PRESCRIPTION

D’ANTI-INFECTIEUX
Optimisation par le dosage des
anti-infectieux et la détermination des
Concentrations Minimales Inhibitrices (CMI)
PRÉFACE
Professeur Jason A. Roberts
L'objectif de ce livret est de fournir des recommandations pratiques
aux professionnels de santé afin d'améliorer la prescription des
antibiotiques et ainsi d’améliorer la guérison des patients.
Ce document souligne l’importance de la sensibilité d’un pathogène
aux antibiotiques (décrit par la concentration minimale inhibitrice,
CMI) et des changements potentiels de la pharmacocinétique dans
le choix et le dosage des antibiotiques. La pratique actuelle ne fait pas
pleinement usage de notre connaissance de la pharmacocinétique et
de la pharmacodynamie. Une meilleure connaissance des CMI des
bactéries pourrait nous aider à optimiser le traitement du patient.
La plupart des recommandations de cette brochure ont été extraites
de la littérature scientifique et ont été citées lorsque nécessaire.
Les recommandations supposent également des ressources qui
pourraient ne pas être disponibles dans certains pays, ou dans des
établissements de santé régionaux ou plus petits encore.
J'espère que cette brochure informera, encouragera et soutiendra
les professionnels de santé qui souhaitent améliorer le dosage des
antibiotiques dans le but d’accélérer le rétablissement des patients,
et éventuellement de limiter l’émergence d'agents pathogènes
résistants aux antibiotiques.
Jason A. Roberts PhD, B Pharm (Hons), B App Sc, FSHP
Professeur de Médecine et de Pharmacie à l’Université du Queensland.
Centre de recherche clinique et Centre de pharmacodynamique
translationnelle anti-infectieuse, École de pharmacie,
Université du Queensland, Brisbane, Australie.
INTRODUCTION
L’usage répandu des antimicrobiens et leur utilisation inappropriée
de manière récurrente dans tous les pays a entraîné l’émergence de
résistances aux antibiotiques, avec l’apparition de « superbactéries »
résistantes à la plupart, voire à l’ensemble de ces médicaments. De
plus, l’arsenal d’antibiotiques efficaces et disponibles s’avère limité,
et seuls quelques nouveaux antibiotiques sont actuellement en cours
de développement.
Il est donc essentiel d’optimiser au maximum l’utilisation des
antibiotiques qui sont encore efficaces. Ceci est particulièrement vrai
dans le cas des patients gravement malades, et d’infections à bactéries
multirésistantes , qui sont plus difficiles à traiter.
Par conséquent, la prévention et le traitement des infections doit être
améliorée en:
■ u tilisant des antimicrobiens uniquement lorsqu'il existe une
indication fondée sur des preuves ;
■ o ptimisant le dosage des antimicrobiens (l’administration
d’antimicrobiens) ce qui permettra aux patients de guérir plus rapidement
et ralentir l’émergence de la résistance ;
■ instaurant une surveillance continue des profils de sensibilité aux
antimicrobiens et des Concentrations Minimales Inhibitrices (CMI) par
le laboratoire de microbiologie afin d’orienter le choix des traitements
empiriques de manière fiable.
CE LIVRET SE FOCALISERA SUR :
■ les principes d'optimisation de la prescription d'antibiotiques
et de leur dosage pour traiter les infections bactériennes (non-
mycobactéries), bien que les principes s'appliquent également aux
anti-mycobactériens, aux antiviraux et aux antifongiques.
■ l'intérêt de déterminer la CMI pour personnaliser l’antibiothérapie,
en particulier pour traiter les patients critiques et les bactéries
résistantes aux médicaments.
Le but de ce livret est de fournir des informations générales aux
professionnels de santé, et de renforcer leurs connaissances sur
l’optimisation des dosages chez les patients.
Pour une lecture facilitée et l’obtention des
références, reportez-vous aux points clés de chaque
chapitre qui figurent en encadrés. Les dix points clés
principaux sont résumés dans les pages 36 à 39.
3
SOMMAIRE
POURQUOI L'OPTIMISATION DU TRAITEMENT
ANTIBIOTIQUE EST IMPORTANTE ?
Principes de prescription des antibiotiques .........................6
Objectifs du traitement antibiotique ....................................6
Principes du dosage des antibiotiques .................................7
Définitions de la pharmacocinétique (PK)
et de la pharmacodynamie (PD) ...........................................9
Caractéristiques pharmacocinétiques des antibiotiques .....10
Classifications pharmacodynamiques des antibiotiques ......11
Qu'est-ce que le suivi thérapeutique pharmacologique (TDM) ? .12
Populations de patients dont la pharmacocinétique
peut être altérée .................................................................. 13
L'effet des altérations de PK sur le dosage des médicaments...14
QUELLE EST L’UTILITÉ DE LA CMI ?
Qu'est-ce que la CMI ? ......................................................... 16
Méthodes de mesure des CMI et antibiogrammes ............ 18
Quels sont les seuils cliniques de la CMI ? ........................ 20
Importance de la CMI pour la sélection des antibiotiques....22
Importance de la CMI pour définir le meilleur schéma
posologique médicamenteux ..............................................24
i. Eviter le sous-dosage ................................................... 24
ii. Minimiser les fortes doses pour réduire les coûts ...... 26
4 5
MISE EN ŒUVRE DU TDM DANS LA
PRATIQUE QUOTIDIENNE
I mportance d'un échantillonnage biologique
précis et dosage de médicaments ........................................27
Déterminer quelle nouvelle dose et quel mode
d’administration doivent être utilisés................................... 28
Optimiser le dosage des médicaments avec
les principales classes d'antibiotiques ................................ 30
Pour quels patients/médicaments, le TDM doit-il
être mis en place ? ................................................................ 30
L'équipe en charge de l’optimisation des posologies ...........31
CONCLUSION 32
GLOSSAIRE 33
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 34
10 POINTS CLÉS 36
OPTIMISATION DE LA PRESCRIPTION VIA
LE DOSAGE DES ANTIBIOTIQUES ET LA CMI
 POURQUOI L'OPTIMISATION DU TRAITEMENT
ANTIBIOTIQUE EST IMPORTANTE ?

Figure 2 : Une antibiothérapie rapide et efficace augmente le taux de survie.

Adapté de Kumar A et al. Crit Care Med. 2006;34(6):1589-96

LE TAUX DE MORTALITÉ AUGMENTE DE 7 % POUR CHAQUE

HEURE DE RETARD DANS L'INITIATION DES ANTIBIOTIQUES
CHEZ LE PATIENT EN CHOC SEPTIQUE
POURQUOI L'OPTIMISATION DU TRAITEMENT

Nombre de patients en choc septique (%)

Taux de survie des patients (%)
ANTIBIOTIQUE EST IMPORTANTE ? 100 Patients recevant une antibiothérapie efficace

80

Principes de prescription des antibiotiques 60

Les antibiotiques devraient toujours être prescrits en tenant 40

compte des bonnes pratiques du bon usage des antibiotiques. Un
20
ensemble de rappels des règles figure sous le nom du “MINDME”
(Figure 1), Ces règles ont été conçues par David Looke et John 0
Ferguson en 2005. [Therapeutic Guidelines: Antibiotic, 2014] 0 1 2 3 4 5 6 9 12 24 36
Temps depuis le début de l’hypotension (h)

Figure 1 : Les règles d'or de la prescription des antibiotiques : MINDME

D’après Therapeutic Guidelines : Antibiotic. .Version 15, 2014.
M La Microbiologie guide la thérapie dans la mesure du possible
I Les Indications doivent être fondées sur des preuves
N Le spectre le plus étroit est Nécessaire
D Le Dosage doit être adapté au site et au type d'infection
M Minimiser la durée du traitement
E Assurer une monothérapie dans la plupart des cas
Principes de la prescription des antibiotiques
La prescription des antibiotiques nécessite la prise en compte des
interactions entre le métabolisme (ou la physiologie) du patient
(HÔTE), la sensibilité ou CMI* de l’agent pathogène (BACTERIE),
le spectre d'activité de l’antibiotique et ses propriétés chimiques
(MÉDICAMENT). (Figure 3).
Figure 3: Interactions entre le patient, l’agent pathogène et l’antibiotique

L’antibiothérapie est basée sur le choix de HÔTE

l'antibiotique le plus approprié associé à une Pharmacocinétique (PK) Infection et inflammation
dose et à une durée de traitement efficaces. (concentration (Effet)
du médicament)

Objectif de l’antibiothérapie. Dose MÉDICAMENT BACTÉRIE CMI

Un clinicien en charge d’un patient doit appliquer les principes
MINDME lors de la prescription des antibiotiques pour tenter
d'éradiquer le ou les agents pathogènes bactériens du site de
l’infection. Cependant, l'éradication du pathogène ne signifie pas
nécessairement que le patient sera guéri.
Par exemple, en cas de sepsis et de choc septique, la réponse inflammatoire
du patient peut jouer un rôle clé dans la guérison de l'infection. Dans le cas
d'une infection sévère, les processus inflammatoires peuvent entraîner
un dysfonctionnement des organes et conduire au décès du patient.
Pour cette raison, la mise en place précoce d’un traitement antibiotique
approprié est essentiel pour réduire la charge bactérienne responsable
de la réponse inflammatoire. (Figure 2)
pharmacodynamie (PD)
Les schémas posologiques d'un médicament spécifique sont
définis pour les infections mineures ou modérées. Cependant, la
pharmacocinétique antibactérienne (PK †) peut être extrêmement
différente en cas d'infection sévère.
*La CMI est la plus faible concentration d’un antibiotique qui inhibe la croissance d'un micro-
organisme. Elle permet de mesurer la sensibilité de l’agent pathogène à un antibiotique.
†
PK décrit la relation entre la dose de médicament administrée et la concentration qui
en résulte dans l’organisme.

