Review of Current Anti

Anxiety Medications
dr. Tribowo Tuahta Ginting, Sp.KJ(K)
RSUP Persahabatan Jakarta
PDSKJI Jaya
Pendahuluan
• Gangguan cemas : gangguan psikiatri yang cukup sering
• Menyebabkan disabilitas
• WHO : sekitar 264 juta orang menderita gangguan cemas 
meningkat 15 % sejak 2005
• Menurut NCS-R prevalensi gangguan cemas di US sekitar 32%
• Paling umum adalah gangguan cemas sosial dan fobia spesifik
• Stein et al, prevalensi gangguan cemas 7,3% (4,8%-10,9%)
• Fobia spesifik yang paling sering (10,3%)
• Gangguan panik 6%
• Fobia sosial 2,2%
• Perempuan mempunyai risiko 1,5-2 kali lebih tinggi dibandingkan laki-
laki (Bandelow et al)
• Kecemasan : memiliki beban biaya yang lebih tinggi dan besar
dibandingkan gangguan jiwa lainnya karena prevalensi yang tinggi
• Kecemasan : gangguan panik, gangguan cemas menyeluruh, gangguan
kecemasan sosial, fobia spesifik
ANXIETY DI
INDONESIA

PDSKJI. Available at: http://www.pdskji.org/home [Accessed on 23 Aug 2021]

 Anxiety
Normal Anxiety GAD
Constant, chronic, and unsubstantiated worry
Worry about a specific event, such as a work
causing significant stress, disrupting social
deadline, school exam, or upcoming medical
activities and interfering with work, school, or
appointment
family

Difficulty relaxing, sleeping, or concentrating when Edginess, irritability, insomnia, or difficulty

faced with a serious problem such as an illness, concentrating more days than not for no apparent
job loss, or death of a loved one reason

