Scribd Logo
Upload

Welcome to Scribd!

  • Curs 5 6 Metabolismul Aminoacizilor

    Uploaded by

    Madalin Gheorghitoaie
    12 views36 pages

    Copyright

    © © All Rights Reserved

    Available Formats

    PDF or read online from Scribd

    Did you find this document useful?

    Is this content inappropriate?

    Report this Document

    Copyright:

    © All Rights Reserved
    Download as PDF or read online from Scribd
    Flag for inappropriate content
    12 views36 pages

    Curs 5 6 Metabolismul Aminoacizilor

    Uploaded by

    Madalin Gheorghitoaie

    Copyright:

    © All Rights Reserved
    Download as PDF or read online from Scribd
    Flag for inappropriate content
    of 36
    Aminoacizii: structura, clasificare, metabolism Didona Ungureanu INTRODUCERE _ Aminoacii reprezints unitiile de bazd din structura proteinelor. in urma hidrolzériipro- cats pentru investigarea unor defecte enzimatice de pe calea de degradare a scheletului Aminoacizii sunt molecule care contin o functie carboxilicd acida, - COOH si o functie aminicd —NH2. In structura aminoacizilor cele doua functii sunt legate de acelasi atom de carbon, un radical —CH. Structura generala a unui aminoacid este: RCH =co0H NH2 Astfel, fragmentul de molecul -CH(NH,)COOH este comun tuturor aminoacizilor din structura proteinelor umane. Cealalta parte a moleculei de aminoacid, numita si catena lateralé -R, este diferita de la un aminoacid la altul. Pentru cel mai simplu aminoacid, glico- colul (glicina) radicalul R este un atom de hidrogen. Pentru ceilalti aminoacizi, catena lateral are o structura mai complex (Tabelul 5.1), Catena laterala le confera proprietati specifice fiecdruia, imp&rtindu-i in aminoacizi hidrofobi sau alifatici, aminoacizi dicarboxilici si ami- dele lor, aminoacizi bazici, aminoacizi cu radical aromatic, aminoacizi cu sulf, aminoacizi cu erupiri hidroxil -OH. 83 Scanned with CamScanner 84 | Biochimie clinic’. implicatii practice * Vol, 1 La GHUNRTOLORIENnNFEI,37ISN7IA7 gruparea carboxil este disoclaté ia este protonata, structura unui amino acid putand fi redata astfel; Acest tip de moleculé ionizaté, avand atat sarcind positiva cat i negativa, se nurneste ion bipolar sau amfolit (sau zwitterion). gruparea arming coor HN ¢ -H R Laun pH mic, un aminoacid are structurs cationic’ deoarece ambele grupari sunt proto- nate (-NH, si-COOH). Pe masurd ce pH-ul mediului creste, gruparea carboxil pierde protonul si aminoacidul devine amfolit la un pH egal cu aproximativ 6. Lavalori mai mari ale pH-ului gruparea amino este deprotonaté si aminoacidul se gaseste sub forma unui anion. ate fi calculat Sree ete ed TOES “pXcurile gruparii amino respectiv carboxil, Glicina, avand pK1=2,34 si pK2=9,60, exemplific’ comportamentul acidobazic al ami- noacizilor care nu contin grupari ionizabile in radicalul R. Din cei 20 de aminoacizi,7 contin grupari ionizabile care influenteaz’ sarcina aminoacizilor, iar la nivelul proteinelor determin’ legsturi cu alti radicali R, imprimand moleculei proteice © anumitd structurd spatiald si in consecinga o anumitd functie. Radicalul R al aminoacizilor este responsabil de proprietiti speciale. In Tabelul 5.1, aminoacizii au fost clasificati in functie de gruparea R; astfel, unii aminoacizi au grupari R nepolare side aceea au caracter hidrofob. Altii au grupari R polare, hidrofile dar neutre din punct de vedere electric. Alti aminoacizi au grupari polare, incarcate electric, negativ sau pozitiv. Gruparile R Pot filiniare ca valina sau ciclice ca de exemplu prolina, mici (glicina) sau mari (triptofanul). Aceasta diversitate a gruparilor radicalice permite un numar mare de interactiuni ceea ce are importanta in determinarea structurii proteice. In Tabelul 5.II sunt redate valorile pK ale gruparilor amino, carboxil cat si ale radicalilor R. De exemplu, la pH fiziologic acidul glutamic si acidul aspartic au cea de-a doua grupare carboxil ionizata, astfel incat au sarcini negative la pH=7. Cu exceptia histidinel, majoritatea aminoacizilor bazici sunt inc&rcati pozitiv la pH fiziologic. Aceste sarcini ale aminoacizilor permit, la nivel proteic, dezvoltarea de legaturi electrostatice atat in interiorul moleculei Proteice cat si intre proteina si ligant. Proprietatile acidobazice si solubilitatea diferita stay la baza separarii electroforetice sau cromatografice a aminoacizilor. Datorita structurilor radicalilor R, aminoacizii pot fi identificati prin diferite reactii bi- ochimice. Scanned with CamScanner ‘GabelUIEAStructura, caracteristicile si clasificarea aminoacizitor dupa natura radicalului ‘Numele Numele uzual stingitic Capitolul § | Aminoacial: structurd, clasificare, metabolism | Bs Formula structurala 1. Radical alifatic (acizi monoaminomonocarboxilici) “Glicina (Glicocol)aminoacetic Giy() ‘Alanina Acid amino- H—cH—cooH NH (CH=CH—COOH i Comentarii Cel mai simplu aminoacid; optic inact; precursor in sinteza purinelor si portirinelor; in vitro este utilizat ca solutie tampon Substrat pentru ALT (TGP); cel mai ‘Ala (A) propionic NHe putin hidrofobic din grup. Valina Acid amino- Aminoacid cu catena laterala ramifica- Val(V) _izovalerianic CH CH-CH—COOH 4; esential; cetogenic; defect genetic Leucina Acid Leu(t) —a-amino- izocaproic troleucina Acid Ne (I) -amino- B-metil- valerianic 1M. Radical cu grupare acids (aci CHs Nie Che G—Hl—-cH—COoH CH (CHs-CH>-CH—CH—COoH CHa NH NH: i monoaminodicarboxilici) in metabolismul su determin’ ,boala urinii cu miros de artar”. Aminoacid cu catena lateral ramifica- sential; partial cetogenic; defect, genetic in metabolismul sau determi- 1d ,boala urinii cu miros