| opioidni analgetici ; antagonisti* Mark A. Schumacher, Allan I. Basbaum, jamana K. Naidu jadeeogodiinji muskarac, s powjeSéu alouporabe me cpovtanina i umjereno te8kom kroniénom opstruktiv- to pluénom bolesu, dolazi na ogjel hitne medicine s fridomom natoljence Koj se dogodio w automabilsk} Ve dogo pounato da morfin, prortip opioidnog agonist, | Bio uspjno olakava aleenu jek bol, Opus mak ivor -agredenog op kojeg je Sereurer 1803. godin izolitao een dad alkaloid, nazvavli gu po Morfeusu, grékom bogu | ta Oni danas predstavla standard prema kojem se usporeduyt bilekvi sa snainim analgerikim udiakom. Takvi su lijekovi rai pod zajednikim imenom opioidn analgetic, a njima | asa prirdni i polusnctsialkaloidn devivat opi, snte- ‘isuoga, drugiopioidima sizn ljekovi ju aevaostblokira aseekvn antagonist nalokson, te neki endogeni peptid koji dj arate podtipove opioidnih receptora Hf TEMELJNA FARMAKOLOGIJA ; OPIOIDNIH ANALGETIKA Podrijetlo si ii avor morfina, dobiva se iz maka, Papauer somniferum i P Ge Noon ince, aura jemenke ile elias oat 8 prevarau smeda gum, 3to je zapravo sitovi op. Opi} ‘inn alae, o kj ell most, kof piven ‘enenrajodomprilke 10 %. Kodein se takoder mote nat Bl ces ko ijalno sincetizca ie morfina. —~ = ‘elanj na de, Walera(Skipa) Way DD Gey Ay eenutno nese Zali se na jak bol. Kote nadia ijetenja nujpogodaii 7a njegovu bo? Jes poteebne neke posebne jere predostroinosti? Klasifikacija i kemijska svojstva [Naziv opioid opisue sve spojeve koji djeluju na opioidne recepro- re. Nazi .opijac®speciféno crnaéava alkaloide koji se mogu naéi ut prizodi morin, Kodea, sbain i papaverin. Suprorno tome, naziv ,natkotik" originalno se upoteebljavao 2a lijekove koji in dluceaju spavanj, n0 u SAD-u aj se naziv poéeo upoceebljavat ao zakonshi termi. U opicidne ljekove ubrajamo pune agoniste, parcjalne ag0~ nist i antagoniste, Morfin je puni agonist » (mi)-opioidnog receptora, koji je ujedno i glavni analgetithd opioidni receptor (abl, 31-1). Opioidi se mogu razlikovati i afiiterom vezanja za receptor. Na primes, morfin pokazuje veéi afnitet vezanja 1a propioidni receptor nego kodein, Ostali podtipovi opioidath recepiora udjubuju 8 (delta) ix (kapa) receptor {receptor za hociceptn ili opioidnom receptors sligan receptor podtip 1 (engl. epioid receptor-like, ORL). Jednostevnom zamjenom allln skupine na duiiku punog agoni:ta morfina wx dodavanie jedne hidrlsilne skupine nastae nalokson, snadan antagonit peteceptora, Serukture nih od ovih ear pikazane su Kase je. ovom poglviu. Neki opioid, kao npe.nalbufin, mjefovic agonist antagonist, moge imi agonist (i parm agen qk’) uZinak na jednom podripe opioideth receprora a ancagor nistigki na deugom. Naafniteri sposobnastopioidnih analgecsa dd aktiviraju teceptore mote se urjecath pomotu farmaceuts Kemije, Uso, neki od oth modifcrja sew jet, So dovodi do rastanka tari sjagom analgetickom akrivnoscu. U kemijskom 58 reIOV Lijekovis detovanjem na srediinttveenl suse” na seeding 8 i's djlovanes i 554 ih receptora, -1, Podtipovi opioid a ee endogene opioide ‘Ainitet prem ‘endogenion . ioldnim rept rigs 214 pentiina Wi) span oar endart seduce inhib dans spren > ect prolazak ia probavn susay > diner ‘moda etputana hormonal evrotansnitora cenceflnt deta) sopraspinala ispnalna alge; ; modula otpustanjahermenas > endorfn neurotvansmitora anon ‘(tapa)——suprespinainalspnalna analgeajy—dinorini psinotomimetick vincbusporen >> endorfin prolzakkozprobaynisustay encealn ssh, epioidi dobiveni iz opija su Fenantéenski driv isastoje se od detir ili vike spojenth prstenova, dok je vetina sinterskih, oploida jedaostavnije molekularne