E – 18-104-A-20

Litogénesis
M. Daudon

Litogénesis es el término con el cual se designa al conjunto de los procesos fisicoquímicos

y biológicos que se producen desde la sobresaturación de la orina hasta la formación de
un cálculo urinario. La litogénesis puede dividirse en dos fases principales: la cristalogé-
nesis, que corresponde a las etapas de formación de los cristales en la persona normal y
en la persona litiásica, y la calculogénesis, que se observa sólo en los pacientes litiásicos y
que explica los procesos de retención, agregación y conversión de los cristales, responsa-
bles de la formación, del crecimiento y de la transformación del cálculo. Cristalogénesis
y calculogénesis son la consecuencia de un desequilibrio entre promotores e inhibidores
de la cristalización. Los primeros corresponden a las sustancias disueltas en la orina pero
capaces de formar los cristales, ya sea solas si las condiciones son favorables o bien por
asociaciones. Los segundos representan todas las sustancias micro o macromoleculares
capaces de bloquear o reducir los procesos de cristalización o de retención cristalina.
La primera etapa (necesaria pero no suficiente) de la litogénesis es la cristaluria. Si es
demasiado frecuente aumenta el riesgo de formación de cálculos. La nucleación hete-
rogénea de una especie cristalina sobre otra previamente formada es la causa principal
de la formación de cálculos cálcicos, sobre todo a través de la placa de Randall. Esta
calcificación, formada en la parte profunda de la zona medular del riñón y acumulada
detrás del epitelio papilar, el cual es capaz de romper por un mecanismo mal dilucidado
aún, sirve de nucleador del oxalato de calcio sobresaturado en la orina procedente de los
túbulos colectores. Va seguida por la formación de cálculos de oxalato de calcio unidos al
epitelio papilar por medio de la placa de Randall. Este proceso litiásico se ha convertido
en la primera causa de litiasis cálcica en las sociedades industriales. En países de nuestro
entorno, más de la mitad de los cálculos de oxalato de calcio observados en los adultos
jóvenes es el resultado de este mecanismo.
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Palabras clave: Litogénesis; Sobresaturación; Nucleación; Agregación cristalina; Citrato;

Conversión cristalina; Placa de Randall; Oxalato de calcio; Carbapatita

Plan ■ Placa de Randall 6

Reseña histórica 6
■ Generalidades 2 Datos epidemiológicos 7
Cristalogénesis 2 Fisiopatología 7
Calculogénesis 2 Litogénesis sobre la placa de Randall 7
Composición y morfología de la placa de Randall 8
■ Sobresaturación de la orina 2
■ Conversión cristalina 8
■ Nucleación cristalina 4
■ Inhibidores de cristalización 8
Nucleación homogénea 4
Nucleación heterogénea 4 ■ Papel del pH urinario 9
■ Crecimiento de los cristales 4 ■ Por qué se forman los cálculos 10
■ Agregación de los cristales 5 Influencia del oxalato y del calcio en el riesgo
de cristalización oxalocálcica 11
■ Retención de las partículas 5 Factores de riesgo de la cristalización fosfocálcica 11
■ Conclusión 12

EMC - Urología 1
Volume 46 > n◦ 1 > marzo 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1761-3310(14)66856-0
E – 18-104-A-20  Litogénesis
Sobresaturación
( concentración
molar o ionización)
Nucleación cristalina
(partículas de dimensiones < 0,1 µm
inframicroscópicas)
0,5 – 100 µm
Crecimiento cristalino
Agregación cristalina 5 – 500 µm
Retención cristalina
(por el tamaño de las
partículas o la adherencia
al epitelio)
Figura 1. Etapas principales de la litogénesis.
 Generalidades
La litogénesis es el conjunto de procesos fisicoquímicos
y biológicos que conducen a la sobresaturación de la orina
y a la formación de un cálculo urinario [1] . Los mecanismos
implicados en el proceso litiásico son múltiples y comple-
jos. Aunque todavía no están perfectamente identificados,
en las últimas décadas se han realizado grandes adelantos
en la comprensión de los factores litogénicos. El conoci-
miento de los factores y los mecanismos generadores de
la cristalización y la retención cristalina es fundamental
para adoptar una conducta médica eficaz de la enfer-
medad litiásica y, probablemente, también para reducir
su incidencia en la población general mediante consejos
higienicodietéticos apropiados. Se recuerda que litiasis,
del griego lithos, es el término con el cual se designa a
la enfermedad, mientras que cálculo, del latín calculus, es
el que designa al producto de la enfermedad, es decir, la
concreción formada en el árbol urinario.
La litogénesis puede dividirse en dos fases principales:
• la cristalogénesis, que corresponde a las etapas de for-
mación de los cristales para reducir la sobresaturación
de la orina, tanto en la persona normal como en la
litiásica;
• la calculogénesis, que conduce al proceso litiásico pro-
piamente dicho y explica los procesos de retención,
agregación y conversión de los cristales, responsables
de la formación, el crecimiento y la transformación del
cálculo. Por definición, esta fase, al contrario que la cris-
talogénesis, sólo se observa en los pacientes litiásicos.
Cristalogénesis
Se la debe considerar como un proceso multifactorial
no patológico en sí, salvo casos especiales, que puede
observarse tanto en la persona normal como en la per-
sona litiásica [2] . Desde un punto de vista estrictamente
fisicoquímico, la cristalogénesis tiene por objeto reducir
la sobresaturación de la orina por uno o más solutos que
se encuentran en ella en concentración excesiva. Consta
de varias fases que se esquematizan en la Figura 1:
• la primera es la sobresaturación de la orina por una o
más sustancias cristalizables;
• la segunda es la nucleación cristalina, es decir, el paso al
estado sólido de la especie que está sobresaturada. Esta
fase conduce a la formación de partículas cristalinas
de pequeño tamaño (partículas de 5-200 nanómetros
invisibles en microscopia óptica);
• la tercera fase es el crecimiento de los cristales forma-
dos, con la consecuencia de un aumento de tamaño de
las partículas por agregación de nuevas moléculas. Los
2 EMC - Urología
cristales resultantes son visibles en microscopia óptica
y alcanzan comúnmente un tamaño de 1-50 ␮m;
• la cuarta fase corresponde a la agregación cristalina, que
genera partículas de 10-100 ␮m, aunque algunos agre-
gados pueden superar los 250 ␮m. Esta fase, que puede
ser simultánea a la fase de crecimiento de los cristales,
es la etapa principal y favorece el crecimiento rápido de
las partículas cristalinas.
Calculogénesis
Propia de las personas litiásicas, agrupa todos los proce-
sos que conducen al desarrollo de cálculos y a su evolución
a partir de los cristales formados durante las etapas prece-
dentes. Consta a su vez de varias fases:
• la retención de las partículas, que constituye la primera
etapa de la formación del cálculo;
• la agregación de nuevos cristales, lo que favorece el
crecimiento del cálculo;
• la conversión de los cristales, que modifica las fases
cristalinas constitutivas y la morfología.
 Sobresaturación de la orina
Esta primera etapa (necesaria pero no suficiente) de la
cristalogénesis debe considerarse de forma independiente
para cada especie cristalizable de la orina [3] . El grado de
saturación S para una especie determinada se define como
la relación del producto de actividad iónica de la sustan-
cia con su producto de solubilidad (Kps). El producto de
solubilidad representa la concentración soluble máxima
de la sustancia en el medio. La actividad iónica es igual
al producto de las concentraciones molares de iones que
componen la sustancia cristalizable, multiplicada por un
coeficiente que incluye diversos parámetros, sobre todo la
fuerza iónica de la orina, la carga de los iones y su diámetro
en solución [3] . Otros factores, en especial la temperatura,
deben tenerse en cuenta para determinar la actividad
iónica, pero se pueden considerar prácticamente constan-
tes en la orina humana in vivo. Cuando la actividad iónica
de la sustancia es superior a su producto de solubilidad,
es decir, cuando S es superior a 1, la solución está sobre-
saturada con relación a esta sustancia (Fig. 2). A partir de
esta fase, la sustancia es, en teoría, capaz de cristalizarse.
Sin embargo, como se verá más adelante, la cinética de
S
Sobresaturación elevada
Zona inestable
Nucleación homogénea
Crecimiento cristalino
PF
Saturación
Sobresaturación moderada
Zona metaestable
Nucleación heterogénea
Crecimiento cristalino
Kps
Subsaturación
Disolución cristalina
Figura 2. Niveles de saturación urinaria y consecuencias sobre
la cristalización. El producto de solubilidad (Kps) representa la
concentración máxima soluble de una determinada especie cris-
talina. El producto de formación (PF) corresponde al nivel de
sobresaturación a partir del cual los cristales pueden formarse
con rapidez, es decir, durante el paso de la orina a través de
la nefrona. En concreto, habría que distinguir el PF necesario
para la cristalización en el riñón, donde la orina permanece poco
tiempo, y el PF (menos elevado) suficiente para la cristalización
en la vejiga, donde la orina permanece más tiempo.

