5

(25%) en comparación con los adultos (2%).27,46 Ambos subtipos de Ocurre en aproximadamente el 2% de los niños con LLA; y la LLA-B con
hiperdiploidía y ETV6-RUNX1 están asociados con resultados favorables iAMP21 se asocia con un pronóstico adverso cuando se trata con
en la LLA pediátrica,47 y ocurren con menos frecuencia entre los regímenes de baja intensidad.62,63 Los niños con iAMP21 suelen ser
pacientes AYA en comparación con los niños más pequeños.46 mayores, con una edad media de 9 años, y tienen un bajo recuento de
plaquetas y un bajo recuento de glóbulos blancos (RGB).64
Características de riesgo desfavorables
Varias anomalías cromosómicas son biomarcadores pronósticos bien La LLA BCR-ABL1 o Ph-positivo se asocia con un mal pronóstico y es
reconocidos de enfermedades de riesgo alto en todas las edades, entre relativamente poco común entre la LLA infantil (2%), mientras que este
ellas la hipodiploidía baja (30-39 cromosomas), la cercana a la haploidía subtipo es más común entre los adultos (25%).27,46 La frecuencia de la
(<30 cromosomas), las translocaciones KMT2A (LLM), la fusión LLA Ph-positivo aumenta con la edad, y los niños más pequeños (1 a
t(17;19)/TCF3-HLF y BCR-ABL1.48 La hipodiploidía se asocia con un mal 9 años) con LLA-positivo tienen un mejor pronóstico que los adolescentes
pronóstico y se observa en el 1% o 2% de los pacientes pediátricos.49-51 con este subtipo.65,66
Cabe destacar que la baja hipodiploidía se asocia con una frecuencia alta
de alteraciones de TP53, que son de línea germinal en ~50% de los En la LLA-B, las mutaciones en el gen Ikaros (IKZF1) se observan en
casos.52,53 aproximadamente el 15% al 20% de los pacientes con LLA-B
pediátrica67,68 y con una frecuencia superior al 75% en los pacientes que
Los reordenamientos cromosómicos que involucran al gen KMT2A, también son BCR-ABL1 positivo.67,69 En muchos estudios, las mutaciones
anteriormente conocido como Leucemia de linaje mixto (LLM) humano, del IKZF1 se asocian con un mal pronóstico y una mayor incidencia de
ocurren en aproximadamente el 5% de los casos pediátricos de LLA, con recidivas.69,70 Un análisis del impacto pronóstico dependiente de la EMR
una mayor incidencia en los lactantes (~70%-80%).54-57 Estos de las deleciones de IKZF1 con deleciones coincidentes en CDKN2A,
reordenamientos del KMT2A, incluidos los casos de translocación t(4;11), CDKN2B, PAX5, o PAR1 en ausencia de deleción de ERG confirió
se asocian con resultados deficientes, especialmente en los lactantes.30,58 resultados pobres en pacientes pediátricos con LLA-B.71 Los datos
La translocación t(17;19)(q22;p13), que da como resultado el gen de emergentes sugieren que una deleción intragénica de ERG está asociada
fusión TCF3-HLF, define un subtipo raro de LLA pediátrica (<1%) y se con resultados favorables en la LLA-B pediátrica, y en este contexto, las
asocia con resultados deficientes.59,60 Por el contrario, otra translocación deleciones coincidentes de IKZF1 no afectan el pronóstico.72,73
t(1;19) que da lugar al gen de fusión TCF3-PBX1 se produce en
aproximadamente el 5% de los casos de LLA pediátrica, y se asocia con La LLA similar a BCR-ABL1 o similar a Ph es un subgrupo de la LLA-B
resultados intermedios.59,61 asociado con un pronóstico desfavorable que ocurre en aproximadamente
el 15% de los pacientes pediátricos con LLA.44,74,75 Un estudio que utiliza
La LLA-B con iAMP21 se caracteriza por la amplificación de una porción
firmas de expresión genética para clasificar a los pacientes pediátricos
del cromosoma 21, detectada por hibridación in situ con fluorescencia
con LLA en subtipos estimó que la supervivencia sin enfermedad (SSE) a
(FISH, por sus siglas en inglés) con una sonda para el gen RUNX1.62,63
5 años en el grupo de LLA similar a BCR-ABL1 es del 60%.44 En los
MS-6

pacientes adultos con LLA similar a BCR-ABL1, la supervivencia libre de activación prolongada de NOTCH1.83-85 En los pacientes con LLA-T, las
eventos (SLE) a 5 años es significativamente menor (22,5%; intervalo de mutaciones de NOTCH1 y FBXW7 se han asociado generalmente con un
confianza [IC] del 95%, 14,9%–29,3%) en comparación con los pacientes pronóstico favorable y niveles de EMR más bajos.86-88 Sin embargo, no
con LLA no similar a BCR-ABL1 (49,3%; IC del 95%, 42,8%–56,2%).76 está claro si estas mutaciones son indicadores independientes del
Aunque este subgrupo es Ph-negativo, hay un perfil genético similar al resultado, o si es necesario que haya una ausencia simultánea de
subgrupo LLA Ph-positivo, incluyendo una mutación de IKZF1.69 Un mutaciones de RAS o PTEN.89-91
estudio que evaluó la relación entre la LLA similar a BCR-ABL1 y el IKZF1
en niños con LLA precursora de células B mostró que el 40% de los casos Recomendaciones de la NCCN para la caracterización genética
tenían coincidencia de estas mutaciones.77 La presencia de una firma de La presencia de anomalías genéticas recurrentes debe evaluarse
LLA similar a BCR-ABL1 y la supresión del IKZF1 fueron indicativas de un mediante el cariotipo de los cromosomas en metafase de bandas G
mal pronóstico independientemente de los factores de riesgo (citogenética convencional), ensayos de FISH en interfase y pruebas de
convencionales.77 Genómicamente, el subtipo similar a Ph se asocia reacción en cadena de la transcriptasa-polimerasa inversa (RT-PCR). Las
típicamente con las fusiones y mutaciones de genes que activan las vías sondas FISH y los iniciadores RT-PCR deben incluir aquellos capaces de
de la tirosina quinasa como mecanismo común de transformación. Estas detectar anomalías genéticas recurrentes importantes. La RT-PCR debe
fusiones y mutaciones genéticas incluyen reordenamientos de clase ABL medir los tamaños de las transcripciones (es decir, p190 vs. p210) de
(es decir, ABL1, ABL2, PDGFRA, PDGFRβ y FGFR), reordenamientos y/o BCR-ABL1 en la LLA-B. Si las muestras de ETV6-RUNX1 y BCR-ABL1
mutaciones JAK-STAT (es decir, CRLF2,78 EPOR, JAK1, JAK2, JAK3, son negativas, se recomienda en algunos pacientes la realización de
TYK2, SH2B3 y IL7R) y otros reordenamientos en los genes FLT3, pruebas para detectar otras fusiones y mutaciones de genes asociadas
NTRK3, LYN, y PTK2B.44,79,80 Los estudios de perfiles genómicos han con la LLA similar a Ph, lo que puede ayudar a la estratificación del
encontrado que al menos el 80% de los casos de LLA similar a Ph tienen riesgo. Las fusiones y mutaciones genéticas recurrentes que activan las
alteraciones que activan los receptores de citoquinas o las quinasas, lo vías de la tirosina quinasa y están asociadas con la LLA similar a Ph
que sugiere el potencial de los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de incluyen: fusiones de genes que involucran a ABL1, ABL2, CRLF2,
clase ABL o de los inhibidores de moléculas pequeñas JAK para mejorar CSF1R, EPOR, JAK2 o PDGFRB (fusiones de genes) y mutaciones que
significativamente los resultados de los pacientes en este subgrupo.79-81 involucran a CRLF2, FLT3, IL7R, SH2B3, JAK1, JAK3 y JAK2 (en
combinación con fusiones de genes CRLF2).80,92 Los arrays de baja
Anomalías genéticas asociadas con LLA-T densidad (LDA),93 los ensayos basados en la secuenciación de nueva
La LLA-T se caracteriza por activar mutaciones de NOTCH1, y generación (NGS) y la RT-PCR multiplex se utilizan normalmente para
reordenamientos de los factores de transcripción TLX1 (HOX11), TLX3 detectar la firma o los reordenamientos crípticos y las mutaciones
(HOX11L2), LYL1, TAL1 y KMT2A.75,82 Más del 50% de los casos de LLA- características de la LLA similar a Ph. Entre las sondas adicionales de
T tienen mutaciones de activación de NOTCH1, y aproximadamente entre FISH que pueden ser útiles se encuentran: las sondas centrométricas
el 10% y el 15% de los casos de LLA-T tienen mutaciones del gen para los cromosomas 4, 10 y 17 para detectar la hiperdiploidía; deleciones
FBXW7 que es una E3 ubiquin-ligasa NOTCH1 dirigida, lo que lleva a una de CDKN2A a 9p21.3; las sondas para detectar la críptica
MS-7

t(X;14)(p22;q32)/t(Y;14)(p11;q32) de los reordenamientos de IGH-CRLF2; de positrones (PET) de cuerpo entero. La participación del SNC debe
y las sondas para detectar la críptica de JAK2 y los reordenamientos de evaluarse mediante una punción lumbar en un momento que sea
FGFR1.94 En los casos de aneuploidía o cariotipo fallido, la evaluación coherente con el protocolo de tratamiento. Los regímenes basados en
adicional puede incluir una hibridación genómica comparativa de pediatría suelen incluir la punción lumbar y la quimioterapia profiláctica
microarrays (aCGH). intratecal (IT) en el momento del diagnóstico. El Panel pediátrico de LLA
de la NCCN recomienda que la primera terapia IT se realice en el
Estudio momento de la punción lumbar inicial programada, a menos que los
El estudio inicial de los pacientes con LLA debe incluir una historia clínica síntomas indiquen que se realice antes (ver Recomendaciones de la
y una exploración física completas, junto con estudios de laboratorio y de NCCN para la evaluación y el tratamiento de la extensión extramedular).
imágenes (cuando corresponda). Los estudios de laboratorio incluyen un
hemograma o recuento sanguíneo completo (RSC) con plaquetas y Todos los pacientes deben ser evaluados para detectar infecciones
recuento diferencial, un perfil de bioquímica sanguínea, pruebas de oportunistas, según corresponda. Además, debe considerarse la
función hepática y un panel de coagulación intravascular diseminada posibilidad de realizar un ecocardiograma o una gammagrafía cardíaca a
(incluyendo mediciones de dímero-D, fibrinógeno, tiempo de protrombina todos los pacientes, debido al uso de antraciclinas como eje principal de
y tiempo parcial de tromboplastina). El panel de bioquímica sanguínea casi todos los regímenes de tratamiento. La evaluación de la función
debe incluir un panel de síndrome de lisis tumoral (SLT) (que incluye cardíaca es particularmente importante para los pacientes con
mediciones de la lactato deshidrogenasa [LDH] sérica, ácido úrico, antecedentes cardíacos, exposición previa a antraciclinas o síntomas
potasio, fosfatos y calcio). Las pacientes femeninas deben someterse a clínicos que sugieran una disfunción cardíaca. Para adaptar
pruebas de embarazo y todos los pacientes masculinos deben ser adecuadamente las dosis de determinados componentes de la
evaluados por la afectación testicular de la enfermedad, incluyendo un quimioterapia, incluidas las tiopurinas, y reducir al mínimo los efectos
ultrasonido escrotal según indicaciones; la afectación testicular es rara en adversos durante el tratamiento, debe considerarse la posibilidad de
la LLA (1%-2% de los varones), pero es ligeramente más común en la realizar pruebas farmacogenómicas de la tiopurina metiltransferasa
LLA-T que en la LLA-B. El asesoramiento sobre fertilidad y/o las opciones (TPMT) y del motivo tipo X unido a difosfato de nucleósido (nudix
de preservación deben ser presentadas a todos los pacientes. hidrolasa 15, NUDT15). Para las pautas de dosificación de las tiopurinas
basadas en el fenotipo TPMT y NUDT15, ver Farmacogenómica en el
También se deben realizar estudios de imagen apropiados para detectar algoritmo.
la enfermedad meníngea, los cloromas o la hemorragia del SNC en
pacientes con signos o síntomas neurológicos importantes en el momento Durante el estudio, es importante considerar la influencia potencial de
del diagnóstico. Si se observan síntomas neurológicos, se recomienda un cualquier síndrome de predisposición en la LLA. Se ha informado de un
TAC o una RMN craneal con contraste. Para descartar masas número creciente de mutaciones de la línea germinal asociadas con el
mediastínicas, se recomienda una radiografía de tórax. Si se sospecha un riesgo de LLA.95 Es importante destacar que los niños con síndrome de
linfoma linfoblástico, se recomienda un TAC o una tomografía por emisión Down tienen un mayor riesgo de desarrollar LLA.96 Para la LLA no
MS-8

relacionada con el síndrome de Down, la mayoría de los pacientes no (independientemente de la edad o del recuento de glóbulos blancos), se
presentan un síndrome de predisposición a la leucemia identificable. Una consideraron de riesgo alto.51
excepción importante es la LLA hipodiploide baja, en la que las
mutaciones en la línea germinal TP53 son frecuentes y, por tanto, debe Diferentes grupos cooperativos han utilizado una combinación de
considerarse la posibilidad de realizar pruebas. variables clínicas, biológicas y de respuesta para asignar a los pacientes
dentro de grupos de riesgo en función de los resultados.51,94,98 Algunos
Cabe señalar que las recomendaciones incluidas en la Guía representan grupos cooperativos subdividen a los pacientes en 5 o más grupos de
un conjunto mínimo de consideraciones de estudios de diagnóstico riesgo diferentes que se utilizan para adaptar la terapia. En la LLA-B, se
iniciales, y que pueden ser necesarias otras evaluaciones o pruebas ha detectado que los pacientes con enfermedades de riesgo alto o riesgo
basadas en los síntomas clínicos. La obtención de células debería muy alto presentan cualquiera de las siguientes características:
considerarse a efectos de futuras investigaciones (de conformidad con las translocación cromosómica t(9;22) (es decir, LLA Ph-positivo) y/o
prácticas o políticas institucionales). presencia del gen de fusión BCR-ABL1; hipodiploidía (<44
cromosomas)99; LLA similar a BCR-ABL1 o similar a Ph;79 iAMP21;62,100 y
Factores pronósticos y estratificación del riesgo pacientes menores de 1 año con reordenamiento del gen KMT2A55,100 o
fallo en el logro de la remisión con la terapia de inducción.51 Por el
Varios factores relacionados con la enfermedad y específicos del paciente
contrario, se refinaron los criterios para un riesgo menor y se incluyeron
pueden tener importancia en el pronóstico de los pacientes con LLA. En
pacientes con hiperdiploidía, especialmente con trisomías simultáneas de
particular, la edad del paciente, el RGB, el subtipo inmunofenotípico,
los cromosomas 4, 10 y 17,51,101 y la translocación cromosómica t(12;21)
citogénico o genético, la presencia de enfermedad del SNC y la respuesta
(subtipo ETV6-RUNX1).102 La presencia o ausencia de enfermedad
a la terapia se han identificado como factores importantes para definir el
extramedular y la respuesta temprana al tratamiento (p. ej., EMR) también
riesgo y evaluar el pronóstico tanto para la LLA infantil como para la
modificaron el riesgo.
adulta.
La estratificación del riesgo de LLA-T ha sido un reto, porque aparte de
Inicialmente, la evaluación del riesgo de la LLA infantil fue determinada
las mediciones de EMR, las variables clínicas utilizadas para clasificar el
fundamentalmente de manera individual por la institución, lo que complicó
riesgo en la LLA-B, incluyendo la edad y el RGB, no son de pronóstico
la interpretación de los datos. Sin embargo, en 1993, el Pediatric
independiente en la LLA-T.39 Aunque la LLA-T se suele clasificar como de
Oncology Group (POG) y el Children’s Cancer Group (CCG) establecieron
riesgo alto dependiendo del instituto de investigación, las nuevas
un conjunto común de criterios de riesgo.97 En este sistema, se
opciones de tratamiento han dado lugar a mejores resultados de
designaron dos grupos de riesgo: riesgo estándar y riesgo alto. El riesgo
supervivencia para estos pacientes.38,39,103,104 Además, la identificación de
estándar se asignó a los pacientes de 1 año hasta menos de 10 años y
las mutaciones genéticas y el uso de terapias dirigidas pueden cambiar la
con un recuento de glóbulos blancos inferior a 50 x 109 células/L, mientras
forma en que se trata la LLA-T y, en última instancia, la forma en que se
que todos los demás pacientes con LLA, incluida la LLA-T
evalúa el riesgo de estos pacientes.
MS-9

Desde entonces, el POG y el CCG se han fusionado para formar el estratificación del riesgo para la LLA-T en el enfoque del COG depende
Children’s Oncology Group (COG) y la posterior evaluación de riesgos ha principalmente de la enfermedad extramedular y del estado de la EMR
producido factores de riesgo adicionales para perfeccionar aún más la tanto en el día 29 de la inducción como en el final de la consolidación para
terapia.100 En los Estados Unidos, otros grupos también han elaborado aquellos pacientes que no logran la remisión al final de la inducción.39 En
normas para los enfoques de tratamiento de riesgo estratificado, entre el caso de los pacientes que requieren una evaluación de EMR de final de
ellos el Consorcio St. Jude105-107 y el Consorcio sobre LLA del Dana- consolidación, el umbral entre el riesgo intermedio y el muy alto es
Farber Cancer Institute (DFCI).98,108,109 La estratificación del riesgo inicial ≥0,1%.39
para estos grupos cooperativos integra los criterios del NCI, de manera
Enfoque del Consorcio St. Jude
que los pacientes se clasifican en riesgo bajo, estándar, alto o muy alto
(ver Definiciones de estratificación del riesgo, Estratificación del grupo de En el enfoque del Consorcio St. Jude, los pacientes con LLA se clasifican
riesgo inicial en el algoritmo). Después de la terapia de remisión por inicialmente como de riesgo bajo si presentan las siguientes
inducción, cada grupo aplica criterios adicionales de estratificación del características: LLA-B con índice de ADN ≥1,16 y fusión ETV6-RUNX1, o
riesgo (ver Definiciones de estratificación del riesgo, Estratificación del LLA-B con edad de 1 a 9,9 años y RGB inferior a 50 × 109 células/L, o si
grupo de riesgo de la terapia postinducción en el algoritmo). El Grupo de carecen de características de riesgo estándar. Los pacientes con
Berlín-Frankfurt-Münster (BFM) clasifica el riesgo basándose en varios características de riesgo estándar incluyen: pacientes con LLA-B de
factores, entre los que se encuentran la EMR, la respuesta deficiente a la ≥10 años o que se presentan con RGB ≥50 × 109 células/L (no incluye el
prednisona, la evidencia de LLM/AF4 y la hipodiploidía.110,111 índice de ADN ≥1,16 o la presencia de fusión ETV6-RUNX1); pacientes
de LLA-B con estado SNC-3, leucemia testicular manifiesta, o
Enfoque del COG características genéticas adversas incluyendo la fusión BCR-ABL1/t
En el enfoque del COG, los pacientes con LLA-B se clasifican inicialmente (9;22), la fusión TCF3-PBX1/t (1;19), reordenamiento de KMT2A,
como de riesgo estándar (es decir, de 1 a <10 años y RGB <50 × 109 hipodiploidía, iAMP21, o fusión MEF2D; o los pacientes que tienen LLA-
células/L) o de riesgo alto [es decir, edad ≥10 años y/o RGB >50 × 109 T.107 Después de la inducción, se aplican los mismos criterios para los
células/L, SNC-3/enfermedad testicular, translocación cromosómica grupos de riesgo bajo y estándar, con una adición a este último que
t(9;22) (es decir, LLA Ph-positivo y/o presencia de la proteína de fusión estima una respuesta temprana deficiente basada en la EMR (≥1% EMR
BCR-ABL1, y que han recibido pretratamiento con esteroides)].100 el día 15 de la inducción de la remisión o ≥0,01% EMR en el FI). Los
Después de la inducción, una medida crítica utilizada para atribuir el pacientes son clasificados como de riesgo alto después de la inducción si
riesgo es la EMR,100 y los pacientes se clasifican como de riesgo bajo, la EMR es detectable (≥1% EMR en el FI o ≥0,1% EMR en la terapia de
estándar o alto dentro de las clasificaciones iniciales de riesgo estándar o intensificación temprana y en aumento) y/o persistente.
riesgo alto. El umbral de la EMR de final de inducción (FI) se ha reducido,
Enfoque del Consorcio de la LLA del DFCI
de ≥0,1% a ≥0,01%, y ahora se evalúa la EMR mediante la sangre
periférica en el día 8 en lugar de hacerse como antes mediante aspirado En el enfoque del Consorcio de la LLA del DFCI, los pacientes con LLA se
de médula ósea para la morfología en el día 8 y en el día 15.100 La asignan inicialmente a grupos de riesgo en el día 10 de la inducción IA,
MS-10

basándose en los resultados de FISH, cariotipo y un panel estudio de Inducción

NGS de fusión dirigida.112 El grupo inicial incluye: riesgo estándar (es La inducción a la remisión es el primer bloque de la quimioterapia. La
decir, de 1 a <15 años, RGB <50 × 109 células/L, y que carezcan de intención es la reducción de la carga del tumor por medio de la
características biológicas adversas de riesgo alto o riesgo muy alto); eliminación de tantas células leucémicas como sea posible de la médula
riesgo alto (es decir, enfermedades que expresen BCR-ABL1 y iAMP21 o ósea.26 Los regímenes de inducción suelen basarse en un eje principal
si los pacientes tienen LLA-T); o riesgo muy alto [es decir, LLA-B con las que incluye una combinación de vincristina, corticosteroides (p. ej.,
siguientes características: deleción de IKZF1, reordenamiento de KMT2A, prednisona y dexametasona) y L-asparaginasa/pegaspargasa con o sin
hipodiploidía baja o casi haploidía, o TCF-HLF/t(17;19)].98 Después de la antraciclinas (p. ej., daunorubicina y doxorubicina).25,26,105,113
inducción, los pacientes se clasifican de riesgo bajo si inicialmente eran
de riesgo estándar y tienen una baja EMR (<10-4) en el FI; o de riesgo Los regímenes de BFM/COG se basan principalmente en un régimen de
estándar si inicialmente eran de riesgo alto y tienen una baja EMR en el inducción de 4 fármacos que incluye una combinación de vincristina, una
FI. Además, la alta EMR al FI y la persistente EMR son características de antraciclina, un corticoesteroide y L-asparaginasa.111,114-117 En el COG, los
la enfermedad de riesgo alto y de riesgo muy alto. pacientes de riesgo estándar del NCI son tratados con una inducción de 3
fármacos que no incluye antraciclinas. Algunos estudios del Cancer and
Para los pacientes AYA tratados en un entorno adulto, consulte las Leukemia Group B (CALGB) han utilizado un régimen de 5 fármacos en
Guía NCCN para la LLA para obtener recomendaciones adicionales de pacientes AYA y adultos, que añade ciclofosfamida a la combinación de 4
estratificación de riesgos. fármacos mencionada anteriormente.118
Consideraciones sobre el tratamiento: fases y agentes Los estudios aleatorizados que compararon el uso de dexametasona vs.
La estrategia de tratamiento de la LLA representa uno de los programas prednisona como parte de la terapia de inducción en niños con LLA
más complejos e intensivos en la terapia del cáncer. Aunque los mostraron que la dexametasona disminuyó significativamente el riesgo de
regímenes de tratamiento específicos y la selección de fármacos, los recidiva aislada del SNC y mejoró los resultados de la supervivencia libre
programas de dosis y la duración del tratamiento difieren entre los de eventos (SLE) en comparación con la prednisona.119,120 La ventaja
pacientes pediátricos, los pacientes AYA y los adultos, y entre los observada en los resultados con la dexametasona puede atribuirse en
diferentes subtipos de LLA, los principios básicos de tratamiento son parte a una mejor penetración de la dexametasona en el SNC.121 Aunque
similares. En general, las fases de tratamiento pueden agruparse se ha informado de que la dexametasona reduce significativamente los
mayoritariamente en inducción, consolidación y mantenimiento. Todos los riesgos de recidiva del SNC y mejora las tasas de la SLE en comparación
regímenes de tratamiento para la LLA incluyen profilaxis y/o tratamiento con la prednisona, hay toxicidades importantes asociadas a la
del SNC. Algunos planes de tratamiento pueden incluir agentes dexametasona, incluidas la osteonecrosis y la infección;122,123 y todavía no
específicos y el trasplante de células madre hematopoyéticas. se ha demostrado de manera concluyente una ventaja para la
supervivencia global (SG), excepto en el subconjunto de pacientes LLA-T
MS-11

con prednisona de buena respuesta en el estudio AIEOP-BFM ALL regímenes de consolidación/intensificación.26,105,113,116,117 Esta fase del
2000.122 tratamiento puede suponer de cuatro a seis ciclos de terapia y, en algunos
entornos, puede durar hasta 8 meses.105
Existen varios agentes diferentes para depleción de la asparaginasa,
entre ellos la pegaspargasa, la asparaginasa Erwinia y la calaspargasa Valganciclovir
pegol. En comparación con la L-asparaginasa nativa derivada de El objetivo de la terapia de mantenimiento prolongado o de la terapia de
Escherichia coli, la pegaspargasa tiene una vida media más larga y una continuación es prevenir la recidiva de la enfermedad después de la
inmunogenicidad disminuida.26,124 La asparaginasa Erwinia se suele inducción postremisión y la terapia de consolidación. La mayoría de los
administrar a pacientes que han experimentado una reacción alérgica a la regímenes de mantenimiento se basan en un eje principal de 6-MP diario
pegaspargasa, y requiere un programa de administración más frecuente.26 y metotrexato semanal (típicamente con la adición de vincristina y
La calaspargasa pegol es una formulación más reciente de la enzima corticoesteroides periódicos) durante 2 a 3 años.26,105,113 Los factores que
asparaginasa con una molécula de enlace diferente que mejora su afectan a la biodisponibilidad del 6-MP pueden tener un impacto
estabilidad hidrolítica y aumenta su vida media en relación con la significativo en el cuidado de los pacientes. El 6-MP oral puede tener
pegaspargasa.125 concentraciones del fármaco y metabolitos muy variables entre los
pacientes.126,127 Además, la edad, el sexo y los polimorfismos genéticos
Consolidación
pueden afectar a la biodisponibilidad.128-130 La eficacia de la terapia de
La intención de la consolidación postinducción es eliminar cualquier célula mantenimiento viene determinada por el metabolismo del 6-MP al agente
leucémica que pueda quedar después de la terapia de inducción, quimioterapéutico antimetabolito 6-nucleótido de tioguanina (6-TG); sin
erradicando aún más la enfermedad residual. La fase de consolidación es embargo, otras vías compiten por el 6-MP, reduciendo así la cantidad de
la fase de tratamiento más afectada por la estratificación del riesgo, de metabolito activo producido. Las cuatro enzimas que metabolizan el 6-MP
manera que los pacientes de menor riesgo reciben una consolidación son la xantina oxidasa (XO), la hipoxantina guanina fosforibosiltransferasa
menos intensiva y los pacientes de mayor riesgo reciben una (HGPRT), la TPMT y la NUDT15. La heterocigosidad en el locus del gen
consolidación más intensiva. La fase de inducción del tratamiento TPMT ocurre en el 5% al 10% de la población y se ha demostrado que
posterior a la remisión (pero anterior de la terapia de mantenimiento a tiene una actividad enzimática intermedia.131-133 La deficiencia de NUDT15
largo plazo) también puede describirse como terapia de intensificación. La también se asocia con la intolerancia al 6-MP. Por lo tanto, se recomienda
combinación de fármacos y la duración del tratamiento para los determinar el genotipo de TPMT y NUDT15 de un paciente para optimizar
regímenes de consolidación varían en gran medida entre los estudios y la dosis de 6-MP, especialmente en pacientes que experimentan
las poblaciones de pacientes, pero pueden incluir combinaciones de mielosupresión a dosis estándar.134 Para las pautas de dosificación de las
fármacos similares a las utilizadas durante la fase de inducción. El tiopurinas basadas en el fenotipo TPMT y NUDT15, ver
metotrexato en dosis altas, la citarabina, la 6-mercaptopurina (6-MP), la Farmacogenómica en el algoritmo.
ciclofosfamida, la tioguanina, la vincristina, los corticosteroides y la L-
asparaginasa/pegaspargasa se incorporan con frecuencia a los
MS-12