Muscle aches, tension, tiredness related to an

Restlessness, muscle aches and pain, and fatigue
activity or situation such as overexertion at the
not related to a specific physical or emotional
gym, a stressful day at work, or sitting too long at
problem persisting for six months or more
the computer
References:
1. Anxiety Disorders Association of America. Generalized Anxiety Disorder. Georgia: ADAA;. Available from: https://adaa.org/sites/default/files/July%2015%20GAD_adaa.pdf [Accessed on
21 Sep 2021]
2. Verywellmind. Generalized Anxiety Disorder: Symptoms and Diagnosis. Available at https://www.verywellmind.com/dsm-5-criteria-for-generalized-anxiety-disorder-1393147. [Accessed
on 21 Sep 2021]
Tatalaksana Gangguan Cemas
• Sekitar 60-85% pasien mempunyai respon yang baik dengan tatalaksana
biologi dan psikologi tetap banyak juga yang kurang efektif
• Banyak faktor yang dapat menyebabkan refrakter pengobatan :
- Misdiagnosis
- Kepatuhan yang buruk
- Penggunaan zat
- Komorbiditas : GAD dan gangguan cemas sosial mempunyai kekambuhan
yang tinggi terutama bila komorbid dengan MDD
diperlukan alternatif pengobatan lain karena terapi konvensional
kadang kurang efektif
oFirst-line drugs adalah selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)
dan serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs).
oBenzodiazepin tidak direkomendasikan untuk pemakaian yang rutin
karena terdapat kemungkinan ketergantungan
• Parsaik et al, 2016, studi meta-analisis, melaporkan angka kematian
yang tinggi pada pengguna benzodiazepine. Selain itu efek toleransi
dan ketergantungan yang besar terutama pada penggunaan jangka
panjang (> 6 bulan), serta meningkatnya angka demensia pada
pengguna benzodiazepine jangka panjang
• Pilihan pengobatan lain seperti calcium modulator pregabalin,
Antidepresan trisiklik, buspiron, moklobemid, dan lainnya
• Strategi pengobatan terbaru meliputi medikasi yang bekerja
memengaruhi GABA, Gultamat dan sistem neurotransmitter
lainnya
• Setelah remisi, medikasi dapat dilanjutkan untuk 6-12 bulan
Kombinasi Pengobatan
• Farmakologi anti ansietas dapat dikombinasi dengan
psikoterapi
• Sebuah meta analisis menyebutkan bahwa pemberian
psikofarmaka memiliki efek size yang lebih tinggi
dibandingkan psikoterapi tetapi pemberian kombinasi akan
mengurangi keluhan dan terapi kombinasi juga akan
memberikan efek size yang besar
• Bio-psiko-sosial model untuk gangguan cemas
 • Many drugs have been studied to
treat anxiety, especially SSRIs,
SNRIs, and benzodiazepines.
• These three drugs are the drugs
Farmakologi most often given for anxiety.
AntiAnsietas • According to the anxiety
management guidelines, SSRIs and
SNRIs are first-line therapy and
benzodiazepines are categorized
as second-line therapy.
 Studies show that
benzodiazepines, SSRIs, Benzodiazepines are also But many
However,
and SNRIs have almost associated with excessive benzodiazepine
benzodiazepines
the same effectiveness, sedation, psychomotor users find side
carry a risk for
but benzodiazepines have incoordination, and effects minimal and
dependence.
a faster working time cognitive impairment. easily tolerated
than SSRIs and SNRIs.
SSRI-SNRI
• Sebagai first line therapy pada gangguan cemas (gangguan panik,
gangguan cemas menyeluruh, gangguan cemas sosial
• Studi meta-analisis melaporkan bahwa sebagian besar SSRI dan
SNRI mempunyai efikasi lebih besar daripada plasebo pada GAD,
dengan escitalopram dan duloxetine memiliki effect size yang
besar
• Durasi pemberian bervariasi : 3-6 bulan, bahkan bisa 1-2 tahun
• Dapat ditoleransi dengan baik
• Efek samping seperti mual, sakit kepala, mulut kering, diare, atau
sembelit : dapat ditangani atau hanya singkat
• Disfungsi seksual : bisa bertahan lama sehingga perlu tatalaksana
tambahan
• ES penggunaan kronis: takifilaksis
• Dapat terjadi antidepressant-induced jitteriness or anxiety, karena