100
Normales
80
Porcentaje
60
40
20
0
< 0,5 0,5– < 1 1– < 1,5 1,5– < 2 2– < 2,5 2,5– < 3 3– < 3,5 3,5– < 4 4– < 4,5
2 2
mmol /l
25
20
Orina con cristales (%)
15
10
5 orina en el árbol urinario. Cuanto más se eleva el nivel
0 zación y mayor es el número de cristales formados por
<5 5–5,5 5,5–5,7 5,7–5,9 5,9–6,1 6,1–6,3 6,3–6,5
pH
Figura 4. Influencia del pH urinario sobre la frecuencia de
cristalización del ácido úrico dihidratado.
cristalización, elemento fundamental en el desarrollo de
una afección de origen cristalino, está muy influida por el
nivel de saturación [3] .
S depende de la concentración molar de los iones que
componen la sustancia y, al mismo tiempo, del pH urina-
rio que condiciona el grado de ionización de ésta. Para
algunas especies, la concentración molar o, en el caso
de sustancias poliiónicas como el oxalato de calcio, el
producto de las concentraciones molares de sus iones
constitutivos es preponderante [4] . En este sentido, como
se ve en la Figura 3, el riesgo de cristalización aumenta con
el producto molar oxalocálcico (pCaOx) con independen-
cia del pH urinario. Se verá (cf infra) que el pH, por medio
de sustancias sensibles a éste, puede sin embargo modular
de forma significativa la cristalización oxalocálcica. Para
moléculas como el ácido úrico, los uratos o los fosfatos
el grado de ionización es preponderante y depende en
gran medida del pH urinario. En este caso, la influencia
de la concentración molar es menor y el valor del pH apa-
rece como el determinante principal de la cristalización.
Así, para el ácido úrico dihidratado, se observa que la fre-
cuencia de cristaluria depende básicamente del pH (Fig. 4)
y mucho menos de la concentración de ácido úrico, ya
que alrededor del 4% de la orina sólo contiene cristales
cuando la uricosuria es elevada, es decir, superior o igual
a 6 mmol/l.
Para una concentración molar determinada de una
sustancia cristalizable, en el grado de sobresaturación
influyen también otros factores, en especial la concentra-
ción de sustancias capaces de interactuar de forma directa
con uno de sus componentes. Por ejemplo, la cantidad
de citrato en la orina, excelente agente complejante de
los iones calcio, es capaz de modificar al mismo tiempo
de manera muy significativa las sobresaturaciones oxa-
locálcica y fosfocálcica. Le sigue una disminución del
riesgo cristalogénico cuando la concentración de citrato
aumenta. La Figura 5 ilustra la frecuencia de cristalización
oxalocálcica observada en la orina de personas litiásicas
en función del producto molar pCaOx y de la concentra-
EMC - Urología
Litogénesis  E – 18-104-A-20
Figura 3. Influencia del producto molar
oxalocálcico sobre la frecuencia de los cris-
tales de oxalato de calcio en la orina de las
personas normales (n = 350).
≥ 4,5
ción molar de citrato. Obsérvese que la eficacia del citrato
sobre la frecuencia de cristaluria está condicionada en pri-
mer lugar por el motor de la cristalización que representa
el producto pCaOx.
Aunque puede considerarse que la sobresaturación es
el mecanismo fundamental y necesario para la apari-
ción de las partículas cristalinas, no basta para inducir
la cristalización, pues también deben considerarse facto-
res termodinámicos. Cuando la sobresaturación es baja,
el tiempo necesario para la formación de un germen cris-
talino suele ser superior al tiempo de permanencia de la
de sobresaturación, más se acelera la cinética de cristali-
unidad de tiempo. En paralelo, disminuye el número de
moléculas necesarias para la formación de un germen
cristalino [3] . En otras palabras, los cristales formados en
estado de sobresaturación elevado son, en promedio, más
numerosos pero más pequeños que los que se observan
en condiciones de sobresaturación más baja. Así, el grado
de sobresaturación que conduce a la formación rápida de
cristales en el aparato urinario puede considerarse, según
el Kps, como un segundo umbral por encima del cual el
riesgo cristalogénico es considerable. Para el oxalato de
calcio, este umbral corresponde a una sobresaturación de
alrededor de 12: en este sentido, más de dos tercios de la
orina cuya sobresaturación oxalocálcica es superior o igual
a 12 presentan de forma espontánea cristales de oxalato
de calcio. Por el contrario, sólo el 29% de la orina con-
tiene tales cristales si la sobresaturación está comprendida
entre 10-12 y apenas el 12% los contiene con sobresatura-
ciones inferiores a 10. El umbral de 12 puede considerarse
el producto de formación (PF) espontánea del oxalato de
calcio en la mayoría de la orina humana, es decir, el nivel
de sobresaturación en el que la frecuencia de cristaliza-
ción se eleva y crea un riesgo potencial de litiasis. Entre
Kps y PF, la orina se denomina metaestable (Fig. 2). Es
propicia para los fenómenos de nucleación heterogénea,
es decir, de nucleación inducida por otra especie pre-
viamente cristalizada. En cambio, es poco favorable a la
nucleación cristalina espontánea. Esta zona corresponde
a las situaciones litogénicas intermitentes que resultan
de sobresaturaciones múltiples, como las observadas en
la litiasis cálcica o úrica común, donde las variaciones
de sobresaturación dependen en gran medida de factores
ambientales como aportes hídricos y costumbres alimen-
tarias. Con saturaciones superiores al PF, debe considerarse
que la orina es inestable. La cristalización de la especie
sobresaturada se produce por nucleación homogénea sin
la intervención de otros factores. Por lo tanto, se trata
especialmente del campo de las litiasis asociadas a enfer-
medades genéticas, en las que la sobresaturación guarda
relación con la excreción anormalmente elevada y per-
manente de una sustancia poco soluble como la cistina
o la dihidroxiadenina [5, 6] o es capaz de formar con otros
iones de la orina un compuesto poco soluble (Fig. 6). A
esta situación corresponden afecciones como las hipero-
xalurias primarias o las hipercalciurias mayores e incluso
algunas formas de acidosis tubular [7–9] .
3
E – 18-104-A-20  Litogénesis

100
Citrato < 1 1– < 2 2– < 3 3– < 4 ≥ 4 mmol/l
90
80
70
Frecuencia (%)
60
50
40
30
20
10
0 pCaOx
0– < 0,5 0,5– < 1,5 1,5– < 2,5 2,5– < 3,5 ≥ 3,5
(mmol/l)2
Figura 5. Influencia relativa del producto molar oxalocálcico (pCaOx) y de la citraturia sobre la frecuencia de la cristalización oxalocálcica
en la orina de los pacientes litiásicos. Como el riesgo clínico de recidiva litiásica es muy elevado (cerca del 90%) cuando la frecuencia de
cristaluria supera el 50% (Daudon et al, Kidney Int 2005), en el diagrama se ve que, para productos oxalocálcicos elevados, las concentra-
ciones urinarias normales o elevadas de citrato (> 3 mmol/l) no bastan como protección del riesgo cristalogénico. Para ello, primero hay
que reducir el producto pCaOx con medidas adecuadas (cura de diuresis, descenso de la calciuria, etc.).