struktute Endogeni opi Ini peptidi Opicidn alkloii (apr. morfa)postiéwanalgeijudjlovanjem a receptor stediinjem fivéanom sustav (S25) koji su takeder podloéni djelovanju odzedenih endogenih peprida s farmakolot, Kim svostvima sliénim opiidima. Opéeniti nativ oj! se wes nuxne Kors 28 navedene endogenecvarije endogeni opioidai Pepsidi: Opisane su ti skupine endogenih opicidaih pepide endorfn, pentapepidi encefalini (metionin-encefilin (mev-en. nina wheelie} mot nen, a mal bi djelovat i kao lijekovi za ublaiav ee Shoon receptor £8 novootvenog re ict cpr ofnin i odeptin pg se pn gate sesubype 1, ORLI), a sparen jes proton Niegorcin Ind en epi iar aa noe orfanin FQ, Ova) susta ligand-receptor danas je Pome sn OFQ sustav. Nociceptin je gradom sliéan dinorfnu, oan sea einai orn jeje samo na ORL jjenedavno uveden jedinswven naziv NOP. NIOFQ aig Seok caspostrajen u SZS-ui na peiferii, eo a posing sie olin bioltkih i famakoloiih soja. Epes ‘mau Kojima suse koristilivisokoselekivni ligandi 2a NOP. tor polos da je suse NIOFQ poveran is pronoccepane, isantnoccepvmom aktvno, kao is promjenama tse tadovoleanakon uximana opjnih dogs, tes uienon a poloéenjem, anksioznoitu,refeksom kaj i parkinsoniamom, nig jes Svojtva klinigki vainih opio‘da sadeto su prikazana u able 31. A. Apsorpeija Vetina opoidnih analgetka dobro se apsorbita nakon supa, ‘srramustulare i oralneprimjene. Medutim, 2bogutinka poy brolta orana dos opoida (npr rnorin) ebb iti eam Tie ego Parenteral doza da bi se posigno terapjsi uta Meda bolesnicima postoji znaéajna varjbilnost u metabolen ‘mogu primijeniti iu obliku pasa 2p- Supine, te purem transdermalnih ster koji omoguéuju primjenu jaldh analgetika tijekom vige dam iva ovisi i o fiaioloskim io Tako se svi opioid vedu 28 protene pi F » ozo Mapuitaju kev i nakupljaju s¢U najvidim koneentracijama y, dobro prokeperns ‘kina whole Su mozak, phuéa, jetra, bubtezi lezena, Koncentracija lijeka skeletnim mifigima SNoBO je niga, ali oni ipak slude kxo giavaa 8 velikog ukupnog obujma. Unatoé €injenici da Piola koji se sporo metabo cumulacifaovih lijekova ©. Metabolizam Aine S€ uglaynom prewvaraju u polarne metabolite (vetinom™ slukutonide) koji se zatim {eluguju bubrezima, Na primjer, mor aif hi os pen rel bop buto Oot aera ime jan *Dosup "Dest fin, koj Bite Uroekse Cin ajc i "moth;io lane eu 0 au vn, i da iva om lik so? pot Post AVLJES1. Opioids amalgtic antagonists 553 caot2._vabitaent opioid’ ange i AB! Tainci na receptore™ Prlbina eulvatentna Omer or oe Oni oaaparererinn Tone Matsinaina yo ah st analgene at ivasnont s nik & “ ° 5 woke Goon \s nia aes visoka foe a zak a4 visoka . vio e a — = 6 iota co ° i 2 vscka S via iets oka ¥ 1 He + + 0.02 : fot 2 sero parenteano 1s oka seo wa ‘samo parenteraino 025-075. visoka a its! vet samo peerterino 0s iota iol " 2-3 visok 4s visoke aa " 30-60 vieok as ike ” 2 set 5-10 sre 46 meena seo” " 4s sted 3-4 umjerena ewes +e + 30-50 srednji a4 umjerena oe - oo samo patenteraing 26 vio perm eee . 03 rizak a8 Visoke eto Ho coe samopatentrlng a visota ape 4p sll agonist, antagonist, vet repr sorimotustnjem,morfroskodon eatre-matée ia vu potentnos senvetlan ili bene 0025 -0.2 a/k/a sn olives 3~4mioute vsnom o suse sno ili Hae sadre paracetamol moult koje secre parcetamelilaspiti {aj sadrtislobodne hidroksilne skupine, veeinom se konju- vita prewara u morfin-3-glukuronid (M3G), koji ima ne- sndadatorna svojseva Gaise da ca syjstva nisu posredovana y-receptorima te se einen, Za raliku od toga, 10 % morfina metabolizira se -utin6 glukueonid (M6G), aktivai metabolit s analgetitkom aca tri do Sest puta veéom od svoje izvorne moleku- "Waltim, ov