El incumplimiento también da lugar a un tratamiento insuficiente, en con LLA es polémico, aunque algunos estudios han demostrado un papel
particular en la población AYA. Las cuestiones de cumplimiento deben en los pacientes de riesgo alto con reordenamientos de KMT2A y otros
abordarse en el caso de los pacientes sin citopenia. Si se administran factores de riesgo deficientes.105,140,141 Sobre la base de los datos, es
dosis cada vez mayores de 6-MP durante el mantenimiento, pero no se razonable considerar el TCMH en primera remisión (RC1) para ciertos
observa una disminución en los recuentos, esto puede ser indicativo de pacientes, como se describe en las secciones de TCMH a lo largo de la
incumplimiento.135 La cuantificación de los metabolitos del 6-MP puede discusión.
ser muy útil para determinar si la falta de mielosupresión se debe al
incumplimiento o al hipermetabolismo. Agentes específicos
El surgimiento de terapias dirigidas para las neoplasias hematológicas,
Profilaxis y tratamiento de la enfermedad extramedular incluyendo el tratamiento de los trastornos Ph-positivo con TKI,
El objetivo de la profilaxis y/o el tratamiento del SNC es prevenir la representa un importante avance en la terapia de LLA.142-146 Los médicos
enfermedad del SNC o la recidiva, eliminando las células leucémicas de deben ser conscientes de la variación entre los TKI relacionados con la
los sitios a los que no se puede acceder fácilmente con la quimioterapia absorción del tracto gastrointestinal. Además, el antagonista de la
sistémica debido a la barrera hematoencefálica. La terapia dirigida al SNC histamina-2 o los inhibidores de la bomba de protones (IBP) pueden
puede incluir terapia intratecal (es decir, metotrexato intratecal, citarabina afectar la biodisponibilidad de algunos TKI. En los casos de LLA similar a
y corticoesteroide), irradiación craneal y/o quimioterapia sistémica (p. ej., Ph que albergan alteraciones del CRLF2 y JAK, se está explorando la
dexametasona, metotrexato en dosis altas, citarabina en dosis utilidad de los inhibidores de las quinasas de Janus.147 La nelarabina
intermedias/altas y L-asparaginasa).26,105,113,121,136 La profilaxis del SNC se análoga al nucleósido de purina ha sido aprobada para el tratamiento de
da normalmente a todos los pacientes durante todo el curso de la terapia la LLA-T (o del linfoma linfoblástico) en recidiva o refractaria (R/R).148 Los
de LLA, desde la inducción, la consolidación, hasta las fases de anticuerpos monoclonales a antígenos de superficie como CD19, CD20,
mantenimiento del tratamiento. Los pacientes con enfermedad testicular CD22 y CD52 se han utilizado en forma no conjugada (p. ej., rituximab,
en el diagnóstico que no se resuelve al final de la terapia de inducción epratuzumab), conjugados con inmunotoxinas o agentes
pueden recibir radiación en los testículos. quimioterapéuticos (moxetumomab, inotuzumab ozogamicina [InO]), o en
forma de un anticuerpo biespecífico (blinatumomab).105,149-151 Las células
Trasplante de células madre hematopoyéticas T del receptor de antígenos quiméricos (CAR) que se dirigen al CD19 han
El TCMH alogénico ha demostrado mejores resultados clínicos en demostrado remisiones duraderas en pacientes pediátricos y AYA con
pacientes pediátricos con LLA con evidencia de ciertas características de LLA-B R/R.152 En general, estos agentes pueden incorporarse como parte
riesgo alto y/o enfermedad persistente.105,137,138 Además, las tasas de de los regímenes de inducción, consolidación y/o mantenimiento de
supervivencia parecen ser comparables independientemente de la fuente primera línea durante el curso de la terapia inicial de LLA, y en entornos
de las células madre (donantes emparentados compatibles, donantes no de enfermedad R/R.
emparentados compatibles, sangre de cordón umbilical o donantes
haploidénticos).138,139 El beneficio del TCMH alogénico en los lactantes
MS-13

Consideraciones sobre el tratamiento: los pacientes AYA mutación ETV6-RUNX1 y la hiperdiploidía son mayores en la población
Históricamente, la población AYA ha sido tratada con un régimen de ALL pediátrica, lo que sugiere que los beneficios disminuyen con la edad.162
pediátrico o adulto, dependiendo de los patrones de referencia y la
También se ha demostrado que los efectos del tratamiento son diferentes
institución. En los últimos años, varios estudios retrospectivos tanto de los
en la población AYA en comparación con la población pediátrica. Los
Estados Unidos como de Europa han demostrado que los pacientes AYA
estudios in vitro mostraron que las células de la LLA de niños mayores de
(de 15 a 21 años) tratados en un protocolo pediátrico han mejorado
10 años son más resistentes a la quimioterapia en comparación con las
sustancialmente la SLE en comparación con los pacientes de la misma
células de niños menores de 10 años.164 El estudio COG AALL0232
edad tratados en regímenes de LLA para adultos.14,113 La comparación de
informó de un retraso inicial en la respuesta a la terapia de inducción en
los protocolos para adultos y pediátricos ha demostrado que los adultos
pacientes mayores AYA (edades de 16 a 30 años) en comparación con
recibieron dosis más bajas de quimioterapia no mielosupresora y
los pacientes más jóvenes (de 1 a 15 años).165 Hubo una reducción
regímenes de quimioterapia IT menos intensos.153,154 Los protocolos para
estadísticamente significativa en el número de pacientes de la cohorte
adultos también entrañan un mayor uso del TCMH alogénico en
mayor que tuvieron una EMR negativa de inducción final en comparación
comparación con los protocolos pediátricos, pero no se han estudiado
con la cohorte más joven (59% vs. 74%; Mantel-Cox P = 0,0001) con un
suficientemente los beneficios del TCMH en la población AYA, y los datos
menor número de pacientes que lograron M1 de médula en el día 15 de la
disponibles presentan conclusiones contradictorias.155-159 Sin embargo,
inducción (67% vs. 80%, respectivamente; P = 0,0015). Además de las
esta es una diferencia significativa entre la forma en que se trata a los
diferencias biológicas, el componente social del tratamiento de los
adultos y a los pacientes pediátricos y puede ser una variable en el
pacientes AYA es importante. Se ha demostrado que la participación en
tratamiento de los pacientes AYA. Así pues, la elección del régimen de
los ensayos clínicos mejora los resultados de los pacientes;166 sin
tratamiento inicial puede tener un profundo impacto en los resultados
embargo, solo el 2% de los pacientes AYA se inscriben en los ensayos
clínicos generales de los pacientes AYA.
clínicos en comparación con el 60% de los pacientes pediátricos.167 Se ha
A pesar de la mejora en los resultados de los pacientes AYA tratados con demostrado que los pacientes pediátricos cumplen más con los protocolos
regímenes basados en la pediatría en comparación con los regímenes de de tratamiento en comparación con los pacientes AYA,168 lo que puede
LLA en adultos, los estudios han mostrado resultados más deficientes deberse a una mayor supervisión de los padres en el tratamiento y a una
entre los pacientes del grupo AYA en comparación con los niños menores mejor cobertura del seguro médico.169
de 10 años.160 Esto puede atribuirse a factores basados en la biología y a
Consideraciones sobre el tratamiento: poblaciones
las diferencias sociales. En comparación con la población pediátrica, los vulnerables
pacientes AYA tienen una menor frecuencia de anomalías cromosómicas
Los lactantes (menores de 12 meses de edad) constituyen entre el 2% y
o citogenéticas favorables, como la hiperdiploidía o el ETV6-RUNX1;161
el 5% de los casos de LLA pediátrica y representan un grupo de riesgo
una mayor incidencia de citogenética de bajo riesgo, como la LLA Ph-
alto de LLA en términos de fracaso del tratamiento y complicaciones
positivo, la hipodiploidía y el cariotipo complejo;162 y una mayor incidencia
relacionadas con el mismo.26,170 Esto se debe en parte a la alta incidencia
de LLA-ETP.35,163 Además, los valores pronósticos positivos de la
MS-14

de la médula ósea temprana, el SNC y la recidiva extramedular.171 Los Enfermedad mínima residual
lactantes con LLA también tienen una mayor incidencia de características La EMR en la LLA se refiere a la presencia de células leucémicas por
de mal pronóstico, incluyendo un recuento de glóbulos blancos inicial debajo del umbral de detección usando métodos morfológicos
elevado, organomegalia masiva, trombocitopenia, leucemia del SNC en el convencionales. Numerosos estudios sobre la LLA infantil han
momento del diagnóstico o reordenamiento del gen KMT2A en la banda demostrado la importancia pronosticativa de las mediciones de EMR
cromosómica 11q23, que es el reordenamiento genético molecular más posteriores a la inducción (y/o postconsolidación) para predecir la
común en los casos de LLA en lactantes.26,171,172 probabilidad de una recidiva de la enfermedad.40,179-186
Los niños con trisomía 21 (síndrome de Down) tienen un mayor riesgo de Entre los métodos más utilizados para la cuantificación de la EMR se
padecer LLA, aunque se desconoce la base de este riesgo encuentran la citometría de flujo multiparamétrico (p. ej., de 6 colores o
aumentado.26,96,173 La LLA en niños con síndrome de Down se asocia con más) para detectar inmunofenotipos asociados a la leucemia, los ensayos
características únicas, incluyendo la ausencia de LLA en pacientes de PCR para detectar genes de fusión (p. ej., BCR-ABL1) y los
menores de 1 año de edad; una menor incidencia de citogenética reordenamientos clónicos en los genes de inmunoglobulina y/o TCR.187-193
favorable y desfavorable; una mayor sensibilidad al metotrexato; y una La nueva PCR multiplexada y los NGS para la EMR son metodologías
mayor susceptibilidad a las infecciones.173 Algunos informes han emergentes.
determinado que la LLA en niños con síndrome de Down frecuentemente
expresa CRLF2, que se asocia con mutación de JAK2.174,175 Los métodos actuales de citometría de flujo multiparamétrico pueden
Históricamente, los niños con LLA y síndrome de Down han demostrado detectar células leucémicas en un umbral de sensibilidad óptimo/máximo
tener peores resultados en relación con la LLA no relacionada con el de 10-4 (0,01%) células mononucleares de médula ósea (CMNMO), y los
síndrome de Down.176 Esas diferencias pueden deberse a la escasa métodos de PCR y NGS pueden detectar células leucémicas en un umbral
adhesión de los médicos a las directrices del protocolo177 y a una mayor de sensibilidad óptimo/máximo de 10-5 (0,001%) y 10-6 (0,0001%) CMNMO
susceptibilidad a las toxicidades e infecciones relacionadas con el de médula ósea, respectivamente.188,190,192-195 La tasa de concordancia para
tratamiento. En subconjuntos definidos biológicamente, los datos actuales cuantificar la EMR entre estos métodos es generalmente alta en cargas de
sugieren que los resultados para los niños con LLA y síndrome de Down enfermedad de 10-4 (>0,01%), pero los NGS son capaces de detectar la
son comparables a los casos de LLA no relacionada con el síndrome de EMR en umbrales más bajos.189,191,193,196-198 El uso combinado o en tándem
Down.173,178 de ambos métodos permitiría la monitorización de la EMR en todos los
pacientes, evitando así posibles resultados falsos negativos.190,196,199 Sin
Tanto para los lactantes como para los niños con síndrome de Down con embargo, esta práctica podría dar lugar a un aumento de los costes sin una
LLA, es esencial utilizar protocolos que hayan demostrado seguridad en directiva clara en cuanto a la modificación del tratamiento.
estas poblaciones de pacientes y que incorporen medidas de soporte
agresivas y adaptadas a cada caso (ver Consideraciones especiales para Se ha demostrado que las evaluaciones de la EMR en los primeros
poblaciones vulnerables en el algoritmo). momentos del curso del tratamiento (p. ej., durante o al final de la
MS-15

inducción) son altamente predictivas de los resultados en los niños con x 2 para recibir o bien una dosis alta de metotrexato (HD-MTX) o una
LLA. En un estudio realizado por el COG, el impacto pronóstico de la dosis progresiva de metotrexato de Capizzi (C-MTX) durante el
EMR se midió por citometría de flujo en la sangre periférica en el día 8, y mantenimiento en el interim (IM) o prednisona o dexametasona durante la
en las médulas al final de la inducción (día 29) y al final de la inducción.203 La EMR fue evaluada por citometría de flujo de 6 colores, y
consolidación en los niños con LLA-B (n = 2143).181 La presencia de EMR los pacientes con EMR de final de inducción < 0,01% tuvieron una SLE a
en la sangre del día 8 y en la médula del día 29 se asoció con una menor 5 años del 87% ± 1% comparado con los pacientes con EMR de final de
SLE en todos los grupos de riesgo (riego estándar y alto del NCI).181 inducción entre 0,01% a 0,1% con una SLE a 5 años del 74% ± 4%.203
Además, la EMR de final de inducción predijo recidivas tempranas (dentro Los pacientes que pasaron de ser EMR positivos a EMR negativos al final
de los 3 años) y recidivas tardías. Las tasas de supervivencia libre de de la consolidación tuvieron una tasa favorable de SSE a 5 años en
recidivas (SLR) tempranas entre los pacientes EMR negativos versus comparación con los pacientes con EMR ≥0,01% (79% ± 5% vs. 39 ± 7%,
EMR positivos (> 0,01%) fueron 6,8% y 28%, respectivamente (P < respectivamente).203 Aunque la HD-MTX era superior a la C-MTX, la EMR
0,001). Además, los índices de SLR tardías entre los pacientes EMR mantuvo su importancia pronóstica en ambos grupos.203
negativos versus EMR positivos fueron de 4,6% y 24%, respectivamente
(P < 0,001).181 En un estudio de pacientes pediátricos con LLA inscritos En el estudio AIEOP-BFM ALL 2000, los niños con LLA-B Ph-negativo
en estudios de Terapia Total en el St. Jude Children’s Research Hospital (n = 3184 evaluables) fueron estratificados de acuerdo con el estado de la
(n = 158), los pacientes con EMR detectable (nivel óptimo de sensibilidad EMR (nivel de sensibilidad óptimo de PCR ≤0,01%) en 2 puntos de tiempo
de la citometría de flujo de 1 × 10-4) en la terapia de FI tuvieron una (días 33 y 78), que se utilizaron para guiar el tratamiento postinducción.182
incidencia acumulada de recidiva en 3 años significativamente más alta Los pacientes se consideraban de riesgo estándar si se alcanzaba la
que los que eran EMR negativos (33% vs. 7,5%; P < 0,001).200 Estudios negatividad de la EMR (≤0,01%) tanto en el día 33 como en el 78, de
posteriores confirmaron estas conclusiones.201 En otro estudio de riesgo intermedio si la EMR era superior al 0,01% (pero <0,1%) en
pacientes pediátricos con LLA inscritos en estudios de Terapia Total, casi cualquiera de los días 33 o 78 (el otro punto temporal siendo EMR-
el 50% de los pacientes presentaron eliminación completa de la EMR negativo) o en ambos días 33 y 78, y de riesgo alto si la EMR era 0,1% o
(EMR <1 × 10-4 por citometría de flujo) antes del día 19 de la terapia de superior en el día 78. La tasa de SLE a 5 años fue del 92% para los
inducción (aproximadamente de 2 a 3 semanas desde el inicio de la pacientes categorizados como de riesgo estándar (n = 1348), del 78%
inducción); la incidencia acumulada de recidiva a 5 años fue para los de riesgo intermedio (n = 1647), y del 50% para los de riesgo alto
significativamente mayor entre los pacientes con EMR en el día 19 de (n = 189), lo que resulta en una diferencia estadísticamente significativa
tratamiento que entre aquellos sin EMR detectable (33% vs. 6%; P < entre los grupos (P < 0,001); las tasas de SG a 5 años fueron del 98%,
0,001).202 93%, y 60%, respectivamente. Es importante señalar que en este estudio,
la EMR siguió siendo un factor de pronóstico significativo e independiente
La EMR también surgió como un factor de alto pronóstico en el ensayo para la recidiva en la población general.182 Los datos del ensayo UKALL
COG AALL0232, en el que los pacientes pediátricos con LLA (n = 2479 también han demostrado que la intensidad del tratamiento puede ser
evaluables) que fueron asignados aleatoriamente en un diseño factorial 2
MS-16

modificada en pacientes niños y adultos jóvenes con LLA según la EMR de LLA pediátrica tratada en el ensayo UKALL 2003 (n = 3113).206 Se
en el FI.204,205 midió la EMR al final de la inducción en el 86% de los pacientes (n =
2678) mediante análisis de PCR de los reordenamientos Ig/TCR. En
En el ensayo COG AALL0434, los niños con LLA-T (n = 1144) fueron tándem, los pacientes fueron asignados a un subtipo genético basado en
tratados con un régimen estándar de inducción de 4 fármacos seguido de el inmunofenotipo, la citogenética y el FISH.206 Los pacientes con
una estratificación del riesgo basada en la respuesta al día 29, con citogenética de buen riesgo (ETV6-RUNX1, alta hiperdiploidía [51-65
pacientes de riesgo intermedio y alto asignados aleatoriamente para cromosomas]) demostraron una eliminación más rápida de la enfermedad,
recibir (o no) nelarabina durante la consolidación, la intensificación mientras que los pacientes con genética de riesgo alto (fusiones KMT2A,
retardada (IR) y el mantenimiento.40 Todos los pacientes también fueron casi haploidía, baja hipodiploidía [<40 cromosomas], iAMP21 y TCF3-
asignados aleatoriamente para recibir C-MTX o HD-MTX durante el IM.40 HLF) y LLA-T demostraron respuestas más lentas.206
En el momento de la inscripción en el estudio, los pacientes fueron
agrupados por citometría de flujo como ETP, Cercanos a ETP, o No ETP, La estratificación basada en la EMR también puede indicar qué pacientes
y el grupo de estratificación del riesgo incluyó la evaluación de EMR por deben someterse a un TCMH alogénico frente a una quimioterapia
citometría de flujo utilizando los siguientes límites: riesgo bajo, <0,1%; continua. En el estudio sobre la recidiva en la LLA del Grupo BFM (ALL-
riesgo intermedio, <1%; y riesgo alto >1%.40 La EMR >0,01% a día 29, se REZ BFM) 2002, los niños con un riesgo intermedio de recidiva basado en
asoció con tasas significativamente inferiores de SLE y SG para el total de la EMR fueron estratificados en base a un nivel de EMR de corte de 10-3.207
la cohorte y para No ETP.40 El estudio AIEOP-BFM ALL 2000 también Los pacientes con mayor o igual EMR de 10-3 fueron asignados para recibir
investigó el valor pronóstico de la EMR en niños con LLA-T (n = 464) un TCMH (n = 99). En este grupo, el 83% tenía donantes y se sometió a un
utilizando medidas de estratificación del riesgo similares (como se TCMH frente al 17% que no tenía un donante adecuado y por lo tanto
describió anteriormente) para el riesgo estándar, intermedio y alto.185 La continuó con la quimioterapia. La SLE fue mayor para los pacientes que
tasa de SLE a 7 años fue del 91,1% para los pacientes clasificados como recibieron TCMH (64% ± 5%) frente a los pacientes que permanecieron con
de riesgo estándar (n = 75), del 80,6% para el riesgo intermedio (n = 292) quimioterapia (24% ± 10%). Los pacientes que tenían un bajo nivel de EMR
y del 49,8% para el riesgo alto (n = 97), lo que da lugar a una diferencia (<10-3) fueron dirigidos para recibir quimioterapia continua (n = 109). Dentro
estadísticamente significativa entre los grupos (P < 0,001).185 La de esta cohorte, 83 pacientes recibieron quimioterapia o radioterapia sola y
negatividad de la EMR en el día 33 (punto temporal 1 [TP1]) fue el factor 22 pacientes recibieron un TCMH alogénico. No hubo una diferencia
pronóstico más favorable, y la EMR >0,1% en el día 78 (TP2) fue el factor significativa en la SLE entre estos dos grupos (66% ± 6% vs. 80% ± 9%;
predictivo más importante para la recidiva,185 destacando la importancia P = 0,45). Los resultados indican que la EMR puede ser útil para estratificar
de las evaluaciones posteriores de la EMR sobre los resultados en la LLA- aún más a los pacientes con riesgo intermedio de recidiva en el régimen de
T pediátrica. tratamiento apropiado. Cabe destacar que el estudio reconoce que los
valores de corte de la EMR dependen del régimen. El ensayo de la LLA R3
Para examinar el impacto de la integración de la evaluación de las utilizó un umbral óptimo de EMR más bajo (10-4) para estratificar a los
anomalías genéticas con la EMR, se analizaron muestras de una cohorte pacientes para el TCMH, lo que puede ser un reflejo de la intensidad del
MS-17

régimen de inducción utilizado.208 Por lo tanto, los niveles de EMR pueden un umbral de sensibilidad óptimo de al menos 1 × 10-4 (0,01%) CMN de
influir en las decisiones de tratamiento, pero la aplicación de este factor de médula ósea.188,190,194,195
pronóstico debe evaluarse cuidadosamente, régimen por régimen.
La cuantificación de la EMR puede verse afectada por la aplasia de la
Aproximadamente el 20% de los niños tratados con terapias intensivas médula ósea y algunos protocolos requieren la recuperación del recuento
para la LLA experimentarán una recidiva de la enfermedad.209 La antes de enviar las muestras de EMR. Por lo tanto, si se envía una
evaluación de la EMR puede desempeñar un papel de pronóstico en el muestra de EMR para su análisis durante la aplasia, puede ser necesaria
tratamiento de los pacientes en el entorno de la recidiva.210-212 Varios una evaluación posterior de la EMR después de la recuperación del
estudios sugieren que la evaluación temprana de la EMR durante el recuento. Además, el tratamiento previo con inmunoterapia o TCMH
tratamiento de inducción (p. ej., el día 15 desde el inicio del tratamiento) puede afectar la interpretación de los resultados de la EMR basada en la
puede ser altamente predictiva de una recidiva posterior en niños con citometría de flujo, y deberá ser evaluada por un laboratorio con
LLA.213,214 Esto plantea la posibilidad de identificar a los pacientes con experiencia en este ámbito.
enfermedades de riesgo alto que podrían beneficiarse de una
intensificación o adaptación más temprana de los regímenes de El momento de la evaluación de la EMR varía según el protocolo de
tratamiento, o de permitir que se administren tratamientos menos tratamiento de la LLA utilizado, y puede ocurrir durante o después de la
intensivos a los pacientes con bajo riesgo de recidiva sobre la base de finalización de la terapia de inducción inicial. Por lo tanto, se recomienda
mediciones tempranas de la EMR. Se justifica la realización de grandes que la medición se realice al término de la terapia de inducción (durante el
ensayos para abordar estas posibilidades, aunque es probable que se tratamiento de la enfermedad de novo o en recidiva); los puntos de tiempo
necesiten mediciones seriadas de EMR para vigilar la cinética de las adicionales para la evaluación de la EMR deben guiarse por el protocolo
células leucémicas durante el largo curso del tratamiento. de tratamiento o el régimen utilizado.194,195 En general, la positividad de la
EMR en el FI predice altas tasas de recidiva y debería inducir una
Recomendaciones de la NCCN para la evaluación de la EMR evaluación para el TCMH alogénico. Cuando sea posible, se debe
En conjunto, los estudios muestran el alto valor pronóstico de la EMR considerar una terapia dirigida a eliminar la EMR antes del TCMH
para evaluar el riesgo de recidiva en los pacientes con LLA, y el papel de alogénico.
la monitorización de la EMR en la identificación de subgrupos de
Control de la LLA-B Ph-negativo o similar a Ph
pacientes que pueden beneficiarse de terapias más intensas o de
estrategias de tratamiento alternativas.40,179,182-186,203 La muestra óptima Tratamiento de primera línea de los pacientes con LLA Ph-negativo
para la evaluación de la EMR es la primera extracción o la primera o similar a Ph
extracción del aspirado de médula ósea. Si el paciente no es tratado en El tratamiento de la LLA Ph-negativo y similar a Ph de novo es complejo y
un centro médico universitario, hay pruebas disponibles comercialmente los regímenes actuales se basan en una serie de ensayos recientemente
que deben ser usadas para la evaluación de la EMR. La citometría de terminados o en curso a los que se hace referencia en el algoritmo y que
flujo actual o los métodos de PCR pueden detectar células leucémicas en se resumen a continuación.
MS-18

COG AALL0331 y AALL0932 dosis más alta (40 mg/m2/dosis) para el metotrexato oral semanal? y (2)
El ensayo COG AALL0331 ayudó a establecer el beneficio de ¿Influirá en los resultados una reducción de la frecuencia de los pulsos
intensificar la terapia para pacientes con EMR FI >0,01%, que ahora es de vincristina y dexametasona (de cada 4 a cada 12 semanas)? Las
parte de todos los protocolos del COG. En este ensayo participaron estimaciones de la SSE a 5 años para los pacientes de riesgo medio
5311 pacientes de LLA-B con riesgo estándar y se utilizó una inducción que recibieron una dosis oral de 20 mg/m2/día de metotrexato frente a
de 3 fármacos sin antraciclinas (es decir, dexametasona, vincristina y una dosis de 40 mg/m2/día fueron similares (95% ± 2,4% frente a 92,3%
pegaspargasa), con una asignación posterior a la inducción en grupos ± 2,9%; P = 0,95), lo que sugiere que el aumento de la dosis inicial de
de riesgo refinados basados en la genética y la respuesta temprana (es metotrexato no mejora los resultados.217 La SSE a 5 años (± [Error
decir, riesgo estándar bajo, riesgo estándar medio y riesgo estándar Estándar] EE) para los pacientes de riesgo promedio asignados
alto).215 En el FI, los pacientes fueron asignados aleatoriamente para aleatoriamente para recibir pulsos de vincristina y dexametasona cada 4
recibir una consolidación estándar (6-MP, vincristina y metotrexato IT) semanas comprado con cada 12 semanas fue 94,1% ± 1,0% vs. 95,1%
frente a una consolidación intensificada (ciclofosfamida, citarabina, 6- ± 0,9% (Mantel-Cox P unilateral = 0,86).216
MP, vincristina, pegaspargasa y metotrexato IT).215 Para los pacientes
de riesgo estándar bajo (es decir, los blastos leucémicos fueron COG AALL0232 y AALL1131
positivos para trisomías triples de los cromosomas 4, 10 y 17 o fueron El ensayo AALL0232 reclutó a 2154 pacientes entre 1 y 30 años, que
positivos para ETV6-RUNX1, más el día 8 [o el día 15] M1 de la médula fueron diagnosticados con LLA de células B de riesgo alto.218 En este
ósea y el día 29 EMR <0,1%), las tasas de SLE y SG a 5 años fueron estudio los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir
del 95% y 99%, respectivamente. La SLE y SG a 5 años para todos los dexametasona frente a prednisona durante la inducción y HD-MTX frente
pacientes evaluables con enfermedad de riesgo estándar fue del 89% y a C-MTX más pegaspargasa durante IM1. La HD-MTX mostró una mejora
96%, respectivamente, y la intensificación de la consolidación no mejoró en los índices de SLE a 5 años (80% vs. 75%; P = 0,008) y SG (88,9% ±
significativamente los resultados para los pacientes promedio de riesgo 1,2% vs. 86,1% ± 1,4%; P = 0,25) en comparación con el C-MTX. No se
estándar.215 Los pacientes de riesgo estándar alto (día 15 de médula informó de ninguna diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la
ósea ≥5% blastos y/o día 29 EMR ≥0,1%) fueron no aleatorizados para aparición de mucositis, neurotoxicidad, osteonecrosis u otras toxicidades.
una consolidación intensificada y dos fases intensificadas de IM y IR, El ensayo ALL0232 comparó la dexametasona 10 mg/m2/día durante 14
resultando en tasas de SLE y SG a 5 años del 85% y 94%, días con la prednisona 60 mg/m2/día durante 28 días. La dexametasona
respectivamente.215 mostró mejores resultados durante la inducción en pacientes menores de
10 años; sin embargo, se asoció con un mayor riesgo de osteonecrosis en
Debido a la intensificación de la terapia de premantenimiento y la pacientes de 10 años o más. Estos datos sugieren que la edad puede ser
moderna estratificación del riesgo,216 el estudio COG AALL0932, un un factor importante para la selección de un corticoesteroide.218
ensayo aleatorizado de fase III, fue diseñado para optimizar la terapia de
mantenimiento en la LLA-B pediátrica recién diagnosticada haciendo dos En lo que respecta a los pacientes pediátricos con LLA-B de riesgo
preguntas: (1) ¿Será superior a la dosis estándar (20 mg/m2/dosis) una estándar, los pacientes con LLA-B de riesgo alto experimentan altas
MS-19

tasas de recidiva y peores resultados clínicos.144,203 Algunos enfoques diagnosticada, y puso a prueba un nuevo sistema de estratificación del
para combatir esto están investigando la integración de nuevos agentes riesgo.98 Al ingresar en el estudio, los pacientes se clasificaron como de
en el tratamiento después de la inducción. El estudio COG AALL1131 riesgo estándar o de riesgo alto y se utilizó una inducción de 4 fármacos
fue un ensayo de fase III para pacientes de 1 a 30 años con LLA-B de (prednisona, vincristina, doxorubicina y pegaspargasa).98 Después de
riesgo alto recién diagnosticada.219,220 Los pacientes inscritos en este lograr una remisión completa, los pacientes con una elevada EMR FI
ensayo recibieron una inducción estándar de 4 fármacos (≥10-3 mediante el análisis por PCR de la inmunoglobulina específica del
(dexametasona/prednisona, vincristina, daunorubicina y pegaspargasa). paciente o los reajustes de TCR) y/o citogenética adversa
Un brazo experimental de este estudio se diseñó para evaluar la (reordenamiento de KMT2A o hipodiploidía) se reclasificaron como de
seguridad y eficacia de la clofarabina, la ciclofosfamida y el etopósido riesgo muy alto y recibieron una terapia intensificada.98 Entre todos los
como parte de la quimioterapia con múltiples agentes.220 Sin embargo, pacientes, los índices de SLE y SG a 5 años fueron del 87% (IC del
las toxicidades infecciosas precipitaron el cierre de este brazo de 95%, 84%-89%) y 93% (IC del 95%, 90%-94%), respectivamente. Las
estudio. Otro brazo experimental investigó si la sustitución de la tasas de SSE a 5 años para los pacientes de riesgo estándar (n = 407),
quimioterapia postinducción (ciclofosfamida, citarabina y de riesgo alto (n = 176) y de riesgo muy alto (n = 65) fueron del 94%,
mercaptopurina) por ciclofosfamida y etopósido mejoraría la SSE a 84% y 79%, respectivamente.
4 años de los pacientes pediátricos con LLA-B de riesgo muy alto.219
Esta sustitución no fue superior al brazo de control. Dada esta Para perfeccionar la clasificación de riesgos para futuros ensayos, se
experiencia, los futuros enfoques terapéuticos examinarán la utilidad de examinó la importancia pronóstica de los umbrales alternativos de edad
los agentes dirigidos. En este contexto, el COG ha investigado la y recuento de RGB, los niveles alternativos de EMR FI y el estado de
incorporación de dasatinib para los pacientes con LLA-B similar a Ph de eliminación del IKZF1. La supresión del IKZF1 se asoció con una menor
riesgo alto recién diagnosticados con lesiones de clase ABL tasa de supervivencia a 5 años y una mayor incidencia acumulada de
(AALL1131),79 y está investigando el ruxolitinib para los pacientes con recidivas, incluso entre pacientes con baja EMR.98 Un análisis más
LLA similar a Ph de riesgo alto recién diagnosticados que albergan detallado de los resultados por edad demostró que los pacientes con
reordenamientos de CRLF2 y/o una mutación que activa la vía JAK- LLA-B Ph-negativo de 10 a 14,99 años tenían una SLE similar a la de
STAT (AALL1521).221 Además, en los ensayos en curso se está aquellos <10 años, mientras que los ≥15 años tuvieron un resultado
investigando si la combinación de inmunoterapias con quimioterapia significativamente peor.98 En un ensayo en curso, el protocolo 16-001 de
mejora los resultados en determinados subconjuntos de pacientes la DFCI incorporará algunos cambios en la estratificación del riesgo para
(blinatumomab en la LLA-B de riesgo estándar: COG AALL1731; la LLA-B, incluyendo: 1) 15 años como límite para distinguir entre
inotuzumab ozogamicina en la LLA-B de riesgo alto: COG AALL1732). pacientes de riesgo estándar y de riesgo alto; 2) determinación
prospectiva del estado de eliminación IKZF1; y 3) evaluación de la EMR
Protocolos de la LLA del DFCI 05-001 y 16-001 mediante el ensayo NGS para identificar a los pacientes de riesgo muy
El Protocolo 05-001 del Consorcio de la LLA del DFCI inscribió a 678 alto.98
niños y adolescentes (de 1 a 18 años) con LLA-B Ph-negativo recién
MS-20