lonjakan serotonin di awal terapi : titrasi obat dengan lambat,
kombinasi dengan benzodiazepin
Trisiklik
• Antidepresan trisiklik (TCA) : efikasi sebanding dengan SSRI, tetapi
jarang diresepkan karena efek samping termasuk penambahan berat
badan, mulut kering, sedasi, retensi urin, aritmia, dan risiko kematian
dengan overdosis.
• Clomipramine dan imipramine disetujui FDA untuk gangguan panik
• MAOI hanya digunakan sebagai pilihan lini ketiga karena efek
samping dan restriksi diet  tidak disetujui FDA untuk gangguan
kecemasan tetapi dapat dipertimbangkan pada pasien dengan
kecemasan sosial yang tidak responsif terhadap SSRI
Buspiron
• Agonis parsial 5-HT1A, disetujui FDA untuk kecemasan, digunakan
sebagai terapi tambahan dengan SSRI atau SNRI terutama untuk
GAD
• Sebuah tinjauan Cochrane : buspirone untuk GAD : lebih unggul
dari plasebo tetapi memiliki effect size yang lebih kecil di GAD
dibandingkan dengan benzodiazepin dan antidepresan
• Kurang dapat ditoleransi dengan baik (mual dan pusing) dan
kurang efektif pada mereka yang menggunakan benzodiazepin
sebelumnya
• Tinjauan Cochrane lainnya membandingkan buspirone dengan
plasebo untuk gangguan panik dan menemukan bahwa buspiron
kurang manjur dibandingkan plasebo tetapi merupakan tinjauan
yang terbatas
• Dosis Buspiron : 2-3 kali sehari
• Memiliki onset aksi yang gradual sekitar 10 hari hingga 4 minggu
• Efek samping : mual, pusing, dan sakit kepala, dan ada laporan
gangguan gerakan yang diinduksi buspirone
Mirtazapin
• Antagonisme presinaptik reseptor alfa-2 adrenergik, blokade postinaptik
reseptor 5-HT2 dan 5-HT3, dan antagonisme reseptor histamin-1 (H1)
• Sangat sedikit uji klinis yang menilai mirtazapine untuk gangguan
kecemasan. Pada gangguan panik, satu uji coba terkontrol acak (RCT)
melaporkan bahwa mirtazapine mempunyai efikasi yang sebanding
dengan escitalopram
• Dalam gangguan kecemasan sosial, pemberian mirtazapine menunjukkan
perubahan yang bermakna dalam gejala kecemasan dibanding dengan
plasebo
• Mirtazapine mungkin memiliki efikasi dalam memperbaiki kecemasan
tetapi sebagai terapi tambahan
Bupropion
• Inhibitor reuptake norepinefrin dopamin yang disetujui untuk
pengobatan MDD, attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD),
dan berhenti merokok
• Sebagai monoterapi untuk kecemasan kurang efektif
• RCT yang membandingkan bupropion XL dengan escitalopram pada
GAD : memiliki kemanjuran ansiolitik yang sebanding
Benzodiazepin
• Benzodiazepine banyak diresepkan untuk tatalaksana kecemasan
walaupun meningkatnya stigma dalam penggunaan
benzodiazepine dikarenakan risiko toleransi, ketergantungan,
penyalahgunaan dll
• Benzodiazepin dikatakan efektif untuk gangguan cemas terutama
GAD untuk penggunaan jangka pendek
• Dapat digunakan untuk kondisi yang luas seperti putus alkohol,
agitasi, insomnia dll
• Bukan lagi first line monotherapy untuk gangguan panik atau
gangguan cemas yang lain
• Dapat digunakan untuk terapi jangka pendek dan dikombinasikan
dengan SSRI/SNRI
• Hati-hati pemberian pada anak, orangtua, komorbiditas penyakit,
dan penggunaan zat depresan (alcohol dan opioid)
• Penggunaan kronik dapat menurunkan efikasi antidepresan
Benzodiazepin
Alprazolam
• Sering diresepkan untuk mengatasi gangguan panik dan kecemasan., tetapi
sering disalahgunakan untuk tujuan rekreasi karena efek, euforia, dan efek
ansiolitiknya
• Alprazolam cepat diserap setelah pemberian oral dengan konsentrasi
plasma puncak pada 1 - 2 jam
• Alprazolam 80% berikatan dengan protein serum, terutama albumin.
• Alprazolam dimetabolisme di hati oleh sitokrom P450 3A4 (CYP3A4)
menjadi metabolit 4-hidroksialprazolam dan alfa-hidroksialprazolam.
• Alprazolam dan metabolitnya disaring di ginjal dan diekskresikan dalam
urin. Waktu paruh plasma rata-rata alprazolam adalah sekitar 11,2 jam
pada orang dewasa
 Farmakokinetik Alprazolam