6 7
POURQUOI L'OPTIMISATION DU TRAITEMENT POURQUOI L'OPTIMISATION DU TRAITEMENT
ANTIBIOTIQUE EST IMPORTANTE ? ANTIBIOTIQUE EST IMPORTANTE ?

Par exemple, chez les patients gravement malades, il existe une

La connaissance des CMI locales est un paramètre très
variabilité importante des concentrations d’antibiotiques dans le
important pour les cliniciens permettant ainsi de guider
sérum (le dysfonctionnement d’un organe affecte fortement la PK)
le choix des traitements empiriques (choix et posologie
comme le montre la Figure 4 ci-dessous pour les antibiotiques de
de l’antibiotique) aussi bien chez les patients
la famille des bêta-lactamines chez les patients en unités de soins
gravement malades que chez ceux qui ne le sont pas.
intensifs. [Roberts, 2014] La plus grande variabilité est observée
pour la pipéracilline.
Définition de la pharmacocinétique (PK) et de la
Figure 4. Définition des concentrations des antibiotiques de la famille des béta-
Lactamines utilisées chez les patients
pharmacodynamie (PD)
Adapté de Roberts JA et al. Clin Infect Dis. 2014;58:1072-1083 La pharmacocinétique (PK) décrit la relation entre la dose de
Médiane, écart interquartile et l’étendue sont représentés. L’axe y est représenté en échelle log2. médicament administrée et la concentration qui en résulte dans
1024
l’organisme. La PK comprend les processus physiologiques
CONCENTRATIONS EN ANTIBIOTIQUES
d'absorption, de distribution, de métabolisme et d’élimination.
Concentration (en microgrammes/mL)

OBSERVÉES À 50 % DE L'INTERVALLE DE DOSAGE

256
La pharmacodynamie (PD) décrit l’intéraction entre la concentration
64 d’un médicament et son effet pharmacologique. Elle corrèle la
concentration de l’antibiotique à sa capacité à détruire l'agent
16 pathogène ou à empêcher sa croissance. Elle est généralement
décrite par le terme CMI.
4
PK: les effets de
1 l'organisme sur le
médicament
0,25
e

ne

e
llin

illin

im

on

èm

lin
oli

nè
iax
fép
ici

cil
pic

én
faz

pé
ox

ftr

ra
Cé

rip
Am

Cé

ro
Am

Ce

pé
Do

Mé

Pi

1024 PD: les effets du

CONCENTRATIONS EN ANTIBIOTIQUES
OBSERVÉES À 100 % DE L'INTERVALLE DE DOSAGE médicament sur
256 l'organisme
Concentration (μg/mL)

64
PK/PD évalue la relation « dose ; concentration,
16 effet » et prédit le temps de réponse résultant de
4
l’administration d’une dose de médicament.

0,25 Relation PK/PD

≥ ≥
e

ne

PK PD
llin

illin

im

on

èm

lin
oli

nè

cil
iax
fép
ici

pic

én

Dose Concentration Effet

faz

éra
pé
ox

ftr
Cé

rip
Am

Cé

ro
Am

Ce

Pip
Do

Mé

Les schémas posologiques étant définis lors de l'utilisation de

Modifier les modalités d'administration du médicament (posologie,
nouveaux antibiotiques dans les pratiques cliniques, les agents
voie, fréquence d’administration, et vitesse d’administration)
pathogènes traités sont généralement sensibles. Cependant, au
permet de garantir un effet antibiotique maximal et à minimiser
fil du temps, la sensibilité peut diminuer (augmentation des CMI),
les effets indésirables, en tenant compte de la manière dont le
réduisant la probabilité de succès clinique de l’antibiotique avec les
médicament est éliminé par l’organisme. Si des doses suffisantes
schémas posologiques recommandés.
sont utilisées, cela peut diminuer la probabilité d'émergence d'une
résistance des bactéries aux antibiotiques.
8 9
POURQUOI L'OPTIMISATION DU TRAITEMENT POURQUOI L'OPTIMISATION DU TRAITEMENT
ANTIBIOTIQUE EST IMPORTANTE ? ANTIBIOTIQUE EST IMPORTANTE ?

Caractéristiques pharmacocinétiques des antibiotiques Classifications pharmacodynamiques des antibiotiques

Les variations de PK peuvent être induites par la nature hydrophile ou
lipophile de l’antibiotique (Pea, 2005) (Figure 5), ainsi que par une
défaillance d'organe pouvant résulter d'infections sévères (comme on
peut l’observer chez les patients en soins intensifs).
Un PK radicalement altérée est plus susceptible de se produire avec un
médicament hydrophile à libération rénale.
Par exemple, le volume de distribution (Vd), qui est le volume théorique
dans lequel le médicament devrait être reparti pour être à la même
Différents profils d’antibiotiques sur un intervalle de dosage (ou une
période de 24 heures) ont été associés à des effets PD maximaux.
Figure 6 : description des trois différentes classifications pharmacodynamiques
des antibiotiques : temps-dépendants, concentration dépendants et à la fois
temps et concentrations-dépendants.
Adapté de Roberts and Lipman, Crit Care Med. 2009;37(3): 840-5

Concentration (μg/mL)
Cmax /CMI Concentration dépendante
concentration que celle mesurée dans le plasma, augmente avec (par ex. les aminoglycosides)
l'insuffisance rénale due à la rétention d'eau et à l'insuffisance hépatique.
Avec les médicaments hydrophiles, le Vd est généralement augmenté AUC/CMI
et, par conséquent, il est nécessaire d'utiliser des doses antibiotiques (par ex. les fluoroquinolones)
initiales plus élevées pour atteindre les concentrations thérapeutiques
sur le site de l'infection. Temps dépendant
Pour les antibiotiques hydrophiles et lipophiles, les modifications (par ex. les bêta-lactamines)
de la fonction rénale et/ou hépatique peuvent avoir un impact sur T > CMI
la clairance antimicrobienne. Cependant, les effets semblent être CMI
beaucoup plus importants pour les antibiotiques à élimination rénale.
Cmin
Figure 5 : Effets des infections sévères et de l’inflammation sur les propriétés Temps (heures)
pharmacocinétiques, en fonction des propriétés physicochimiques des antibiotiques.
Adapté de Roberts and Lipman, Crit Care Med. 2009;37(3):840-51. • Les antibiotiques temps-dépendants présentent des effets microbiologiques
maximaux lorsque leurs concentrations sont maintenues au-dessus de la
ANTIBIOTIQUES ANTIBIOTIQUES CMI aussi longtemps que possible tout au long de l'intervalle de dosage.
HYDROPHILES LIPOPHILES • L es antibiotiques concentrations-dépendants ont des effets maximaux
qui sont induits par l’ampleur du pic correspondant à la concentration
• Faible Vd • Vd élevée
maximale de l’antibiotique par rapport à la CMI du pathogène.
• CL rénale prédominante • CL hépatique prédominante
PK générale • D'autres antibiotiques possèdent des caractéristiques à la fois temps et
• Faible pénétration • Bonne pénétration concentrations-dépendants.
intracellulaire intracellulaire

• Vd reste inchangée
Figure 7 : Catégorisation des antibiotiques en fonction des caractéristiques de PD.
• $Vd
Adapté de Roberts and Lipman, Crit Care Med. 2009; 37(3):840-51.
PK altérée • CL$ou #selon la • CL$ou #selon la
fonction rénale fonction hépatique Antibiotiques Bêta-lactamines Aminoglycosides Fluoroquinolones
Carbapénèmes Métronidazole Aminoglycosides
• Bêta-lactamines • Fluoroquinolones Linézolides Fluoroquinolones Azithrimycine
• Aminoglycosides • Macrolides Erythromycine Télithromycine Tétracyclines
Clarithromycine Quinupristine/ Glycopeptides
Exemples • Glycopeptides • Lincosamides Lincosamides dalfopristine Tigécycline
• Linézolide • Tigécycline Quinupristine/
dalfopristine
• Colistine Linézolide

Adaptation de Caractéristiques Temps et

AUGMENTATION DOSE INITIALE Concentration-
de destruction Temps-dépendant concentration-
la prescription INITIALE DE LA DOSE D’ANTIBIOTIQUE dépendant
de PD dépendant
antibiotique D’ANTIBIOTIQUE INCHANGÉE
Index optimal T > CMI Cmax / CMI AUC0-24 / CMI
Vd – Volume de distribution, CL – clairance de PD

10 11
POURQUOI L'OPTIMISATION DU TRAITEMENT POURQUOI L'OPTIMISATION DU TRAITEMENT
ANTIBIOTIQUE EST IMPORTANTE ? ANTIBIOTIQUE EST IMPORTANTE ?