Estudios St. Jude de Terapia Total XV y XVII la eficacia del blinatumomab en pacientes EMR positivos con LLA-B Ph-
En el estudio St. Jude de Terapia Total XV, se inscribieron 498 negativo (n = 21; rango de edad, de 20 a 77 años). Se consideraba que
pacientes evaluables con LLA recién diagnosticada (de 1 a 18 años), los pacientes eran EMR positivos si nunca habían alcanzado la
con el objetivo de determinar si la irradiación craneal profiláctica podía negatividad para la EMR antes del blinatumomab, o habían
omitirse con seguridad en todos los pacientes y determinar el impacto en experimentado una remisión hematológica con la EMR ≥10-4. Después del
la SLE general.106 La inducción comprendía la quimioterapia con tratamiento con blinatumomab, se determinó que 16 de los 20 pacientes
múltiples agentes (prednisona, vincristina, daunorubicina, L- evaluables eran EMR negativos en un umbral de detección de 10-4.151
asparaginasa, ciclofosfamida, citarabina y 6-MP) y, tras la recuperación Después de un seguimiento medio de 33 meses, la SLR hematológica de
hematopoyética, se evaluó la EMR antes de intensificar la terapia de la cohorte evaluable fue del 61%.224 Gökbuget .et al225 examinaron la
consolidación/continuación según los grupos de riesgo estratificados. De eficacia del blinatumomab en una cohorte ampliada (n = 116; rango de
498 pacientes, 492 (98,8%) entraron en remisión completa (riesgo bajo, edad, de 18 a 76 años) utilizando un umbral más alto para la positividad
99,6%; riesgo estándar, 99,5%; y riesgo alto, 90,4%). Las estimaciones de la EMR (RC hematológica con EMR ≥10-3). Después de un ciclo de 28
de la SLE y SG a 5 años fueron del 85,6% y 93,5%, respectivamente.106 días de blinatumomab, 88 de 113 pacientes evaluables lograron una
Este estudio demostró que la irradiación craneal profiláctica podía respuesta completa de la EMR, y la tasa de SLR a los 18 meses fue del
omitirse sin comprometer la SG. 54%.225 En ambos ensayos, la mayoría de los pacientes que lograron una
negatividad en la EMR después del uso de blinatumomab procedieron a
El Estudio St. Jude de Terapia Total XVII en curso incorporará nuevas un TCMH alogénico, estableciendo el blinatumomab como un "puente
estrategias de medicina de precisión basadas en las características para el trasplante" eficaz en los pacientes EMR positivos. En estudios
genómicas y el tratamiento específico.94 Algunos de estos enfoques posteriores sobre el blinatumomab se evaluó su capacidad para inducir
incluyen el uso de diagnósticos basados en los NGS. Además, el estudio una remisión completa (incluyendo respuestas rápidas EMR negativas) en
Total XVII investigará el uso de dasatinib en pacientes con fusiones pacientes pediátricos y adultos con LLA precursora de células B
quiméricas de clase ABL identificadas por secuenciación de ARN, y de R/R.150,226-228 En marzo de 2018, la FDA aprobó el uso de blinatumomab
ruxolitinib en pacientes con alteraciones que activan la vía de para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con LLA precursora
señalización JAK-STAT.94 de células B en la primera o segunda RC con EMR definida como
Blinatumomab
enfermedad en ≥0,1% (ver Tratamiento de pacientes con LLA Ph-negativo
El blinatumomab es un anticuerpo activador bioespecífico de células T o similar a Ph recidivante o refractaria para la discusión de estudios
que dirige las células de memoria efectoras CD3 positivas a las células relacionados con el uso de blinatumomab en la LLA-B R/R).
diana CD19 positivas, induciendo la muerte celular.222,223 El blinatumomab Trasplante de células madre hematopoyéticas
mostró por primera vez una eficacia clínica prometedora como medio para Para los pacientes pediátricos y AYA con LLA Ph-negativo en RC1, se
erradicar la EMR persistente después de la quimioterapia inicial. En un puede considerar el TCMH alogénico para los pacientes que: (1) siguen
estudio multicéntrico, de un solo brazo, de fase II, Topp et al.151 evaluaron siendo EMR positivos al final de la consolidación (independientemente de
MS-21

las características genéticas); o (2) tienen características genéticas de ALL-REZ BFM 90

riesgo alto y son EMR positivos en el FI.203 En este último grupo, cabe El ensayo de la recidiva de la LLA BFM 90 (ALL-REZ BFM 90) fue
señalar que algunos estudios han examinado el papel del TCMH en diseñado para mejorar el pronóstico de los pacientes pediátricos con
pacientes pediátricos con LLA-B hipodiploide, y no está claro si el TCMH LLA recidivante (<19 años; n = 525) mediante bloques adicionales de
mejora los resultados cuando se administra en la RC1 en pacientes que quimioterapia múltiple.235 Los pacientes fueron estratificados en tres
son EMR positivos en el FI.229-232 Sin embargo, el TCMH para la LLA grupos de riesgo: A (recidivas tempranas de la médula ósea; n = 126); B
hipodiploide puede considerarse en el contexto de un ensayo clínico. (recidivas tardías de la médula ósea; n = 183); y C (recidivas
extramedulares aisladas; n = 64). Los pacientes con una recidiva
Tratamiento de pacientes con LLA Ph-negativo o similar a Ph temprana de la médula ósea o LLA-T recidivante (grupo de mal
recidivante o refractaria
pronóstico [GMP]) eran elegibles para regímenes experimentales.
Los resultados de los pacientes pediátricos con LLA-B R/R han sido Además, 117 pacientes recibieron TCMH. Después del tratamiento con
históricamente deficientes. Además, el número de intentos de este régimen, 440 pacientes (84%) lograron una segunda RC (RC2), 25
recuperación anteriores y la duración de la RC1 influyen en los pacientes murieron durante la inducción y 60 pacientes (11%) no
resultados.209,233,234 En la Guía, la recidiva temprana se define como una respondieron. La mayoría de los pacientes de cada grupo lograron una
enfermedad que se repite en menos de 36 meses desde el diagnóstico segunda RC (Grupo A: 83%; Grupo B: 94%, y el Grupo C: 100%).235
inicial, en el caso de una recidiva aislada o combinada de la médula ósea Existían diferencias significativas entre los grupos estratégicos:
(MO), o en menos de 18 meses desde el diagnóstico inicial, en el caso de probabilidad de SLE/pSLE(A) = 0,17 ± 0,03; pSLE(B) = 0,43 ± 0,04;
una recidiva extramedular aislada. La recidiva tardía se define como una pSLE(C) = 0,54 ± 0,06; pSLE(GMP) = 0,15 ± 0,03; Mantel-Cox P <
enfermedad que se repite en más de o igual a 36 meses desde el 0,001.235 Los predictores significativos de la SLE en los análisis
diagnóstico inicial, para la recidiva de la MO aislada o combinada, o en multivariables incluían el punto de tiempo, el lugar de la recidiva, el
más de o igual a 18 meses desde el diagnóstico inicial, para la recidiva inmunofenotipo y el TCMH.235
extramedular aislada. En general, el TCMH es el único tratamiento
curativo conocido para la recidiva temprana de la LLA-B. Para los COG AALL01P2
pacientes con recidivas tardías de la LLA-B o recidivas tardías aisladas En el estudio COG AALL01P2, 124 pacientes pediátricos de 1 a 21 años
del SNC de la LLA-T, la quimioterapia sola puede ser suficiente.208,233 con LLA recidivante fueron tratados con 3 bloques de quimioterapia de
También se ha informado de que los pacientes que recibieron células T reinducción, con un orden de aleatorización inicial por bloques (brazo
de receptores de antígenos quiméricos (CAR) pudieron mantener una A = bloques 1, 2, 3; brazo B = bloques 1, 3, 2).236 Los pacientes con
remisión a largo plazo sin necesidad de un TCMH posterior.152 En varios leucemia del SNC fueron asignados al brazo B de forma no aleatoria
ensayos a los que se hace referencia en el algoritmo se han desarrollado para permitir la introducción temprana de dosis altas de citarabina, y los
regímenes que se utilizan actualmente para tratar la LLA-B R/R, y estos pacientes con LLA-B madura y síndrome de Down fueron excluidos.236
estudios se resumen a continuación. Además, los pacientes con LLA Ph-positivo recibieron imatinib con todos
los bloques de quimioterapia. De 117 pacientes evaluables para la
MS-22

respuesta en el bloque 1, el 81,2% logró una RC2. En el caso de las sufrieron una recidiva. A los 5 años, la SLP fue del 56% (IC del 95%,
recidivas tempranas (definidas como la recurrencia <36 meses tras el 46%-65%) en los pacientes con EMR alta y del 72% (IC del 95%, 60%-
diagnóstico inicial) comparado con las recidivas tardías (definidas como 81%) en los pacientes con EMR baja (<10-4 células; P = 0,0078).233
la recurrencia ≥36 meses tras el diagnóstico inicial), las tasas de RC2
COG AALL07P1
fueron de 68% ± 6% y 96% ± 3% (P < 0,0001), respectivamente.236 Uno
de los objetivos de este estudio era determinar la viabilidad de medir la El bortezomib es un inhibidor del proteosoma que ha demostrado cierta
EMR en un único laboratorio central de referencia del COG al término de actividad en la LLA pediátrica recidivante.237-240 El estudio de fase II del
cada bloque para monitorizar la cinética de la respuesta. La ausencia de COG AALL07P1 probó la hipótesis de que añadir bortezomib a la
EMR al final del primer mes de la terapia de reinducción se asoció con quimioterapia de reinducción en pacientes pediátricos que experimentan
mejores resultados en todos los pacientes.236 Además, los bloques de la primera recidiva aumentaría las tasas de RC2.237,238 De los pacientes
terapia posteriores redujeron la carga de la EMR en 40 (71%) de los 56 evaluables tratados con bortezomib y quimioterapia (n = 135; LLA-B, n =
pacientes que dieron positivo en la EMR después del bloque 1. 103; LLA-T, n = 22; linfoma linfoblástico T, n = 10), las tasas globales de
RC2 fueron del 68% ± 5% para los pacientes con LLA de precursores B
UKALL R3 (<21 años), 63% ± 7% para los de recidiva muy temprana (<18 meses
El ensayo UKALL R3 investigó los resultados de pacientes pediátricos desde el diagnóstico), y 72% ± 6% para los de recidiva temprana (18–36
con LLA recidivante de 1 a 18 años (n = 239).208 Los pacientes fueron meses desde el diagnóstico).238 La tasa de RC2 para los pacientes LLA-
estratificados en grupos de riesgo estándar, intermedio o alto, según la T con recidiva fue del 68% ± 10%.
duración de la RC1, el lugar de la recidiva y el inmunofenotipo. Además,
Regímenes a base de clofarabina
los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir mitoxantrona
o idarubicina en los días 1 y 2 de la inducción.208 Después de 3 bloques La clofarabina es un análogo de la purina de segunda generación que
de terapia, todos los pacientes del grupo de riesgo alto y los pacientes ha demostrado actividad como agente único en la LLA infantil R/R241,242 y
del grupo de riesgo intermedio con EMR alta postinducción (≥10-4 está aprobada por la FDA como monoterapia para pacientes pediátricos
células) recibieron TCMH. Las tasas estimadas de supervivencia libre de de 1 a 21 años con LLA R/R tratados con al menos dos regímenes
progresión (SLP) y SG a 3 años en los grupos de mitoxantrona versus previos. Otros estudios clínicos han evaluado su uso en combinación
idarubicina fueron 64,6% vs. 35,9% (P = 0,004); y 69% vs. 45,2% (P = con la quimioterapia.243,244 Un estudio de fase II evaluó la eficacia y la
0,004), respectivamente.208 Después de una mediana de seguimiento de seguridad de la clofarabina, el etopósido y la ciclofosfamida en pacientes
84 meses, la SLP de todos los pacientes asignados aleatoriamente fue pediátricos con LLA R/R (entre 1 y 21 años; n = 25).243 El índice de
del 60% (IC del 95%, 54%-70%). De 92 pacientes que recibieron TCMH, respuesta global (TRG) fue del 44% (7 RC, 4 remisión completa con
58 (63%) permanecieron en la RC2, 13 (14%) murieron por recuperación parcial) con una duración media de 67,3 semanas o
complicaciones, y 21 (23%) recayeron después del TCMH.233 De 70 remisión censurada en el último seguimiento.243
pacientes que continuaron con la quimioterapia, 49 (70%)
permanecieron en RC2, 2 (3%) murieron por complicaciones y 19 (27%)
MS-23

Regímenes a base de fludarabina precursora de células B R/R (n = 25).228,251 Blinatumomab fue aprobado
Un régimen de dosis altas de citarabina y fludarabina seguido de un por la FDA basándose en los datos de un gran estudio de confirmación de
factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) (es decir, fase II de 189 pacientes AYA y adultos con LLA células B Ph-negativo
únicamente FLAG) o combinado con idarubicina (FLAG-IDA) produce R/R que demostró una RC o RC sin recuperación de plaquetas en el 43%
tasas de respuesta que oscilan entre el 39% y el 83% en pacientes de los pacientes dentro de los primeros 2 ciclos de tratamiento.227,252 En
adultos con LLA R/R.245-248 En un estudio realizado por Gabriel et al., se un ensayo de seguimiento prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, de
administró el régimen FLAG-IDA a 32 pacientes pediátricos (mediana de fase III, se asignó a los pacientes con LLA precursora de células B R/R
edad 10,4 años; rango, 1,7-15,5 años) con leucemias de riesgo alto, (n = 405) para que recibieran blinatumomab (n = 271) o quimioterapia
incluidas la LLA recidivante (n = 13), la LLA refractaria primaria (n = 3), estándar (n = 134).226 La SG fue más prolongada en el grupo de
la LMA recidivante (n = 13), la LMA refractaria primaria (n = 1) y la LMA blinatumomab, con una mediana de SG a los 7,7 meses, en comparación
secundaria (n = 2).249 En total, 23 (71,9%) de 32 pacientes lograron una con el grupo de quimioterapia estándar, con una mediana de SG a los 4,0
RC después de un solo ciclo de FLAG-IDA. En los pacientes con LLA meses (IC del 95%, 0,55-0,93, P = 0,01).226 Las tasas de remisión dentro
recidivante, 10 (76,9%) de 13 lograron una remisión completa, y en los de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento fueron
pacientes con LLA refractaria primaria, 2 de 3 lograron una remisión significativamente más altas en el grupo de blinatumomab que en el grupo
completa (1 después de un segundo ciclo de LLAG-IDA y ambos tenían de quimioterapia estándar con respecto a la RC con recuperación
enfermedad Ph-positivo).249 En total, 22 de los 23 pacientes que lograron hematológica completa (RC, 34% vs. 16%; P < 0,001) y a la RC con
la remisión (10 LMA y 12 LLA) procedieron al TCMH después de una recuperación hematológica parcial o incompleta (RC, RCh, o RCi, 44% vs.
mayor consolidación con 2 a 3 ciclos del régimen FLAG. 25%; P < 0,001).226 Cabe destacar que los análisis de subgrupos
predefinidos de pacientes con un elevado recuento en médula ósea
Regímenes a base de dosis altas de citarabina
(≥50%) en el momento de la recidiva demostraron unas menores tasas
En un estudio del CCG, 52 pacientes pediátricos con LLA R/R recibieron
medias de supervivencia y remisión mediadas por el blinatumomab.226
dosis altas de citarabina y L-asparaginasa.250 Para el día 28, 10
pacientes habían muerto por la enfermedad y las complicaciones En un estudio abierto de fase I/fase II, se evaluó la seguridad y eficacia
relacionadas con el tratamiento. De los 42 pacientes evaluables, 22 del blinatumomab en niños menores de 18 años con LLA-B R/R.150 Según
(42% de todos los pacientes) lograron la RC2.250 Sin embargo, 16 de los los datos de la fase I, la dosis recomendada de blinatumomab era de 5
22 pacientes que entraron en RC2 tuvieron una recidiva posterior, y la µg/m2/día durante los primeros 7 días, seguida de 15 µg/m2/día
duración media de la RC2 fue de 3 meses (rango de 0,7 a 19 meses).250 después.150 De los 70 pacientes que recibieron esta dosis, 27 (39%)
lograron una remisión completa dentro de los dos primeros ciclos, 14
Blinatumomab
(52%) de los cuales lograron una respuesta completa a la EMR.150
El blinatumomab, componente del creciente arsenal de inmunoterapias
para el tratamiento del cáncer, es un anticuerpo monoclonal bisespecífico El tratamiento con blinatumomab tiene efectos secundarios significativos y
anti-CD3/CD19 que mostró altos índices de RC (69%; incluyendo únicos en comparación con los regímenes de atención estándar actuales.
respuestas rápidas EMR negativas) en AYA y pacientes adultos con LLA
MS-24

Además, blinatumomab requiere una exposición prolongada para su plazo sin un posterior TCMH.152 La terapia de células CAR T se basa en la
eficacia debido a una corta vida media (media ± desviación estándar [SD]) manipulación genética de las células T de un paciente para generar una
de 1,25 ± 0,63 horas.253,254 Las toxicidades más importantes que se han respuesta contra un antígeno leucémico de la superficie celular, más
observado en los estudios clínicos son los eventos del SNC y el síndrome comúnmente el CD19.258 Brevemente, las células T del paciente se
de liberación de citoquinas (SLC). Se han notificado toxicidades cosechan y se diseñan con un receptor que se dirige a un antígeno
neurológicas en el 50% de los pacientes (inicio medio, 7 días) y se han específico del tumor en la superficie de la célula (p. ej., el antígeno CD19
producido toxicidades neurológicas de grado 3 o superior, incluyendo en la superficie de las células leucémicas). La capacidad de las células
encefalopatía, convulsiones y desorientación, en el 15% de los CAR T para ser reprogramadas para atacar cualquier antígeno de la
pacientes.253 El SLC suele producirse en los 2 primeros días tras el inicio superficie celular en las células leucémicas es ventajosa y evita el
de la infusión de blinatumomab.253 Los síntomas del SLC incluyen pirexia, problema de la evasión tumoral del sistema inmunológico a través de la
dolor de cabeza, náuseas, astenia, hipotensión, aumento de las regulación de los receptores bajos, y se están llevando a cabo estudios de
transaminasas y aumento de la bilirrubina total. La incidencia de los las células CAR T que atacan antígenos distintos de los CD19.258 La
efectos adversos puede reducirse mediante la vigilancia de la intervención fabricación de las células CAR T requiere actualmente la transducción,
temprana al inicio de los síntomas. Sin embargo, la gravedad de estos activación y expansión viral ex vivo durante varios días o semanas para
acontecimientos subraya la importancia de recibir tratamiento en un producir un número de células suficiente para generar una respuesta a la
centro especializado en cáncer que tenga experiencia con el enfermedad.259 Después de la infusión, la citorreducción de los tumores
blinatumomab. se produce en menos de una semana y estas células CAR T pueden
permanecer en el cuerpo durante largos períodos de tiempo para
Células CAR T
proporcionar una inmunovigilancia contra la recidiva.
Uno de los primeros tratamientos para los pacientes con LLA avanzada
incluía la terapia celular adoptiva para inducir un efecto de injerto contra Hay varios ensayos clínicos que usan células CAR T que difieren en la
leucemia a través de un TCMH alogénico o infusiones de linfocitos de construcción del receptor para pacientes con LLA R/R. Un receptor
donantes. Sin embargo, este método dio lugar a un riesgo significativo de modificado, llamado 19-28z, que une el receptor de unión CD19 a la
enfermedad injerto contra huésped (EICH). Para evitar este problema, los proteína coestimuladora CD28, demostró una RC general en 14 de los 16
avances actuales se centran en el uso de las células T del propio paciente pacientes con LLA de células B R/R después de la infusión con células
para atacar las células LLA-B. La generación de células CAR T para tratar CAR T.260 Además, 7 de 16 pacientes pudieron recibir un TCMH
la LLA-B es un avance significativo en el campo.152,255-257 El tratamiento de alogénico, lo que sugiere que las células CAR T pueden servir de puente
pacientes con células CAR T ha servido de puente para el trasplante, para el trasplante.260 No se observó ninguna recidiva en los pacientes que
permitiendo a los pacientes que antes no podían recibir un trasplante tuvieron un TCMH alogénico (seguimiento, 2-24 meses); sin embargo, se
debido a su deficiente estado de remisión lograr una RC y, en última produjeron 2 muertes por complicaciones del trasplante. Los datos de
instancia, un trasplante. También se ha informado de que los pacientes seguimiento de los pacientes adultos inscritos en este ensayo (n = 53)
que recibieron células CAR T pueden mantener una remisión a largo mostraron un índice de RC del 83% después de la infusión y 32 pacientes
MS-25

lograron una RC negativa a la EMR.261 En una mediana de seguimiento pacientes de hasta 25 años (de menos de 26 años) con LLA precursora
de 29 meses (rango, 1-65), la mediana de la SG fue de 12,9 meses (IC de células B R/R.
del 95%, 8,7-23,4 meses).261 El KTE-C19 usa un constructo similar de
CAR anti-CD19, y demostró una RC EMR negativa en 6 de los 8 El perfil de efectos secundarios de las células CAR T difiere
pacientes adultos con LLA R/R de valor eficaz.262 sustancialmente de los observados con las terapias estándar (es decir,
quimioterapia y TCMH). Aunque los efectos secundarios de las células
Un segundo constructo de receptor definido por la unión de una proteína CAR T pueden ser graves, han sido reversibles. Los efectos adversos se
coestimuladora alternativa, 4-1BB, a la proteína de unión CD19 ha atribuyen al SLC y a la activación de los macrófagos que ocurren en
mostrado resultados similares a los de las células CAR T 19-28z en respuesta directa al trasplante de células adoptivas, lo que resulta en
términos de RC general.263 Estas células, más sencillamente conocidas fiebre alta, hipotensión, dificultades respiratorias, delirio, afasia y
como CTL019, fueron infundidas en 16 niños y 4 adultos con LLA R/R; se complicaciones neurológicas. El tocilizumab, un anticuerpo monoclonal
logró una RC después de la terapia en 14 pacientes.263 No hubo contra el receptor de la interleucina-6 y antagonista de la interleucina-6,
respuesta de la enfermedad al tratamiento en 3 pacientes y la respuesta y los corticosteroides son las principales opciones utilizadas para
de la enfermedad al tratamiento estaba todavía en evaluación en 3 controlar los síntomas de la SLC y la neurotoxicidad.265,266 Varios grupos
pacientes.263 Un estudio de seguimiento de 25 niños y 5 adultos mostró han elaborado directrices amplias sobre los sistemas de clasificación y
una RC morfológica en el 90% (27 de 30) de los pacientes al mes de gestión de las toxicidades asociadas a las células CAR T.267,268
tratamiento y una SG de 78% (IC del 95%, 65%-95%) y SLE de 78% (IC
Inotuzumab ozogamicina
del 95%, 51%-88%) a los 6 meses.264 Hubo 19 pacientes en remisión
sostenida, 15 de los cuales no recibieron ninguna otra terapia. El ensayo El inotuzumab ozogamicina (InO) es un conjugado de fármacos
ELIANA de CTL019/tisagenlecleucel en 75 niños y adultos jóvenes con anticuerpo basado en la calicheamicina que se dirige al CD22. Tras la
LLA-B R/R, demostró una tasa de remisión global del 81% dentro de los 3 generación de datos alentadores de la fase II de un agente único,269 se
meses de la infusión, todos los cuales fueron notablemente negativos a la realizó un estudio aleatorizado en el que se comparó el InO con los
EMR.152 Este alto índice de respuesta se asoció con índices de SG del regímenes estándar de quimioterapia intensiva en la LLA Ph-negativo o
90% y 76% a los 6 y 12 meses, respectivamente. Al igual que en el caso Ph-positivo en la primera o segunda recidiva, definida como >5% de
del blinatumomab, la activación de los linfocitos T se acompañó de una blastos en la médula (n = 326). En comparación con la terapia estándar,
grave toxicidad neurológica y de SLC, así como de mayores riesgos el InO produjo una tasa de RC/RCi significativamente más alta (80,7%
infecciosos, aunque la mortalidad relacionada con el tratamiento sigue vs. 29,4%; P < 0,001), y tasas más altas de EMR negativo (78,4% vs.
siendo baja.152 Dados estos datos, se recomendó 28,1%; P < 0,001).270 Cabe destacar que las respuestas fueron
CTL019/tisagenlecleucel para una aprobación acelerada por el comité coherentes en la mayoría de los subgrupos, incluidos los que tienen una
asesor de fármacos oncológicos de la FDA en julio de 2017, y fue elevada carga medular, y los que tienen leucemia Ph-positivo. La
totalmente aprobado por la FDA en agosto de 2017 para el tratamiento de incidencia general de efectos adversos graves fue similar en todos los
brazos de tratamiento, observándose una mayor incidencia de
MS-26

