Cours de biochimie humaine

Présentation du cours
2 parties
A. Notes du cours théorique (+/- 400 pages recto/verso):
- Comprennent les « power point » (2 par pages) présentés au cours
- Suffisant pour réussir l’examen (étude sur un seul type de support!)
- Peuvent être complétées par des livres de références

B. Notes de séminaires (+/- 150 pages):

- Distribuée en novembre
- Comprennent les « power point » (2 par pages) présentés
- Suffisant pour réussir l’examen
- Sites internet de références

Examen
Fin du premier quadrimestre
Examen écrit :
-à questions ouvertes (longues et courtes)
-à questions à choix multiple
Les exemples de questions seront proposés:
-Pendant le cours
-A la fin du cours

Objectifs
L'objectif est de comprendre les rôles et fonctions des principaux acteurs et voies
métaboliques impliqués dans les différentes voies de communications intercellulaires
(les hormones, les cytokines, les médiateurs et les neuromédiateurs) ainsi qu'au sein
d'organes spécifiques (appareil digestif, foie, reins). Le même objectif sera poursuivi pour
le système sanguin (majoritairement érythrocytes et thrombocytes).
Informations « supplémentaires » et détaillées qui nécessitent des prérequis en
-biochimie générale
-chimie organique
-biologie
-physiologie humaine
-pathologie
-histologie
Base fondamentale des cours:
-Pharmacologie
-Chimie médicale

1
-…Chimie pharmaceutique

+voir plan des chap imprimés

Importance de la bioch humaine

C’est la base de diagno des pathologie, suivi et mécanisme action des médocs.
Le patient présente une patho qui est diagno par le médecin. Ce diag est basé sur pls
paramètres. Une part du traitement sera lié au medoc dont le PA va agir sur des cibles
(rc, enz) vus ds le cours de bioch humaine. On va voir aussi l’outil de prévention des
maladies.

Ex de cas intégré grâce à la bioch humaine

Soulignés en bleu :
termes de bioch
humaine
Les médocs à retenir
sont ds le cours de
pharmacologie.

Le pharmacien est
concerné par l’analyse
du patient, pathologie,
ainsi que les médocs et
le suivi

2
Chap1. Rappel des différentes voies métaboliques
Chap à lire, pas à l’exam !
→Imprimer les slides 2 par 2 (80p) + schéma bioch générale

Période alimentaire VS situation de jeûne

Connaitre les schéma à savoir dessiner et les explications

1. Période alimentaire

3
Une consommation excessive en sucre génère un excès de graisse et tissu adipeux.
VLDL a un rôle majeur de stockage des graisses au nv du tissu adipeux.
Les protéines ne sont pas seulement des sources de stockage d’AA mais jouent un rôle
majeur ds la structure des muscles et la contraction.

→Rôle de la période alimentaire :

- Fournir des substrats à l’organisme : ATP, glucose
- Constituer des réserves sous forme de glycogène, TG et protéines en prévention
d’une période de jeûne.

2. Période de jeûne ou activité sportive

4
Le foie est l’organe central pour mettre du glucose ds la circu.
Seul le foie peut mobiliser le glycogène. Attention, le glycogène muscu n’est pas équipé
des enz nécessaires à la glycogénolyse.

Ordre de consommation des réserves : glycogène, TG

TG= réserve E la plus importante de l’organisme
- La β-oxydation des AG génère bc d’ATP
- Une part de la dégradation des AG génère de l’acétyl-CoA !!! pas de prod de
pyruvate. L’enz qui génère de l’acétyl-CoA apt de pyruvate est irréversible !

Si le jeûne se prolonge, on rentre ds la conso des prot, ce n’est pas terrible, car ces prot
jouent un rôle majeur ds les muscles→ faiblesse musculaire

L’insuline est la seule hormone capable de faire chuter la glycémie, alors que toutes les
autres hormones stimulent la libération de glucose ds la circu sg.
Le foie est l’organe central pour remettre du glucose ds la circulation ! (chap5)

Chap2. Communication intercellulaire

A. Intro

1. Principe
Cell émettrice - messagers (communication intercell) - cell réceptrice

Les informations sont transmises:

- Par voie électrique: rapide, c’est le propre du système nerveux.
- Par voie chimique: plus lent, c’est le propre du système hormonal.

La notion d’hormone vient du grec hormao qui signifie « j'excite, je mets en route ». Il
s’agit de substances libérées par des organes spécifiques qui entraînent certaines cellules
à entreprendre ou interrompre une activité.

2. Les messagers
Un grand nombre de messagers ont été découvert. Ils n’ont pas tous les mêmes
propriétés que les hormones classiques. La notion de médiateur a été introduite.
Classification des différents messagers :
- Les hormones classiques
- Les hormones locales
- Les médiateurs
- Les cytokines
- Les neurotransmetteurs

5
 a) Hormones classiques
Formées par une glande spécialisée (glande endocrine).
Libérées dans le sang.
Après la libération: action au niveaux de récepteurs d’un organe spécifique.
Ce processus est appelé « activité endocrine » (du grec endo= à l’intérieur; krinein =
secréter).

Exemple:
Cellules β des ilots de Langerhans du
pancréas qui sécrètent l’insuline
dans la circulation sanguin
(endocrine).
Contrairement à la partie exocrine
du pancréas qui produit des
enzymes digestives dans le
duodénum (exocrine).

b) Les hormones locales

On parle d’hormone locale lorsqu’une substance produite dans un tissu donné agit dans
ce même tissu. Cette notion s’applique notamment aux hormones gastro-intestinales.
Cette notion est dépassée…On lui préfère maintenant la notion de médiateurs.

c) Les médiateurs
Substances qui ne sont pas déversées dans le sang mais qui agissent directement:
- Sur les cellules voisines: activité paracrine (ex. synapse).
- Sur elle-même: activité autocrine.

NB. Il y a des regroupements: l’histamine décrite comme médiateur peut avoir des effets
endocrines lorsqu’elle provoque un choc anaphylactique.

d) Les cytokines
Outre les médiateurs et les hormones, l'organisme utilise pour s'adapter à son
environnement un certain nombre de messagers qui sont des facteurs de croissance,
d'involution et de défense de son intégrité, c'est-à-dire de son immunité.

On peut les désigner sous le terme général de cytokines: Il s'agit de molécules

peptidiques, glycosylées ou non, solubles, synthétisées plus ou moins spécifiquement par
certaines cellules.

Les cytokines ont une action soit autocrine, c'est-à-dire qu'elles agissent sur la cellule
sécrétrice elle-même, soit paracrine, c'est-à-dire qu'elles agissent sur les cellules voisines
de celles qui les ont sécrétées, soit endocrine, c'est-à-dire qu'elles agissent à distance

6
après avoir été véhiculées par le sang. Leur action autocrine et paracrine prédomine sur
leur effet endocrine qui s'observe surtout en cas d'hypersécrétion.

On retrouve parmi les cytokines: les interleukines, les chémokines, la famille des TNF, les
interférons, les facteurs de croissance hématopoïétiques et les facteurs de croissance
non hématopoïétiques. (voir immuno)

e) Les neurotransmetteurs
Sécrétés à l’extrémité d’un neurone dans la fente synaptique où ils vont transmettre
l’information aux neurones suivants. Il s’agit d’une activité paracrine (une activité
autocrine peut exister lors de la stimulation d’un récepteur présynaptique).

Pour rappel, dans le système nerveux, la transmission est donc double: électrique et
chimique (synapse).

Ainsi, pour être considéré comme un neurotransmetteur, une molécule doit répondre à
plusieurs critères. Elle doit être produite à l'intérieur d'un neurone, retrouvée dans ses
boutons terminaux, relâchée à l'arrivée d'un potentiel d'action et doit produire un effet
sur le neurone post-synaptique. Après son émission, elle doit être désactivée
rapidement.

Plus d'une soixantaine de molécules répondent actuellement à ces critères…

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Synapse chimique neurone-neurone
Rappel physio :

Ex de neurotransmetteur : acétylcholine
Au nv du bouton terminal du neurone émetteur :
- Mitochondries qui fournissent l’E
- Vésicules synaptiques contenant les NT

Les NT qui sont libérées par exocytose au nv de la fente synaptique vont soit
- Exciter des rc post-synaptiques pour transférer le message ds le neurone
récepteur
- Exciter l’auto-rc = activité autocrine qui permet une autorégulation
Recapture du neurotransmetteur en état ou un métabolite (ex : choline).

Transmission synaptique
Les grandes étapes de la transmission synaptique sont la synthèse, l’excrétion, la fixation
et l’inactivation.

▪ Synthèse :
Les neurotransmetteurs classiques sont synthétisés localement dans le bouton terminal
de l'axone. Les précurseurs de ces petites molécules sont transformés en
neurotransmetteurs actifs grâce à un ou plusieurs enzymes localisés dans l'axone. C'est
le cas de la choline acétyltransférase qui combine la choline avec l'acétyl coenzyme A
pour produire l'acétylcholine.
La taille beaucoup plus importante des neuropeptides, comme les opioïdes endogènes
par exemple, les obligent pour leur part à être synthétisés dans le corps cellulaire, là où
se trouve les organites cellulaire nécessaires pour assembler les acides aminés.

▪ Excrétion :
La plupart des vésicules contenant les neurotransmetteurs sont attachées à des
éléments du cytosquelette non loin des zones actives où elles fusionneront avec la

8
membrane. L'entrée massive de calcium qui accompagne l'arrivée du potentiel d'action
dans le bouton terminal va générer une cascade de réactions qui aboutira au
détachement des vésicules et à leur migration rapide vers la zone active. L'exocytose des
vésicules les amène à se fondre avec la membrane du bouton terminal, puis à se
refermer vers l'intérieur, prêtes à être remplies à nouveau de neurotransmetteurs.

▪ Fixation à un rc et cascade biochimique

▪ Inactivation :
Les neurotransmetteurs brisent leur lien avec les récepteurs et retournent dans la fente
synaptique où ils doivent être inactivés pour que cesse leur effet. Les
neurotransmetteurs peuvent être inactivés par l'un, ou une combinaison, des moyens
suivants : la simple diffusion hors de la fente synaptique ; la dégradation par un enzyme
présent dans la fente, comme l'acétylcholinestérase qui brise l'acétylcholine en choline
et en acétate ; le neurotransmetteur est repris par le bouton terminal (c'est le cas avec la
dopamine, la sérotonine ou la noradrénaline) ; enfin, les astrocytes peuvent enlever les
neurotransmetteurs de la fente synaptique.

Représentation de la jct neuro-musculaire

La jonction neuromusculaire est simplement le nom

donné à la synapse entre l’axone des motoneurones
et la fibre musculaire. Quand l’influx nerveux arrive
au bout de l’axone, il fait sortir des milliers de petites
vésicules remplies d’un neurotransmetteur
(principalement l’acétylcholine).

L’acétylcholine ainsi libérée va se fixer à la surface de

la fibre musculaire au niveau des récepteurs à
l’acétylcholine (récepteurs nicotiniques).

Cette fixation provoque l’ouverture des récepteurs-

canaux nicotiniques et l’entrée d’ions sodium dans le
muscle. Cette entrée de sodium, si elle est suffisante
pour faire passer le potentiel de repos de la fibre
musculaire de -95 milivolts à environ -50 milivolts,
provoque un potentiel d’action musculaire qui se
répand dans toute la fibre.

9
 À la jonction neuromusculaire, l’acétylcholine
est synthétisée dans le cytoplasme de la
terminaison nerveuse à partir de l’acétylCoA et
de la choline. Environ la moitié de cette choline
vient de la choline recaptée par la terminaison
nerveuse après hydrolyse de l’acétylcholine par
l’acétylcholinestérase dans la fente synaptique.
Plusieurs milliers de molécules d’acétylcholine
sont ainsi stockées par vésicule synaptique.

Dès leur libération, environ la moitié des

molécules d’acétylcholine sont hydrolysées par l’enzyme acétylcholinestérase. Mais il
s’en accumule bientôt une telle quantité dans la fente synaptique que l’enzyme ne peut
tout dégrader et l’autre moitié atteint les récepteurs nicotiniques.

Pour provoquer la contraction musculaire,

l’acétylcholine produite dans le neurone
présynaptique doit se fixer sur les récepteurs
nicotiniques de la jonction neuromusculaire. Ceux-ci
sont constitués de 5 sous-unités qui forment une
structure pentagonale organisée autour d’un canal
central.

Comme nous le verrons en détail, le récepteur

nicotinique est donc un récepteur canal (ou
ionotrope), c’est-à-dire que c’est la même protéine
qui forme le canal transmembranaire et qui fixe
l’acétylcholine ou l’un de ses agonistes comme la
nicotine. Leur fixation provoque alors une
dépolarisation dans la cellule post-synaptique en y
laissant entrer beaucoup de sodium et sortir un peu
de potassium.

Outre les récepteurs nicotiniques, il existe une autre

famille de récepteurs à l’acétylcholine, les récepteurs
muscariniques qui font partie de l’autre grande classe de récepteurs appelés récepteurs
à protéine G (ou métabotrope).

3. Les récepteurs hormonaux

L’hormone sécrétée par la glande endocrine agit sur la cellule cible en se liant à un
récepteur hormonal qui transmet le message à la cellule.

Ainsi, seules les cellules qui possèdent le récepteur adéquat sont activées.

10
Les hormones ne doivent pas exercer leurs effets sur toutes les cellules, mais de façon
sélective sur certains organes ou tissus. La sélectivité d’action d’une hormone réside
donc dans l’expression sélective de récepteurs au niveau des cellules cibles:

Il s’agit de la répartition des récepteurs:

« Notre système hormonal n’est pas en mesure d’envoyer un messager ayant une
destination précise. Pour la sélectivité des effets, c’est la répartition des récepteurs qui
est décisive »

La détermination des cellules qui expriment les récepteurs d’une hormone donnée se
fait très tôt au cours du développement. Mais la répartition des récepteurs peut varier
au cours du temps

Pour comprendre le mécanisme d’action des récepteurs, il faut au préalable considérer

la nature hydrophile ou lipophile des hormones :

Illustration des 2 types d’hormone :

- Hormones hydro (vert) ont des rc au nv de la membrane
- Hormones lipo (mauves) vont diffuser au nv de la membrane et se fixer soit au rc
du cytosol ou du noyau. Ds le noyau, elles se fixent à l’ADN pour induire une
modif génique.

11
 a) 4 grands types de rc
▪ Les récepteurs enzymes:
Récepteurs membranaires qui sont des enzymes qui deviennent actifs après liaison de
l’hormone .
Exemple: récepteur à l’insuline (récepteur à activité tyrosine kinase: transfert de
phosphate sur tyrosine).

▪ Les récepteurs canaux-ioniques:

Récepteurs membranaires qui sont eux-mêmes des canaux ioniques qui permettent le
passage d’ions après la liaison avec l’hormone (ou le ligand).
Exemple: récepteur nicotinique à l’acétylcholine permet entrée de Na+

▪ Les récepteurs membranaires couplés aux protéines G:

Constituent le plus grand groupe de récepteurs hormonaux. Il s’agit de récepteurs
membranaires qui n’ont pas d’activité enzymatique par eux-mêmes. La liaison de
l’hormone entraîne une activation d’une protéine G (protéine liant le GTP), laquelle
active ensuite une enzyme intracellulaire. L’enzyme activée produit des seconds
messagers qui entraînent l’effet hormonal à l’intérieur de la cellule.
Exemple: récepteur à l’adrénaline.

▪ Les récepteurs intracellulaires:

Récepteurs intracellulaires des hormones lipophiles. Le complexe formé rentre dans le
noyau et modifie l’expression de certains gènes.
Exemple: récepteur au cortisol.
12
 b) Transduction du signal
Après activation du rc, il ya transduction du signal
Transduction= transmission d’un signal hormonal à l’intérieur de la cellule.

- Dans le cas des hormones lipophiles:

C’est l’hormone et son récepteur (complexe) qui servent de messager.

- Dans le cas des hormones hydrophiles:

C’est le second messager qui permet la transduction du signal. Il y a beaucoup
d’hormones différentes (une centaine) mais…peu de seconds messagers. La variété des
effets hormonaux s’explique par la variété des cellules-cibles:

La même hormone peut avoir des effets différents suivant le type de cellule-cible. Ainsi,
une élévation de la concentration en second messager AMPc peut avoir des effets
opposés suivant le type de cellule.
Dans la cellule musculaire lisse, une élévation de la concentration d’AMPc entraîne une
contraction; en revanche, elle entraîne une relaxation dans la cellule cardiaque…
Mais, à l’intérieur d’une même cellule, une élévation d’AMPc produit toujours le même
effet, quelle que soit l’hormone ayant provoqué cette élévation de concentration.

Illustration : Activation d’un RCPG par l’acétylcholine

La même hormone peut avoir des effets différents suivant le type de cellule-cible
En fct de la localisation du rc muscarinique, il peut avoir des effets diff :
- Ds les acini pancréatiques : sécrétion digestive
- Ds les cell β-pancréatiques : sécrétion insuline
- Ds muscles lisses : contraction muscu
- Ds la glande parotide : sécrétion d’amylase

13
Importance de l’amplification du signal :
Le processus de transduction du signal est également important parce qu’il amplifie le
signal hormonal. Une seule molécule d’hormone se lie à son récepteur; elle est en
mesure d’activer un grand nombre de molécules effectrices qui amplifient l’effet de cet
hormone…

4. Hormones et métabolisme
Fondamentalement, les hormones agissent en influençant le métabolisme.

- Selon les cas, il peut s’agir du métabolisme général (modification de la

néoglucogenèse hépatique).
- Dans d’autres cas, il pourra s’agir de mécanismes très spécialisés dans les cellules
particulières: C’est le cas de l’hormone antidiurétique (ADH) sur la réabsorption
de l’eau par les cellules épithéliales tubulaires du rein (l’hormone entraîne la
formation dans la membrane de canaux spécialisés appelés aquaporines).

Ce sont majoritairement les enzymes-clés du métabolisme qui sont modifiés:

- Soit par phosphorylation ou déphosphorylation (hormones hydrophiles) avec
pour conséquence une activation ou inhibition.
- Soit par une modification de l’expression de ces enzymes (hormones lipophiles)
avec pour conséquence une modification de leur quantité produite.

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 5. Structure chimique des hormones
Classement en fct de la structure de base des hormones
Pour l’ensemble des hormones, on peut distinguer trois structures de bases différentes:
1. Les hormones peptidiques (hydrophiles);
2. Les hormones stéroïdes (lipophiles);
3. Les hormones dérivés d’acides aminés (hydrophiles, à l’exception de la
thyroxine).
Les prostaglandines et l’acide rétinoïque font exception à ce classement.

a) Hormones peptidiques (hydrophiles)

Biosynthèse:
L’information concernant leur séquence en acides aminés se trouve dans l’ADN. La
traduction de l’ARNm produit commence dans des ribosomes cytoplasmiques puis se
prolonge au niveau du réticulum endoplasmique (RE) rugueux pour que le peptide soit
introduit dans la lumière du RE (protéine sécrétée)…

Stockage:
Après quelques modifications qui peuvent survenir dans le RE ou l’appareil de Golgi,
l’hormone peptidique est stockée dans des vésicules intracellulaires.

Sécrétion:
Au signal attendu, souvent une élévation de la concentration du calcium intracellulaire,
le contenu de la vésicule se déverse dans le sang.

Transport sanguin:
Grâce à leur caractère hydrophile, elles sont solubles dans le plasma où elles peuvent
atteindre leur cellule-cible où elles agissent au niveau de récepteurs membranaires.

Dégradation:
Certaines sont dégradées dans le plasma sanguin par des peptidases. Beaucoup sont
dégradées dans les reins, où elles sont filtrées, réabsorbées par les cellules tubulaires
puis dégradées dans ces cellules (comme l’albumine).

b) Hormones stéroïdes (lipophiles)

= dérivées du cholestérol, on y
retrouve un noyau stérane

15
Différentes classes de stéroïdes :

Biosynthèse:
Dans des glandes endocrines spécialisées (cortisol dans les corticosurrénales, hormones
sexuelles dans les ovaires ou testicules). Le précurseur commun est le cholestérol qui est
formé avant tout dans le foie, mais qui peut être synthétisé en partie dans les glandes
endocrines.

Transport sanguin:
En raison de leur caractère lipophile, elles ne peuvent se solubiliser dans le plasma. C’est
pourquoi il existe des protéines spéciales de transport de ces hormones. Ce sont des
protéines solubles qui fixent par certains de leur acides aminés à chaîne latérale
hydrophobe (isoleucine, phénylalanine, etc.) les hormones lipophiles.
Pour beaucoup d’hormones, il existe des transporteurs spécifiques. Par exemple: la
transcortine, spécifique et très affine du cortisol. Mais souvent, c’est l’albumine, avec
une plus faible affinité qui sert de transporteur non spécifique.

Mode d’action:
Après s’être séparée de sa protéine de transport, elle diffuse dans la membrane de la
cellule pour former un complexe avec son récepteur intracellulaire.

Dégradation:
Métabolisation dans le cadre de réactions de biotransformation hépatique puis
conjugaison (sulfate, glucuronyl) avant d’être excrétée par les reins ou les intestins.

16
 c) Les hormones dérivés d’acides aminés
Dérivés d’acides aminés, souvent la tyrosine

-Les hormones thyroïdiennes:

Seules hormones de ce groupe qui soient lipophiles.
Fonctionnent comme les hormones stéroïdes avec des
récepteurs intracellulaires et influencent l’expression des
gènes.

-Les autres hormones dérivées d’acides aminés (exemple: adrénaline) sont hydrophiles
et se lient à des récepteurs membranaires qui influencent les voies métaboliques
intracellulaires.

d) Exceptions : eicosanoïdes et Ac rétinoïque

Ces deux types de médiateurs sont classés à part mais jouent un rôle très important dans
de nombreux processus biochimiques et physiologiques.

Les éicosanoïdes dérivent de l’acide arachidonique, un acide gras insaturé lipophile. On

retrouve majoritairement les prostaglandines, le thromboxane et les leucotriènes. Ils
agissent par l’intermédiaire de récepteurs membranaires.

L’acide rétinoïque dérive de la vitamine A. Il est lipophile. Il se fixe à un récepteur

intracellulaire dont on distingue deux sous-types: RAR (retinoic acid receptor) et RXR
(retinoic acid X receptor). Il joue un rôle majeur dans la vision.
C
H
3 C
H
3

C
O
O
H

A
c
i
d
er
ét
i
n
oï
qu
e

e) Classification des hormones selon leur nature

biochimique et leur origine

Pas connaitre le tableau, mais savoir par ex :
L’ACTH est une hormone corticotrope classée parmi les hormones peptidiques qui est
synth par l’adénohypophyse. Comme c’est une hormone peptidique savoir
- dire si le rc est membranaire/ intracell
- si on régule un seul ou pls types d’enz
- si la régulation est rapide ou lente
- ect…

17
 6. Les hormones dans l’organisme
Toutes les cellules de l’organisme doivent probablement produire quelques médiateurs.

Seules les cellules de quelques tissus glandulaires spécialisés sécrètent les hormones
classiques. Ce sont les glandes endocrines.

18
On peut distinguer:
1. Les glandes endocrines qui sont régulées par le système nerveux central:
-Leur sécrétion se modifie au cours du développement et du temps.
-Leur sécrétion est sous la dépendance du système hypothalamo-hypophysaire.

2. Les glandes endocrines qui sont régulées par différents facteurs:

-Elles ont pour rôle de maintenir constante la concentration d’une substance (glucose,
ions, etc.)
-Leur sécrétion est sous l’influence de la concentration en substance (glucose, ions, etc.)

a) Les sites de synth des hormones classiques

Hypothalamus et hypophyse (glande pituitaire)

Produisent les hormones qui stimulent ou
inhibent d’autres glandes endocrines, à
l’exception de 2 hormones libérées par l’anté-
hypophyse: hormone de croissance (GH) et la
prolactine qui agissent directement.

Thyroïdes et parathyroïdes
Thyroïde: hormones thyroïdiennes et la
calcitonine par les cellules C (régule le
métabolisme calcique).

Parathyroïdes: parathormone (régulation

calcique).

Pancréas
Ilots de Langerhans produisent 4 hormones:
l’insuline par le cellules β, le glucagon par les
cellules α. Mais aussi la somatostatine et le
polypeptide pancréatique (PP).

Tube digestif
Production d’une série de médiateurs:
Estomac: gastrine, histamine, somatostatine.
Duodénum et jéjunum: somatostatine, sécrétine, Cholécystokinine (CCK),
gastrointestinal inhibitory peptide (GIP), etc.
L’iléon sécrète la somatostatine.

Glandes surrénales
Médullosurrénale: catécholamine= adrénaline et noradrénaline.
Corticosurrénale: corticostéroïdes et minéralocorticoïdes (aldostérone).

Gonades et placenta
19
Testicules: testostérone dans les cellules de Leydig.
Ovaires: estrogènes et, deuxième partie du cycle, progestagènes.
Placenta: grossesse= œstrogènes, progestagènes et gonadotrophine chorionique
humaine (hCG).

b) Axe hypothalamo-hypophysaire → TUYAU

L'hypophyse se divise en deux lobes : l'adénohypophyse en avant (comprenant
l'antéhypophyse) et la neurohypophyse en arrière.

L'antéhypophyse
= est d'origine ectodermique (donc n'appartient pas au système nerveux), est constituée
de cellules endocrines qui libèrent les cellules hypophysaires sous le contrôle de
l’hypothalamus.

1) L’hypothalamus contrôle la production d’hormone par l’antéhypophyse par deux

types de neurohormones:
- les libérines stimulent (releasing hormones ou RH. Ex. FSH-RH)
- les statines inhibent (release inhibiting hormone ou IH).

2) Ces neurohormones sont libérés dans les capillaires du système "porte"

hypophysaire, puis transportés par la circulation jusqu'au capillaires de
l'adénohypophyse et enfin, aux cellules endocrines de l’adénohypophyse.

3) A ce niveau, les neurohormones stimulent les récepteurs présents sur les cellules
endocrines.

4) Les cellules endocrines stimulées sécrètent les hormones qu’elles ont

synthétisées.