Description
Onset of Tx Effect 1 hour1
Peak Plasma (Tmax) 1 or 2 hours1
Half-life Adult (T1/2) 11 hours1

Half-life Elderly (T1/2) 16.3 hours1

Steady State reached within 7 days2

Tx = Treatment
Protein Binding 80%1

1) Latest BPOM Approved Xanax Local Product Document 2020; 2) Alprazolam Product Monograph 2019.
 Alprazolam Speed of Action
According to several measures, Alprazolam demonstrated a Fast onset of action in majority of patients.
In patients treated with Alprazolam, 90% of the peak benefit occurred within 1st hour post-dose.

Results from a 9-week, open-label, switch-over study in 30 patients with DSM-IV panic disorder. Patients stable on alprazolam compressed tablet for 3 weeks were
switched to alprazolam extended release. Analysis of profile data derived from the clinician and patient from daily diary records was used to determine magnitude of benefit.

DSM = Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders

Sheehan DV, et al. The speed of onset of action of alprazolam-XR compared to alprazolam-CT in panic disorder. Psychopharmacol Bull. 2007;40(2):63-81.
 Perbaikan Ansietas and Serangan Panik
During 6 weeks of Tx, Alprazolam significantly more effective than placebo, based on HAM-A
scores and % of patients experiencing freedom from panic attacks.

Data from a double-blind, placebo-controlled, flexible-dose (1-10 mg/d), multicenter, 6-week study (n=209) comparing regular alprazolam given four times per day with placebo in adult patients, evaluated
with the Structured Clinical Interview for DSM-III-R in order to establish a diagnosis of panic disorder and extensive phobic avoidance (agoraphobia with panic attacks) or limited phobic avoidance. Results are
calculated using LOCF.
LOCF = last observation carried forward; HAM-A = Hamilton Rating Scale for Anxiety; DSM-III-R = Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Third Edition-Revised; Tx = Treatment
Pecknold J, et al. A double-blind, placebo-controlled, multicenter study with alprazolam and extended-release alprazolam in the treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol.
1994;14(5):314-21.
 Alprazolam Efficacy & Safety Benefits Over Diazepam
After 4 weeks of Treatment, patients receiving Alprazolam show:
1.Marked or moderate improvements in Anxiety symptoms vs Diazepam.
2.Lower incidence of several common side effects vs Diazepam.

Side Effect Alprazolam Diazepam

(n=1717) (n=629)

Drowsiness 36% 49%

Lightheadedness 19% 24%

Dry mouth 13% 11%

Depression 12% 17%
Confusion 9% 14%
Tachycardia 8% 7%
Blurred vision 7% 9%
Common side effects reported in placebo-controlled clinical trials that occurred with significantly
different incidence in patients on alprazolam compared to diazepam (P<0.005)

Dawson GW, Jue SG, Brogden RN. Alprazolam. Drugs. 1984;27:132-47.

 Klonazepam
• Durasi kerja yang panjang
• T1/2 yang panjang, pemberian dapat 2 kali sehari tanpa munculnya
kecemasan interdose
• Dalam studi Sheng Ming Wang et al mengenai Efficacy dan Safety dari
benzodiazepine didapatkan Kejadian efek samping pada penggunaan
klonazepam lebih rendah dibandingkan benzodiazepin jenis lain
• Insiden efek samping pada grup klonazepam, alprazolam, dan lorazepam
adalah 26.7% (n=20), 48.4% (n=31), and 43.9% (n=18)
 Group
Adverse event p value
Clonazepam Alprazolam Lorazepam
Total 20 (26.7) 31 (48.4) 18 (43.9) <0.05
Somnolence 7 (9.3) 23 (35.9) 6 (14.6) <0.001
Ataxia 0 0 0
Gastrointestinal 1 (1.3) 3 (4.8) 4 (9.8) NS
symptoms
Sexual dysfunction 0 (0) 1 (1.6) 2 (4.9) NS
Dizziness 6 (6.7) 6 (9.4) 2 (4.9) NS
Agitation 1 (1.3) 0 (0) 2 (4.9) NS
Headache 1 (1.3) 3 (4.8) 3 (7.3) NS
Memory problem 2 (2.7) 7 (10.9) 1 (2.4) NS
 Group

Variable
Clonazepam (n=75) Alprazolam (n=64) Lorazepam (n=41)

