BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA DƯỢC

BỘ MÔN HÓA DƯỢC

CHỦ ĐỀ:
ĐỘT BIẾN ĐIỂM TRÊN THỤ THỂ NHÂN
CHUYÊN ĐỀ HỌC PHẦN HÓA DƯỢC 1

LỚP D2021B – NHÓM 17

GVHD: GS.TS THÁI KHẮC MINH

Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2023

 MỤC LỤC
I. KHÁI NIỆM………………………………………………………….2

1.1 Thụ thể nhân………………………………………………………2

1.2 Đột biến điểm trên thụ thể nhân………………………………2

II. PHÂN LOẠI…………………………………………………………4

III. ỨNG DỤNG TRONG THIẾT KẾ PHÂN TỬ THUỐC

VÀ VÍ DỤ…………………………………………………………………...5

3.1 Phát triển thuốc chống đề kháng………………………………5

3.2 Thiết kế thuốc đặc hiệu với thụ thể bị đột biến…………….8

IV. NGUỒN THAM KHẢO………………………………………..9

I.KHÁI NIỆM:

1
 ● Thụ thể nhân1: Các thụ thể nhân là một họ các yếu tố phiên mã được điều hòa
bởi phối tử. Thụ thể nhân được kích hoạt bởi các tín hiệu hormone (gọi là phối
tử) hòa tan được trong lipid để có thể đi qua màng sinh chất. Chẳng hạn như
các hormone steroid là estrogen và progesterone, các tín hiệu hòa tan trong
lipid khác như acid retioic, hormone tuyến giáp,... Những thụ thể nhân sau khi
được kích hoạt, hầu hết đều hoạt động như các yếu tố phiên mã để kiểm soát
biểu hiện gen cho nhiều quá trình sinh học.

● Đột biến điểm trên thụ thể nhân:

Trên cấu trúc của thụ thể nhân, ta có thể thấy vùng liên kết DNA (DBD) - đây là vùng
mà thụ thể nhân sẽ gắn kết với DNA là sự thay đổi di truyền xảy ra trong trình tự
DNA của gen mã hóa thụ thể nhân. Vài vị trí gây ra tình trạng đề kháng dẫn đến thay
đổi cấu trúc nucleotide.
Có hai cách tác động gây ra những rối loạn di truyền ở người liên quan đến thụ thể
nhân:
- Thụ thể nhân phụ thuộc phối tử: Những thụ thể nhân này được kích hoạt bởi
các hormon có ái lực cao như hormon tuyến giáp, estrogen,..v..v..
- Thụ thể nhân “ orphan”: Thụ thể này có thể hoạt động một cách độc lập với
phối tử.

1 Moyra Smith, in Gene Environment Interactions, 2020

2
Hai bảng dưới đây minh họa cho thấy đột biến điểm làm mất chức năng ở những thụ
thể đã nêu. Từ đó dẫn đến những rối loạn đề kháng biểu hiện ra ở người.

Nguồn: Human disorders caused by nuclear receptor gene mutations

J. C. Achermann and J. L. Jameson. From the journal Pure and Applied Chemistry

3
 - Các đột biến xảy ra trên thụ thể nhân sẽ làm thay đổi chức năng của tế bào theo
hai hướng, đó là suy giảm chức năng hoặc đạt được chức năng của tế bào trong quá
trình điều hòa mã hóa gen.

II.PHÂN LOẠI:
Theo hai cách tác động như trên, ta có các loại đột biến điểm trên thụ thể nhân như
sau:
● Theo miền liên kết:

-ĐB trong miền liên kết ligand (LBD): ảnh hưởng đến khả năng kết hợp của
thụ thể nhân với ligand.

-ĐB trong miền liên kết DNA của thụ thể (DBD): ảnh hưởng đến khả năng kết
hợp của thụ thể nhân với DNA.

4
● Theo loại đột biến điểm:

5
- Đột biến vô nghĩa (nonsense mutation): Loại đột biến này liên quan đến một thay đổi
nucleotide đơn lẻ tạo ra codon dừng sớm trong trình tự mã hóa của gen thụ thể hạt
nhân. Kết quả là quá trình tổng hợp protein bị chấm dứt sớm, dẫn đến protein bị cắt
ngắn và thường không có chức năng.

- Đột biến thay thế (missense mutation): Đột biến này dẫn đến thay đổi một axit amin
trong chuỗi protein, có thể ảnh hưởng đến cấu trúc và chức năng của protein.

- Đột biến dịch khung (frameshift mutation): Đột biến này xảy ra khi một
hoặc nhiều cặp kiềm bị thêm vào hoặc bị xóa khỏi chuỗi DNA, dẫn đến thay đổi cấu
trúc của protein.

6
III. ỨNG DỤNG VÀ VÍ DỤ:

1. Phát triển thuốc chống đề kháng:

- Ở thụ thể estrogen (ER), một đột biến trên gen ESR1, gen mã hóa ERα có thể dẫn
đến thay đổi cấu trúc của thụ thể dẫn đến sự hoạt động liên tục kể cả khi không có
estrogen.