Le neurone hypothalamique va
stimuler le 1er capillaire au nv
de l’hypothalamus.
Il ya 2 syst portes : 1er syst porte
hypothalamo-hypophysaire
arrive au nv des capillaires de
l’hypophyse. Les
neurohormones sont libérées à
cet endroit pour stimuler
l’adénohypophyse. Celle-ci
envoie les hormones ds la circu
sg→ organisme

20
Neurohypophyse
L'hypophyse se divise en deux lobes : l'adénohypophyse en avant (comprenant
l'antéhypophyse) et la neurohypophyse en arrière.

- La neurohypophyse est d'origine neuroéctodermique et se compose de cellules

gliales et des axones de neurones sécréteurs hypothalamiques. La
neurohypophyse libère l'ocytocine et la vasopressine dans les capillaires sanguins
issus de la carotide interne.
- La neurohypophyse est donc une prolongation nerveuse de l’hypothalamus.

Il n’y a plus les 2 syst portes. Ici il

ya un neurone hypothalamique
qui vient se prolonger jusqu’à la
neurohypophyse et libère direct
l’ocytocine ou la vasopressine ds
le sg

Important à noter

Les deux hormones (ocytocine et vasopressine) sont

produites au niveau de l’hypothalamus par les neurones
de grandes tailles des noyaux paraventriculaire et
supraoptique.

- Les grains de sécrétion migrent le long de l’axone et

s’accumulent dans la partie terminale.

- Quand le corps cellulaire reçoit l’information, la

membrane plasmique est dépolarisée et donne naissance
à un potentiel d'action.

- Il y a fusion des membranes puis libération du

contenu des granules

21
Tableaux importants des hormones sécrétées par les 2 lobes de l’hypophyse

L’antéhypophyse secrète des stimulines qui stimulent la glande endocrine

La posthypophyse ou neurohypophyse. Il s’agit d’une projection de l'hypothalamus. Elle

ne produit pas ses propres hormones; elle ne fait qu'entreposer et distribuer les
hormones ocytocine et vasopressine ou hormone antidiurétique (ADH) produites dans
l’hypothalamus.

Antéhypophyse :
Contrôle par l’hypothalamus par
- Libérine = releasing hormone (accélérateur)
- Statine = inhibiting hormone (frein)

22
Schéma résumé

23
Régulation de l’axe hypothalamo-hypophysaire
Régulation de l'activité de l'axe hypothalamo-hypophysaire (HH) est indispensable afin
que le système ne s'emballe. Le « freinage » de l’axe HH est réalisé par les hormones
périphériques qui exercent un rétrocontrôle négatif (inhibiteur) sur l'hypothalamus et
parfois sur l'hypophyse.

Le rétrocontrôle est déclenché lorsque la concentration en hormones périphériques dans

le sang dépasse une valeur critique (spécifique à chaque type d'hormones).
Arrivé à cette concentration critique, les hormones périphériques sont détectées par les
neurones hypothalamiques. Ceux-ci possèdent des récepteurs spécifiques des hormones
périphériques, mais ces récepteurs sont peu sensibles (ils ne détectent les hormones
que si leur concentration est forte).
Les récepteurs des neurones sécréteurs hypothalamiques provoquent l’inhibition des
neurones et ainsi le rétrocontrôle peut s'exercer : L’inhibition de l'activité des neurones
sécréteurs induit une inhibition en cascade de tous le système neuroendocrinien→
réduction de la concentration hormonale dans le sang.

2 intérêts majeurs :
- l’arrêt de l’effet des hormones sur l’organe cible
- l’arrêt du rétrocontrôle négatif puisque la concentration passe sous le seuil
critique. Donc retour à l’état initial

Représentation d’une rétroaction inhibitrice. Cette rétroaction est exercée par les
hormones périphériques sur les neurones sécréteurs hypothalamiques et sur les cellules
endocrines adénohypophysaires (antéhypophyse).

24
 ▪ Ex du stress et le cortisol :
Le stress stimule l’hypothalamus, celui-ci libère de la CRH qui stimule l’adénohypophyse.
L’adénohypophyse libère de l’ACTH qui stimule les surrénales. Celles-ci libèrent le
cortisol qui calme le stress. Comme synth d’une grande qt de cortisol, boucle de
rétroaction inhibitrice qui stoppe l’adénohypophyse ou l’hypothalamus.

▪ Les hormones thyroïdiennes :

L’hypothalamus stimule l’adénohypophyse avec la TRH.
L’adénohypo stimule la thyroïde avec la TSH, la thyroïde libère l’hormone T3 et T4 qui
ont un effet sur le métabo et de rétrocontrôle négatif sur l’adéno ou l’hypothalamus.

▪ Hormone de croissance

25
 B. Mécanisme d’action des hormones
Attention, retenir les exceptions, par ex il existe des canaux ioniques sur les membrane
et aussi intracell (canaux ioniques sur le RE activés par IP3).

1. Les rc enzymes
La famille des récepteurs-enzymes regroupe des récepteurs comportant une activité
enzymatique associée, activée par la liaison du ligand.
Ils possèdent un site de liaison extracellulaire (au ligand) et l’activité catalytique du côté
cytoplasmique.
- L’activité enzymatique associée est le plus souvent de type tyrosine-kinase =
phosphorylation de résidus tyrosine.
- Des récepteurs à activité guanylate cyclase existent aussi= cyclise GTP en GMPc +
PPi (pyrophosphate).

a) Tyrosine-kinase
Les tyrosine kinases constituent une famille
d'enzymes très importante dans l'organisme
eucaryote. Ces molécules ont en commun la
propriété de phosphoryler un résidu tyrosine (à
partir d’ATP: transfert de groupement
phosphate). Cette méthode est une méthode
d'activation ou d'inactivation de certaines voies
enzymatiques au sein de la cellule.

Les tyrosine-kinases sont classés en deux groupes:

- Ceux qui sont intracytoplasmiques (> 32 chez l’humain)
- Ceux qui sont membranaires: Ce sont des récepteurs membranaires (> 58 chez
l’humain).

Les tyrosine-kinases jouent un rôle essentiel dans la transduction intracellulaire des

signaux, ou cascade de signalisation, conduisant notamment à la multiplication et à la
différenciation cellulaire.

Ainsi, les hormones et facteurs de croissance qui agissent via les récepteurs
membranaires couplés à une activité tyrosine kinase sont généralement impliqués dans
les processus de croissance et de division cellulaire (exemple: insuline, insulin-like growth
factor 1, epidermal growth factor).

Ces rc peuvent être impliqué ds le dvlp de cancer à cause de la cascade de signalisation

non contrôlée voir ex du chromosome de Philadelphie.

26
Les protéines kinase sont nombreuses et présentent des différences structurales si bien
qu'il est possible d'inhiber spécifiquement celles qui sont liées à tel ou tel facteur de
croissance, par exemple.

Activation du rc tyrosine-kinase
Après liaison d’une hormone (insuline) au niveau du site de liaison, le récepteur est
activé. L’activité tyrosine-kinase est stimulée dans la partie intracytoplasmique du
récepteur.
- L’enzyme commence par phosphoryler, à partir d’ATP, des tyrosines situées sur
sa propre chaîne. Il s’agit d’une autophosphorylation!
- Ensuite, des protéines intracellulaires sont également phosphorylées. Ces
protéines phosphorylées peuvent ensuite propager l’effet de l’hormone.
La phosphorylation d’une enz peut avoir 2 effets : activation ou inh.

Ex de rc à activités tyrosine-kinase
- Rc insuline qui compte 2 domaines transmembranaires
- Monomères : cible des EGF = Epidermal Growth factor ; PDGF = Platelet Derived
Growth Factor ; VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor ; FGF =Fibroblaste
Growth Factor ; nerve growth factor (NGF). Donc cible facteurs de croissance.

Domaine catalytique en intracytoplasmique et résidu extracell riche en cystéines qui sert

de cible aux ligands.

Intérêt pharmacologique
Tant les récepteurs que les groupes intracytoplasmiques de cette classe font l’objet de
nombreuses recherches en vue de développer de nouveaux médicaments.

Pour info 1 : ex d’inh de tyro-kin non couplée à un rc

L’imatinib ou GLIVEC® inh de tyrosine-kinase utilisé en cas de leucémie myéloïde
chronique.
Dvlp d’une leucémie myéloïde chronique par translocation entre le chromosome 9 et 22
qui produit :

27
 - une anomalie morphologique du chrm 22(raccourcissement)= chrm de
Philadelphie.
- Une anomalie fctionelle : translocation donne le gène BRC-ABL codant pour la prot
BCR-ABL ayant une activité
tyro-kin non liée à un rc.
Donc phosphorylation
excessive et non régulée ds la
cell→ croissance exagérée→
dvlp de cancer.

Pour rompre ce cycle anormal :

Imatinib cible la prot BRL-ABL
tyrosine-kinase, donc empêche la
cascade de réaction→ lève l’effet
mitogène.

Pour info 2 : ex inh de tyro-kin couplée à un rc

Oncogène HER2 mutation de gène qui code pour une prot rc membranaire couplée à une
activité tyro-kin. Comme acti tyro-kin non régulée, surexpression de rc à l’EGF (Epidermal
Growth Factor)→ suractivation par EGF→ phosphorylation et cascade non régulée ds la
cell→ dvlp de cancer du sein HER2 positif.
Traitement : trastuzumab ou HERCEPTIN®

b) Rc à activité guanylate cyclase

On peut distinguer deux sortes de guanylate cyclase:
- Membranaire : qui est activée par des messagers comme le peptide natriurétique
atrial ou ANP, sécrété par l'atrium de l'oreillette.
- Cytoplasmique : soluble et qui est activée par le monoxyde d'azote (NO) qui
diffuse à travers les membranes→ plus intéressant.

L'activation de ce récepteur-enzyme provoque la formation, à partir de la guanosine

triphosphate (GTP), de guanosine monophosphate cyclique (GMPc) qui active des
protéines kinases.

La dégradation des GMPc s’effectue grâce à des

phosphodiestérases dont il existe plusieurs types!

Ligands (Ach, histamine, bradykinine, sérotonine,

ATP) interagissent avec cells endothéliales, ce qui
libère le NO apt de l’Arg. le NO diffuse ds les cells→
fibre muscu lisse→ activation de la guanylate
cyclase= cyclise le GTP en GMPc → relaxation du
ML.

28
On peut également renforcer (potentialiser)
les effets du NO en inhibant les
phosphodiestérases qui inactivent le GMP
cyclique formé. L'inhibition de cette
inactivation entraîne une élévation de la
concentration de GMPc et de ses effets
vasodilatateurs (érection).

Les inhibiteurs spécifiques des

phosphodiestérases de type 5, IPDE5,
enzymes présentes essentiellement au
niveau des corps caverneux, sont le
sildénafil (VIAGRA®), le vardénafil (LEVITRA®)
et le tadalafil (CIALIS®).

Il existe au moins 11 types de

phosphodiestérases dont la caféine et la
théophylline qui sont des inhibiteurs
compétitifs mais non spécifiques.

2. Les rc à canaux ioniques

L’hormone se lie à un récepteur qui est en même temps un canal ionique. Lors de la
liaison de l’hormone, le canal s’ouvre ou se ferme, ce qui modifie le flux à travers la
membrane et détermine l’effet.

Il existe des canaux ioniques qui sont présents:

- Soit dans la membrane plasmique:
acétylcholine (nicotinique), glycine,
glutamate, GABA.
- Soit au niveau intracellulaire: canal
calcique dépendant de l’IP3 situé sur le
réticulum endoplasmique et qui libère
le Ca par ex pour exocytose vésicules
d’insuline.

On peut les subdiviser en :

- Récepteurs canaux cationiques :
L'ouverture des canaux cationiques, en
favorisant l'entrée de Na+ et/ou du Ca2+ dans la
cellule, entraîne une dépolarisation et une
augmentation de l'excitabilité.
A l’int de la cell (potentiel négatif) le fait de faire rentrer des charges + dépolarise (chgmt
de polarité).

29
Exemple: Le récepteur nicotinique de l'acétylcholine.

- Récepteurs canaux anioniques : le canal chlorure Cl-

La pénétration des ions Cl- dans la cellule augmente sa polarisation et diminue son
excitabilité. Entrée de charges – augmente la polarisation= repolarisation.
Exemple: Le récepteurs de l'acide γ amino-butyrique (GABAA). Ces récepteurs ont un
intérêt pharmacologique majeur puisqu’ils sont notamment la cible de nombreuses
substances comme les récepteurs aux benzodiazépines qui modulent l'ouverture du
canal perméable aux ions Cl- .

Intérêt pharmacologique des rc GABA (canal anionique)

Le GABA exerce ses effets par l'intermédiaire de deux types de récepteurs : le récepteur
GABAA, le plus connu, et le récepteur GABAB. Des récepteurs GABAC ont été décrits
récemment.
Le récepteur GABAA est formé de 5 sous-unités qui délimitent un canal perméable
préférentiellement aux ions Cl- et accessoirement aux ions Br-.

Une particularité du récepteur GABA-

A est d'être modulé allostériquement
par d'autres récepteurs qui favorisent
ou inhibent l'effet du GABA:
Les agonistes à effet allostérique
modulent la sensibilité du récepteur
GABAA à l'effet du GABA. Il peuvent
favoriser ou réduire l'effet du GABA,
mais jusqu'à présent n'ont été retenus
comme médicaments que ceux qui
favorisaient l'effet du GABA. Ce sont
principalement les benzodiazépines,
les barbituriques et certains stéroïdes.

3. Les rc couplés aux prot G

Voir vidéo explications WC…

Les récepteurs couplés aux protéines G n’exercent pas d’effet direct sur les canaux
ioniques ou sur les enzymes. En fait, ils activent une protéine informative appelée
protéine G, laquelle amorce alors toute une série de signaux en cascade impliquant
diverses enzymes. Les récepteurs liés aux protéines G sont ainsi appelés parce que leur
activité nécessite la présence de guanosine diphosphate (GDP) qui est phosphorylée
pour donner la guanosine triphosphate (GTP).

a) Le récepteur
Il se caractérise:
- Sept hélices transmembranaires.

30
 - L’extrémité N-terminale du récepteur est extracellulaire alors que la C-terminale
est intracellulaire.
- Chacun des sept segments transmembranaires est hydrophobe et de forme
hélicoïdale.

b) Ligands des RCPG

Pas retenir tous les ex, mais les principales classes :

c) Activation des RCPG

le RCPG possède une prot G (αβγ) couplée à un GDP. Après liaison du ligand au RCPG, le
GDP est remplacé par un GTP → activation de la prot G → dissociation de la part α à la
part βγ→ activation d’un effecteur (enz, canal, transporteur)→ transduction du message
via des seconds messagers.
La sous-unité α, à l'état non actif, comporte une guanosine diphosphate (α-GDP) et est
liée aux sous-unités β et γ.

31
Un récepteur couplé aux protéines G au repos (1) est activé par la liaison d'un agoniste
spécifique (2). Le changement de conformation du complexe agoniste-récepteur, induit
par cette liaison, permet l'activation de l'échange du GDP par du GTP et donc l'activation
de la protéine-G hétérotrimérique (sous-unités Gα et Gβ/γ) intracellulaires (3) qui vont
aller réguler l'activité de divers effecteurs (4) membranaires ou cytosoliques. Le
déclenchement de l'activité phosphatase, intrinsèque à la sous-unité Gα entraîne la
réassociation des sous-unités Gα et Gβ/γ (5) et le retour à l'état initial (1).

d) Seconds messagers impliqués

Il existe toute une série de protéines Gα.
Suivant la protéine Gα rencontrée, la transduction du signal sera tout à fait différente!

1. Gαs stimule l’adénylate-cyclase avec augmentation de la synthèse d'AMP

cyclique.
2. Gαi inhibe l’adénylate-cyclase et diminue la synthèse d'AMP cyclique et peut
aussi activer les canaux K+.

32
 3. Gαo (« o » pour other = autre) des protéines Go, parmi lesquelles on peut
distinguer des protéines Gp, Gk, GCa.
- Gp qui modulent l'activité de la phospholipase C. Il s'agit en général d'une
activation, mais une inhibition par stimulation de certains récepteurs
muscariniques a été démontrée.
- Gk qui modulent l'ouverture des canaux potassiques
- GCa qui modulent l'ouverture des canaux Ca2+.
4. Gαq active la phospholipase C.

Pour info :
La toxine de la coqueluche (Bordetella pertussis) inhibe la protéine Gαi, ce qui tend à
augmenter la production d'AMPcyclique, ce qui perturbe les fonctions cellulaires et
participe aux atteintes alvéolaires et à la toux sévère.

Les deux principaux enzymes qui sont les cibles principales des protéines G sont:
- L’adénylate cycle qui synthétise l’AMPc à partir d’ATP. Cet AMPc constitue un
signal de faim (ou de stress) qui active la protéine kinase A (PKA) qui elle-même
influence différentes enzymes-clés du métabolisme.
- La phospholipase C qui hydrolyse le phosphatidyl inositol diphosphate et génère
d’une part: diacylglycérol (DAG) et, d’autre part, l’inositol triphosphate (IP3). L’IP3
entraîne une libération de calcium à partir du RE! Cet augmentation de calcium
constitue le signal.

33
Adénylate cyclase et AMPc
L’adénylate cyclase catalyse la réaction de formation de l’adénosine monophosphate
cyclique (AMPc), qui est le second messager produit, à partir de l’adénosine
triphosphate (ATP).

La protéine Gαs: stimule l’adénylate cyclase et cette production d’AMPc.

La protéine Gαi: inhibe l’adénylate cyclase et la production d’AMPc.

Qexam : expliquer les fct et mécanismes dues à l’activation d’un RCPG couplé à prot
Gαs.

L’AMPc active ensuite la protéine kinase A.

La protéine kinase A est constitué de 2 sous-
unités catalytiques (C) et deux unités
régulatrices (R). Lorsque les 4 sous-unités sont
réunies, l’enzyme est inactive.
Lorsque 4 molécules d’AMPc se lient aux sous-
unités régulatrices, ces dernières se détachent
des sous unités catalytiques qui deviennent
actives.
Les sous unités catalytiques peuvent alors
phosphoryler les protéines.

Les protéines cibles sont les enzymes-clés du métabolisme, notamment :

Les enzymes de la glycolyse dans le foie sont inactifs lorsqu’ils sont phosphorylés alors
que les enzymes de la néoglucogenèse sont actifs lorsqu’ils sont phosphorylés…(sous
l’influence de l’AMPc et de la faim).

Dégradation de l’AMPc
La durée de vie de l'AMPc dans le cytoplasme est courte car il est inactivé par les
phosphodiestérases en 5-AMP inactif. L'inhibition des phosphodiestérases prolonge la
durée de vie et l'activité de l'AMPc.

Les deux plus anciens inhibiteurs des phosphodiestérases sont:

la théophylline et la caféine. Ce sont des inhibiteurs compétitifs mais non spécifiques
des phosphodiestérases dont on a décrit 11 types.

34
Cela entraîne donc une élévation de la consommation en AMPc et notamment, une
stimulation de la néoglucogenèse (excitation par apport de glucose au cerveau).

O O
CH3 H

H3C H3C
N N
N N

N N
O N O N

CH3 CH3

caféine théophylline

Pour information
La toxine responsable du choléra occasionne une
activation continue de l’adénylate cyclase. Ceci se
traduit par une sécrétion excessive d’ions par les cellules
épithéliales de l’intestin (entérocytes), suivit d’une perte
d’eau importante, ce qui provoque les diarrhées.

La phospholipase C, IP3, DAG et le calcium

Certains récepteurs se couplent à des protéines Gαs qui déclenchent une chaîne de
signaux mettant en jeu l’adénylate-cyclase comme nous venons de le décrire.

D’autres récepteurs se couplent à une protéine Gαq, dont la sous-unité αq amorce une
chaîne de signaux. Celle-ci implique l’activation ou la désactivation de la phospholipase C
qui est une enzyme membranaire.

En cas d’activation, la phospholipase C catalyse l’hydrolyse du phosphatidylinositol

diphosphate (PIP2), ce qui a pour effet de générer les deux messagers secondaires que
sont:
 l’inositol triphosphate (IP3)
 diacylglycérol (DAG) reste ds la membrane

35
  Effet du DAG :
Etant une molécule lipophile, le diacylglycérol reste enfoui dans la membrane
plasmique dès l’instant où il est formé. Sur place, le DAG active également la protéine-
kinase C (PKC).
La protéine kinase C est dès lors activé par la calcium et le DAG.

 Effet de IP3 :
L’IP3 est une molécule hydrophile, soluble dans le cytoplasme.
Ce messager a pour mission de mobiliser le calcium (libération de calcium dans le
cytoplasme) à partir de ses lieux de stockage dans le réticulum endoplasmique. Pour ce
faire, il se lie à un récepteur et ouvre les canaux à ions calcium.
Le calcium libéré constitue un troisième messager qui active la protéine kinase C ( C car
dépendante du Calcium), conjointement avec le DAG. Cette protéine kinase C
phosphoryle des protéines qui seront soit activées, soit inhibées.

36
  Le Ca : 3ème second messager
Cette libération de calcium est décisive dans le cas d’un grand nombre de fonctions
cellulaires, comprenant en cela la contraction des muscles lisses et du muscle cardiaque,
les sécrétions par les glandes exocrines et la libération de neurotransmetteurs ou
d’hormones.
A titre d'exemple, l'effet α1-vaso-constricteur de la noradrénaline fait intervenir la PLC.

Les ions calcium ainsi déversés ont également la possibilité de se lier à une protéine
avide de calcium, la calmoduline. Le complexe calcium-calmoduline fonctionne comme
un modulateur allostérique activateur de diverses protéines.
La troponine, que l’on trouve dans le muscle cardiaque et squelettique fait partie des
calmodulines.

Schéma récapitulatif de la voie de l’adénylate cyclase et de la phospholipase C à savoir

dessiner à l’exam !

37
 4. Les rc intracellulaires
De tels récepteurs sont de toute première importance en ce qui concerne la régulation
de la transcription des gènes.

Pour pouvoir les atteindre, les messagers chimiques se trouvent obligés de passer la
membrane plasmique. En raison de son caractère lipophile, ces messagers traversent la
membrane plasmique et interagissent:
- soit avec le récepteur présent dans le cytoplasme (récepteurs cytoplasmiques) et
c'est le complexe messager-récepteur qui pénètre dans le noyau et se lie au DNA,
- soit avec le récepteur présent dans le noyau (récepteurs nucléaires) et c'est le
complexe formé qui interagit avec le DNA.

Concerne:
Dérivés du cholestérol: testostérone,
estradiol, progestérone, cortisone,
aldostérone, la vitamine D.
Les hormones thyroïdiennes.
Les rétinoïdes.

a) Rc cytoplasmiques intracell
1. Le récepteur se trouve dans le cytoplasme et y attend le ligand. Il est sous forme
inactive lié à une protéine de choc thermique: HSP90 (heat shock protein 90).

2. Après la liaison de l’hormone au récepteur, la HSP90 est dissociée et le complexe

hormone-récepteur peut migrer dans le noyau.

3. Au sein du noyau, le complexe hormone-récepteur se fixe à des sites d’ADN

appelés HRE (hormone response element). Cette fixation enclenche la
transcription et la synthèse d’ARNm.

Cette néosynthèse demande du temps. Les hormones lipophiles ne sont donc pas
appropriées pour une régulation à court terme, mais plutôt pour une action à long
terme!

Pour information:
Les récepteurs des estrogènes sont un exemple de
récepteurs à stéroïdes intracellulaires.
Ceux-ci servent de cibles à un médicament
anticancéreux, le tamoxifène (NOLVADEX®): effet
anti-estrogénique au niveau de certains organes,
en particulier le sein, et un effet estrogénique au
niveau de l'endomètre et de l'os, sans doute par

38
l'intermédiaire d'autres métabolites. Il est utilisé dans le traitement des cancers du sein
estrogénodépendants.

b) Rc nucléaires PPARs
Les récepteurs nucléaires PPARs (Peroxisome proliferator-activated receptors) sont des
membres de la famille des récepteurs nucléaires hormonaux.
- Trois isotypes de PPARs sont connus, chacun ayant des profils d’expression et des
fonctions distinctes : PPAR-α, PPAR-β et PPAR-.
- Ces récepteurs sont naturellement activés par les acides gras et leurs dérivés tels
que les prostaglandines et les leucotriènes.
- Ils jouent un rôle important dans le métabolisme des acides gras, l’inflammation
et le développement embryonnaire.

PPARs ligands ou acide rétinoïque vont se lier au rc nucléaire→ activation de la synth et

transcription de l’ARNm→ impliqué ds la différenciation, prolifération, immunité,
métabolisme des lipides

Les récepteurs PPARs sont des cibles pharmacologiques importantes

Les récepteurs PPAR-α sont principalement activés par les prostaglandines et les
leucotriènes. Ils sont surtout exprimés dans le foie (mais sont aussi présents dans
quelques autres organes) et ont comme ligands pharmacologiques les fibrates
(exemple : fénofibrate, etc.) une classe de médicaments hypolipidémiants dont le
mécanisme d’action moléculaire restait encore inconnu jusqu’il y a peu.

Les récepteurs PPAR-γ sont surtout exprimés dans le tissu adipeux (mais aussi dans
l’intestin et dans les macrophages) et ont comme ligands pharmacologiques les
thiazolidinediones (TZDs), encore appelées glitazones (pioglitazone, Actos®;
rosiglitazone), une classe de médicaments antidiabétiques oraux connus pour augmenter
spécifiquement la sensibilité à l’insuline.

39
Les récepteurs PPAR-β, exprimés dans tous les tissus (ubiquitaires), sont les moins bien
connus parmi cette famille de récepteurs nucléaires et aucun ligand pharmacologique
spécifique utilisé comme médicament ne leur est connu jusqu’à présent. Ils pourraient
cependant jouer un rôle dans la modulation de l’inflammation et donc de
l’athérosclérose.

+ Imprimer les schéma des différents RC pour exam !

C. Les hormones du métabolisme énergétique

1. Le métabolisme énergétique
On peut distinguer 2 situations différentes:
- Phase absorptive: après un repas, un flux de substances nutritives est déversé
dans l’organisme. Mise à profit pour assurer les biosynthèses et faire les réserves.
- Phase post-absorptive: un certain temps après le repas, l’organisme doit utiliser
ces substances qu’il a stockées.