CGI-S Tidak ditemukan

Baseline 4.92±0.93 4.92±0.97 4.76±0.99 perbedaan bermakna
Week 6 2.76±0.80 2.77±0.79 2.90±0.89
efikasi antara
Change
*
2.16±1.12
†
2.16±1.03
†
1.85±0.94
† klonazepam, alprazolam,
CGI-anxiety
dan lorazepam,
menggunakan CGI
Baseline 4.89±0.94 4.78±0.95 4.78±1.15
(Clinical Global
Week 6 2.63±0.75 2.69±0.73 2.88±1.01
* † † †
Impression)
Change 2.27±1.15 2.09±0.94 1.90±0.99
CGI-sleep
Baseline 3.73±1.42 3.56±1.48 3.78±1.39
Week 6 2.07±0.78 2.08±0.98 2.34±0.97
* † † †
Change 1.67±1.19 1.48±1.08 1.44±1.12
 Pregabalin
• Pregabalin commonly used as a seizure drug
• Pregabalin has often been given to psychiatric patients with off
label use.
• Pregabalin acts on the α2δ subunit of voltage-triggered calcium
channels.
• Based on genomic data, voltage-triggered calcium channels are
associated with various psychiatric disorders, but the
association with anxiety has not been proven.
• However, there is some evidence that pregabalin can be used to
treat anxiety
 3 Roles of Pregabalin:
Anxiolytic, Analgesic, Anticonvulsant1-4
Pregabalin: reduce excessive neuronal
activity in 3 areas of the pain pathway
(Anxiolytic, Analgesic, Anticonvulsant)
by: 2-4

Reducing Hyper-excitation in
Ascending pain pathways.
Reducing Dysregulation in areas of the
brain associated with pain perception
& modulation.
Restoring inhibitory Descending pain
pathways to normal physiological
Adapted from Kavoussi R et al. Eur Neuropsychopharm. 2006. state.

1. Kavoussi R. Eur Neuropsychopharm. 2006;16:S128-S133. 2. Stahl SM et al. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(6):332-9.
3. Harris RE et al. Anesthesiology. 2013;119(6):1453-64. 4. Bee LA, Dickenson AH Pain. 2008;140(1):209-23.
 Hyperexcited Neuron Modulation with Pregabalin

Blommel ML, Blommel AL. Pregabalin: an antiepileptic agent useful for neuropathic pain. Am J Health Syst Pharm. 2007;64(14):1475-82. 38
Pregabalin
• Tidak memengaruhi kerja GABA baik pada reseptor GABA-A atau
GABA-B
• Pregabalin tidak menambah GABA-mediated responses, tidak
memengaruhi GABA re-uptake inhibiting effects, atau GABA
transaminase-inhibiting effects.
• Kecepatan onset pregabalin pada gangguan cemas sebanding
dengan benzodiazepin
Perbandingan Pregabalin dengan benzodiazepine pada GAD

Benzodiazepines Pregabalin

Bekerja sebagai presynaptic inhibitor dari

Bekerja meningkatkan aktivitas dari sistem pelepasan neurotransmitter pada neuron yang
inhibitory GABA-mediated interneuron. Sistem terstimulasi (excitatory neurotransmitters),
GABA-mediated inhibitory tersebar luas di area termasuk glutamate, aspartate, substance P,
otak, sebesar 20%–50% dari neurotransmitter di calcitonin gene-related peptide and monoamine-
regio otak mediated neurotransmitters (noradrenaline and
serotonin).

Berikatan pada α2-δ subunit protein of the N-

Berikatan pada modulatory site pada kompleks
and P/Q types of calcium channels. Effect inhibisi
reseptor GABA, memfasilitasi efek inhibisi
pelepasan neurotranmiter berhubungan erat
neurotransmitter GABA endogen.
dengan derajat eksitasi dari presynaptic neuron.
GABA = Gamma-aminobutyric acid; GAD = Generalized Anxiety Disorder
Montgomery SA. Expert Opin Pharmacother. 2006;7(15):2139-54.
• Pregabalin pada GAD:
terdapat perbaikan
keluhan yang
bermakna dari
minggu pertama dan
dari ham-a total
score
Risiko relaps menurun pada pemberian pregabalin pada GAD 65%
pada placebo vs 42% pada pregabalin (Lyrica)

Log-rank p<0.0001 vs. placebo

GAD = Generalized Anxiety Disorder Adapted from Feltner D, et al. 2008

Feltner D, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2008;23:18–28.

