Monogenní dědičnost

Geneticky podmíněná onemocnění

Monogenní (např. hemofilie A) - buď dojde k poruše genu a ten se nebude projevovat vůbec a nebo
defektně

Chromozomální (např. Downův sy) = nejméně časté

Multifaktoriální (např. ischemická choroba srdeční) nejčastější

(více genů + prostředí)
 McKusickův katalog – OMIM
(Online Mendelian Inheritance in Man)

Katalog lidských genů a genetických onemocnění

(http://www.omim.org/statistics/entry)
OMIM https://www.omim.org
GEN - úsek DNA
- jak poznám, že to není jen nějaká repetitivní sekvence nebo nekódující úsek jak poznám že jde o gen? Na začátku
je regulační sekvence, dále pak seskupení polymerázy, triplet pro START kodon, exony a intony a na konci je STOP
kodon
LOKUS - konkrétní místo na chromozomu kde je ten gen
Základní pojmy chromozomu - furt je to úsek DNA se začátkem

gen – lokus – alela - konkrétní varianta genu

genotyp - soubor genů jedince => soubor genů pro populaci se nazývá GENOFOND
homozygot – heterozygot – hemizygot
- ze dvou míst má jen jeden znak
haplotyp - soubor konkrétních alele jednoho chromozomu -> jeden od otce a jeden od matky
fenotyp - soubor znaků který se projeví
dominance – recesivita
- vztahy mezi alelami v rámci jednoho genu
kodominance = uplatní se oba dva (=růžový květ)
Dominance / recesivita v lékařské genetice
Záleží na úrovni hodnocení – morfologické znaky, biochemie, sekvence DNA…
Např. na úrovni kódující sekvence pro nějaký enzym dojde k mutaci jednoho nukleotidu a vznikne
nový stop kodon. Následkem toho nevznikne plnohodnotný protein, ale jen jeho část, která není
schopná zastat jeho funkci. Tedy na úrovni DNA nám vznikla recesivní alela. Pacient s tímto
defektem vykazuje určité klinické projevy. Přijde k lékaři a ten vyhodnotí tuto poškozenou alelu
jako dominantní. Protože z lékařského hlediska, ztrátou funkce došlo k projevu klinického příznaku
nad druhou zdravou alelou, tedy dominantní efekt.
Která z alel nese genetické onemocnění?
Heterozygot klinicky zdráv – alela recesivní
=> úsek DNA s genem - z pohledu
např. A1A1, A1a2 zdraví biologa je tato dominantní
a2a2 postižen
= tady ten úsek chybí
Heterozygot postižen – alela dominantní - její absence způsobila fenotyp => klinický obraz, který
např. A1A1, A1a2 postiženi převáží nad normálním = DOMINANTNÍ EFEKT z pohledu
lékaře
a2a2 zdráv
projev choroby často závažnější u homozygota než u heterozygota
(= tedy neúplná dominance dominantní alely u heterozygota, výjimkou je např. Huntingtonova
chorea). = bude se to řídit heterozygoty - pokud bude zdravá = > recesivní a. -> dominantní to potáhne
- pokud bude nemocný => alela je dominantní -> přebije tu recesivní
Základním způsobem jak se geny dědí je Mendelovská genetika -> máme ale zpoustu faktorů co to narušují =
Nemendelovská genetika (jinak by se geny chovaly podle Mendela) (ale doopravdy tam patří jakoby jen mitochondriální
dědičnost)
Další pojmy – komplikující faktory
KONSANGUINITA - je typická pro malé izolované skupiny kde se jedinci berou mezi sebou a někdo daleko v generaci
měl genetické onemocnění = EFEKT ZAKLADATELE -> tato alela se bude celé populaci projevovat
lokusová heterogenita = stejný projev fenotypu na různých místech - týká se to autozomů i
gonozomů = různé geny mohou mít stejný následek/fenotyp
alelická heterogenita =každý znak má od každého genu dvě kopie
- seřadím si např. alely A1-A10 pro aktivitu enzymu (od nejpilnější po
variabilní expresivita nejlínější) => záleží na kombinaci alel co jedinec dostane a to se i odrazí na
síle klinického projevu
neúplná penetrance (a1>a2>a3>a4 = a3 je mutovaná a proto ji zařadíme na konec mezi
"nejlínější" takže pokud bude mít jedinec alely a3 (ta mutovaná) + a1tak se
pleiotropie projeví jako mírný klinický průběh a pokud bude mít a3 + a4 tak těžký
klinický průběh)
mitochondriální dědičnost VARIABILNÍ EXPRESIVITA - podle toho jak se alely
nakombinují tak podle oho se fenotyp projeví
uniparentální disomie, imprinting NEÚPLNÁ PENEZTRANCE - nemocná + zdravá alela
ta zdravá to může zachránit do té míry, že se nemoc
konsanguinita, inbreeding vůbec neprojeví -> pokud to gen. onemocnění co nese alela nebude
mít fenotypový projev = neúplná penetrance
Genomický imprinting
IBREEDING - sejdou se 2
PLEIOTROPIE - jeden gen může víc fenotypových projevů
recesivní alely
UNIPARENTÁLNÍ DISOMIE - oba chromozomy buď od otce nebo od matky
 Biochemická podstata dědičných
onemocnění Jak bude mutovaná alela vypadat?
Huntington:
Repetice úseků CAGCAGCAG...
- úsek DNA kde se opakují 3
např Protein: nukleotidy za sebou a pokud to
Mutace genů vedoucí k: a) vytvoří se ho moc naroste, enzym restriktáza, který
b) nevytvoří se vůbec normálně tyto úseky rozděluje
c) získá novou vlastnost např. Huntington to nedokáže rozpoznat a
• úplné nebo částečné ztrátě funkce proteinu (většina) nerozdělí je=> úsek bude delšé
=> efekt na nemoc
• ze sílení funkce (např. achondroplázie)
• zisku nové vlastnosti (např. Huntingtonova choroba, srpkovitá anémie)
• abnormální expresi proteinu na nevhodném místě, v nevhodném čase, v
nevhodném buněčném typu (např. onkogeny, fetální proteiny) = ektopická
exprese
- správné geny ale dojde k jejich expresi na špatném místě