Le Glucose joue le rôle principal puisqu’il constitue la substance énergétique de base,

notamment pour les érythrocytes et le système nerveux central. Le glycémie à jeun est
de 0.7 à 0.9 g/l.

Cinq hormones assurent la régulation du métabolisme énergétique.

• Les deux plus importantes sont l’insuline (seule des 5 hormones qui diminue la
glycémie) et le glucagon assurent le maintien de la glycémie à court terme.
• Dans des situations de stress aigu, l’adrénaline augmente la glycémie.
• Les glucocorticoïdes et les hormones thyroïdiennes sont responsables de la
régulation à long terme du métabolisme énergétique (récepteurs
intracellulaires…).

a) Phase absorptive
Juste après un repas: Mise à profit pour
assurer les biosynthèses et constituer les
réserves.

Seule hormone de cette phase: insuline

Action: Foie, muscle, tissus adipeux

Rôle: Synthèse de glycogène et synthèse de

lipides (via acétyl-CoA de la glycolyse).

40
Rappel schéma chap1 :

b) Phase post-absorptive
Longtemps après un repas: les concentrations de diverses substances nutritives
diminuent dans le plasma, principalement le glucose. Il faut maintenir sa concentration
plasmatique entre 0.7 et 0.9 g/l.

« Principale » hormone de cette phase: glucagon= effets opposés de l’insuline dans le

foie!

Action: Foie uniquement : hépatocytes, seules cellules pouvant fournir le glucose à

l’ensemble de l’organisme!

Rôles:
- Dégradation du glycogène hépatique (glucose
passe dans la circulation);
- Néoglucogenèse hépatique (les réserves en
glycogène dans le foie sont limitées à 24h =>
synthèse de glucose à partir d’autres substrats);
- Lipolyse: le foie a besoin d’énergie et de
NADH/H+pour la néoglucogenèse => lipolyse des
tissus adipeux et libération d’acides gras avec β-
oxydation hépatique.

41
Effet glucagon :
- dégradation tissu adipeux → libération AG libres dégradés par β-oxydation→
énergie.
- Glycogénolyse et néoglucogenèse pour fournir du glucose→ maintient de la
glycémie.

Autres hormones de cette phase :

Adrénaline:
- Intervient dans le stress aigu.
- Effets analogues à ceux du glucagon (en particulier sur le métabolisme glucidique).

Glucocorticoïdes:
- Entraînent une élévation de la glycémie.
- Non pas par des mécanismes directs mais par l’induction de gènes.

Hormones thyroïdiennes:
- Régulent aussi à long terme le métabolisme énergique.
- Dans la perspective d’une croissance et d’une différentiation des cellules.

c) Enz clés du métabolisme énergétique

Seules les enzymes-clés sont régulées dans les différentes voies métaboliques.
Il s’agit des enzymes qui catalysent les réactions limitantes.

Rappels de bioch (pas savoir dessiner les cycles) :

42
 2. L’insuline et le diabète

a) Principe général
Seule hormone capable de diminuer la concentration
sanguine en glucose.
Elle agit au niveau du foie, des muscles et des tissus
adipeux en réponse à une hyperglycémie (période
post-prandiale).
La compréhension du mode d’action de l’insuline
intéresse le médecin et le pharmacien (diabète:
prévention et traitement).

b) Biosynthèse
La biosynthèse de l’insuline s’effectue dans les
cellules β du pancréas endocrine, qui représentent
80% des cellules des ilôts de Langerhans (découverts
en 1868 par le biologiste allemand Paul Langerhans 1847-1888).

43
Les hormones produites par les îlots de Langerhans sont secrétées directement dans la
circulation sanguine par au moins 4 types de cellules:
- L'insuline est produite par les β (65-80% des îlots)
- Le glucagon est produit par les α (15-20%)
- La somatostatine est produite par les δ (3-10%)
- Les polypeptides pancréatiques par les cellules PP (1%)

44
 L’insuline est une hormone peptidique
contenant 51 acides aminés.
Elle est constituée de deux chaînes A et B, liées
par 2 ponts disulfures. Un troisième pont
disulfure se trouve au sein de la chaîne A.

1. L’insuline est formée sous forme de

« pré-pro-insuline» au sein des ribosomes.
Cette pré-pro-insuline est caractérisée par
une séquence-signal hydrophobe qui
permet de diriger l’hormone vers le RE.

2. Au sein du RE, le signal peptide est

détaché par une endopeptidase. Se
constituent alors les ponts disulfures =>
formation de la pro-insuline.

3. La pro-insuline est dirigée vers l’appareil

de Golgi puis stockée dans des vésicules
intracellulaires sous formes de complexe
insuline-zinc.

4. En cas d’hyperglycémie, des peptidases coupent la séquence C dans les vésicules.

Le peptide C, l’insuline et le zinc sont déversés dans la circulation.

45
Intérêt du peptide C en clinique:
Le peptide C est sécrété conjointement avec l’insuline (endogène). Il peut dès lors être
dosé comme marqueur de sécrétion endogène d’insuline par le pancréas.
L’insuline exogène donné chez les diabétiques ne possède pas ce peptide C associé. Par
conséquent, on peut ainsi connaître le taux restant de sécrétion d’insuline endogène
chez des diabétiques sous insuline.

Sécrétion d’insuline:
50 Unités d’insuline sont sécrétées par jour. La réserve totale d’insuline dans le pancréas
est de 250 Unités (soit 10 mg).
NB. L’Unité d’insuline correspond à une mesure biologie de son activité qui représentait
la méthode de dosage de l’insuline avant son dosage radio-immunologique.

c) Activités physiologiques et moléculaires de l’insuline

Rôles majeurs:
1. La diminution de la glycémie par différents mécanismes (via AMPc).
2. Hormone anabolisante la plus importante avec différents effets sur la croissance
et la différentiation des cellules et des tissus (via voie RAS).

Cellules-cibles:
Toutes les cellules de l’organisme qui contribuent à la diminution de la glycémie =
muscles – tissus adipeux – foie.

1.c) Récepteur de l’insuline et transduction du signal

Récepteur-enzyme possédant une activité tyrosine-kinase (comme de nombreux
facteurs de croissance)

Glycoprotéine composée:
-de 2 chaînes α extracellulaires
-de 2 chaînes β transmembranaires

1 molécule d’insuline se lie sur chaque chaîne α. Il s’en suit une autophosphorylation
(des chaînes β), grâce à leur activité tyrosine-kinase.

Après son autophosphorylation, le récepteur de l’insuline va phosphoryler toute une

série de protéines dont la plus importante est l’IRS-1 (Insulin-receptor-substrate-1),
responsable des effets intracellulaires…

46
2.c) Effets de l’insuline

 Effets de l’insuline sur métabo des glucides :

1) Capture augmentée du glucose par les cells
La première étape de l’effet de l’insuline est de stimuler la capture du glucose par les
cellules, ce qui entraîne une baisse de glycémie. Le muscle et les tissus adipeux sont
dépendants de l’insuline pour la capture du glucose!

47
 GLUT-4 ds les muscles et tissu adipeux, ils
sont transloqués au nv de la membrane
par les vésicules. Cela est permis par la
présence d’insuline qui stimule les rc
permettent la translocation et donc
l’intégration du glucose.
Au nv du foie et pancréas, le GLUT-2 est
déjà au nv membranaire (pas besoin
d’insuline) et permet la baisse de la
glycémie.

2) Augmentation et utilisation du glu par les cells et mise en réserve :

Le glucose capté est utilisé dans plusieurs réactions, via la ↓ AMPc
Glycogène: biosynthèse activée dans le foie et les muscles (glycogène synthase)
glycogénolyse inhibée (glycogène phosphorylase)
Glycolyse: activée dans le foie et les muscles (phosphofructokinase)
néoglucogenèse inhibée (pyruvate carboxylase et PEPCK)

 Effet de l’insuline sur le métabo lipidique :

L’insuline est la seule hormone qui maintient les réserves lipidiques: elle inhibe la
lipolyse et stimule la biosynthèse des acides gras!!!

1) Biosynthèse des acides gras est augmentée dans le foie: le glucose est transformé en
graisse via :
- activation de la pyruvate déshydrogénase (transformation du pyruvate en Acétyl-CoA)
- activation de l’acétyl-CoA carboxylase (utilise l’acétyl-CoA et le transforme en malonyl-
CoA)
- voie des pentoses-phosphates fonctionne de façon accrue (dû à l’augmentation du
glucose-6-phosphate)
• Augmentation de NADPH/H+
• Augmentation de la biosynthèse des acides gras pour former les
triglycérides, incorporés dans les VLDL.

2) Dans les tissus adipeux, la lipoprotéine lipase est activée. Elle dégrade les VLDL. Il y a
ensuite activation de la biosynthèse des triglycérides.
48
  Effet de l’insuline sur le métabo protéique :
L’insuline stimule la capture des acides aminés par les cellules et la biosynthèse des
protéines au niveau musculaire.

 Effet de l’insuline sur le potassium !!!

L’insuline favorise l’entrée des K+ dans la cellule.
- Risque d’hypokaliémie sous insulinothérapie →à surveiller !
- En cas d’hyperkaliémie (risque mortel), on administre de l’insuline en
traitement aigu en clinique.

3.c) Régulation de la sécrétion d’insuline

La sécrétion post-prandiale dépend majoritairement de la glycémie!

Mécanisme moléculaire de la sécrétion d’insuline : important en pharmacologie !!!

Le glucose doit avant tout pénétrer au niveau des cellules β du pancréas pour stimuler la
sécrétion de l’insuline…
1. Capture du glucose via GLUT-2 par les cellules β du pancréas.
2. Glycolyse, cycle du citrate et production d’ATP augmentée via la chaîne respiratoire (et
ADP diminuée).
3. L'ATP inhibe le canal potassique ATP-dépendant (via la sous-unité Kir6.2). Cette
variation entraîne une fermeture du canal qui conduit à une dépolarisation de la
membrane.
4. Cette dépolarisation provoque l'ouverture de canaux calciques voltage-dépendants,
une élévation du Ca2+ interne, et l'exocytose des vésicules d'insuline.

→schéma p. suivante

49
 d) Dégradation de l’insuline
Temps de demi-vie : le temps qu’il faut pour que 50% de la molécule soit dégradée.

e) Le diabète→ voir séminaire

50
 3. Le glucagon

a) Principe général
= « Antagoniste de l’insuline »
Il maintient la glycémie entre les repas
Il agit au niveau du foie, première ligne de la
néoglucogenèse, où se trouvent les récepteurs au
glucagon.
(vs insuline qui agit au niveau du foie, muscles et
adipocytes)

b) Biosynthèse

c) Activités physiologiques et moléculaires du glucagon

1.c) Récepteur du glucagon et transduction du signal
Récepteur membranaire couplé à une protéine G (différent des récepteurs à l’insuline:
activité tyrosine-kinase)
- Celle-ci stimule l’adénylate cyclase
- ↑ AMPc = signal de faim
- Activation de la protéine kinase A qui phosphoryle les enzymes

51
2.c) Effets du glucagon
Rôles majeurs:
Maintien de la glycémie au cours du jeûne:
1. Stimulation de la dégradation du glycogène hépatique (via ↑ AMPc et
phosphorylation de la glycogène phosphorylase (activée)).
2. Stimulation de la néoglucogenèse hépatique (via ↑ AMPc et phosphorylation de
la fructose-1,6-biphosphatase (activée)).
 Production accrue de glucose par le foie

Cellules-cibles:
Ses effets ne peuvent être obtenus que dans le foie
En effet, le glycogène se trouve aussi dans le muscle mais il est exclusivement réservé
aux besoins locaux du tissu musculaire.
La néoglucogenèse s’effectue aussi dans les reins et l’intestin, mais ces organes
n’exportent pas le glucose.

3.c) Régulation de la sécrétion de glucagon

D’autres facteurs peuvent stimuler la sécrétion ou l’inhiber…

52
 d) Dégradation du glucagon
Temps de demi-vie: 5 minutes
Dégradation dans le foie, principalement.

e) Insuline et glucagon en thérapeutique

4. L’adrénaline

a) Principe général
Sécrétée par les glandes médullosurrénales lors de stress aigu.
Cette hormone entraîne une sorte de situation d’alarme de l’organisme (fight or flight).
Importance pour le médecin et le pharmacien (nombreux médicaments intéressent les
récepteurs).
Adrénaline = épinéphrine

b) Biosynthèse
La biosynthèse de l’adrénaline s’effectue dans la glande médullosurrénale (au centre).
Elle est aussi produite en faible concentration dans le cerveau.

Pour rappel, les glandes surrénales se

composent :
- Partie extérieure, la corticosurrénale,
qui produit les hormones corticoïdes
(glucocorticoïdes: cortisol et
minéralocorticoïde: aldostérone) et des
androgènes tels la testostérone
lorsqu'elle est stimulée par l'axe
hypothalamo-hypophysaire.
- Partie interne est la médullosurrénale
qui libère dans le sang de l'adrénaline
(80-90%) et un peu de noradrénaline
(10-20%). Cette sécrétion est contrôlée
par l'innervation orthosympathique.

53
La partie cortex sécrète les hormones corticoïdes (minéralocorticoïdes, glucocorticoïdes)
et sexuelles (androgène, œstrogène) par stimulation via ACTH (axe hypothalamo-
hypophysaire).
Part médullaire synth les catécholamines : norépinephrine et épinéphrine.

Part médullaire intéressante ! Voir autre zones plus loin ds le cours…

Le substrat de départ de la voie de biosynthèse de l’adrénaline est la tyrosine qui se

convertit successivement en L-DOPA, dopamine, noradrénaline et finalement en
adrénaline.

Qexam : voie de biosynthèse de l’adrénaline

54
1) L-DOPA OH OH
La tyrosine hydroxylase est l’enzyme limitante tétrahydrobioptérine
OH
de cette voie de biosynthèse.
NADPH/H+ NADP+
Elle hydroxyle la tyrosine en L-
Dihydroxyphénylalanine (L-DOPA). L’enzyme a
CH2 CH2
besoin de tétrahydrobioptérine (H4BPt) Tyrosine hydroxylase
comme co-enzyme donneur d’hydrogène. HOOC CH HOOC CH

La tyrosine hydroxylase devient active après NH2 NH2

stimulation de la médullosurrénale par le
Tyrosine L-Dopa
système nerveux sympathique.

2) Dopamine OH OH
La L-DOPA décarboxylase décarboxyle la L-DOPA OH OH
pour générer la dopamine.
Cette enzyme est relativement peu spécifique.
CO2
Elle est également responsable de la biosynthèse
de la sérotonine et de l’histamine. CH2 CH2
L - a m i n o a c id e
Dans les neurones dopaminergiques de la HOOC CH d é c a rb o x y la se CH2
substance noire (système extrapyramidal), la NH2 NH2
dopamine est le produit final de biosynthèse!
Dans la médullosurrénale, la voie continue…
L -D o p a D o p a m in e
!!Dopamine est impliquée ds des maladies telles
que Parkinson.

O
H
O
H V
i
tam
in
eC
3) Noradrénaline O
H
O
H
La voie continue… dans la médullosurrénale et dans
O
2
certaines extrémités nerveuses (la noradrénaline est
également un neuromédiateur): une β-hydroxylase

-h
ydr
oxy
la
se HCO
H
hydroxyle la dopamine en noradrénaline (préfixe C
H2

nor- = privé de méthyle) , ce qui nécessite la C

H2
C
H2

vitamine C comme coenzyme (oxydation). N

H
N
H2
2

D
op
ami
ne N
or
adr
éna
li
n e
OH
4) Adrénaline
OH OH
Dans la médullosurrénale et dans le cerveau,
existe une enzyme supplémentaire: la N- OH
SAM
méthyltransférase qui transfère un groupement
méthyle sur la noradrénaline pour la H C OH
transformer en adrénaline (grâce à la SAM, S- H C OH
N-méthyltransférase
CH2
adénosyl-méthionine).
CH2 NH

NH2 CH3

Noradrénaline Adrénaline

55
L-Dopa, dopamine, adrénaline et noradrénaline sont des OH
catécholamines: elles possèdent dans leur structure un noyau
catéchol! O

La glande médullosurrénale secrète 80% d’adrénaline, mais

également 20% de noradrénaline.

La noradrénaline est principalement le neurotransmetteur du

N
o
y
a
u
c
at
é
c
h
ol
système sympathique post-ganglionnaire.

La dopamine n’est pas sécrétée par la glande médullosurrénale, mais avant tout dans le
système nerveux central comme neuromédiateur.

c) Activités physiologiques et moléculaires de l’adrénaline

1.c) Récepteurs
Tous des RCPG !

On distingue deux types de récepteurs: α et β

Ces deux types de récepteurs se divisent eux-mêmes en α1, α2 et β1, β2 et β3.

Différence d’action entre un rc post- et présynaptique !

Le récepteur α1 est couplé à une protéine G agissant par l’intermédiaire de l’IP 3/DAG qui
élève la concentration intracellulaire en calcium => contraction des muscles lisses.

Les récepteurs β sont couplés à une protéine G stimulante qui agit sur l’adénylate cyclase
en entraînant une élévation d’AMPc.

56
Les récepteurs α2
- sont le plus souvent présynaptiques. Ils inhibent la sécrétion de la noradrénaline
par la noradrénaline elle-même (autorégulation) par l’intermédiaire d’une
protéine G inhibitrice qui entraîne une diminution de la concentration en AMPc.
- Il existe aussi des récepteurs postsynaptiques qui activent la contraction et
l’agrégation plaquettaire.

2.c) Effets de l’adrénaline

→En cas de stress

1. Effets métaboliques :
Via le sous-type β2: foie et muscles (AMPc ↑), comme le glucagon.
- Mise à la disposition de substances énergétiques dans le sang: glucose!
- Foie et muscle: Dégradation du glycogène et néoglucogenèse
- Synthèse d’ATP… source d’énergie au muscle pour la fuite

Via le sous-type β3: tissus adipeux (AMPc ↑)

- Lipolyse (activation de lipase) et d'une stimulation de la respiration
mitochondriale avec dissipation de chaleur (thermogenèse dans le tissu adipeux
brun)

Via le sous-type α2, seul présent au niveau des cellules β du pancréas:

- Inhibition de la libération d’insuline

2. Effets au nv du cœur via le sous-type β1 :

- Augmente la fréquence cardiaque (chronotrope positif)
- Augmente l’excitabilité cardiaque (bathmotrope positif)
- Augmente la conduction cardiaque (dromotrope positif)
- Augmente la force cardiaque (inotrope positif)

Ainsi, l’hypoglycémie qui entraîne une sécrétion d’adrénaline s’accompagne de

tachycardie, premier signal d’alarme de l’organisme…

3. Effets au nv des bronches via le sous-type β2 :

En cas de stress… il faut respirer pour une consommation accrue en oxygène des muscles
(fuite)→ bronchodilatation

4. Effets vasculaires via le sous-type α1 ou β2 :

- Dans la plupart des organes: les récepteurs α1 prédominent. Le mécanisme
impliqué est l’IP3/DAG qui entraîne une augmentation de calcium intracellulaire et
une vasoconstriction.
- Au sein de la musculature lisse squelettique, les récepteurs β2 prédominent.
L’adrénaline entraîne une vasodilatation. Ceci assure un apport d’oxygène accru
et permet la fuite.

57
5. Effet utérin via le sous-type β2 : relaxation des
muscles utérine

6. Effet oculaire via α1 : mydriase (dilatation de la

pupille)

7. Effet plaquettaire via α1 et α2 postsynaptique :

proagrégant

Q.exam : effet de l’inhibition de rc adrénergique α1 ? voir reponse tableau

58
Importance des sous-types de récepteurs adrénergiques en pharmacologie :
Les médoc ciblent les rc pour traiter certaines pathologies (asthme, tension, surpoids,…)

Effets périphériques de la noradrénaline :

La glande médullosurrénale secrète 80-90% d’adrénaline, mais également 10-20% de
noradrénaline...
- Effet sur le métabolisme :
Contrairement à l’adrénaline, la noradrénaline n’agit pratiquement pas sur les
récepteurs β2 (méthyle de l’adrénaline joue un rôle dans la reconnaissance).
 Absence d’effet sur le métabolisme de la noradrénaline.
…A l’exception de l’inhibition de la sécrétion de l’insuline qui s’effectue via les
récepteurs α2 (activés par la noradrénaline).
- L’effet sur les bronches : est presque inexistant.
- L’effet vasculaire : de la noradrénaline existe: vasoconstriction, mais moins
marquée qu’avec l’adrénaline.

3.c) Régulation de la sécrétion d’adrénaline

La glande médullosurrénale représente une partie du
système nerveux sympathique.
- Un potentiel d’action est transmis par les
neurones sympathiques préganglionnaires aux
cellules chromaffines (=neurones
postganglionnaires) de la médullosurrénale.

59
 Les cellules chromaffines sont dépolarisées => exocytose d’adrénaline et de
-
noradrénaline.
Le neuromédiateur agissant entre les neurones préganglionnaires et les cellules
chromaffines est l’acétylcholine.

d) Dégradation de l’adrénaline
La dégradation des catécholamines fait intervenir principalement deux enzymes : la
catéchol-O-méthyltransférase (COMT) cytoplasmique et la monoamine oxydase (MAO)
localisée sur la membrane externe des mitochondries.
La catéchol-O-méthyltransférase (COMT) est spécifique des catécholamines, elle réalise
une méthylation d'un des deux groupements hydroxyle du noyau catéchol,
préférentiellement en position 3.

O H O H
La COMT (catéchol-O-méthyl-transférase)
O H O C H 3
cytoplasmique catalyse une réaction de transfert
S A M d’un groupement méthyl à partir de la SAM (S-
adénosyl-méthionine), sur l’hydroxyle en ortho
H C O H
H C O H du groupement catéchol. Le produit s’appelle
C O M T C H
C H 2 2
métanéphine.
N H N H

C H 3
C H 3

A d r é n a lin e M é ta n é p h r in e

La monoamine oxydase (MAO) apparaît dans les voies de catabolisme de nombreux

composés de type « monoamine ». Ainsi, La MAO désigne un groupe d'enzymes
présentes à l'intérieur des neurones, mais également présentes dans le plasma sanguin,
qui catalyse la désamination oxydative des monoamines : adrénaline, noradrénaline,
dopamine, sérotonine...
OH OH

OCH3 OCH3

La MAO (monoamino-oxydase) se trouve dans la face

externe des mitochondries. Elle catalyse une
H C OH H C OH
MAO désamination oxydative du groupement amine.
CH2 C
O H
NH

CH3
M é ta n é p h r in e A ld é h y d e
3 -m é th o x y -4 -h y d r o x y -
m a n d é liq u e

On distingue une MAO-A et une MAO-B selon leur activité préférentielle pour diverses
amines:
- La MAO-A inactive préférentiellement la sérotonine, la noradrénaline et, dans
une moindre mesure la dopamine
- La MAO-B inactive principalement la dopamine.
60
 OH
Action combinée de ces deux processus
OH
enzymatiques:
La méthylation (via COMT) peut précéder OH
MAO
le mécanisme de désamination (via MAO) COMT OH
H C OH
ou inversement! CH2
Le produit de dégradation combiné est OH
NH
dans l’aldéhyde 3-méthoxy-4-hydroxy OCH3
CH3
H C OH

mandélique. C
O H

H C OH
L’aldéhyde déshydrogénase L’aldéhyde COMT
CH2 MAO
formé par la MAO est oxydé en acide
NH OH
vanillyl-mandélique: l’acide 3-méthoxy-4-
CH3 OCH3
hydroxy-mandélique.
Cet acide est le produit final de la
dégradation des catécholamines qui est H C OH
excrété dans l’urine. C
O H
OH OH
Aldéhyde
OCH3 OCH3 3-méthoxy-4-hydroxy-
mandélique

U r in e
H C OH H C OH
A ld é h y d e
C d ésh y d ro g én ase
C
O H O OH
A ld é h y d e A c id e
3 -m éth o x y -4 -h y d r o x y - 3 -m éth o x y -4 -h y d r o x y -
m a n d é liq u e m a n d é liq u e

o u a c id e
v a n illy l- m a n d é liq u e
(V M A )

Importance en pharmaco
Les inhibiteurs de la COMT prolongent et renforcent les effets des catécholamines.
- L'entacapone et la tolcapone sont des inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl
transférase; ils freinent ainsi le métabolisme de la dopamine et prolongent son
action. Ils sont utilisés comme agents antiparkinsoniens.

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) inhibent cette réaction et sous leur
influence la teneur des tissus en monoamines s'élève.
- Les inhibiteurs de la MAO-B (la sélégiline et la rasagiline), responsable de la
dégradation de la dopamine, sont utilisés comme agents antiparkinsoniens.
- Les inhibiteurs sélectifs de la MAO-A, responsable de la dégradation de la
noradrénaline et de la sérotonine sont utilisés comme antidépresseurs. L'IMAO-A
commercialisé en Belgique est le moclobémide dont l'effet antidépresseur serait
équivalent à celui de la fluoxétine mais apparaîtrait plus rapidement. .

61
 e) L’adrénaline comme médicament d’urgence
Adrénaline en thérapeutique
1. L'épinéphrine (adrénaline) peut être utilisée pour le traitement en urgence du choc
anaphylactique ou d'une réaction allergique grave provoqué par une libération
d’histamine caractérisé par une chute de la pression artérielle. Des ampoules
préfabriquées et une seringue auto-injectable à usage intramusculaire sont disponibles.
- L’adrénaline peut augmenter la fréquence cardiaque et la force de contraction
cardiaque (effets β1), accroître les résistances périphériques vasculaires (effet α1)
et dilater les bronches (effet β2).
- Les effets indésirables principaux sont une stimulation exagérée des récepteurs α
et β-adrénergiques, avec tachycardie et hypertension, surtout en cas
d’administration intraveineuse et de doses élevées.

2. En cas d’arrêt cardiaque.

- L’adrénaline peut être utilisé pour « relancer » le cœur.

3. En association avec des anesthésiques locaux, comme vasoconstricteur, dans le but

d'en ralentir la résorption et de prolonger ainsi la durée de l'anesthésie locale.