S  Nucleación cristalina
Sobresaturación elevada : zona inestable Cuando el nivel de sobresaturación es suficiente, las
Enfermedades genéticas :
– hiperoxalurias primarias
moléculas disueltas no disociadas que se han formado a
– cistinuria partir de los iones en solución se agrupan para constituir
– acidosis tubular distal completa partículas cristalinas. Esta fase de «particularización» o de
– déficits enzimáticos de la vía de las purinas (APRT, HGPRT, XD) «nucleación cristalina» puede expresarse de dos maneras:
– insuficiencias renales agudas de causa medicamentosa nucleación homogénea y nucleación heterogénea.
PF
Saturación

Sobresaturación moderada : zona metaestable

Trastornos nutricionales y otras afecciones :
– litiasis cálcicas y úricas comunes Nucleación homogénea
– hiperparatiroidismo I
– acidosis tubular incompleta Corresponde a la cristalización espontánea de una espe-
– diabetes fosfática cie cuyo nivel de sobresaturación es suficiente para formar
– síndrome metabólico y diabetes cristales durante el tiempo de tránsito o de permanencia
– infección urinaria, etc.
PS de la orina en el árbol urinario. Se entiende entonces que
Subsaturación : disolución cristalina la nucleación homogénea en los túbulos requiere valores
Es el objetivo de las medidas terapéuticas : de sobresaturación más elevados que los necesarios, por
– cura de diuresis + ejemplo, para una nucleación homogénea en la vejiga.
– régimen normalizado + – Existen diversas causas de nucleación homogénea.
– tratamiento medicamentoso

Figura 6. Áreas de saturación en las que se forman los cálculos
en diversos contextos patológicos.
Las causas principales de sobresaturación urinaria
generadoras de cristalización son la hipercalciuria, la
hiperoxaluria, la hiperuricosuria, la hiperfosfaturia, la
hiperacidez o la hiperalcalinidad de la orina, así como el
defecto de concentración de algunas sustancias como el
citrato o el magnesio urinarios (Fig. 6).
A estas causas frecuentes en materia de litiasis se añaden
otras menos comunes, asociadas a contextos patológicos
específicos (cf supra) como:
• alteraciones congénitas del metabolismo de las puri-
nas (síndrome de Lesch-Nyhan, déficit de adenina
fosforribosiltransferasa, déficit de xantina deshidroge-
nasa) [6, 10, 11] ;
• contextos infecciosos como las infecciones crónicas del
árbol urinario por gérmenes ureolíticos [12] ;
• consumo crónico de algunos medicamentos:
◦ que producen cambios metabólicos como los laxan-
tes, los inhibidores de la anhidrasa carbónica, los
uricosúricos, los acidificantes o los alcalinizantes
urinarios o, incluso, los inhibidores de la lipasa diges-
tiva [13–18] ,
◦ o que, debido a su baja solubilidad intrínseca y a su
alta excreción urinaria, son capaces de cristalizarse
en el riñón y en las vías urinarias, formar cálculos y
causar insuficiencia renal (por ejemplo: sulfadiazina,
indinavir, atazanavir, etc.) [19–23] .
Nucleación heterogénea
La nucleación heterogénea requiere niveles de sobre-
saturación más bajos que la nucleación homogénea.
Corresponde a situaciones en que los cristales se forman
en contacto con otras partículas, como los cristales pre-
existentes, o incluso residuos epiteliales o celulares que
cumplen una función de inductores [24] . Se considera que
este proceso es la causa principal de las litiasis del aparato
urinario.
En la práctica, ácido úrico, urato de sodio, brushita, car-
bapatita y whitlockita son los nucleadores principales del
oxalato de calcio, con mucho el elemento más frecuente
y abundante de los cálculos urinarios [25] . De manera
recíproca, el oxalato de calcio, sobre todo en su forma
monohidratada, puede ser un nucleador heterogéneo del
ácido úrico, lo que explica la frecuencia relativamente ele-
vada de las litiasis mixtas oxaloúricas (cerca del 10% de los
cálculos), cuyo núcleo puede estar compuesto alternativa-
mente por ácido úrico o por oxalato de calcio.
 Crecimiento de los cristales
A esta etapa, muy importante en el desarrollo de un
cálculo en formación, la mayoría de los autores no la
considera determinante en el proceso inicial de la lito-
génesis. Al respecto, el crecimiento de los cristales asegura
la transformación de las partículas cristalinas primarias

4 EMC - Urología

Cuadro 1.
Anchura de las partes de la nefrona.
Parte de la nefrona Anchura (␮m)
Túbulo contorneado proximal 50-65
Rama descendente del asa de Henle 14-22
Rama ascendente del asa de Henle 14-22
Túbulo contorneado distal 20-50
Túbulo colector 100-200
de algunas decenas de nanómetros en cristales de algu-
nos micrómetros o decenas de micrómetros. El tiempo
necesario para este crecimiento depende de varios facto-
res, entre los que se destacan la sobresaturación y el flujo
urinario. En la práctica, este tiempo es a menudo supe-
rior a la duración del tránsito tubular de la orina y, por
tanto, no permite que los cristales nucleados en la luz
de la nefrona alcancen un tamaño suficiente para pro-
vocar su retención en los túbulos renales, de 15-200 μm
de diámetro (Cuadro 1). Finlayson y Reid han presentado
la hipótesis de que la fijación de los cristales al epite-
lio era, sin duda, un mecanismo principal del proceso
litiásico [26] . En realidad, son numerosos los ejemplos de
afecciones que conducen a la insuficiencia renal por cris-
talización intratubular: cistinuria, hiperoxaluria primaria,
déficits de adenina fosforribosiltransferasa o incluso algu-
nas insuficiencias renales de origen medicamentoso. En
estos pacientes se observan cristales de grandes dimen-
siones (hasta varias decenas de micrómetros), incluso en
cilindros tubulares encontrados en la orina, que sugieren
un crecimiento significativo de estos cristales dentro de
la nefrona. Sin embargo, en la mayoría de las litiasis, el
crecimiento de los cristales se revela sobre todo como un
factor de aumento de tamaño de partículas retenidas en el
riñón por otros mecanismos, en especial por agregación
o adherencia de los cristales al epitelio [27–29] .
 Agregación de los cristales
Entre los mecanismos que contribuyen a la retención
de los cristales y, por tanto, potencialmente, a la forma-
ción de cálculos, se destaca la agregación de los cristales,
que se considera como una etapa fundamental de los
procesos litiásicos [2, 3, 30] . Al contrario que el crecimiento,
la agregación de los cristales es un proceso que puede
ser muy rápido. Participan las fuerzas de atracción elec-
trostática y las interacciones entre partículas cristalinas y
macromoléculas urinarias, a menudo de alta carga elec-
tronegativa. De la agregación pueden derivar partículas
voluminosas, a veces superiores a 200 ␮m, capaces de for-
marse en menos de 1 minuto y, por consiguiente, aptas
para ser retenidas en el riñón, incluso en los túbulos
colectores. Para combatir este proceso de agregación, el
organismo ha desarrollado varios medios de defensa que
se suman al concepto general de inhibición de la cristali-
zación (cf infra).
 Retención de las partículas
La formación de cristales en la luz de los túbulos es
un fenómeno común, incluso en las personas normales,
cuando la orina está bien concentrada, sobre todo debido
a aportes hídricos insuficientes. Si se considera que cerca
del 15% de la orina de la primera micción matinal de
las personas sanas contiene cristales, en especial wedde-
llita, es probable que una parte de estos cristales se forme
en las nefronas, pero no producen manifestaciones clíni-
cas especiales porque habitualmente son evacuados con la
orina y excretados en las cavidades renales. La evacuación
está facilitada por el glucocáliz, película protectora rica
en glucosaminoglucanos que tapiza el epitelio tubular y
EMC - Urología
Litogénesis  E – 18-104-A-20
Glucosaminoglucanos Sustancias nefrotóxicas Cristales
Alteración del epitelio tubular
Adherencia cristalina a la superficie
de las células tubulares renales
Endocitosis de los cristales
Disolución lisosómica de los cristales
Acumulación de
Sí No
cristales
Figura 7. Interacciones entre cristales y epitelio tubular que
conducen a la eliminación de los cristales si son pequeños y
escasos.
limita los riesgos de adherencia cristalina a las membranas
celulares. Sin embargo, algunos cristales pueden pegarse a
la superficie de las células [31] . Intervienen entonces proce-
sos de defensa que consisten en aumentar la producción
de glucocáliz, inducir la endocitosis de los cristales y des-
truirlos lentamente en los lisosomas intracelulares, tanto
por acidificación del medio como por acción del conte-
nido enzimático de los lisosomas con el fin de reciclar los
componentes (Fig. 7). Las fases de la endocitosis y, luego,
de la destrucción de los cristales son etapas relativamente
lentas que no bastan para eliminar cristales numerosos o
renovados de manera constante por procesos cristalogé-
nicos muy activos. La adherencia cristalina a las células
epiteliales se ve facilitada por cualquier alteración del epi-
telio tubular. Esto puede ser la consecuencia de:
• un defecto de producción de glucocáliz;
• una agresión química previa (medicamentos nefro-
tóxicos como los aminoglucósidos, concentración
intraluminal excesiva de iones oxalato responsables de
un estrés oxidativo);
• una agresión física directa (lesiones inducidas por los
propios cristales, sobre todo si son angulosos: agujas
y varillas de brushita, agujas de carbapatita, agujas de
urato de sodio e incluso cristales cuadráticos de wedde-
llita).
La mayoría de los estudios realizados sobre cultivos
celulares de distintas líneas celulares renales concuerda
en el hecho de que la fijación de los cristales se efectúa
básicamente en un epitelio lesionado en fase de rege-
neración, como lo indican las marcaciones histológicas
que demuestran una sobreexpresión de CD44 y de ácido
hialurónico, dos marcadores de la reparación y la pro-
liferación celular [32, 33] . Los trabajos del grupo de Marc
de Broe han contribuido ampliamente a la comprensión
de estos procesos, proporcionando datos convincentes
sobre el hecho de que el epitelio tubular en regeneración
es capaz de proliferar colocando la membrana basal de
las nuevas células en contacto con los cristales, que de
este modo son desplazados hacia el intersticio cuando la
nueva capa celular sustituye a las células iniciales [34, 35] .
Cuando los cristales se encuentran en el intersticio son
destruidos por el material enzimático y las secreciones
de diversas células movilizadas con este fin, como los
macrófagos, los monocitos y las células gigantes multinu-
cleadas, detectadas alrededor de los agregados cristalinos
desplazados al intersticio [35] . En la Figura 8 se esque-
matizan las interacciones entre cristales y epitelio. Este
mecanismo de defensa del epitelio tubular sería inde-
pendiente de la afección causal y se observa del mismo
5
E – 18-104-A-20  Litogénesis