de artar”. ‘Aminoacid cu catena lateral ramifica- 13; esential; partial cetogenic; defect genetic in metabolismul séu determi- 1a ,boala urinii cu miros de artar”. Acid ‘Acid amino- HOOC—CHr-CH—COOH —_Substrat al transaminazei glutami- aspartic 1 coxalacetice (GOT sau AST); implicat in Asp (D) Me sinteza pirimidinnelor. Aspara- —_-y-amida H:N—OC—CHe-CH—COOH _ Colector de grupari amino in tesuturi. fina acidului amino- 1 Asn (N). succinic Ne Acid Acida-amino- — yo0¢—cH»-cH:-CH—COOH Cosubstrat al transaminazelor glutamic glutaric 1 (AST si ALT). Glu (E) Ne Glutamina 6-amida Gin(Q)—acidului a-amino- elutaric IL Radical cu grupare bazic& (acizi diaminomonocarboxilici) Arginina Acid Arg(R)—— a-amino- HiN—OC—cH>-CH=-CH—COOH t Nc (iyr-cH—COOH NH Colector de amoniac in tesuturi; donator de grupare amino in sinteza purinelor gi pirimidinelor. Implicat in sinteza ureei; semiesential, =e Nie S-guanidino- i n-valerianic a ling Aid CHe(Ctiy-cH—coon —Esential. sia, e-diamino- | | caproic HN Ni Scanned with CamScanner ‘Biochimie clinicS, Implicatil practice * Vol. 1 Comentarii 86 bonne Heme Formula structural urual stiingific Hidroxs Acid Nizina a-e-diamino- ‘CH>=CH—(CH:}—CH—COOH Hy Srhidrox- uy da \ n-caproic " Se obtine prin hidroxilarea posttrang lationald a Lys; se gdseste in colage cantitati apreciable gi de aceea dora rea sain urind reprezintd un marker 3 turnoverului oso Histiding Acid a-amino- Po mace Semiesential; gruparea sa imidazol ys (H) imidazolt hook ote este cel mai important sisitem tampon propionic =e la pH fiziolog TWRadical cu grupare hidroxil (Hidroxiaminoacid) Serina Acid a-amino- CH= CH—COOH Se giseste in centrul activ al multor Ser(s} _Brhidroxt- ne enzime; gruparea hidroxi poate suf propionic SO (eH. procese de fosforilare. Treonina Acid a-amino- CHy-CH—cH—coon ——_Esentjial Thr(T) —— Behidroxi- | nebutiric OH, Nit \V. Radical cu grupare tiolieS (Tioaminoacizi) Gisteina Acid a-amino- Gruparea functionalS SH- se giseste Cys Bmercapto- ‘in centrul activ al multor enzime; este Propionic responsabil3 de formarea legatuilor Cistina Acid B-B-ditio- ino Nee S—cH-cH—COOH Metionina Acid a-amino-y- CHe-CH—COOH SH NH» (aay propionic) NH Gite“ che—cH—cooH $—cHi—cH—cooH disulfurice din structura proteineler si peptidelor; homocisteina are un atom de carbon in plus fats de Cys si actual este considerat marker de rise pentru ateroscleroza. Cistina este dicisteina Cys-S-S-Cys; mu se giseste liberd in tesuturi ci numai sub forma de radical cistienilin struc- tura proteinelor. Esential; donator de grup3ri metilin Met (M) — meti-tio- 5 NH diferite reactii ale organismului; dona n-butitic di tor de sulf altor compusi ical aromatic (aminoacizi aromatici) ViRadi Esential; defect al metabolismului siu determin’ fenileetonuria, Se poate sintetiza in organism dacd exist Phe; intermediar in sinteza ca- tecolaminelor, tiroxinei si melanine. Fenil- Acid aamino- alanina —Bfenile CH—~cH—cooH Phe(F) propionic a Tirozina Acid a-amino- Tyr(Y) —_ Br(p-hidroxifenil) vo-{ oe e-coon propionic Ne Triptofan Acid a-amino- Trp(w) —_B-(3)—indolil- propionic Cumann 1 N Esential; precursor al seroteninei si melatoninei; metabolii sii sunt cres- cuti in sindroame carcinoide. Scanned with CamScanner Capitolul § | Aminoactall: struct Numele Numele val sini Vil. Iminoaciat Formula structural A, clasificare, metabolism | a7 Comentarit Prolina Acid pirolidin- Pro(P) _2-carboxilic It J tox rn Datorité grupirii imino destabilizears structurile @ si fl secundare. Sub form’ hidroxilata se gaseste in structurile multor proteine ale fesutului conjune- tiv, a Hidroxi- Acid 4-hidroxi- Ho prolina _pirolidin- Hyp 2-carboxilic ye OOH 4H Sinteza sa din Pro se realizeaza posttranslational; aléturi de hidro- xi-Lys reprezint8 marker al turnoveru- lui os0s deoarece reprezintd apros mativ 30% din structura colagenului. Tabelul 5.11 Valorile pk-urilor gruparilor ionizabile din aminoacizi Gruparea ionizabila pK Gruparea carboxil principals -COOH = pK1 17-26 Gruparea a-amino NH3+ = pk2 9-108 Gruparea carboxil secundard din R (de la Glu si Asp) 38-43 Gruparea imidazol a His 6 Gruparea sulfhidril a Cys -SH 83 Gruparea fenol a Tyr 301 Gruparea ¢- amino a Lys -OH 105 25 Aminoacizii au proprietatea de a se ,lega” unul de altul—o grupare carboxil a unui aminoacid reactionand cu o grupare amino a altui aminoacid cu formarea unei legSturi de tip amidic -CO-HN- cunoscutd sub denumirea de legaturd peptidic’ (Figura 5.1). OQ. 0H <7 20 HQ " Oo rs i HOH R 2 primul aminoacid al doilea aminoacid Han [O co” H Cc | mal mtg 4 ydon 2 ttt ly H I} ott HLA] Un dipeptid poate interactiona cu un nou aminoacid rezultand un tripeptid. Scanned with CamScanner Biochimie clinic8, Implicatii practice # Vol. 1 Peptidele pot avea lanturi scurte de doi, trei, patru aminoacizi fiind denurnite di- ty tetrapeptide. De exemplu,@litationillleste un tripeptid format din acid glutamic) cisteinsysi glieazal 9 I I 00C—CH—CH»— CHC —NH— CH—C—NH—CH2—COO l 1 "NH Ge SH De remarcat c& in glutation acidul glutamic particip’ la formarea primei legéturi peptig. ce prin gruparea y-carboxil si de aceea structura glutationului este y-Glu-Cys-Gly. Gruparea functional8 a glutationului este gruparea sulfhidril si de aceea acronimul su este GSH. in organism poate exista in doua forme- redusa (GSH) sau oxidataé (GSSG) indeplinind un im- portant rol fiziologic, fiind socotit un important sistem oxidoreducator celular. Lanturile peptidice cu pana la cinci aminoacizi se numesc oligopeptide, iar cele care contin intre 6 si 30 aminoacizi se numesc polipeptide. Lanturile cu mai mult de 40 de aminoacizi se numesc proteine. Aceast’ impartire este arbitrara deoarece structurile peptidelor si protei- nelor sunt asemanatoare, fiind formate din aminoacizi. Peptidele joac’ roluri majore in functia celulelor si implicit a organismu'ui; de exemplu multi hormoni sunt de natura peptidicd. De asemenea, factorii de transcriptie sunt peptide curolin ,dirijarea” expresiel genelor. "S44 METABOLISMUL AMINOACIZILOR Lasubiecti sinatoiprinlpala Sus de amines a OBSRISMUTUTOreprezint’ proteinelein ‘alimente; Acestea sufer’ sub acfiuinea enzimelor digestive (proteaze), un in urma c&ruia functionale, care o datasintetizatey trecin torentul circulator! Totusi, o parte din aminoacizi ajungi sau sintetizatiin ficat=pardsese acest organ si trecin circulatialSanguins, constituind ‘Pentru sinteza proteinelor propril. Dintre fesuturl, ficatul $i rinichiul au un rol esential in ‘metabolismul aminoacizilor. In aceste organe au locireactil de transaminaresi dezaminsi®> (CGB) in urma carora rézult@jamohilac, compus toxiclorganishiului. AmOniacul, lane _ hepatic este convertit in uree, iar la nivel renal este eliminat sub forms de ion amoniu NH, Participand astfel la indep&rtarea protonilor - H* - din organism (Figura 5.2). Scanned with CamScanner Capltolul § | Aminoactil: structurs, elasficare, metabolism | 89 Protoino Protoine alimentare ‘endogono | a CO2* HO Proteine <—[Aminoacizi a-Cotoacizi lucite Amino- transferaze lipide uch a-Cetoglutarat Glutamat Glucide Glutamat-OH, Astfel mien) La subiectii normali, aminoaciduria este tranzitorie si se datoreaza unui _aport alimentar excesiv in aminoacizi. Reabsorbtia renialieste un/proces activjdependent de un Sistemde patrulproteine meme branare transportoare cat si de concentratia intracelulara de Na+. Sistemele membranare_ ‘transportoare sunt: unul pentru aminoaciaii neutri altul pentru aminoacizii bazici, al treilea Pentriprolina)hidroxiprolinaisiglicing)si unul pentru Se pare c& pentru unii dintre aminoacizi transportul transmembranar se realizeaza prin doud meca- nisme: unul de capacitate mica dar cu specificitate Inalta si un altul cu capacitate mare dar specificitate joasa. Putini aminoacizi, ca de exemplu cistationina si homocisteina nu pot fi reabsorbiti eficient la nivel renal si de aceea sufera doar un proces de filtrare fiind ulterior eliminati in urina finala. Se cunosc trei cauze ale @minOBcidUriéiz) * aminoaciduria datorata cresterii aminoacidemiei cu depasirea pragului renal; * aminoaciduria renala — nivelul plasmatic al aminoacizilor este normal dar exista un defect congenital sau dobandit la nivelul transportorului transmembranar; * aminoaciduria ,,fara prag” de eliminare renala —in care se elimina renal, in cantitati mari, un aminoacid sau un metabolit al acestuia datorita unui defect genetic pe calea de metabolizare a acelui aminoacid, valoarea plasmaticd a aminoacidului ramanand @ | lavalori normale; Scanned with CamScanner 20 | Biochimie clinic. Implicati practice + Vol. 1 De remareat c& homocistinuria, desi este o aminoacidurie ,f4rd prag”, nu s¢ datorey, yreunui defect primar (genetic) sau secundar unei afectiuni renale, ci doar depasirii cay, citdtii de reabsorbtie renal’. Aminoacidemia prezint’ variatiiin cursul unei zile, fiind mai crescut cu aproximnativ 4, dupa amiaza si mai scdzuta dimineata. De acest lucru trebuie sd se tind cont atunci cind se recolteaza sange pentru studiul unor defecte genetice, mai ales heterozigote. Celulele contin cantitati de 10 ori mai mari de aminoacizi decat spatiu! extracelular. Me canismele care intervin in mentinerea acestui gradient nu se cunosc, dar se pare cd enzims membranara gama-glutamiltranspeptidaza este implicat’ 5.4.1 AMINOACIDURILE ‘Pot fi primare sau secundare. Arinoacidurile primare se datoreazs fie defectuli genet ‘care intervne in reabsorbtia renal, Aminoacidurile secundare opar datorit fe fects unel malnutriti grave. 5.4.1.1 Aminoaciduriile primare Actual, datorita posibilitstii de secventiere a ADN-ului s-a demonstrat c& aminoacidurilz primare se datoreazi unor mutatii la nivelul unei enzime implicate in metabolismul unui aminoacid. Aceast& enzima determina o diminuare pnd la zero a activitatii enzimat care se manifesta fie prin acumularea in exces a substratului enzimei, care fiind toxic pentru organism, va determina o anumita simptomatologie, fie substratul enzimei defective es metabolizat de organism pe alte c&i secundare, producandu-se in exces metabolititoxici, cae ‘in mod normal, au valori plasmatice si urinare foarte scdzute. Foarte rar defectul enzimatc se intalneste pe calea de sintez4 a unui compus util organismului (de exemplu, defectul in sinteza melaninei determina albinism). In unele cazuri nu se acumulaza in sAnge substratul enzimei defective deoarece la nivel renal acel metabolit nu este reabsorbit (aminoacidurile f8r3 prag renal de eliminare) ~ in aceste situatii valorile sanguine ale substratului enzimei defective sunt scazute, pe cand valorile urinare sunt crescute. Astfel diagnosticul unui defect enzimatic poate fi facut la trei niveluri: 1. studiul ADN-uli pentru evidentierea mutatiei genetice; 2. studiul activitatii enzimei presupusa a fidefecti3 3. dozarea metabolitilor in amonte sau in aval de enzimd, sau a metabolitilor rezultati in urma unei cdi secundare, alternative existente pentru acel aminoacid. Actual tendinta este de a diagnostica prenatal defectul genetic de pe calea metabolic} aminoacidului prin studiul ADN-ului extras din lichidul amniotic obtinut prin amniocente:} Simptomatologia si prognosticul aminoaciduriilor primare variaza de la aproape beni ca, de exemplu, in alcaptonurie, la letal ca in boala urinii cu