Dans le cas d'une CMI élevée (dépassant le seuil de sensibilité), il faudra
parfois modifier la posologie ou le choix de l’antibiotique. Si la CMI est
légèrement élevée, l’ajustement de la posologie peut permettre la
réussite du traitement.
Par exemple, en présence d'une CMI légèrement plus élevée (par
exemple, une dilution supérieure à la concentration sensible critique d'un
antibiotique qui définit si une espèce bactérienne est sensible ou résistante
à l’antibiotique), un aminoside permettrait d’obtenir de meilleurs résultats
avec une dose quotidienne plus élevée pour augmenter l’amplitude de
la concentration maximale. Au contraire, une bêta-lactamine doit être
administrée à des doses plus fréquentes ou en perfusion prolongée pour
maintenir la concentration de l’antibiotique toujours au-dessus de la CMI.
Qu'est-ce que le suivi thérapeutique
pharmacologique (TDM) ?
Populations de patients susceptibles de présenter
une altération du PK
Certains groupes de patients connaissent des changements
physiopathologiques pouvant conduire à des concentrations de médicaments
très faibles, et subthérapeutiques et sont donc beaucoup plus difficiles à traiter.
Il s’agit habituellement de patients gravement malades atteints de sepsis ou
de choc septique, de dysfonctionnement des organes, immunodéprimés
ou des patients affaiblis. Les patients qui ont reçu des volumes élevés de
liquides en réanimation, ceux qui ont des défaillances rénales ou hépatiques
(métabolisme médicamenteux modifié) ou ceux qui suivent plusieurs
thérapies à la fois (interactions médicamenteuses) pourraient également
présenter des concentrations en médicaments altérées.
Figure 9 : Principales populations de patients dont la pharmacocinétique est modifiée

Le suivi thérapeutique pharmacologique (TDM) désigne le Source de

modification Population de patients
dosage des médicaments dans les fluides biologiques (par Pharmacocinétique
exemple, dans le sang ou le plasma). Physiopathologie • 
Sepsis et choc septique (défaillance fréquente d'un
Le TDM est utilisé pour personnaliser le dosage (dose, voie aigüe organe). Ces patients incluent ceux avec :
d’administration, fréquence) et assure une forte probabilité • une augmentation de la clairance rénale (ARC),
augmentation de la clairance de la créatinine (>130 ml/
de succès thérapeutique, avec une faible toxicité min) est associée à une augmentation de la clairance
rénale des médicaments et à la diminution des
Bien qu’il soit plus souvent utilisé pour les antibiotiques à spectres concentrations en antibiotiques. ; [Udy, 2012]
• un traitement rénal substitutif (RRT) est associé à une
étroits (comme les aminoglycosides et les glycopeptides), grande variabilité des concentrations en médicament, à
l'utilisation du TDM est de plus en plus fréquente en raison : la fois infra- et supra-thérapeutiques [Jamal, 2015]
■ du nombre croissant de patients pour lesquels la PK ne peut • une oxygénation extracorporelle par membrane (ECMO)
a des effets variables sur les concentrations de
être prédite (par exemple, maladies graves, comorbidités différents médicaments, ce qui les rend généralement
importantes, troubles métaboliques et les personnes âgés), infra- ou supra-thérapeutique [Shekar, 2014]
■ de la baisse de sensibilité des bactéries, ce qui peut nécessiter des • Immunosuppression : neutropénie fébrile chez les patients
doses antibiotiques plus élevées pour atteindre des concentrations greffés. Ces patients peuvent présenter une altération des
propriétés pharmacocinétiques et avoir des infections dues
thérapeutiques maximisant le succès du traitement. à des agents pathogènes avec des CMI plus élevées
• Traumatisme
Figure 8 : Critères d’utilisation du TDM • Neurochirurgie
• Brûlures
Facteurs liés aux • Une grande variabilité entre les sujets • Insuffisance rénale ou hépatique aiguë
médicaments • Un petit indice thérapeutiquea • Endocardite
(tous doivent • Une relation concentration-effet (ou toxicité) bien établie (ou les deux) • Infections osseuses et articulaires : la pénétration
figurer) • Une réponse thérapeutique qui n'est pas évidente antibiotique peut être faible.

Facteurs liés • Interactions médicamenteuses suspectées Physiopathologie • Obésité

aux patients • Effets indésirables/toxicité du médicament
de référence • Personnes âgées
(un facteur au • Suspicion d’abus médicamenteux
• 
Mucoviscidose : les patients pourraient avoir une
moins doit être • Échec inexpliqué du traitement
pharmacocinétique altérée et des infections par des agents
présent) • Non-conformité suspectée pathogènes ayant des CMI plus élevées
Facteurs • b actéries multirésistantes (ou CMI élevée pour plusieurs antibiotiques) • Pédiatrique
pathogènes [Magiorakos, 2012] • 
Dysfonctionnement d'organe préexistant (par exemple,
maladie chronique du rein)
a
Indice thérapeutique : rapport entre la dose toxique et la dose thérapeutique d'un médicament,
utilisé comme mesure de la sécurité relative du médicament pour un traitement particulier. • Perfusion sanguine limitée des tissus périphériques

12 13
POURQUOI L'OPTIMISATION DU TRAITEMENT POURQUOI L'OPTIMISATION DU TRAITEMENT
ANTIBIOTIQUE EST IMPORTANTE ? ANTIBIOTIQUE EST IMPORTANTE ?

L'effet de l’altération du PK modifié sur la posologie

Les effets de l’altération physiopathologique du PK sont résumés
dans la Figure 10. Dans celle-ci, on constate que les effets sur la
clairance et sur le volume de distribution peuvent conduire à des
concentrations modifiées et à des effets sur le traitement.

Figure 10 : Effets physiopathologiques sur la pharmacocinétique et les concentrations d'antibiotiques chez les patients gravement malades.
Adapté de Roberts JA et al. Lancet Inf Dis. 2014;14:498-509.

EFFETS PHYSIOPATHOLOGIQUES SUR LA PK

ÉQUILIBRE DES
FLUIDES MODIFIÉ PAS DE DYSFONCTION- Prise en charge
HYPERDYNAMIQUE
Accumulation de DYSFONCTION- NEMENT RÉNAL des organes
,Débit cardiaque
fluides dans le NEMENT des organes et/ou HÉPATIQUE (RRT et/ou ECMO)
troisième espace

Vd et CL
,CL ,Vd ,Vd et+CL ,Vd et ?CL
inchangées

Plasma +Ou,
+Concentrations +Concentrations ,Concentrations
concentrations Concentrations
plasmatiques plasmatiques plasmatiques
« normales » plasmatiques

CL = clairance de la créatinine
Vd = volume de distribution
RRT= thérapie de remplacement rénal
ECMO = oxygénation de la membrane extracorporelle
? CL = augmentation possible de la clairance

14 15
 QUELLE EST L’UTILITÉ DE LA CMI ?

La figure 11 montre le taux de mortalité à trente jours pour les

patients ayant une bactériémie en fonction de la CMI de pipéracilline-
tazobactam. Les patients infectés par Pseudomonas aeruginosa avec
une CMI plus élevée pour pipéracilline-tazobactam présentent une
mortalité plus élevée après 30 jours.
QUELLE EST L’UTILITÉ Figure 11 : Relation entre la CMI et les résultats obtenus chez le patient avec
DE LA CMI ? un traitement antibiotique
Adapté de Tam V et al. Clin Infect Dis. 2008;46:862-7.