Figura 8. Procesos de eliminación de los cristales for-

Sobresaturación
mados en la luz de las nefronas.
Alteración del epitelio

Cristales Intraluminales

Adherencia al epitelio

Cristales Evacuación con la orina

Cristales
demasiado Endocitosis
pequeños
grandes

Nueva capa monocelular con

Proceso activo de Proliferación cristales adyacentes a la membrana
eliminación de los cristales celular basal y ribete en cepillo del
lado luminal (túbulo proximal)

Desintegración Restauración de la integridad epitelial

de los del túbulo y desplazamiento de los
cristales cristales hacia el intersticio

modo en todas las lesiones de alto poder cristalogénico

(enfermedades genéticas como la hiperoxaluria prima-
ria, sobrecargas terapéuticas como las hiperfosfatemias
asociadas a los tratamientos con fosfato de sodio para
la preparación de las colonoscopias, depósitos cálcicos
secundarios a los trasplantes renales o incluso intoxicacio-
nes por etilenglicol) [35] . Este mecanismo de evacuación de
los cristales hacia el intersticio probablemente sea la causa
de las nefrocalcinosis y las invasiones por cristales no cál-
cicos en caso de enfermedades genéticas de la vía de las
purinas. También permite comprender por qué algunas
nefrocalcinosis son reversibles y otras no, según la fuente
de cristalización sea transitoria o permanente.
Se infiere además que el riesgo de alteración del epi-
telio y, de forma secundaria, de adherencia cristalina a
éste es más elevado cuando las células están expuestas
más a menudo a un estrés oxidativo (hiperoxaluria), a
factores nefrotóxicos o a una agresión mecánica por una
cristaluria frecuente y/o abundante, compuesta por crista-
les anisótropos y/o que presentan ángulos punzantes que Figura 9. Ejemplo de cálculo de whewellita nucleada sobre un
pueden alterar el glucocáliz. El aumento del número de tapón tubular de carbapatita.
cristales fijados al epitelio aumenta los riesgos de nuclea-
ción heterogénea y de agregación cristalina, lo cual puede de la papila o bien por acumulación de las partículas en el
generar el núcleo de futuros cálculos. Con independencia intersticio hasta el epitelio papilar con ruptura secundaria
del riesgo de acumulación de depósitos cristalinos en el de éste, representa en numerosos pacientes la primera fase
intersticio, la acumulación obstructiva de cristales y agre- del proceso litiásico propiamente dicho [40, 41] . Un ejemplo
gados en la luz tubular [36, 37] también puede ser la causa de típico y cada vez más común de este proceso es la litogé-
algunos procesos litiásicos, como se ilustra en la Figura 9, nesis sobre placas de Randall, que se revela cada vez más
donde se ve un cálculo de oxalato de calcio monohidra- en personas más jóvenes [25] .
tado formado sobre una papila renal a partir de un molde
tubular compuesto por una mezcla de urato de sodio y
carbapatita. Obsérvese que la obstrucción tubular es tam-
bién una causa de insuficiencia renal si es masiva, como
 Placa de Randall
se comprueba en algunos casos de episodios de diure- Reseña histórica
sis disminuida en pacientes afectados por enfermedades
genéticas como hiperoxaluria primaria o déficit de ade- La zona medular profunda del riñón y la papila renal
nina fosforribosiltransferasa. son los lugares predilectos de este proceso, descrito en
La repetición de los procesos de endocitosis a intervalos 1936 [42] por el urólogo estadounidense Alexander Ran-
cortos también conduce a una acumulación de partícu- dall, quien más adelante expuso su teoría de la litogénesis
las cristalinas intracelulares cuya destrucción resulta cada en varios artículos [43, 44] . Los estudios en una serie autóp-
vez más difícil debido a su abundancia. La acumulación sica de 1.154 pares de riñones condujeron a Randall a
intracelular de partículas cristalinas puede conducir a la describir lesiones papilares, constituidas por depósitos
apoptosis de las células y a la ruptura de la membrana subepiteliales y a veces en la superficie de la papila en
celular, permitiendo la difusión de los cúmulos cristali- alrededor del 20% de los casos que no habían sido selec-
nos en el intersticio, lo que constituye uno de los posibles cionados debido a la presencia de antecedentes litiásicos.
mecanismos de la nefrocalcinosis o de su agravamiento, En esta cohorte de pacientes fallecidos por razones muy
pero probablemente no de litiasis [38, 39] . diversas, el 5,6% tenía riñones con uno o más cálculos
La retención directa de las partículas cristalinas, bien de oxalato de calcio pegados al epitelio papilar por medio
por fijación al epitelio del túbulo colector o a la punta de una calcificación tisular de fosfato de calcio. Randall