miros de sirop de artar (.mase syrup urine disease"). Scanned with CamScanner Capitolul § | Aminoactzil: structurd, elasificare, metabolism | 91 Aminoaciduriile de cauzé renald (Tabelul 5.111) (de exemplu cistinutia) se caracterizears prin valori serice normale ale aminoacidului deoarece defectul este la nivelul proteinei transportoare de la nivel tubular, Proteina defectiva de la nivelul membranei tubului renal poate afecta un singur aminoacid sau un grup de aminoacizi care utilizeaza acelagi sistern de reabsorbtie tubular’. Aminoaciduriile primare prin depasirea pragului renal, sunt in general boli genetice cu transmitere autosomal recesiva, ceea ce inseamné cd pentru a se manifesta, gena defectiva trebuie s8 fie prezent pe ambii cromozomi (Tabelul 5.1V) 5.4.1.2 Aminoaciduriile secundare jin general aminoaciduriile secundare afecteazi mai multi aminoacizi simultan. Pot fi clasificate, ca si cele primare, in aminoacidurii prin depasirea pragului renal de eliminare (de exemplu in hepatita acutd fulminant3, insotit de necroza ficatului), cat si secundare afect’- tii rinichiului (afectarea tubilor renali, de cauza primar’ sau secundar8, ceea ce determin’ disfunctionalitati la nivelul tubilor renali proximal). Principalele defecte enzimatice ale metabolismului aminoacizilor vor fi descrise in Ca- pitolul 5.4.3.2. Tabelul 5.1II Aminoacidurii primare de cauz renal Preva- Aminoacidul prezent r Boala eh.” hones neil Semne clinice Tratament Cistinuria- 1:13000 Lizina, ornitina, argini- Calculi renali de cistin& —_Ingestie crescuta de forma na, cistina lichide, alcalinizarea casicd urinil, D-penicitari- na, captopril Hipercistinuria ard Cistina Caleuli renali de cistin8_Ingestie crescut3 de lichide, alcalinizarea urinil, D-penicilami- na, captopril Aminoaciduria Rar Lizina, ornitina, Stride vom’, hepato- Diet cu cantitati dibazic’ $i arginina megalie, talie mici pen scazute de proteine intoleranta la tru vérst8, intolerant la proteine cu lizina proteine, retard mintal Iminoglicinuria 1:12000 Glicina, prolina, hidro- Benign’ xiproling ‘Aminoaciduria Rar Acid glutamic, acid Probabil benign’ dicarboxilic’ aspartic Reabsorbtie -Rard_—«Meetionina, dar si -Depigmentarea parului, Diet cu cantititi defectuoass a tirozina,fenilalanina, _ataccerebral, retard —_scizute de metio- metioninel aminoacizii ramificati, mental ink acid a-hidroxibutirle Scanned with CamScanner Biochimie clinic’. Implicatii practice * Vol. 1 92 aunavand 9p n4600 on euuenn euuey simeoy 21 (unindn) gives sues eavaonpasn>——gysayueU! 95 AN Wwogeiauf euro, -eyUaj‘guROMN —_eaye yew uowiare| —‘auoyTueN eusi0g mia 3D cunwenn vinoseu non ’ ‘ (gwasqe) es oa. ee See eurzoun, ezesaysuenou wey wind eyeHUaY BEY ITIQ unizaj ‘jeu prey “tes |\joqejaw |S eur won Je UIROsL ants exleyon? uosuey ups) eyez)jesau eesjuanyuinu = greuasaepae each euluo (9S) EEIOPHY—ooyggey __(@z0UFOUR) TIME, “eoneday ezos1) ceo ene wate “Haw ‘eulzosy —yeyad0ya9e jeWNg 7 ejwaulzouny . e p ‘4gs uiyoqeiaus |$ eurzouy, guizoua “guiue} ~eyuay 228} ©) uejoy ‘aaiZojounau auwas igewen eujuejeuay o000e:t AequeueA -Gu0-HO-S ‘vdO0 ue0 ezejanpal --no-s'vsoo — *iBoeunau sues iqeuen eurueyeuay uyardoupiyia ey equeven wee) sesisasits on tewopver et Googese -tvoou ae ' -osply uluRje| a4 eunuoveonuad eu1ue yeiap (giuarsyap) eze| . yqeuen eujue ‘i ey “eiuay 9) eYeIG ——_-OW JEU pueray Ist " -osply yuejeyuag —_ O00PEE meena Teqween ros Cm earns SOs See “ends $38) £1210 awaz2a‘je. qeyaw |§ eujueyeyuas “OUP Uae eqwau uu pueray -quejeyuapadin, ‘adugs uy sa0K0 auawerest aajuyjo auues Sein Serna ULmyoqeraw —eUapYyap EWU, —_—efuayenaig ejeog Nogeyaw /inppeoujwiy Amppeouwy jeuas injndead easSedap ujad axeusya ENppeounwy Ars NfeqeL Scanned with CamScanner 93 Capitolul § | Aminoactl: structurs, elasificare, metabolism equ pueyas 09 isayluews as woaye joygaundsas0o eounue i euen‘eurnajoz ‘Bugs uy &9 (2) e| gan29jep aysa rfeayjwes soyz setie ap sous ue euongion) —‘SaBoqounau awer anole oo00se:t quana PF —-AwWIsaersuMiaIS —ainsesojMaeye nda yy TYPO peouwe gayoads 2p eutosu ‘e914 exeyxogie22q are0d 2409 erOp!Dy ene aag208 uyapayep nes nus pueiainjgwaxe sp SHE MOGEIDW NIE euiueve puis (gIU2Sqe) EZEPRSIH 00002 E>eriojonau af8o) alana pre ozepiuy —SUUETE'SUIPIIH(wasae) ezePnSIH bal ~oiewowwys yoowe rewou e| 9p rpuvonau aje , 2quojeuaous BIPWOUWOIEA esa suesnaa 7 Zigeuweyn UM EY i ceeaoy te yuan Bee ‘eujerspowoy (ewapyep rourwonew je gewiou PUUORPWAEA nes eruasqe) eununspowoH 2104 PE revunu prevoy — SuueReS euou pojen n> eiew jenn euispowoy — “MOUHOIEA™ erenpaaa}0jo1p Hespowed —-yenaua|ga CEERI cacw'wgmsn ammonite WO) we ur ‘guiuonaw exes g22Ip ‘euKOpitd auaweyesy un ‘asejnoo ua8uny 40182 eujuonaus ‘eu1a3si20WL0) HMORPUIVEUIPISPOWIOH reuaystoowoy, {gievpow -ujs-g uuonersiD (ewasqe) exeuad weeps sueeaewawsid —>4ujzpuafowoypey —avaisaua) uz. juordeary WEL SPUNGSEIAN vexnesauazap SUUY suafowoy pae “M0 U#RUaHOWOH un wy soox0 uy SUES S00 auoweres, a2quy9 ouwos wimyjoqeiou —gwuaysyop ewrzu; —euayenaig e1eog *HOgERU /iNPPEOUNY Heo reouuy Scanned with CamScanner 94 | Biochimie clinicd, tmplicatt practice + Vol. 1 eumueg C000E'T — WeMoUyosdsadNH . cup . (ewaryep) ind somone mn gudeg ‘euyjoudixoupiy ‘euyosd Putters ezepyxo uyjoud ° ewwaujosdsadiy anes8 and (uo (gquara . THIER EES ——ovasnau auieoupuls —-OWeD0WOY 16 eurroule? yap) ezeusousey -000008*T sueunouted (ewarsyap sese50u 3 0N eusiueq euonersia nes giuasqe) 00002:T eunuonersiy ezeUoNeIS!