Pipéracilline-tazobactame
P = .004
100 Contrôle

Taux de mortalité à 30 jours (en %)

}
Qu'est-ce que la CMI ?
80
La CMI est un élément clé de la relation entre antimicrobien et
micro-organismes. Elle est définie comme étant la plus faible
concentration d’antimicrobien permettant d’inhiber la 60

croissance des bactéries/champignons et permet de mesurer la

sensibilité d’un pathogène à un antimicrobien. 40 P = .673

}
Les CMI sont utilisées pour mesurer la sensibilité 20
d'un pathogène vis à vis d’un éventuel traitement
antimicrobien in vitro. 0

■ Une CMI faible indique une sensibilité plus élevée

à l’antimicrobien,
■ Une CMI élevée indique une sensibilité plus faible
et une résistance potentielle à l’antimicrobien.
Cependant, l'interprétation de la valeur de la CMI dépend fortement
de l'antibiotique et de l'agent pathogène (par exemple, dans le
traitement d'une méningite, une CMI basse pour Streptococcus
pneumoniae et la ceftriaxone, la souche peut être considérée comme
résistante en raison d'une diminution probable de la pénétration de
l'antibiotique dans la barrière cérébrale)
CMI 32 à 64 μg/ mL CMI ≤ 16 μg/mL
La figure 12 montre un lien direct entre la CMI de la vancomycine
et les taux d'échec au traitement chez les patients présentant une
infection à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM).
Figure 12 : Relation entre la CMI et l’échec du traitement à la vancomycine
chez les patients atteints de SARM.
Adapté de Stevens DL. Clin Infect Dis. 2006;42:S51–7.
60
Taux d’échec (%)

L’antibiogramme et la mesure des CMI ont pour 51

50
but de prédire le succès ou l'échec d’un traitement
choisi. 40

30
La valeur de la CMI permet au clinicien de :
■ sélectionner l'antibiotique le plus approprié : de nombreuses études 20 31
22
ont démontré un lien direct entre la CMI et les résultats du traitement 27
10
donné au patient, comme le montrent les Figures 11 et 12 ci-contre.
0
■ Personnaliser la prescription de l’antibiotique en tenant compte de
la sensibilité de l’agent pathogène (CMI) associée au profil du patient
et des paramètres PK du médicament grâce à l'utilisation du TDM.
La CMI permet de définir l’exposition cible qu’une optimisation du 0 0.5 1.0 1.5 2.0
CMI en μg/mL
schéma posologique antimicrobien devrait permettre d’atteindre.

16 17
QUELLE EST L’UTILITÉ DE LA CMI ?
Méthodes de détermination des CMI
et antibiogrammes
L'activité antimicrobienne peut être mesurée à l'aide de différentes
méthodes in vitro.
Selon la méthode employée, les résultats sont exprimés sous la forme :
■ de catégories de sensibilité (sensible [S], intermédiaire [I], ou
résistant [R]).
L'interprétation de la sensibilité dose dépendante (SDD) est une
nouvelle catégorie pour les antibiogrammes. Elle implique que
la sensibilité d'un pathogène dépend du schéma posologique
choisi pour le patient.
Pour obtenir des concentrations susceptibles d'être cliniquement
efficaces contre les isolats dans la catégorie SDD, il convient
d'augmenter l'exposition à l’antibiotique (en utilisant des doses
plus élevées et/ou plus fréquentes), ce qui offre les meilleures
chances d'une couverture adéquate (CLSI M100 - S29, 2019).
La catégorie « non sensible » (NS) s'applique aux souches pour
lesquelles seul un seuil de sensibilité est défini en raison de
l'absence ou de la rareté de souches résistantes.
■ et/ou d’estimations quantitatives de l'activité de l’antibiotique,
CMI. Les unités de mesure des CMI sont des microgrammes par
millilitre (μg/mL). Les CMI représentent actuellement l'estimation
la plus précise de l'effet antimicrobien in vitro.
Les valeurs de la CMI dépendent de la méthode
utilisée, du type d’antibiotiques, de l'espèce
bactérienne et de l'isolat.
■ Macro/micro-dilution en milieu liquide ou dilution en gélose
Ce sont les méthodes de référence pour mesurer les CMI. La
procédure consiste à préparer des dilutions à raison de deux d'un
antibiotique dans un milieu de croissance liquide ou solide. Le milieu
contenant des concentrations décroissantes d’antibiotiques est
inoculé avec une suspension bactérienne, incubé pendant une nuit,
puis la croissance bactérienne visible est examinée. La CMI est la plus
faible concentration en antibiotique qui empêche la croissance d’un
microorganisme.
■ Bandelette contenant un gradient prédéfini et continu de
concentrations d'antibiotiques. (ETEST®)
Ce sont des bandelettes « prêtes à l'emploi » composées d'un gradient
de concentration d'un agent antibiotique comme indiqué ci-dessous :
18
QUELLE EST L’UTILITÉ DE LA CMI ?
La face supérieure de la bandelette
en plastique est pré-calibrée avec une
échelle de CMI graduée en μg/mL qui
montre le doublement conventionnel
des dilutions ainsi que les valeurs entre
ces deux dilutions (par exemple, 0,75
μg/ml). Les gammes de CMI pour
les produits ETEST® s'étendent sur
15 dilutions à raison de deux. Des
bandelettes contenant 3 plages
de concentration différentes sont
également disponibles (0,016-256
μg/mL, 0,002 à 32 μg/ml et 0,064
à 1024 μg/mL) selon l’antibiotique.
Ces gammes couvrent les valeurs
de CMI qui ont une pertinence
clinique pour la plupart des agents
antimicrobiens et des groupes d'organismes.
■ Antibiogrammes automatisés
Diverses méthodes d’antibiogrammes sont disponibles sur le
marché. La plupart fournissent des résultats dans les 18-24 heures.
Des systèmes automatisés plus rapides, tels que le VITEK® 2, sont
capables de fournir des résultats le jour-même (8-24 heures) pour la
plupart des organismes ayant une importance clinique. La majorité
des systèmes automatisés sont conçus pour tester de nombreux
antibiotiques sur un seul panel ou en une seule carte et couvrent
généralement des concentrations cliniquement pertinentes. Dans
certains cas, les systèmes automatisés peuvent ne pas permettre le
choix du traitement et il sera alors nécessaire de déterminer la CMI
de l'antibiotique. Pour certains patients (par exemple, ceux atteints
de mucoviscidose), il est possible que les résultats d’antibiogrammes
automatisés ne soient pas fiables pour certaines espèces bactériennes
(par exemple Pseudomonas, Burkholderia…)
■ Technique de Diffusion par disque (Kirby Bauer)
La diffusion par disque d’antibiotique est également utilisée, mais
elle ne permet pas de déterminer la CMI. Cette méthode consiste
à placer des disques de papier filtre imprégnés d'antibiotiques
sur une gélose ensemencée avec une suspension standardisée de
micro-organismes. La gélose est incubée pendant une nuit.
L'antibiotique diffuse dans le milieu et si un antibiotique inhibe la
croissance bactérienne, le disque s'entourera d'un halo circulaire
correspondant à une inhibition de croissance bactérienne. La taille
de cette zone est proportionnelle à l'efficacité de l'antibiotique et le
diamètre de la zone est corrélée à une catégorie S, I ou R.
La diffusion par disque est uniquement capable de fournir des résultats
de catégorie S, I ou R et ne peut pas générer de valeurs de CMI.
19
 QUELLE EST L’UTILITÉ DE LA CMI ? QUELLE EST L’UTILITÉ DE LA CMI ?

Quels sont les seuils de concentrations critiques des CMI? Figure 14 : Exemple de seuils critiques définis par l’EUCAST pour le
céfotaxime et Escherichia coli
Une concentration critique est la concentration d'un Adapté d’EUCAST, Development and Validation of EUCAST Disk Diffusion breakpoints.
[http://www.eucast.org/ast_of_bacteria/calibration_and_validation/#c7263].
antibiotique qui définit si une espèce bactérienne est
sensible ou résistante à un antibiotique donné. Céfotaxime – 5µg vs. CMI
E. coli, 288 isolates (319 319 corrélats) (8 sources de données) CMI
60 (μg/mL)
Les concentrations critiques se réfèrent aux CMI qui séparent les souches
pour lesquelles la probabilité de succès thérapeutique est forte de celles R I S 64
50 32
pour lesquelles il existe une forte probabilité d’échec thérapeutique. 16

Nombre d’observations
40 8
■ Le phénotype de résistance dit "sauvage ou de résistance 4

intrinsèque" (ou résistance innée ou naturelle) fait référence aux 30

2
1
espèces bactériennes à l’état naïf ou sauvage. Il n'abrite aucun 0.5
mécanisme de résistance aux antibiotiques qui soit par acquisition 20 0.25

ou par mutation. Lorsque toutes les souches "sauvages" présentent 0.125

10 0.06
une résistance intrinsèque, le test de sensibilité s'avère inutile pour 0.03
cette classe d’antibiotique [Turnidge and Paterson, 2007]. 0
0.016
0.008
Les souches de "type non sauvage" possèdent une résistance

6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
38
40
■
acquise et présentent donc une sensibilité réduite aux antibiotiques. Diamètre de la zone d’inhibition (mm)

Figure 13 : Exemple de seuil épidémiologique pour les types sauvages et non concentrations critiques ECOFF
sauvages et les concentrations critiques pour les infections méningées et non
CMI S≤1, R>2 μg/mL 0.25 μg/mL
méningées, tel que défini par l'EUCAST pour la benzylpenicilline et S. pneumoniae
D’après l'EUCAST CMI distributions and ECOFFs [http://www.eucast.org/mic_distributions_and_ecoffs/] Diamètre de zone S≥20, R<17 mm
Benzypénicilline / Streptococcus pneumoniae
Distribution Internationale des CMI - base de données de référence 2017-05-19 Lorsque la CMI est inférieure ou égale au seuil de sensibilité,
ECOFF
60 l'espèce bactérienne est considérée comme sensible, et lorsqu'elle
Sauvages Non sauvages
est supérieure à cette concentration, la bactérie est considérée
50 S R Méningites comme intermédiaire ou résistante à l'antibiotique.
S I R La classification « intermédiaire » indique que la souche
% micro-organismes