6 EMC - Urología

formuló entonces la hipótesis de que las calcificaciones
subepiteliales papilares podían ser el primum movens del
proceso litiásico en numerosos pacientes. A falta de téc-
nicas adecuadas para explorar con facilidad las papilas
renales in vivo o para conducir estudios experimentales
in vitro o en el animal que permitieran reproducir las
condiciones de formación de las calcificaciones prepapi-
lares, en muy pocos estudios se ha enfocado la litogénesis
a partir de las placas que hoy se conocen como «placas de
Randall».
Datos epidemiológicos
En 1985, Cifuentes Delatte, un urólogo español que se
dedicó intensamente a los procesos de formación de los
cálculos, llevó a cabo con colaboradores un estudio de
87 cálculos de origen papilar por microscopia electrónica
de barrido y por difracción de rayos X. Observaron que
63 cálculos presentaban una placa de Randall y que 13
de éstos tenían túbulos renales calcificados [45] . Dos años
más tarde, los mismos autores se interesaron por la fre-
cuencia de los cálculos papilares en las personas litiásicas
y comunicaron datos relativos a 500 cálculos elimina-
dos de manera espontánea y recogidos durante 2 años
consecutivos en el mismo servicio de urología [46] . A las
técnicas analíticas precedentes, los autores añadieron la
espectrofotometría infrarroja. Las conclusiones fueron las
siguientes: de los 500 cálculos, 142 (28,4%) eran de ori-
gen papilar. Sesenta y uno de éstos, es decir, el 43% (el
12,2% de la serie de los 500 cálculos), tenían una placa de
Randall de apatita, y 14 presentaban túbulos renales cal-
cificados. De los 81 cálculos papilares restantes, 28 tenían
depósitos de otras sustancias y, por tanto, no se los con-
sideraba formados a partir de una placa de Randall. Por
último, 53 cálculos no tenían ninguna placa en la depre-
sión superficial correspondiente a la impresión papilar.
En 1997, Low y Stoller, usando técnicas de extracción
de cálculos intrarrenales por nefrolitotomía percutánea
o ureteroscopia, observaron que el 74% de 57 pacientes
litiásicos tratados de esta forma presentaba placas de Ran-
dall en una o más papilas [47] . Más recientemente, gracias a
los nuevos endoscopios que permiten explorar con mayor
facilidad las cavidades renales y el fondo de los tallos cali-
ciales, Matlaga et al [48] han comunicado que el 100% de
las 23 litiasis cálcicas en las que de forma sistemática estu-
diaron las papilas renales tenía al menos una papila con
una o más placas, y que en 49 de las 172 papilas estudia-
das (28,5%) se apoyaban cálculos. En resumen, 11 de los
13 pacientes estudiados, es decir, el 48%, tenían al menos
un cálculo pegado a una placa de Randall papilar [49] . En
un estudio sistemático efectuado en Francia por Olivier
Traxer con 436 pacientes cuyos riñones fueron explora-
dos por vía endoscópica con un ureteroscopio flexible,
se determinó que el 57% de 289 pacientes litiásicos y el
27% de 147 pacientes sin litiasis conocida y explorados
por otras causas tenían placas de Randall. En el 11% de los
pacientes litiásicos había cálculos papilares pegados a pla-
cas de Randall, proporción que caía al 5% en los pacientes
explorados por causas ajenas a una litiasis [50] .
Al parecer, en comparación con los estudios de Ran-
dall y los más recientes de Cifuentes Delatte, desde hace
algunas décadas parece observarse una progresión de
la proporción de cálculos desarrollados sobre una placa
de Randall. Además, todos los estudios epidemiológi-
cos mundiales concuerdan en que la litiasis oxalocálcica
sigue aumentando en los países industrializados [51–55] . Por
ejemplo en Francia, la proporción de los cálculos forma-
dos sobre una placa de Randall se ha triplicado entre
comienzos de la década de 1980 y la década de 2000 [25] .
Más preocupante aún es el hecho de que cada vez afecta
a personas más jóvenes. Al respecto, la proporción de
cálculos oxalocálcicos formados a partir de una placa de
Randall antes de los 30 años de edad ha pasado del 8,5%
EMC - Urología
Litogénesis  E – 18-104-A-20
a comienzos de la década de 1980 al 55% en épocas
recientes. Este tipo de litogénesis parece ser mucho menos
frecuente en los países en desarrollo [56] .
Fisiopatología
La fisiopatología de las litiasis formadas sobre una placa
de Randall ha sido objeto de varios estudios recientes,
esencialmente realizados por el grupo de Evan, Linge-
man y Coe. Aunque los mecanismos esenciales de esta
singular litogénesis se van desvelando poco a poco, toda-
vía falta conocerlos en su mayor parte. Según Evan et al,
el punto de partida de la placa de Randall se encuentra
en la membrana basal de la porción delgada de las asas
de Henle largas de la zona medular profunda [57] . A este
nivel se observan los primeros depósitos cálcicos, aisla-
dos y pequeños (de alrededor de 50 nm). Estos depósitos,
siempre formados por apatita, se presentan como esferas
compuestas por varias capas, donde se mezclan crista-
les de apatita y matriz orgánica. Debido a que el centro
de las esferas es esencialmente mineral y la periferia es
más rica en macromoléculas, el análisis por microscopia
electrónica revela entre ambas zonas una alternancia de
capas ricas en mineral y en materia orgánica. Dentro de
las esferas y en su superficie se ha detectado la presencia de
osteopontina [58] , pero es probable que ésta sólo represente
una fracción de la matriz orgánica. Según los autores, la
coalescencia de las partículas de apatita mezcladas con
colágeno de tipo 1 rico en ácido hialurónico en el inters-
ticio conduce a la formación de verdaderas placas que se
extienden alrededor de los vasos rectos y de los túbulos
colectores y, a continuación, al epitelio papilar. La rup-
tura del epitelio, por un mecanismo no dilucidado aún,
hace aparecer la placa en la superficie de la papila y per-
mite que las moléculas, en estado de sobresaturación en la
orina emitida por los túbulos colectores vecinos, se crista-
licen sobre la placa formada por elementos fosfocálcicos
y materia orgánica.
Litogénesis sobre la placa de Randall
Los trabajos recientes, basados en estudios histológi-
cos efectuados a partir de biopsias de papilas [41, 59] o del
estudio fisicoquímico de las placas de Randall pegadas
a cálculos [50] , sugieren que la placa de carbapatita que
asoma en la superficie del epitelio papilar puede, en una
primera fase, ser cubierta por nuevas capas de fosfatos
cálcicos procedentes de la orina circundante antes de
actuar como nucleador heterogéneo para la cristaliza-
ción del oxalato de calcio. La placa también puede captar
cristales preformados en los túbulos colectores y macro-
moléculas contenidas en la orina, como la proteína de
Tamm-Horsfall (THP) o la osteopontina. Cabe señalar que
en ningún caso se han observado depósitos intralumina-
les de apatita en los pacientes con litiasis cálcica idiopática
que presentan placas de Randall, ni siquiera en caso de
depósitos muy diseminados por el intersticio [60] . En estos
pacientes tampoco se han observado cristales de oxalato
de calcio en el intersticio de la zona medular profunda,
ni siquiera a nivel de las placas subepiteliales [61] . Incluso
en los modelos experimentales de perfusión continua de
oxalato que conduce a una nefrocalcinosis oxalocálcica,
ésta se constituye básicamente por acumulación de crista-
les de oxalato de calcio en la luz tubular, con sólo algunos
depósitos aislados de cristales oxalocálcicos peritubula-
res o intersticiales, mientras que el epitelio papilar está
cubierto por cristales de oxalato de calcio [62] . Estas obser-
vaciones permiten concluir en que la hiperoxaluria de
la región papilar, demostrada en varios estudios [63, 64] , no
es una causa de cristalización espontánea del oxalato de
calcio en la zona medular profunda. En cambio, la hiper-
oxaluria es responsable de una cristalización intraluminal
y del depósito de muchos cristales de oxalato de calcio
7
E – 18-104-A-20  Litogénesis