Postiženy enzymy, strukturní proteiny, regulační proteiny, receptory…

 Dominantní dědičnost – vyjímky
ovlivňující mendelovskou dědičnost
Haploinsuficience = jen jedna alela nestačí na splnění funkce
(např. familiární hypercholesterolémie – mutace v genu pro LDL receptor)

Dominantně negativní mutace = produkt mutované alely interferuje s

produktem normální alely
(např. osteogenesis imperfecta typ II až IV – mutace v genu pro kolagen =
dominantně negativní mutace; kolagenová vlákna se skládají z podjednotek,
pokud se začlení mutovaná podjednotka, vzniklé vlákno nebude funkční)

Dojde k zesílení nebo zisku funkce (např. achondroplázie – stálá aktivace

receptoru pro FGF)
dominantní mutace - projev zdravý gen
poškozené alely bude poškozovat
ty zdravé gen s mutací
produkce kolagenu se špatnou konstrukcí
jediná funkční
Rodokmenové značky

= příbuzenské křížení
Příklad rodokmenu
Základní typy Mendelovské
dědičnosti

•autozomálně dominantní
•autozomálně recesivní
•X-vázaná dominantní
•X-vázaná recesivní
(Y – vázaná)
 Autosomálně dominantní dědičnost
gen na kterémkoliv autosomu

pro klinickou manifestaci stačí 1 alela (Aa i AA)

znak v souvislém generačním sledu

postižené dítě má nemocného 1 rodiče

znak stejně často u obou pohlaví

zdraví jedinci znak na děti nepřenášejí

postižený je většinou heterozygotem (homozygot těžká forma)