>-A few ( (giuajayap nes pueres 2p syuojewnsus . g21u0] Ze euNueN, gquasqe) ezenw = 09002:T IPE ‘CUD IO oleunaen, -ewypaw ewapoy jeu lem sures anid Bene, eur yap) eze|noque> ee ore ose ns gig pes un n2 eoyjoger -o1dosd eiwrapioy alu ezopi3e0v2) weze} sued auiniaynesdns no jean paras Bea senza e364 = aianas ajouso) (u97 414) eu eui3 -epupys ap awizua —_0000ST:T uy 6 razopie0%a2 Injaawu e] 333320 etuasge 16 a1uoiodiy ‘s2(Sojounau auwias ‘aBugs uy s0aKo ‘guyn uy sa9x9 uy jm ower, SIM 8Uw>S —ogerows jnppeouwy UE IAMONeaw —yUA!DYEpeUTUY —_e{udyendig e1e0g Anppeoujwy Scanned with CamScanner Capitolul § | Aminoaclal: structurs, elasifieare, metabolism | 95 Digestia proteinelor nu asigurd intreaga cantitate de aminoacizi necesar’ organismului. in consecint&, proportia de aminoacizi trebuie reechilibratd prin sintez3. Organismul uman nu poate realiza acest lucru deoarece nu poate sintetiza tofi cei 20 aminoacizi, nedispundind de unele enzime necesare. Astfel aminoacizii esentiali nu pot fi sintetizati, iar altii, curn ar fi arginina poate fi sintetizatd in ciclul ureei, dar nu in cantitati suficiente. Totusi, un numar de 12 aminoacizi neesentiali pot fi sintetizati din intermediari metabolici, iar trei (cisteina, tirozina, histidina) se sintetizeaza din aminoacizi esentiali. In biosinteza aminoacizilor, un rol central il ocup’ glutamat-dehidrogenaza, glutamin-sin- tetaza si transaminazele; prin actiunea lor combinat’, amoniacul anorganic este transformat in grupare amino din aminoaci 5.4.3 CATABOLISMUL AMINOACIZILOR- ‘Spre deosebire de acizigrasi si glucoz’, aminoacizii nu pot fi stocatiin organism. Surplusul _de aminoacizi care depaseste necesarul pentru sinteza de proteine $i alte biomolecule, este eonuscemacan 5.4.3.1 Catabolismul gruparii amino — Animalele superioare, printre care si Omul) excrete azotul proteie Sub forma de Uree, compus -solubil in apa si netoxic. Prin catabolizarea aminoacizilor, gruparea a-amino eliberat sub_ formadeon NHj"/este convertita laluree;jarscheletul deC rémas este transformatinjacetily) (CoA) piruvatsau alt intermediar din ciclul acizilor tricarboxiliciy Acesti din urma compusi sunt utilizati drept surs& de energie si pentru sinteza de acizi grasi, corpi cetonici si glucoza. @transaminarea, in care gruparile amino ale majoritatii aminoacizilor sunt colectate sub forma de glutamat; (@®dezaminarea oxidativa a glutamatului, prin care se elibereazi NH,, convertit ulterior ‘inuree. “Teansaminarea, ca definite, estreatia de transferauneigrupiiamino de peun aminoacid ‘e un cetoacid, cu frmarea unui nov aminozcd sa unuinou ceteacd. Ri—CH—COO + Re—C—COO == Ri—C—COO + Ra—CH—COO I I I Lae NH} NHS _ Ete reactiereversbil,ctaizaté de aminotransferaze sau ransaminate (Figura 5.) (Coenzima transaminazelor/este Vitamina BG, care este legata la un rest de lizina al enzimei sicare in cursul reactiei trece reversibil din forma sa de piridoxalfosfat in forma de piridoxa- minfosfat. Cu exceptia proline, lizinei si treoninei, tofi ceilalfi aminoaciailsufera reactii de Scanned with CamScanner 98 | Bioehiowe clinic’ teypticatil practice # Vor, [- ATRUSUNUREASERAUNAREAONNATTA ———)_- TMMEGANIOMUL. TRANS AMAR x AMINOACIO {0% bg arnnv via i | tn) WN. tld) 5| ¢ ) afhee-H 4 a o0c—t-R ae ? AwNoAcd1 mam CETOACID | boc= f= A ( Ie 3 H Z WA-(ne, ° : we © \ Z Pa H 9 Hy CETOACID 2 ‘AMINOACID2? ‘1.TRANSAMINAREA ‘AMONIU a HC . wg | 2. DEZAMINAREA OXIDATIVA "CETGACID ceroacio| —° Pyridoxamine) Figura 5. (Goorganismuliéman, in urma este colectatd de dol cetoaciz|- acidul plruvic si acidul a-cetoglutaric sub actiunea adous, Reactia general3 este redati in Figura 5.4. Se observ cd jiu. Aceasta reactie este catalizata de glutamat dehidrogenazé care poate functiona fie cu NAD’, fie cu NADP" (Figura 5.5). Scanned with CamScanner Capitolul § | Aminoacitl: structurd, clasificare, metabolism | 97 ~~. / Pirwvat \ / Glutamat \ —-_ sania aa eae inspartnt — tiansaminaza trantaminarh Cetoacid / \ Atenind / \ cota / \ Aspartat —» —» uroe NHE + “ow / von ren wonminase glutamet veneaie dohidrogenard vow \. ac. glutamic / \ eo (NADP) Figura 5.5 Aetlunea eombinatéatransaminazelor i glutamat dehidrogenazet ‘in organism cantitatea cea mai mare de amoniac rezult3 la nivelul intestinului gros, unde _ Amoniacul este un compus toxic si trebuie rapid neutralizat. °o coo" baie Troe cnn Monto uf he fatins coo ADP+Pi coo ‘Glutamat © Glutaming _ Amoniacul rezultat in tubul digestiy, prin vena ports este transportat in ficat, unde este convertt a uree. in schimb, in celelate tesuturi, amoniacul rezultat este fixat pe acidul (Glutamic) cuformarea amidei acidului glutamic—glutaminaiyy ° 1 G—Ni 1:0 Ns Goox (CHa) —_\/ . (CHe)e Tg Glutaminaza Tt aN fone coo" coo" -Glutaming ‘Glutamat Scanned with CamScanner 98 | Biochimie clinicd. Implicatil practice # Vol, 1 Enzima care catalizeazd aceasta reactie este glutamin sintetaza~enzims ATP-dependent Glutamina, este un aminoacid si odatd formats, pardseste celula si pe cale sanguind ajunge in ficat sau rinichi, unde sub actiunea unei hidrolaze ~ glutaminaza, elibereazs arnoniacul acidul glutamic, In ficat amoniacul intra in ciclul ureei iar la nivel renal, NH, este conivertit la ion amoniu - NH,", care se elimina renal, intervenind astfel in mentinerea echilibruluy acido-bazic al organismului. Schematic, ON SANGE ‘Scurauina bw Ac quuTAMC ALANINTRANSAMNAZA nao" @ Asrannic TRANSAMINAZA none’ sLUTAMINAZA, 4 GLUTAMAT DEHIDROGENEZA Figura 5.6. Metabolismul amoniacului -2u loc numal in hepatocite, in citoplasma sau mitocondrie (Figura 5.7). Primele doua reactii au loc in mitocondria hepatica unde exist si glutamat dehidroge- naza, donatorul primei grupari amino a ureei. Carbonul din structura ureei provine dintr-o molecul8 de bioxid de carbon. Citrulina rezultatd, difuzeazi din mitocondrie in citoplasma, unde condenseazé