Cuadro 2. el depósito papilar está compuesto por otras sales cálcicas

Frecuencia y naturaleza de las calcificaciones papilares que dieron como la brushita o la calcita, sales de magnesio como la
origen a los cálculos analizados en el laboratorio Cristal en los estruvita, sales mixtas de calcio y magnesio como la whi-
últimos 20 años. tlockita e incluso purinas como el ácido úrico, el urato
Varones Mujeres dipotásico o el urato mixto de sodio y potasio. Un hecho
(n = 29.536) (n = 12.499) interesante es la índole mixta de los depósitos papilares
a partir de los que se forman los cálculos (el 16,7% de
Número y frecuencia de los 7.167 (24,3%) 2.101 (16,8%) los casos). El significado de este carácter mixto de las pla-
cálculos umbilicados cas no está claro, pues no se conoce la composición de
Número y frecuencia de las 6.741 (94,1%) 1.812 (95,1%) la parte tisular de la placa situada por detrás del epite-
calcificaciones papilares lio papilar. Cuando la placa se asoma en la superficie de
Componentes principales la papila entra en contacto con la orina circundante y
de las calcificaciones permite que los cristales de la orina se fijen a la placa o
Carbapatita 6.224 (86,8%) 1.916 (91,2%) bien que las sustancias sobresaturadas se cristalicen por
Fosfato amorfo de calcio 165 (2,3%) 41 (2,0%)
nucleación heterogénea sobre la placa. Sin embargo, algu-
carbonatado nos cálculos papilares se forman a partir de un depósito
cristalino fijado sobre el epitelio que no contiene carba-
Urato de sodio 189 (2,6%) 11 (0,5%)
patita. No se sabe si el origen de estos cristales es urinario
monohidratado
o si se desarrollan inicialmente en el intersticio y a conti-
Ácido úrico anhidro 34 (0,5%) 11 (0,5%) nuación se extiendieron hasta la superficie de la papila. La
Whitlockita 15 (0,2%) 6 (0,3%) tercera posibilidad es que estos cristales se formen en las
Brushita 9 (0,1%) 3 (0,1%) células del epitelio papilar de modo directo y, tras apop-
Ácido úrico dihidratado 8 (0,1%) 0
tosis de las células implicadas, entren en contacto con la
orina y sirvan de soporte a la cristalización del cálculo. En
Calcita 4 (< 0,1%) 3 (0,1%)
algunos casos, la morfología de la «placa» puede suminis-
Estruvita 1 (< 0,1%) 2 (< 0,1%) trar elementos de respuesta. Al respecto, en ocasiones se
Cistina 2 (< 0,1%) 0 observan placas seudocilíndricas que despiertan la fuerte
Otros (bobierrita, ópalo, 8 (0,1%) 4 (0,2%) sospecha de un proceso obstructivo del segmento termi-
urato dipotásico, urato nal de un túbulo colector que se ha llenado de cristales,
mixto de sodio y potasio, como se ilustra en la Figura 9. En otros casos, el depósito
urato de amonio, urobilina) presenta una estructura radiante que sugiere una cristali-
zación directa sobre el epitelio papilar, quizá a partir de
una zona previamente lesionada.
sobre la papila renal. Se supone entonces que la hipero- Estas situaciones corresponden a nucleaciones papila-
xaluria podría ser un elemento esencial de la formación res, pero no necesariamente a partir de placas de Randall
de cálculos oxalocálcicos a partir de una placa de Randall. propiamente dichas.
En todo caso, es lo que, por una parte, sugieren los estu-
dios realizados sobre las transferencias iónicas a nivel del
epitelio papilar [65] y, por otra parte, el análisis morfoló-  Conversión cristalina
gico e infrarrojo de los cálculos formados sobre la papila
renal [66] , aun si, como se desprende de los estudios de Aunque este proceso se menciona poco en las publi-
Evan et al, la calciuria es más elevada en los pacientes caciones recientes, cumple una función principal en la
que tienen placas [57, 67] . composición cristalina de los cálculos [70] . Hay ejemplos
de cálculos inicialmente formados por weddellita que se
transforman en whewellita, más estable en el aspecto ter-
Composición y morfología de la placa modinámico.
de Randall En el caso de los cálculos oxalocálcicos, en la explo-
ración morfológica se detectan signos de conversión
La placa de Randall, analizada a partir de algunas biop- cristalina en alrededor del 25% de los casos.
sias tisulares, está constituida en todos los casos por
carbapatita, a la que pueden asociarse formas más amorfas
de fosfato de calcio [41, 57, 68] . Cuando el cálculo nucleado
sobre la placa de Randall se separa de la mucosa, arras-
 Inhibidores
tra consigo una fracción variable de las partes emergente de cristalización
y subepitelial de la placa a la que está unido. Esta frac-
ción de placa es visible en la superficie del cálculo. Puede La orina es un medio de composición complejo y varia-
extraerse con control microscópico y analizarse con espec- ble donde numerosas sustancias pueden estar implicadas
trofotometría infrarroja. El análisis de más de 9.200 placas en los procesos de sobresaturación y de cristalización.
ha demostrado que la carbapatita era el componente más Unos favorecen la formación de los cristales y los otros se
común y más abundante de la placa de Randall. Sin oponen a través de diversos mecanismos. Las variaciones
embargo, pueden detectarse otros componentes, a veces del pH urinario durante el período nictameral influyen
de muy distinta naturaleza [66, 69] . Se reúnen en el Cuadro de forma considerable en las interacciones moleculares y
2, en el que además se indican sus respectivas frecuen- ayudan a modificar con el paso del tiempo la ionización de
cias. En resumen, el análisis infrarrojo demuestra que en las moléculas. Numerosos compuestos naturalmente pre-
más del 87% de los casos el componente principal es la sentes en la orina son capaces de oponerse a las diversas
carbapatita, presente en el 90,8% de las placas analizadas, etapas de la litogénesis (Cuadro 3). Según su naturaleza,
con un ligero predominio en la mujer (el 93,3% frente al los inhibidores pueden intervenir en todas las etapas de
89,9%, p < 0,01). Entre las otras formas cristalinas identi- la cristalogénesis (Fig. 10). Están presentes en las perso-
ficadas, que en ocasiones pueden constituir un depósito nas normales y en los pacientes litiásicos, pero en general
papilar exento de carbapatita, se señala el urato ácido de son menos eficaces en estos últimos por que se oponen
sodio monohidratado, observado cinco veces más en el a la formación de los cristales, ya sea porque su cantidad
varón que en la mujer (el 4% frente al 0,8%, p < 0,00001) es insuficiente con relación a la de los promotores de la
y el fosfato de calcio amorfo carbonatado (el 2,3% de los cristalización o porque presentan modificaciones estruc-
casos en el varón y el 2% en la mujer). En algunos casos, turales que alteran su eficacia [71, 72] .

8 EMC - Urología
 Litogénesis  E – 18-104-A-20

Figura 10. Naturaleza de los mecanismos de inhibi-

Sobresaturación urinaria
ción cristalina en las diversas etapas de la litogénesis.
Concentración de citrato, magnesio CAI: crystal adhesion inhibitor; GAG: glucosamino-
Inhibidores de la germinación
Cura de diuresis, variación del pH glucanos; UPTF1: fragmento 1 de la protrombina
Germinación cristalina (presente en la orina).
Inhibidores del crecimiento Nefrocalcina, bikunina, GAG
Estabilizantes de fase cristalina Magnesio, pirofosfato

Crecimiento de cristales

Inhibidores de la agregación Proteína de Tamm-Horsfall no

polimerizada, UPTF1, GAG, citrato
Agregación de cristales
Inhibidores de la adherencia al Proteína de Tamm-Horsfall polimerizada,
epitelio y/o de la endocitosis nefrocalcina, uropontina, fibronectina,
de los cristales CAI, GAG
Retención de cristales

Cuadro 3. ser iones de bajo peso molecular como los pirofosfatos

Principales inhibidores urinarios de la cristalización de las sales o, al contrario, macromoléculas filtradas por los glomé-
cálcicas. rulos o producidas por el epitelio tubular, son activos en
Inhibidores de bajo peso Inhibidores de alto peso concentraciones mucho más bajas que los precedentes.
molecular molecular Entre los inhibidores macromoleculares, algunos tienen
(< 1.000 dalton) (> 10.000 dalton) la propiedad de oponerse a la agregación o a la adheren-
cia de los cristales al epitelio [77] . Pertenecen básicamente
Cationes Glucosaminoglucanos a dos familias químicas: los glucosaminoglucanos y las
Magnesio Sulfato de condroitina glucoproteínas [78] .
Cinc Sulfato de heparán
Entre los glucosaminoglucanos presentes en la orina se
Hierro Sulfato de dermatán
encuentran los sulfatos de condroitina, de dermatán y de
Aluminio Ácido hialurónico
heparán, sin olvidar el ácido hialurónico, aun cuando su
Aniones Proteínas excreción urinaria es relativamente baja. Por adsorción en
Citrato Nefrocalcina la superficie de los cristales de oxalato de calcio, los glu-
Isocitrato Proteína de Tamm-Horsfall
cosaminoglucanos inhiben el crecimiento cristalino. En
Fosfocitrato Uropontina
orina ácida, se oponen a la nucleación heterogénea del
Pirofosfato Calprotectina
oxalato de calcio sobre cristales de ácido úrico [79] . Además,
Ácidos y aminoácidos Fibronectina
dicarboxílicos: Bikunina
en la superficie de los epitelios urinarios forman una pelí-
– glutamato Fragmento 1 de la protrombina cula protectora que impide la adherencia de las bacterias
– aspartato Litostatina y de los cristales.
– succinato Crystal adhesion inhibitor El otro grupo principal de inhibidores macromole-
– tartrato culares está formado por las proteínas. En los últimos
25 años se han descrito numerosas moléculas: nefrocal-
cina, uropontina, bikunina, calprotectina, calgranulina,
De forma esquemática, se distinguen dos categorías fragmento 1 de la protrombina, crystal adhesion inhibitor,
principales de inhibidores en función del mecanismo de etc. [71, 73, 80, 81] . La más abundante, conocida de más larga
acción [73] . La primera corresponde a moléculas capaces data y mejor individualizada es la THP, secretada por las
de reducir la sobresaturación al complejar uno de los células de la rama ascendente gruesa del asa de Henle,
iones que componen las especies cristalizables como el que es totalmente eliminada con la orina [82] . Muy rica en
calcio, el oxalato o el fosfato. Estos inhibidores son iones azúcares, se presenta como monómeros capaces de poli-
mono o poliatómicos de bajo peso molecular, como, por merizar y formar geles, sobre todo cuando la orina está
ejemplo, los iones citrato o magnesio. Para ser eficaces, concentrada, la fuerza iónica es alta o el pH es ácido [75, 83] .
deben estar presentes en concentraciones molares eleva- La acción de la THP monomérica es antiagregante. En
das, del mismo orden de magnitud que el de los iones su forma polimerizada y gelificada no sólo se opone a
a los que complejan. El citrato está considerado como el la agregación cristalina, sino también a la adherencia de
mejor de estos inhibidores de bajo peso molecular, no sólo los cristales al epitelio tubular, alterando la movilidad de
por sus propiedades complejantes, que dependen de su las partículas presentes en la luz de los túbulos renales.
gran afinidad por el calcio, sino también por su capacidad Después, las partículas son expulsadas con la THP gelifi-
para formar otros complejos moleculares, sobre todo com- cada a modo de cilindros hialinos evacuados con la orina.
plejos fosfocitratos con los iones fosfatos. Los iones así La nefrocalcina sería básicamente un inhibidor del cre-
formados tienen otras propiedades inhibidoras, en parti- cimiento cristalino [84] y la bikunina, un inhibidor de la
cular con relación a los fosfatos de calcio que, como se vio agregación cristalina [80] . De los diversos efectos de la uro-
antes, pueden contribuir a la nucleación heterogénea del pontina, los principales podrían ser las oposiciones a la
oxalato de calcio. Por último, el citrato, por acción sinér- adherencia a la membrana y a la endocitosis de los cris-
gica con macromoléculas urinarias, tendría propiedades tales, sobre todo de whewellita, con la cual tiene una
antiagregantes, sobre todo frente a cristales de oxalato de afinidad especial. Se ha visto que también podía incor-
calcio [74, 75] . Puede actuar también sobre el crecimiento de porarse a las partículas de carbapatita constitutivas de la
los cristales, como lo sugieren los estudios in vitro que placa de Randall [58] .
revelan una reducción de tamaño y un cambio de forma
de los cristales con relación a un medio experimental sin
citrato [76] .  Papel del pH urinario
Otros inhibidores son conocidos por su acción directa
sobre los cristales, ocupando los sitios de crecimiento El pH urinario influye de manera considerable en la
situados en su superficie. Estos inhibidores, que pueden ionización de las moléculas promotoras o inhibidoras de