Autozomálně dominantní
dědičnost
Postižený heterozygot x zdravý jedinec
Aa x aa
potomstvo:
a a

A Aa Aa

a aa aa

50% Aa postižení
50% aa zdraví
Autosomálně dominantní dědičnost
 AUTOSOMÁLNĚ DOMINANTNÍ DĚDIČNOST
(příklady)

familiární hypercholesterolemie
Syndaktylie, polydaktylie, Brachydaktylie, Arachnodaktylie
Marfanův syndrom
Huntingtonova chorea
Leidenská mutace
Osteogenesis imperfecta
achondroplasie
 Familiární hypercholesterolemie
Genetická porucha v tvorbě nebo funkci LDL receptorů, které umožňují
transport cholesterolu do buněk. Následek - vysoká hladina cholesterolu v
krevním řečišti
Výskyt: 1:500
Projevy: vysoká hladina cholesterolu, xantomy (podkožní boule), zrychlení
procesu aterosklerózy, vyšší riziko cévních onemocnění včetně infarkt
myokardu, mozková mrtvice
vysoká hladina cholesterolu v krvi (7-10 mmol/L u heterozygotů; 15-30
mmol/L u homozygotů)
Zvýšená hladina LDL (≥4,9 mmol/L), normální hladina triacylglyceridů,
nízká hladina HDL cholesterolu
Syndaktylie, polydaktylie, brachydaktylie,
arachnodaktylie
Změna v počtu a tvaru prstů
Syndaktylie, polydaktylie – srůst, znásobení několika prstových článků
Brachydaktylie – krátké, zavalité prsty, krátké nohy, malý vzrůst
Arachnodaktylie – dlouhé tenké prsty (součást Marfanova syndromu)
Marfanův syndrom
Genetická mutace v genu pro glykoprotein fibrilin
porucha pojivové tkáně
75% mutace zděděná po rodičích
25% nově vzniklá mutace

Výskyt: 1:10 000

Projevy: vysoká postava, dlouhé tenké končetiny,

hyperelastické klouby, dlouhé tenké prsty, hypotonické
svalstvo, změklý vazivový aparát, deformity hrudníku a
páteře, dislokace oční čočky, anomálie srdce a cév
Huntingtonova chorea
projeví se po 40. roku věku
- čím je více repetic tím dřív se projeví = ANTICIPACE
• Tzv. „Tanec sv. Víta“
• Onemocnění vyvolané zmnožením trinukleotidových repetic (CAG) v genu pro huntingtin

• Normální: do 35 repetic
• Nejistá prognóza: 36-39 repetic
• Patologické: více než 40 repetic
• Formy:
– juvenilní (začátek do 20 let)
– Klasická (začátek mezi 30.-45. rokem)
– S pozdním začátkem (po 60. roce věku)

• Výskyt: 1:20 000

• Projevy:
– obtíže s pohybem, změna psychiky, postupné zhoršování v důsledku poškozování mozku.
– Nejprve drobné svalové záškuby, později mimovolní pohyby hlavy a horních končetin,
grimasy v obličeji, typická kolébavá rozházená chůze, porucha řeči, polykání
Leidenská mutace
Porucha krevní srážlivosti – zvýšená tendence ke vzniku krevních sraženin
(trombů)
Bodová mutace v genu pro hemokoagulační faktor V - rezistence faktoru V
k aktivovanému proteinu C (nutný pro degradaci faktoru V,VIII)
= trombofilní stav

Výskyt: 1:5 000 (homozygotní forma)