40 Infections non méningées

bactérienne est inhibée in vitro par une concentration
d'antibiotique associée à un effet thérapeutique incertain et
30
donc qu'une posologie plus forte peut être nécessaire. La catégorie
20
intermédiaire est également utilisée en raison de la variabilité
inhérente aux tests de détermination de la CMI (+/- une dilution).
10 Cependant, le processus de définition de ces seuils suppose en général
une pharmacocinétique normale chez le patient et il ne tient pas toujours
0 compte des populations de patients spécifiques (aux PK modifiées).
4
≤ 0.002
0.004
0.008
0.015
0.03
0.06
0.12
0.25
0.5
1
2

8
16
32
64
128
256
≥ 512

Comme le montre l'exemple ci-dessus, une certaine hétérogénéité

Points critiques
Pour les méningites S ≤ 0.06 and R > 0.06 (μg/mL)
Pour les infections non méningées S ≤ 0.06 and R > 2 (μg/mL)
Le seuil épidémiologique (ECOFF) permet de
différencier deux types de populations :
"type sauvage" et "type non sauvage", selon les
valeurs de CMI.
CMI (μg/mL) des valeurs de CMI peut exister au sein des différentes catégories.
Les tests de sensibilité qui fournissent une interprétation basée
ECOFF
sur la catégorisation de la souche peuvent ne pas toujours être
0.064 μg/mL
suffisants. Il peut parfois être nécessaire de déterminer la CMI vraie.
Chez les patients où la pharmacocinétique change
considérablement, les concentrations critiques
déterminant les catégories S, I, R ne sont pas toujours
appropriées et la connaissance de la CMI est nécessaire
pour optimiser le choix et la posologie du traitement.

20 21
QUELLE EST L’UTILITÉ DE LA CMI ? QUELLE EST L’UTILITÉ DE LA CMI ?

L'importance de la CMI pour la sélection des

QUE FAIRE ?
antibiotiques
8 μg/mL est la plus haute CMI que l'ampicilline est susceptible de couvrir.
En combinant la connaissance des spectres d'action des différents
Vos options sont donc les suivantes :
antimicrobiens et leurs posologies, la CMI permet la sélection du
■ augmentation de la dose à 2g en IV toutes les 4 à 6 heures
traitement antimicrobien le plus approprié.
(dose maximale spécifiée sur la notice) ce qui peut permettre
■ Une CMI basse (inférieure au seuil de sensibilité) signifie que
d’atteindre des concentrations thérapeutiques,
l'antibiotique choisit sera probablement efficace sur la bactérie et
■  choix d’un autre antibiotique dont la CMI est inférieure à la
représente donc un choix de traitement approprié.
concentration critique.
■ Une CMI élevée (supérieure au seuil de sensibilité, c'est-à-dire
intermédiaire ou résistante), signifie que l'antibiotique aura un Compte tenu des autres données de CMI, la ciprofloxacine est très
effet limité ou le traitement sera inefficace. sensible et peut également être utilisée en traitement par voie
IV ou orale (PO*) permettant la poursuite du traitement avec le
Les résultats de l’antibiogramme sont interprétés suivant les bonnes même antibiotique lors du retour à domicile.
pratiques de laboratoire recommandées par les systèmes experts.
Le dosage à 400 mg en IV toutes les 12 heures ou à 500 mg per
Les directives les plus courantes étant le Clinical & Laboratory
os toutes les 12 heures pourrait conduire à des concentrations de
Standards Institute (CLSI) et l’EUropean Committee on
ciprofloxacine suffisantes dans ce cas.
Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST);
ces référentiels sont régulièrement mis à jour et ils contiennent L'indice c†/CMI élevé de la ciprofloxacine, comme indiqué ci-
les dernières informations sur le choix de l'antibiotique à tester dessous, indique que cette molécule est l'une des plus actives,
en fonction de la bactérie isolée, les critères d'interprétation des évitant de recourir à d’autres antibiotiques à spectre plus large,
CMI ainsi que des commentaires éventuels sur le mécanisme de tels que le méropénème. C’est donc le traitement à privilégier. Le
résistance associé, la posologie ou l'utilisation prévue, les règles résultat de la CMI indique également que la dose maximale (400
d'interprétation des tests de sensibilité aux antibiotiques et les mg en IV toutes les 8 heures ou 750 mg po toutes les 12 heures)
contrôles de qualité utilisant des procédures standardisées. n'est pas nécessaire.
Cet exemple de cas montre que la connaissance de la CMI aide
au choix du traitement et de la posologie.
Il est préférable d'utiliser des antibiotiques
*PO = per os c† = concentration critique de sensibilité
présentant des CMI basses par rapport au seuil
de sensibilité. Plus la CMI de l'antibiotique testé * Calcul de l’index c†/CMI - EUCAST
est proche de la CMI des souches sauvages, plus CMI (µg/mL) Concentration critique basse Index
le traitement aura des chances d’être efficace. Selon EUCAST (≤)
Ampicilline 8 8 1
Ciprofloxacine < 0.064 0.5 7.8
. ÉTUDE DE CAS Céfotaxime 0.25 1 4
Une femme de 23 ans (60 kg ; sans antécédents médicaux ou Méropénème 0.125 2 16
chirurgicaux) est admise aux urgences avec un diagnostic d'urosepsis. Pipéracilline-tazobactam 8 8 1
Le traitement probabiliste est 1 g d'ampicilline par voie intraveineuse
* Calcul de l’index c†/CMI - CLSI
(IV) toutes les 6 heures et une dose unique de gentamicine (340 mg
en IV). La bactérie E. coli est identifiée comme étant l’agent pathogène CMI (µg/mL) Concentration critique basse Index
responsable. Le traitement à l'ampicilline est maintenu même si, au Selon le CLSI
troisième jour de traitement, les symptômes n'ont pas cessé de Ampicilline 8 8 1
s'aggraver. Ciprofloxacine < 0.064 0.5 7.8
La CMI de l'ampicilline est de 8 μg/mL (autres CMI, Céfotaxime 0.25 1 4
ciprofloxacine<0,064 μg/ml ; céfotaxime 0,25 μg/mL ; méropénème Méropénème 0.125 1 8
0,125 μg/mL ;pipéracilline-tazobactam 8 μg/mL). Pipéracilline-tazobactam 8 16 2