- Đột biến Y537S xảy ra khi một amino acid tyrosine (Y) tại vị trí 537 của protein
ERα được thay thế bằng serine (S) dẫn đến hoạt động phiên mã diễn ra cả khi có hoặc
không có estrogen, dẫn đến nguy cơ ưng thư vú.

- Các chiến lược chính trong nghiên cứu và phát triển thuốc bao gồm loại bỏ estrogen
và sử dụng các chất điều biến hoặc thoái hóa estrogen chọn lọc với mục tiêu cuối cùng
là hạn chế tín hiệu của estrogen đến ER.

a. Chất ức chế enzym Aromatase:

Hình 1: Giảm nồng độ estrogen nội sinh thông qua sự ức chế enzym Aromatase
chuyển hóa Androgen thành Estrogen.2

b.Chất điều biến estrogen chọn lọc (SERM):

2 (nguồn: (6) Aromatase inhibitors ~pharmacology~ - YouTube)

7
- Tamoxifen là thuốc phổ biến trong điều trị ung thư vú. Các bệnh nhân ung thư vú
ban đầu có thể được điều trị bằng Tamoxifen.

- Cơ chế hoạt động: Cạnh tranh với estrogen để gắn kết thuận nghịch vào ER, và hoạt
động như một antagonist, do đó ức chế chức năng estrogen trong mô vú thay vì ức chế
nồng độ estrogen lưu thông. Ngoài ra phức hợp ER - Tamoxifen còn thu hút các
protein khác nhau có trong tế bào làm chất đồng ức chế như NCoR (chất đồng ức chế
thụ thể nội bào) và protein SMRT ngăn chặn sự kích thích gen3.

- Tamoxifen có thể ít hiệu quả hơn trong các tế bào ung thư vú có đột biến Y537S do
ái lực của tamoxifen với ER không cao, ngoài ra Tamoxifen hoạt động như một chất
chủ vận ở nội mạc tử cung và theo thời gian, việc sử dụng tamoxifen sẽ dẫn đến ung
thư nội mạc tử cung4.

c.Chất thoái hóa estrogen chọn lọc (SERD):

- Fulvestrant là 1 SERD, có khung cấu trúc của 17beta-estradiol. Khả năng gắn kết
cạnh trạnh thuận nghịch với ER là 89% so với Estradiol (tamoxifen chỉ khoảng 2.5%)

- Thứ hai, Fulvestrant làm suy giảm các thụ thể estrogen mà nó gắn vào. Điều này làm
giảm số lượng ER trong tế bào ung thư vú và hiệu quả ngăn chặn tín hiệu estrogen của
chúng.

3 Molecular mechanisms and mode of tamoxifen resistance in breast cancer - PMC (nih.gov)
4 Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and
hot flashes - PubMed (nih.gov)

8
- Cơ chế hoạt động của Fulvestrant không phụ thuộc vào ER, ái lực cao hơn
tamoxifen nên nó vẫn hiệu quả trong việc giảm đáp ứng của ER với estrogen, ngay cả
khi có sự hiện diện của đột biến Y537S.

Nguồn: Inhibition of estrogen receptor-DNA binding by the "pure" antiestrogen ICI

164,384 appears to be mediated by impaired receptor dimerization - PubMed
(nih.gov)

- Fulvestrant làm ảnh hưởng đến việc hình thành dimer của receptor và quá trình di
chuyển từ ngoài vào trong nhân, từ đó ngăn chặn tín hiệu của ER.

- Ngoài ra, bất kỳ hợp chất fulvestrant-ER nào đi vào nhân cũng không hoạt động về
mặt transcript, vì cả AF1 và AF2 đều bị vô hiệu hóa5.
5 A phase I trial to assess the pharmacology of the new oestrogen receptor antagonist fulvestrant on the
endometrium in healthy postmenopausal volunteers - PubMed (nih.gov)

9
- Cuối cùng, phức hợp fulvestrant-ER không ổn định, dẫn đến quá trình phân giải

nhanh hơn của ER so với ER được liên kết với estradiol hoặc tamoxifen6.

Nguồn tham khảo: Selective Estrogen Receptor Degraders (SERDs): A Promising

Strategy for Estrogen Receptor Positive Endocrine-Resistant Breast Cancer

Yunlong Lu*and Wukun Liu*

2. Thiết kế thuốc đặc hiệu với thụ thể bị đột biến:

6 Comparison of the effects of a pure steroidal antiestrogen with those of tamoxifen in a model of human
breast cancer - PubMed (nih.gov)
Molecular mechanisms of action of steroid/thyroid receptor superfamily members - PubMed (nih.gov)
Fulvestrant: a review of its development, pre-clinical and clinical data - PubMed (nih.gov)

10
Bệnh lý: Một người bị mắc bệnh A, và bệnh này liên quan đến đột biến trên thụ thể

nội bào X.

Giải pháp: phát triển một loại thuốc, tạm gọi là "Thuốc X-Inhibitor," có khả năng kết

hợp mạnh với thụ thể nội bào X đột biến, nhưng không tác động hoặc có tác động rất

yếu đối với thụ thể nội bào X bình thường.

11