Projevy: trombóza žil dolních končetin, ale i dalších žil, plicní embolie, potíže
v těhotenství (tromboembolické příhody, potraty), zvýšené riziko
tromboembolických potíží v kombinaci s užíváním hormonální antikoncepce
 Osteogenesis imperfecta
•Onemocnění pojivové tkáně – defekt kolagenu typu I. (geny COL1A1 a COL1A2)
•Následky: intracelulární stres, abnormální interakce mezi buňkami nebo buňkou a matrix
•Výskyt: 1: 30 000
•Základní rozdělení:
– Typ I (mírná forma) – nejrozšířenější – zlomeniny již v dětství, vzrůst úměrný věku,
trojúhelníkovitý tvar obličeje, namodralé oční bělmo, potíže se sluchem, kolagen má
normální strukturu, je ho méně
– Typ II (smrtelná forma) – nejtěžší forma – mnohočetné zlomeniny již během
intrauterinního vývoje, četné kostní deformace, malý vzrůst, dýchací obtíže, porucha
struktury kolagenu
– Typ III (těžká progredující forma) – nejtěžší z nesmrtelných forem – nízká postava,
extrémně křehké kosti, trojúhelníkovitý tvar obličeje,
namodralé oční bělmo, porucha sluchu,
deformity páteře, porucha struktury kolagenu
– Typ IV (středně těžká forma) – nízká
postava, lomivost kostí před pubertou,
deformity páteře a žeber, poruchy sluchu,
křehkost zubů, porucha struktury kolagenu
 Bodová mutace v receptoru (za normálních okolností je receptor aktivní jen když se naváže ligand) - tato mutace zajišťuje
že receptor je stále aktivní

Achondroplázie
• Bodová mutace v genu pro receptor fibroblastového růstového faktoru 3 =
konstitutivní aktivace → inhibuje proliferaci chondrocytů v růstové ploténce
→ předčasné ukončení růstu kosti
• AA prenatálně letální, postižení jsou Aa
• postižení skeletu -krátké končetiny, trpaslictví, velká hlava
• normální inteligence
• 80% nově vzniklé, 20% rodinné

myweb.lsbu.ac.uk
Všichni jedinci s tímto onemocněním jsou heterozygoti http://www.mun.ca/biology/scarr/A
(homozygot = letální) chondroplasia_in_humans.htm
Autosomálně recesivní dědičnost

gen na kterémkoliv autosomu

pro klinickou manifestaci nutné 2 patologické alely

znak není v souvislém generačním sledu (často ob generaci nebo ještě

vzácněji)

znak se vyskytuje horizontálně

rodiče postiženého dítěte bývají příbuzní, obvykle jsou zdraví heterozygoti

obě pohlaví jsou postižena stejně často

 Autosomálně recesivní
dědičnost
Zdravý homozygot x zdravý heterozygotní přenašeč
AA x Aa
Potomstvo:
A a
A AA Aa
A AA Aa

50% AA zdraví
50% Aa přenašeči
Autosomálně recesívní dědičnost
Heterozygotní přenašeči:
Aa x Aa
Potomstvo:
A a
A AA Aa
a Aa aa
25% AA zdraví
50% Aa přenašeči
25% aa postižení
Autosomálně recesivní dědičnost
Autosomální recesivní dědičnost
(příklady) V rodokmenu se vyskytuje spíše horizontálně a spíše
nahodile
=> potřebují se dvě poškozené alely aby došlo k projevu
fenylketonurie onemocnění
-> často od zdravých rodičů (relativně - rodiče jsou
přenašeči)
galaktosemie
cystická fibróza
Friedreichova ataxie
Srpkovitá anémie
Talasémie
Tay-Sachsova choroba
 Fenylketonurie (PKU)
•nedostatečná přeměna AMK fenylalaninu (Phe) na tyrosin
•hromadění fenylalaninu, který poškozuje nervové buňky
•Nedostatek tyrosinu (pigmentace)

Nemusíte umět konkrétní enzymy:

– dochází k mutaci genu kódujícího

enzym fenylalaninhydroxyláza (97%)
– Porucha metabolismu koenzymu
tetrahydrobiopterinu (1-3%) (nedostatečná syntéza nebo regenerace)