22 23
QUELLE EST L’UTILITÉ DE LA CMI ?
L'importance de la détermination de la CMI pour définir
le meilleur schéma posologique du médicament
i. Comment éviter le sous-dosage
En fonction de la valeur de la CMI, le dosage peut être ajusté :
■ dose standard si la CMI correspond au profil de sensibilité de la
population de type sauvage ;
■ dose plus élevée si la CMI se situe dans la plage de répartition des
populations de micro-organismes non sauvages, mais qu'elle se
trouve toujours dans la zone sensible ;
■ dose maximale si la CMI se situe dans la zone sensible mais
limite ou intermédiaire.
Dans certains cas, les directives pour les tests de sensibilité
recommandent d’ajuster le dosage selon la CMI.
. ÉTUDE DE CAS
Dans le cas du CÉFÉPIME pour les entérobactéries, selon les
recommandations du CLSI (CLSI M100 - S29, 2019) :
Concentrations critiques pour l’interprétation du Céfépime :
S ≤ 2 µg/mL
SDD*: 4 - 8 µg/mL
R ≥ 16 µg/mL
Selon la valeur de la CMI, il y a 3 possibilités thérapeutiques :
■ Pour les souches sensibles : la posologie recommandée est de
1 g toutes les 12 h.
■ Pour les souches SDD : le dosage dépend de la CMI :
■ Si CMI = 4, la posologie recommandée est de 1 g toutes les 8 h ou
de 2 g toutes les 12 h.
■ Si CMI = 8, la posologie recommandée est de 2 g toutes les 8 h.
* SDD: sensible, dose dépendante
La CMI est d'une importance centrale dans le
choix d'une antibiothérapie efficace. Elle définit le
degré d'exposition aux antibiotiques nécessaire
pour atteindre l'objectif PK/PD qui est associé à
une efficacité antibiotique maximale.
Les infections que l’on retrouve chez des patients à risque (en unités
de soins intensifs par exemple, ou atteint de mucoviscidose) sont
souvent causées par des agents pathogènes moins sensibles que dans
la population générale [Rhomberg, 2006].
24
QUELLE EST L’UTILITÉ DE LA CMI ?
Par exemple, une étude Allemande portant sur des bactéries à
Gram-négatif (comme E. coli ou Klebsiella spp.) a révélé que la CMI
90 pour les antibiotiques de la classe des carbapénèmes étaient de
4 à 8 fois plus élevée dans les services de soins intensifs que chez
les patients d'autres services. [Valenza, 2012]
La mesure des CMI dans des groupes de patients à risque est
utile pour détecter des pathogènes avec des CMI plus élevées.
[Huttner, 2015] Des doses d’antibiotiques plus élevées peuvent être
nécessaires pour atteindre les objectifs de PK/PD.
Une dose plus élevée d'antibiotique peut être nécessaire si l'agent
pathogène est classé comme intermédiaire ou qu'il se situe à la
limite de la sensibilité.
Les informations sur la posologie sont disponibles dans les guides
de pharmacocinétique (comme dans : Stanford Hospital and
Clinics Pharmacy Department Policies and Procedures).
. ÉTUDE DE CAS
Pour le MÉROPÉNÉME, une cible PK/PD avec une concentration
de l'intervalle interdose quatre fois supérieure à la CMI pourrait
être nécessaire. Un homme de 19 ans en unité de soins intensifs
admis initialement pour un traumatisme développe une pneumonie
associée à la ventilation mécanique. La mesure de clairance de
la créatinine était de 170 ml/min, indiquant une clairance du
méropénème probablement élevée et un besoin de dosage plus élevé.
QUE FAIRE?
■  i l'agent pathogène a une CMI de 0,25 µg/ml (sensible),
S
alors une concentration de l'intervalle interdose de 1 µg/ml est
nécessaire et cela pourrait être atteint avec une dose de 1 g de
méropénème IV toutes les 8 heures.
■ Si la CMI est de 4 µg/ml (intermédiaire-sensible), alors une
concentration de l'intervalle interdose de 16 µg/ml est requise, ce
qui nécessiterait une dose de 2 g de méropénème IV toutes les
6 heures. Si une perfusion de 3 heures est utilisée plutôt qu'une
perfusion courte de 30 minutes, une dose de 1 g toutes les 8 heures
est suffisante pour atteindre l'objectif d'exposition chez ce patient.
Dans ce cas, l'optimisation de la dose de méropénème peut
être utilisée pour atteindre la concentration cible : le ratio CMI
en utilisant trois différents ajustements de doses parce que le
méropénème est un antibiotique temps-dépendant :
■  osage plus élevé (1 g augmenté à 2 g),
d
■ dosage plus fréquent (dosage de 8 à 6 heures),
■ perfusion prolongée (perfusion de 30 minutes transformée en
une perfusion de 3 heures,
Voir la Figure 15 à la page 26.
25
QUELLE EST L’UTILITÉ DE LA CMI ?

Figure 15 : Protocole d’administration du Méropénème en perfusion prolongée.

Adapté des procédures du Stanford Hospital and Clinics Pharmacy Department Policies and
Procedures (02/2016)
1,00
MISE EN ŒUVRE DU SUIVI
Probabilité d’atteinte de la cible

0,80
THÉRAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE
0,60
1 g q8h 0,5-h perfusion
DANS LES PRATIQUES QUOTIDIENNES.
0,40 0,5 g q6h 0,5-h perfusion
Le suivi thérapeutique pharmacologique (TDM) correspond au
0,5 g q8h 1-h perfusion
0,5 g q8h 3-h perfusion
dosage des antibiotiques dans les fluides biologiques (le sang
0,20
1 g q8h 3-h perfusion ou le plasma, par exemple) visant à déterminer si l'exposition
thérapeutique voulue est atteinte pendant le traitement.
0,00
0,25 0,5 1,0 2,0 4,0
L'intervention d’un microbiologiste pour mesurer les CMI est aussi importante
CMI en μg/mL
que celle du laboratoire qui dose les concentrations d’antibiotiques, car la CMI
est essentielle pour établir la relation PK/PD (la CMI est le dénominateur utilisé
Plus la CMI est basse, meilleure sera la probabilité d’atteindre la cible PK/PD : pour définir l'exposition PK nécessaire pour atteindre l'index cible PK/PD).
■ avec une CMI = 0,25 μg/mL, tous les schémas thérapeutiques Mesure de PK
atteindront la concentration visée. La dose la plus faible sera préférée. LABORATOIRE
■ avec une CMI = 4 µg/mL, seule la perfusion d’1 g toutes les 8 heures en Prélèvements biologiques
DE TOXICOLOGIE
perfusion de 3 heures pourra permettre d’atteindre la concentration visée. Détermination du
TDM rapport PK/PD et
Patient infecté interprétation optimisation du schéma
ii. Réduction de la posologie au profit d'une Prélèvements microbiologiques
posologique
LABORATOIRE DE
économie financière MICROBIOLOGIE
Chez les patients infectés par des organismes très sensibles, une Mesure de la CMI
dose d'antibiotique plus faible pourrait être utilisée, réduisant ainsi
le coût du traitement. Importance des échantillons biologiques et du
dosage des médicaments
Le prélèvement des échantillons biologiques pour la détermination des
. ÉTUDE DE CAS concentrations de l’antibiotique ou de l'agent pathogène responsable doit
De la vancomycine est prescrite chez une femme de 65 ans, dont la fonction être effectué au bon moment.
rénale est normale, pour le traitement d'une pneumonie nosocomiale à ■ Si le prélèvement microbiologique a lieu après l’administration de la
Staphylococcus aureus résistante à la méthicilline (SARM) contractée dans dose initiale d’antibiotique, la présence d'antibiotique dans le prélèvement
un hôpital. L'objectif PK/PD avec un ratio AUC (aire sous la courbe)/CMI de biologique peut inhiber la croissance du pathogène, empêchant
400 est préconisé pour obtenir une efficacité clinique[Moise-Broder, 2004]. l’identification et la détermination de la CMI. Cela pourrait entraîner une
utilisation prolongée inutile d'un traitement empirique à large spectre.
Lorsque la CMI a une valeur de 1,5 μg/mL, une dose de vancomycine en
■ Si le prélèvement d'échantillons biologiquesutilisé pour la mesure du TDM n’a
IV de 1,5 g toutes les 12 heures est nécessaire pour atteindre la cible AUC
pas lieu aux horaires préétablis, des interprétations incorrectes peuvent en résulter.
de 600 (AUC 600/1,5 μg/mL donne un ratio AUC/CMI cible de 400).
Par exemple, si on prend un échantillon pour le dosage d'un antibiotique
Cependant, si la valeur de la CMI est de 0,5 μg/mL, alors une dose en IV de la famille des béta-lactamines ayant pour objectif d'atteindre une
de 500 mg toutes les 12 heures est nécessaire pour atteindre l'AUC cible concentration supérieure à la CMI, mais que le prélèvement de l'échantillon
de 200 (l'AUC 200/0,5 μg/mL donne un ratio AUC/CMI cible de 400). est réalisé juste après l'administration de la dose d'antibiotique et qu'il en
Dans cet exemple de cas, un tiers de la dose d'antibiotique est résulte une concentration élevée de l'antibiotique, cela peut suggérer à
nécessaire pour obtenir le même ratio AUC/CMI. L'application tort qu'une diminution de la dose est nécessaire.
de cette technique peut réduire les coûts et les effets Les dosages des anti-infectieux sont très importants pour assurer la fiabilité
indésirables liés aux dosages élevés des antibiotiques. de toute modification de dose. L'inexactitude d'un résultat de concentration
pourrait entraîner une modification de dose inappropriée, ce qui exposerait
26 le patient à des risques d'inefficacité du traitement. 27
MISE EN ŒUVRE DU SUIVI THÉRAPEUTIQUE
PHARMACOLOGIQUE DANS LES PRATIQUES QUOTIDIENNES.
Détermination de la nouvelle dose et du
nouveau mode d'administration à utiliser
La modification de dose doit être effectuée en fonction :
● des caractéristiques PK/PD de l'antibiotique,
● de la cible PK/PD choisie,
● des données disponibles concernant la
concentration et la CMI.
. ÉTUDE DE CAS
Un homme de 26 ans (80 kg, concentration normale de créatinine sérique)
atteint d'une neutropénie fébrile après une greffe de moelle osseuse allogénique
débute un traitement empirique à base de céfépime. Son état clinique se
détériore rapidement avec une hypotension nécessitant des doses modérées
de noradrénaline en service de réanimation pour maintenir une pression
artérielle moyenne ciblée. Les résultats de l'hémoculture sont rapidement
rendus et identifient une bactériémie à Pseudomonas aeruginosa (céfépime
CMI = 8 μg/ml ; gentamicine CMI = 2 μg/mL). L'équipe en charge du traitement
prescrit un traitement de 3 jours avec dosage optimisé par gentamicine associé
à un traitement de 10 à 14 jours par dosage optimisé par céfépime.
➤ GENTAMICINE (cibles PK/PD souhaitées : concentration
maximale cible > 20 μg/mL et ASC0-24 cible 80 μg.h/mL). La dose initiale
de gentamicine est de 7 mg/kg (560 mg) et sa concentration maximale
est mesurée à 22 μg/mL mais l'ASC0-24 n'est que de 55 μg.h/mL.
COMMENT AJUSTER LA DOSE ?
Réponse : pour la gentamicine, le patient doit recevoir une dose plus élevée une
fois par jour pour respecter la PD concentration-dépendante. La gentamicine a
une PK presque linéaire et donc dans ce cas, une dose de 10 mg/kg entraîne une
concentration maximale de 31 μg/mL et une ASC0-24 de 80 μg.h/mL.
Log Concentration gentamycine (µg/mL)
100 Cibles : Cmax / CMI > 20 and ASC0-24 > 80
30
20 10 mg/kg 2 Cmax / CMI = 31 and ASC0-24 = 80
10
7 mg/kg 2 Cmax / CMI = 22 and ASC0-24 = 55
6 12 18 24
➤ POUR LA GENTAMICINE : Un dosage à 10 mg/kg permet d'être
au-dessus des cibles (Cmax/CMI et ASC).
28
MISE EN ŒUVRE DU SUIVI THÉRAPEUTIQUE
PHARMACOLOGIQUE DANS LES PRATIQUES QUOTIDIENNES.
■  i un antibiotique a une PD concentration-dépendante, mieux
S
vaut augmenter la dose plutôt que la fréquence d’administration
(à condition que le niveau de toxicité ne soit pas atteint).
■ Pour un antibiotique temps-dépendant, mieux vaut augmenter
la durée de la perfusion ou la fréquence d'administration.
➤ CÉFÉPIME (cible PK/PD souhaitée 100% fT> CMI* -
concentration minimale de 8 μg/mL). La dose initiale de
céfépime est de 2 g toutes les 12 heures (Perfusion de
30 minutes) et sa concentration minimale est mesurée à 4 μg/mL.
* fT>CMI : pourcentage de temps pendant lequel la concentration libre d'antibiotique est supérieure à la CMI.
COMMENT AJUSTER LA DOSE ?
Réponse : pour le céfépime, le patient doit recevoir une administration
plus fréquente ou une perfusion prolongée pour respecter la PD temps-
dépendante. Bien que différents résultats de concentration soient
possibles en fonction des patients, les concentrations indicatives
pouvant entraîner des doses différentes sont :
■ une dose plus fréquente de 1 g toutes les 6 heures (durée de la
perfusion : 30 min) a entrainé une concentration minimale de 9 μg mL ;
■ une dose de 2 g toutes les 8 heures (durée de la perfusion :
30 min) a entraîné une concentration minimale de 10 μg/mL ;
■ et une dose de 2 g toutes les 12 heures (durée de la perfusion :
6 heures) a entraîné une concentration minimale de 12 μg/mL.
100 2g 12h (perfusion de 30 min)
Log Concentration céfépime (µg/mL)
1g 6h (perfusion de 30 min)
2g 8h (perfusion de 30 min)
2g 12h (perfusion de 6h)
10 CMI
3 options possibles de dosage (car les
concentrations des fluides biologiques
sont toujours en-dessous de la CMI)
1 3 options posologiques possibles
(car les concentrations
0 6 12 18 24 biologiques plasmatiques )
Temps (en heures) sont toujours supérieures à la CMI
CMI =2 µg/mL Dans ce cas, à l’exception de la dose de 2g administrée toutes les 12h
(perfusion de 30 minutes) qui est sous-optimale (inférieur à la CMI entre
9 et 12h), les trois autres modes d'administration peuvent être utilisés
Temps (en heures) pour des antibiotiques temps dépendants comme le Céfépime :
soit une dose plus faible injectée plus fréquemment, soit une dose plus
élevée... soit en perfusion continue, soit par perfusion répétée. Le choix
dépendra du site de l’infection, du micro-organisme et du patient.
29
MISE EN ŒUVRE DU SUIVI THÉRAPEUTIQUE MISE EN ŒUVRE DU SUIVI THÉRAPEUTIQUE
PHARMACOLOGIQUE DANS LES PRATIQUES QUOTIDIENNES. PHARMACOLOGIQUE DANS LES PRATIQUES QUOTIDIENNES.