enfermedad veno-oclusiva hepática en el grupo inotuzumab, relacionada Recomendaciones de la NCCN para Ph-negativo o similar a Ph
en parte con el condicionamiento de un trasplante basado en el agente Tratamiento de primera línea: el Panel recomienda que los pacientes
alquilante doble administrado en remisión. Estos datos se tradujeron en pediátricos y AYA con LLA Ph-negativo o similar a Ph sean tratados en
un beneficio significativo en la mediana de la duración de la remisión un ensayo clínico cuando sea posible. A falta de un ensayo clínico
(4,6 vs. 3,1 meses; P = 0,03), la mediana de la SLP (5 vs. 1,8 meses; apropiado, los pacientes se agrupan inicialmente según criterios de
P < 0,001), y la mediana SG (13,9 vs. 9,9 meses; P = 0,005).270 En riesgo (ver Definiciones de estratificación del riesgo, Estratificación del
agosto de 2017, InO recibió la plena aprobación de la FDA para el grupo de riesgo inicial en el algoritmo), y la terapia de inducción consiste
tratamiento de adultos con LLA precursora de células B R/R. en quimioterapia con agentes múltiple. Los pacientes que son EMR
negativo después de la inducción continuarán con la terapia de
Sin embargo, la experiencia pediátrica con el InO es limitada. En un
estratificación del riesgo. Los pacientes que son EMR positivo después
estudio retrospectivo de pacientes pediátricos con LLA-B R/R (n = 51)
de la inducción pueden someterse a una terapia de consolidación
que recibieron InO en un programa de uso compasivo, el 67% de los
intensiva. Si la EMR sigue siendo persistente, otras opciones son el
pacientes lograron la RC y la mayoría de los que respondieron fueron
blinatumomab o el tisagenlecleucel (recomendación de categoría 2B).
EMR negativos (71%).271 Ninguno de los pacientes desarrolló el
En todos los casos, el TCMH puede considerarse como parte de la
síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS) durante la terapia, pero el
terapia de consolidación o de mantenimiento.
52% de los pacientes que se sometieron al TCMH después del InO (11
de 21; 52%) desarrollaron SOS.271 Tratamiento de R/R: para los pacientes pediátricos y AYA con LLA Ph-
negativo o similar a Ph que experimentan una primera recidiva temprana
Trasplante de células madre hematopoyéticas
o tardía, el Panel recomienda un tratamiento inicial con tratamiento
Para los pacientes con recidiva temprana de LLA-B, el TCMH es la única
sistémico. Si los pacientes experimentan RC (RC2) y son negativos a la
modalidad curativa actualmente establecida. El Grupo CIBMTR realizó un
EMR, las opciones son continuar con la quimioterapia y recibir una
análisis de los resultados de los pacientes con LLA (n = 582; edad media,
terapia de mantenimiento o TCMH si es factible en base al riesgo de una
29 años; rango, <1–60 años) que recibieron un trasplante durante la
recidiva posterior. Si los pacientes experimentan RC2 y son positivos a
recidiva.272 A los 3 años, las tasas de SG fueron del 16% (IC del 95%,
la EMR, o están experimentando la primera recidiva después de un
13%-20%).272 Basándose en los hallazgos de la revisión de la literatura
TCMH anterior, además de la quimioterapia, se puede considerar la
publicada, la Guía de la American Society for Transplantation and Cellular
posibilidad de utilizar blinatumomab, tisagenlecleucel e inotuzumab
Therapy (ASTCT) recomienda el TCMH para los pacientes pediátricos con
ozogamicina antes de un primer o segundo TCMH. Si los pacientes
LLA en RC2 después de experimentar una recidiva temprana de la
experimentan menos de una RC (es decir, recidiva múltiple), las
médula.273
opciones de tratamiento incluyen quimioterapia, blinatumomab,
tisagenlecleucel o InO, y pueden recibir TCMH como terapia de
consolidación si su enfermedad responde posteriormente a la terapia.
También se ha informado de remisiones a largo plazo después del
MS-27

tratamiento con tisagenlecleucel sin un TCMH posterior.152 Si la ensayo de fase II de un solo brazo (COG AALL0622) con niños y adultos
enfermedad no responde a la terapia, se pueden considerar opciones de jóvenes con LLA Ph-positivo (n = 60; de 1 a 30 años), el imatinib fue
tratamiento alternativas con los mejores tratamientos de soporte y reemplazado por el dasatinib en el día de inducción 15 y combinado con
cuidados paliativos. la misma quimioterapia utilizada en el COG AALL0031.146 Las tasas de
SG y SLE a 5 años (± desviación estándar [SD]) fueron del 86% ± 5% y
Tratamiento de la LLA-B Ph-positivo del 60% ± 7%, respectivamente, y los resultados fueron similares a los
La LLA Ph-positivo es relativamente rara en los pacientes pediátricos, y el observados en el COG AALL0031.146
desarrollo de los TKI ha mejorado los resultados de los tratamientos que
EsPhALL
antes eran deficientes.74 El tratamiento de la LLA-B Ph-positivo, tal como
El estudio europeo intergrupal sobre el tratamiento posterior a la inducción
se ha esbozado en esta discusión, se basa en una serie de ensayos
clínicos a los que se hace referencia en el algoritmo y que se resumen a de la LLA positiva para el cromosoma Philadelphia (EsPhALL) informó de
continuación. los resultados del ensayo aleatorizado abierto diseñado para evaluar la
seguridad y la eficacia a largo plazo del imatinib discontinuo posterior a la
Tratamiento de primera línea de los pacientes con LLA Ph-positivo inducción más la quimioterapia con el tratamiento intensivo de eje
COG AALL0031 y AALL0622 principal de BFM frente a la quimioterapia sola.143 El estudio reclutó a 108
En un estudio multicéntrico (COG AALL0031), se trató a niños y pacientes de buen riesgo y 70 de mal riesgo de entre 1 y 18 años. Los
adolescentes con LLA Ph-positivo (n = 92; entre 1 y 21 años) con un pacientes de buen riesgo fueron asignados aleatoriamente 1:1 y los de
régimen intensivo de quimioterapia combinado con imatinib (340 mal riesgo fueron todos asignados para recibir quimioterapia más imatinib.
mg/m2/día; administrado durante la terapia de inducción postremisión y de Hubo una tendencia hacia una mejora de la SSE a los 4 años para los
mantenimiento).144 Entre la cohorte (n = 44) que recibió exposición pacientes de buen riesgo que recibieron imatinib más quimioterapia frente
continua a imatinib (280 días consecutivos antes del inicio del a los que recibieron solo quimioterapia (72,9% frente a 61,7%; P = 0,24).
mantenimiento), la tasa de SLE a 3 años fue del 80,5% (IC del 95%, En el análisis de los pacientes de buen riesgo que recibieron imatinib con
64,5%-89,8%). Este resultado se comparó favorablemente con el de una quimioterapia tuvieron una SLE a 4 años del 75,2% frente al 55,9% de los
población histórica de pacientes con LLA Ph-positivo (n = 120) tratados en pacientes que no recibieron imatinib (P = 0,06). La incidencia de efectos
un protocolo POG, que mostró una tasa de SLE a 3 años de solo un 35% adversos graves no fue estadísticamente diferente entre los dos grupos
(P < 0,0001).144 Además, las tasas de SLE a 3 años fueron similares entre (P = 0,64).143 La inscripción en este ensayo se detuvo en 2009 tras los
los grupos de pacientes que recibieron quimioterapia combinada con resultados del estudio COG AALL0031 que demostraron un beneficio del
imatinib continuo (88%; n = 25) o TCMH alogénico de un donante imatinib continuo. El estudio EsPhALL se modificó en un estudio de brazo
emparentado [DE] (57%; n = 21) o de un donante no emparentado [DNE] único para añadir imatinib continuo en el día de inducción 15, con el 97%
(72%; n = 11). No se encontraron toxicidades importantes asociadas con de los pacientes logrando la primera RC.142 Sin embargo, las tasas de
la adición de imatinib al régimen de quimioterapia intensiva.144 El SLE y SG a 5 años (57% y 71,8%, respectivamente) fueron similares en
seguimiento posterior a los 5 años confirmó estos resultados.145 En un las cohortes que recibieron imatinib continuo postinducción e imatinib
MS-28

continuo más quimioterapia con el tratamiento intensivo del eje principal Trasplante de células madre hematopoyéticas
de BFM.142,143 Además, un ensayo de fase II evaluó la seguridad y la Un análisis retrospectivo realizado por Arico et al. informó de una mejora
eficacia de añadir dasatinib continuo en el día 15 al régimen intensivo de significativa de la SSE y la SG a los 5 años en los pacientes pediátricos y
BFM en pacientes pediátricos con LLA diagnosticada recientemente como AYA con LLA Ph-positivo en RC1 que recibieron TCMH, incluyendo
Ph-positivo (n = 109 inscritos; rango de edad, 1 a 17 años).274 El análisis donantes emparentados, DNE compatibles, o trasplante de células madre
de eficacia incluyó a 104 pacientes, todos alcanzaron la RC; 15 de los (TCM) alogénico o autólogo de donantes emparentados incompatibles, en
pacientes recibieron TCMH alogénico en la RC1. Un análisis provisional comparación con los que recibieron quimioterapia sola sin TKI.273,276 En el
mostró una SLE a 3 años del 66,0% (IC del 95%, 54,8%-75,0%) y una SG gran ensayo colaborativo internacional MRC UKALL XII/ECOG E2993
a 3 años del 92,3% (IC del 95%, 85,2%-96,1).274 realizado en pacientes con LLA no tratada previamente, el subgrupo con
enfermedad Ph-positivo (n = 267; edad mediana, 40 años; rango, 15 a
Estudios de Terapia Total XV-XVII de St. Jude 60 años) era elegible para TCMH alogénico si los pacientes eran menores
En el estudio Total XVI del St. Jude Children’s Research Hospital, Jeha de 50 (en el ensayo ECOG E2993) o 55 (en el ensayo MRC UKALL
et al. trataron de comparar las tasas de respuesta y el resultado clínico XII) años y tenían un hermano o DNE compatible.277 Entre la cohorte de
general de los pacientes pediátricos con LLA Ph-positivo tratados en la pacientes Ph-positivo, el tratamiento posterior a la remisión incluyó TCMH
era previa al TKI con el enfoque actual de incorporar un TKI.275 Los alogénico de hermano/a compatible (n = 45), TCMH alogénico DNE
pacientes con LLA-B recién diagnosticada (n = 1035; rango de edad, 1 a compatible (n = 31), y quimioterapia sola (n = 86). La tasa de SG a 5 años
18 años) fueron tratados en brazos de riego bajo y alto, incluyendo 30 de acuerdo con la terapia de postremisión fue del 44%, 36% y 19%,
pacientes con LLA Ph-positivo.275 Los TKI, el imatinib o el dasatinib se respectivamente, y la tasa de SLE a 5 años fue del 41%, 36% y 9%,
administraron de forma continua a lo largo de todas las fases del respectivamente.277 Tanto los resultados de la SG como de la SLE para
tratamiento a partir de los días 22 a 26 de la terapia de inducción a la los pacientes que se sometieron a un TCMH alogénico (emparentado o no
remisión, y dieron lugar a reducciones significativas de la EMR en emparentado) mejoraron significativamente en comparación con los que
comparación con la cohorte previa al TKI que recibió solo quimioterapia recibieron solo quimioterapia. La incidencia de la mortalidad relacionada
(P < 0,001).275 La SLE a 5 años para los grupos TKI versus pre-TKI fue con los trasplantes fue del 27% con el TCMH alogénico de hermanos/as
del 68,6 ± 19,2% y del 31,6 ± 9,9%, respectivamente (P = 0,022).275 En compatibles y del 39% con el TCMH de DNE. Un análisis de intención de
el estudio Total XVII, el dasatinib se administrará a los pacientes con tratamiento de los pacientes con un/a hermano/a donante compatible
LLA Ph-positivo y a los pacientes con fusiones quiméricas de clase ABL versus aquellos sin un/a hermano/a donante compatible no mostró
(es decir, que involucran a ABL1, ABL2, CSF1R, PDGFRA o PDGFRB) ninguna diferencia estadísticamente significativa en las tasas de SG a
identificados por la secuenciación de ARN (ARN-Seq).94 En este 5 años (34% vs. 25%, respectivamente).277
escenario, el dasatinib se dará el día 15 de la inducción a la remisión.94
Como se mencionó anteriormente, el ensayo COG AALL0031 informó de
tasas similares de SLE a 3 años entre los pacientes de riesgo muy alto
con LLA Ph-positivo en RC1 que recibieron imatinib con quimioterapia
MS-29

intensiva seguida de TCMH o los que recibieron quimioterapia con remisión completa o la remisión completa con recuperación
mantenimiento de imatinib sin TCMH.144,145,273 hematológica parcial, y el 88% de estos que respondieron lograron una
respuesta completa de EMR.279 En julio de 2017, blinatumomab recibió
Tratamiento de pacientes con LLA Ph-positivo recidivante o la plena aprobación de la FDA para el tratamiento de la LLA precursora
refractaria
de células B R/R (Ph-negativo y Ph-positivo) y los estudios clínicos
Como se mencionó anteriormente, los resultados de los pacientes descritos anteriormente incluyen a pacientes con LLA Ph-positivo y Ph-
pediátricos con LLA-B R/R han sido históricamente deficientes. En el caso negativo R/R.150,226-228 Varios estudios en adultos han probado la
de la LLA Ph-positivo, varios mecanismos pueden contribuir a ello, combinación de blinatumomab y un TKI.279,280 Para la discusión de estos
incluyendo el desarrollo de resistencia a los TKI.74 En varios ensayos a los estudios, ver Tratamiento de pacientes con LLA Ph-negativo o similar a
que se hace referencia en el algoritmo se han desarrollado regímenes que Ph recidivante o refractaria.
se utilizan actualmente para tratar la LLA-B Ph-positivo R/R, y estos
estudios se resumen a continuación. Células CAR T
Los estudios clínicos descritos anteriormente incluyen pacientes con
Quimioterapia e inhibidores de la tirosina quinasa LLA Ph-positivo y Ph-negativo R/R.152,260,261,264 Para la discusión de
En un estudio de fase I, se evaluó la eficacia y toxicidad del imatinib en estos estudios, ver Tratamiento de pacientes con LLA Ph-negativo o
pacientes pediátricos con leucemia Ph-positivo R/R, incluyendo casos similar a Ph recidivante o refractaria.
de LLA, LMA y leucemia mieloide crónica (LMC) (n = 31).278 En este
estudio, el imatinib demostró un buen perfil de toxicidad y fue bien Inotuzumab ozogamicina
tolerado a dosis que oscilaban entre 260 y 570 mg/m2/día. Entre los Los estudios clínicos descritos anteriormente incluyen pacientes con
pacientes con LLA evaluables por su respuesta morfológica (n = 10), 7 LLA Ph-positivo y Ph-negativo R/R.269-271 Para la discusión de estos
alcanzaron una M1 y 1 alcanzó una médula ósea M2.278 En el estudio estudios, ver Tratamiento de pacientes con LLA Ph-negativo o similar a
COG AALL0031, los pacientes pediátricos con LLA Ph-positivo que Ph recidivante o refractaria.
sufrieron una recidiva después del tratamiento inicial con imatinib y
quimioterapia pudieron alcanzar una tasa global de RC2 del 67% (n =
Como se mencionó anteriormente, las directrices de la ASTCT
20/30).145 De los pacientes que alcanzaron la RC2, el 85% (n = 17/20)
recomiendan el TCMH para los pacientes pediátricos con LLA en RC2
permaneció en remisión durante al menos 3 meses.145
después de experimentar una recidiva temprana de la médula.273 Las
Blinatumomab opciones de tratamiento son extremadamente limitadas para los pacientes
Un estudio abierto, de un solo brazo y multicéntrico, de fase II, evaluó la con LLA Ph-positivo que experimentan una recidiva después de recibir la
eficacia y la seguridad de blinatumomab en pacientes adultos (de consolidación con TCMH alogénico. Algunos estudios han informado
≥18 años) con LLA Ph-positivo R/R que habían progresado después de sobre la viabilidad de inducir una segunda RC molecular con TKI,
tomar imatinib y al menos un TKI de segunda o tercera generación (n = incluidos el imatinib y el dasatinib, en quienes han experimentado una
45).279 Durante los dos primeros ciclos de blinatumomab, el 36% logró la
MS-30

recidiva temprana después de un primer TCMH alogénico, lo que permitió seguida de una terapia intensiva de consolidación. Basándose en los
un segundo TCMH alogénico.281-283 ensayos referidos en el algoritmo, el tratamiento de la LLA-T de novo se
resume a continuación.
Recomendaciones de la NCCN para la LLA Ph-positivo
Tratamiento de primera línea: el Panel recomienda que los pacientes Tratamiento de primera línea de los pacientes con LLA-T
pediátricos y AYA con LLA Ph-positivo sean tratados en un ensayo COG AALL0434
clínico que incorpore TKI cuando sea posible. En ausencia de un ensayo La nelarabina es un inhibidor metabólico nucleósido y un fármaco
clínico apropiado, los pacientes son tratados con quimioterapia y un TKI. proactivo del ara-G, aprobado para el tratamiento de pacientes con LLA-T
Después de una evaluación de la respuesta, los pacientes de riesgo con enfermedad que no ha respondido o que ha recaído después de al
estándar (es decir, de baja EMR) continúan la quimioterapia de menos dos regímenes de quimioterapia. El estudio aleatorio de fase III del
consolidación y la terapia de mantenimiento con un TKI. Como COG (AALL0434) evaluó la seguridad de la nelarabina como parte de la
alternativa para el mantenimiento, se puede considerar el TCMH. En los terapia de primera línea, utilizando el régimen de quimioterapia con BFM
pacientes de riesgo alto (es decir, menos de RC, EMR+ al final de la aumentado, con o sin nelarabina, y demostró que los perfiles de toxicidad
consolidación, o de riesgo alto genético) después de la terapia de eran similares entre los pacientes con LLA de células T de riesgo alto que
inducción, las opciones adicionales incluyen blinatumomab y recibieron nelarabina (n = 47) y los que no la recibieron (n = 47).284 No se
tisagenlecleucel (recomendación de categoría 2B). En estos pacientes, observaron diferencias significativas en la ocurrencia de efectos adversos
se recomienda la consolidación con TCMH y se debe considerar el TKI neurológicos entre estos grupos, incluyendo la neuropatía motora
postrasplante. Cabe destacar que el TCMH no es necesario, pero puede periférica, la neuropatía sensorial periférica o la neurotoxicidad del SNC.
ser considerado para la LLA Ph-positivo en RC1. La incidencia de efectos adversos como la neutropenia febril y la
elevación de las enzimas hepáticas también fue similar entre los grupos
Tratamiento de R/R: las recomendaciones del Panel de la NCCN para de tratamiento. Estos datos iniciales de seguridad sugieren que la
los pacientes pediátricos y AYA con LLA Ph-positivo R/R son similares a nelarabina puede ser mejor tolerada en los regímenes de primera línea
las que se han resumido para la LLA Ph-negativo o similar a Ph. Si es que en el entorno R/R.284
factible, se debería realizar un análisis de la mutación del dominio de la
quinasa BCR-ABL1 (p. ej., T315I) y se debería añadir al régimen el TKI Los resultados de la fase de eficacia de este estudio evaluaron datos de
apropiado. 1895 pacientes con LLA-T recién diagnosticada y leucemia linfoblástica
de células T.285 Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para
Tratamiento de la LLA-T recibir una dosis progresiva de metotrexato sin rescate de leucovorina y
La LLA-T es biológicamente distinta de la LLA-B, pero el tratamiento es PEG o una dosis alta de metotrexato con rescate de leucovorina. Los
similar al de la LLA-B, y la EMR es un determinante clave del pronóstico.39 pacientes de riesgo intermedio y alto con LLA-T y leucemia linfoblástica
Un tema importante en los enfoques actuales de tratamiento de la LLA-T de células T recibieron todos una irradiación craneal profiláctica o
es la intensificación temprana con quimioterapia con agentes múltiples terapéutica y fueron asignados aleatoriamente a brazos con o sin
MS-31

nelarabina (650 mg/m2/día). La tasa de SSE a 4 años para los pacientes Trasplante de células madre hematopoyéticas
LLA-T en el brazo de nelarabina (n = 323) frente a los que no recibieron En un análisis retrospectivo de los ensayos de LLA BFM 90 y 95 que
nelarabina (n = 336) fue del 88,9% ± 2,2% y del 83,3% ± 2,5%, evaluaban el impacto de la quimioterapia sola versus el TCMH alogénico
respectivamente (P = 0,0332).285 Para los pacientes asignados en pacientes pediátricos con LLA-T, Schrauder et al. informaron de una
aleatoriamente para recibir dosis altas de metotrexato, la adición de mejora significativa en la SSE y la SG a los 5 años con el TCMH
nelarabina pareció mejorar la tasa de SSE a 4 años: sin nelarabina, alogénico versus la quimioterapia sola en la RC1.286 Sin embargo, el
78,0% ± 3,7% frente a con nelarabina, 86,2% ± 3,2%; (P = 0,024).285 TCMH en RC1 no está indicado en los protocolos contemporáneos a
menos que la EMR sea positiva.
Otro informe del estudio COG AALL0434 investigó el impacto de dos
enfoques diferentes de la intensificación del metotrexato en los resultados Tratamiento de pacientes con LLA-T recidivante o refractaria
pediátricos de LLA-T.104 Todos los pacientes sin enfermedad del SNC3 o La mayoría de las enfermedades LLA-T se repiten dentro de los 2 años
leucemia testicular fueron asignados aleatoriamente para recibir un siguientes al diagnóstico, y la inducción de remisión exitosa es un desafío
régimen de quimioterapia de BFM aumentada con C-MTX (n = 519) o HD- significativo en la LLA-T R/R.39 Basándose en los ensayos a los que se
MTX (n = 512) durante la fase IM de 8 semanas.104 Las tasas estimadas hace referencia en el algoritmo, el tratamiento de la LLA-T R/R se resume
de SSE y SG a 5 años en el grupo C-MTX fueron significativamente más a continuación.
altas que las observadas en el grupo HD-MTX, con 91,5% vs. 85,3%,
respectivamente (P = 0,005) y 93,7% vs. 89,4%, respectivamente (P = Regímenes a base de nelarabina
0,04).104 Estos datos demuestran que el C-MTX combinado con la La nelarabina es un análogo de los nucleósidos que está actualmente
quimioterapia es superior al HD-MTX y a la quimioterapia en pacientes aprobado para el tratamiento de los pacientes con LLA-T que no
con LLA-T.104 responden a la enfermedad o que sufren una recidiva después de al
menos dos regímenes de quimioterapia. Un estudio de fase II de la
Protocolo del Consorcio de la LLA del DFCI 05-001 monoterapia con nelarabina en niños y adolescentes con LLA-T R/R o
En el Protocolo 05-001 del Consorcio de la LLA del DFCI, los pacientes linfoma no Hodgkin de células T (n = 121) mostró un índice de respuesta
pediátricos (de 1 a 18 años) con LLA-T recién diagnosticado fueron del 55% en el subgrupo con LLA-T con una primera recidiva de la médula
tratados como de riesgo alto independientemente de otras ósea (n = 34) y una tasa de respuesta del 27% en el subgrupo con una
características que se presentaran (n = 97).103 Con un seguimiento segunda o mayor recidiva de la médula ósea (n = 36).148 Las principales
medio de 4,3 años, las tasas de SLE y SG a 4 años fueron del 83% y toxicidades incluyeron efectos adversos neurológicos de grado 3 o
89%, respectivamente. La EMR FI, evaluada por PCR, fue evaluada en superior (tanto periféricos como del SNC) en el 18% de los pacientes. La
58 (67%) pacientes que alcanzaron la RC, y la alta EMR se asoció con nelarabina como terapia de agente único también se evaluó en AYA y
una SSE inferior.103 adultos (≥16 años) con LLA-T R/R o linfoma linfoblástico de células T en
un estudio de fase II (n = 39; edad mediana, 34 años; rango, 16 a
66 años; mediana 2 regímenes previos; LLA-T, n = 26).287 El índice de RC
MS-32

(incluida la RCi) fue del 31%; un 10% adicional de los pacientes Trasplante de células madre hematopoyéticas
experimentaron una remisión parcial. La mediana de la SSE y la SG El TCMH es el único tratamiento curativo para LLA-T R/R, pero requiere
fueron ambas de 20 semanas y la tasa de SG de 1 año fue del 28%. La una inducción de remisión exitosa y los datos son limitados.39 En el
mielosupresión de grado 3 o 4 era común, pero solo se observó un caso estudio COG AALL01P2, la mayoría de los pacientes con LLA-T (n = 5
de toxicidad en el SNC de grado 4 (reversible).287 de 7) no lograron alcanzar la RC2.236 En el ensayo MRC UKALL R1,
comparado con la quimioterapia sola, el TCMH alogénico no mejoró
En un ensayo de fase I, NECTAR, se evaluó la eficacia y la seguridad de significativamente la SLE en pacientes pediátricos con LLA R/R.289
la nelarabina en combinación con el etopósido y la ciclofosfamida en
niños con LLA-T R/R o linfoma linfoblástico de células T (n = 19).288 De los Recomendaciones de la NCCN para la LLA-T
pacientes evaluables con LLA-T R/R (n = 9), se observó un índice de Tratamiento de primera línea: el Panel recomienda que los pacientes
respuesta del 44%.288 pediátricos y AYA con LLA-T sean tratados en un ensayo clínico cuando
sea posible. A falta de un ensayo clínico apropiado, los pacientes son
Regímenes a base de bortezomib
tratados con quimioterapia. Después de una evaluación de la respuesta,
El estudio de referencia, COG AALL07P1, evaluando un régimen que
los pacientes de riesgo estándar o alto continúan con la quimioterapia de
contenía bortezomib incluyó a pacientes pediátricos con LLA-T R/R.238
consolidación. Las características que definen el riesgo estándar en este
Para un resumen, refiérase a la sección de Tratamiento de pacientes
contexto son: día 29 EMR <0,01%, SNC-1, ausencia de enfermedad
con LLA Ph-negativo o similar a Ph recidivante o refractaria más arriba.
testicular, y ningún tratamiento previo con esteroides. Los pacientes de
UKALL R3 riesgo muy alto tienen una EMR de consolidación final >0,1%. En este
El estudio de referencia, UKALL R3, evaluando el efecto de la contexto, los pacientes de riesgo alto no presentan ningún factor de
mitoxantrona en bloques de quimioterapia de riesgo múltiple, incluyó a riesgo estándar o muy alto. Los pacientes que tienen características de
pacientes pediátricos con LLA-T R/R.208,233 Para un resumen, refiérase a riesgo muy alto pueden continuar con la quimioterapia o seguir una
la sección de Tratamiento de pacientes con LLA Ph-negativo o similar a terapia alternativa y considerar el TCMH como parte de la terapia de
Ph recidivante o refractaria. consolidación. Sin embargo, se recomienda que se administre una
terapia adicional para lograr la negatividad de la EMR antes del TCMH.
ALL-REZ BFM 90
El estudio de referencia, ALL-REZ BFM 90, que evaluaba los bloqueos Tratamiento de R/R: para los pacientes pediátricos y AYA con LLA-T
de multiquimioterapia estratificados por riesgo, incluía a pacientes que experimentan la primera recidiva, el Panel recomienda un
pediátricos con LLA-T R/R.235 Para un resumen, refiérase a la sección tratamiento inicial con ensayo clínico o quimioterapia. Si los pacientes
de Tratamiento de pacientes con LLA Ph-negativo o similar a Ph experimentan RC2, la terapia de consolidación con quimioterapia debe
recidivante o refractaria. continuar con TCMH. Si los pacientes experimentan menos de RC (es
decir, recidiva múltiple), las opciones de tratamiento incluyen
quimioterapia, y los pacientes pueden recibir TCMH como terapia de
MS-33

consolidación si posteriormente responden a la terapia. Si la enfermedad estaban en remisión completa y la SLE a 4 años era del 47%. Un
no responde a la terapia, se pueden considerar opciones de tratamiento recuento de glóbulos blancos elevado, una edad inferior a los 6 meses,
alternativas con los mejores tratamientos de soporte y cuidados una respuesta deficiente a la profase de prednisona y las
paliativos. reorganizaciones del KMT2A se relacionaron independientemente con
resultados inferiores.57 Además, antes de la fase de mantenimiento, un
Tratamiento de la LLA infantil subconjunto de pacientes en remisión completa fue asignado
La mayoría de los pacientes infantiles con LLA presentan características aleatoriamente para recibir un tratamiento estándar o una quimioterapia
agresivas, incluyendo un recuento de glóbulos blancos elevado, más intensiva con dosis altas de citarabina y metotrexato, que no
compromiso del SNC y leucemia cutánea, lo que hace necesario el uso de mejoraron los resultados.57
regímenes intensivos de quimioterapia.55 Sin embargo, los pacientes
Interfant-06
infantiles son especialmente vulnerables a las toxicidades relacionadas
con el tratamiento, por lo que en los ensayos clínicos se investigan En la LLA infantil, los precursores de células B inmaduras suelen
continuamente nuevas estrategias para reducir esto.55 Basándose en los coexpresar marcadores mieloides y son sensibles a la citarabina, un
ensayos a los que se hace referencia en el algoritmo, el tratamiento de la fármaco clave en el tratamiento de la LMA.13,290,291 Sobre la base de la
LLA infantil se resume a continuación. hipótesis de que los precursores hematopoyéticos tempranos con
potencial de diferenciación mieloide provocarían una mejora en las
Tratamiento de primera línea de los pacientes con LLA infantil respuestas a los regímenes de quimioterapia desarrollados para la
Interfant-99 LMA,55 el ensayo Interfant-06 investigó si la consolidación con
En un ensayo multicéntrico Interfant-99, se estratificó el riesgo de 482 quimioterapia de estilo mieloide era superior a la quimioterapia de estilo
pacientes infantiles con LLA, de 0 a 12 meses de edad, según la linfoide en pacientes infantiles con LLA (n = 651).13 En el estudio se
respuesta de la sangre periférica a una profase de prednisona de 7 días, definieron tres grupos de riesgo: riesgo bajo (línea germinal KMT2A; n =
y se les trató con un protocolo híbrido que incorporaba elementos de los 167); riesgo alto (KMT2A-reordenado y >6 meses con RGB ≥300 x109/L
regímenes estándar de LLA y LMA.57 La respuesta se definió como o respuesta deficiente a la prednisona; n = 164); y riesgo medio (todos
buena, y el riesgo como estándar, si el recuento de blastos en la sangre los demás casos de KMT2A-reordenado; n = 320). Los pacientes de los
periférica en el día 8 era <1000 células/µl. Una respuesta deficiente se grupos de riesgo medio y alto fueron asignados aleatoriamente para
definió como un recuento de blastos ≥1000 células/µl al día 8.57 Los recibir un ciclo de consolidación linfoide (dosis baja de citarabina, 6-MP
pacientes de riesgo alto tenían derecho a recibir el TCMH al final de la y ciclofosfamida [IB]) o ciclos mieloides experimentales (citarabina,
fase de reinducción si había un donante disponible. En el FI, el 94% de daunorubicina y etopósido [ADE]; y mitoxantrona, citarabina y etopósido
los 474 pacientes evaluables estaban en remisión completa (312 [MAE]). Las estimaciones a 6 años de SLE y SG de todos los pacientes
pacientes de riesgo estándar y 133 pacientes de riesgo alto).57 En una fueron 46,1% y 58,2%, respectivamente.13 La estimación a 6 años de
mediana de seguimiento de 38 meses (rango, 1 a 78 meses), el 58% de SSE fue comparable para los brazos aleatorios (ADE+MAE 39,3% vs. IB
los pacientes (n = 260) que se sometieron a un tratamiento híbrido 36,8%; P = 0,47).13
MS-34