Médullosurrénale et pathologies
1) Excès de sécrétion d’adrénaline= phéochromocytome
Un phéochromocytome est une affection tumorale souvent bénigne mais parfois
maligne.
Cette tumeur se développe à partir des cellules chromaffines de la médullo-surrénale.
Cette tumeur est exceptionnelle, mais touche des patients relativement jeunes (20-50
ans). Son caractère malin est encore plus rare, mais redoutable, avec l'émission de
métastases hépatiques et osseuses.

Elle produit une grande quantité d’adrénaline avec pour conséquence:

Une hypertension artérielle associée à une triade symptomatique typique mais
inconstante associant des céphalées pulsatiles, des palpitations cardiaques et
tachycardie et des sueurs.

Dans 90% des cas pourtant, l'affection est curable chirurgicalement. Dans 10% des cas, la
tumeur est maligne et peut s'intégrer dans le cadre d'une néoplasie endocrinienne
multiple.
Le phéochromocytome n'est la cause que de 0,5% des hypertension artérielle.

Les dosages en laboratoire qui permettent de détecter un phéochromocytome sont les

suivants:
- Elévation du taux d'adrénaline et de noradrénaline dans le sang
- Dosage des métanéphrines dans les urines, traduction de l'élévation du taux de
catécholamines dans le sang
- Hyperglycémie (élévation du taux de sucre dans le sang)
- Présence de sucre dans les urines (glycosurie)
62
 - Dosage urinaire de l'acide acide vanillyl-mandélique (VMA)
En cas de tumeur inopérable ou quand il existe des métastases sécrétantes (tumeurs
ayant migré en dehors de leur site normal). On prescrit généralement un médicament à
base d'α-bloquant, mais ce type de médicament est susceptible d'entraîner des
hypotensions importantes.

2) Carence= aplasie médullosurrénale

Ne provoque pas de symptômes cliniques
=> La sécrétion d’adrénaline ne semble donc pas indispensable… dans notre mode de vie
actuelle. Il n’en était pas de même lorsqu’il fallait chasser et fuir devant les prédateurs…

5. Les glucocorticoïdes

a) Principe général
Ce sont des stéroïdes sécrétés par les glandes
corticosurrénales.
Ils permettent à l’organisme d’adapter le
métabolisme à une situation de stress de longue
durée= stress chronique.
Ils influencent particulièrement le métabolisme des
glucides (d’où leur nom) et assurent la production de
glucose.
Très important en thérapeutique anti-inflammatoire
et en tant qu’agents immunosupresseurs

b) Biosynthèse
Ils sont synthétisés dans la zone fasciculée des corticosurrénales à partir du cholestérol
sous la dépendance de l'ACTH hypophysaire .
Le cholestérol provient du foie. Il est transporté par les LDL et pénètre dans la
corticosurrénale.

63
Schéma tuyau : biosynthèse de toutes les hormones dérivées du cholestérol
1.
C h o le stéro l P re g n é n o lo n e 1 7 -O H -P re g n én o lo n e D e h y d ro e p ian d ro s te ro n e
(D H E A )

P ro g e sté ro n e 1 7 -O H -P ro g e stéro n e A n d ro s té ro n e

1 1 -D é so x y c o rtico s té ro n e 1 1 -D é so x y c o rtiso l T e sto stéro n e

C o rtico s té ro n e C o rtiso l
E stra d io l
E stro n e
E strio l
A ld o sté ro n e

1 . 2 0 ,2 2 h y d ro x y la se (N A D P H /H + )

Les organes synthétisant et produisant des stéroïdes (corticosurrénales, gonades,

placenta) utilisent le cholestérol comme substrat initial de la voie métabolique
conduisant aux hormones. Ces voies métaboliques commencent toutes par la 20,22-
hydroxylase mitochondriale, enzyme- clé dont l’activité dépend des stimulines. Le
NADPH/H+ est le co-facteur.

Le glucocorticoïde principal est le cortisol = hydrocortisone.

Le cortisol est un stéroïde à 21 carbones avec une deuxième fonction cétone en 20 et
trois fonctions alcool en 11, 17 et 21.
La cortisone est un dérivé oxydé du cortisol également sécrété par les corticosurrénales.
Hormone glucocorticoïde mineure, son taux de sécrétion est 7 fois plus petit que celui du
cortisol. L'activité biologique de la cortisone représente 5% de l'activité glucocorticoïde
totale dans l'organisme, le cortisol représentant les 95% restants.

L’ACTH stimule la 20,22-hydroxylase mitochondriale permettant la synthèse des

glucocorticoïdes

64
La synth de cortisol n’est pas permanente, car suit un rythme circadien : sécrétion en fct
de la période de la journée. Principalement le matin pour être éveillé, ensuite la synth va
diminuer en fin de journée.
L’admin du cortisol exogène se fait le matin !

Véritable « starter » métabolique, le cortisol stimule l'augmentation du glucose sanguin

; elle permet donc de libérer de l'énergie à partir des réserves de l'organisme.

Le cortisol gère, entre autres, le stress mais son horloge est très différente de celle de
l'adrénaline. Le cortisol est synthétisé de façon complexe, à partir de l'hypothalamus qui
produit le CRH, lequel est véhiculé jusqu'à l'hypophyse où il stimule la sécrétion d'ACTH
puis, à travers les glandes corticosurrénales, celle du cortisol. La sécrétion de CRH,
d’ACTH et de cortisol suit un rythme circadien très remarquable.

Responsable en partie de la force musculaire, il n'est presque plus sécrété en milieu de

nuit et remonte pour atteindre un pic d'acrophase entre 6h00 et 8h00. C'est la raison
pour laquelle le dosage du cortisol plasmatique se réalise le matin vers 8h00.

Les variations de sécrétion du cortisol dans le temps sont importantes et complexes. La

glucogénèse qu'il produit est de nature à nourrir le cerveau au début du jour, que ce soit
chez l'humain ou chez l'animal, et cela même si l'apport récent de nourriture n'a pas été
suffisant. Le taux de cortisol baisse en début d'après-midi et cela peut entraîner fatigue,
irritabilité, hypoglycémie, trouble de la vigilance (lors de cette tranche horaire, on serait
idéalement plus enclin à faire la sieste qu'à travailler d'arrache-pied). Il est à noter que le
rythme circadien de sécrétion du cortisol est indépendant des horaires du sommeil.

c) Activités physiologiques et moléculaires des

glucocorticoïdes
Les effets des glucocorticoïdes sont complexes. Ils régulent plus de 100 gènes.

65
1.c) Récepteur des glucocorticoïdes et transduction du signal
Les glucocorticoïdes libres sont lipophiles =>
action via des récepteurs cytoplasmiques

1. En l’absence de glucocorticoïdes, les

récepteurs forment des complexes avec l’HSP90
(heat shock protein).
2. La liaison de l’hormone au récepteur entraîne
un changement de conformation qui libère
HSP90.
3. Le départ d’HSP90 découvre une séquence de
localisation nucléaire: NLS (Nuclear Localisation
Sequence).
4. Le complexe hormone-récepteur pénètre
dans le noyau. Il se fixe à une séquence
régulatrice de gène, le GRE (glucocorticoide
responsive element).
=> Deux possibilités:
- transcription de certains ARNm et traduction des protéines correspondantes.
- dans d’autres cas: la transcription d’ARNm est inhibée. Ex: tamoxifène anti-
cancéreux

2.c) Effets des glucocorticoïdes

- Effets sur le métabolisme
- Effets sur le système immunitaire
- Effets sur la circulation
- Effets minéralcorticoïdes (les glucocorticoïdes possèdent également des effets
minéralcorticoïdes).

L’intensité de ces effets varient suivant le corticoïde envisagé (naturel ou synthétique)!

La description des effets sera proposée pour le cortisol.

Exemple. triamcinolone: action glucocorticoïde 5x > au cortisol mais ne possède pas

d’action minéralcorticoïde!

 Effets sur le métabolisme :

Glucides
Induction des enzymes clés de la néoglucogenèse hépatique (PEPCK et glucose-6-
phosphatase).
Induction des enzymes de la médullosurrénale responsables de la synthèse de
l’adrénaline
• Elévation de la glycémie
• Effet « diabétogène »

66
Effet permissif: l’effet glucocorticoïde entraîne une induction des enzymes clés de la
néoglucogenèse. Ceux-ci sont activés par l’adrénaline ou le glucagon, ce qui entraîne une
libération de glucose dans la circulation sanguine.

Protéines
Les acides aminés sont des substrats de la néoglucogenèse. Dans les tissus
périphériques, l’effet glucocorticoïde se traduit par une protéolyse activée
(majoritairement au niveau des muscles) et une inhibition de la biosynthèse des
protéines. Ceci entraîne une augmentation de la concentration en acides aminés dans le
plasma qui pourront être utilisés dans le foie pour la néoglucogenèse.
• Stimulation du catabolisme protéique (protéolyse):
• « Fonte musculaire »

Dans le foie, le groupement aminé des acides aminés, inutile pour la néoglucogenèse est
converti en urée.
• Augmentation de l’urée dans le plasma et dans l’urine
• Bilan azoté négatif (excrétion azotée > ingestion azotée)

Lipides
Par induction augmentée des enzymes-cibles, le cortisol facilite l’effet lipolytique des
catécholamines dans les tissus adipeux.
• Augmentation de la lipolyse
• Elévation de la concentration en acides gras libres (avec dépôts… voir
Syndrôme de Cushing)
• Catabolisme des acides gras par le foie (b-oxydation) pour fournir de
l’énergie et du NADH/H+ nécessaires à la néoglucogenèse
• Formation de corps cétoniques

 Effets sur le système immunitaire :

Grâce à leurs effets sur le système immunitaire, les glucocorticoïdes sont souvent utilisés
comme médicaments:
• Effets anti-inflammatoires :
1. Inhibition de la phospholipase A2 :

67
 2. Inhibition du facteur nucléaire kB (NF-kB) :

• Effets immunosuppresseurs :
Les glucocorticoïdes associés à leur récepteur induisent l’expression du gène I-kB
(protéine inhibitrice liée à NF-kB).
Les glucocorticoïdes associés à leur récepteur se lient au NF-kb et empêchent son action
(stimulation de la production des cytokines).
- Blocage de synthèse de cytokines indispensables pour la prolifération et la
différentiation des cellules du système immunitaire.
- Mise en repos du système immunitaire.

Rétrocontrôle par le SI :

68
  Effets minéralocorticoïdes :
Certains glucocorticoïdes comme le cortisol possèdent une action « minéralcorticoïde »
en se fixant sur le récepteur à l’aldostérone.
C’est seulement à forte dose que le cortisol possède ce type d’effet « aldostérone-like »:
-Rétention de sodium
-Elévation du volume sanguin
→Oedème et hypertension

Le cortisol est le substrat de la 11-β-OH-ystéroïde déshydrogénase qui oxyde la fonction

alcool du Carbone 11 en cétone. Le produit est un autre corticostéroïde : la cortisone:
Hormone glucocorticoïde mineure, son taux de sécrétion est 7 fois plus petit que celui du
cortisol.

Les corticoïdes de synthèse (médicaments) sont souvent dépourvus de cette activité

minéralocorticoïde. Des relations structures-activités ont été établies afin de
potentialiser un effet par rapport à l’autre. Elles seront discutées au cours de chimie
pharmaceutique.

-Cortisol a autant d’effet

glucocorticoïde que
minéralocorticoïde
-Cortisone a un effet moins
marqué que cortisol
-Médocs (méthylprednisolone,
dexaméthasone) effet
glucocorticoïde fort marqué
sans effet minéralocorticoïde.
-Alors que aldostérone a une
action minéralocorticoïde
majeure.

69
3.c) Transport sanguin des glucocorticoïdes
Les glucocorticoïdes sont lipophiles
- Transportés dans le sang par des protéines
- Plus de 90% sont transportés par une protéine spécifique: la transcortine
- Le reste est transporté par l’albumine

La sécrétion de cortisone présente des variation journalières importantes:

80% (30mg) de la production journalière sont sécrétés entre 4h et 8h du matin (cfr.
biosynthèse)
- Ce rythme nycthéméral est responsable des malaises provoqués par le décalage
horaire.
- L’administration des corticoïdes sera donc préférée le matin…

d) Dégradation des glucocorticoïdes

Comme toute mol lipophile, il faut rendre le glucocorticoïde hydrophile pour qu’il soit
facilement éliminé : CH2OH
21
-Conjugués dans le foie par un acide C O

glucuronique ou un sulfate HO
11 17 OH

-Eliminés par les reins ou excrétés par la

bile
O

CH2OH
21

C O

HO 17
11 OH

Glucuroconjugaison
Sulfoconjugaison

HO

e) Cycle de régulation des glucocorticoïdes

Contrôle par le système hypthalamo-hypophysaire:
1. En cas de stress, d’émotion ou de « manque de
cortisol », l’hypothalamus secrète la corticolibérine
(CRH: corticotropin releasing hormone).
2. La corticolibérine stimule la synthèse de
corticotrophine (ou ACTH: adreno corticotropic
hormone) par les cellules basales de l’antéhypophyse
(via ↑ AMPc).
3. L’ACTH rejoint les corticosurrénales par la circulation
sanguine où elle va stimuler son récepteur membranaire
(couplé prot. G) => stimulation de l’adénylate cyclase =>
AMPc ↑ => activation PKA => stimulation de la lipolyse
=> formation d’acétyl-CoA => synthèse de cholestérol =>
activation de 20,22-hydroxylase => synthèse de cortisol.

70
Il y a un rétrocontrôle négatif par les concentrations élevées de glucocorticoïdes sur la
sécrétion de CRH et d’ACTH.

f) Corticothérapie
Les glucocorticoïdes sont utilisés comme médicaments pour leur propriétés anti-
inflammatoires et immunosuppressives. Ils ont de nombreuses indications:
- Insuffisance surrénale primaire (provoquée par une lésion des glandes
surrénales) ou secondaire (due à une lésion hypophysaire ou hypothalamique):
=>l'hydrocortisone est le traitement de choix; dans l'insuffisance surrénale
primaire, on y associe souvent un minéralocorticoïde, p. ex. la fludrocortisone qui
peut être prescrite en préparation magistrale (p. ex. 0,1 mg par jour).

- Affections immunitaires ou inflammatoires, telles rhumatisme articulaire aigu,

polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, certains syndromes
néphrotiques, formes graves d'asthme bronchique, maladie sérique, œdème
angioneurotique, choc anaphylactique.

- Certains cas d'agranulocytose, lymphome, anémie hémolytique, colite ulcéreuse,

érythrodermie, pemphigus, leucémie aiguë, lymphosarcome et myélome
multiple.

- Immunosuppression après transplantation.

Effets secondaires : syndrome de Cushing

La cause la plus fréquente d’un syndrome de
Cushing est la prise de gluocorticoïdes pendant
une longue période.

Trois effets métaboliques sont observés:

1. Elévation de la glycémie avec diabète
« stéroïdien ».
2. Protéolyse:
- Faiblesse musculaire (fonte musculaire)
- Ostéoporose en raison d’une
« mobilisation » de calcium.
3. Lipolyse augmentée avec dépôts
lipidiques: graisses sont déposées dans des sites inhabituels: visage bouffi, nuque
de taureau, obésité facio-tronculaire.

Effets immunitaires: Déficit immunitaire avec risques d’infections et de plaies.

Troubles électrolytiques rares en raison de l’absence d’effet minéralcorticoïde avec les
corticoïdes de synthèse.
Uclères gastro-duodénaux: perturbation de la synthèse de prostaglandines.

71
Effet de la glucocorticothérapie sur la régulation hypothalamo-hypophysaire:
Après un traitement chronique:
Le cortisol exogène bloque par rétrocontrôle la production d’ACTH par l’antéhypophyse.
- Les corticosurrénales ne sont plus activées
- Les corticosurrénales sont au repos
- Risque d’atrophie des corticosurrénales
- En cas d’arrêt brusque de traitement, risque d’insuffisance corticosurrénale (il
faut le temps qu’elles se remettent à fonctionner)
- Risque de décès… Remède: diminuer progressivement la dose de corticoïdes
exogènes pour permettre aux corticosurrénales de reprendre une activité.

Causes possibles du syndrome de Cushing :

6. Les hormones thyroïdiennes

→Voir schéma résumé prof

a) Principe général

72
 b) Biosynthèse
I I
Il existe 2 hormones thyroïdiennes:
H
-La tri-iodo-thyronine (T3) 3 3 '
-
O O C C C O O H
-La tyroxine (tétra-iodothyronine) (T4) H 2 5 5 '
N H 3 +
I
Elles dérivent de la tyrosine: I

la tyrosine est liée par une liaison éther

à un noyau phénolique. L’ensemble T y ro s in e E th e r P h én o l
contient 3 (T3) ou 4 (T4) atomes d’iode.
Ce sont les seules molécules de l’organisme à posséder de l’iode!

Glandes thyroïdes :
Les glandes sont formés de « follicules ».
Un follicule est formé par des cellules
épithéliales (cellules folliculaires) entourant
une lumière.
Dans cette lumière se trouve la
thyréoglobuline, stockée sous forme de
substance colloïde (qui ressemble à une
colle).
A la thyréoglobuline permet la synthèse des
hormones thyroïdiennes.

3 étapes de synthèse :
Production des hormones thyroïdiennes:
100 µg/jour.
1. Capture des ions d’iodure des cellules épithéliales et leur transport vers la
lumière.
2. Biosynthèse de la thyréoglobuline dans les cellules épithéliales. Elle est versée
dans la lumière.
3. Fabrication des hormones thyroïdiennes liées à la thyréoglobuline (elles sont
lipophiles et ne peuvent être stockées à l’état libre!).
Elles sont stockées dans la colloïde et sécrétées en cas de besoin: sécrétion.

73
Etape 1 : capture de l’I- ds la thyroïde = piège à iode
L’iode nécessaire est captée sous forme d’ions iodure (I-) grâce à une pompe à iodure
ATP dépendante uniquement présentes dans les cellules épithéliales folliculaires.
Il s’agit donc d’un transport actif.
Les ions iodures ne peuvent traverser la membrane de façon passive. L’avantage est que
les ions iodures ne peuvent pénétrer que dans les cellules qui possèdent à leur surface
cette pompe!

De plus, les ions iodures ne peuvent ressortir

de la cellule parce que la pompe ne
fonctionne que dans un sens.
Il s’agit d’un « piège à iode ».
Les ions iodures quittent les cellules
épithéliales par des canaux et pénètrent dans
la substance colloïde où ils sont oxydés (I2)
grâce à une peroxydase membranaire*.

Etape 2: Biosynthèse de la thyréoglobuline, transporteur

Les thyréoglobulines sont des glycoprotéines riches en
tyrosine.
• Elles sont synthétisées à partir de l’ADN au sein des
cellules épithéliales folliculaires (transcription puis
traduction au sein du RE),
• puis stockées dans des vésicules au niveau de
l’appareil de Golgi,
• puis libérées par exocytose dans la substance
colloïde de la lumière folliculaire.

Etape 3: Formation des hormones thyroïdiennes

Dans la lumière folliculaire:
Iodation des résidus de tyrosine de la thyréoglobuline (seul
l’iode « I2 » peut réaliser cette action, sans apport
d’énergie), sous l’action de la peroxydase*.
Finalement, les résidus réagissent entre eux « sur la thyréoglobuline »…

-T3 se forme à partir d’un résidu mono-iodotyrosine (MIT) et d’un résidu di-iodotyrosine
(DIT)
-T4 se forme à partir de deux résidus di-iodotyrosine

* Les thiourées bloquent les peroxydases nécessaires à l’étape 1 et 3 en inhibant ces

peroxydases, ils s'opposeraient à l'oxydation de l'iodure et aux réactions de couplage
MIT/DIT pour donner T3 et T4. C’est le cas du propylthiouracile (PROPYLTHIOURACILE ®)
et du thiamazol (STRUMAZOL®).

74
Pour information→ à lire
Les thiourées bloquent les peroxydases nécessaire à l’étape 1 et 3 en inhibant ces
peroxydases, ils s'opposeraient à l'oxydation de l'iodure et aux réactions de couplage
MIT/DIT pour donner T3 et T4. C’est le cas du propylthiouracile (PROPYLTHIOURACILE ®) et
du thiamazol (STRUMAZOL®).

Ils sont utilisés pour traiter les hyperthyroïdies, c'est-à-dire les états
d'hyperfonctionnement de la glande thyroïde conduisant à une production excessive de
T4 et T3. Cet état s'observe dans la maladie de Basedow et lorsqu'il existe un ou plusieurs
nodules thyroïdiens hyperfonctionnels.

La maladie de Basedow, appelée aussi maladie de Graves, ne résulte pas, dans la quasi-
totalité des cas, d'une hyperstimulation de la thyroïde par la TSH, mais de sa stimulation
par des auto-anticorps de type IgG. Ces immunoglobulines se fixent sur les récepteurs de
la TSH et, en les activant, augmentent la synthèse de T3 et de T4. Ils favorisent également
la croissance thyroïdienne, d'où l'existence d'un goître. L'augmentation de la production
de T3 et de T4 freine le complexe hypothalamo-hypophysaire et entraîne une chute
importante de la sécrétion de TSH. La diminution de la concentration plasmatique de TSH
est un bon marqueur de cette hyperthyroïdie.

Le contrôle de l'efficacité du traitement se fait sur l'évolution des signes cliniques, en

particulier le pouls et le poids, et des dosages hormonaux. A côté du traitement de
l'hyperthyroïdie les antithyroïdiens ont quelques indications particulières, par exemple, le
propylthiouracide pourrait réduire, par des mécanismes mal connus, la mortalité dans les
cirrhoses d'origine alcoolique.

75
 c) Activités physiologiques et moléculaires des hormones

thyroïdiennes
Comparaison T3 et T4
La thyroïde synthétise nettement plus de T4 que de T3 (le rapport des concentrations
plasmatiques est d’environ 20 pour 1)

Mais l’activité biologique de la T3 est cependant nettement supérieure à la T4 car elle

peut traverser les membranes cellulaires plus facilement.
A la périphérie, la T4 est transformée en T3 par une 5’-désiodase…
 T3 plasmatique provient à 20% de la thyroïde et à 80% du métabolisme de T 4.

La demi-vie de T3 est d’un jour. Celle de T4 est d’une semaine… Donc on utilise T4 en
traitement substitutif

1.c) Récepteur des hormones thyroïdiennes

Les hormones thyroïdiennes libres
(majoritairement T3) peuvent traverser les
membranes.
Contrairement aux hormones stéroïdes, le
récepteur de la T3 se trouve dans le noyau*!
Ils sont situés sur l’ADN!
La fixation de l’hormone se traduit par une
stimulation de nombreux gènes et l’expression
de toutes une série de protéines.
* T4 se lie aussi mais avec une affinité
inférieure…

2.c) Effets des hormones thyroïdiennes

1. Croissance et développement:
Rôle important dans le développement du cerveau: pendant la phase embryonnaire, une
perturbation peut entraîner un retard mental irréversible. Il semble y avoir une
stimulation importante des dendrites et de la myélinisation.

2. Effets sur le métabolisme ↑:

Augmentation du métabolisme de base avec production de chaleur:
- Stimulation de la néoglucogenèse,
- Stimulation de la glycolyse,
- Stimulation de la lipolyse.

3. Effets sur le cœur:

Effet permissif: T3 augmente l’expression des récepteurs b-adrénergiques et la sensibilité
cardiaque aux catécholamines.
- Effet inotrope positif et effet chronotropre positif (tachycardie)

76
3.c) Transport sanguin des hormones thyroïdiennes
Les hormones thyroïdiennes lipophiles sont transportées dans le plasma majoritairement
par une protéine spécifique:
La TBG (thyroxine binding globulin)*.
L’albumine peut également lier T3 et T4.

*Les variations de concentration en TBG peuvent influencer l’activité des hormones

thyroïdiennes:
- Si la concentration en TGB est basse: la fraction libre ↑ => activité ↑
- Si la concentration en TBG est élevée: la fraction libre ↓ => activité ↓

Toxicologie: de nombreux médicament déplacent T3 et T4 de TBG, notamment la

digitoxine.

d) Dégradation des hormones thyroïdiennes

Désiodation dans le foie et les reins via une désiodase.
Mais, la T3 et la T4 peuvent être excrétées sans désiodation, par la bile, après glucuro ou
sulfoconjugaison pour rendre plus hydrophile.

e) Cycle de régulation des hormones thyroïdiennes

Contrôle par le système hypothalamo-hypophysaire:
L’hypothalamus reçoit des informations sur les concentrations sanguines en T 3 et T4 ainsi
que des signaux modulateurs du SNC (froid intense).

En cas de concentration basse en T3 et T4 ou de froid intense (via le SNC), il stimule

l’anté-hypophyse par l’intermédiaire de la thyréolibérine (TRH: thyreotrophin releasing
hormone).

L’anté-hypophyse secrète alors la thyréotrophine

(TSH: thyroid stimulating hormone). Celle-ci
stimule la capture de l’iode et la synthèse de T3 et
T 4.

En outre, TSH stimule la croissance des cellules

thyroïdiennes, ce qui entraîne une augmentation
de volume de la glande thyroïde.
=> Goitre en cas d’hyperstimulation par la TSH

Il y a un rétrocontrôle négatif par les

concentrations élevées de T3 et T4 sur la sécrétion
de TSH et de TRH.

77
 f) Pathologies thyroïdiennes: aperçu
Les pathologies thyroïdiennes sont fréquentes mais peuvent être bien contrôlées…
Il faut distinguer:
- Les pathologies au cours desquelles une sécrétion des hormones thyroïdiennes
est encore normal (goitre simple par carence iodée).
- Les pathologies qui s’accompagnent d’hyper ou d’hypofonctionnement de la
thyroïde.

Définition du goitre :
Un goitre est une hypertrophie de la glande thyroïde, quelle
qu'en soit la nature.
Un goitre « simple » est une hypertrophie du corps thyroïde, de
nature bénigne, non inflammatoire, sans dysthyroïdie : les
cancers, thyroïdites, hyper et hypothyroïdies sont donc exclus
de cette définition, mais ces affections s'accompagnent
généralement de goitre (voir les textes sur ces différentes
pathologies) et peuvent compliquer un goitre « simple ».