Optimisation de la posologie des antibiotiques avec Les antibiotiques les plus pertinents pour le TDM.
les principales classes d'antibiotiques dans la aminoglycosides bêta-lactamines daptomycine
pratique quotidienne
■ ■ ■
■ vancomycine ■ quinolones ■ colistine
Classe Classification Pharmacodynamie optimale ■ teicoplanine ■ linézolide
d’antibiotique Pharmaco- paramètres et valeurs habituels
dynamique pris en considération

Aminoglycosides Dépendant de la Cmax/CMI compris entre 8 et 12

Cependant, cette liste peut être étendue à tout antibiotique
concentration
présentant une CMI élevée, afin d’augmenter considérablement la
Bêta-lactames Dépendant du Pour les infections non sévères, probabilité d’atteindre l’objectif PK/PD.
temps T>CMI entre 40 et 80 %*.
Concentration sanguine > CMI et
préférentiellement > 4 fois la valeur de la Une équipe pour l'optimisation du traitement
CMI pour 100 % de l'intervalle de dosage .
dans le cadre du TDM
Fluoroquinolones Dépendant de la ASC/CMI > 30 pour les bactéries
(comme la concentration et Gram + et > 125 pour les bactéries
ciprofloxacine) du temps Gram -. Cmax/CMI > 10
Médecin
Infectiologue
Glycopeptides Dépendant de la ASC/CMI > 400
(comme concentration et
vancomycine) du temps

*
Dépendant du micro-organisme et de l'antibiotique : soit 40 à 50 % pour les
bactéries Gram positif ; 60-80 % pour les bactéries Gram négatif ; 50 à 70 % pour Laboratoire
les céphalosporines; 50 % pour les pénicillines et 40 % pour les carbapénèmes. de
Toxicologie
Pour quels patients/antibiotiques le TDM Microbiologiste
Pharmacien
clinique
doit-il être utilisé?
Lorsqu'un clinicien n'est pas certain qu'un schéma posologique standard
permettra d'atteindre un objectif PK/PD pour un patient donné, le TDM
doit-être envisager ainsi que la détermination de la CMI. Médecins spécialistes des maladies infectieuses, microbiologistes
Ces deux facteurs sont nécessaires car ils contribuent au et pharmaciens cliniques sont les pierres angulaires de l'équipe
numérateur (concentration antibiotique) et au dénominateur TDM, assurant la mise en place d’un traitement approprié et le suivi.
(CMI) du rapport PK/PD. Une variabilité importante de l'un ou Le microbiologiste est un membre essentiel de l’équipe d’optimisation
de l’autre de ces facteurs peut entraîner des sous-expositions de la dose, car la CMI joue un rôle clé dans l'ajustement des schémas
thérapeutiques aux antibiotiques. posologiques. Chez les patients présentant une PK significativement
Patients pour lesquels les concentrations d'antibiotiques altérée, l’ajustement de la dose peut ne pas être nécessaire si la CMI
peuvent être difficiles à prévoir pour certains médicaments : est basse. Une relation étroite avec le microbiologiste local peut
faciliter l'obtention de ces informations ainsi que l'interprétation des
■ Traumatisme ■ Neurochirurgie ■ I nsuffisance rénale résultats de CMI par rapport aux breakpoints cliniques.
■ Septicémie et choc ■ Pancréatite nécessitant une thérapie
septique de remplacement rénal Selon l'organisation de l’hôpital, d'autres membres de l'équipe
■ Obésité
■ Méningite ■ Insuffisance hépatique peuvent intervenir, que ce soient du personnel infirmier ou médical,
■ Mucoviscidose
■ Brûlures sévère du personnel de laboratoire ou des médecins responsables du bon
■ Pédiatrie
usage des antibiotiques.