cu acidul aspartic (al doilea donator de grupare amino din structura ureei) cu formarea argininosuccinatului. Acest compus este ulterior descompus in arginina si acid fumaric, iar in ultima etapd, arginina este descompusa in uree si ornitind de catre arginazd, enzimé strict hepatic’. Astfel, daca arginina se poate sintetiza si in alte tesuturi, clivarea sa la uree are loc numai la nivel hepatic, astfel numai in ficat se formeaza uree. Ureea, odat) sintetizat, difuzeazd in spatiul extracelular si de aici in sange. La nivel renal ureea este fil trata, dar partial este si reabsorbita. Acidul fumaric rezultat din ciclul ureei este utilizat in alte reactii metabolice: in urma hidratarii la malat, acesta traverseazi membrana mitocondriald si ajuns in matrice, intra in Scanned with CamScanner CapitolulS | Aminoacall: structurd, clasificare, metabolism | 99 Glutamat Glu-DH akGe H,0* Uree 4 Orniting a H,0 2aTP on © oma! Snes 2ADP + 2Pi I Fumarat 1 Carbamoil-P 1 @® Malat ® | Argininosuccinat Pi I Citrutina Oxalacetat : @ AMP+PPi Mitocondrie Nw =-=7 Citrulina ber Citoplasma M Aspartat AA aKa Figura 5.7. Etapele sintezei ureei. 1.Carbamil-fosfat-sintetaz3; 2.Ornitil carbamil transferaza (OCT); 3.Argininosuccinat-sintetaza; 4, Argininosuccinaza; 5.A\ ciclul Krebs, transformandu-se in acid oxalacetic si prin transaminare se obtine acid aspartic (Figura 5.7). Reglarea sintezei ureei se realizeaz8 la nivelul primei etape catalizatd de carbamoilsinte- tazé, etapa limitantd de vitezd. Enzima este stimulata de N-acetilglutamat, compus care se sintetizeaza in organism din acetil-CoA si acid glutamic. Concentratia intracelulara a acestui compus creste dupa un pranz bogat in proteine. ‘Hiperamoniemia se caracterizeaz’ prin cresterea amoniaculul in sange si se manifest’3 _ prin tremuraturi ale membrelor, dificultati in vorbire, tulburari de vedere, iarin cazurisevere, (Comal gi/MOartES) Simptomele se instaleaz’ atunci cand nivelurile hepatice si cerebrale de amoniac sunt crescute. Exist’ dou’ mari clase de hiperamoniemii: iperamoniemia cAstigata, care apare secundar unei boli hepatice grave, care evolueaz’ spre insuficienta hepatica (ciroza hepatic’ de cauzi viral’, toxic’, sau Scanned with CamScanner 100 | Biochimie clinicS, Implicatil practice * Vol. 1 obstructia biliard). Datoritd circulagie! colaterale care se dezvoltd, in timp, ficany este suntat, iar singele portal se varsi direct in circulatia sanguind, Astfel, arnoniae,, absorbit din tubul digestiv nu mai este convertit la uree, valoarea sa sanguin’ crescing foarte mult. Dintre tesuturi, creierul este cel mai vulnerabil, deoarece amoriary ajuns in celula nervoasd se fixeazd pe a-cetoglutarat (cu formare de acid glutaric) consuménd astfel a-cetoglutaratul necesar ciclului Krebs- principalul furnizor de Ay pentru celula nervoas’. (Bhiperamoniemia congenital, implicd defecte genetice ale celor cinci enzime de pe calea de sintezd a ureei (Figura 5.7): 1. defectul de carbamil-fosfat-sintetazi - hiperamonemia tip |; 2. defectul de OCT - hiperamonemia tip II; 3. defectul de argininosuccinat-sintetazé - citrulinemie; 4, defectul de argininosuccinazé - argininosuccinaturie; 5. defectul de arginazé - hiperargininemie. Oricare dintre aceste defecte se manifesta prin simptome specifice intoxicatiei cu amo- niac a cdrui concentratie sericd poate creste de la 10-20 g/dL la S00 pg/dL inca din prima sSptman8 dupa nastere. De asemenea, aceste defecte enzimatice se caracterizeazS si prin retard mental. Subiectii cu astfel de defecte genetice au o intoleranta si o repulsie fata de alimentele bogat 5.4.3.2 Catabolismul scheletului de atomi de carbon al aminoacizilor ‘Infunctie de compusiice pot fi sintetizati din produsiifinali ai cailor de degradare, aminoacizii proteine. Pot fi grupati in trei categorii: @ amminoacizil|glucogenied care sunt degradati la piruvat sau la intermediari din ciclul Krebs, compusi ce vor fi convertiti a glucoza, via fosfoenolpiruvat (alanina, arginina, acidul aspartic, cisteina, acidul glutamic, glicina, histidina, hidroxiprolina, metionina, prolina, serina, treonina si valina); (@. Gininoaeiai eto genic) care sunt catabolizati fie la acetil-CoA, fie la acetoacetil CoA, din care vor rezulta corpi cetonici (leucina); (B. atminoacizijglucogenici|si(eetogenicifcare pot genera atat glucozs cat si corpi cetonici (izoleucina, lisina, fenilalanina, triptofanul si tirozina) 5.4.3.3 Metabolismul individual al unor aminoacizi 5.4,3,3,1 Metabolism glicocolulil Serinel treoninel (Figura 5.9) GED este ur SERESERTNSESRAAD ore ost AAS ATO ORS NOTRE in organism: Scanned with CamScanner Capitolul§ | Aminoacilt: structurd, clasificare, metabolism | 101 © transformarea reversibili in serind prin interventia serin hidroximetil-transferazei, reactie la care particip’ tn calitate de coenzims acidul folic sub forma N5-N10- metilen-FHH4, Reactia poate continua cu formarea finalé a acidului piruvic; © sinteza hemului, impreuna cu succinil-CoA; © sinteza glutationul sinteza purinelor; 3 sinteza creatinel; © reactii de conjugare Na ay Phe cys Lys (Gurcoe Ser te To The Leu Tip Leu Tyr + \¢ \¢ Fosfoenol piruvat Piruvat ——» Acelil-CoA ===" Acetoacetil-CoA \ SN _ 2-7 conn \ ae ca ) = ie Succini-CoA ‘Alfa-Cetoglutarat <—— His PAN” Pro tie Met Arg Val Figura 5.8 Metabolismul general al aminoatizilor. Punctele de intrare ale aminoacizilor in ciclul Krebs stingolpide hem GsH fosfolipide Purine conjugari acizi biliari gle purine, pirimidine creatina \ acid benzoic | Ser-hidroximetit Compleny enzinate transfora -sintotaze gpq Leena, | Ser | eee aly | GS-0. Ronetia de conjugare Acixi billari My reactia