EMC - Urología 9
E – 18-104-A-20  Litogénesis
50
45
40
35
Porcentaje
30
25
20
15
10
5
0
<5 5– < 5,5 5,5– < 6 6– < 6,5 6,5– < 7 7– < 7,5 7,5– < 8 8– < 8,5
pH
Fosfato Urato
P2O72–
Fosfocitrato
Fosfato de GAG
Citrato calcio
Ca2+
Oxalato de
Mg2+
calcio
Oxalato
2–
CO3 CaCO3
(libre) fijadas (libre)
Litostatina Albúmina Uropontina
Figura 12. Interacciones principales entre iones y macromo-
léculas urinarias que influyen en la cristalización del oxalato de
calcio. Las flechas negras corresponden a las relaciones directas
que conducen dos iones a la formación de una especie mole-
cular definida. Las flechas verdes señalan los mecanismos de
protección contra los procesos de cristalización o de nucleación
heterogénea, mientras que las flechas rojas indican los mecanis-
mos que facilitan estos procesos.
la orina. Este efecto tiene consecuencias notables sobre el
equilibrio urinario, la eficacia de la inhibición y los ries-
gos de nucleación heterogénea del oxalato de calcio, así
como sobre la cristalización de numerosas especies: por
ejemplo, ácido úrico, uratos y fosfatos. Como se ilustra
en las Figuras 4 y 11, la precipitación espontánea de las
especies dependientes del pH, es decir, el ácido úrico y los
ortofosfatos cálcicos (carbapatita y fosfato amorfo de cal-
cio carbonatado), está muy influida por el valor del pH
urinario. Incluso con relación al oxalato de calcio, cuya
cristalización se supone independiente del pH, se observa
la influencia de este último. Esto se explica básicamente
porque las variaciones del pH pueden no sólo alterar las
condiciones de nucleación sino, sobre todo, modificar la
ionización de algunas moléculas como el citrato o las
proteínas, estimulando así su reactividad. En estas con-
diciones, la orina alcalina, en la que la ionización de los
inhibidores es máxima, es capaz de reducir de manera
muy significativa la cristalización de la weddellita y de
la whewellita [85] .
Las interacciones entre pH, composición iónica y
macromoléculas, y la intervención de sustancias conoci-
das por su participación en el control de la cristalización
del oxalato de calcio son complejas (Fig. 12).
Puede destacarse el papel ambivalente de varios com-
ponentes como el pH, la fuerza iónica o algunas
macromoléculas. La capacidad del riñón para hacer variar
de forma constante la composición de la orina y su pH
en función de los ciclos alimentarios y del metabolismo
es uno de los elementos fundamentales de protección
contra la cristalización. Las personas que por razones
10
Figura 11. Frecuencia de cristaluria de los ortofosfa-
tos cálcicos en función del pH urinario (n = 2.800).
metabólicas, dietéticas o terapéuticas tienen una orina
cuya composición no puede variar lo suficiente están
expuestas a sobresaturaciones prolongadas de una o más
sustancias que inducen un mayor riesgo de cristalización
UrNa y retención de las partículas cristalinas. Los ejemplos más
claros son los relativos al pH. Así, las personas afectadas
Fuerza por un síndrome metabólico o una diabetes de tipo 2 tie-
Na+
iónica nen un defecto de amoniogénesis renal, en comparación
con la cantidad de ácido que debe excretarse, lo cual las
Proteína de conduce a eliminar de forma constante orina más ácida
Tamm-Horsfall que la de las otras personas, situación que las expone a
Nefrocalcina la cristalización del ácido úrico [86, 87] . Esto explica la alta
Bikunina prevalencia de litiasis úrica en los pacientes litiásicos que
Fragmento 1 de tienen una diabetes de tipo 2 [87] . Al contrario, las perso-
la protrombina
nas tratadas con inhibidores de la anhidrasa carbónica
Calprotectina
por glaucoma o epilepsia tienen un pH urinario medio
Crystal adhesion más elevado que el de las personas normales, con una
inhibitor excreción disminuida del citrato, hecho que las expone a
cristalizaciones fosfocálcicas o mixtas, es decir, oxalofos-
focálcicas [88] .
 Por qué se forman
los cálculos
Al comparar la composición de la orina de las personas
normales y de los pacientes litiásicos, no se observan alte-
raciones analíticas aisladas que permitan poner de relieve
un factor litogénico particular, ya se trate de solutos urina-
rios medidos en las valoraciones etiológicas de litiasis o de
macromoléculas como los glucosaminoglucanos o las glu-
coproteínas, que por ahora sólo se estudian en protocolos
de investigación limitados. En cambio, cuando se miden
índices de riesgo cristalogénico como las sobresaturacio-
nes de oxalato de calcio, fosfato de calcio o ácido úrico,
los índices de Tiselius APCaOx y APCaP o incluso el Crystalli-
zation Risk Index [89–91] , se comprueba que estos índices,
lo mismo que la sobresaturación urinaria de oxalato de
calcio y/o de ácido úrico y/o de brushita, son, por tér-
mino medio, más elevados en los pacientes litiásicos que
en las personas normales, lo que ilustra el hecho de que
el equilibrio urinario suele estar alterado en los primeros.
Así mismo, al comparar la composición de la orina
de pacientes con litiasis cálcicas recidivantes y no reci-
divantes, se observa que los índices de riesgo y la
sobresaturación urinaria son más altos en los que la litiasis
es recidivante. Estos desequilibrios urinarios se expresan
por un aumento muy significativo de la frecuencia de cris-
taluria en las personas litiásicas en fase de recidiva [92] .
En otras palabras, la conjunción de anomalías mode-
radas pero múltiples de la composición de la orina es
responsable de un desequilibrio entre los promotores y
los inhibidores de la cristalización, lo que conduce a la
formación de cristales. Ahora bien, aunque se admite que
los cristales no son patológicos en sí, a menos que tengan
una composición especial, como, por ejemplo, cistina o
dihidroxiadenina, está claro que la presencia demasiado
EMC - Urología