En cas de carence iodée, diminution de T3 et T4→ rétroaction+ sur l’hypothalamus et

hypophyse→ surstimulation de TSH pour produire T3,4, mais comme pas assez de I-, on
n’arrive pas à les produire→ amplification de la boucle→ surstimulation de la thyroïde→
goitre. Si la carence dure lgt, dvlp d’une hypothyroïdie.

Goitre endémique : lorsque plus de 10 % de la population âgée de 6 à 12 ans est

atteinte. De nombreux pays sont touchés, surtout les régions montagneuses : Himalaya,
Cordillière des Andes, Afrique centrale, mais aussi l'Europe (97 millions de goitreux en
1992 : Europe de l'Est, centrale et du Sud et dans notre pays, Alpes, Pyrénées, Centre.

Goitre sporadique : par définition, moins de 10 % de la population considérée est

atteinte, surtout de sexe féminin. Ces goitres ont un caractère familial très fréquent.

D'autres facteurs de croissance sont donc possiblement impliqués : EGF ; IGF 1 ;

interleukine-1 ; anticorps stimulant le récepteur de la TSH.

Enfin, la tendance naturelle de la thyroïde normale est d'évoluer vers la dystrophie : au

sein d'un même follicule thyroïdien, certaines cellules ont un pouvoir de réplication plus
important que d'autres. Si ces cellules ont un équipement important en enzymes elles
vont produire des nodules « chauds », sinon des nodules « froids »

Pour info : autres facteurs goitrogènes

-carence I-
-substances goitrogènes alimentaires
-médicaments (antithyroidiens de synthèse, lithium)
-facteurs génétiques
-facteurs physiologiques
78
Hyperthyroïdie : 2% des femmes
Causes fréquentes:
- Tumeur bénigne de la thyroïde (sécrétante)!
- Maladie de Basedow: une maladie auto-immune de la thyroïde provoquant une
hyperthyroïdie accompagnée de signes cliniques spécifiques. Elle est consécutive
à la production d’auto-anticorps dirigés contre les récepteurs thyréotrophiques
(TSH) sur les cellules thyroïdiennes. Ils stimulent la production d’hormone de
façon constante… avec une rétrorégulation inefficace.

Signes cliniques de l’hyperthyroïdie:

- Goitre dû à la stimulation de la croissance de la glande
- Tachycardie (à cause de la sensibilité aux catécholamines) et augmentation du
métabolisme (maigreur!)
- Exophtalmie due à une réaction des anticorps dans l’orbite, augmentant le
volume du tissu adipeux rétro-orbitaire
Cette triade symptomatique est appelée triade de Meresburg (du nom de la ville dont est
originaire le médecin allemand Karl von Basedow.

Traitement:
- Les thiourées restent le traitement de base de l’hyperthyroïdie dans la maladie de
Graves-Basedow (70 à 80% des patients avec une hyperthyroïdie):
propylthiouracile ou thiamazol.
- Chirurgie thyroïdienne.
- Prévention des lésions ophtalmologiques dues à l'exophtalmie.

Hypothyroïdie :
Signe caractéristique: concentration élevée en thyréotrophine (TSH)
La cause en est essentiellement une atteinte de la glande thyroïde (hypothyroïdie
primaire), les hypothyroïdies secondaires et la résistance aux hormones thyroïdiennes
étant beaucoup plus rares.
Hypothyroïdie primaire
- carence chronique en iode
- thyroidite auto-immunitaire (dont la thyroïdite de Hashimoto)
- cause iatrogène (thyroïdectomie au radioiode)
- maladie infiltrative (sarcoïdose, amyloïdose, hémochromatose ...)
- trouble enzymatique de la thyroïde (génétique)

Hypothyroïdie secondaire
- insuffisance hypophysaire

79
 - lésion hypothalamique
- déficit en TRH

→Hypothyroïdies primaires= les plus fréquentes :

- Carence prolongée en iode.
- Réaction auto-immune: thyroïdite de Hashimoto (pathologiste japonais): auto-
anticorps dirigés contre les constituants de la thyroïde elle-même (par exemple
contre la thyréoglobuline), entraînant des lésions des follicules.

Tableau clinique en relation:

- Réduction du métabolisme de base (prise de poids,
ralentissement physique et psychique: fatigue, etc.)
- Sensibilité diminuée aux catécholamines
(hypotension, bradycardie)
- Myxoedème (gonflement du visage et des mains)

Traitement: une substitution journalière en hormones thyroïdienne per os

Hypothyroidie et Crétinisme :
Le crétinisme est une maladie due au manque, d'origine congénitale, d'hormones
thyroïdiennes. Ses symptômes sont un développement physique et mental arrêté, une
dystrophie des os et des pièces molles, et un
métabolisme basique diminué. C'est la forme
congénitale de l'insuffisance thyroïdienne…

Cette pathologie n'existe plus dans les pays

industrialisés car l'hypothyroïdie congénitale est
dépistée systématiquement à la naissance depuis
plusieurs dizaines d'années.

Pour information : exploration de la fct thyroïdienne

80
81
 D. Les hormones gastro-intestinales

1. Principe
La sécrétion des sucs digestifs ainsi que celle d’HCl doivent être régulées: Il y a deux
grands types de régulation: hormonale et nerveuse.

Régulation nerveuse:
Peut agir encore plus rapidement aux situations changeantes.
Le système parasympatique joue le rôle essentiel, via son neurotransmetteur:
l’acétylcholine.
L’acétylcholine a des effets ralentisseurs sur de nombreuses fonctions de l’organisme
(permettant ainsi la digestion des aliments).
Le nerf vague, via l’acétylcholine a un rôle stimulant de la digestion. Ainsi,
l’acétylcholine stimulent les fonctions qui accélèrent la digestion: sécrétion d’HCl ou
d’enzymes digestifs.

Les hormones du tractus digestif sont presque exclusivement des peptides d’une masse
moléculaire inférieure à 10kDa. Beaucoup sont aussi des neuromédiateurs du SNC.
On peut grossièrement les classer en deux groupes: Celles qui agissent sur l’estomac et
celles qui agissent sur le duodénum, foie et pancréas.

2. Régulation de la sécrétion gastrique

On distingue 4 hormones principales agissant sur l’estomac et ses fonctions.

Les deux hormones qui soutiennent la fonction gastrique:

-La gastrine: hormone la plus importante de la
fonction gastrique.
-L’histamine: soutient la gastrine

Les deux hormones qui inhibent la fonction gastrique:

-La somatostatine
-Le VIP ou vasoactive intestinal peptide

L’estomac présente deux ouvertures contrôlées par

des sphincters : le cardia qui permet la jonction entre
l'œsophage et l’estomac et le pylore qui permet la
sortie du chyme gastrique dans le duodénum.

Il est composé de trois parties de haut en bas :

le fundus, comporte les cellules pariétales (cellules
bordantes) qui synthétisent l'acide chlorhydrique
(HCl) et les cellules principales, le pepsinogène.
le corps de l’estomac,
l'antrum.

82
 a) Gastrine
Produite dans les cellules G (à gastrine) de l’antre gastrique et de la muqueuse
duodénale.

Stimulée par un « estomac plein » (dilatation de l’estomac)…mais aussi par la caféine,

l’alcool et le nerf vague.

Inhibée par un pH acide (pH=2): rétrocontrôle de sa libération.

Elle stimule la production de pepsinogène des cellules principales et la production d’HCl
des cellules bordantes.

b) Histamine
Produite dans les mastocytes de l’ensemble
de l’organisme (médiateur). Dans le tube
digestif: produite par les cellules ECL
(entérochromaffines-like).

Stimulée par le nerf vague (acétylcholine)

et la gastrine.

Via ses récepteurs H2, Elle renforce l’action

de la gastrine: la production de
pepsinogène des cellules principales et la
production d’HCl des cellules bordantes.
Histamine vasodilate ds les cells
endothéliales.

c) Somatostatine
= impliqué ds inhibition générale de la
sécrétion gastrique

Produite partout dans l’organisme, mais aussi

dans le tractus gastro-intestinal, dans les
cellules D.
Elle inhibe la production de toutes les
hormones gastro-intestinales: histamine par
les cellules ECL, gastrine et CCK.
Via ses récepteurs, par l’intermédiaire de
protéine G inhibitrice => AMPc ↓ =>
diminution des sécrétions.
Elle est stimulée par la libération de gastrine et
un pH faible (Hormone de contrôle).
83
 d) VIP: vasoactive intestinal peptide
= inh aussi la sécrétion gastrique

Effets similaires à la sécrétine (voir plus loin).

Elle agit en premier lieu sur l’estomac où elle inhibe la production de suc gastrique et
d’HCl.

3. Régulation de la sécrétion pancréatique et biliaire

Ces hormones inh les fct de l’estomac et remplissent leur fct principale au nv du
pancréas exocrine.

a) Sécrétine
Produite dans les cellules S (à sécrétine)
de l’épithélium duodénal et jéjunal.
Comme son nom l’indique, elle stimule
la production de suc pancréatique et de
bicarbonate par les cellules
canaliculaires pancréatiques (cellules
des canaux excréteurs).
- Alcalinisation du bol acide.
- Production de mucine
également augmentée
(protection de la muqueuse).

84
 b) Cholécystokinine
Produite dans les cellules I de l’épithélium
duodénal et jéjunal.
Deux effets importants:
- Dans le pancréas: augmente la
quantité d’enzymes secrétés.
- Au niveau de la vésicule biliaire:
augmente la contraction de la
musculature et donc la vidange de la
vésicule (et des sels biliaires).

c) Incrétines (GIP et GLP-1)

Il a été proposé d'appeler incrétines les hormones (de nature peptidique) qui répondent
à la définition suivante:
- produites par le tractus gastro-intestinal
- en réponse à une prise alimentaire
- qui stimulent la sécrétion d'insuline (via stimulation de récepteurs couplés aux
protéines G des cellules b des Îlots de Langerhans).
L'effet incrétine a été découvert à partir de la constatation que le glucose pris par voie
orale provoquait une libération d'insuline plus importante que le glucose administré par
voie intraveineuse.

Le deux peptides GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et le GIP (Gastric inhibitory peptide)

répondent à ces critères.

GIP
Le GIP (Gastric inhibitory peptide également connu sous le nom de glucose-dependent
insulinotropic peptide) est un peptide de 42 acides aminés produit au niveau du
duodénum et du jéjunum de l’intestin grêle (cellules K).

Ses deux fonctions principales:

- Stimulation de la libération d’insuline par le pancréas (prévoir l’hyperglycémie
post-prandiale).
- Hormone stimulatrice de la digestion
intestinale avec, en corollaire, une
inhibition des fonctions gastriques
(d’où son nom): sécrétion de suc
gastrique inhibée et vidange gastrique
retardée, ce qui permet au duodénum
d’achever sa tâche.

85
GLP-1
Le GLP-1 ou glucagon-like peptide-1 est un polypeptide à effet anorexigène constitué de
30 acides aminés, sécrété par le tractus digestif, principalement l'iléon et le colon.

Les principaux effets du GLP-1 sont:

- Stimuler la sécrétion d'insuline et de réduire la sécrétion de glucagon.
- Inhiber la sécrétion et la motilité gastriques.
- Par action hypothalamique, il réduit l'appétit et la prise alimentaire.

L'administration de GLP-1 chez l'homme entraîne une diminution de la prise de

nourriture par ralentissement de la vidange gastrique, donnant une sensation de satiété,
et par stimulation de récepteurs hypothalamique une réduction de l'appétit.

Régulation de GLP et GLP-1

La dipeptidyl peptidase-4 ou DPP-4, enzyme qui inactive le glucagon-like peptide, GLP-1,
et le glucose-dependant insulinotropic peptide, GIP.

Les dipeptidyl dipeptidases sont des enzymes, des hydrolases, qui détachent un
dipeptide (2 acides aminés) de la terminaison aminée d'un polypeptide. On en distingue
plusieurs types selon leur spécificité vis-à-vis des protéines. Cette spécificité dépend de
la nature des acides aminés présents de part et d'autre de l'endroit du clivage.

Intérêts pharmacologiques
L’effet insulinotrope de ces hormones n’est observé qu’en présence de concentrations
de glucose égales ou supérieures à la normoglycémie.
- Les incrétines sont donc des potentialisateurs de l’effet glucose et n’ont pas
d’effet sur la sécrétion d’insuline en l’absence de ce nutriment.
- Intérêt dans le diabète de type 2.

Deux stratégies ont abouti à la mise au point de médicaments récents:

1. Les incrétinomimétiques comme l’exénatide est un analogue peptidique du GLP-1
qui s’utilise par voie injectable.

86
 2. Les gliptines sont des médicaments qui inhibent la dipeptidyl peptidase-4 ou DPP-
4. L'inhibition de la DPP-4 entraîne une augmentation importante de la
concentration de GLP-1 et de GIP. C’est le cas du sitagliptine.

4. La leptine
La leptine est en fait une cytokine (adipokine) produite et sécrétée dans la circulation
sanguine par les adipocytes (via le gène ob). La leptine est la première hormone à avoir
été identifiée dans le tissu adipeux.
Elle semble pénétrer dans le cerveau, agir au niveau de récepteurs au sein de
l’hypothalamus et entraîne une inhibition de la sécrétion de neuropeptide Y (qui a pour
rôle d’entraîner la sensation de faim et de prise de nourriture).

- La leptine entraîne, via le cerveau, une sensation de satiété.

- Sa présence en quantité plus importante augmente aussi la dépense énergétique
en majorant la production de chaleur par l'organisme (thermogenèse).

De nombreuses études sont menées sur la

leptine:
Son injection dans le cerveau ou dans la
circulation sanguine des rongeurs entraîne une
réduction de la prise alimentaire et du poids
corporel, les effets étant d'autant plus amples
que les doses sont plus élevées!

Différents types de récepteurs sont actuellement identifiés comme liant la leptine et lui
permettant d'exercer ses effets. Ces récepteurs ont été trouvés dans de nombreux
tissus, et dans le cerveau.

Une mutation du gène (appelé OB) du récepteur de la leptine (résistance à la leptine)

entraîne une obésité extrême. Elle serait responsable de près de 3% des obésités sévères
juvéniles mais le taux de leptine circulante resterait dans ce cas, à peu près normale, ce
qui impose un diagnostic génétique.
 Intérêts thérapeutiques potentiels dans le traitement de l’obésité.

E. Eau, électrolytes et éléments minéraux

1. Sodium, potassium et eau

a) Équilibre hydro-électrolytique
Les mouvements de l’eau et des électrolytes sont liés :
-Un changement de concentration des électrolytes conduit constamment à un
changement du contenu en eau et réciproquement.
-Le sodium, l’eau (et en partie le potassium) sont régulés par des hormones.

87
-Les autres électrolytes dépendent de la régulation du sodium car ils dépendent de
pompes communes avec le sodium.
 Réguler le sodium = réguler une grande partie des électrolytes.

Le sodium: cation extracellulaire le plus important !

La concentration plasmatique de sodium ou Natrémie = 140 mmol/litre
Son rôle est déterminant pour la Psanguine

Carence sodée dans le milieu extracellulaire (plasmatique):

- L’eau quitte le milieu extracellulaire et rentre dans les cellules (pression
osmotique plus élevée)
- Diminution du volume plasmatique
- Hypotension vasculaire

Excès de sodium dans le plasma (alimentation trop riche en sel!!!)

- Hypertension vasculaire

Absorption du sodium:
Tube digestif, grâce à l’alimentation (NaCl)

Excrétion du sodium:
Au niveau des reins, fortement régulé par différentes hormones…

Le potassium : cation intracell le plus important !

Plus de 90% de potassium est contenu dans les cellules (à une concentration de 150
mmol/litre)
Son rôle est le maintient du pot des membranes cell

Absorption du potassium:
Dans l’alimentation.

Excrétion du potassium:
90% par les reins. Après filtration glomérulaire, on observe une réabsorption tubulaire.
Mais il existe surtout une sécrétion active de potassium dans le tubule distal. Cela
permet de pouvoir encore excréter le potassium, même en cas de filtration glomérulaire
limitée.

Régulation des ions potassium extracellulaires (plasmatique: kaliémie) :

Elle doit être maintenue entre 3.5 et 5.0 mmol/litre!
Elle est régulée de deux façons:
- Régulation rapide: par l’insuline
L’insuline favorise l’entrée des ions potassium dans la cellule! => utilisation
d’insuline en clinique en cas d’hyperkaliémie.

88
 - Régulation à moyen terme: par les reins, sous l’influence de l’excrétion de sodium
et de l’aldostérone. L’aldostérone stimule la réabsorption de sodium en échange
d’une excrétion de potassium dans l’urine.

4 hormones importantes ds la régulation hydroélectrolytique

Elles commencent toutes par la lettre A…
Elles jouent un rôle majeur dans le maintien de la tension artérielle. Elles constituent dès
lors des cibles thérapeutiques de choix…

- ANP (peptide atrial natriurétique) est la seule hormone capable de faire baisser
la tension artérielle. Il augmente l’excrétion de sodium.

- Angiotensine II et le système rénine-angiotensine: élèvent la pression artérielle

car ils stimulent la réabsorption du sodium et de l’eau dans les reins.

- Aldostérone est le minéralcorticoïde le plus important. Il entraîne une

réabsorption de sodium, couplée à une sécrétion de K+ et de H+.

- ADH (hormone antidiurétique) est la seule qui n’agisse pas sur les électrolytes,
mais directement sur la quantité d’eau réabsorbée…

Rappels anat du rein

89
Au nv des néphrons, il ya les échanges ioniques et organiques (ex : glucose).

b) Peptide natriurétique atrial (ANP)

= seule hormone qui fait chuter la Partérielle

Biosynthèse
Hormone peptidique constituée d’une chaîne de 28 acides aminés comprenant deux
cystéines reliées par un pont disulfure intra-chaîne.
La biosynthèse s’effectue dans les cellules des myocytes des oreillettes lors de leur
distension (suggérant une augmentation de volume => nécessité de faire chuter la
tension…)

90
Effets moléculaires et physio : baisse de la tension artérielle
L’ANP se lie à un récepteur membranaire qui possède une activité guanylate cyclase.
Ces récepteurs se trouvent sur les reins et dans la musculature lisse des vaisseaux.

1. Effets sur les cellules épithéliales rénales:

L’ANP inhibe la réabsorption de sodium par inhibition de la Na+/K+ ATPase.
- Excrétion de sodium augmentée
- Diurèse accrue et diminution de volume sanguin

2. Effets sur la musculature lisse des vaisseaux:

L’ANP entraîne une vasodilatation => contribue à la baisse de pression artérielle

3. Effets sur d’autres hormones

L’ANP inhibe toutes les autres hormones qui participent à la régulation des mouvements
d’eau (aldostérone, ADH) => renforcement de la diurèse.

L’ANP est intéressante en clinique dans le traitement de l’hypertension artérielle.

Malheureusement, par sa nature peptidique, sa prise orale est impossible. Donc
seulement en injection.

91
 c) Angiotensine II et système rénine-angiotensine
L’angiotensine II est un peptide qui est le produit d’une cascade de réactions qui
commencent avec l’intervention de la rénine.
Le système rénine-angiotensine régule la pression artérielle:
Il diminue l’excrétion sodée et hydrique
=> augmente le volume sanguin et la pression artérielle…

Biosynthèse de l’angiotensine II
L'angiotensinogène, inactif, produit par le
foie circule dans le sang.
L’angiotensinogène est hydrolysé par la
rénine, une endopeptidase produite par les
cellules de l'appareil juxta-glomérulaire
rénal. Le produit formé est l’angiotensine I,
inactive (constituée de 10 aa).
L'angiotensine II (8 acides aminés) est alors
formé par le clivage de l'angiotensine I par
l'enzyme de conversion de l’angiotensine ou
ECA (qui coupe donc 2 acides aminés).
L’angiotensine II peut agir au niveau de ses
récepteurs AT1 et AT2.

La rénine est synth par l’appareil juxtaglomérulaire= amas de cells (vertes) autour de
l’artériole afférente, près de la capsule de Bauwman.

Effets moléculaires et physio

Les récepteurs :
L'angiotensine produit ses effets en stimulant des récepteurs spécifiques appelés AT1 et
AT2.

92
Les récepteurs AT1 sont couplés par
l'intermédiaire des protéines G (élévation de la
concentration en calcium via IP3/DAG).
Présents au niveau du cœur et des muscles
lisses vasculaires. La stimulation des récepteurs
AT1 est responsable de la plupart des effets de
l'angiotensine II, notamment la
vasoconstriction.

Le rôle des récepteurs AT2 est moins connu ; La

densité des récepteurs AT2 est beaucoup plus
élevée dans les tissus fœtaux que dans ceux de
l'adulte, sans que l'on en sache la raison.

Ses effets :
Vasoconstriction, surtout artériolaire (notamment rénal)
10-40x plus vasoconstrictive que l’adrénaline.
→Élévation rapide mais de courte durée de la pression artérielle.

Effet sur l'aldostérone: stimulation de la synthèse

L'angiotensine II stimule la synthèse et la sécrétion d'aldostérone. Celle-ci entraîne une
réabsorption de sodium dans l'organisme (et favorise l'élimination du potassium) et par
conséquent d’eau.
→Augmentation de la volémie.

Effet sur les cellules cardiaques

A long terme, l’angiotensine stimule la croissance des cellules cardiaques.
→Développement de l'hypertrophie cardiaque et des lésions athéromateuses vasculaires
par son effet de type facteur de croissance!

Régulation de la sécrétion d’angiotensine II

La régulation s’effectue par l’activation ou l’inhibition de la sécrétion de rénine

Activation:
Différents facteurs qui expriment une diminution du volume plasmatique (hypovolémie)
- Barorécepteurs présents dans la paroi des artérioles afférentes des glomérules
sensibles à l’hypovolémie.
- Stimulation des récepteurs b1 adrénergiques des cellules juxtaglomérulaires.
- La prostaglandine E2, jour un rôle important dans la vascularisation rénale.
- Certains médicaments…anesthésiques généraux, diurétiques.

Inhibition :
Différents facteurs qui expriment une augmentation du volume plasmatique
- Barorécepteurs présents dans la paroi des artérioles afférentes des glomérules
sensibles à l’hypertension.

93
- L’ANP, témoigne d’une augmentation du volume liquidien dans l’oreillette.
- L’angiotensine II peut exercer une rétro-inhibition.
- Les fibres parasympathiques vagales (acétylcholine).
- Certains médicaments: les ß-bloqueurs et les anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Importance en pharmacologie : modulateurs du système rénine-angiotensine

Importance ds l’hypertension artérielle

Les IECA sont aussi actifs sur la métabolisation de la bradykinine cause toux sèche,
cet effet n’est pas observé pour les antagonistes AT1 (sartans).

IECA: Inhibiteurs de l’enzyme de conversion: captopril (le C

H
3
premier), et les autres: énalapril, lisinopril, ramipril, etc.
Inconvénient: L’enzyme de conversion sert également à H
S N
C
la métabolisation de la bradykinine, une kinine de la
muqueuse bronchique. Les IECA entraînent un effet O
CO
O
H
persistant de la bradykinine qui n’est plus dégradée et
C
a
p
t
o
p
r
i
l
un effet secondaire désagréable: toux sèche!

AT1 antagonistes ou « sartans »: Le losartan est le premier des antagonistes des

récepteurs AT1 de structure non polypeptidique, actifs par voie orale. En empêchant
l’action de l’angiotensine II sur ses récepteurs AT1, il doit être possible d’obtenir un
résultat assez comparable à celui obtenu avec les I.E.C.A. N’interférant pas avec le
métabolisme de la bradykinine, les sartans présentent moins de risque d’apparition de
toux sèche.

Les inhibiteurs de la rénine ou « kiren »: Pour réduire l’effet de l’angiotensine II, on

peut également diminuer les effets de la rénine en utilisant des antagonistes
spécifiques, c'est-à-dire des inhibiteurs des récepteurs de la rénine, plus simplement

94
 appelés inhibiteurs de la rénine. De nouveaux inhibiteurs de la rénine actifs par voie
buccale ont été mis sur le marché, en particulier l'aliskiren.

d) Aldostérone
Agit avec l’angiotensine II
Il s’agit du minéralcorticoïde le plus important formé dans la corticosurrénale.
Son rôle principal est de favoriser la rétention de sodium et, par conséquent, de
maintenir constant les volumes de liquide extracellulaire (plasmatique).
De plus, c’est la seule hormone qui intervient dans la régulation des mouvements du
potassium!

Biosynthèse
Synth ds la zone glomérulée de la corticosurrénale

95
Aldostérone a l’activité minéralocorticoïde la plus importante

Effets moléculaires et physio

Récepteur intracellulaire typique d’une
hormone stéroïde.
 Exerce son action sur différents
gènes.

Cibles principales :
Cellules épithéliales tubulaires rénales
au niveau du tube contourné distal

Elle a un rôle crucial dans le maintien de la

volémie plasmatique et de la tension
artérielle par la régulation de l’excrétion
rénale de sodium.

1. Sodium
Elle active les canaux sodium de la membrane des cellules épithéliales tubulaires.
Elle augmente la production de ces canaux « sodium » (effet sur les gènes).
 Favorise la réabsorption de sodium (et d’eau par conséquent)

2. Potassium
Seule hormone capable de stimuler l’excrétion de potassium !
Elle favorise l’incorporation de molécules de Na+/K+-ATPase dans la membrane des
cellules épithéliales tubulaires: le sodium est réabsorbé tandis que les ions potassium
sont excrétés. En outre, des protons sont expulsés par la Na+/H+ ATPase.

96
 Na +
ATP
H+
4.

Na +

2.

1. Na +

AR ATP
+
K

3.
A+R

lum ière Sang

tubule
distal

Aldostérone
(A)

1. Fixation de l'aldostérone à son récepteur et activation de gènes par le complexe.

2. Activation des canaux sodium de la membrane des cellules épithéliales tubulaires et
augmentation de la production de ces canaux « sodium » (effet sur les gènes).
=> Favorise la réabsorption de sodium (et d’eau par conséquent).