Výskyt: 1:10 000, patří mezi nejčastější dědičné metabolické choroby

Následky: rozvoj mentální retardace, metabolity fenylalaninu jsou vylučovány
močí, která má charakteristický zápach
 Galaktosémie
•porucha aktivity galaktóza-1-P-uridyltransferázy (GALT),
nebo deficit galaktokinázy
nebo deficit galaktózo-4-epimerázy

Následky: netolerance laktózy, celoživotní bezlakrózová dieta, hrozí

psychomotorická retardace, galaktóza prochází placentou a dítě může být
vystaveno již intrauterinně
Cystická fibróza (CF)
•Mukoviscidóza
•Defekt genu CFTR (transmembránový regulátor vodivosti), který kóduje
chloridový kanál (porucha přenosu chloridových iontů, zůstávají v buňce →
následek i Na+ zůstávají v buňce a do buňky putuje voda → mukózní vrstva se
vysušuje)
– deltaF508 (68,8% mutací)
– CFTR del 2,3 (21kb)(4,64%)
– Ostatní mutace (zhruba 30%,
cca 100 mutací)

•Výskyt: 1:2 500

•Frekvence přenašečů: 1:25

•Následky: Disfunkce žláz s vnitřní sekrecí – plíce, střevo, pohlavní žlázy, např.
hustší hlen v plicích, zhoršené dýchání, infekce dýchacích cest, neustupující
kašel, selhání plic, obsah sodíku a chloru v potu, zácpy, průjmy, neplodnost u
mužů, menší vzrůst, paličkovité prsty, u miminek zvětšení jater a sleziny
Friedreichova ataxie (FA)
•Onemocnění vyvolané zmnožením trinukleotidových repetic (GAA)
v genu pro frataxin porucha koordinace pohybů (ataxie),
degenerace míšní nervové tkáně, nervové buňky ztrácejí myelin (obal nervu)

•Deficit mitochondriálního proteinu Frataxinu (metabolismus Fe)

•Normální: 6-36 repetic

•Premutace: 34-100 repetic
•Patologické: 90-1 300 repetic

•Výskyt: 1:50 000

•Frekvence přenašečů: 1:250
•Příznaky: manifestace mezi 8.-15. rokem, svalová slabost rukou a nohou, ztráta
koordinace, zhoršení zraku, sluchu, nezřetelná řeč, skolióza, diabetes, srdeční
poruchy
Srpkovitá anemie
•Změna tvaru červených krvinek - v deoxygenovaném stavu HbS polymeruje ve
vlákna deformující krvinku
•Mutace genu pro hemoglobin, na 6.pozici v β-globinovém řetězci je valin
místo glutamové kyseliny HbS hemoglobin
•Životnost erytrocytů 10-20 dnů
•Selekční výhoda: „imunita vůči malárii“
•Výskyt: zejména tropické a subtropické oblasti
•Přenašeči (AS) 20-40% HbS + normální HbA,
postižení (SS) 80-100% HbS

•Příznaky:
– Oběhová příhoda, ucpávání vlásečnic a cév , žloutenka
– Anémie, hypoxie a místní rozpad orgánů, selhání kostní dřeně a rozpad
sleziny
Talasémie
•minor (heterozygot) a major (homozygot)
•Snížená nebo chybějící tvorba bílkovinných součástí hemoglobinu – krevního
barviva
•Výskyt: kolem Středozemního moře, na Středním východě a v Asii