cu glicina se transforma in aciai biliarl conjugati (acizi billari prienan) care sub forma de sdruribiliare (agenti tensioactivi) intervin tn absorbiia lipidelor. Mutti metaboliti si medicamente hidrofobe sunt conjugate, in ficat, cu glicocolul, fing transformate in compusi hidrosolubili care se pot elimina din organism. De exemplu, benzoatul, compus ce este utilizat pentru conservarea alimentelor, in ficat, se conjugs cu glicocolul rezultand acid hipuric. coast Giicina ° ° catcoo — cate cat 08 sot aie SCOA NH— CeHt~COO" ADP Pi benzoikCoA _CoASH acid hipure Capacitatea ficatului dea converti benzoatul la acid hipuric este utilizat pentru evaluares functiei hepatice. Serina este un aminoacid neesential care poate fi convertit fie in acid piruvic, fiein glicoco| (Figura 5.9). Intervine in sinteza sfingolipidelor, a fosfolipidelor, a colinei. Treonina este un aminoacid esential si de aceea trebuie adus in organism prin alimentatie, Sub actiunea enzimei treoninaldolazei (piridoxal dependente), se transforma in acetaldehid siglicocol. Acetaldehida prin oxidare si activare trece in acetil CoA. (5.4.3.3.2 Metabolismul cisteinei_ ~} 5.11). Figura ‘oxgarismuli Prin oxdare formeazs esti, ar compus q (tre 0.8036 esl npringpal nore Acesta provine in principal in degradarea cis tinei (disulfura cisteinei) care sub actiunea cistin-reductazei trece in cistein: istintiria (cistin-lisinuria) este consecinga unui defect genetic lanivelulunui transporton) dezaminoaciai a ivelulimembranei tubularé inefronulli) Se caracterizeaz’ prin eliminare urinard crescut8 de cisting,lizind, arginin8 si ornitin’. in mod normal acesti aminoacizi sunt Deoxigenazé Coz a Cys | > Cys-sulfinat “a taurina (conjugarea acizilor biliari) L pirwvat — glo ‘+ donator de sulf pentru organe sub forma de PAPS TT tioetanolamina XN CoASH fosfopanteteina COz Figura 5.11 Reprezentare schematica a metabolismulul el Scanned with CamScanner Capitolul 5 | Aminoacial: structurd, clasificare, metabolisen | 105 nivel glomerular si apoi reabsorbiti la nivelul tubului proximal renal cu ajutorul unor proteine transportoare specifice. Exist probabil trei tipuri de transportori: unul pentru cis- tin8, altul pentru lizina, arginina si ornitind ial treilea care transports toti acesti aminoacizi Cistinuria este datorata celui de-al treilea sistem transportor. Singura manifestare clinic din cistinurie este tendinta de formare de calculi urinari, din cauza solubilit3tii reduse a cistinel, Administrarea de lichide sau penicilamin’ favorizeazs solubilizarea cistinei. 5.4.3.3.3 Metabolismul metioninei Metionina, aminoacid esential, este metabolizata in organism pe calea succinatului printr-o secventa de reactii ce includ activarea metioninei la S-adenozil metionina, urmata de for- marea in faza intermediara a homocisteinei (Figura 5.12). Homocisteina poate condensa cu serina, in prezenta cistationin ~sintetazei, piridoxal dependent, cu formarea unui intermediar cistationina, care prin clivare va determina for- marea cisteinei. Homocistinuria reprezint un grup de afectiuni caracterizate prin cresterea homocisteinei la nivelul tesurilor organismului. Incidenta bolii este de 1:200.000 de cazuri. Se datoreazi defectului de cistationin B-sintazi sau defectului de metilare a homocisteinei. Defectul de cistationin B-sintaz reprezinta cauza cea mai frecventa de homocistinurie. Datorits blocajului existent intre homocisteina si cistationina (Figura 5.11) homocisteina si Met | —————> SAM ————>- SAH —————————— HCys ms o™ acc ace-CH, HO adenozina Heys - metitransferaza (G-metil) cistationina Fle Ne-CHiFHs ( i MN ser} C NADH Cys a-cetobutirat cy Ne-NyCHsFHe | | Propionil CoA purine | TMP gle «—— succinil CoA Figura 5.12 Metabolismul metioninei - interrelatia cu cisteina; acceptorii de grupari metil pot fi etanolamina pentru sinteza colinei, noradrenalina pentru sinteza adrenalinei, glicociamina pentru sinteza creatinei etc; acc ~ acceptor de grupare metil; acc-CH3 ~ acceptor de grupare metil metilat; SAM-S - adenozil metionina; SAH — S adenozil homocisteina; Hcys — homocistei- 1a; FH4 ~ acid tetrahidrofolic; gle - glucoza; TMP — acid timidilic monofosfat Scanned with CamScanner 106 | Biochimie clinic’. tmplicatil practice * Vol. 1 precursorul sdu- metionina- se acumuleaz’ in organism, cu scdderea cisteinei 51 a cisting; Urina acestor pacienti va confine homocisteind gi alti compusi cu sulf: metionin4, metiz, nin-sulfoxid, etc, Simptomatologia apare treptat, dupa perioada neonatal, cu sernne |, nivel ocular, scheletic, vascular. Cele mai grave forme sunt datorate trombozelor vasculare siarteriale care pot duce la decese chiar din primii ani de viata. Retardul mental care apare la aproximativ 40% din cazuri s-ar putea datora trombozelor cerebrale. Din punct de vedere genetic boala este in general heterozigot’, cu scderea partial say totald a activitatii enzimatice. De aceea bonavii pot fi tratati cu doze mari de piridoxin§, un cofactor al enzimei defective. La subiectii la care activitatea enzimaticd este zero, se indics © diet sraca in metionina si suplimentata cu cistin3. Cresterea homocisteinei serice este legata de patogeneza bolilor cardiovasculare, Ny. meroase studi au aratat cd homocisteina reprezinta un factor de risc independent pentry bolile cardiovasculare, Mecanismele prin care hiperhomocisteinemia (HHcys) ar determina disfunctie endotelialala nu sunt pe deplin elucidate, dar o teorie ar cea a radicalilor liberi Se stie c& in plasma, homocisteina (Hcys) poate exista sub diferite forme: se poate oxida la homocistina, prin trecerea gruparii sale SH- la disulfit $-S, poate forma