3. Favorise l’incorporation de molécules de Na + /K + -A TPase dans la membrane des cellules

épithéliales tubulaires: le sodium est réabsorbé et passe dans le sang, tandis que les ions
potassium sont excrétés.
4. des protons sont expulsés par la Na + /H + ATPase.

Stimulation de la sécrétion d’aldostérone

1. Le stimulus le plus puissant est l’angiotensine II qui signale une diminution de la
pression artérielle et/ou une baisse de la volémie.
2. Autre stimulus important: Hyperkaliémie qui est très dangereuse!
3. Enfin, une hyponatrémie stimule également la production d’aldostérone.

Dégradation de l’aldostérone
Comme tous les stéroïdes: Inactivation par le foie avec glucurocongugaison ou
sulfoconjugaison => élimination par les reins (et la bile en moindre quantité).

97
Syndrome de Conn
Hyperaldostéronémie primaire sv due à une tumeur

Conséquence: une rétention d'eau consécutive à une rétention de sodium, et une fuite
de potassium.

L'élément orientant le diagnostic est la constatation d'une hypokaliémie (baisse du taux

de potassium dans le sang). Cet hyperaldostéronisme, dosable dans le sang et dans les
urines, est dit primaire car il n'est pas du à l'augmentation de la rénine (taux normal ou
bas de cette dernière dans le sang).

Signes cliniques :
- Hypertension
- Troubles du rythme cardiaque (hypokaliémie)
- Tétanie
- L’excrétion exagérée de protons peut entraîner une alcalose métabolique

Ou bien intoxication à la réglisse prise à forte dose :

La glycyrrhizine provient de la racine de la réglisse. Son
action est proche de celle de l'aldostérone et son excès
reproduit le tableau d'un adénome de Conn.
L'intoxication est secondaire à la consommation
abondante (supérieure à un gramme par jour de
glycyrrhizine) de boissons à base de réglisse (la plupart
des pastis sans alcool) ou de produits solides (bâtons
de réglisse...).

Insuffisance corticosurrénale
L’insuffisance corticosurrénale touche la production des minéralocorticoïdes,
glucocorticoïdes et androgènes surrénaliens.

Néanmoins, les effets les plus menaçant, de façon aiguë, sont les effets du déficit en
aldostérone avec une fuite d’eau et de sodium! L'insuffisance surrénalienne aiguë peut
être fatale par collapsus vasculaire sur pertes majeures de sel.

Exemple: maladie d’Addison: destruction chronique de la corticosurrénale très rare. Les

causes sont diverses, mais une lésion auto-immune est fréquente.

Pour info : exploration de la fct minéralocorticoïde

Elle sera menée en fonction des actions de l'aldostérone sur le métabolisme hydrominéral
= accroissement de la réabsorption tubulaire distale du sodium avec excrétion
concomitante du potassium et en fonction des divers processus de régulation de la
sécrétion de l'aldostérone :
- Système rénine angiotensine
- ACTH (voir schéma)

98
 - Action directe des électrolytes sur la surrénale

Dosage surtout du Na et K, mais également l’aldostérone et rénine :

Urinaires :
- Aldostérone : 20-40 nmol/24 h
- Tétrahydroaldostérone : 80-120 nmol/24h

Plasmatiques :
- Aldostérone :
- Rénine plasmatique (RP) :

La mesure simultanée de la RP est indispensable. En effet, la rénine est secrétée en

fonction de la pression du sang de l'artère afférente du glomérule et de sa teneur en
sodium. Elle permet la génération de l'angiotensine qui, elle-même, stimule la secrétion
de l'aldostérone par la couche glomérulée de la corticosurrénale.
▪ Rénine basse + aldostérone élevée : hyperaldostéronisme primaire
▪ Rénine élevée + aldostérone élevée : hyperaldostéronisme secondaire
▪ Rénine élevée + aldostérone basse : hypoaldostéronisme primaire (insuffisance
surrénale)
▪ Rénine basse + aldostérone basse : hypoaldostéronisme secondaire (rare)

Epreuves dynamiques :
-stimulation par l’ATCH
-stimulation par régime sans sek
-stimulation par l’orthostatisme

Pour info : intérêt pharmacologique ; diurétique d’épargne potassique

99
 e) Hormone antidiurétique (ADH)
Hormone qui contrôle l’excrétion d’eau au niveau rénal.
Elle est libérée par la post-hypophyse.

Biosynthèse
La vasopressine ou hormone antidiurétique (AVP, arginine-vasopressine ou ADH,
Antidiuretic hormone) est une hormone peptidique cyclique synthétisée par les noyaux
supraoptique et paraventriculaire de l'hypothalamus et libérée par l'hypophyse
postérieure.

La vasopressine est un polypeptide comportant neuf acides aminés, dont les deux
groupements cystéine (le 1 et le 6) sont reliés par un pont disulfure.
(structure proche de l’ocytocine)

Effets mol et physio

Récepteurs :

100
  Effets rénal via rc V2 :
Effet rénal sur la dernière part du tube rénal= tube collecteur
Au niveau du tube collecteur, le récepteur V2 est couplé par une protéine G à
l'adénylcyclase.

Son activation provoque une augmentation de l'AMPc qui, par l'intermédiaire de

protéines kinases, favorise la migration de canaux spécifiques de l’eau, aquaporines de
type 2 ou AQP2, dans la membrane plasmatique (du côté apical: côté tubulaire) à partir
des vésicules cytoplasmiques où ils étaient stockés.
→Résorption augmentée d’eau via les AQP2.

101
  Effets vasculaire via les rc V1 :
A doses plus élevées que celles qui sont nécessaires pour entraîner une rétention d'eau,
l‘ADH entraîne une vasoconstriction (d’où le nom vasopressine).
La concentration plasmatique de vasopressine peut être suffisante pour augmenter les
résistances périphériques et la pression artérielle.
La diminution du flux sanguin cutané chez le fumeur serait la conséquence de
l'augmentation de la sécrétion de vasopressine sous l'influence de la nicotine.

Régulation de la sécrétion de l’ADH

Stimulation :
Les stimuli de la sécrétion d’ADH par la post-hypophyse sont:
1. Une augmentation de l'osmolalité du sang, enregistrée par des osmorécepteurs de
l’hypothalamus, déclenche la sécrétion de vasopressine.
2. Une diminution du volume des liquides extracellulaires et de la pression artérielle
diminue la stimulation des barorécepteurs situés au niveau des oreillettes, des veines
pulmonaires, du sinus carotidien, et augmente la sécrétion de vasopressine.
3. Certains médicaments: les antidépresseurs tricycliques, la fluoxétine et les autres
inhibiteurs de la recapture de sérotonine, la nicotine, les neuroleptiques, la
carbamazépine, etc.

Inhibition :
Par l’ANP et l’alcool
- L’alcool inhibe la sécrétion d’ADH
- Diurèse accrue
- La « gueule de bois » est la conséquence de cette perte massive d’eau qui doit
être compensée!

Le diabète insipide
Le diabète insipide est dû
-Soit à un déficit d’ADH: diabète insipide hypothalamo-hypophysaire
-Soit à un déficit de récepteurs rénaux (V2): diabète insipide néphrogénique

Conséquence:
Augmentation importante de la diurèse (polyurie) qui peut atteindre… 20 litres d’urine
par jour, d’une urine hypotonique insipide (sans goût)
 Soif permanente!

Traitement:
Le diabète insipide hypothalamo-hypophysaire: administration d’un dérivé d’ADH.
L'analogue le plus utilisé est la desmopressine. Etant un polypeptide, elle est mal
absorbée par le tube digestif.
→On l'administre par voie nasale ou injectable (Minirin spray®).

102
Pour info: Autres utilisations de la desmopressine (Minirin® )

2. Calcium et phosphate
Avantage
Dispose d’une réserve non négligeable, le tissu osseux, qui peut être utilisée à court
terme:
-pour capter le calcium et le phosphate de la circulation
-pour recharger la circulation en calcium et en phosphate

103
 a) Métabolisme phosphocalcique
Trois hormones régulent le métabolisme phosphocalcique et maintiennent les
concentrations de calcium et de phosphate dans le sang:

1. La parathormone: élève à court terme la calcémie… mais s’ensuit une excrétion

accrue de phosphate… et de calcium à long terme.
2. Le calcitriol ou vit D, activé par la parathormone, répare cette « erreur ». Elle entraîne
une absorption digestive accrue de calcium et de phosphate.
3. La calcitonine entraîne une baisse de la calcémie.

La régulation du calcium est beaucoup plus importante que la régulation du phosphate

b) Parathormone
L'hormone parathyroïdienne ou
parathormone ou PTH est sécrétée par les
glandes parathyroïdes. Elle régule le
métabolisme calcique en agissant au niveau
de l'os, du rein et de l'intestin.

Son rôle est de corriger rapidement une

baisse de calcémie qui peut avoir des suites
fatales pour l’organisme

Biosynthèse
La parathormone est synthétisée par les glandes
parathyroïdes à partir d'une chaîne polypeptidique de
115 acides aminés (préprohormone) qui, par hydrolyses
successives, conduit à la PTH active formée de 84 acides
aminés.

Effets mol et physio

Rc :
La PTH est hydrophile. Elle agit essentiellement au niveau de l'os et du rein en activant
des récepteurs spécifiques couplés à une protéine G stimulante, donc ↑ AMPc

104
Effets : élévation de la calcémie
Les cellules cibles de la calcémie sont d’abord les ostéoclastes qui participent à la
résorption osseuse, c’est-à-dire la dégradation de la trame osseuse qui constitue une
réserve de calcium et de phosphate. Le calcium et le phosphate restent associés => la
concentration libre de calcium sanguin ne varie pas dans un premier temps.
La parathormone agit aussi sur les cellules épithéliales rénales. Elle augmente
l’excrétion de phosphate, si bien que la concentration du calcium ionisé libre dans le
sang augmente finalement…

1. Effets sur l’os:

Les récepteurs de la PTH sont situés non pas sur les ostéoclastes, mais sur les ostéblastes
qui sécrètent des cytokines (IL-1) activant les ostéoclastes.
-les ostéoclastes activés sécrètent des collagénases qui dégradent l’os
-libération de phosphate de calcium (peu de calcium libre => peu d’influence sur la
calcémie)

2. Effets sur le rein:

Pour que le calcium ne soit pas mobilisé par le phosphate, la parathormone diminue la
résorption de phosphate des reins et entraîne une excrétion augmentée de ce
phosphate. Simultanément, elle augmente la réabsorption de calcium.
→augmentation de la calcémie

3. Activation du calcitriol:
Pour compléter le tout, la parathormone active dans les reins la calcitriol qui augmente
dans l’organisme aussi bien le calcium que le phosphate… L’effet du calcitriol est
prolongé parce qu’il s’agit d’une hormone stéroïde (via gènes).

Stimulus de la sécrétion de parathormone

105
3) Faible nv de Ca ds le sang→ activation des parathyroïdes → synth de PTH
2) PTH va chercher le Ca ds l’os sous forme de phosphate de Ca via activité indirect des
ostéoclastes →P est excrété au nv urinaire alors que le Ca est résorbé
1) Augmentation de C de Ca ds le sang→ augm de la calcémie
2) Trop de Ca, les cells C au nv de la thyroïde vont produire de la calcitonine= inh les
ostéoclastes + augm la fixation de Ca des os.

Pathologies associées à la PTH

c) Calcitriol
Recherche du Ca ds l’alimentation…
Les formes actives de la vitamine D sont le calcifédiol et surtout le calcitriol.
Le calcitriol est une hormone stéroïde produite par le rein. Sa biosynthèse s’effectue au
cours d’une véritable odyssée entre différents organes, en partant du cholestérol.

Son rôle est l’augmentation de l’absorption digestive du calcium et des phosphate au

niveau de l’intestin.

C’est en cas d’insuffisance solaire que des signes de carences, réalisant un rachitisme
chez l’enfant, peuvent s’observer…

Biosynthèse
La formation de calcitriol se déroule dans trois organes différents:
→Le foie, la peau, de nouveau le foie et puis les reins
Le transport sanguin entre les organes s’effectue via une globine

106
1) Foie :
+ double liaison 7-8 du cholestérol

2) Peau :
Ouverture du noyau B grâce aux rayons du soleil

107
3) Retour ds le foie

4) Rein

Effets mol et physio

Hormone lipophile agissant par l’intermédiaire de récepteurs intra-cellulaires présents
dans l’intestin, l’os et les reins. Leur stimulation entraîne une expression de gènes…

Effet principal : Elévation de l’absorption digestive du calcium et des phosphates

1. Effets sur l’intestin:

108
Il induit notamment la synthèse de protéines appelées calbindines qui favorisent
l'absorption digestive du calcium en augmentant son passage à travers le cytosol, du pôle
apical au pôle basal.

2. Effets sur l’os:

Stimule les ostéoblastes (cellules chargées de la synthèse du tissu osseux).
→ renforcement de la minéralisation osseuse.

3. Effets sur les reins:

En présence de parathormone, l’excrétion rénale de calcium est inhibée.

Pathologies
Un déficit de calcitriol se traduit chez l’enfant par un rachitisme.
Un déficit de calcitriol se traduit chez l’adulte par une ostéomalacie

Conséquence:
↓ Calcémie ↑ PTH circulante, dégradation osseuse

Rachitisme : chez enfants

Ostéomalacie : chez adultes

Il y a une accumulation anormale de tissu ostéoïde non minéralisé entraînant une
fragilité osseuse.
→traitement: prise de vitamine D

L’ostéomalacie n’est pas comparable à l’ostéoporose:

L’ostéoporose n’est pas due à une carence en calcitriol (et donc, pas une
« déminéralisation »), mais à une carence en estrogènes (ménopause).
Elle traduit la perte progressive de masse osseuse (trame), qui a pour conséquence une
diminution de la densité osseuse et/ou une altération de la microarchitecture osseuse.
Souvent appelée « épidémie silencieuse », l'ostéoporose expose à un risque plus

109
important de fractures, principal danger, notamment les fractures du col du fémur, du
poignet et les fractures de la colonne vertébrale.
→Traitements: hormonaux, biphosphonates.

d) Calcitonine
Effet inverse !
Hormone peptidique relativement moins importante sécrétée par la thyroïde, en
réponse à une hypercalcémie.

Biosynthèse
La calcitonine est une hormone
polypeptidique constituée de 32 acides
aminés, comportant un cycle réalisé par
un pont disulfure entre les molécules de
cystéine situées en 1 et 7.
Elle est sécrétée par les cellules
parafolliculaires C de la glande thyroïde.

Effets mol et physio

Médocs

110
 F. Croissance
- Somatotropine ou GH
- Hormones thyroïdiennes
- Androgènes
- Facteurs de croissance
▪ Facteurs de croissance hématopoïétiques (EPO, TPO, GSF, GM-GSF)
▪ Facteurs de croissances non hématopoïétiques

On s’attarde ici sur les facteurs de croissance…

Seront abordés dans cette partie les hormones ainsi que l’EPO, facteur de croissance
hématopoïétique important.
Les autres facteurs de croissance seront abordés dans le chapitre consacré aux
cytokines…

1. Somatotropine ou Growth Hormone (GH)

a) Principe
L'hormone de croissance ou somatotropine, est synthétisée et libérée par l'anté-
hypophyse.
Son action s’effectue en grande partie par l’intermédiaire de peptides synthétisés par le
foie, les somatomédines.
Elle a une action à différents niveaux (métabolisme, anabolisant au niveau des os et
muscles, etc…)
Elle est sous le contrôle de l’hypothalamus. La somatostatine inhibe sa synthèse et la
somatolibérine (GHRH) stimule sa synthèse.

111
 b) Biosynthèse
L'hormone de croissance ou somatotropine,
somatotrophine est synthétisée et libérée par l'anté-
hypophyse.
C'est un polypeptide de 191 acides aminés comportant
deux ponts disulfures.

La sécrétion de l'hormone de croissance par l'adénohypophyse est pulsatile: des pics

nocturnes après l'endormissement et des pics diurnes spontanés ou favorisés par les
repas, le stress ou l'effort.

La concentration basale est faible.

La régulation de cette sécrétion est assurée par des hormones hypothalamiques. La
somatolibérine ou GHRH stimule la sécrétion de GH (growth hormone) et la
somatostatine ou SIRH l'inhibe.

La GHRH est stimulée par l'hypoglycémie, le sommeil profond, le stress et l'exercice. La

sécrétion pulsatile de GH est due à l'alternance de sécrétion de GHRH et SRIF. Il existe
également un rétrocontrole négatif par la GH sur ces hormones hypothalamiques

c) Effets mol et physio

La somatotrophine agit principalement sur la croissance.
L'hormone de croissance a deux mécanismes d'actions :
l'un direct et l'autre indirect, très difficiles à différencier.

L’effet spécifique sur la croissance s’effectue par

l’intermédiaire des somatomédines (effet indirecte).

Les effets sur le métabolisme par contre sont exercés

directement par la somatotrophine elle-même.

112
  Actions directes sur le métabolisme :
Par la somatotrophine elle-même
Les autres tropines induisent leur action par l’intermédiaire d’autres hormones
périphériques.
Actions « nécessaires » à la croissance:
- Stimulation de la synthèse protéique indispensable à la formation des tissus: la
capture de glucose et d’acides aminés est stimulée en synergie avec l’insuline.
- Augmentation de la mobilisation des substances énergétiques (glucose et acides
gras: génération d’ATP).
▪ Lipolyse ↑
▪ Néoglucogenèse ↑
▪ Effet « diabétogène »: hyperglycémie

 Actions indirects via somatomédines :

La somatotrophine conduit à la formation de
somatomédines:

Ce sont des peptides produits majoritairement

par le foie mais aussi l’os et d’autres tissus.
- Ils agissent de façon paracrine.
- Ils peuvent aussi agir de façon endocrine
comme des hormones classiques.

113
 - A cause de leurs analogies avec l’insuline, on les appelle aussi:
« facteurs de croissance insuline-like » ou IGF (insulin like growth factor)

Les deux les plus importantes:

IGF-I (somatomédine A), la plus importante
IGF-II (somatomédine C)

Effet proche de l’insuline !

Les IGF-1 et IGF-2 agissent sur des récepteurs
spécifiques de type I et de type II.
Le récepteur de type I est un hétérotétramère
constitué de deux sous-unités a et deux sous unités
b, qui ressemble beaucoup au récepteur de l'insuline
et possède une activité tyrosine-kinase.

Le récepteur de type II diffère de celui de l'insuline, il

est formé d'une seule chaîne polypeptidique et ne
possède pas d'activité tyrosine-kinase.

L'IGF-1 stimule la croissance : augmentation de la

synthèse d’ADN, d’ARN et de protéine dans la zone
de l’os. Il favorise la prolifération cellulaire et la
croissance de l’os en longueur.

Il favorise aussi l'incorporation de glucose, d'acides aminés et de sulfate dans les cellules.

 Actions indirectes: transport sanguin des somatomédines :

Bien que de nature peptidique (pas nécessaire d’être « transportées » dans le plasma),
les somatomédines se fixent sur des protéines de transport spécifiques appelées IGFBP
(insuline-like growth factor binding proteins), IGFBP1 et IGFBP2, qui pourraient réduire
l'activité des IGF.
- Grâce à leur liaison à cet protéine, leur demi-vie est prolongée de plusieurs
heures.
- La forme liée aux protéines est inactive.

d) Régulation
Stimulation, GHRH (somatolibérine) :
La sécrétion de l'hormone de croissance est stimulée par la GHRH (growth hormone
releasing hormone) ou somatolibérine, sécrétée par l'hypothalamus.
Cette sécrétion est stimulée par l’hypoglycémie, via un récepteur neuronal au glucose.
Au cours du sommeil, la sécrétion de GH est fortement élevée…
=> Nous grandissons plus la nuit, au cours du repos.

114
Pour information: Test de stimulation au GHRH
L'injection IV de 1 µg/kg de GHRH provoque dans les deux heures qui suivent l'élévation
de la GH (à un niveau situé entre 20 et 60 ng/ml). Cette épreuve permet de faire la
distinction entre un trouble hypophysaire ou hypothalamique.

Inhibition, SRIF (somatostatine):

La sécrétion de l'hormone de croissance est inhibée par la somatostatine ou SRIF
(somatotropin release inhibiting factor) qui existe sous deux formes, l'une de 14 et
l'autre de 28 acides aminés, présentes dans l'hypothalamus et le tube digestif. Elle
résulte d'hydrolyses successives d'un polypeptide précurseur.
La somatostatine inhibe les sécrétions endocrines : hormone de croissance, insuline,
glucagon, gastrine, VIP (vaso-active intestinal peptide), cholécystokinine, sécrétine et
motiline.
Elle inhibe également les sécrétions digestives exocrines (gastrique et pancréatique) et
réduit l'absorption intestinale des acides aminés.

Pathologies
Gigantisme et acromégalie= production de GH
augmentée
-Gigantisme : cartilages de conjugaison ne sont pas
soudés (enfants)→ croissance exagérée mais
harmonieuse.
-Acromégalie : cartilages de conjugaison soudés →
croiss des os longs bloquée + épaississement des
extrémités des membres du crâne

115
Nanisme= malformation congénitale de l’hypophyse→ prod diminuée de GH.
Traitement par admin de GH :
Initialement, elle était obtenue à partir d'extraits d'hypophyses humaines récupérées de
cadavres (peu de temps après la mort), mais ces extraits hypophysaires ont entraîné la
transmission d'une maladie neurologique à virus lent, de type Creutzfeldt-Jakob. Les
progrès du génie génétique ont permis l'obtention d'une hormone de croissance en
principe dépourvue de ce risque.

GH et dopage
Les hormones de croissance permettent de jouer sur la morphologie du sportif dans les
disciplines où la taille et la musculature est déterminante. En RDA l'hormone de
croissance était administrée très tôt dans la formation du sportif (dès l'âge de 14).
Effets secondaires !! (augmentation des os de la mâchoire…)

Pour information : test de GH

116
 2. Hormones thyroïdiennes
Voir précédemment…
Rôles:
- Métabolisme énergétique
- Croissance: elles stimulent la production de GH!
- Développement du nouveau-né
Déficit entraîne des troubles du développement et de la maturation du système
nerveux central (crétinisme).
Dépistage chez le nouveau-né de dysfonctionnement thyroïdien.

3. Androgènes
Voir chap suivant…
Rôles :
- Responsables de l’apparition des caractères sexuels secondaires à la puberté
- La testostérone joue un rôle majeur dans la croissance:
▪ Stimule le développement musculaire et pileux caractéristiques de la
morphologie masculine.
▪ Stimule la biosynthèse des protéines (majoritairement le muscle)
indispensable dans la poussée de croissance de puberté, aussi bien chez le
garçon que chez la fille!
▪ Impliquée dans de nombreux cas de dopage...

4. Facteurs de croissance hématopoïétiques (EPO, TPO, GSF, GM-

GSF)
Les 2 principaux à retenir : EPO et TPO

a) EPO : érythropoïétine
Facteur de croissance hématopoïétique.
Responsable de la croissance des globules rouges:
En cas d’hypoxie (altitude), l’organisme tente
d’augmenter la fourniture d’oxygène en
augmentant le nombre de globules rouges.
L’EPO sécrétée par le rein stimule la formation de
nouveaux érythrocytes dans la moelle osseuse.
L'érythropoïétine augmente également la
synthèse d'hémoglobine.

Des cells souches hématopoiétiques se trouvent des cells progenitries myeloides. Celles-
ci peuvent être précurseurs de diff cells circulantes : erythrocytes, erythroblastes,
plaquettes, basophiles, eosinophiles, basophiles, mastophiles, neutrophiles, les
macrophages et cells dendritiques.

117
Les cells progénitrices lymphoïdes génèrent les lymphocytes T et B
Toutes ces synth passent par des cells intermédiaires activees par des cytokines→ rôle ds
l’immunité.
Ds la moelle, les errythroblastes vont proliferer grâce à l’EPO !

Biosynthèse
L'érythropoïétine, est une glycoprotéine, qui
existe sous différentes isoformes se
différenciant essentiellement par leur degré de
glycosylation.
L'érythropoïétine endogène est synthétisée:
- chez le foetus par le foie.
- chez l'adulte essentiellement par les
cellules péritubulaires et les cellules
endothéliales des capillaires du rein.

Effets physio
→ EXAM : rôle majeur du rein
L’EPO est un facteur de croissance hématopoïétique:
- Stimule la prolifération des érythroblastes dans la mœlle osseuse.
- Augmentation du nombre de réticulocytes (jeunes érythrocytes) et du nombre
d’érythrocytes dans le sang.

En condition normale (pas d’hypoxie):

Concentration faible et basale d’EPO est présente.
Elle permet de remplacer les érythrocytes âgés (vie moyenne de 120 jours).

En cas d’hypoxie:
Augmentation de concentration d’EPO (par un facteur 1000…).
Augmentation important de nouveaux érythrocytes dans la moelle osseuse.
L'érythropoïétine augmente également le la synthèse d'hémoglobine.

Applications médicales
Le rein possède une fonction endocrine indispensable: production de rénine, calcitriol
et d’EPO.
En cas d’insuffisance rénale: anémie rénale due à une formation déficitaire
d’érythrocytes (consécutive à une ↓ EPO).
L'érythropoïétine (obtenue par génie génétique) est indiquée dans le traitement des
anémies rénales.
Elle est aussi utilisée pour traiter les anémies après une perte importante de sang, après
chimiothérapie, lors d'une intervention chirurgicale, par exemple, ou encore pour
constituer une réserve de sang en vue d'une intervention chirurgicale (dons autologues).
La prévention de l'anémie du nouveau-né prématuré est une indication possible de
l'érythropoïétine.

118
EPO et dopage
L'érythropoïétine est utilisée d'une manière
illicite par certains sportifs pour augmenter le
nombre de leurs globules rouges, ce qui élève
l'hématocrite* (Au-delà de 50%, risque de
sang visqueux), et favoriser l'oxygénation
tissulaire lors d'efforts extrêmes.

L’EPO administrée est de l’EPO recombinante

qui ressemble à l’EPO endogène sauf qu’il lui
manque les chaînes glucidiques.
→Dans l’urine, on peut détecter l’EPO
exogène par l’absence de chaîne glucidique.