•Alfa-talasémie – snížená tvorba řetězců α

– Homozygotní forma
• téměř neslučitelná se životem

•Beta-talasémie – snížená tvorba řetězců β

– Homozygotní forma
• neplodnost u žen

•Projevy: žloutenka, chudokrevnost, anemický syndrom (slabost, dušnost,

bledost, motání hlavy), zvětšení sleziny
Tay-Sachsova choroba
•defekt v genu HEXA, který kóduje lysozomální enzym hexozaminidázu-A.
Úlohou enzymu je štěpit gangliosid GM2 na menší části. Gangliosid GM2 je
komplex lipidů, který za normálních okolností chrání nervové buňky a izoluje
je od okolních vzruchů, čímž urychluje přenos nervových impulsů.
Hexozaminidáza-A umožňuje jeho dynamickou obnovu. Absence enzymu
způsobuje hromadění GM2 na povrchu nervových buněk, dochází k blokaci
jejich funkcí a tím i k postupné degeneraci nervového systému
•Výskyt: velmi vzácná – aškenázská židovská populace
•Infantilní TSD – Pacienti umírají kolem 5. roku
•Juvenilní TSD – Pacienti umírají mezi do 15. let
•Adultní TSD – Není smrtelná
• Zpomalený vývoj, zhoršená chůze, psychické poruchy, schizofrenie
•Projevy: nahromadění většího množství gangliosidů v mozku a brání funkci
mozkových buněk, červená skvrna na sítnici oka
•Léčba: výživa s omezením tuku
Choroby gonozomálně dědičné (X-vázané)
Ženy často přenašečky

Týká se genů umístěných na pohlavním chromosomu X – gonosomu

Komplikace – náhodná inaktivace X chromosomu u žen

Gonozomálně recesivní Gonozomálně dominantní

Z otce i na dcery
 X-vázaná recesivní dědičnost

• recesivní znak u všech mužů (hemizygotnost) s recesivní alelou

• Ženy s recesivní alelou jsou přenašečky

• u žen znak velmi zřídka, v populaci převažují postižení muži

• všechny děti postiženého muže jsou zdravé

• znak se nikdy nepřenáší přímo z otce na syna

• znak se přenáší od postiženého muže přes sérii přenašeček

• přenašečky mají 1/2 synů postižených

• znak může přeskočit 1 i více generací

 X-vázaná recesivní dědičnost
Zdravý muž x žena přenašečka:
XAY x XAXa
Potomstvo
XA Xa
XA XAXA XAXa
Y XAY XaY

dívky 50% XAX zdravé, 50% XAXa přenašečky

chlapci 50% XAY zdraví, 50% XaY postižení
 X-vázaná recesivní dědičnost
Postižený muž x zdravá žena
XaY x XAXA

Potomstvo
XA XA
Xa XAXa XAXa
Y XAY XAY
dívky XAXa přenašečky
chlapci XAY zdraví
 X-vázaná dominantní dědičnost
• všichni muži s patologickou alelou postiženi

• převažují postižené ženy (homozygoti i heterozygoti)

• přenos znaku přímo z otce na syna není možný

• postižený muž má všechny syny zdravé a všechny dcery postižené

• postižené ženy Xx mají postiženou 1/2 dětí

• dědičnost lze určit podle potomstva postiženého muže

• postižení Xx žen je mírnější než postižení hemizygotních mužů (často je

nemoc letální)
Choroby gonozomálně dědičné (X-vázané)

Recesivní Hemofilie

Daltonismus

Svalové dystrofie (Duchennova a Beckerova)

Dominantní Syndrom fragilního X chromosomu

Vitamin D rezistentní rachitis

Hemofilie
Gonozomálně recesivní
Hemofilie A – mutace v genu pro faktor srážlivosti VIII (85%)
Hemofilie B – mutace v genu pro faktor srážlivosti IX (15%)
Porucha srážlivosti krve – zvýšení krvácivosti - chybění nebo nedostatek
srážecího faktoru
Lehčí forma (hladina F 5-25%)
Středně těžká forma (hladina F 1-5%)
Těžká forma (hladina F pod 1%)