COG AALL0631 Tratamiento de pacientes infantiles con LLA recidivante o

Basándose en los datos que muestran una activación aberrante de la vía refractaria
del FLT3 en la LLA infantil con reordenamientos del KMT2A,292-294 el Los pacientes infantiles con LLA R/R tienen malos resultados y pocos
ensayo COG AALL0631 fue diseñado para evaluar si la adición de un estudios se han centrado en este grupo específico.298,299 Los estudios
FLT3 TKI, lestaurtinib, a la quimioterapia posterior a la inducción resumidos anteriormente para LLA-B y LLA-T incluyen algunos
aumentaría la eficacia del tratamiento en los lactantes con LLA recién pacientes infantiles, y esas estrategias de gestión se aplican en este
diagnosticada.55,295 La inducción inicial consistió en 3 semanas de contexto.
terapia basada en un eje principal COG P9407 (Cohorte 1).295,296 Las
diferencias entre la inducción revisada de COG P9407 y la inducción de Recomendaciones de la NCCN para la LLA infantil
AALL0631 incluían el uso de una dosis baja de citarabina en lugar de Tratamiento de primera línea: el Panel recomienda que los pacientes
ciclofosfamida, la disminución de la dosis de daunorubicina y la infantiles con LLA sean tratados en un ensayo clínico cuando sea
sustitución de la L-asparaginasa nativa por la pegaspargasa.295 Debido a posible. A falta de un ensayo clínico apropiado, los pacientes son
la excesiva toxicidad de la inducción, se modificó el estudio para incluir tratados con quimioterapia basada en el uso de Interfant. Para asegurar
una inducción modificada de 5 semanas basada en el Interfant-99 y una consolidación adecuada, es importante evaluar el estado de la
directrices mejoradas de cuidados de soporte (Cohorte 2).295 La enfermedad en cuanto al KMT2A. Si el paciente es de riesgo estándar
mortalidad por inducción y las infecciones en sitios estériles fueron (es decir, KMT2A no reordenado), después de una evaluación de la
significativamente menores para los pacientes de la cohorte 2, y se respuesta, el paciente puede ser tratado con la consolidación basada en
observaron mayores tasas de respuesta completa en la intensificación el Interfant. Alternativamente, los pacientes que son EMR negativo
de la inducción final para la cohorte 2 (semana 9, n = 94/100 [94%]) después de la inducción continuarán con la quimioterapia de riesgo
frente a la cohorte 1 (semana 7, n = 17/25 [68%]; P = 0,0012).295 La estratificado similar a lo que se ha descrito para la LLA Ph-negativo o
adición de lestaurtinib no demostró un beneficio en los resultados.55 similar a Ph. Los pacientes que son EMR positivo después de la
inducción pueden someterse a una terapia de consolidación intensiva.
En todos los casos, el TCMH puede considerarse como parte de la
El beneficio derivado del uso del TCMH en la leucemia infantil no está
terapia de consolidación o de mantenimiento.
claro.55 Varios estudios retrospectivos no sugieren ninguna ventaja
clínica o un beneficio a tasas bajas de SLE.297 En el estudio Interfant-99, Si el paciente tiene KMT2A reordenado, se le trata con una
solo un subgrupo de pacientes infantiles de LLA con reordenamiento de quimioterapia intensiva de consolidación basada en el Interfant. Si el
KMT2A y factores adicionales de mal pronóstico (edad <6 meses, paciente es de riesgo alto (es decir, de <3 meses con cualquier RGB,
respuesta deficiente a los esteroides en el día 8, RGB elevado) de <6 meses con RGB ≥300.000, o persistentemente EMR+ después de
parecieron beneficiarse del TCMH en RC1 más que con la quimioterapia una terapia de consolidación intensiva), se recomienda una terapia de
sola.141 mantenimiento o se puede considerar el TCMH. Si se dispone de un
donante, es preferible que se utilice un régimen de preparación basado
MS-35

en la irradiación corporal (ICT) no total y que los pacientes tengan un sustancial de pacientes (>50%) desarrollará con el tiempo leucemia del
mínimo de 6 meses en el momento del trasplante. Si el paciente es de SNC en ausencia de una terapia dirigida para el SNC.113
riesgo intermedio (es decir, no tiene características de riesgo alto), se
recomienda la quimioterapia de mantenimiento. Los factores asociados con un mayor riesgo de recidiva del SNC en los
niños incluyen el inmunofenotipo de células T, los RGB elevados en la
Tratamiento de R/R: las recomendaciones del Panel de la NCCN para presentación, la enfermedad Ph-positivo, la translocación t(4;11) y la
los pacientes infantiles con LLA R/R son similares a las que se han presencia de células leucémicas en el LCR.121 La terapia dirigida para el
resumido para la LLA Ph-negativo o similar a Ph. SNC puede incluir quimioterapia intratecal (p. ej., metotrexato, citarabina y
corticosteroides), irradiación craneal y/o quimioterapia sistémica (p. ej.,
Evaluación y tratamiento de la enfermedad extramedular dosis altas de metotrexato, citarabina y pegaspargasa).106,113
El control de la enfermedad del SNC es una parte clave de la terapia
pediátrica de la LLA105 y la leucemia del SNC en el momento del Aunque la irradiación craneal profiláctica es una modalidad de tratamiento
diagnóstico se asocia con tasas de SLE significativamente eficaz para la leucemia del SNC, su uso se ha reducido o eliminado
menores.106,111,300 La leucemia del SNC se define por un RGB de al menos recientemente porque se asocia con graves efectos adversos, como
5 leucocitos/µl en el líquido cefalorraquídeo (LCR) con presencia de disfunciones neurocognitivas, neoplasias malignas secundarias y otras
linfoblastos.113 La clasificación del estado del SNC incluye lo siguiente: El complicaciones a largo plazo.26,105,121 Con el creciente uso de regímenes
SNC-1 hace referencia a la ausencia de linfoblastos en el LCR eficaces de quimioterapia intratecal y de quimioterapia sistémica de dosis
independientemente del RGB; el SNC-2 se define como un RGB inferior a alta, los estudios han examinado la viabilidad de eliminar la irradiación
5 leucocitos/µL en el LCR con presencia de blastos; y el SNC-3 se define craneal como parte de la profilaxis del SNC. En estudios de niños con LLA
como un RGB de al menos 5 leucocitos/µL con presencia de blastos, o que solo recibieron quimioterapia intratecal y/o sistémica intensiva para la
síntomas clínicos como parálisis de los nervios craneales no atribuible a profilaxis del SNC, la incidencia acumulada a 5 años de recidivas aisladas
un tumor extracraneal, compresión clínica de la médula espinal o masa del SNC o cualquier recidiva del SNC fue del 3% al 4% y del 4% al 5%,
intracerebral aislada. respectivamente.106,114
Si el paciente tiene células leucémicas en la sangre periférica y la punción Los datos del estudio St. Jude de Terapia Total XV mostraron mejoras
lumbar es traumática y contiene ≥5 RGB/µL en LCR con blastos, entonces dramáticas en los resultados de supervivencia de la población AYA con la
el algoritmo de Steinherz-Bleyer puede ser usado para determinar la omisión de la irradiación craneal.106,301 En este estudio, los pacientes
clasificación del SNC (si la proporción RGB/RGR en el LCR es al menos 2 fueron principalmente estratificados en función del riesgo y de la
veces mayor que la proporción RGB/RGR en la sangre, entonces la respuesta al tratamiento; los pacientes fueron tratados con quimioterapia
clasificación sería SNC-3; si no, la clasificación sería SNC-2). Aunque la intensiva ajustada al riesgo, con la incorporación de una evaluación de la
presencia de afectación del SNC-3 en el diagnóstico es poco común EMR durante la inducción (día 19) para determinar la necesidad de dosis
(aproximadamente entre el 3% y el 7% de los casos), una proporción adicionales de asparaginasa.106,301 La tasa de SLE a 5 años para la
población AYA (15 a 18 años; n = 45) fue del 86% (IC del 95%, 72%-
MS-36

94%), que no fue significativamente diferente de la tasa de SLE del 87% En general, el uso de la irradiación craneal para pacientes pediátricos con
(IC del 95%, 84%-90%; P = 0,61) observada en los pacientes más LLA y afectación SNC-3 en el diagnóstico varía según el protocolo de
jóvenes (n = 448). Las tasas de SG a 5 años para los pacientes AYA y los tratamiento. Si se realiza una irradiación craneal, la dosis recomendada
más jóvenes fueron del 88% y 94%, respectivamente (P = 0,13).106,301 Los es de 18 Gy (a 1,5-1,8 Gy/fracción). El momento de la irradiación craneal
resultados favorables de la SLE y la SG en los pacientes AYA en este es menos claro para los pacientes con LLA-T, aunque se recomienda
estudio se atribuyeron en parte al uso de dexametasona, vincristina y seguir un protocolo de tratamiento específico en su totalidad. La
asparaginasa intensivas, además de la terapia intratecal temprana (es irradiación corporal total (ICT) se recomienda para determinados
decir, quimioterapia intratecal triple con metotrexato, hidrocortisona y pacientes de riesgo alto que reciben TCMH. En los pacientes que
citarabina) para la terapia dirigida para el SNC. Además, en este estudio requieren irradiación craneal e ICT, la irradiación craneal debe ser dada
se omitió por seguridad el uso de la irradiación craneal profiláctica; la como un impulso antes o después de la ICT. Si se realiza una ICT, la
incidencia acumulada a 5 años de recidivas aisladas del SNC y cualquier dosis recomendada es de 12 a 14 Gy (a 1,5-2 Gy/fracción). Todo el
recidiva del SNC fue del 3% y el 4%, respectivamente, para toda la cerebro y la mitad posterior del globo ocular deberían estar incluidos en el
población del estudio (n = 498).106 Además, los 11 pacientes con recidivas campo de radiación. El borde inferior debe incluir C2. Nótese que las
aisladas del SNC eran niños menores de 12 años. Este estudio demostró áreas del cerebro a las que se dirige el campo de radiación en el
que, con una terapia intensiva ajustada a los riesgos y regímenes tratamiento de la LLA son diferentes de las áreas a las que se dirige en
intratecales eficaces dirigidos para el SNC, los pacientes AYA pueden las metástasis cerebrales de los tumores sólidos.
obtener una SLE a largo plazo sin necesidad de irradiación craneal o
TCMH alogénico rutinario.106,301 También se debe administrar un tratamiento sistémico adecuado en el
tratamiento de las recidivas aisladas del SNC. Aunque el momento
Recomendaciones de la NCCN para la evaluación y el tratamiento depende del protocolo de tratamiento, se recomienda la irradiación
de la extensión extramedular craneal a una dosis de 18 Gy. Todos los pacientes que reciben irradiación
La participación del SNC debe evaluarse con una punción lumbar en el craneal deben ser monitorizados para detectar déficits neurocognitivos y
momento oportuno, de acuerdo con el protocolo de tratamiento específico retrasos académicos, déficits neuroendocrinos, neoplasias secundarias,
utilizado para cada paciente. Los regímenes de tratamiento de base cataratas y otros efectos tardíos (ver Guía NCCN para la monitorización
pediátrica suelen incluir la punción lumbar en el diagnóstico. El Panel de la supervivencia y los efectos tardíos).
recomienda que la punción lumbar, si se realiza, se lleve a cabo de forma
Los pacientes con evidencia clínica de enfermedad testicular en el
concomitante con la terapia intratecal inicial. A lo largo del curso de la
momento del diagnóstico que no se haya resuelto completamente al final
terapia de LLA, empezando por la inducción, la consolidación y las fases
del tratamiento de FI deben ser considerados para una radiación de los
de mantenimiento del tratamiento, todos los pacientes deben recibir una
dos testículos en el saco escrotal, con un calendario que depende del
profilaxis adecuada del SNC con una terapia intratecal y/o un tratamiento
protocolo de tratamiento. La dosis total testicular debe ser de 24 Gy (en
sistémico que incorpore metotrexato.
2,0 Gy/fracción).
MS-37

Evaluación y seguimiento/vigilancia de la respuesta SNC-3 o el desarrollo de signos clínicos de leucemia del SNC (p. ej.,
Criterios de respuesta parálisis del nervio facial, afectación del cerebro/ojos o síndrome
hipotalámico) sin una explicación alternativa. La recidiva del SNC también
Respuesta en la médula ósea y la sangre periférica
se considera desarrollo del estado SNC-2 tras dos punciones lumbares
Una RC requiere la ausencia de blastos circulantes y la ausencia de
consecutivas (con una diferencia de entre 2 y 4 semanas) con
enfermedad extramedular (sin linfadenopatía, esplenomegalia, infiltración
confirmación por inmunofenotipado u otros métodos de pruebas
de piel/encías, masa testicular, afectación del SNC u otros sitios de
moleculares.
enfermedad). Una evaluación de la médula ósea debe mostrar
hematopoyesis trilineal (HTL) y menos del 5% de blastos (M1) o <1% por Vigilancia
citometría de flujo o pruebas moleculares. Para una RC, los recuentos
Después de completar el régimen de tratamiento de la LLA (incluyendo la
absolutos de neutrófilos (ANC) deben ser mayores que 1000/µL y los
terapia de mantenimiento), el Panel recomienda el seguimiento o
recuentos de plaquetas deben ser mayores que 100.000/µL. Además, no
vigilancia a intervalos regulares para evaluar el estado de la enfermedad.
debe observarse ninguna recidiva durante al menos 4 semanas.
Durante el primer año después de la finalización del tratamiento, cada 1 a
Se considera que un paciente tiene una RC con recuperación incompleta 4 meses, los pacientes deben someterse a una exploración física
de la sangre (RCi) si se cumplen los criterios para la RC, excepto que el completa (incluida una exploración testicular, según corresponda) y a un
ANC permanezca menor que 1000/µL o el recuento de plaquetas hemograma o recuento sanguíneo completo (RSC) con recuento
permanezca menor que 100.000/µL. En general, un índice de respuesta diferencial. Se deben realizar pruebas de la función hepática hasta que se
global (TRG) es la suma de los valores de RC y RCi. alcancen los valores normales. Durante el segundo año después de la
finalización del tratamiento, se debe realizar una exploración física
La enfermedad refractaria se define como la incapacidad de lograr una (incluida una exploración testicular, según corresponda) y un hemograma
RC en la terapia de FI. La enfermedad progresiva (EP) se define como un o recuento sanguíneo completo (RSC) con recuento diferencial cada 3 a 6
aumento del número absoluto de blastos circulantes (en la sangre meses. Durante el tercer año (y más allá) después de la finalización del
periférica) o de blastos en médula ósea de al menos un 25%, o el tratamiento, se puede realizar una exploración física (incluida una
desarrollo de una enfermedad extramedular. La enfermedad recidivante exploración testicular, si procede) y un hemograma o recuento sanguíneo
se define como la reaparición de blastos en la sangre o en la médula ósea completo (RSC) con recuento diferencial cada 6 a 12 meses o según se
(>5%; M2 o mayor); o >1% con hallazgos moleculares previos/de apoyo; o indique clínicamente.
en cualquier sitio extramedular después de lograr una RC.
Debe realizarse una evaluación del aspirado de médula ósea y del LCR
Respuesta en la enfermedad del SNC para la sospecha de recidiva, según lo indicado clínicamente; si se realiza
La remisión de la enfermedad del SNC se define como el logro del estado un aspirado de médula ósea, debe realizarse una citometría de flujo con
SNC-1 en un paciente con SNC-2 o SNC-3 en el momento del estudios adicionales que pueden incluir una citogenética completa, FISH,
diagnóstico. La recidiva del SNC se define como el desarrollo del estado pruebas moleculares y evaluaciones de EMR. Si se sospecha que hay
MS-38

una recidiva, se debe considerar un estudio completo. En el caso de la Aunque pueden existir diferencias entre las normas y prácticas
LLA Ph-positivo, se debe determinar la cuantificación periódica de la institucionales, las medidas de tratamiento de soporte para los pacientes
transcripción del BCR-ABL1. con LLA generalmente incluyen el uso de antieméticos para la prevención
de las náuseas y los vómitos, las transfusiones de productos sanguíneos
Para vigilar los efectos tardíos relacionados con la exposición acumulada o el soporte con citoquinas para las citopenias graves, el soporte
a la antraciclina, se debe realizar un ecocardiograma según lo indicado nutricional para la prevención de la pérdida de peso, el soporte
clínicamente. Además, dado el mayor riesgo de neurotoxicidad asociado gastroenterológico, el tratamiento del dolor, la prevención y el tratamiento
con el tratamiento de la LLA en los supervivientes, se recomienda la de las complicaciones infecciosas y la profilaxis para el síndrome de lisis
realización de pruebas neuropsicológicas según indicación clínica. Los tumoral (SLT). Además, deben considerarse las consecuencias a corto y
pacientes con antecedentes de LLA pediátrica también corren el riesgo de largo plazo de las posibles toxicidades asociadas con agentes específicos
desarrollar obesidad,302 por lo tanto, es importante monitorizar el control utilizados en los regímenes de la LLA, como con los esteroides (p. ej.,
de un peso sano y fomentar las opciones de un estilo de vida saludable. riesgos de hiperglucemia o ulceraciones pépticas en el entorno agudo;
Se encuentran disponibles recomendaciones añadidas de supervivencia riesgos de necrosis avascular con el uso a largo plazo) y la asparaginasa
en la Guía de práctica clínica en oncología de la NCCN para adolescentes (p. ej., riesgos de reacciones de hipersensibilidad, hiperglucemia,
y adultos jóvenes (AYA) y la Guía NCCN de supervivencia. Además, el coagulopatía, hepatotoxicidad y/o pancreatitis). Las medidas de
COG ha publicado guías sobre cuestiones de supervivencia a largo plazo tratamiento de soporte deben adaptarse para satisfacer las necesidades
para los supervivientes de cánceres infantiles.303 Estas directrices sirven individuales de cada paciente en función de factores como la edad, el
de recurso para los médicos y los familiares o cuidadores, y tienen por estado de rendimiento, el alcance de las citopenias antes y durante la
objeto ofrecer recomendaciones de detección y tratamiento de los efectos terapia, los riesgos de complicaciones infecciosas, el estado de la
tardíos (los que pueden repercutir en el crecimiento, la función cognitiva, enfermedad y los agentes específicos utilizados en el régimen de
las preocupaciones emocionales, la salud reproductiva, los riesgos de tratamiento de la LLA.
neoplasias secundarias y otras cuestiones de salud importantes) que
pueden surgir durante la vida de un superviviente de cáncer AYA como Recomendaciones de la NCCN para el tratamiento de soporte
consecuencia de los agentes terapéuticos utilizados durante el curso del Para las recomendaciones completas del tratamiento de soporte creadas
tratamiento antitumoral. por el Panel de LLA pediátrica, ver la sección de Principios de
tratamiento de soporte en el algoritmo.
Tratamiento de soporte para pacientes pediátricos
con LLA Control de la infección
Dados los protocolos de tratamiento altamente complejos e intensivos que Los pacientes con LLA sometidos a quimioterapia intensiva o TCMH
se utilizan en el tratamiento de la LLA, las cuestiones relativas a los alogénico son muy susceptibles a las infecciones. La inmunosupresión
tratamientos de soporte son consideraciones importantes para asegurar causada por la enfermedad subyacente y los regímenes terapéuticos
que los pacientes obtengan el mayor beneficio del tratamiento de LLA. pueden predisponer a los pacientes a infecciones bacterianas y virales
MS-39

comunes, y a diversas infecciones oportunistas (p. ej., candidiasis, profilaxis estándar para el SLT incluye la hiperhidratación con líquidos
infecciones invasivas por moho, Pneumocystis jirovecii, reactivación e intravenosos cristaloides que no contienen potasio. Si la producción de
infección por citomegalovirus [CMV]), en particular durante períodos de orina sigue siendo baja después de lograr un estado óptimo de
neutropenia prolongada. Durante la inducción, todos los pacientes con hidratación, se puede utilizar un diurético del asa (p. ej., furosemida) para
fiebre (según la definición de la Infectious Diseases Society of America304 promover la diuresis. No se recomienda la alcalinización de la orina.309 En
o de las normas institucionales) deben ser evaluados por un médico y los pacientes con riesgo alto de padecer SLT, para reducir el riesgo de
tratados rápidamente con antibióticos de amplio espectro, complicaciones renales, se puede utilizar una terapia inicial de baja
independientemente del recuento de neutrófilos. intensidad (monoterapia con corticosteroides durante 3 a 7 días). Se debe
comenzar a administrar alopurinol en el momento del ingreso si los
Los pacientes con LLA deben tomar la profilaxis antibacteriana y niveles de ácido úrico son inferiores a 8 mg/dL y no hay evidencia de
antimicótica apropiada durante la terapia305,306 y también ser disfunción renal. La rasburicasa debe considerarse como tratamiento
monitorizados de cerca por cualquier signo o síntoma de infecciones. inicial en pacientes con recuentos de blastos en rápido aumento, ácido
Algunos agentes antimicóticos (azoles) tienen posibles interacciones con úrico elevado o pruebas de deterioro de la función renal.
la vincristina y deben utilizarse con precaución.307,308 El G-CSF, el factor
estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y las Control de la toxicidad del metotrexato
transfusiones de granulocitos no se recomiendan en general, pero pueden Las dosis altas de metotrexato pueden dar lugar a concentraciones
utilizarse a discreción del profesional de la salud en situaciones graves o tóxicas de metotrexato en el plasma en pacientes con una disfunción
que pongan en peligro la vida en el contexto de la neutropenia. Ciertas renal importante, grandes derrames o ascitis y retraso en la eliminación
poblaciones de pacientes requieren una profilaxis y una monitorización del metotrexato (concentraciones de metotrexato en el plasma >2 de
más agresivas de las infecciones (para detalles específicos, ver el desviación estándar de la curva media de excreción del metotrexato,
epígrafe Control de las infecciones en la sección Principios del tratamiento específicas para la dosis de metotrexato administrada). También pueden
de soporte del algoritmo). observarse concentraciones tóxicas de metotrexato en plasma en los
pacientes debido a la interacción de otros medicamentos (p. ej.,
Tratamiento del Síndrome de lisis tumoral (SLT) agudo penicilinas, IBP, AINES o anfotericina). En los pacientes con disfunción
Los pacientes con LLA pueden tener un riesgo alto de desarrollar SLT renal significativa y concentraciones tóxicas de metotrexato en plasma
agudo, particularmente aquellos con RGB muy elevados antes de la con depuración retardada del metotrexato, se debe considerar la
quimioterapia de inducción. El SLT se caracteriza por anomalías posibilidad de utilizar la glucarpidasa. La leucovorina también debe
metabólicas derivadas de la liberación repentina de contenido intracelular administrarse como parte del tratamiento de la toxicidad del metotrexato y
en la sangre periférica debido a la desintegración celular inducida por la debe continuarse por lo menos durante 2 días después de la
quimioterapia. Si no se trata, el SLT puede provocar profundos cambios administración de la glucarpidasa. Sin embargo, dado que la leucovorina
metabólicos que pueden llevar a arritmias cardíacas, convulsiones, es un sustrato de la glucarpidasa, no debe administrarse dentro de las 2
pérdida de control muscular, fallo renal agudo e incluso la muerte. La horas anteriores o posteriores a la glucarpidasa.310
MS-40

Control de los esteroides adultos.314,316-320 Los protocolos de tratamiento pueden diferir en esta
Los corticosteroides como la prednisona y la dexametasona constituyen práctica, pero el Panel sugiere que se considere la posibilidad de no
un componente básico de casi todos los regímenes de inducción de LLA, suspender los corticoesteroides en los bloques de inducción o
y con frecuencia se incorporan a los regímenes de consolidación y/o intensificación. Sin embargo, si se produce una necrosis avascular grave
mantenimiento. durante el tratamiento, considerar la posibilidad de mantener los
corticosteroides durante la terapia de mantenimiento. Si los resultados de
Los efectos secundarios agudos de los esteroides pueden incluir la resonancia magnética han mejorado significativamente o los síntomas
hiperglucemia y diabetes mellitus inducida por esteroides. Los pacientes del paciente se han resuelto en 6 meses, los corticoesteroides se pueden
deben ser monitorizados para el control de la glucosa para minimizar el reanudar en ese momento. En este contexto, la prednisona puede ser
riesgo de desarrollar complicaciones infecciosas. Otro efecto secundario preferible a la dexametasona.320 No hay pruebas de la sustitución de la
agudo del tratamiento con esteroides es la ulceración péptica y los vitamina D y el calcio en pacientes pediátricos en relación con la
síntomas dispépticos; durante el tratamiento con esteroides se debe prevención y el tratamiento de la osteonecrosis o necrosis avascular.321-323
considerar el uso de antagonistas de los receptores de la histamina-2 o
IBP para reducir estos riesgos. También puede haber importantes Control de la vincristina
interacciones de fármacos entre los IBP y el metotrexato que deben La vincristina es un agente quimioterapéutico esencial en muchos
considerarse antes de iniciar la terapia basada en el metotrexato. Los regímenes de LLA que se asocia con neurotoxicidad limitante de dosis.324
corticosteroides también están asociados con alteraciones del humor, Si se recibe vincristina puede ser necesario considerar regímenes para
psicosis y otras complicaciones neuropsiquiátricas en pacientes mantener la evacuación intestinal y prevenir la aparición de estreñimiento.
pediátricos con LLA.311,312 En este contexto, la adición de una dosis Considerar la posibilidad de suspender la dosis de vincristina para lo
fisiológica de hidrocortisona (10 mg/m2/día) a la dexametasona puede siguiente: íleo o tiflitis, parálisis de las cuerdas vocales y dolor neuropático
reducir la aparición de efectos adversos neuropsicológicos graves y las severo (grado >3) que afecta las actividades de la vida diaria; luego
dificultades relacionadas con el sueño en los pacientes pediátricos con reiniciar a la mitad de la dosis anterior. Una vez que los síntomas se
LLA.313 Además, se pueden considerar los antipsicóticos. Si no se resuelvan, se puede reanudar la dosis completa según tolerancia. Para el
observa ninguna respuesta, puede considerarse una reducción de la dosis control del dolor, considerar el uso de gabapentina, pregabalina u otro
del 50%, o cambiar de dexametasona a prednisona, si procede.313 análogo del ácido gamma-aminobutírico (GABA). Algunos pacientes
pueden requerir medicación adicional para el dolor, incluidos los opiáceos.
Un posible efecto secundario a largo plazo asociado con la terapia de
esteroides incluye osteonecrosis o necrosis avascular.314,315 La Control de las tiopurinas
osteonecrosis afecta con mayor frecuencia a las articulaciones que El SOS o la enfermedad veno-oclusiva del hígado es un efecto adverso
soportan peso, como la cadera y/o la rodilla, y parece tener una mayor que puede estar asociado con el 6-TG.325 El defibrotide puede utilizarse
incidencia entre los adolescentes (supuestamente debido al período de en casos graves.326,327
crecimiento del esqueleto) que entre los niños más pequeños o los
MS-41

Control de la hiperleucocitosis Transfusiones

La hiperleucocitosis (leucostasis) se produce con mayor frecuencia En el caso de los pacientes que requieren soporte de transfusión para las
en pacientes generalmente con un RGB muy elevado (generalmente citopenias graves o prolongadas, se debe utilizar, cuando sea posible,
>200 ×109/L), inmunofenotipo de células T, BCR-ABL1, y en lactantes con sangre irradiada y productos leucodependientes.
reordenamiento de KMT2A.328-330 Se ha demostrado que la leucaféresis
Tratamiento para el dolor
disminuye las complicaciones de la leucostasis en los pacientes con LLA,
pero en los casos de hiperleucocitosis sin síntomas de leucostasis, la El dolor óseo y el dolor neuropático asociado con la vincristina se
leucaféresis no proporciona una ventaja clínica sobre la quimioterapia relacionan comúnmente con la LLA. El tratamiento del dolor debe
agresiva. La leucaféresis también puede estar asociada con resultados aplicarse en los pacientes con cáncer, independientemente de la etapa de
adversos.331,332 la enfermedad. El Panel alienta la interconsulta con especialistas en dolor
pediátrico o en cuidados paliativos.
Antieméticos
Síndromes de predisposición a la leucemia
La mayoría de los regímenes de quimioterapia utilizados en la LLA
contienen agentes que son como mínimo moderadamente emetógenos, Los pacientes con síndromes de predisposición a la leucemia tienen un
por lo que los pacientes podrían necesitar soporte antiemético antes de mayor riesgo de toxicidad relacionada con el tratamiento y de neoplasia
iniciar la quimioterapia emetógena. La profilaxis de la antiemesis puede secundaria, y requieren un estrecho seguimiento o vigilancia; sin
incluir el uso de agentes como antagonistas de los receptores de embargo, los detalles no están claros debido a la escasez de datos y las
serotonina, corticoesteroides y/o antagonistas de los receptores de la pautas en este aspecto están evolucionando.334-336 Por lo tanto, es
neuroquinina-1. Las recomendaciones de soporte antiemético para los importante que el médico que aplica el tratamiento realice un historial
pacientes que reciben quimioterapia están disponibles en la Guía NCCN familiar completo para detectar a los pacientes que tienen un síndrome de
para la antiemesis. Para los pacientes con LLA, el uso rutinario de predisposición a la leucemia. Si existe una preocupación por el síndrome
corticoesteroides como parte de la terapia antiemética debe evitarse dado de predisposición a la leucemia, considerar la posibilidad de remitirse a un
que los esteroides constituyen un componente importante de los asesor genético o a un genetista para identificar las pruebas clínicas
regímenes de LLA. apropiadas.
Soporte nutricional Control de la toxicidad de la asparaginasa
En el caso de los pacientes que experimentan una pérdida de peso La asparaginasa también es un componente básico de todos los
superior al 10%, se debe considerar la posibilidad de utilizar estimulantes regímenes, y solo debe usarse en centros especializados. En este
del apetito o soporte nutricional enteral o parenteral. El aumento del contexto, también se debe monitorizar estrechamente a los pacientes
riesgo de obesidad en los pacientes pediátricos con LLA,333 a pesar de la durante el período de infusión y después de la misma para detectar una
reducción de la ingesta calórica total, sugiere que se necesitan respuesta alérgica.337 Dos formulaciones diferentes de la enzima están en
intervenciones alternativas, en particular las que evitan la pérdida de uso clínico: 1) pegaspargasa; y, 2) asparaginasa derivada de una bacteria
masa muscular, como la actividad física. Gram-negativa diferente de Erwinia chrysanthemi (Erwinia asparaginasa).
MS-42