Epo en traitement
L'érythropoïétine biosynthétique (époétine alpha: EPREX®, époétine bêta:
NEORECORMON®) obtenue par génie génétique est identique à l'érythropoïétine
humaine. Ainsi, sa composition en acides aminés et glucides est identique à celle de
l'érythropoïétine endogène humaine isolée des urines de patients anémiques.

La NESP (novel erythropoiesis stimulating protein) est la RhuEPO la plus connue, et est
connue aussi sous le nom de Darbepoétine alpha (ARANESP®). Elle diffère de l'epoetine
par la substitution de cinq acides aminés permettant l'assemblage de cinq chaînes
glycosylées au lieu de trois.
- En raison de sa plus grande teneur glucidique, la darbepoétine alfa a une demi-
vie plus longue (sa demi-vie d'élimination étant d'environ 21 heures) que celle de
l’EPO et par conséquent une plus grande activité in vivo. Malgré ces modifications
moléculaires, la darbépoétine alfa conserve sa spécificité très étroite pour le
récepteur de l’érythropoïétine. Néanmoins, le NESP a une vitesse de liaison avec
le récepteur à l’EPO (EPOR) inférieure à celle de l’EPO.
- En pratique, l'utilisation de la NESP ne nécessite qu'une injection hebdomadaire
(voire moins) contre plusieurs pour l'epoetine.

119
Le CERA (Continuous erythropoietin receptor activator) est une molécule
d'érythropoïétine à laquelle est insérée une longue chaîne protéique, doublant
quasiment son poids (méthoxy polyéthylène glycol-epoetin beta).
Sa demi-vie est très allongée, permettant une injection mensuelle.

Autres dérivés non peptidique sont été dvlp avec structure plus simple.

b) TPO : Thrombopoïétine
« TPO est aux plaquettes sanguines ce qu’est l’EPO aux GR »

Biosynthèse
La thrombopoïétine, est une autre glycoprotéine, dont les premiers 155 acides aminés
sont communs avec l’EPO.
La TPO endogène est synthétisée par le foie et les reins.

Effets physio
Le TPO est un facteur de croissance hématopoïétique:
- stimule la formation de plaquettes sanguines.
- Stimule la prolifération de leurs précurseurs (les mégacaryocytes).
En synergie avec les autres facteurs hématopoïétiques, elle stimule aussi la prolifération
des autres lignées. Son administration entraîne essentiellement une augmentation du
nombre des plaquettes sanguines.

Applications médicales
Comme médicament pour permettre l'augmentation des taux de plaquettes des patients
présentant une thrombopénie.

Du TPO recombinant…
Des protéines recombinantes (TPO recombinant) ont été développées et ont montré une
efficacité dans les cas de thrombopénies. Néanmoins, ces protéines étaient cependant
particulièrement immunogènes, entraînant la formation d'anticorps dirigés contre la
thrombopoïétine native. Un risque de thrombopénie paradoxal a ainsi été observé.

Il est indiqué dans le traitement du purpura thrombopénique idiopathique (PTI)

chronique de l’adulte en échec aux traitements habituels (corticoïdes,
immunoglobulines) chez les patients réfractaires à la splénectomie et chez les patients
non splénectomisés mais auxquels la splénectomie ne peut être proposée.
120
L'eltrombopag est une petite molécule analogue de
la TPO.
Il s'administre par voie orale.
Il est efficace dans le purpura thrombopénique
idiopathique.

G. Reproduction
Dans le domaine de la reproduction, les hormones principales sont:
- Hormones sexuelles responsables de l’apparition des caractères sexuels
secondaires :
• Les estrogènes et gestagènes*
• Les androgènes*
- La prolactine (rôle dans la lactation)
- L’ocytocine (rôle dans l’accouchement et les contractions utérines).

*Toutes les hormones qu’elles soient mâles ou femelles, sont présentes aussi bien chez
l’homme que chez la femme. Ce qui distingue les sexes, c’est d’avantage la
concentration et les proportions respectives de ces hormones…

Schéma à retenir : stéroïdes dérivés du cholestérol

121
 1. Estrogènes et gestagènes: hormones sexuelles féminines

a) Régulation
La production et la libération des hormones
sexuelles est régulée par une gonadolibérine
ou GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone),
décapeptide synthétisée par l’hypothalamus.

La sécrétion de GnRH ne s’effectue pas de

façon continue mais de façon pulsatile: par
bouffée avec des intervalles de 90 à 120
minutes.
Cette sécrétion pulsatile commence à la
puberté et disparaît à la ménopause.

la GnRH provoque la sécrétion hypophysaire (par des cellules glandulaires de

l'antéhypophyse) de deux hormones gonadotropes ou gonadotrophines à structure
glycoprotéique:
-La FSH (Follicle Stimulating Hormone)
-La LH (Luteinizing Hormone)

Une autre gonadotrophine est la gonadotrophine chorionique ou HCG (Human chorionic

gonadotropin) est une hormone glycoprotéique produite au cours de la grossesse,
fabriquée par l'embryon peu de temps après la conception et plus tard par le
trophoblaste (partie du placenta). Hormone mesurée par test grossesse.

La FSH et la LH stimulent des récepteurs spécifiques présents au niveau des gonades,

qui, par l'intermédiaire des protéines G, activent l'adénylcyclase et favorisent
notamment la transformation du cholestérol en prégnénolone.
 Ils stimulent la production d’hormones sexuelles.

FSH, LH

1.
Cholestérol Pregnénolone 17-OH-Pregnénolone Dehydroepiandrosterone
(DHEA)

Progestérone 17-OH-Progestérone Androstérone

11-Désoxycorticostérone 11-Désoxycortisol Testostérone

Corticostérone Cortisol
Estradiol
Estrone
Estriol
Aldostérone Cortisone

1. 20,22 hydroxylase (NADPH/H + )

122
Chez la femme :

-A la fin des règles, sous l’action de la FSH, stimulation de follicule ovarien

-Ensuite stimulation d’œstrogène
-Pic de FSH et LH qui entraine la libération de l’ovule vers le 14ème jour
-La LH stimule la progestérone par le corps jaune qui est le follicule qui se dégrade

b) Transport sanguin
Les estrogènes (et les androgènes) sont transportés dans le sang:
- 98% sous forme liée à leur protéine de transport: SBP (sexual hormone binding
protein).
- 2% à l’état libre, actifs biologiquement.
La progestérone est transportée par la transcortine, protéine qui transporte aussi le
cortisol.
Voir activité prothrombotique des progestatifs.

123
 c) Effets des estrogènes
Retenir les molécules !

Récepteurs
Les effets des estrogènes résultent de leur
interaction avec des récepteurs nucléaires qui
agissent par l'intermédiaire des « éléments de
réponses estrogéniques » (ERE), conduisant à
des modifications de la transcription de
certains gènes et à la synthèse des protéines
correspondantes.

On distingue des récepteurs des estrogènes de

type alpha (ERα) et bêta (ERβ).
Leur distribution tissulaire est différente.

Ces récepteurs sont présents surtout au

niveau:
- Des organes sexuels féminins,
- De l'hypothalamus,
- De l'hypophyse,
- Du foie (voir prot de coagulation)
- Et de l’os (voir ostéoporose pd la ménopause)

Modulateurs des rc :
SERM pour Selective Estrogen Receptor Modulators, ou modulateurs sélectifs des
récepteurs des estrogènes. Les conséquences de l'inhibition des récepteurs
estrogéniques diffèrent également selon qu'il s'agit de récepteurs hypothalamo-
hypophysaires ou périphériques.

124
2 types d’effets des estrogènes
1. Les caractères sexuels
À la puberté : les estrogènes interviennent dans le développement des caractères
sexuels primaires et secondaires (utérus, trompe, vagin, glande mammaire, seins) et
modifient la morphologie générale avec répartition gynoïde du tissu adipeux et
amincissement du derme.
A l’âge adulte: participe au bon fonctionnement du vagin, de l’utérus et du col utérin
(lors du cycle menstruel).

2. Effets généraux
 Osseux :
Favorise la minéralisation osseuse !
Freine la croissance des os longs:
-c’est pourquoi les jeunes filles s’arrêtent de grandir pendant la puberté
-ils sont utilisés à forte dose pour freiner la croissance de jeunes filles dont la taille risque
d'être excessive.
Ils s'opposent au développement de l'ostéoporose et c'est une des raisons de leur
prescription après la ménopause.

 Cardiovasculaire :
Réduisent la fréquence des accidents cardio-vascu, coronaropathies et infar du
myocarde !
Cet effet bénéfique s'expliquerait par une diminution des lipoprotéines LDL et une
augmentation des HDL mais aussi par une vasodilatation.

 Prise de poids
Favorise la rétention de Na+ et eau => prise de poids

125
 d) Effets des gestagènes OH

Le gestagène le plus important est la progestérone.

-Elle joue un rôle majeur lors de la deuxième partie du

cycle. Elle prépare la muqueuse utérine à la nidation de HO

l’ovule. Estradiol
phénol
Le saignement normal de la fin du cycle est lié à une chute
CH
de concentration en progestérone. 3

C
O

-Considérée comme l’hormone de grossesse: sa chute de

concentration lors de la grossesse => interruption de la
grossesse.
O
Antagoniste :
Progestérone
Mifépristone pilule
pour avortement

e) Cycle menstruel
Le cycle menstruel commence à la puberté et se termine à la ménopause par
épuisement des follicules ovariens et par augmentation de résistance des follicules
ovariens à l'action des gonadotrophines.

Ce cycle est souvent de 28 jours sous nos latitudes, mais ce chiffre ne constitue qu'une
moyenne commode (28 jours = 4 semaines) et ne représente ni la moyenne, ni le mode
de sa distribution dans le monde.

Un cycle commence au premier jour des règles!

Il se divise en trois phases:
Phase menstruelle (jours 1-6: menstruations).
Phase proliférative (jours 7-14), se termine par l’ovulation.
Phase sécrétoire (jours 15-28).

Apt du 7ème jour → phase proliférative :

- La muqueuse utérine commence à proliférer (croître).

126
 - Dans l’ovaire, en même temps: croissance folliculaire et maturation de l’ovule
(dans le follicule).
- A la fin de cette phase: ovulation: libération de l’ovule dans la trompe de fallope.

Phase sécrétoire :
- Dans l’ovaire: le follicule de Graaf vidé de son contenu s'affaisse et se plisse, c'est
le follicule déhiscent qui va se transformer en corps jaune. Le corps jaune
commence à produire de la progestérone et des estrogènes.
• Si l’ovule est fécondé: Nidation dans l’utérus commence au 6ème jour de la
phase sécrétoire.
• Si l’ovule n’est pas fécondé: les règles vont apparaître (phase menstruelle):
exfoliation de la muqueuse utérine (règles).

127
Retenir aromatase !

128
 f) Effets de la pilule
Dans certaines conditions, la prise d'un progestatif seul sans éthinylestradiol peut avoir
un effet contraceptif. Les progestatifs utilisés comme contraceptifs sont la
noréthistérone, le lynestrénol, la norgestrienone, le lévonorgestrel, la
médroxyprogestérone (per os ou en IM: 3 mois de traitement).

Le lévonorgestrel seul, à posologie élevée, s'est montré efficace en contraception

d'urgence lorsqu'il est pris dans les 24 ou 48 heures suivantes (pilule du lendemain), 2
prises à 12 heures d'intervalle ou 1 prise (Norlevo®, lévonorgestrel 1,5 mg, max 72
heures).

L'association d'un estrogène et d'un progestatif est utilisée dans deux indications
principales :
-traitement substitutif d'une déficience.
-moyen contraceptif*: Il s’agit des contraceptifs les
plus utilisés.

Il existe une pilule de surlendemain active pendant 5j :

L'ulipristal est appelé modulateur sélectif des
récepteurs de la progestérone (selective
progesterone receptor modulator). Il s'agit
simplement d'un antagoniste de la progestérone, un
inhibiteur des récepteurs de la progestérone, ayant en
outre un effet inhibiteur des récepteurs des
glucocorticoïdes. L'ulipristal, développé sous le nom
de CDB-2914, est, par sa structure chimique et ses
propriétés pharmacologiques une copie de la
mifépristone, RU-486, ou Mifégyne.

L'effet contraceptif des estroprogestatifs est obtenu :

1. Par inhibition de l'ovulation en freinant la sécrétion
des FSH par les estrogènes et de LH par les
progestatifs (rétro-inhibition négative), ce qui

129
empêche le développement du follicule. L'arrêt de la prise de l'estroprogestatif provoque
une chute de l'imprégnation hormonale, partiellement responsable de la menstruation.

2. Par modification du développement de la muqueuse utérine rendue impropre à la

nidation.

3. Par modification de la glaire cervicale* rendue impropre à la pénétration des

spermatozoïdes (devient collante et opaque).
O
H

2. Androgène: hormones sexuelles mâles

Le principal androgène est la testostérone sécrétée par le
testicule.
O

T
esto
sté
ron
e
La testostérone est également synthétisée en faible quantité par
l'ovaire et le cortex surrénal. -
5 -ré
duc
tase
O
H

D’autres androgènes sont synthétisés par le cortex surrénal:

DHEA (déhydroépiandrostérone) et l’androstènedione.
La testostérone est réduite par la 5-a-réductase en
O
dihydrotestostérone qui est 3 x plus active.
Dihy
d ro
testostéro
ne
(3
xp lu
sac tiv
e )
Pour info : Finastéride
L'inhibition de la 5-a-stéroïde-réductase présente au niveau O
H

de certains organes-cibles comme la prostate ou la peau,

empêche la transformation de la testostérone en
dihydrotestostérone.

Le finastéride est un inhibiteur de la 5-a-réductase, O

T
esto
sté
ron
e
notamment de type 2, présente au niveau du tractus
urogénital mâle. En inhibant sélectivement la transformation -
5 -ré
duc
tase
O
H
de la testostérone en dihydrotestostérone, il laisse intact
l'effet de la testostérone sur la force musculaire et la libido, et F
ina
sté
rid
e

réduit celui de la dihydrotestostérone dont il inhibe la

synthèse.
O
Le finastéride à 5 mg est indiqué dans le traitement de
l'hypertrophie bénigne de la prostate (Proscar®). Dihy
d ro
testostéro
ne
(3
xp lu
sac tiv
e )
Le finastéride, comprimé à 1 mg, est utilisé dans le traitement
de l'alopécie masculine (Propécia®).

a) Régulation
la GnRH provoque la sécrétion hypophysaire (par des cellules glandulaires de
l'antéhypophyse) des gonadotrophines:
-La FSH (Follicle Stimulating Hormone)

130
-la LH (Luteinizing Hormone)
Identiques chez la femme. Néanmoins, la sécrétion est pulsatile mais moins que chez la
femme.

Ils agissent sur les testicules:

-FSH stimule les cellules de Sertoli dans les tubes séminifères et favorise la
spermatogenèse.
-LH agit sur les cellules de Leydig qui produisent la testostérone. La testostérone agit sur
les cellules de Sertoli pour stimuler la spermatogenèse en complément du FSH.

b) Effets des androgènes

131
La déhydroépiandrostérone ou DHEA est sécrétée O

essentiellement par la corticosurrénale chez l’homme et la

femme.
Elle a un faible effet androgénique.
Sa concentration plasmatique s'abaisse avec l'âge.
- Laisse supposer que la DHEA pourrait avoir un rôle HO

protecteur contre divers troubles liés au DHE A

vieillissement, mais ceci n'a pas été clairement démontré.
- L'administration de DHEA à des femmes ayant une insuffisance surrénale a
amélioré leur état général et leur sexualité.
- La DHEA pourrait également réduire la perte osseuse post-ménopausique.

c) Régulation via rétrocontrôle négatif

132
 3. Biosynthèse et catabolisme des hormones sexuelles

a) Biosynthèse

C h o le sté ro l P re g n é n o lo n e 1 7 -O H -P re g n é n o lo n e D e h y d r o e p i a n d r o s te r o n e
(D H E A )

P ro g e sté ro n e 1 7 -O H -P ro g e sté ro n e A n d r o s té r o n e

1 1 - D é s o x y c o r t i c o s té r o n e 1 1 -D é so x y c o rtiso l T e sto sté ro n e

C o r t i c o s té r o n e C o rtiso l
E s t r a d io l
E stro n e
E strio l
A ld o sté ro n e C o rtiso n e
Les hormones sexuelles proviennent du cholestérol.
Les trois groupes principaux d’hormones se distinguent par leur nombre de carbones:
- Gestagènes: 21C
- Androgènes: 19C
- Estrogènes: 18C

Progestérone
La synthèse de la progestérone se fait à partir du cholestérol, en passant par la
prégénolone.
Cholestérol

HO

CH
3

C
O
Prégénolone

HO

CH
3

C
O
Progestérone

133
Testostérone
La prégénolone peut donner la progestérone et la 17-a-hydroxy-prégénolone.
la 17-a-hydroxy-prégénolone se convertit en DHEA qui se transforme spontanément en
androstènedione. Celle-ci est convertie via la 17-b-déshydrogénase en testostérone.
CH3

C
O
Prégénolone

HO

CH3
CH3
17--hydroxyprégénolone Progestérone (21C) C
O
C
O

OH

O
HO

CH3

DHEA (19C) O 17--hydroxyprogestérone C

O

OH

HO O

Androstènedione (19C) O

Testostérone (19C) OH

Estrogène
Molécule aromatique !
Les androgènes sont les précurseurs des estrogènes.
Grâce à une enzyme importante en thérapeutique*,
l’aromatase (forme un cycle aromatique), l’androgène
est aromatisé.
*Il existe des inhibiteurs de la synthèse d’estrogènes:
ils inhibent l’aromatase. Exemple: Létrozole ou
Fémara®, indiqué dans le traitement du cancer du sein.

134
 b) Catabolisme
Comme toutes les hormones sexuelles:
Glucuro ou sulfoconjugaison hépatique
- Elimination rénale importante.
- Elimination par la bile (faible) avec cycle entérohépatique (résorption dans
l’intestin).

Catabolisme et gynécomastie
En cas de lésion hépatique ou de cirrhose alcoolique:
- Les estrogènes ne sont plus métabolisés
- Accumulation
- Signe de féminisation chez l’homme (augmentation du volume des
seins et perte de la pilosité masculine au niveau abdominal)

Pour info : exploration de la fct gonadotrope

135
 4. Prolactine
La prolactine est une hormone constituée d'une chaîne
polypeptidique de 198 acides aminés avec 3 ponts disulfure
(structure proche de l’hormone de croissance).

La prolactine est sécrétée par les cellules « lactotrophes » de

l'antéhypophyse, également par le placenta et les cellules
utérines en fin de cycle et surtout en début de grossesse
(pour la lactation…)

a) Régulation
Retenir la régulation particulière : régulée
négativement par la dopamine
La libérine hypothalamique est la somatolibérine.
La statine est la dopamine.

b) Effets de la prolactine
Fonction principale:
Préparation, pendant la grossesse, de la glande mammaire pour la lactation et
stimulation de la lactation après la naissance.

La succion du sein entraîne une inhibition de sécrétion de dopamine

- Sécrétion augmentée de prolactine
- Augmentation de la production de lait dans les glandes mammaires

La concentration sérique en prolactine est du même ordre chez l’homme et la femme.

Chez la femme enceinte, sa concentration est multipliée par 20.
NB. Une concentration élevée en prolactine inhibe l’ovulation par un mécanisme mal
connu => explique l’observation que les mères qui allaitent ne sont jamais enceinte (pas
une garantie) lors de la période de lacation…

136
Pour info : prolactine et modulateurs en thérapeutique

5. Ocytocine
=hormone du plaisir très étudiée !
L’ocytocine est une hormone peptidique formée de 9 acides aminés avec un pont
disulfure qui constitue une cystine (structure proche de l’ADH).
Elle est synthétisée par la post-hypophyse. Elle agit au niveau de l’utérus (contraction
lors de l’accouchement) et des glandes mammaires (facilite la vidange de la glande
mammaire lors de la tétée)

a) Régulation
Un stimulus pour la sécrétion de l’ocytocine est la dilatation du col utérin au cours de
l’accouchement.

137
 b) Effets

H. Cytokines
Les cytokines sont la source de nbreux médoc et causes de bc de pathologies.

1. Propriétés générales
Outre les médiateurs (voir chapitre suivant) et les hormones, l'organisme utilise pour
s'adapter à son environnement un certain nombre de messagers qui sont des facteurs
de croissance, d'involution et de défense de son intégrité, c'est-à-dire de son immunité.
On peut les désigner sous le terme général de cytokines:
 Il s'agit de molécules peptidiques, glycosylées ou non, solubles, synthétisées plus
ou moins spécifiquement par certaines cellules.

 Les cytokines ont une action

- soit autocrine : elles agissent sur la cellule sécrétrice elle-même
- soit paracrine : elles agissent sur les cellules voisines de celles qui les ont
sécrétées
- soit endocrine : elles agissent à distance après avoir été véhiculées par le
sang.

Leur action autocrine et paracrine prédomine sur leur effet endocrine qui s'observe
surtout en cas d'hypersécrétion.

Les cytokines se distinguent des hormones par quatre propriétés importantes :

1) Les sources :
Les cytokines sont sécrétées par plusieurs types cellulaires. Les hormones quant à elles
sont majoritairement sécrétées par un seul type de cellule spécialisée et localisée.

2) Les cibles :
Les cellules principalement ciblées par les cytokines sont nombreuses et incluent les
cellules hématopoïétiques (on parle de pléïotropie), alors que dans le cas des hormones,
celles-ci sont plus spécifiques de leurs cellules cibles.

138
3) Les activités :
Les cytokines ont un large spectre d’activité. Il existe même une forte redondance:
diverses cytokines ont le même effet. Quant aux hormones, elles ont essentiellement
une activité propre et spécifique (une hormone, des effets propres).
Par ailleurs, dans l’organisme, aucune cytokine ne travaille pour elle seule. Il s’agit
toujours d’une action collective de plusieurs cytokines qui fonctionnent de façon
additive, synergique ou antagoniste.

4) Les modes d’action :

Les hormones ont un mode d’action endocrine (agissent à distance après avoir été
véhiculées par le sang), alors que pour les cytokines il est multiple : paracrine, autocrine
et endocrine (majoritairement paracrine et autocrine).

2. Classification
Les interleukines:
Il s'agit de cytokines regroupées sous cette terminologie sans parenté biochimique ni de
fonction, mais classée par commodité au gré des découvertes.
Elles agissent principalement entre des leucocytes (globules blancs) et jouent un rôle
dans l’immunité spécifique et dans l’immunité non spécifique.

Les chémokines:
Le terme chimiotactines, en anglais chemokines, contraction de « chemotactic cytokine
», désigne les cytokines qui jouent un rôle dans le chimiotactisme (recrutement des
cellules immunitaires dans le foyer inflammatoire) et l'adhésion des éléments figurés du
sang, notamment les leucocytes, à l'endothélium et à la matrice extracellulaire. Certaines
interleukines comme l’IL-8 font partie de ce groupe.

La famille des TNF:

Importante cytokine impliquée dans l'inflammation systémique et dans la réaction de
phase aiguë.

Les interférons:
Produites par les cellules du système immunitaire de la plupart des animaux pour se
défendre d'agents pathogènes tels les virus, bactéries, parasites et cellules tumorales.

Les facteurs de croissance hématopoïétique:

Le renouvellement et la différenciation des cellules sanguines sont stimulés par des
facteurs de croissance hématopoïétiques appelés CSF (colony-stimulating factor). On
distingue notamment le GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), le
GCSF (granulocyte colony-stimulating factor), le multi CSF qui est l'IL-3, le M-CSF
(macrophage colony-stimulating factor), IL-5 (eosinophil colony-stimulating factor) et
l'érythropoïétine (EPO).

139
Les facteurs de croissance non hématopoïétique:
Assurent le renouvellement et la différenciation d’autres types cellulaires (que ceux de
l’hématopoïèse):
Fibroblast Growth Factor (FGF), le Platelet Derived Growth Factor (PDGF), le Vascular
Endothelial Growth Factor (VEGF), le Nerve Growth Factor (NGF), le Glial cell line-Derived
NeurotrophicFfactor (GDNF), le Transforming Growth Factor (TGF), l'Epidermal Growth
Factor (EGF), le Keratinocyte Growth Factor (KGF), etc.

3. Effets moléculaires
Les cytokines présentent des modes d'action relativement similaires :
1. l'activation de récepteurs membranaires, constitués de deux sous-unités, l'une
servant à la fixation de la cytokine correspondante et l'autre, intracellulaire, à la
transduction du signal;

2. l'intervention de plusieurs messagers intracellulaires;

3. une action nucléaire au niveau du génome, modifiant soit la réplication du DNA (cycle
cellulaire), soit sa transcription en RNA et en protéines correspondantes, responsables
des effets.

4. Cytokines de l’immunité non spécifique

Connaitre les noms, car présents ds des médocs importants !

Après la pénétration d’un corps étranger, les cellules de l’immunité « non spécifique »
deviennent actives et produisent des cytokines qui jouent un rôle important dans le
processus de défense immédiat:
- Interférons
- Les cytokines initiateurs de la phase aiguë de l’inflammation: TNF-α, IL-1 et IL-6
- Les chémokines

a) Les interférons
//covid :
La plupart des cellules de l'organisme, lorsqu'elles sont envahies par des virus,
notamment les virus à RNA, libèrent en présence de facteurs de croissance, des
interférons α et β qui sont des polypeptides d'environ 160 acides aminés.

On distingue deux types d'interférons ou IFN :

▪ De type I : IFN-α et IFN-β sécrétés par diverses cellules de l'organisme:
-Macrophages (phagocytent en extracell) pour interféron α
-Fibroblastes (cell du tissu conj qui renouvelle le collagène) pour interféron β

140
Les interférons de type I, α et β, ont une activité
antivirale. Ils protègent les cellules contre les
infections virales en induisant la synthèse de
diverses protéines, notamment des enzymes qui
inhibent la réplication virale.
Utilisés comme médicament // médoc contre
covid.

▪ De type II ou Interféron γ (IFN-γ) sécrété par les cellules T activées et les cellules
NK (concernent l’immunité spécifique).

b) Cytokines de l’inflammation : TNF-α, IL-1 et IL-6

Ce sont les cytokines les plus importantes de l’immunité immédiate et de
l’inflammation.
La plus grande partie de la production est réalisée par des phagocytes mononucléés
(monocytes/macrophages). Un stimulus de synthèse de TNF-α et d’IL-1 est le LPS
(lipopolysaccharide) des bactéries gram négatives (réponse à une infection...).