Výskyt: hemofilie A – 1:10 000 chlapců

hemofilie B – 1:70 000 chlapců

Projevy: nenormálně dlouhé nebo těžké krvácení již při malých poraněních,
častá tvorba modřin, krvácení z nosu, krev ve stolici (krvácení z trávicího
traktu), nález krve v moči (důsledek krvácení do močových cest), krvácení do
kloubů, krvácení do mozku
 Daltonismus
Gonozomálně recesivní choroba
Porucha barevného vidění lidského oka – porucha buněk sítnice (čípků)
Úplná barvoslepost – člověk vnímá pouze odstíny šedi
Částečná barvoslepost – porucha vnímání některé z barev (částečné nebo
úplné)
nejčastěji neschopnost rozlišit červenou (protanopie) a
zelenou (deuteranopie), méně často modrou (tritanopie) a žlutou
Diagnostika:
• Vyšetření pomocí pseudochromatických tabulek

Výskyt: 9%mužů, 0,4% žen

Svalová dystrofie
Porucha genu pro dystrofin – protein přítomný v kosterní a srdeční svalové
tkáni
Duchennova svalová dystrofie (DMD) – dystrofin se vůbec netvoří
Beckerova svalová dystrofie (BMD) – mírnější forma – dystrofin se tvoří v
malém množství a ve špatné kvalitě
Výskyt:
DMD – 1:3 000
BMD – 1:18 000
Projevy DMD: po narození bez projevů,
mezi 2.-6.rokem se objevuje vazivo místo svalových vláken, zvětšená lýtka,
problémy s chůzí, s během, se vstáváním z lehu či sedu, kolem 12.roku –
upoutání na invalidní vozík, rozvíjí se kyfoskolióza, postižení srdečního svalu –
dilatační kardiomyopatie, omezené dýchání, smrt kolem 20.roku na
pneumonie či srdeční selhání
Projevy BMD: nemoc se objevuje později – kolem 10.roku, progrese je
pomalejší, přežití delší
Syndrom fragilního X-chromozomu
Onemocnění vyvolané zmnožením trinukleotidových repetic (CCG/CGG)
nad 200 repetic genu FMR1
Fragilita v subterminální části dlouhých ramen X chromozomu (FRAXA)
normální alela: 6-44 opakování
intermediární alela: 45-54 opakování
alela s premutací: 55-200 opakování
alela s plnou mutací: více než 200 opakování
metylace zmnoženého úseku – umlčení genu
Výskyt: 1:3 500
Projevy: dlouhý obličej, odstávající uši, nohy jsou ploché, varlata zvětšená,
narušen duševní vývoj, nižší intelekt (IQ pod 80), poruchy chování,
hyperaktivita, problémy v sociální oblasti, stydlivost nebo naopak agresivita
Vitamín D rezistentní rachitis

Gonozomálně dominantní
Mutace PHEX genu
(phosphate regulating
endopeptidase homolog X-linked)
Onemocnění s klinickým obrazem rachitidy (křivice), které neodpovídá na
léčbu vitaminem D, z důvodu poruchy metabolismu fosfátů. Příčinou je
defekt ve zpětné resorpci fosfátů v ledvinách (nižší množství fosfátu v těle) a
defekt konverze kalcidiolu na kalcitriol ( dráha tvorby aktivního vitamínu D).

Následky: malá postava, deformace dolních končetin

Léčba: substituce fosfátů
Choroby gonozomálně dědičné (Y-vázané)
• Holandrický typ
• Přenáší se pouze z otce na syna, ženy nejsou postižené
• Na Y chromozomu je relativně málo genů (určují vývoj mužského pohlaví)
• Chlupatost ušních boltců
 Vyjímka z Mendelovi dědičnosti (= všechny geny jsou volně kombinovatelné - náhodná distribuce) -> toto však vždy
neplatí

• všechny geny lokalizované na jednom chromozomu tvoří vazbovou

skupinu (= tyto geny jsou ve vazbě), přenášejí se tedy na potomky
společně

• počet vazbových skupin je charakteristický pro každý druh (u člověka 23

vazbových skupin)
Morgan opravil 3. Mendelův zákon:
volně kombinovatelné jsou geny různých vazbových skupin