 More than 95% GAD patients maintain improvement at Week 27 & 51
or shifting from non-responder  Responder (score >2  <2).

>95%
patients

CGI-S = Clinical Global Impression Scale

GAD = Generalized Anxiety Disorder
LOCF = Last Observation Carried Forward

Adapted from Montgomery SA, et al. 2013

Montgomery S, et al. Curr Med Res Opin. 2013;29(10):1223-30.

 Patients received treatment with an SSRI/SNRI for 8 weeks.
Partial responders were then randomized to 8 weeks of double-blind adjunctive treatment with either LYRICA or placebo.

GAD = Generalized Anxiety Disorder; HAM-A = Hamilton Anxiety Rating Scale; SNRI = Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitor;
SSRI = Selective Serotonin Reuptake Inhibitor
Rickels K, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2012;27:142–50.
 LEVEL OF EVIDENCE: TREATMENT FOR GAD (RANZCP 2018)

GAD = Generalized Anxiety Disorder

Adopted from: Andrews G, et al. Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for the treatment of panic disorder, social anxiety
disorder and generalised anxiety disorder. Aust NZ J Psychiat. 2018;52(12):1109-72.
 Meta-analysis of anxiety disorders treatment
Effect size (ES) were 2.25 for serotonin–noradrenaline reuptake inhibitors (SNRI, n=23 study arms), and 2.15 for benzodiazepines (n=42).

Treatments for anxiety disorders

(all anxiety disorders pooled). Pre–
post effect sizes (Cohen’s d) and
95% confidence intervals. Black:
drugs; white: psychological
therapies; grey: control groups. n,
number of studies. CBT, cognitive
behavioural therapy; SSRIs,
selective serotonin reuptake
inhibitors; TCAs, tricyclic
antidepressants.

Bandelow et al. Int Clin Psychopharmacol 2015;30(4):183–92.

 STRENGTH OF EVIDENCE: GAD TREATMENT

* = Conflicting data; SNRI = Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitor; SSRI = Selective serotonin reuptake inhibitor; TCA = Tricyclic Antidepressants; XL = extended release; XR = extended release; (-ve) = negative.
Adopted from: Katzman MA, et al. Canadian clinical practice guidelines for the management of anxiety, posttraumatic stress and obsessive-compulsive disorders. BMC Psychiatry
2014;14(S1):1-83.
 PERBANDINGAN KUALITATIF TERHADAP
EFEKTIVITAS KELAS TERAPI PADA GAD

Adapted from Montgomery et al. 2006

Montgomery SA. Expert Opin. Pharmacother. 2006;7(15):2139-54
PERBANDINGAN KUALITATIF TERHADAP
TOLERABILITAS KELAS TERAPI PADA GAD

Adapted from Montgomery et al. 2006

Montgomery SA. Expert Opin. Pharmacother. 2006;7(15):2139-54

Kesimpulan
• Gangguan cemas merupakan gangguan psikiatri yang cukup sering
ditemukan pada layanan primer yang perlu ditatalaksana secara bio-
psiko-sosial
• Banyak jenis psikofarmaka yang dapat digunakan untuk
menatalaksana kondisi cemas
• First line therapy saat ini adalah golongan SSRI dan SNRI
• Masing masing terapi mempunyai efektivitas terhadap gangguan
cemas sehingga perlu pertimbangan yang selektif dalam memberikan
pengobatan pada kasus gangguan cemas
TERIMA KASIH

t_tuahta@yahoo.com