elativno polarni metabolitiimaju ogeanigenu ‘Pca prolaska kroz krvno-moidanu barijeru i vjerojatno ne ‘toxenetjno uobajenim uéincima jedne doze mou ns ‘tino je napomenuti da nakupljanje tih metabolite moze “ther neoéekivane itetne utinke u bolesnika s bubreénim “ian nakon primijene f2nimano visokih doza morfina, po- ie "ickom duljeg vremenskog razdoblja. Rezultac moie biti "2825-2 (konvulzije) inducirana M3G-om ili pojaéano i picidna djelovanje uzrokovano nakupljanjem M6G. hig! MSt0 manje M6G u S7S-u, moie biti poveéan Au Pimjenom s probenecidom il liekovima koji in- “ensporterlijekova P-glikoprotein. Plabag lg lag, 'metabolizam u jetri- jetreni oksidativni metabolizam ‘au! Pat gradne fenipiperdinski opioid (eran lena sufencail) is vemenom ostavia vo male aA klitine ishoditnih spojeva da se ialuguju u nepromijenjenom bli, Meducim, u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubeega ‘mote doéi do'nakupljanja demesiliranog metabolita meperidi- za, normeperidina, kao iu onih koji primaju viestruke visoke doze tog lijeke. U visokim koncentracijama normeperidin mode uzrokovati epileptigke napadaje. Supromo tome, do sada nije nadeno aktivnih metabolite fencanila. aoentim P450, CYP3A4, ‘metabolizia fencanil procesom N-dealkilacijeu jeti. CYP3AS je prisutan iu mulkozi rankog crijeva, te pridonosi metabolizmu prvog prolaska fencanila kada se uzima oralno. Kodein, oksik- don i hidrokodon se metabolizraju u jetri pomodu drugog P450 izoensima, CYP2D6, ce tako nastaju potentniji metabolti. Npe kodein se demetiira u morfin, koji se zatim koajiguta. Hidroko- don se meraboliira u hidromorfon, i kio morfin, hidromorfon. se konjugita u hidromorfon-3-glukuronid (H3G) koji dieluje ckscitatorno na SZS, Hidromorfon ne mote dati 6-glukuronid metaboit Slitno tome, oksicodon se metaboizrau oksimorfon ose ati kanjugiav oksimorfon-3-glekuronid (036). En zim CYP2D6 podloan je genskom polimorfiamu i povezan jes ma uw analgetskom odgovorprimijeéenom medu bolesni- rmetaboliti okstkodona i hidrokodona algeidku akiv- raalike cima, Za razliku od cogas i jpak su od manje veinosti te se vjeruje da su 2a an: Fr odgovore venom njihove shodie molekule, Meducn, asee IOV. teks on sey an? sg ap menor lovanem sedan rl ak aft prea a ech ned bene pei ak Za ro goer vite homers orn wma Rett [oki metaboliatori) ne osjedaju anaZsjan a tabolima je CYP2B6. ako genetiko rextiranje CYP450 puteve rnajbolaopeie 2a ais 2. Metabolizam plazmatskim esterazama — ese {ope heto in, remifentanil) se rao hideolisiraj obinim esterzara pare i chiva, Heroin (daceilmorin) se hidrolzira w monoacetiimor- fin ina kaj u mori, koji se asim konjugita sglukuronskom D-laludivanje Polarai metabolit, pe tako i glukuronshi konjugati opioidnih analgeica, iuéuju se poglavito urinom, U njemu se rakoder smogu naéi i male koigine nepromijenjenihWijekova. Iw dui se ‘mogu pronaéi glukuronski kenjugati, no enterohepatiéno kr- iene ipak predscaja samo mali dio proces idutivanja ovih polarih metabolic. U bolesika s bubrednim bolestima treba Jaci na umu dink aktivnih polsenih metaboliaprijeprimjene potentnih opoida kao fo su morfin ili hidromorfon — pogotove kad se dajuu vzokim dozama ~ bog enka od sedacie i respi- satorne depres, Farmakodinamika A.Mehanizam djelovanja Opiodi agonist pos nage vebul especie recepe ‘ere spuene G-protcinom koje nalaze von eam monga {knleéiéne moidine w hojima se odvja pijens i modulaca asjea bl (i 31-1). Ne tin! mogu bi posedovan opioid {fim Weston sje na awecima pei oerth J Viste eceptora~ Kao ito je prethadno naveeno, do sada tons ln kupn picid ceptor (80) 4 31-0 Staron dann ins ee cero