• crossing-over – způsob výměny genetického materiálu

• pravděpodobnost crossing-overu je tím větší, čím jsou geny na
chromozomu dále od sebe
• tzv. síla vazby - je mírou relativní vzájemné vzdálenosti genových lokusů
Některé geny se kombinují víc než jiné = jsou ve vazbě (= otec nemá stejné vlastnosti nemoci jako jeho dcera => kvůli
CROSSING-OVERU nesesterských chromatid => REKOMBINACE)
tvorba nových kombinací alel během meiotické rekombinace mechanismem Cross-over

- Čím větší vzdálenost mezi geny, tím větší pravděpodobnost crossoveru.

- Tvorba cross-overů na chromosomu není rovnoměrná, jsou místa kde k tomu dochází jen
výjimečně (tato místa se dědí jako haplotyp) a místa, kde vzniká se větší četností.
• Vyjadřuje sílu vazby jako % rekombinovaných gamet
v potomstvu zpětného křížení

• Hodnota 0 – 50% (0-0,5) => UDÁVÁ PRAVDĚPODOBNOST

• 0% … úplná vazba, žádná rekombinace pravděpodobnost crossing-overu
je mizivá
• 50% … volná kombinovatelnost, žádná vazba
= čím větší je číslo tím méně o tom můžeme něco říst

• 1% = 1centimorgan (cM) – relativní vzdálenost dvou

genů s pravděpodobností crossing-overu je 1%
 Vazba genů – důležité termíny

• Meiotická rekombinace = tvorba nových kombinací alel

crossing-overem mezi jejich lokusy

• Vazba = geny na stejném chromozómu jsou ve vazbě, jsou-li v

meiotickém dělení častěji předávány společně, než odpovídá
náhodě

• Haplotyp = skupina alel v silné vazbě, je děděn jako jednotka

(jako jeden blok), tj. nedochází mezi nimi ke cross-overu.
 HAPLOTYP = geny co mají morganovo číslo 0

Sada genů ležících na chromozomu za sebou. Mezi touto sadou a sadou na

druhém chromozomu nedochází ke crossing overu (výjimka z rekombinace)→
Sada genů na jednom chromosomu jsou děděny jako jeden blok → alelové
složení haplotypu se u potomků nemění.

Např. dědičnost HLA

haplotyp => ty geny co měla matka jsme zdědili úplně stejný
stejně tak od otce

Pravděpodobnost každého
genotypu je 1/4

Dědí se dohromady (nedochází ke crossing-overu:

Např máme geny: 1,2 a 3,4
Dítě může zdědit pouze 1,2 nebo 3,4 ALE NE 2,3
 Zpětné křížení
• Heterozygot z F1 generace se kříží s rodičem, který je
homozygotně recesivní pro zjišťované geny
• podle distribuce alel u potomků zjišťujeme sílu vazby:

Pokud se vyskytují jen rodičovské sestavy alel =

silná vazba (haplotyp)

Pokud se vyskytují i rekombinantní sestavy, podle

jejich četnosti výskytu vypočítáme sílu vazby

(viz pracovní list)

 Backcross – zpětné křížení
Využívá se také k rozlišení, pokud v F1 generaci jsou fenotypově nerozlišitelní
dominantní homozygoti a heterozygoti.
Křížením F1 potomka s jedincem recesivním pro zjišťované alely (výhodné je, když
je to jeden z rodičů*) zjistíme dle distribuce alel u potomků, jaký má rodič
genotyp.
Backcross
F1 potomci se stejným fenotypem,
různým genotypem

*nepříbuzný jedinec vnáší do pokusu další (jinou) recesivní alelu, rodič s potomkem mají ½ genomu stejnou
 Genová mapa u člověka
• Nejmenší lidský chromosom má velikost 50
cM (č.21) a největší 200 cM (č.1)

• 1 cM v genomu člověka obsahuje asi 1-2

miliony párů bazí (bp)