complexe homo- cistein-cisteind, sau poate forma un tioster ciclic — tiolactona — forma sa cea mai reactivi. Oxidarea Hcys si formarea tiolactonei sunt procese care se insotesc de aparitia speciilor de radicali liberi (ROS) - anion superoxid, ap oxigenata (H,O,), radical hidroxil. Acesti radicali liberi au efecte devastatoare asupra endoteliului vascular: scad productia de oxid nitric, moleculé cu efect vasodilatator si antiinflamator si in consecinga antiaterogen. (Figura 5.13) Hicys determina inactivarea cofactorului NO sistetazei — tetrahidrobiopterina (BH, (prin speciile radicalice pe care le produce) si decuplarea enzimei de BH4. In consecint NO sin- tetaza isi modifica activitatea si va produce specii reactive ale oxigenului (ROS) care se vor cupla cu NO producand un alt radical liber foarte activ: anion peroxinitrit (ONOO). De asemenea, ROS generate de HHcys vor determina oxidarea LDL care vor fi recunoscute doar de receptorul ,scavanger” de pe monocite si vor initia prin acest mecanism, aparitia plicii de aterom. Speciile radicalice produse de HHcys vor determina cresterea malondialdehidei (MDA) care va determina scdderea activitatii parooxonazei (PON), enzima cuplata cu HDL si care are efect antiradicalic. in consecinta HHcys determind disfunctia endotelilui vascular atat prin scderea productiei de oxid nitric cat si prin efectul séu generator de radicali liberi determina atat aparitia de Particule LDL oxidate, blocdnd concomitent si functia antiradicalic a paraoxonazei (enzimi care in vitro si in vivo si-a demonstrat eficacitatea in degradarea homocistein tiolactonei) Disfunctia endoteliului vascular reprezinta ,pivotul principal” al tuturor bolilor vasculare si este asociat cu patologii variate incluzdnd ateroscleroza, hipertensiunea arterial8, diabetul zaharat, boala cronicé renal. Se stie c’3 homocisteina se poate metaboliza la metionina in prezenta acidulul folic si vitaminei B12 sau la cistein3, in prezenta vitaminei 86. Lipsa acestor vitamine duce la acu- Scanned with CamScanner Capitolul 5 | Aminoactalt: steuctur’, elasificare, metabolism | 107 ONOO” (ch08) banana 4 a) ACA - [eNOS] onoo" woe 0,/ [enos) ~o; <— Hiecys PRMT proteoliz’s Proteine ———» Proteini ———> ADMA <> Citrulina metilata = pe un rest (DAH de Arg - ROS J HHCys HHCys Figura 5.13 Efectele nocive ale hiperhomocistinemiei (HHcys) asupra productiei de oxid ni- tric (NO); eNOS- NO sintetaza endoteliala; BH4 tetrahirobiopterina —cofactor esential al eNOS; ADMA (asimetric dimetilarginina) ~ se sintetizaz4 din arginin si actioneaza prin inhi petitiva asupra eNOS determinand scaderea sintezei NO. Dar ADMA stimuleaza si disocierea eNOS (este activa in forma dimeric’), forma monomerica fiind responsabild de productia de radicali liberi (ROS) ai oxigenului mularea de homocisteind si la aparitia disfunctiei endoteliale care este responsabild de multiple maladii cronice. O altd cauzd de hiperhomocisteinemie este deficienta de metilen-tetrahidofolat reduc- taz3, (MTHFR) enzima implicata in transformarea Heys in metionina (fig.5.12). Pana in pre- zent s-au descris cel putin 40 de mutatii la subiecti cu Heys si homocistinurie, majoritatea ‘mutatiilor constand in inlocuirea unui singur aminoacid. Aceste mutatii se asociaza cu scdderea activitatii enzimatice pana la pierderea totala a acesteia. Cele mai studiate mutatii ale genei MTHFR sunt C677T (constd in substituirea, la nivelul enzimei, a unui rest de alanin& cu valina) si A1298C (inlocuirea unui rest de glutamat cu alanina). In ambele situatii activitatea enzimei este scdzut&, iar pacientii prezinta HHcys care va determina cresterea stresului oxidativ, disfunctie endotelial cu inducerea unui status procoagulant, care va creste riscul pentru infarct de miocard si accidente vasculare cerebrale. Studiile clinice aratd c& mutatiile MTHFR sunt prezente la 28% din subiectii cu boal8 vasculara prematurs. 5.4,3.3.4, Metabolismul fenilalaninei Fenilalanina, aminoacid esential, este convertitd la tirozin& prin actiunea fenilalaninhidroxi- lazei, o oxidazd cu functie mixt&, prezent8 in ficat sl absenta fn alte fesuturl, Scanned with CamScanner 108 | Biochimie clinic’. Implicatil practice # Vol. Reactia implica incorporarea unui atom de oxigen in pozitia para- a fenilalaninei, jar ce: de al doilea atom de oxigen, in apa. Agentul reducdtor este NADPH care cedeazi hidrogenil prin intermediul tetrahidroni, opterinei, compus asemanator acidului folic. Reprezinta un grup de afectiuni genetice caracterizate prin incapacitatea total sau partials de transformare a fenilalaninet in tirozina datorata in principal deficientei fenilalanin-hidro. xilazei (I). Totusi 1-3% din hiperfenilalaninemii se datoreaz’ fie defectului dihidrobiopt reductazei (II) sau unei enzime pe calea de sintezA a biopterinei. Incidenta bolii este de 1:10.00 de nasteri. Clinic se caracterizeaza prin retard mental sever. La nastere copili sunt aparent sSnatosi, iar ulterior dezvoltd semne nespecifice: dezvoltare intarziat4, dificultiti in deglutitie, stride vom’. Unii copii dezvolti un miros caracteristic secundar product crescute de acid fenilpiruvic. Fara tratament, retardul mental progreseazd si devine irever- sibil. Unii dezvolta in timp hipopigmentatie, deoarece fenilalanina in cantitati mari inhiba tirozinaza, enzima responsabild de transformarea tirozinei in pigment melanic. In sarile occidentale diagnosticul se face prin teste screening la tofi nou-nascutii. Confir- marea se face prin evidentierea defectului genetic. _{. Fenilcetonuria clasicd se caracterizeaza printr-un deficit in functionalitatea fenilalanin-hi-

    You might also like