sprenihs Cprotinom pony meen foe led aminokisclina od Koh tw padene he moa hu gradeni, Prema formakolod. i gol apt , coy Sh at niin veg Yaa oj ukaauje na selektivnu povezanost jedne a, Stn er se delova kao agonist, parcjaln ago Hismagoiin i nie eckole wink, oe cmt inere ol weta na Sr cdc hanal mijenjaju!kolitinaraspolotivih unutarsanias tavrietaka), ce acetilkolin, noradrenalin, serotonin i tvar P 3 Vezaizmedu fizioloskih uéinaka vest receptora~ Vai ttenutno respolovih opioidath analgetka deh primateopu- tem p-receptora (tab. 31-2), Analgeaija, alii drugi uéinei motina kao osu euforj,depresiadisanja i tjelesna ovisnostugevnom su reaultatnjegovog,djelovanja na p-receptore. Zapeavo jet sea receproradefnitanaisptvanjem rlativne potentncr ni opioidnih alkaloid za postizanje Mine analgeije. Medutin, analgesiki utinel opioida su ipak malo slofeniji te ukljuéujui interkeijus 8 i e-receprorima, ito je dokazano ispitivanjima mt mifevima s genskim nedostatkom (engl. knockout), 8 ix get Razvojagonisaselektivnih za y-receptore bio bi init koran ade Bi njihovi profi nuspojava (espiatomna depres, kod cvisnost) bili povojniji od onih trenutno dostupnih agonisa weeny ee $a je morfin, Iako morfin djeluje ina xi Seeq “© Jo} nije do krajajasno koliko to pridonosi njegovojanalgei> 9 ‘ios Endogeni opioidni peptii se razlikuju od vie ‘lleleida po svoem afinieru prema 8 x-receptorima (abl. 3 U pokutsju da se azviju opioidni analgetici sa smanjenom baa depres dsanja isklonodéu razvoja ovsnost de> dooce vel onih evar koje pokazuju veéusklonost prema e¢ corns Butorfanol i nalbufin poksaali su odredeni Wiz jcish ao arlgetic, Noon mogu uarokovat diforizn k= ine negeanigems Potentnost. Zanimljv je dase poke 7 lla a toe 2naisjno jaéu analgeaiu wie i spolom y aneicie'3¥® 8 eso primijetene elke porn ‘8e2ii postedovanoj akcivacijom p- i 6-recepto™ SLIKA 3 renosi be ‘tensity Dlokirani "2 presina koncentra "2c neki 4. Rospr gezije ma kao Svat gh U steas, G ji "8 euros Mim aferei587 POGLAVLJESI Opioidnt alge | amagonis prot) petra pee primsino vara slutamat © | nevropentid @ oo strani 109 irajedniene motdine ey ° a wor KI sekundarn sferentai SUIKA 31-1, potencjinreceptorskimehanizm’ analgetka, rimarn afrentni neuron (elo stance nije prikazano) potinjena peifeiit treo tonesignaleu steadnirog kraljeinigne modine, gae stvarasinapsu sa sekundarnim neuronom putem lutarata ineuropeptidnih ‘omit Bol stimulus! magu biti priguSeni ne periferi(udvjetima upae) putem opioida ko djelujuna propioidne receptore (MOR) it tian sfrentnom aksona cjelevanjem lokalihanestetia (je prikzano), Akcskipotencialikojdosegnu stain og mogu se prigust "pesnaptickom zat opicidimaikaljevim blokatorima(zkonotic),zatim a;agonistina, i modda lijekovima Koj povedavaju sinaptichy lancntacju neradrenalina blokrajuti njegovu ponovnu pohranu (tapent2do)) Opioid takoderinhibirajui postsinaptieki neuron, ka0 to tO ‘nei neuropeptidnl antagonist djlujul na tahikiinske(NKI) ina druge neuropeptide receptore 4Rosprostranjenost receptoraineuraini mehanizmianal- (sl. 31-2, mjesta Ai B). Opioidni agonisti inlibieaju orpustanje $2 Veona mjesca na opioidnim receptorima odredena su

You might also like

• Opći Anestetici

  

  Document19 pages

  Opći Anestetici

  Lara Paić

  No ratings yet
• Poglavlje 4

  

  Document11 pages

  Poglavlje 4

  Lara Paić

  No ratings yet
• P22 I P23: ENZIMI: Svojstva Enzima

  

  Document2 pages

  P22 I P23: ENZIMI: Svojstva Enzima

  Lara Paić

  No ratings yet
• • Magazines
  • Podcasts
  • Sheet music
• Medicinska Biologija

  

  Document21 pages

  Medicinska Biologija

  Lara Paić

  No ratings yet