Estas formulaciones difieren en sus propiedades farmacológicas, y algunos estudios han encontrado útiles los protocolos de
también pueden diferir en términos de inmunogenicidad.338,339 Una tercera desensibilización.350,351 Sin embargo, esta práctica no se recomienda
formulación de asparaginasa, la calaspargasa pegol, fue aprobada actualmente en la Guía.
recientemente por la FDA.125,340 Los productos de la asparaginasa se
asocian con reacciones de hipersensibilidad potencialmente graves La asparaginasa se asocia con otras toxicidades, entre ellas la
(incluida la anafilaxia) debidas a anticuerpos antiasparaginasa o pancreatitis352,353 (que va desde casos asintomáticos con elevación de la
antipolietilenglicol (PEG).341-344 Estas reacciones pueden estar asociadas amilasa o la lipasa, hasta casos sintomáticos con vómitos o dolor
(aunque no siempre) a la producción de anticuerpos neutralizantes y a la abdominal intenso), la hepatotoxicidad (p. ej., aumento de la alanina o de
falta de actividad de la asparaginasa.345-347 Con la pegaspargasa la glutamina aminotransferasa, hiperbilirrubinemia) y la coagulopatía (p.
intravenosa también pueden producirse reacciones no alérgicas a la ej., trombosis o hemorragia). Para recomendaciones detalladas sobre el
infusión, típicamente al poco tiempo de la misma (en minutos o control de estas toxicidades, ver los Principios de tratamiento de soporte
segundos), y los síntomas pueden superponerse a las reacciones de en el algoritmo.
hipersensibilidad. Estas reacciones de infusión no alérgicas pueden
manifestarse con enrojecimiento, hipotensión, taquicardia, disnea,
taquipnea y ansiedad. La ralentización de la infusión a ≥2 horas, con la
infusión simultánea de solución salina y el uso de premedicación
antialérgica (p. ej., hidrocortisona, difenhidramina, ranitidina y
acetaminofén) pueden reducir estas reacciones.343,348
La monitorización farmacológica terapéutica (MFT) para el tratamiento de

la asparaginasa mediante la actividad sérica de asparaginasa (SAA) está
disponible como una prueba certificada por las Enmiendas para la Mejora
de los Laboratorios Clínicos (CLIA, por sus siglas en inglés), lo que
permite la toma de decisiones y los ajustes terapéuticos en tiempo
real.348,349 En general, se ha evitado la premedicación rutinaria por temor a
enmascarar las reacciones de hipersensibilidad. Sin embargo, dada la
dificultad de distinguir entre las reacciones de hipersensibilidad y las
reacciones de infusión no alérgicas y la disponibilidad de la MFT, se
puede considerar la premedicación universal y la MFT, que pueden
disminuir la incidencia y la gravedad de los efectos adversos y la
necesidad de sustituir la pegaspargasa por la Erwinia asparaginasa. En
los pacientes con reacción de hipersensibilidad previa a la pegaspargasa,
MS-43

9. Geyer MB, Hsu M, Devlin SM, et al. Overall survival among older US
Referencias
adults with ALL remains low despite modest improvement since 1980:
1. National Cancer Institute. SEER cancer statistics review, 1975-2015: SEER analysis. Blood 2017;129:1878-1881. Available at:
Leukemia, annual incidence rates (acute lymphocytic leukemia). 2018. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28122741.
Available at: https://seer.cancer.gov/csr/1975_2015/. Accessed January
31, 2019. 10. Pulte D, Jansen L, Gondos A, et al. Survival of adults with acute
lymphoblastic leukemia in Germany and the United States. PLoS One
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J 2014;9:e85554. Available at:
Clin 2019;69:7-34. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24475044.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30620402.
11. Sive JI, Buck G, Fielding A, et al. Outcomes in older adults with acute
3. Esparza SD, Sakamoto KM. Topics in pediatric leukemia--acute lymphoblastic leukaemia (ALL): results from the international MRC UKALL
lymphoblastic leukemia. MedGenMed 2005;7:23. Available at: XII/ECOG2993 trial. Br J Haematol 2012;157:463-471. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16369328. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22409379.
4. Jabbour EJ, Faderl S, Kantarjian HM. Adult acute lymphoblastic 12. Wermann WK, Viardot A, Kayser S, et al. Comorbidities Are Frequent
leukemia. Mayo Clin Proc 2005;80:1517-1527. Available at: in Older Patients with De Novo Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) and
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16295033. Correlate with Induction Mortality: Analysis of More Than 1200 Patients
from GMALL Data Bases. Blood 2018;132:660. Available at:
5. National Cancer Institute. SEER cancer statistics review, 1975-2015: https://ashpublications.org/blood/article-
Overview, median age at diagnosis. 2018. Available at: abstract/132/Supplement%201/660/266158/Comorbidities-Are-Frequent-
https://seer.cancer.gov/csr/1975_2015/. Accessed January 31, 2019. in-Older-Patients-with?redirectedFrom=fulltext.
6. National Cancer Institute. SEER cancer statistics review, 1975-2015: 13. Pieters R, De Lorenzo P, Ancliffe P, et al. Outcome of Infants Younger
Overview, age distribution of incidence cases by site. 2018. Available at: Than 1 Year With Acute Lymphoblastic Leukemia Treated With the
https://seer.cancer.gov/csr/1975_2015/. Accessed January 31, 2019. Interfant-06 Protocol: Results From an International Phase III Randomized
Study. J Clin Oncol 2019;0:JCO1900261. Available at:
7. Ma H, Sun H, Sun X. Survival improvement by decade of patients aged https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31283407.
0-14 years with acute lymphoblastic leukemia: a SEER analysis. Sci Rep
2014;4:4227. Available at: 14. Stock W. Adolescents and young adults with acute lymphoblastic
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24572378. leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010;2010:21-29.
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239766.
8. Pulte D, Gondos A, Brenner H. Improvement in survival in younger
patients with acute lymphoblastic leukemia from the 1980s to the early 15. U.S. National Library of Medicine-Key MEDLINE® Indicators. Available
21st century. Blood 2009;113:1408-1411. Available at: at: http://www.nlm.nih.gov/bsd/bsd_key.html. Accessed February 1, 2019.
16. Faderl S, O'Brien S, Pui CH, et al. Adult acute lymphoblastic leukemia:
concepts and strategies. Cancer 2010;116:1165-1176. Available at:
MS-44

17. Karimi M, Cohan N, Zareifar S, et al. Initial presentation of childhood 25. Bassan R, Hoelzer D. Modern therapy of acute lymphoblastic
leukaemia with facial palsy: three case reports. BMJ Case Rep 2009;2009. leukemia. J Clin Oncol 2011;29:532-543. Available at:
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22162740. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220592.
18. Kraigher-Krainer E, Lackner H, Sovinz P, et al. Numb chin syndrome 26. Cooper SL, Brown PA. Treatment of pediatric acute lymphoblastic
as initial manifestation in a child with acute lymphoblastic leukemia. leukemia. Pediatr Clin North Am 2015;62:61-73. Available at:
Pediatr Blood Cancer 2008;51:426-428. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25435112.
27. Pui CH, Relling MV, Downing JR. Acute lymphoblastic leukemia. N
19. Borowitz MJ, Chan JKC, Downing JR, et al. B-lymphoblastic Engl J Med 2004;350:1535-1548. Available at:
leukaemia/lymphoma, not otherwise specified (NOS). In: Swerdlow SH, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15071128.
Campo E, Harris NL, et al., eds. WHO Classification of Tumours of
Haematopoietic and Lymphoid Tissues (ed 4th). Lyon, France: IARC; 28. Bassan R, Gatta G, Tondini C, Willemze R. Adult acute lymphoblastic
2017:200-202. leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol 2004;50:223-261. Available at:
20. Amin HM, Yang Y, Shen Y, et al. Having a higher blast percentage in
circulation than bone marrow: clinical implications in myelodysplastic 29. Attarbaschi A, Mann G, Konig M, et al. Mixed lineage leukemia-
syndrome and acute lymphoid and myeloid leukemias. Leukemia rearranged childhood pro-B and CD10-negative pre-B acute lymphoblastic
2005;19:1567-1572. Available at: leukemia constitute a distinct clinical entity. Clin Cancer Res
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16049515. 2006;12:2988-2994. Available at:
21. Weinkauff R, Estey EH, Starostik P, et al. Use of peripheral blood
blasts vs bone marrow blasts for diagnosis of acute leukemia. Am J Clin 30. Pui CH, Gaynon PS, Boyett JM, et al. Outcome of treatment in
Pathol 1999;111:733-740. Available at: childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10361507. 11q23 chromosomal region. Lancet 2002;359:1909-1915. Available at:
22. Borowitz MJ, Chan JKC, Bene MC, Arber DA. T-lymphoblastic
leukaemia/lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds. 31. Dworzak MN, Schumich A, Printz D, et al. CD20 up-regulation in
WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia during induction
(ed 4th). Lyon, France: IARC; 2017:209-212. treatment: setting the stage for anti-CD20 directed immunotherapy. Blood
2008;112:3982-3988. Available at:
23. Bassan R, Maino E, Cortelazzo S. Lymphoblastic lymphoma: an https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18780832.
updated review on biology, diagnosis, and treatment. Eur J Haematol
2016;96:447-460. Available at: 32. Jeha S, Behm F, Pei D, et al. Prognostic significance of CD20
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26679753. expression in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia.
Blood 2006;108:3302-3304. Available at:
24. Cortelazzo S, Ferreri A, Hoelzer D, Ponzoni M. Lymphoblastic https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16896151.
lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2017;113:304-317. Available at:
MS-45

33. Harvey RC, Wood BL, Chen I-M, et al. Identification of CRLF2 40. Wood BL, Winter SS, Dunsmore KP, et al. T-Lymphoblastic Leukemia
Genomic Lesions in Patients with Pediatric B-Precursor Acute (T-ALL) Shows Excellent Outcome, Lack of Significance of the Early
Lymphoblastic Leukemia (BCP ALL) by Flow Cytometry or Quantitative Thymic Precursor (ETP) Immunophenotype, and Validation of the
RT-PCR: A Children's Oncology Group (COG) Stud. Blood Prognostic Value of End-Induction Minimal Residual Disease (MRD) in
2012;120:2529-2529. Available at: Children’s Oncology Group (COG) Study AALL0434. Blood 2014;124:1-1.
http://www.bloodjournal.org/content/120/21/2529. Available at: http://www.bloodjournal.org/content/124/21/1.
34. Bene MC, Castoldi G, Knapp W, et al. Proposals for the immunological 41. Borowitz MJ, Bene MC, Harris NL, et al. Acute leukaemias of
classification of acute leukemias. European Group for the Immunological ambiguous lineage. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.
Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia 1995;9:1783-1786. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7564526. (ed 4th). Lyon, France: IARC; 2017:180-187.
35. Coustan-Smith E, Mullighan CG, Onciu M, et al. Early T-cell precursor 42. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World
leukaemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic leukaemia. Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute
Lancet Oncol 2009;10:147-156. Available at: leukemia. Blood 2016;127:2391-2405. Available at:
36. Inukai T, Kiyokawa N, Campana D, et al. Clinical significance of early 43. Borowitz MJ, Chan JKC, Downing JR, et al. B-lymphoblastic
T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results of the Tokyo leukaemia/lymphoma with recurrent genetic abnormalities. In: Swerdlow
Children's Cancer Study Group Study L99-15. Br J Haematol SH, Campo E, Harris NL, et al., eds. WHO Classification of Tumours of
2012;156:358-365. Available at: Haematopoietic and Lymphoid Tissues (ed 4th). Lyon, France: IARC;
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22128890. 2017:203-209.
37. Ma M, Wang X, Tang J, et al. Early T-cell precursor leukemia: a 44. Den Boer ML, van Slegtenhorst M, De Menezes RX, et al. A subtype
subtype of high risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Front Med of childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome:
2012;6:416-420. Available at: a genome-wide classification study. Lancet Oncol 2009;10:125-134.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23065427. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19138562.
38. Patrick K, Wade R, Goulden N, et al. Outcome for children and young 45. Harrison CJ, Moorman AV, Schwab C, et al. An international study of
people with Early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia treated intrachromosomal amplification of chromosome 21 (iAMP21): cytogenetic
on a contemporary protocol, UKALL 2003. Br J Haematol 2014;166:421- characterization and outcome. Leukemia 2014;28:1015-1021. Available at:
424. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24708207. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24166298.
39. Raetz EA, Teachey DT. T-cell acute lymphoblastic leukemia. 46. Pui CH, Carroll WL, Meshinchi S, Arceci RJ. Biology, risk stratification,
Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2016;2016:580-588. and therapy of pediatric acute leukemias: an update. J Clin Oncol
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27913532. 2011;29:551-565. Available at:
MS-46

47. Moorman AV, Ensor HM, Richards SM, et al. Prognostic effect of 54. Behm FG, Raimondi SC, Frestedt JL, et al. Rearrangement of the MLL
chromosomal abnormalities in childhood B-cell precursor acute gene confers a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia,
lymphoblastic leukaemia: results from the UK Medical Research Council regardless of presenting age. Blood 1996;87:2870-2877. Available at:
ALL97/99 randomised trial. Lancet Oncol 2010;11:429-438. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8639906.
55. Brown P, Pieters R, Biondi A. How I treat infant leukemia. Blood
48. Moorman AV. New and emerging prognostic and predictive genetic 2019;133:205-214. Available at:
biomarkers in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30459160.
Haematologica 2016;101:407-416. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27033238. 56. Hilden JM, Dinndorf PA, Meerbaum SO, et al. Analysis of prognostic
factors of acute lymphoblastic leukemia in infants: report on CCG 1953
49. Raimondi SC, Zhou Y, Mathew S, et al. Reassessment of the from the Children's Oncology Group. Blood 2006;108:441-451. Available
prognostic significance of hypodiploidy in pediatric patients with acute at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16556894.
lymphoblastic leukemia. Cancer 2003;98:2715-2722. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14669294. 57. Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al. A treatment protocol for
infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-
50. Moorman AV, Chilton L, Wilkinson J, et al. A population-based 99): an observational study and a multicentre randomised trial. The Lancet
cytogenetic study of adults with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2007;370:240-250. Available at:
2010;115:206-214. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17658395.
58. Pui CH, Chessells JM, Camitta B, et al. Clinical heterogeneity in
51. Schultz KR, Pullen DJ, Sather HN, et al. Risk- and response-based childhood acute lymphoblastic leukemia with 11q23 rearrangements.
classification of childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a Leukemia 2003;17:700-706. Available at:
combined analysis of prognostic markers from the Pediatric Oncology https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12682627.
Group (POG) and Children's Cancer Group (CCG). Blood 2007;109:926-
935. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17003380. 59. Fischer U, Forster M, Rinaldi A, et al. Genomics and drug profiling of
fatal TCF3-HLF-positive acute lymphoblastic leukemia identifies recurrent
52. Holmfeldt L, Wei L, Diaz-Flores E, et al. The genomic landscape of mutation patterns and therapeutic options. Nat Genet 2015;47:1020-1029.
hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 2013;45:242-252. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26214592.
60. Inukai T, Hirose K, Inaba T, et al. Hypercalcemia in childhood acute
53. Muhlbacher V, Zenger M, Schnittger S, et al. Acute lymphoblastic lymphoblastic leukemia: frequent implication of parathyroid hormone-
leukemia with low hypodiploid/near triploid karyotype is a specific clinical related peptide and E2A-HLF from translocation 17;19. Leukemia
entity and exhibits a very high TP53 mutation frequency of 93%. Genes 2007;21:288-296. Available at:
Chromosomes Cancer 2014;53:524-536. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17183364.
MS-47

61. Felice MS, Gallego MS, Alonso CN, et al. Prognostic impact of t(1;19)/ 68. Mullighan CG, Miller CB, Radtke I, et al. BCR-ABL1 lymphoblastic
TCF3-PBX1 in childhood acute lymphoblastic leukemia in the context of leukaemia is characterized by the deletion of Ikaros. Nature 2008;453:110-
Berlin-Frankfurt-Munster-based protocols. Leuk Lymphoma 2011;52:1215- 114. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18408710.
1221. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21534874.
69. Mullighan CG, Su X, Zhang J, et al. Deletion of IKZF1 and prognosis in
62. Heerema NA, Carroll AJ, Devidas M, et al. Intrachromosomal acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2009;360:470-480. Available
amplification of chromosome 21 is associated with inferior outcomes in at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19129520.
children with acute lymphoblastic leukemia treated in contemporary
standard-risk children's oncology group studies: a report from the 70. Boer JM, van der Veer A, Rizopoulos D, et al. Prognostic value of rare
children's oncology group. J Clin Oncol 2013;31:3397-3402. Available at: IKZF1 deletion in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23940221. an international collaborative study. Leukemia 2016;30:32-38. Available at:
63. Moorman AV, Robinson H, Schwab C, et al. Risk-directed treatment
intensification significantly reduces the risk of relapse among children and 71. Stanulla M, Dagdan E, Zaliova M, et al. IKZF1(plus) Defines a New
adolescents with acute lymphoblastic leukemia and intrachromosomal Minimal Residual Disease-Dependent Very-Poor Prognostic Profile in
amplification of chromosome 21: a comparison of the MRC ALL97/99 and Pediatric B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol
UKALL2003 trials. J Clin Oncol 2013;31:3389-3396. Available at: 2018;36:1240-1249. Available at:
64. Moorman AV, Richards SM, Robinson HM, et al. Prognosis of children 72. Clappier E, Auclerc MF, Rapion J, et al. An intragenic ERG deletion is
with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and intrachromosomal a marker of an oncogenic subtype of B-cell precursor acute lymphoblastic
amplification of chromosome 21 (iAMP21). Blood 2007;109:2327-2330. leukemia with a favorable outcome despite frequent IKZF1 deletions.
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17095619. Leukemia 2014;28:70-77. Available at:
65. Arico M, Valsecchi MG, Camitta B, et al. Outcome of treatment in
children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic 73. Zaliova M, Zimmermannova O, Dorge P, et al. ERG deletion is
leukemia. N Engl J Med 2000;342:998-1006. Available at: associated with CD2 and attenuates the negative impact of IKZF1 deletion
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10749961. in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2014;28:182-185.
66. Pui CH, Evans WE. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N
Engl J Med 2006;354:166-178. Available at: 74. Bernt KM, Hunger SP. Current concepts in pediatric Philadelphia
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16407512. chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Front Oncol
2014;4:54. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24724051.
67. Caye A, Beldjord K, Mass-Malo K, et al. Breakpoint-specific multiplex
polymerase chain reaction allows the detection of IKZF1 intragenic 75. Mullighan CG. The molecular genetic makeup of acute lymphoblastic
deletions and minimal residual disease monitoring in B-cell precursor leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012:389-
acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 2013;98:597-601. Available 396. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233609.
at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23065506.
MS-48

76. Roberts KG, Gu Z, Payne-Turner D, et al. High Frequency and Poor 84. O'Neil J, Grim J, Strack P, et al. FBW7 mutations in leukemic cells
Outcome of Philadelphia Chromosome-Like Acute Lymphoblastic mediate NOTCH pathway activation and resistance to gamma-secretase
Leukemia in Adults. J Clin Oncol 2017;35:394-401. Available at: inhibitors. J Exp Med 2007;204:1813-1824. Available at:
77. van der Veer A, Waanders E, Pieters R, et al. Independent prognostic 85. Weng AP, Ferrando AA, Lee W, et al. Activating mutations of NOTCH1
value of BCR-ABL1-like signature and IKZF1 deletion, but not high CRLF2 in human T cell acute lymphoblastic leukemia. Science 2004;306:269-271.
expression, in children with B-cell precursor ALL. Blood 2013;122:2622- Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15472075.
86. Asnafi V, Buzyn A, Le Noir S, et al. NOTCH1/FBXW7 mutation
78. Harvey RC, Mullighan CG, Chen IM, et al. Rearrangement of CRLF2 is identifies a large subgroup with favorable outcome in adult T-cell acute
associated with mutation of JAK kinases, alteration of IKZF1, lymphoblastic leukemia (T-ALL): a Group for Research on Adult Acute
Hispanic/Latino ethnicity, and a poor outcome in pediatric B-progenitor Lymphoblastic Leukemia (GRAALL) study. Blood 2009;113:3918-3924.
acute lymphoblastic leukemia. Blood 2010;115:5312-5321. Available at: Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19109228.
87. Breit S, Stanulla M, Flohr T, et al. Activating NOTCH1 mutations
79. Reshmi SC, Harvey RC, Roberts KG, et al. Targetable kinase gene predict favorable early treatment response and long-term outcome in
fusions in high-risk B-ALL: a study from the Children's Oncology Group. childhood precursor T-cell lymphoblastic leukemia. Blood 2006;108:1151-
Blood 2017;129:3352-3361. Available at: 1157. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16614245.
88. Clappier E, Collette S, Grardel N, et al. NOTCH1 and FBXW7
80. Roberts KG, Li Y, Payne-Turner D, et al. Targetable kinase-activating mutations have a favorable impact on early response to treatment, but not
lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med on outcome, in children with T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL)
2014;371:1005-1015. Available at: treated on EORTC trials 58881 and 58951. Leukemia 2010;24:2023-2031.
81. Roberts KG, Yang YL, Payne-Turner D, et al. Oncogenic role and 89. Trinquand A, Tanguy-Schmidt A, Ben Abdelali R, et al. Toward a
therapeutic targeting of ABL-class and JAK-STAT activating kinase NOTCH1/FBXW7/RAS/PTEN-based oncogenetic risk classification of
alterations in Ph-like ALL. Blood Adv 2017;1:1657-1671. Available at: adult T-cell acute lymphoblastic leukemia: a Group for Research in Adult
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29296813. Acute Lymphoblastic Leukemia study. J Clin Oncol 2013;31:4333-4342.
82. Aifantis I, Raetz E, Buonamici S. Molecular pathogenesis of T-cell
leukaemia and lymphoma. Nat Rev Immunol 2008;8:380-390. Available at: 90. Jenkinson S, Kirkwood AA, Goulden N, et al. Impact of PTEN
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18421304. abnormalities on outcome in pediatric patients with T-cell acute
lymphoblastic leukemia treated on the MRC UKALL2003 trial. Leukemia
83. Hernandez Tejada FN, Galvez Silva JR, Zweidler-McKay PA. The 2016;30:39-47. Available at:
challenge of targeting notch in hematologic malignancies. Front Pediatr https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26220040.
2014;2:54. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24959528.
MS-49

91. Zuurbier L, Homminga I, Calvert V, et al. NOTCH1 and/or FBXW7 98. Vrooman LM, Blonquist TM, Harris MH, et al. Refining risk
mutations predict for initial good prednisone response but not for improved classification in childhood B acute lymphoblastic leukemia: results of DFCI
outcome in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia patients treated ALL Consortium Protocol 05-001. Blood Adv 2018;2:1449-1458. Available
on DCOG or COALL protocols. Leukemia 2010;24:2014-2022. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29941458.
99. Gadner H, Masera G, Schrappe M, et al. The Eighth International
92. Roberts KG, Reshmi SC, Harvey RC, et al. Genomic and outcome Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Workshop ('Ponte di legno
analyses of Ph-like ALL in NCI standard-risk patients: a report from the meeting') report: Vienna, Austria, April 27-28, 2005. Leukemia 2006;20:9-
Children’s Oncology Group. Blood 2018;132:815-824. Available at: 17. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16281070.
100. Hunger SP, Loh ML, Whitlock JA, et al. Children's Oncology Group's
93. Harvey RC, Kang H, Roberts KG, et al. Development and Validation 2013 blueprint for research: acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood
Of a Highly Sensitive and Specific Gene Expression Classifier To Cancer 2013;60:957-963. Available at:
Prospectively Screen and Identify B-Precursor Acute Lymphoblastic https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23255467.
Leukemia (ALL) Patients With a Philadelphia Chromosome-Like (“Ph-like”
or “BCR-ABL1-Like”) Signature For Therapeutic Targeting and Clinical 101. Sutcliffe MJ, Shuster JJ, Sather HN, et al. High concordance from
Intervention. Blood 2013;122:826. Available at: independent studies by the Children's Cancer Group (CCG) and Pediatric
http://www.bloodjournal.org/content/122/21/826. Oncology Group (POG) associating favorable prognosis with combined
trisomies 4, 10, and 17 in children with NCI Standard-Risk B-precursor
94. Inaba H, Azzato EM, Mullighan CG. Integration of Next-Generation Acute Lymphoblastic Leukemia: a Children's Oncology Group (COG)
Sequencing to Treat Acute Lymphoblastic Leukemia with Targetable initiative. Leukemia 2005;19:734-740. Available at:
Lesions: The St. Jude Children's Research Hospital Approach. Front https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15789069.
Pediatr 2017;5:258. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29255701. 102. Romana SP, Mauchauffe M, Le Coniat M, et al. The t(12;21) of acute
lymphoblastic leukemia results in a tel-AML1 gene fusion. Blood
95. Pui CH, Nichols KE, Yang JJ. Somatic and germline genomics in 1995;85:3662-3670. Available at:
paediatric acute lymphoblastic leukaemia. Nat Rev Clin Oncol https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7780150.
2019;16:227-240. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30546053. 103. Place AE, Stevenson KE, Harris MH, et al. Outcome of childhood T-
cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL): Results from DFCI protocol 05-
96. Hasle H, Clemmensen IH, Mikkelsen M. Risks of leukaemia and solid 001. Journal of Clinical Oncology 2014;32:10015-10015. Available at:
tumours in individuals with Down's syndrome. Lancet 2000;355:165-169. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2014.32.15_suppl.10015.
104. Winter SS, Dunsmore KP, Devidas M, et al. Improved Survival for
97. Smith M, Arthur D, Camitta B, et al. Uniform approach to risk Children and Young Adults With T-Lineage Acute Lymphoblastic
classification and treatment assignment for children with acute Leukemia: Results From the Children's Oncology Group AALL0434
lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1996;14:18-24. Available at: Methotrexate Randomization. J Clin Oncol 2018;36:2926-2934. Available
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8558195. at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30138085.
MS-50

105. Inaba H, Greaves M, Mullighan CG. Acute lymphoblastic leukaemia. 112. Kluk MJ, Lindsley RC, Aster JC, et al. Validation and Implementation
Lancet 2013;381:1943-1955. Available at: of a Custom Next-Generation Sequencing Clinical Assay for Hematologic
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23523389. Malignancies. J Mol Diagn 2016;18:507-515. Available at:
106. Pui CH, Campana D, Pei D, et al. Treating childhood acute
lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 113. Seibel NL. Treatment of acute lymphoblastic leukemia in children and
2009;360:2730-2741. Available at: adolescents: peaks and pitfalls. Hematology Am Soc Hematol Educ
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19553647. Program 2008:374-380. Available at:
107. Pui CH, Pei D, Sandlund JT, et al. Long-term results of St Jude Total
Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute 114. Kamps WA, Bokkerink JP, Hakvoort-Cammel FG, et al. BFM-oriented
lymphoblastic leukemia. Leukemia 2010;24:371-382. Available at: treatment for children with acute lymphoblastic leukemia without cranial
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20010620. irradiation and treatment reduction for standard risk patients: results of
DCLSG protocol ALL-8 (1991-1996). Leukemia 2002;16:1099-1111.
108. Silverman LB, Declerck L, Gelber RD, et al. Results of Dana-Farber Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12040440.
Cancer Institute Consortium protocols for children with newly diagnosed
acute lymphoblastic leukemia (1981-1995). Leukemia 2000;14:2247-2256. 115. Moricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al. Risk-adjusted therapy of
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11187916. acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve
survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent
109. Silverman LB, Stevenson KE, O'Brien JE, et al. Long-term results of patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood 2008;111:4477-4489.
Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18285545.
newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000). Leukemia
2010;24:320-334. Available at: 116. Seibel NL, Steinherz PG, Sather HN, et al. Early postinduction
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20016537. intensification therapy improves survival for children and adolescents with
high-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's
110. Moricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al. Long-term results of five Oncology Group. Blood 2008;111:2548-2555. Available at:
consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18039957.
the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 2010;24:265-284.
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20010625. 117. Stock W, La M, Sanford B, et al. What determines the outcomes for
adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia treated
111. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, et al. Improved outcome in on cooperative group protocols? A comparison of Children's Cancer
childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of Group and Cancer and Leukemia Group B studies. Blood 2008;112:1646-
anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. 1654. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18502832.
German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood 2000;95:3310-
3322. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10828010. 118. Larson RA, Dodge RK, Burns CP, et al. A five-drug remission
induction regimen with intensive consolidation for adults with acute
lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group B study 8811. Blood
1995;85:2025-2037. Available at:
MS-51

119. Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN, et al. Dexamethasone versus 125. Silverman LB, Blonquist TM, Hunt SK, et al. Randomized Study of
prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for Pegasparagase (SS-PEG) and Calaspargase Pegol (SC-PEG) in Pediatric
patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Patients with Newly Diagnosed Acute Lymphoblastic Leukemia or
Children's Cancer Group. Blood 2003;101:3809-3817. Available at: Lymphoblastic Lymphoma: Results of DFCI ALL Consortium Protocol 11-
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12531809. 001. Blood 2016;128:175-175. Available at:
http://www.bloodjournal.org/content/128/22/175?sso-checked=true.
120. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, et al. Benefit of
dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute 126. Chrzanowska M, Kolecki P, Duczmal-Cichocka B, Fiet J. Metabolites
lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council of mercaptopurine in red blood cells: a relationship between 6-thioguanine
ALL97 randomized trial. Br J Haematol 2005;129:734-745. Available at: nucleotides and 6-methylmercaptopurine metabolite concentrations in
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15952999. children with lymphoblastic leukemia. Eur J Pharm Sci 1999;8:329-334.
121. Pui CH. Central nervous system disease in acute lymphoblastic
leukemia: prophylaxis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ 127. Lennard L, Lilleyman JS. Variable mercaptopurine metabolism and
Program 2006:142-146. Available at: treatment outcome in childhood lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol
122. Moricke A, Zimmermann M, Valsecchi MG, et al. Dexamethasone vs
prednisone in induction treatment of pediatric ALL: results of the 128. Hawwa AF, Collier PS, Millership JS, et al. Population
randomized trial AIEOP-BFM ALL 2000. Blood 2016;127:2101-2112. pharmacokinetic and pharmacogenetic analysis of 6-mercaptopurine in
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26888258. paediatric patients with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Clin
Pharmacol 2008;66:826-837. Available at:
123. Teuffel O, Kuster SP, Hunger SP, et al. Dexamethasone versus https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18823306.
prednisone for induction therapy in childhood acute lymphoblastic
leukemia: a systematic review and meta-analysis. Leukemia 129. McLeod HL, Coulthard S, Thomas AE, et al. Analysis of thiopurine
2011;25:1232-1238. Available at: methyltransferase variant alleles in childhood acute lymphoblastic
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21527934. leukaemia. Br J Haematol 1999;105:696-700. Available at:
124. Avramis VI, Sencer S, Periclou AP, et al. A randomized comparison
of native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol 130. McLeod HL, Relling MV, Crom WR, et al. Disposition of
conjugated asparaginase for treatment of children with newly diagnosed antineoplastic agents in the very young child. Br J Cancer Suppl
standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a Children's Cancer Group 1992;18:S23-29. Available at:
study. Blood 2002;99:1986-1994. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1503923.
131. Collie-Duguid ES, Pritchard SC, Powrie RH, et al. The frequency and
distribution of thiopurine methyltransferase alleles in Caucasian and Asian
populations. Pharmacogenetics 1999;9:37-42. Available at:
MS-52

132. McLeod HL, Lin JS, Scott EP, et al. Thiopurine methyltransferase 139. Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, et al. Outcomes of transplantation
activity in American white subjects and black subjects. Clin Pharmacol of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with
Ther 1994;55:15-20. Available at: acute leukaemia: a comparison study. Lancet 2007;369:1947-1954.
133. Weinshilboum RM, Sladek SL. Mercaptopurine pharmacogenetics: 140. Dreyer ZE, Dinndorf PA, Camitta B, et al. Analysis of the role of
monogenic inheritance of erythrocyte thiopurine methyltransferase activity. hematopoietic stem-cell transplantation in infants with acute lymphoblastic
Am J Hum Genet 1980;32:651-662. Available at: leukemia in first remission and MLL gene rearrangements: a report from
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7191632. the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 2011;29:214-222. Available
134. Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical
Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine 141. Mann G, Attarbaschi A, Schrappe M, et al. Improved outcome with
Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update. Clin hematopoietic stem cell transplantation in a poor prognostic subgroup of
Pharmacol Ther 2019;105:1095-1105. Available at: infants with mixed-lineage-leukemia (MLL)-rearranged acute lymphoblastic
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30447069. leukemia: results from the Interfant-99 Study. Blood 2010;116:2644-2650.
135. Bhatia S, Landier W, Shangguan M, et al. Nonadherence to oral
mercaptopurine and risk of relapse in Hispanic and non-Hispanic white 142. Biondi A, Gandemer V, De Lorenzo P, et al. Imatinib treatment of
children with acute lymphoblastic leukemia: a report from the children's paediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic
oncology group. J Clin Oncol 2012;30:2094-2101. Available at: leukaemia (EsPhALL2010): a prospective, intergroup, open-label, single-
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22564992. arm clinical trial. Lancet Haematol 2018;5:e641-e652. Available at:
136. Richards S, Pui CH, Gayon P, Childhood Acute Lymphoblastic
Leukemia Collaborative G. Systematic review and meta-analysis of 143. Biondi A, Schrappe M, De Lorenzo P, et al. Imatinib after induction
randomized trials of central nervous system directed therapy for childhood for treatment of children and adolescents with Philadelphia-chromosome-
acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2013;60:185-195. positive acute lymphoblastic leukaemia (EsPhALL): a randomised, open-
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22693038. label, intergroup study. Lancet Oncol 2012;13:936-945. Available at:
137. Balduzzi A, Valsecchi MG, Uderzo C, et al. Chemotherapy versus
allogeneic transplantation for very-high-risk childhood acute lymphoblastic 144. Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, et al. Improved early event-free
leukaemia in first complete remission: comparison by genetic survival with imatinib in Philadelphia chromosome-positive acute
randomisation in an international prospective study. Lancet 2005;366:635- lymphoblastic leukemia: a children's oncology group study. J Clin Oncol
642. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16112299. 2009;27:5175-5181. Available at:
138. Leung W, Campana D, Yang J, et al. High success rate of
hematopoietic cell transplantation regardless of donor source in children
with very high-risk leukemia. Blood 2011;118:223-230. Available at:
MS-53

145. Schultz KR, Carroll A, Heerema NA, et al. Long-term follow-up of 152. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in
imatinib in pediatric Philadelphia chromosome-positive acute Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J
lymphoblastic leukemia: Children's Oncology Group study AALL0031. Med 2018;378:439-448. Available at:
Leukemia 2014;28:1467-1471. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29385370.
153. Boissel N, Auclerc MF, Lheritier V, et al. Should adolescents with
146. Slayton WB, Schultz KR, Kairalla JA, et al. Dasatinib Plus Intensive acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults?
Chemotherapy in Children, Adolescents, and Young Adults With Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol
Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: 2003;21:774-780. Available at:
Results of Children's Oncology Group Trial AALL0622. J Clin Oncol https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12610173.
2018;36:2306-2314. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29812996. 154. Ramanujachar R, Richards S, Hann I, et al. Adolescents with acute
lymphoblastic leukaemia: outcome on UK national paediatric (ALL97) and
147. Mullighan CG, Zhang J, Harvey RC, et al. JAK mutations in high-risk adult (UKALLXII/E2993) trials. Pediatr Blood Cancer 2007;48:254-261.
childhood acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16421910.
2009;106:9414-9418. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19470474. 155. Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al. In adults with
standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is
148. Berg SL, Blaney SM, Devidas M, et al. Phase II study of nelarabine achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first
(compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell complete remission, and an autologous transplantation is less effective
malignancies: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients:
2005;23:3376-3382. Available at: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15908649. Blood 2008;111:1827-1833. Available at:
149. Hoelzer D. Novel antibody-based therapies for acute lymphoblastic
leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:243- 156. Thiebaut A, Vernant JP, Degos L, et al. Adult acute lymphocytic
249. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22160041. leukemia study testing chemotherapy and autologous and allogeneic
transplantation. A follow-up report of the French protocol LALA 87.
150. von Stackelberg A, Locatelli F, Zugmaier G, et al. Phase I/Phase II Hematol Oncol Clin North Am 2000;14:1353-1366, x. Available at:
Study of Blinatumomab in Pediatric Patients With Relapsed/Refractory https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11147227.
Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 2016;34:4381-4389.
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27998223. 157. Thomas X, Boiron JM, Huguet F, et al. Outcome of treatment in
adults with acute lymphoblastic leukemia: analysis of the LALA-94 trial. J
151. Topp MS, Kufer P, Gokbuget N, et al. Targeted therapy with the T- Clin Oncol 2004;22:4075-4086. Available at:
cell-engaging antibody blinatumomab of chemotherapy-refractory minimal https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15353542.
residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia patients
results in high response rate and prolonged leukemia-free survival. J Clin
Oncol 2011;29:2493-2498. Available at:
MS-54

158. Vey N, Thomas X, Picard C, et al. Allogeneic stem cell 165. Raetz EA, Devidas M, Carroll AJ, et al. Cytogenetic and early-
transplantation improves the outcome of adults with t(1;19)/E2A-PBX1 and response characteristics of adolescents and young adults with acute
t(4;11)/MLL-AF4 positive B-cell acute lymphoblastic leukemia: results of lymphoblastic leukemia (ALL): A Children's Oncology Group (COG) study.
the prospective multicenter LALA-94 study. Leukemia 2006;20:2155-2161. Journal of Clinical Oncology 2010;28:9509. Available at:
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17039234. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2010.28.15_suppl.9509.
159. Zhang MJ, Hoelzer D, Horowitz MM, et al. Long-term follow-up of 166. Bleyer A, Budd T, Montello M. Adolescents and young adults with
adults with acute lymphoblastic leukemia in first remission treated with cancer: the scope of the problem and criticality of clinical trials. Cancer
chemotherapy or bone marrow transplantation. The Acute Lymphoblastic 2006;107:1645-1655. Available at:
Leukemia Working Committee. Ann Intern Med 1995;123:428-431. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16906507.
167. Fern LA, Whelan JS. Recruitment of adolescents and young adults to
160. Nachman J. Clinical characteristics, biologic features and outcome cancer clinical trials--international comparisons, barriers, and implications.
for young adult patients with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Semin Oncol 2010;37:e1-8. Available at:
Haematol 2005;130:166-173. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20494693.
168. Schmiegelow K, Heyman M, Gustafsson G, et al. The degree of
161. Aguiar RC, Sohal J, van Rhee F, et al. TEL-AML1 fusion in acute myelosuppression during maintenance therapy of adolescents with B-
lymphoblastic leukaemia of adults. M.R.C. Adult Leukaemia Working lineage intermediate risk acute lymphoblastic leukemia predicts risk of
Party. Br J Haematol 1996;95:673-677. Available at: relapse. Leukemia 2010;24:715-720. Available at:
162. Secker-Walker LM, Craig JM, Hawkins JM, Hoffbrand AV. 169. Martin S, Ulrich C, Munsell M, et al. Delays in cancer diagnosis in
Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia in adults: age underinsured young adults and older adolescents. Oncologist
distribution, BCR breakpoint and prognostic significance. Leukemia 2007;12:816-824. Available at:
170. Pui CH, Kane JR, Crist WM. Biology and treatment of infant
163. Neumann M, Heesch S, Gokbuget N, et al. Clinical and molecular leukemias. Leukemia 1995;9:762-769. Available at:
characterization of early T-cell precursor leukemia: a high-risk subgroup in https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7769837.
adult T-ALL with a high frequency of FLT3 mutations. Blood Cancer J
2012;2:e55. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22829239. 171. Margolin JF, Poplack DG. Acute Lymphoblastic Leukemia. In: Pizzo
PA, Poplack DG, eds. Principles and Practice of Pediatric Oncology (ed
164. Pieters R, Kaspers GJ, Klumper E, Veerman AJ. Clinical relevance of Third edition). Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997:409-462.
in vitro drug resistance testing in childhood acute lymphoblastic leukemia:
the state of the art. Med Pediatr Oncol 1994;22:299-308. Available at:
MS-55

172. Heerema NA, Arthur DC, Sather H, et al. Cytogenetic features of 179. Bader P, Kreyenberg H, Henze GH, et al. Prognostic value of minimal
infants less than 12 months of age at diagnosis of acute lymphoblastic residual disease quantification before allogeneic stem-cell transplantation
leukemia: impact of the 11q23 breakpoint on outcome: a report of the in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia: the ALL-REZ BFM
Childrens Cancer Group. Blood 1994;83:2274-2284. Available at: Study Group. J Clin Oncol 2009;27:377-384. Available at:
173. Whitlock JA. Down syndrome and acute lymphoblastic leukaemia. Br 180. Cave H, van der Werff ten Bosch J, Suciu S, et al. Clinical
J Haematol 2006;135:595-602. Available at: significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17054672. leukemia. European Organization for Research and Treatment of Cancer--
Childhood Leukemia Cooperative Group. N Engl J Med 1998;339:591-
174. Hertzberg L, Vendramini E, Ganmore I, et al. Down syndrome acute 598. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9718378.
lymphoblastic leukemia, a highly heterogeneous disease in which aberrant
expression of CRLF2 is associated with mutated JAK2: a report from the 181. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al. Clinical significance of
International BFM Study Group. Blood 2010;115:1006-1017. Available at: minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19965641. its relationship to other prognostic factors: a Children's Oncology Group
study. Blood 2008;111:5477-5485. Available at:
175. Mullighan CG, Collins-Underwood JR, Phillips LA, et al. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18388178.
Rearrangement of CRLF2 in B-progenitor- and Down syndrome-
associated acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 2009;41:1243-1246. 182. Conter V, Bartram CR, Valsecchi MG, et al. Molecular response to
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19838194. treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with
B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: results in 3184 patients of
176. Malinge S, Izraeli S, Crispino JD. Insights into the manifestations, the AIEOP-BFM ALL 2000 study. Blood 2010;115:3206-3214. Available at:
outcomes, and mechanisms of leukemogenesis in Down syndrome. Blood https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20154213.
2009;113:2619-2628. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19139078. 183. Eckert C, Hagedorn N, Sramkova L, et al. Monitoring minimal
residual disease in children with high-risk relapses of acute lymphoblastic
177. Izraeli S, Vora A, Zwaan CM, Whitlock J. How I treat ALL in Down's leukemia: prognostic relevance of early and late assessment. Leukemia
syndrome: pathobiology and management. Blood 2014;123:35-40. 2015;29:1648-1655. Available at:
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24235135. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25748682.
178. Bassal M, La MK, Whitlock JA, et al. Lymphoblast biology and 184. Eckert C, von Stackelberg A, Seeger K, et al. Minimal residual
outcome among children with Down syndrome and ALL treated on CCG- disease after induction is the strongest predictor of prognosis in
1952. Pediatr Blood Cancer 2005;44:21-28. Available at: intermediate risk relapsed acute lymphoblastic leukaemia - long-term
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15368546. results of trial ALL-REZ BFM P95/96. Eur J Cancer 2013;49:1346-1355.
MS-56

185. Schrappe M, Valsecchi MG, Bartram CR, et al. Late MRD response 192. Stow P, Key L, Chen X, et al. Clinical significance of low levels of
determines relapse risk overall and in subsets of childhood T-cell ALL: minimal residual disease at the end of remission induction therapy in
results of the AIEOP-BFM-ALL 2000 study. Blood 2011;118:2077-2084. childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2010;115:4657-4663.
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21719599. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20304809.
186. Van der Velden VH, Corral L, Valsecchi MG, et al. Prognostic 193. Wood B, Wu D, Crossley B, et al. Measurable residual disease
significance of minimal residual disease in infants with acute lymphoblastic detection by high-throughput sequencing improves risk stratification for
leukemia treated within the Interfant-99 protocol. Leukemia 2009;23:1073- pediatric B-ALL. Blood 2018;131:1350-1359. Available at:
187. Carlson CS, Emerson RO, Sherwood AM, et al. Using synthetic 194. Campana D. Minimal residual disease in acute lymphoblastic
templates to design an unbiased multiplex PCR assay. Nat Commun leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010;2010:7-12.
2013;4:2680. Available at: Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239764.
195. Bruggemann M, Schrauder A, Raff T, et al. Standardized MRD
188. Denys B, van der Sluijs-Gelling AJ, Homburg C, et al. Improved flow quantification in European ALL trials: proceedings of the Second
cytometric detection of minimal residual disease in childhood acute International Symposium on MRD assessment in Kiel, Germany, 18-20
lymphoblastic leukemia. Leukemia 2013;27:635-641. Available at: September 2008. Leukemia 2010;24:521-535. Available at:
189. Faham M, Zheng J, Moorhead M, et al. Deep-sequencing approach 196. Neale GA, Coustan-Smith E, Stow P, et al. Comparative analysis of
for minimal residual disease detection in acute lymphoblastic leukemia. flow cytometry and polymerase chain reaction for the detection of minimal
Blood 2012;120:5173-5180. Available at: residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia
190. Gaipa G, Cazzaniga G, Valsecchi MG, et al. Time point-dependent
concordance of flow cytometry and real-time quantitative polymerase 197. Wu D, Emerson RO, Sherwood A, et al. Detection of minimal residual
chain reaction for minimal residual disease detection in childhood acute disease in B lymphoblastic leukemia by high-throughput sequencing of
lymphoblastic leukemia. Haematologica 2012;97:1582-1593. Available at: IGH. Clin Cancer Res 2014;20:4540-4548. Available at:
191. Ladetto M, Bruggemann M, Monitillo L, et al. Next-generation 198. Wu D, Sherwood A, Fromm JR, et al. High-throughput sequencing
sequencing and real-time quantitative PCR for minimal residual disease detects minimal residual disease in acute T lymphoblastic leukemia. Sci
detection in B-cell disorders. Leukemia 2014;28:1299-1307. Available at: Transl Med 2012;4:134ra163. Available at:
MS-57

199. Kerst G, Kreyenberg H, Roth C, et al. Concurrent detection of 206. O'Connor D, Enshaei A, Bartram J, et al. Genotype-Specific Minimal
minimal residual disease (MRD) in childhood acute lymphoblastic Residual Disease Interpretation Improves Stratification in Pediatric Acute
leukaemia by flow cytometry and real-time PCR. Br J Haematol Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 2018;36:34-43. Available at:
207. Eckert C, Henze G, Seeger K, et al. Use of allogeneic hematopoietic
200. Coustan-Smith E, Behm FG, Sanchez J, et al. Immunological stem-cell transplantation based on minimal residual disease response
detection of minimal residual disease in children with acute lymphoblastic improves outcomes for children with relapsed acute lymphoblastic
leukaemia. Lancet 1998;351:550-554. Available at: leukemia in the intermediate-risk group. J Clin Oncol 2013;31:2736-2742.
201. Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML, et al. Clinical importance 208. Parker C, Waters R, Leighton C, et al. Effect of mitoxantrone on
of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. outcome of children with first relapse of acute lymphoblastic leukaemia
Blood 2000;96:2691-2696. Available at: (ALL R3): an open-label randomised trial. Lancet 2010;376:2009-2017.
202. Coustan-Smith E, Sancho J, Behm FG, et al. Prognostic importance 209. Ko RH, Ji L, Barnette P, et al. Outcome of patients treated for
of measuring early clearance of leukemic cells by flow cytometry in relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: a Therapeutic
childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002;100:52-58. Available Advances in Childhood Leukemia Consortium study. J Clin Oncol
at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12070008. 2010;28:648-654. Available at:
203. Borowitz MJ, Wood BL, Devidas M, et al. Prognostic significance of
minimal residual disease in high risk B-ALL: a report from Children’s 210. Coustan-Smith E, Gajjar A, Hijiya N, et al. Clinical significance of
Oncology Group study AALL0232. Blood 2015;126:964-971. Available at: minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia after
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26124497. first relapse. Leukemia 2004;18:499-504. Available at:
204. Vora A, Goulden N, Mitchell C, et al. Augmented post-remission
therapy for a minimal residual disease-defined high-risk subgroup of 211. Paganin M, Fabbri G, Conter V, et al. Postinduction minimal residual
children and young people with clinical standard-risk and intermediate-risk disease monitoring by polymerase chain reaction in children with acute
acute lymphoblastic leukaemia (UKALL 2003): a randomised controlled lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2014;32:3553-3558. Available at:
trial. Lancet Oncol 2014;15:809-818. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25287825.
212. Paganin M, Zecca M, Fabbri G, et al. Minimal residual disease is an
205. Vora A, Goulden N, Wade R, et al. Treatment reduction for children important predictive factor of outcome in children with relapsed 'high-risk'
and young adults with low-risk acute lymphoblastic leukaemia defined by acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2008;22:2193-2200. Available at:
minimal residual disease (UKALL 2003): a randomised controlled trial. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18754029.
Lancet Oncol 2013;14:199-209. Available at:
MS-58

213. Basso G, Veltroni M, Valsecchi MG, et al. Risk of relapse of 218. Larsen EC, Devidas M, Chen S, et al. Dexamethasone and High-
childhood acute lymphoblastic leukemia is predicted by flow cytometric Dose Methotrexate Improve Outcome for Children and Young Adults With
measurement of residual disease on day 15 bone marrow. J Clin Oncol High-Risk B-Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From Children's
2009;27:5168-5174. Available at: Oncology Group Study AALL0232. J Clin Oncol 2016;34:2380-2388.
214. Panzer-Grumayer ER, Schneider M, Panzer S, et al. Rapid molecular 219. Burke MJ, Salzer WL, Devidas M, et al. Replacing
response during early induction chemotherapy predicts a good outcome in cyclophosphamide/cytarabine/mercaptopurine with
childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000;95:790-794. cyclophosphamide/etoposide during consolidation/delayed intensification
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10648387. does not improve outcome for pediatric B-cell acute lymphoblastic
leukemia: a report from the COG. Haematologica 2019;104:986-992.
215. Maloney K, Devidas M, Mattano LA, et al. Excellent Event Free (EFS) Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30545921.
and Overall Survival (OS) For Children With Standard Risk Acute
Lymphoblastic Leukemia (SR ALL) Despite The Absence Of a Significant 220. Salzer WL, Burke MJ, Devidas M, et al. Toxicity associated with
Impact On Outcome With The Addition Of An Intensified Consolidation: intensive postinduction therapy incorporating clofarabine in the very high-
Results Of Children’s Oncology Group (COG) AALL0331. Blood risk stratum of patients with newly diagnosed high-risk B-lymphoblastic
2013;122:837. Available at: leukemia: A report from the Children's Oncology Group study AALL1131.
http://www.bloodjournal.org/content/122/21/837?sso-checked=true. Cancer 2018;124:1150-1159. Available at:
216. Angiolillo A, Schore RJ, Kairalla JA, et al. Excellent Outcomes with
Reduced Frequency of Vincristine and Dexamethasone Pulses in Children 221. Tasian SK, Assad A, Hunter DS, et al. A Phase 2 Study of Ruxolitinib
with National Cancer Institute (NCI) Standard-Risk B Acute Lymphoblastic with Chemotherapy in Children with Philadelphia Chromosome-like Acute
Leukemia (SR B-ALL): A Report from Children’s Oncology Group (COG) Lymphoblastic Leukemia (INCB18424-269/AALL1521): Dose-Finding
Study AALL0932. Blood 2019:Abstract #824. Available at: Results from the Part 1 Safety Phase. Blood 2018;132:555-555. Available
https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper123565.html. at: https://ashpublications.org/blood/article-
abstract/132/Supplement%201/555/263236/A-Phase-2-Study-of-
217. Angiolillo A, Schore R, Devidas M, et al. Intensification of Oral Ruxolitinib-with-Chemotherapy?redirectedFrom=fulltext.
Methotrexate Is Not Superior to Standard Methotrexate Dosing during
Maintenance in Children with National Cancer Institute (NCI) Standard- 222. Dreier T, Lorenczewski G, Brandl C, et al. Extremely potent, rapid
Risk B Acute Lymphoblastic Leukemia (SR B-ALL): A Report from and costimulation-independent cytotoxic T-cell response against
Children's Oncology Group (COG) Study AALL0932. Blood 2017;130:140- lymphoma cells catalyzed by a single-chain bispecific antibody. Int J
140. Available at: Cancer 2002;100:690-697. Available at:
https://ashpublications.org/blood/article/130/Supplement%201/140/116241 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12209608.
/Intensification-of-Oral-Methotrexate-Is-Not?searchresult=1.
223. Hoffmann P, Hofmeister R, Brischwein K, et al. Serial killing of tumor
cells by cytotoxic T cells redirected with a CD19-/CD3-bispecific single-
chain antibody construct. Int J Cancer 2005;115:98-104. Available at:
MS-59

224. Topp MS, Gokbuget N, Zugmaier G, et al. Long-term follow-up of 231. Nachman JB, Heerema NA, Sather H, et al. Outcome of treatment in
hematologic relapse-free survival in a phase 2 study of blinatumomab in children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood
patients with MRD in B-lineage ALL. Blood 2012;120:5185-5187. Available 2007;110:1112-1115. Available at:
at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23024237. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17473063.
225. Gokbuget N, Dombret H, Bonifacio M, et al. Blinatumomab for 232. Pui CH, Rebora P, Schrappe M, et al. Outcome of Children With
minimal residual disease in adults with B-cell precursor acute Hypodiploid Acute Lymphoblastic Leukemia: A Retrospective Multinational
lymphoblastic leukemia. Blood 2018;131:1522-1531. Available at: Study. J Clin Oncol 2019;37:770-779. Available at:
226. Kantarjian H, Stein A, Gokbuget N, et al. Blinatumomab versus 233. Parker C, Krishnan S, Hamadeh L, et al. Outcomes of patients with
Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia with late bone
Med 2017;376:836-847. Available at: marrow relapses: long-term follow-up of the ALLR3 open-label randomised
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28249141. trial. Lancet Haematol 2019. Available at:
227. Topp MS, Gokbuget N, Stein AS, et al. Safety and activity of
blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor 234. Sun W, Malvar J, Sposto R, et al. Outcome of children with multiply
acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. relapsed B-cell acute lymphoblastic leukemia: a therapeutic advances in
Lancet Oncol 2015;16:57-66. Available at: childhood leukemia & lymphoma study. Leukemia 2018;32:2316-2325.
228. Topp MS, Gokbuget N, Zugmaier G, et al. Phase II trial of the anti- 235. Tallen G, Ratei R, Mann G, et al. Long-term outcome in children with
CD19 bispecific T cell-engager blinatumomab shows hematologic and relapsed acute lymphoblastic leukemia after time-point and site-of-relapse
molecular remissions in patients with relapsed or refractory B-precursor stratification and intensified short-course multidrug chemotherapy: results
acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2014;32:4134-4140. Available of trial ALL-REZ BFM 90. J Clin Oncol 2010;28:2339-2347. Available at:
at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25385737. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20385996.
229. McNeer JL, Devidas M, Dai Y, et al. Hematopoietic Stem-Cell 236. Raetz EA, Borowitz MJ, Devidas M, et al. Reinduction platform for
Transplantation Does Not Improve the Poor Outcome of Children With children with first marrow relapse of acute lymphoblastic Leukemia: A
Hypodiploid Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From Children's Children's Oncology Group Study[corrected]. J Clin Oncol 2008;26:3971-
Oncology Group. J Clin Oncol 2019;37:780-789. Available at: 3978. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18711187.
237. Horton TM, Lu X, O'Brien MM, et al. Bortezomib reinduction therapy
230. Mullighan CG, Jeha S, Pei D, et al. Outcome of children with to improve response rates in pediatric ALL in first relapse: A Children’s
hypodiploid ALL treated with risk-directed therapy based on MRD levels. Oncology Group (COG) study (AALL07P1). Journal of Clinical Oncology
Blood 2015;126:2896-2899. Available at: 2013;31:Abstract #10003. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26527677. http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2013.31.15_suppl.10003.
MS-60