30 31
CONCLUSION
La diminution de la sensibilité des agents pathogènes dans le monde
entier, combinée avec l'augmentation de la sévérité des affections chez
les patients gravement malades en particulier, représentent des défis
importants pour les professionnels de santé.
Cette brochure fournit des conseils sur les modalités d’utilisation de la
CMI et de la pharmacocinétique/pharmacodynamie pour orienter et
optimiser le traitement antimicrobien.
L'objectif est d'augmenter la probabilité de réussite du traitement des
patients et même de réduire l'émergence de bactéries multi- résistantes.
La PK/ PD est essentielle à l'optimisation de la posologie des
antibiotiques. La prédiction d'une pharmacocinétique altérée est
primordiale pour déterminer si les ratios concentration cible/CMI
peuvent être atteints chez les patients, maximisant ainsi leurs chances
de guérison clinique.
La CMI joue un rôle prépondérant dans le choix du traitement le
plus efficace. La CMI peut aider les prestataires de soins de santé
à déterminer :
■ s'il leur faut sélectionner un antibiotique diffèrent en raison d'un
traitement potentiellement inadéquat ;
■ si le même antibiotique peut être utilisé, mais à une dose plus
élevée ;
■ ou si le même antibiotique peut être utilisé, mais à une dose plus
faible afin de réduire la probabilité de toxicité du médicament.
À une époque où les patients sont de plus en plus difficiles à
traiter, la mise en œuvre de programmes de bon usage des
antibiotiques, combinée avec la connaissance et la
compréhension de la CMI, des altérations de la PK, et du
rapport PK/PD, peuvent contribuer à optimiser les thérapies
et améliorer considérablement les résultats des patients.
32
GLOSSAIRE
Aire sous la courbe (AUC ou ASC)
Aire définie par la concentration plasmatique de l’antibiotique
en fonction du temps. Décrit et quantifie le profil plasmatique
concentration-temps d'un médicament administré.
AST
Test de sensibilité aux antibiotiques (antibiogramme).
Concentration critique
Concentration choisie d'un antimicrobien qui définit si les espèces
de micro-organismes sont sensibles ou résistantes à l’antibiotique.
Concentration
Quantité d'une substance spécifiée dans une quantité unitaire
d'une autre substance.
Dose
Quantité de médicament.
Dosage
Quantité spécifiée d'un agent thérapeutique, tel qu'un médicament,
prescrit pour être pris en une seule fois ou à des intervalles déterminés.
Concentration minimale inhibitrice (CMI)
La plus faible concentration d’antibiotiques qui inhibe la
croissance d'une espèce bactérienne ou fongique. Elle permet de
mesurer la sensibilité de l'agent pathogène à un antimicrobien.
Concentration minimale inhibitrice 50 (CMI 50)
La plus faible concentration d’antibiotiques qui inhibe la croissance de
50 % des souches d'une espèce bactérienne ou fongique particulière,
marqueur de la sensibilité naturelle de l'espèce à un antibiotique.
Concentration minimale inhibitrice 90 (CMI 90)
La plus faible concentration d’antibiotiques qui inhibe la croissance de
90 % des souches d'une espèce bactérienne ou fongique particulière,
marqueur de la sensibilité naturelle de l'espèce à un antibiotique.
Pharmacocinétique (PK)
Relation entre la dose de médicament administrée et la
concentration qui en résulte dans l'organisme.
Pharmacodynamie (PD)
Intéraction entre la concentration du médicament et l’effet
pharmacologique.
33
GLOSSAIRE
Pharmacocinétique/Pharmacodynamie (PK/PD)
Relation entre la dose de médicament administrée et l’effet
pharmacologique - la concentration du médicament étant le
facteur d'effet déterminant intermédiaire.
Sensibilité dose-dépendante (SDD)
Nouvelle catégorie pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens.
Elle implique que la sensibilité d'un pathogène dépend du schéma
posologique utilisé chez le patient.
Suivi thérapeutique des médicaments (TDM)
Dosage de l’antibiotique dans les fluides biologiques (par exemple,
dans le sang ou dans le plasma).
Index thérapeutique
Rapport entre la dose toxique et la dose thérapeutique d'un médicament,
utilisé comme mesure de la sécurité relative du médicament pour un
traitement particulier.
Volume de distribution (Vd)
Volume théorique de liquide dans lequel un médicament est distribué
afin de donner une concentration égale à celle mesurée dans le plasma.
Type sauvage (WT)
Un micro-organisme de phénotype sauvage est défini pour une
espèce par l’absence de mécanismes acquis et mutationnels de
résistance aux antimicrobiens.
RÉFÉRENCES
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35

10
POINTS CLÉS
Optimisation de la prescription
antibiotique à travers le dosage
des antibiotiques et des CMI
36
10 POINTS CLÉS
1 
Qu’est-ce que la concentration minimale
inhibitrice (CMI) ?
■ La CMI est la plus faible concentration d’antibiotique qui
inhibe la croissance des bactéries. Plus la CMI est faible,
plus les chances de succès thérapeutique sont élevées.
■ Il s'agit d'une mesure quantitative qui dépend de la méthode
utilisée (besoin de standardisation), du type d'antibiotiques,
du genre microbien, de l’espèce et de l’isolat.
2
Pourquoi mesurer la CMI ?
■ La mesure de la CMI aide à caractériser les souches comme
étant sensibles (S), intermédiaires (I) ou résistantes (R).
■ Elle permet au médecin de prédire la réponse in vivo (chez
le patient) sur la base des résultats de laboratoire in vitro.
■ La connaissance de la CMI est importante pour orienter
le choix du médicament et personnaliser la posologie de
l’antibiotique, en tenant compte de la sensibilité du pathogène,
combinée avec les paramètres du patient et du médicament.
3 Quand les résultats des tests de sensibilité S, I

ou R sont-ils suffisants ?
Un résultat S, I, R est acceptable dans la plupart des cas suivants :
■ Pour les patients en ambulatoire ;
■ Pour les organes où les concentrations d'antimicrobiens
qui atteignent et dépassent la CMI (comme dans l'urine) ;
■ Pour les patients traités par voie orale ;
■ Pour les patients non immunodéprimés ;
■ Lorsque l'échec du traitement est peu susceptible de
mettre la vie du patient en danger.
4
Quand effectuer les tests de CMI ?
Lorsque les catégories S, I, R ne sont pas suffisantes :
■ Pour des micro-organismes multi-résistants, y compris
les entérobactéries productrices de bêta-lactamases à
spectre élargi (BLSE) ;
■ Pour des patients immunodéprimés et gravement malades ;
■ Dans le cas d’agents pathogènes complexes (par
exemple, P. aeruginosa, A. baumannii) ;
■ Lorsque la méthode de test de sensibilité utilisée n'est pas
suffisamment précise ;
■ Lorsqu'une personnalisation de la prescription antimicrobienne
est nécessaire. 37
 10 POINTS CLÉS 10 POINTS CLÉS

5
Comment optimiser la prescription d’antibiotiques?
■ En mesurant la concentration d’antibiotique et en déterminant
simultanément la CMI du micro-organisme par rapport à
l’antibiotique.
■ Ces deux informations permettront une personnalisation
du dosage pour le patient, pour atteindre la cible fixée et
traiter le patient de manière optimale.
Antibiotiques temps-dépendants (par exemple,
les bêta-lactamines) . l'indice optimal à considérer
est le temps pendant lequel la concentration sérique
non liée (libre) dépasse la CMI (f T> CMI).
Antibiotiques concentrations-dépendants
(par exemple les aminosides), l'indice optimal à considérer
est la concentration sérique maximale (Cmax/CMI).

6 
Qu’est-ce que le suivi thérapeutique des Antibiotiques à la fois temps et concentration-
médicaments (TDM) ? dépendants (par exemple, les glycopeptides,
fluoroquinolones, ou linézolides) → l'indice optimal
à considérer est l'aire sous la courbe (ASC/CMI).
■ Le TDM se réfère à la mesure des antibiotiques dans les
fluides biologiques (comme le sang ou le plasma).
La dose d’antibiotique dépend de plusieurs paramètres :
9
Quand effectuer le TDM et déterminer la CMI ?
■  u patient (par exemple, de la pathologie clinique, du ou
d
des site(s) d'infection, des comorbidités) ; ■ Pour les antibiotiques à index thérapeutique étroit
■ de l'antimicrobien (par exemple, du spectre d'activité et (par exemple la vancomycine, ou les aminoglycosides),
de la PK). lorsque la réponse thérapeutique n’est pas évidente ou
■ de l'agent pathogène (par exemple de la résistance aux si la PK est fortement modifiée.
antimicrobiens).
■ En cas de diminution de sensibilité des agents
La CMI est un paramètre clé lié à l'agent pathogène.
pathogènes, qui peut nécessiter d’administrer des
doses d’antibiotiques plus élevées pour atteindre des
7
Pourquoi optimiser la prescription d’antibiotiques ? expositions thérapeutiques aux effets optimisés.

■ Le dosage personnalisé des antibiotiques permet une

optimisation de l’administration des antibiotiques.
10 
Qui devrait bénéficier du TDM et de la
détermination de la CMI ?
■ Il contribue également à garantir une plus forte probabilité
de succès thérapeutique avec une toxicité limitée et à
Les patients avec :
réduire l'émergence de résistance.
■ des altérations physiopathologiques aiguës (c’est-
à-dire des patients en soins intensifs, avec un sepsis ou
8 Comment adapter la posologie ? un choc septique, une greffe, une neutropénie fébrile, un
traumatisme, des brûlures, une insuffisance rénale ou
■ L'adaptation posologique se fait soit en modifiant la dose hépatique aiguë) ;
(c.-à-d., en augmentant la concentration d’antibiotiques) ■  ne physiologie de base modifiée (c’est-à-dire en cas
u
ou en modifiant la fréquence d'administration ou le mode d’obésité, de mucoviscidose, ou s’il s’agit de patients âgés
d'administration de l’antimicrobien (perfusion continue ou pédiatriques).
vs perfusion intermittente).
■ Cette adaptation nécessite de mesurer simultanément
la concentration sérique d’antibiotique (ou autres fluides
corporels) par TDM et de mesurer la CMI du micro-
organisme pour cet antibiotique.
38 39
 bioMérieux
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