100
91,2
80,4
80
69,6
57,1
Porcentaje
60
40,9
40
25,6
17,2
20
6,4
0
< 0,5 0,5– < 1 1– < 1,5 1,5– < 2 2– < 2,5 2,5– < 3 3– < 3,5 3,5– < 4 4– < 4,5
mmol2/l2
frecuente de cristales en la orina expone a un riesgo más
elevado de retención cristalina y, por tanto, de iniciación
de un proceso litiásico. A la inversa, la reducción de la
cristaluria se expresa en el plano clínico por una dismi-
nución muy significativa del riesgo de litiasis, como se ha
verificado en una serie de 181 pacientes con litiasis cálcica
seguidos durante varios años. En este trabajo, en el que
el seguimiento a los pacientes fue de casi siete años de
promedio, la frecuencia de cristaluria, determinada por el
análisis de la primera orina de la mañana en cada consulta,
sería el mejor indicador pronóstico de la recidiva litiá-
sica [92] : al respecto, el 87,5% de los pacientes con recidiva
litiásica durante el período de estudio había tenido crista-
les en al menos el 50% de las muestras de la orina matinal
analizadas en intervalos variables durante el seguimiento
clínico. Por el contrario, se produjo una recidiva de la
litiasis sólo en el 12,5% de los pacientes con cristales en
menos de la mitad de las muestras de la primera orina
matinal. El análisis de la composición química de la orina
ha demostrado que la oxaluria, la citraturia, la natriure-
sis y la urea urinaria no eran significativamente distintas
entre las personas que tuvieron recidivas y las que se man-
tuvieron indemnes de litiasis durante el seguimiento. En
cambio, la calciuria era significativamente más elevada
en los recidivantes, en promedio de 7,1 mmol/d frente a
5,3 mmol/d (p < 0,0001), y la diuresis resultó significativa-
mente más baja (1.700 ml frente a 2.100 ml, p < 0,0001),
con el resultado de una concentración de calcio más ele-
vada (4,2 frente a 2,4 mmol/l, p < 0,0001) [92] . Ahora bien,
la calciuria es también el principal factor litogénico iden-
tificado por Curhan et al en un estudio de la composición
de la orina de personas litiásicas, en comparación con
personas exentas de litiasis [93] .
Además, en estudios recientes realizados en Estados
Unidos y Francia se ha demostrado que una proporción
elevada de litiasis cálcicas presentaba placas de Randall
sobre las papilas, pero que las personas no litiásicas
también tenían con frecuencia estas calcificaciones papi-
lares [48, 50] . Ahora bien, como se vio antes, la formación de
cálculos implica a la vez la emergencia de las placas cál-
cicas en la superficie del epitelio y la cristalización sobre
dichas placas de especies cristalinas sobresaturadas en la
orina. Puede inferirse entonces que los pacientes que pre-
sentan cristaluria más a menudo que los otros pacientes
están más expuestos al riesgo de iniciar un cálculo sobre
las placas mencionadas.
Influencia del oxalato y del calcio
en el riesgo de cristalización
oxalocálcica
Según lo demostrado en los estudios de correlación de
varios miles de muestras de orina entre la presencia de
cristales, las concentraciones urinarias de calcio y oxalato
y el producto molar oxalocálcico (pCaOx), este último es
EMC - Urología
Litogénesis  E – 18-104-A-20
97,1 100 Figura 13. Influencia del producto molar
oxalocálcico sobre la frecuencia de los cris-
tales de oxalato de calcio en la orina de los
pacientes litiásicos.
≥ 4,5
el motor principal de la cristalización del oxalato de calcio
(Fig. 13) [85] . Otras moléculas, sobre todo citrato, magne-
sio y macromoléculas urinarias, pueden modular el riesgo
de cristalización, pero desempeñan un papel secundario
en cuanto al valor del pCaOx. Cuando éste es superior a
4,5 (mmol/l)2 , casi todas las muestras de orina tienen cris-
tales de oxalato de calcio. La calciuria y la oxaluria tienen
umbrales determinados, por debajo de los cuales la crista-
luria es claramente menos común que por encima. Estos
umbrales, que podrían constituir objetivos terapéuticos,
son de 3,8 mmol/l para la calciuria y de 0,3 mmol/l para
la oxaluria [4, 85, 92] . Por encima de estos umbrales se detec-
tan cristales en más del 40% de las orinas litiásicas, hecho
que expone a la formación de nuevos cálculos. El pCaOx
es la diana principal de la cura de diuresis del paciente
litiásico, ya que su duplicación reduce a la mitad las con-
centraciones de calcio y de oxalato y a la cuarta parte el
producto pCaOx.
La especie cristalina formada, whewellita o weddellita,
depende básicamente de la proporción relativa de calcio y
de oxalato [94] . Una relación molar calcio/oxalato (Ca/Ox)
inferior a 5, que expresa una concentración elevada de
oxalato en la orina, induce la formación preferente de
whewellita (el 94% de las cristalurias), mientras que una
relación Ca/Ox superior a 14, que corresponde a una
concentración elevada de calcio en la orina, induce la for-
mación de cristales de weddellita, que constituye la fase
cristalina predominante o exclusiva en el 99% de los casos.
Factores de riesgo de la cristalización
fosfocálcica
Los fosfatos cálcicos se cristalizan de diversas maneras,
que pueden dividirse en tres grupos: los fosfatos amorfos
de calcio carbonatados (PACC), los fosfatos cristalizados
en el sistema hexagonal (carbapatita, fosfato octocálcico,
whitlockita) y la brushita (fosfato ácido de calcio dihidra-
tado y cristalizado en el sistema monoclínico). Todos los
fosfatos son muy dependientes del pH urinario y se cris-
talizan con más facilidad cuanto más alto es el pH. Sin
embargo, los fosfatos de los dos primeros grupos depen-
den más del pH que la brushita y se forman sobre todo
en orinas con un pH superior a 6,6, sin que estén necesa-
riamente elevadas las concentraciones de calcio y fosfato.
Por el contrario, la brushita depende del pH y también es
muy dependiente del calcio. Al igual que la weddellita, se
observa en orinas hipercalciúricas con pH a menudo infe-
riores a 6,5. Además, la citraturia es especialmente baja en
presencia de brushita, en comparación con las otras espe-
cies cálcicas [95] , hecho que altera de forma considerable el
equilibrio citrato/calcio. Desde luego, una concentración
elevada de fosfato, a menudo demostrada en presencia de
brushita, agrava aún más el riesgo de cristalización.
Las placas de Randall y las calcificaciones papilares
se observan tanto en las papilas renales de las personas
11
E – 18-104-A-20  Litogénesis
normales como en las de los pacientes litiásicos [50] , pero
son más frecuentes y numerosas en los últimos. La fre-
cuencia de la cristaluria es significativamente más elevada
en los litiásicos [96] , lo cual aumenta el riesgo estadístico
de retención y agregación alrededor de un núcleo preexis-
tente [1] . Este factor también se observa en los litiásicos con
recidiva de la litiasis, en comparación con los pacientes sin
recidiva [92] .
 Conclusión
El conocimiento adecuado de los mecanismos de la
cristalogénesis y de la calculogénesis es necesario para
la indicación de medidas generales o específicas dirigi-
das a reducir o suprimir los efectos de estos mecanismos.
Si se pretende bloquear la litogénesis, es fundamental
conocer las especificidades propias de la formación de
algunas especies cristalinas. Por lo general, la disminución
de la sobresaturación, en especial mediante la dilución de
la orina, es una medida siempre útil y puede bastar en
muchos casos en los que la litiasis se debe simplemente
a un exceso de concentración por ingestión insuficiente
de líquidos. Sin embargo, la cura de diuresis podría ser
deficiente, sobre todo en presencia de factores de cristali-
zación vinculados a afecciones genéticas de gran actividad
litogénica, como la hiperoxaluria primaria. Además, en
ocasiones resulta difícil controlar de manera eficaz las
consecuencias cristalogénicas de algunas malformacio-
nes anatómicas, sobre todo intrarrenales, que constituyen
una causa de estasis en zonas en las que la sobresa-
turación es una consecuencia natural de la fisiología
renal.
El cálculo es la expresión de trastornos cristalogénicos
urinarios. Es un producto patológico que, en su estruc-
tura y en su composición cristalina, contiene los datos
necesarios para la identificación de los procesos bioquí-
micos e incluso, a menudo, de los procesos patógenos
responsables de su formación. Por lo tanto, a los médi-
cos (generalistas, nefrólogos o urólogos) se les recomienda
solicitar de forma sistemática, desde el primer episo-
dio litiásico, el análisis del cálculo o de los fragmentos
obtenidos tras una intervención urológica, y a los bio-
químicos, llevarlo a cabo con métodos fiables (análisis
físico mediante espectrofotometría infrarroja), a efectos
de obtener los datos útiles para la identificación de las
causas de la enfermedad litiásica y aplicar las medi-
das profilácticas apropiadas para disminuir el riesgo de
recidiva.
“ Puntos esenciales
• La litogénesis es un proceso dinámico y com-
plejo que depende de varios factores: promotores
e inhibidores de cristalización, pH, fuerza iónica.
• La mayoría de los procesos litiásicos depende
de mecanismos de nucleación heterogénea vincu-
lados a sobresaturaciones urinarias múltiples.
• Las interacciones entre cristales y epitelio son
determinantes en numerosos procesos litiásicos.
• La mayoría de las especies cristalinas, incluido
el oxalato de calcio, depende de forma directa o
indirecta del pH urinario.
• En los países industrializados se observa una pro-
gresión epidémica de los cálculos oxalocálcicos
nucleados sobre una placa de Randall fosfocálcica.
12
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Service des explorations fonctionnelles, Hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75970 Paris cedex 20, France.
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Daudon M. Litogénesis. EMC - Urología 2014;46(1):1-14 [Artículo
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