238. Horton TM, Whitlock JA, Lu X, et al. Bortezomib reinduction 245. Frey NV, Luger SM. How I treat adults with relapsed or refractory
chemotherapy in high-risk ALL in first relapse: a report from the Children's Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia. Blood
Oncology Group. Br J Haematol 2019;186:274-285. Available at: 2015;126:589-596. Available at:
239. Messinger Y, Gaynon P, Raetz E, et al. Phase I study of bortezomib 246. Montillo M, Tedeschi A, Centurioni R, Leoni P. Treatment of relapsed
combined with chemotherapy in children with relapsed childhood acute adult acute lymphoblastic leukemia with fludarabine and cytosine
lymphoblastic leukemia (ALL): a report from the therapeutic advances in arabinoside followed by granulocyte colony-stimulating factor (FLAG-
childhood leukemia (TACL) consortium. Pediatr Blood Cancer GCSF). Leuk Lymphoma 1997;25:579-583. Available at:
247. Specchia G, Pastore D, Carluccio P, et al. FLAG-IDA in the treatment
240. Messinger YH, Gaynon PS, Sposto R, et al. Bortezomib with of refractory/relapsed adult acute lymphoblastic leukemia. Ann Hematol
chemotherapy is highly active in advanced B-precursor acute 2005;84:792-795. Available at:
lymphoblastic leukemia: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16047203.
Lymphoma (TACL) Study. Blood 2012;120:285-290. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22653976. 248. Yavuz S, Paydas S, Disel U, Sahin B. IDA-FLAG regimen for the
therapy of primary refractory and relapse acute leukemia: a single-center
241. Jeha S, Gandhi V, Chan KW, et al. Clofarabine, a novel nucleoside experience. Am J Ther 2006;13:389-393. Available at:
analog, is active in pediatric patients with advanced leukemia. Blood https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16988532.
2004;103:784-789. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14551141. 249. Gabriel MA, O’Brien TA, Tapp H, et al. Fludarabine, Idarubicin and
High Dose Cytarabine (FLAG-IDA) Followed by Allogeneic
242. Jeha S, Gaynon PS, Razzouk BI, et al. Phase II study of clofarabine Transplantation: A Successful Strategy for Remission Re-Induction in High
in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic Risk Pediatric Patients with Relapsed, Refractory and Secondary Acute
leukemia. J Clin Oncol 2006;24:1917-1923. Available at: Leukemias. Blood 2006;108:3145. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16622268. http://www.bloodjournal.org/content/108/11/3145.
243. Hijiya N, Thomson B, Isakoff MS, et al. Phase 2 trial of clofarabine in 250. Harris RE, Sather HN, Feig SA. High-dose cytosine arabinoside and
combination with etoposide and cyclophosphamide in pediatric patients L-asparaginase in refractory acute lymphoblastic leukemia: the Children's
with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. Blood Cancer Group experience. Med Pediatr Oncol 1998;30:233-239. Available
2011;118:6043-6049. Available at: at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9473758.
251. Topp MS, Goekbuget N, Zugmaier G, et al. Anti-CD19 BiTE
244. Miano M, Pistorio A, Putti MC, et al. Clofarabine, cyclophosphamide Blinatumomab Induces High Complete Remission Rate In Adult Patients
and etoposide for the treatment of relapsed or resistant acute leukemia in with Relapsed B-Precursor ALL: Updated Results of An Ongoing Phase II
pediatric patients. Leuk Lymphoma 2012;53:1693-1698. Available at: Trial. Blood 2011;118:252-252. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22303898. http://www.bloodjournal.org/content/118/21/252.
MS-61

252. Topp MS, Goekbuget N, Stein AS, et al. Confirmatory open-label, 259. Hollyman D, Stefanski J, Przybylowski M, et al. Manufacturing
single-arm, multicenter phase 2 study of the BiTE antibody blinatumomab validation of biologically functional T cells targeted to CD19 antigen for
in patients (pts) with relapsed/refractory B-precursor acute lymphoblastic autologous adoptive cell therapy. J Immunother 2009;32:169-180.
leukemia (r/r ALL). Journal of Clinical Oncology 2014;32:7005-7005. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19238016.
Available at: https://doi.org/10.1200/jco.2014.32.15_suppl.7005.
260. Davila ML, Riviere I, Wang X, et al. Efficacy and toxicity management
253. U.S. Food and Drug Administration. Prescribing information. of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci
Blincyto® (blinatumomab) injection. 2014. Available at: Transl Med 2014;6:224ra225. Available at:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/125557s013l https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24553386.
bl.pdf. Accessed August 18, 2019.
261. Park JH, Riviere I, Gonen M, et al. Long-Term Follow-up of CD19
254. Portell CA, Wenzell CM, Advani AS. Clinical and pharmacologic CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med
aspects of blinatumomab in the treatment of B-cell acute lymphoblastic 2018;378:449-459. Available at:
leukemia. Clin Pharmacol 2013;5:5-11. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29385376.
262. Shah BD, Wierda WG, Schiller GJ, et al. Updated results from
255. Brentjens RJ, Davila ML, Riviere I, et al. CD19-targeted T cells ZUMA-3, a phase 1/2 study of KTE-C19 chimeric antigen receptor (CAR)
rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy- T cell therapy, in adults with high-burden relapsed/refractory acute
refractory acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med 2013;5:177ra138. lymphoblastic leukemia (R/R ALL). Journal of Clinical Oncology
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23515080. 2017;35:3024-3024. Available at:
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3024.
256. Grupp SA, Kalos M, Barrett D, et al. Chimeric antigen receptor-
modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med 263. Grupp SA, Frey NV, Aplenc R, et al. T Cells Engineered With a
2013;368:1509-1518. Available at: Chimeric Antigen Receptor (CAR) Targeting CD19 (CTL019) Produce
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23527958. Significant In Vivo Proliferation, Complete Responses and Long-Term
Persistence Without Gvhd In Children and Adults With Relapsed,
257. Grupp SA, Maude SL, Rives S, et al. Updated Analysis of the Refractory ALL. Blood 2013;122:67-67. Available at:
Efficacy and Safety of Tisagenlecleucel in Pediatric and Young Adult http://www.bloodjournal.org/content/122/21/67.
Patients with Relapsed/Refractory (r/r) Acute Lymphoblastic Leukemia.
Blood 2018;132:895-895. Available at: 264. Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. Chimeric antigen receptor T cells
https://ashpublications.org/blood/article- for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 2014;371:1507-1517.
abstract/132/Supplement%201/895/266293/Updated-Analysis-of-the- Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25317870.
Efficacy-and-Safety-of?redirectedFrom=fulltext.
265. Brudno JN, Kochenderfer JN. Toxicities of chimeric antigen receptor
258. June CH, Sadelain M. Chimeric Antigen Receptor Therapy. N Engl J T cells: recognition and management. Blood 2016;127:3321-3330.
Med 2018;379:64-73. Available at: Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27207799.
MS-62

266. Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, et al. Chimeric antigen receptor 273. Oliansky DM, Camitta B, Gaynon P, et al. Role of cytotoxic therapy
T-cell therapy - assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin with hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of pediatric
Oncol 2018;15:47-62. Available at: acute lymphoblastic leukemia: update of the 2005 evidence-based review.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28925994. Biol Blood Marrow Transplant 2012;18:505-522. Available at:
267. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT Consensus
Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity 274. Hunger SP, Saha V, Devidas M, et al. CA180-372: An International
Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant Collaborative Phase 2 Trial of Dasatinib and Chemotherapy in Pediatric
2019;25:625-638. Available at: Patients with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome Positive Acute
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30592986. Lymphoblastic Leukemia (Ph+ ALL). Blood 2017;130:98-98. Available at:
https://ashpublications.org/blood/article/130/Supplement%201/98/83454/C
268. Mahadeo KM, Khazal SJ, Abdel-Azim H, et al. Management A180-372-An-International-Collaborative-Phase-2?searchresult=1.
guidelines for paediatric patients receiving chimeric antigen receptor T cell
therapy. Nat Rev Clin Oncol 2018. Available at: 275. Jeha S, Coustan-Smith E, Pei D, et al. Impact of tyrosine kinase
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30082906. inhibitors on minimal residual disease and outcome in childhood
Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Cancer
269. Kantarjian H, Thomas D, Jorgensen J, et al. Inotuzumab ozogamicin, 2014;120:1514-1519. Available at:
an anti-CD22-calecheamicin conjugate, for refractory and relapsed acute https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24501014.
lymphocytic leukaemia: a phase 2 study. Lancet Oncol 2012;13:403-411.
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22357140. 276. Arico M, Schrappe M, Hunger SP, et al. Clinical outcome of children
with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute
270. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al. Inotuzumab lymphoblastic leukemia treated between 1995 and 2005. J Clin Oncol
Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. 2010;28:4755-4761. Available at:
N Engl J Med 2016;375:740-753. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20876426.
277. Fielding AK, Rowe JM, Richards SM, et al. Prospective outcome data
271. Bhojwani D, Sposto R, Shah NN, et al. Inotuzumab ozogamicin in on 267 unselected adult patients with Philadelphia chromosome-positive
pediatric patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. acute lymphoblastic leukemia confirms superiority of allogeneic
Leukemia 2019;33:884-892. Available at: transplantation over chemotherapy in the pre-imatinib era: results from the
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30267011. International ALL Trial MRC UKALLXII/ECOG2993. Blood 2009;113:4489-
272. Duval M, Klein JP, He W, et al. Hematopoietic stem-cell
transplantation for acute leukemia in relapse or primary induction failure. J 278. Champagne MA, Capdeville R, Krailo M, et al. Imatinib mesylate
Clin Oncol 2010;28:3730-3738. Available at: (STI571) for treatment of children with Philadelphia chromosome-positive
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20625136. leukemia: results from a Children's Oncology Group phase 1 study. Blood
2004;104:2655-2660. Available at:
MS-63

279. Martinelli G, Boissel N, Chevallier P, et al. Complete Hematologic 285. Dunsmore KP, Winter S, Devidas M, et al. COG AALL0434: A
and Molecular Response in Adult Patients With Relapsed/Refractory randomized trial testing nelarabine in newly diagnosed t-cell malignancy.
Philadelphia Chromosome-Positive B-Precursor Acute Lymphoblastic Journal of Clinical Oncology 2018;36:10500-10500. Available at:
Leukemia Following Treatment With Blinatumomab: Results From a https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.10500.
Phase II, Single-Arm, Multicenter Study. J Clin Oncol 2017;35:1795-1802.
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28355115. 286. Schrauder A, Reiter A, Gadner H, et al. Superiority of allogeneic
hematopoietic stem-cell transplantation compared with chemotherapy
280. Assi R, Kantarjian H, Short NJ, et al. Safety and Efficacy of alone in high-risk childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: results
Blinatumomab in Combination With a Tyrosine Kinase Inhibitor for the from ALL-BFM 90 and 95. J Clin Oncol 2006;24:5742-5749. Available at:
Treatment of Relapsed Philadelphia Chromosome-positive Leukemia. Clin https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17179108.
Lymphoma Myeloma Leuk 2017;17:897-901. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28927784. 287. DeAngelo DJ, Yu D, Johnson JL, et al. Nelarabine induces complete
remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute
281. Giebel S, Czyz A, Ottmann O, et al. Use of tyrosine kinase inhibitors lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: Cancer and
to prevent relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation Leukemia Group B study 19801. Blood 2007;109:5136-5142. Available at:
for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17344466.
leukemia: A position statement of the Acute Leukemia Working Party of
the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Cancer 288. Whitlock J, dalla Pozza L, Goldberg JM, et al. Nelarabine in
2016;122:2941-2951. Available at: Combination with Etoposide and Cyclophosphamide Is Active in First
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27309127. Relapse of Childhood T-Acute Lymphocytic Leukemia (T-ALL) and T-
Lymphoblastic Lymphoma (T-LL). Blood 2014;124:795. Available at:
282. Ishida Y, Terasako K, Oshima K, et al. Dasatinib followed by second http://www.bloodjournal.org/content/124/21/795?sso-checked=true.
allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for relapse of
Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia after the 289. Harrison G, Richards S, Lawson S, et al. Comparison of allogeneic
first transplantation. Int J Hematol 2010;92:542-546. Available at: transplant versus chemotherapy for relapsed childhood acute
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20824399. lymphoblastic leukaemia in the MRC UKALL R1 trial. MRC Childhood
Leukaemia Working Party. Ann Oncol 2000;11:999-1006. Available at:
283. Millot F, Cividin M, Brizard F, et al. Successful second allogeneic https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11038037.
stem cell transplantation in second remission induced by dasatinib in a
child with Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic 290. Ramakers-van Woerden NL, Beverloo HB, Veerman AJ, et al. In vitro
leukemia. Pediatr Blood Cancer 2009;52:891-892. Available at: drug-resistance profile in infant acute lymphoblastic leukemia in relation to
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19202569. age, MLL rearrangements and immunophenotype. Leukemia 2004;18:521-
284. Winter SS, Dunsmore KP, Devidas M, et al. Safe integration of
nelarabine into intensive chemotherapy in newly diagnosed T-cell acute 291. Stam RW, den Boer ML, Meijerink JP, et al. Differential mRNA
lymphoblastic leukemia: Children's Oncology Group Study AALL0434. expression of Ara-C-metabolizing enzymes explains Ara-C sensitivity in
Pediatr Blood Cancer 2015;62:1176-1183. Available at: MLL gene-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia. Blood
MS-64

292. Armstrong SA, Staunton JE, Silverman LB, et al. MLL translocations 299. Tomizawa D, Koh K, Hirayama M, et al. Outcome of recurrent or
specify a distinct gene expression profile that distinguishes a unique refractory acute lymphoblastic leukemia in infants with MLL gene
leukemia. Nat Genet 2002;30:41-47. Available at: rearrangements: A report from the Japan Infant Leukemia Study Group.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11731795. Pediatr Blood Cancer 2009;52:808-813. Available at:
293. Kang H, Wilson CS, Harvey RC, et al. Gene expression profiles
predictive of outcome and age in infant acute lymphoblastic leukemia: a 300. Burger B, Zimmermann M, Mann G, et al. Diagnostic cerebrospinal
Children's Oncology Group study. Blood 2012;119:1872-1881. Available fluid examination in children with acute lymphoblastic leukemia:
at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22210879. significance of low leukocyte counts with blasts or traumatic lumbar
puncture. J Clin Oncol 2003;21:184-188. Available at:
294. Stam RW, den Boer ML, Schneider P, et al. Targeting FLT3 in https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12525508.
primary MLL-gene-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia. Blood
2005;106:2484-2490. Available at: 301. Pui CH, Pei D, Campana D, et al. Improved prognosis for older
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15956279. adolescents with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2011;29:386-
295. Salzer WL, Jones TL, Devidas M, et al. Decreased induction
morbidity and mortality following modification to induction therapy in 302. Browne EK, Zhou Y, Chemaitilly W, et al. Changes in body mass
infants with acute lymphoblastic leukemia enrolled on AALL0631: a report index, height, and weight in children during and after therapy for acute
from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 2015;62:414- lymphoblastic leukemia. Cancer 2018;124:4248-4259. Available at:
296. Salzer WL, Jones TL, Devidas M, et al. Modifications to induction 303. Children’s Oncology Group. Long-term follow-up guidelines for
therapy decrease risk of early death in infants with acute lymphoblastic survivors of childhood, adolescent, and young adult cancers. 2018.
leukemia treated on Children's Oncology Group P9407. Pediatr Blood Available at:
Cancer 2012;59:834-839. Available at: http://survivorshipguidelines.org/pdf/2018/COG_LTFU_Guidelines_v5.pdf.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22488662. Accessed January 31, 2019.
297. Sison EA, Brown P. Does hematopoietic stem cell transplantation 304. Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, et al. Outpatient Management of
benefit infants with acute leukemia? Hematology Am Soc Hematol Educ Fever and Neutropenia in Adults Treated for Malignancy: American
Program 2013;2013:601-604. Available at: Society of Clinical Oncology and Infectious Diseases Society of America
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24319238. Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2018;36:1443-1453.
298. Driessen EM, de Lorenzo P, Campbell M, et al. Outcome of relapsed
infant acute lymphoblastic leukemia treated on the interfant-99 protocol. 305. Alexander S, Fisher BT, Gaur AH, et al. Effect of Levofloxacin
Leukemia 2016;30:1184-1187. Available at: Prophylaxis on Bacteremia in Children With Acute Leukemia or
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26369984. Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Randomized
Clinical Trial. JAMA 2018;320:995-1004. Available at:
MS-65

306. Sulis ML, Blonquist TM, Stevenson KE, et al. Effectiveness of 313. Warris LT, van den Heuvel-Eibrink MM, Aarsen FK, et al.
antibacterial prophylaxis during induction chemotherapy in children with Hydrocortisone as an Intervention for Dexamethasone-Induced Adverse
acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2018;65:e26952. Effects in Pediatric Patients With Acute Lymphoblastic Leukemia: Results
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29319209. of a Double-Blind, Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol
2016;34:2287-2293. Available at:
307. Nikanjam M, Sun A, Albers M, et al. Vincristine-associated https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27161966.
Neuropathy With Antifungal Usage: A Kaiser Northern California
Experience. J Pediatr Hematol Oncol 2018;40:e273-e277. Available at: 314. Kawedia JD, Kaste SC, Pei D, et al. Pharmacokinetic,
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29771861. pharmacodynamic, and pharmacogenetic determinants of osteonecrosis in
children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2011;117:2340-2347;
308. Yang L, Yu L, Chen X, et al. Clinical Analysis of Adverse Drug quiz 2556. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21148812.
Reactions between Vincristine and Triazoles in Children with Acute
Lymphoblastic Leukemia. Med Sci Monit 2015;21:1656-1661. Available at: 315. Patel B, Richards SM, Rowe JM, et al. High incidence of avascular
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26050202. necrosis in adolescents with acute lymphoblastic leukaemia: a UKALL XII
analysis. Leukemia 2008;22:308-312. Available at:
309. Coiffier B, Altman A, Pui CH, et al. Guidelines for the management of https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17989709.
pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. J
Clin Oncol 2008;26:2767-2778. Available at: 316. Mattano LA, Jr., Devidas M, Nachman JB, et al. Effect of alternate-
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18509186. week versus continuous dexamethasone scheduling on the risk of
osteonecrosis in paediatric patients with acute lymphoblastic leukaemia:
310. Ramsey LB, Balis FM, O'Brien MM, et al. Consensus Guideline for results from the CCG-1961 randomised cohort trial. Lancet Oncol
Use of Glucarpidase in Patients with High-Dose Methotrexate Induced 2012;13:906-915. Available at:
Acute Kidney Injury and Delayed Methotrexate Clearance. Oncologist https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22901620.
2018;23:52-61. Available at:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29079637. 317. Mattano LA, Jr., Sather HN, Trigg ME, Nachman JB. Osteonecrosis
as a complication of treating acute lymphoblastic leukemia in children: a
311. Hochhauser CJ, Lewis M, Kamen BA, Cole PD. Steroid-induced report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 2000;18:3262-3272.
alterations of mood and behavior in children during treatment for acute Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10986059.
lymphoblastic leukemia. Support Care Cancer 2005;13:967-974. Available
at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16189647. 318. te Winkel ML, Pieters R, Hop WC, et al. Prospective study on
incidence, risk factors, and long-term outcome of osteonecrosis in
312. Warris LT, van den Heuvel-Eibrink MM, den Hoed MA, et al. Does pediatric acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2011;29:4143-4150.
dexamethasone induce more neuropsychological side effects than Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21947829.
prednisone in pediatric acute lymphoblastic leukemia? A systematic
review. Pediatr Blood Cancer 2014;61:1313-1318. Available at: 319. Vora A. Management of osteonecrosis in children and young adults
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24532490. with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 2011;155:549-560.
MS-66

320. Vrooman LM, Stevenson KE, Supko JG, et al. Postinduction 326. Kernan NA, Richardson PG, Smith AR, et al. Defibrotide for the
dexamethasone and individualized dosing of Escherichia Coli L- treatment of hepatic veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction
asparaginase each improve outcome of children and adolescents with syndrome following nontransplant-associated chemotherapy: Final results
newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia: results from a randomized from a post hoc analysis of data from an expanded-access program.
study--Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 00-01. J Pediatr Blood Cancer 2018;65:e27269. Available at:
Clin Oncol 2013;31:1202-1210. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29873895.
327. Richardson P, Aggarwal S, Topaloglu O, et al. Systematic review of
321. Kaste SC, Qi A, Smith K, et al. Calcium and cholecalciferol defibrotide studies in the treatment of veno-occlusive disease/sinusoidal
supplementation provides no added benefit to nutritional counseling to obstruction syndrome (VOD/SOS). Bone Marrow Transplant 2019.
improve bone mineral density in survivors of childhood acute Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30804485.
lymphoblastic leukemia (ALL). Pediatr Blood Cancer 2014;61:885-893.
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24395288. 328. Inaba H, Fan Y, Pounds S, et al. Clinical and biologic features and
treatment outcome of children with newly diagnosed acute myeloid
322. Leblicq C, Laverdiere C, Decarie JC, et al. Effectiveness of leukemia and hyperleukocytosis. Cancer 2008;113:522-529. Available at:
pamidronate as treatment of symptomatic osteonecrosis occurring in https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18484648.
children treated for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer
2013;60:741-747. Available at: 329. Porcu P, Cripe LD, Ng EW, et al. Hyperleukocytic leukemias and
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23002054. leukostasis: a review of pathophysiology, clinical presentation and
management. Leuk Lymphoma 2000;39:1-18. Available at:
323. Mostoufi-Moab S, Halton J. Bone morbidity in childhood leukemia: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10975379.
epidemiology, mechanisms, diagnosis, and treatment. Curr Osteoporos
Rep 2014;12:300-312. Available at: 330. Sung L, Aplenc R, Alonzo TA, et al. Predictors and short-term
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24986711. outcomes of hyperleukocytosis in children with acute myeloid leukemia: a
report from the Children's Oncology Group. Haematologica 2012;97:1770-
324. Mora E, Smith EM, Donohoe C, Hertz DL. Vincristine-induced 1773. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22801969.
peripheral neuropathy in pediatric cancer patients. Am J Cancer Res
2016;6:2416-2430. Available at: 331. Abla O, Angelini P, Di Giuseppe G, et al. Early Complications of
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27904761. Hyperleukocytosis and Leukapheresis in Childhood Acute Leukemias. J
Pediatr Hematol Oncol 2016;38:111-117. Available at:
325. McAtee CL, Schneller N, Brackett J, et al. Treatment-related https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26794706.
sinusoidal obstruction syndrome in children with de novo acute
lymphoblastic leukemia during intensification. Cancer Chemother 332. Nguyen R, Jeha S, Zhou Y, et al. The Role of Leukapheresis in the
Pharmacol 2017;80:1261-1264. Available at: Current Management of Hyperleukocytosis in Newly Diagnosed Childhood
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29051993. Acute Lymphoblastic Leukemia. Pediatr Blood Cancer 2016;63:1546-
MS-67

333. Orgel E, Tucci J, Alhushki W, et al. Obesity is associated with 341. Asselin B, Rizzari C. Asparaginase pharmacokinetics and
residual leukemia following induction therapy for childhood B-precursor implications of therapeutic drug monitoring. Leuk Lymphoma
acute lymphoblastic leukemia. Blood 2014;124:3932-3938. Available at: 2015;56:2273-2280. Available at:
334. Brodeur GM, Nichols KE, Plon SE, et al. Pediatric Cancer 342. Liu Y, Smith CA, Panetta JC, et al. Antibodies Predict Pegaspargase
Predisposition and Surveillance: An Overview, and a Tribute to Alfred G. Allergic Reactions and Failure of Rechallenge. J Clin Oncol 2019;37:2051-
Knudson Jr. Clin Cancer Res 2017;23:e1-e5. Available at: 2061. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31188727.
343. Burke MJ, Rheingold SR. Differentiating hypersensitivity versus
335. Kohlmann W, Schiffman JD. Discussing and managing hematologic infusion-related reactions in pediatric patients receiving intravenous
germ line variants. Blood 2016;128:2497-2503. Available at: asparaginase therapy for acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma
336. Porter CC, Druley TE, Erez A, et al. Recommendations for
Surveillance for Children with Leukemia-Predisposing Conditions. Clin 344. Salzer W, Bostrom B, Messinger Y, et al. Asparaginase activity levels
Cancer Res 2017;23:e14-e22. Available at: and monitoring in patients with acute lymphoblastic leukemia. Leuk
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28572263. Lymphoma 2018;59:1797-1806. Available at:
337. Hijiya N, van der Sluis IM. Asparaginase-associated toxicity in
children with acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 2016;57:748- 345. Wang B, Relling MV, Storm MC, et al. Evaluation of immunologic
757. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26457414. crossreaction of antiasparaginase antibodies in acute lymphoblastic
leukemia (ALL) and lymphoma patients. Leukemia 2003;17:1583-1588.
338. Asselin BL. The three asparaginases. Comparative pharmacology Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12886246.
and optimal use in childhood leukemia. Adv Exp Med Biol 1999;457:621-
629. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10500842. 346. Willer A, Gerss J, Konig T, et al. Anti-Escherichia coli asparaginase
antibody levels determine the activity of second-line treatment with
339. Pieters R, Hunger SP, Boos J, et al. L-asparaginase treatment in pegylated E coli asparaginase: a retrospective analysis within the ALL-
acute lymphoblastic leukemia: a focus on Erwinia asparaginase. Cancer BFM trials. Blood 2011;118:5774-5782. Available at:
347. Zalewska-Szewczyk B, Gach A, Wyka K, et al. The cross-reactivity of
340. Angiolillo AL, Schore RJ, Devidas M, et al. Pharmacokinetic and anti-asparaginase antibodies against different L-asparaginase
pharmacodynamic properties of calaspargase pegol Escherichia coli L- preparations. Clin Exp Med 2009;9:113-116. Available at:
asparaginase in the treatment of patients with acute lymphoblastic https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19184328.
leukemia: results from Children's Oncology Group Study AALL07P4. J Clin
Oncol 2014;32:3874-3882. Available at:
MS-68

348. Cooper SL, Young DJ, Bowen CJ, et al. Universal premedication and
therapeutic drug monitoring for asparaginase-based therapy prevents
infusion-associated acute adverse events and drug substitutions. Pediatr
Blood Cancer 2019;66:e27797. Available at:
349. Bleyer A, Asselin BL, Koontz SE, Hunger SP. Clinical application of
asparaginase activity levels following treatment with pegaspargase.
Pediatr Blood Cancer 2015;62:1102-1105. Available at:
350. August KJ, Farooki S, Fulbright JM, et al. Desensitization to

pegaspargase in children with acute lymphoblastic leukemia and
lymphoblastic lymphoma. Pediatr Blood Cancer 2019:e28021. Available
351. Verma A, Chen K, Bender C, et al. PEGylated E. coli asparaginase

desensitization: an effective and feasible option for pediatric patients with
acute lymphoblastic leukemia who have developed hypersensitivity to
pegaspargase in the absence of asparaginase Erwinia chrysanthemi
availability. Pediatr Hematol Oncol 2019;36:277-286. Available at:
352. Kearney SL, Dahlberg SE, Levy DE, et al. Clinical course and
outcome in children with acute lymphoblastic leukemia and asparaginase-
associated pancreatitis. Pediatr Blood Cancer 2009;53:162-167. Available
353. Wolthers BO, Frandsen TL, Baruchel A, et al. Asparaginase-

associated pancreatitis in childhood acute lymphoblastic leukaemia: an
observational Ponte di Legno Toxicity Working Group study. Lancet Oncol
2017;18:1238-1248. Available at:
MS-69

Leucemia Linfoblastica Pediatrica

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Leucemia Linfoblastica Pediatrica

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

*Patrick Brown, MD/Presidente € Kara Kelly, MD € Laura Schuettpelz, MD, PhD €

x Trasplante de médula ósea

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

Miembros del Panel de leucemia linfoblástica aguda pediátrica de la NCCN

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

Ver Notas a pie de página en

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

• Historia clínica y exploración física (HC&EF)

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

ESTRATIFICACIÓN DEL TERAPIA DE INDUCCIÓNs TERAPIA DE

EMR+u Ver LLAPED-4

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

TERAPIA DE TERAPIA DE MANTENIMIENTO

t Ver Principios de tratamiento sistémico (LLAPED-F).

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

TERAPIA DE INDUCCIÓNs TERAPIA DE TERAPIA DE MANTENIMIENTO

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

TERAPIA DE INDUCCIÓNs,z TERAPIA DE CONSOLIDACIÓN TERAPIA POSTERIOR A LA REMISIÓN

Definiciones del grupo de riesgo postinducción de la LLA-T:

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

TERAPIA DE INDUCCIÓNs TERAPIA DE

Ver Terapia de consolidación

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

• Año 1 (cada 1-2 meses):

Procedimientos y pruebas moleculares

Monitorización de los efectos tardíos

hh Las recomendaciones de seguimiento/vigilancia se aplican después de la finalización de la quimioterapia, incluido el mantenimiento.

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

ENFERMEDAD TRATAMIENTOs,kk RESPUESTA TERAPIA DE CONSOLIDACIÓNkk

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

ENFERMEDAD RECIDIVANTE/ TRATAMIENTOs RESPUESTA TERAPIA DE CONSOLIDACIÓN

Ensayo clínico (preferible)

s Ver Principios de tratamiento de soporte (LLAPED-B).

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

TRATAMIENTOs RESPUESTA TERAPIA DE CONSOLIDACIÓN

s Ver Principios de tratamiento de soporte (LLAPED-B).

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

GRUPOS DE RIESGO GENÉTICOS PARA LLA-B

GRUPOS DE RIESGO GENÉTICAa

Características de • Hipodiploidía (<44 cromosomas)b,c

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO DE SOPORTE

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO DE SOPORTE

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO DE SOPORTE

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO DE SOPORTE

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO DE SOPORTE

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO DE SOPORTE

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO DE SOPORTE

NCCN Guidelines, versión 1.2021 Índice de las NCCN Guidelines

PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO DE SOPORTE

Tromboembolismo no relacionado con el SNC Hipertrigliceridemia