Leurs effets biologiques

1. Production en faible quantité entraîne une inflammation locale:
- Synthèse de molécules d’adhésion cellulaire par les cellules endothéliales et de
chémokines par les leucocytes;
- Recrutement de leucocytes dans le foyer tissulaire (= but de l’inflammation!!!).

2. Production d’une quantité moyenne entraîne des signes généraux:

- TNF-α, IL-1 et IL-6 se propagent par voie sanguine (action hormonale);
- Trois conséquences importantes:
▪ Fièvre: ces cytokines sont appelés pyrogènes endogènes: Ils activent le
centre de régulation thermique de l’hypothalamus (plus la température est
élevée, plus les réactions immunitaires se déroulent vite). Donc il faut
mesurer la température.

▪ Synthèse de protéine de la phase aiguë par les hépatocytes: il s’agit de

protéines de transport, de facteurs de coagulation, etc.
Mesuré par les protéines CRP (c-réactive) : appelée ainsi parce qu’elle
forme un précipité avec le polysaccharide C du pneumocoque.
Elles sont en faible qt ds le plasma à l’état normal, mais sa C augm si
infection bactérienne→ très pratique en biologie clinique.
Autre prot qui augm : le fibrinogène. Il ya augm de la vitesse de
sédimentation VSG. Les GR vont sédimenter bc plus vite !

▪ Libération accrue de leucocytes de la moëlle osseuse : il faut mesurer

l’augm des leucocytes.
141
Le TNF : facteur de nécrose tumorale
Il existe un TNFα appelé cachectine et un TNFβ appelé lymphotoxine de structure
voisine. Ils sont formés d'environ 200 acides aminés. Le TNF humain tend à s'associer
sous forme de trimère.
Le TNFα est sécrété par les monocytes et les macrophages, les lymphocytes et les
mastocytes (sous l’influence des LPS des gram-, notamment).
Le TNFβ est sécrété essentiellement par les lymphocytes T activés.

Ils ont des effets anti-tumoraux, pro-coag, pro-inflammatoire et série d’effets

métaboliques

Retenir leur rôle important ds certaines pathologies : cause de choc septique, réaction
inflammatoire, coagulation.
Donc rôle ds les maladies qui ont une composante inflammatoire et immunologique :
maladie de Crohn (inflammation intestinale), artériosclérose, polyarthrite rhumatoïde et
psoriasis.

Médoc anti-TNF-α :
-Thalidomide: diminue la production de TNFα, in vitro et in vivo (utilisée érythème
noueux lépreux (maladie de Hansen), aphtoses sévères, lupus érythémateux.
Récemment la thalidomide s'est aussi montrée efficace, à une posologie élevée, 800
mg/jour, dans le traitement du myélome multiple sans que l'on connaisse son
mécanisme d'action)

-Neutralisation du TNFα par des anticorps: Infliximab (remicade®) et Adalimumab

(humira®) utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de
Crohn sévère et de la spondilarthrie ankylosante. Les malades traités par infliximab sont
sujets aux infections.

-Neutralisation du TNF par des récepteurs solubles: Les récepteurs solubles du TNF
lorsqu'ils sont administrés au malade fixent le TNF endogène et l'empêchent d'agir. Le
médicament agissant comme récepteur soluble est l'étanercept (enbrel®). Il est utilisé
dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de certains psoriasis et de la
spondylarthrite ankylosante.

5. Cytokines de l’immunité spécifique

Voir le cours d’immunologie:

L'Interleukine-2 a été appelée initialement TCGF (T cell growth factor) parce qu'elle
entraîne une maturation et une prolifération des lymphocytes T, majoritairement de
façon autocrine. L'IL-2 stimule également la croissance et l'activité cytolytique des
cellules NK (natural killer) et la maturation des lymphocytes B et la synthèse d'anticorps.

142
Interféron de type II ou gamma
L'interféron γ ou de type II est aussi appelé interféron immunitaire car il est sécrété par
les lymphocytes T de type CD4+, par les lymphocytes T de type CD8+ et les cellules NK.
Il protège les cellules contre les infections virales. Il stimule l'activité phagocytaire des
macrophages, leur permettant de tuer les cellules tumorales, etc..

TNF-β
Contrairement au TNF-α, ne provoque pas d’effets systémiques. Action
immunomodulatrice locale (lymphocytes T activés).

6. Facteurs de croissance hématopoïétique

Toutes les différenciations et proliférations cells sont dépendantes de cytokines
immunorégulatrices (voir cours immuno).

Les cellules sanguines matures ont une courte durée de vie et doivent être renouvelées
en permanence. Ce renouvellement s'appelle l'hématopoïèse. Il s'effectue dans le foie

143
au cours du développement embryonnaire, ensuite dans l'os en développement et enfin
dans la moelle osseuse.
Dans la moelle osseuse, il existe des cellules souches pluripotentes qui ont deux
caractéristiques : s'autorenouveler et se différencier. Les cellules pluripotentes donnent
naissance à des cellules précurseurs ou progéniteurs :
- les cellules myéloïdes progénitrices, à l'origine des érythrocytes, des plaquettes,
des basophiles, des éosinophiles, des neutrophiles et des monocytes
- les cellules lymphoïdes progénitrices qui donnent les lymphocytes B et T
- les cellules NK (natural killers).

Le renouvellement et la différenciation des cellules sanguines sont stimulés par des

facteurs de croissance hématopoïétiques appelés CSF (colony-stimulating factor). On
distingue notamment le GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), le
GCSF (granulocyte colony-stimulating factor), le multi CSF qui est l'IL-3, le M-CSF
(macrophage colony-stimulating factor), IL-5 (eosinophil colony-stimulating factor) et
l'érythropoïétine.

7. Facteurs de croissance non hématopoïétique

Assurent le renouvellement et la différenciation d’autres types cellulaires (que ceux de
l’hématopoïèse):

- Fibroblast Growth Factor (FGFα et FGFβ) : intervention dans l’angiogenèse*

- Le Platelet Derived Growth Factor (PDGF) : augmente la prolifération cellulaire et
a un effet vasoconstricteur et angiogénique et accélère la cicatrisation des plaies.
- Le Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF): agent pro-angiogénique principal
- Le Nerve Growth Factor (NGF) : augmentation de la synthèse d’acétylcholine dans
les nerfs
- Le Glial cell line-Derived NeurotrophicFfactor (GDNF) : stimule la croissance des
neurones
- Le Transforming Growth Factor (TGFα et TGFβ) : le TGF-β stimule la croissance
des fibroblastes et des chondrocytes mais est un puissant inhibiteur de la
prolifération des cellules épithéliales, lymphoïdes et myéloïdes
- L'Epidermal Growth Factor (EGF) : facteur de croissance épidermique
- Le Keratinocyte Growth Factor (KGF) : stimule la multiplication des cellules
basales de l'épiderme et leur différenciation en kératinocytes.

a) Le VEGF
Rôle du VEGF ds angiogenèse
L'angiogénèse représente l'ensemble des mécanismes cellulaires et moléculaires qui
concourent à la formation de nouveaux capillaires sanguins par bourgeonnement de
vaisseaux préexistants en réponse à une stimulation.
Elle joue un rôle déterminant dans la croissance tumorale et le développement des
métastases. Au-delà d'un certain volume, la tumeur a besoin d'une circulation sanguine

144
qui lui apportera l'oxygène et les nutriments nécessaires à son développement. Les
cellules tumorales elles-mêmes sécrètent les facteurs angiogéniques (le principal: VEGF).
Par ailleurs, la formation de nouveaux vaisseaux peut permettre aux cellules cancéreuses
de se disséminer en passant dans la circulation (métastase).
=> Intérêt de la recherche de produits anti-angiogéniques.

Modulateurs du VEGF
VEGF agissent sur rc VEGF-1 et VEGF-2 à
activité tyrosine kinase présents sur les cells
endothéliales. Produit un effet mitogène et
angiogénique.
Sur le schéma, le VEGF se fixe à VEGF-2 ayant
une activité tyrosine kinase→ survie des cells
endothéliales, migration et prolifération par
diff types de seconds messagers (voie raf,
mapk ou pi3k,…)

On peut soit bloquer le rc VEGF ou l’activité tyrosine kinase par pls médocs :
- Le bevacizumab (AVASTIN®) est un anticorps monoclonal anti-VEGF utilisé dans le
traitement du cancer colorectal métastatique.
- Le sunitinib (SUTENT®) est un inhibiteur de la transduction des signaux produits
par l'activation de récepteurs à tyrosine kinases par différents agonistes comme
le VEGFR-2 qui interviennent dans la prolifération tumorale. C’est un médicament
orphelin utilisé dans le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales et de
cancers du rein, avancés et/ou métastasés.
- Le sorafenib (NEXAVAR®) est un produit du même type que le sunitinib. Il est
utilisé dans le traitement du carcinome rénal ou hépatique métastasé.

Le pégaptanib (MACUGEN®) est une molécule de synthèse formée

d’une chaine de 28 ribonucléotides, stabilisée par du polyéthylène
glycol. C’est un polynucléotide, un RNA artificiel, qui a la propriété
de se fixer au VEGF et de bloquer son activité, c’est un anti-VEGF. Il
se trouve que le VEGF intervient dans la dégénérescence
maculaire liée à l’âge ou DMLA* et le pégaptanib est
commercialisé avec l’indication DMLA, forme néovasculaire.

145
 b) L’EGF
L'EGF (Epidermal Growth Factor), facteur de croissance
épidermique, est un polypeptide de 53 acides aminés. Il
agit sur le récepteur EGFR, récepteur tyrosine kinase et
a des effets nucléaires.

L'oncogène HER2 code une protéine HER2 qui est

exprimée en excès au niveau de la membrane plasmique
des cellules tumorales de certains cancers du sein où
elle joue le rôle de récepteur à activité tyrosine kinase de
facteurs de croissance. La dénomination HER2 vient de
Human Epidermal growth factor Receptor.

On peut aussi moduler soit le rc HER2, rc EGFR ou la tyrosine kinase du rc pour

combattre le cancer :
- Le trastuzumab (HERCEPTIN®) est un anticorps monoclonal recombinant
humanisé qui en se fixant à la protéine HER2 la neutralise et freine ainsi la
croissance tumorale des cancers du sein HER2 positifs mais pas des autres
cancers.
- Le cetuximab (ERBITUX®) un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur du
facteur de croissance épidermique humain (EGFR), est utilisé en association dans
certains cas de cancer colorectal métastasé et de carcinome épidermoïde de la
tête et du cou.
- L’erlotinib (TARCEVA®) est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du
facteur de croissance épidermique humain (EGFR) de type I. Il est utilisé dans
certains cas de cancer bronchique non à petites cellules.

I. Médiateurs

1. Propriétés générales
// avec les cytokines :
Les médiateurs sont des messagers comme les hormones.
Contrairement aux hormones, ils agissent localement:
- Cellules voisines: action paracrine
- Elles-mêmes: action autocrine

Diff avec les cytokines : au nv de la structure chimique. Ils sont soit dérivés d’un AG, aa
ou peptide.

Médiateurs abordés :
-Les eicosanoïdes (prostaglandines, leucotriènes et thromboxanes)
-Le platelet activating factor (PAF)

146
-Le monoxyde d’azote (NO)
-L’histamine
-La bradykinine.

2. Eicosanoïdes
Ce sont des dérivés d’AG de 20 C retrouvé ds l’alimentation (huiles végétales, animales).
Les AG sont soit stockés sous forme de triglycérides ds tissu adipeux ou constituent les
phospholipides membranaires. Ds ces phospholipides, se trouvent les phospholipases
qui libèrent les AG→ dégradation par diff enz (voir + loin).
Alimentation variée:

Huiles végétales*
Huiles animales **
Huiles d'animaux marins ***

Ingestion de lipides, digestion, incorporation membranaire

Phospholipides membranaires

Phospholipases

Acide dihomo--linolénique*
Acide arachidonique**
Acide eicosapentaènoïque***

Lipoxygénases (5,12,15) cyclooxygénase-1

Enzyme à cyto.P450 cyclooxygénase-2

Epoxydes
-Leucotriènes: série 4**- série 5*** -Prostaglandines
-HETEs -Thromboxanes
-Lipoxines
-Hépoxylines série 1* - série 2** - série 3***

a) Cascade de l’acide arachidonique

Les prostaglandines (PGs), les thromboxanes (TXAs) et les leucotriènes (LTs) font partie
de la vaste famille des eicosanoïdes (éikos=20)= des médiateurs issus d’acides gras
polyinsaturés à vingt atomes de carbone, principalement l’acide arachidonique:
Acidearachidonique

1
COOH Chaîne

Chaîne
20

147
L’acide arachidonique est un acide gras essentiel, majoritaire chez les mammifères. Il
comporte 20 atomes de carbone, 4 doubles liaisons, la première étant placée sur le
carbone 6 de la chaîne ω (par rapport au groupe méthyle terminal) => acide gras ω-6.

COOH

A
c
i
deg
r
asW
-6
Chez le mammifère, l’acide arachidonique (4 doubles liaisons) est le précurseur essentiel
majoritaire des eicosanoïdes et plus spécifiquement de la série 2 des prostaglandines
(PGs2) et du thromboxane A2 (2 liaisons) et les leucotriènes (LTs4: 4 doubles liaisons).
Il provient directement des apports alimentaires ou dérive de l’acide linoléique, un acide
gras polyinsaturé essentiel à 18 atomes de carbone.
Acide linoléique
18 1
H3C COOH

14

L’acide linoléique est également le précurseur d’un autre acide gras polyinsaturé à 20
atomes de carbone, l’acide dihomo-γ-linolénique (3 doubles liaisons), lui-même
précurseur de la série 1 des prostaglandines (PGs1) et du thromboxane A1 (TXA1) (1
double liaison)

Les prostaglandines de la série 3 (PGs3) et le thromboxane A3 (TXA3) (trois doubles

liaisons) dérivent d’un troisième type d’acide gras polyinsaturé à 20 atomes de carbone,
l’acide 5,8,11,14,17-eicosapentaènoïque ou EPA (5 doubles liaisons, dont la dernière est
présente en position 3 sur la chaîne w = acide gras w-3) présent majoritairement dans les
huiles des animaux marins des mers froides!
Acide dihomo--linolénique Acide 5,8,11,14,17-eicosapentaènoïque

1
1
COOH
COOH
20
20

15 16

Une fois ingérés, les acides gras essentiels sont

« stockés » dans les membranes cellulaires
majoritairement sous forme de phospholipides
membranaires .

Rappel : structure phospholipide membranaire

D’une manière générale en C1, est lié un acide
gras saturé ou monoinsaturé tandis qu’en C2,
l’acide gras est, dans la majorité des cas,

148
polyinsaturé (acide arachidonique, acide dihomo-g-linolénique et acide 5,8,11,14,17-
eicosapentaènoïque).

La phospholipase A2 libère les acides gras polyinsaturés (acide arachidonique) liés au

carbone 2 des phospholipides.
Pour rappel (voir chapitre sur les récepteurs): la phospholipase C hydrolyse les
phospholipides en formant deux composés : un diglycéride et une base phosphorylée.

AG libéré peut entrer dans 2 voies différentes : la voie des cyclooxygénases (COX) et la
voie des lipoxygénases (LOX).
- Les cyclooxygénases catalysent la production des prostaglandines D2, E2, F2a, ainsi
que de la prostacycline (PGI2) et du thromboxane A2.
- La 5-lipoxygénase génère les leucotriènes (Les 12- et 15-lipoxygénases génèrent
respectivement les hépoxylines et les lipoxines)
Membrane phospholipids

Phospholipase A2

Arachidonic acid
5-Lipoxygenase Cyclooxygenases (-1 and -2)

5-HPETE 5-HETE PGG2

LTA4 PGH2 Thromboxane

synthase

LTB4 LTC4 PGI2 TXA2

PGD2 PGF2
PGE2
LTD4
TXB2
LTE4
Leukotrienes Prostaglandins Thromboxanes

b) Voie des cyclooxygénases: prostaglandines et

thromboxane
Biosynthèse
Pas savoir les structures mol
Comprendre les voies et cibles des médoc AINS !

149
Cyclooxygénase= réaction oxydation (ajout OH) + cyclisation
Indice 2 : il reste 2 doubles liaisons à la fin de la réaction.

PGH2 : dégradée en différents médiateurs en fct de la cell ds laquelle on se situe ;

- THA2 : ds plaquettes sanguines
- PGI2 : ds les cells endothéliales
Activité combinée de ces 2 médiateurs sur l’agrégation plaquettaire et vasoconstriction

D’autres PG sont essentielles dans l’inflammation (vasoD, douleurs, rougeur) :

- PGE2
- PGF2α
- PGD2
Ce sont des isomères qui se différencient en fct de la position des OH ou CO. Elles sont
exprimées ds les cells circulantes.

AG insaturés lipophiles, donc les cyclooxygénases ont une

activité à la surface des membranes pour aller chercher l’A.
arachidonique

Les COX ont une double activité:

1) Catalyse l’oxydation et la cyclisation de l’A. ara pour
former l’endoperoxyde PGG2.
2) Ensuite, intervient l’activité peroxydasique de la même
enzyme générant ainsi l’endoperoxyde PGH2.

L’endoperoxyde PGH2 est un eicosanoïde pivot à partir duquel la synthèse des

prostaglandines primaires et du thromboxane A2 est réalisée par des enzymes
spécifiques:

150
-TXA2: thromboxane synthase (plaquettes);
-PGI2: prostacycline synthsase (endothélium vasculaire);
-PGE2, PGD2 et PGF2a: différentes isomérases et réductase.

Acide arachidonique
COOH

13
Cyclooxygénases
2 O2

O COOH
Prostaglandine G2
O (PGG2)
O OH
16

O COOH
Prostaglandine H2
O (PGH2)
OH

17
Prostaglandine I2
(PGI2) Prostacycline Thromboxane
synthase synthase

COOH Thromboxane A2
(TXA2)

O
COOH
O

Isomérase Isomérase O
Réductase OH
OH
OH
12
18

Prostaglandine D2 Prostaglandine E2
(PGD2) (PGE2)
OH O
COOH Prostaglandine F2
COOH
(PGF2)
OH
O
OH COOH OH
OH
19
OH 21
OH

20

Les cyclooxygénases: cibles des Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens !

On distingue 3 types d'isoenzymes des cyclooxygénases ou COX :

-COX-1 : constitutive, présente au niveau de l'estomac, du rein, des plaquettes.
-COX-2 :
▪ inductible, présente au niveau des fibroblastes, des macrophages, des
chondrocytes et de l'utérus. Ces dernières sont induites par des cytokines comme
l'IL-1 et le TNFa et les substances mitogènes. Leur expression est inhibée par les
glucocorticoïdes.
▪ constitutive dans l’endothélium vasculaire, les reins, l'estomac.

151
-COX-3 : constitutive, serait essentiellement présente dans le cerveau. Il s’agit d’une
isoforme de la COX-1.

Prostaglandines et thromboxanes agissent sur RCPG, car ont été solubilisée.

Rôle de vasoconstriction au nv rénale.

COX-2 à la fois inductible et constitutive

-Inductible : augm de prostaglandines localement (ex : on se cogne le coude).
-Constitutif : PGI2 a des effets >< au thromboxane. Il faut respecter un équilibre entre
TXA2 et PGI2. L’agrégation plak ou coagulation est un équilibre entre les médiateurs.

COX-3 au nv du SNC moins importante…

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

▪ Inhibiteurs sélectifs de la COX-1
Aspirine à faible dose est un anti-agrégant plaquettaire. Vu que la COX1 est surtout ds les
plak et entraine la prod de TXA2 pro-agrégant.
Mais cette inh a des effets gastriques, car les PG normalement prod sont responsables
de la gastro-protection par sécrétion du mucus.

▪ Inhibiteurs « non sélectifs » ou « classiques »

AINS classiques: l’indométhacine, le piroxicam, le ténoxicam, le naproxène, le
kétoprofène, l’ibuprofène, le diclofénac, l’acéclofenac et l’aspirine à forte dose.

▪ Inhibiteurs préférentiels de la COX-2 : Nimésulide (Mesulid®), méloxicam

(Mobic®)

▪ Inhibiteurs sélectifs de la COX-2

152
Première génération: Rofécoxib (Vioxx®) et Célécoxib (Celebrex®)
Seconde génération: Valdécoxib (Bextra®) et Etoricoxib (Arcoxia®)
Permet de lutter contre les ulcères, car pas effet sur COX-1. Problème : COX-2 prod un
anti-agrégant plak naturel→ augm du risque de thrombose, déplacement de l’équilibre !

Effets moléculaires et physio

PGs et TXA2: molécules relativement hydrophiles => récepteurs membranaires
Récepteurs couplés aux protéines G fonctionnant soit par modulation de l’adénylate
cyclase (AMPc), soit par le mécanisme IP3/DAG (et ↑ Ca++)

Différents sous-types de rc :

Effets principaux à retenir :

PGI2 et THA2 ont des effets opposés !!!
Pas retenir rôle de PGE1

153
Balance THA2-PGI2 :
En cas de saignement, il faut fermer le vaisseau→ vasoC par THA2
Dans les conditions normales, PGI2 produite→ vasoD.
donc il faut un équilibre des 2.

Aspirine bloque COX-1→ déplacement de l’équilibre vers la prod de PGI2= anti-

agrégant→ réduc de thrombose.
Si bloque COX-2, bloque prod de PGI2→ déplacement équilibre vers prod de THA2= pro-
agrégant→ augm risque de thrombose artérielle.

Les acides gras ω-3

Différents de l’A. arachidonique !
Parmi les acides gras polyinsaturés, on distingue deux familles (d’acides gras
polyinsaturés essentiels) : les oméga 3 et les oméga 6. Les acides gras oméga 3 sont dits
poly-insaturés car leur chaîne carbonée comprend plusieurs doubles liaisons.
Les principaux acides gras du groupe oméga-3 sont :
- L'acide α-linolénique ou ω3α (18:3; ALA)
- L'acide éicosapentaènoïque (20:5; EPA) ou acide timnodonique

154
 - L'acide docosahexaénoïque (22:6; DHA) ou acide cervonique
Les acides EPA et DHA peuvent être synthétisés par l'organisme humain à partir de
l'acide ALA, mais seulement en faible quantité. En pratique, le taux de DHA ne varie donc
guère en cas d'apport augmenté en ALA.

Ils génèrent des médiateurs différents :

Les prostaglandines de la série 3 (PGs3) et le thromboxane A3 (TXA3) dérivent d’un

troisième type d’acide gras polyinsaturé à 20 atomes de carbone, par exemple, l’acide
5,8,11,14,17-eicosapentaènoïque ou EPA (présent majoritairement dans les huiles des
animaux marins des mers froides).

→Ils génèrent la série 3 des PGs et le thromboxane A3 (trois doubles liaisons)

Les prostaglandines de cette troisième série font actuellement l’objet de recherches

particulières, notamment dans le domaine cardiovasculaire:

On a pu observer une moindre incidence de maladies cardiovasculaires (et pulmonaires)

chez des groupes d’esquimaux se nourrissant encore selon les coutumes ancestrales
(riches en acides gras w-3).

Cette observation est actuellement expliquée par le fait que le composé thrombogène
de la série 2 formé par les plaquettes sanguines stimulées, le thromboxane A 2, est
remplacé par un composé inactif ou peu actif, le thromboxane A3, lorsque les acides gras
essentiels ingérés par ces hommes proviennent majoritairement d’huile d’animaux
marins d’eaux froides.

155
En revanche, la prostaglandine I2 (PGI2) ou prostacycline et son équivalent de la série 3, la
prostaglandine I3 (PGI3), ont des propriétés similaires. Elles inhibent l’activation et
l’agrégation plaquettaire et diminuent ainsi les risques thrombotiques…
→Importance de la balance w6/w3 dans une alimentation !

Illustration de l’action sur le SCV :

TXA3 : la double liaison en plus cause moins d’agrégation plak que le TXA2
PGI3 : possède tjrs activité anti-agrégant
Donc réduction des maladies CV, car TXA3 est moins agrégant plak ! C’est comme si on
prenant de l’aspirine, mais c’est naturel.

156
 c) Voie des lipoxygénases: leucotriènes
Même principe que cyclooxygénases. On part de l’A. arachidonique, mais on garde 4
doubles liaisons ! On obtient des produits qui sont oxydés. Les leukotriènes peuvent
êtres associés à des dérives peptidiques= peptidoleukotriènes.

157
Biosynthèse
PG vient de prostate et leucotriène des leucocytes.

Les leucotriènes ont une grande importance dans le COOH

système immunitaire et les réactions allergiques.

Les sites principaux de production sont les Arachidonic acid

Binding protein (FLAP)

leucocytes et les macrophages. 5-Lipoxygenase

OOH

COOH

La première enzyme impliquée est la 5-lipoxygénase. 5-HPETE

Contrairement aux COX, c’est une enzyme

cytoplasmique. O
COOH

LTA4

Le premier produit formé via la 5-lipoxygénase est le LTC4 synthase LTA4 hydrolase

(HPETE: 5-hydroperoxy-eicosatétraènoïque).
OH OH OH

COOH
COOH

Le LTA4 est ensuite produit. Il est à l’origine des deux

Cys Gly

Glu

LTC4

principaux groupes de leucotriènes: LTB4

-glutamyltranspeptidase

- Le LTB4 OH

- Les peptido-leucotriènes, formés grâce à une Cys Gly

COOH

fixation du glutathion (ils sont aussi appelés LTD4

cystéinyl-leucotriènes ou cysLT) dipeptidase

OH

COOH

Effets mol et physio Cys

Rc : comme les prostaglandines→ récepteurs LTE4

couplés aux protéines G

Transduction du signal via phospholipase C.

158
LT sont des bronchoC puissant, plus que l’histamine, donc rôle ds la crise d’asthme.

d) Effet de l’aspirine
QEXAM : expliquer les effets de l’aspirine sur base des médiateurs de l’A.
arachidonique
COOH

Elle agit comme un donneur de groupe acétyl -CH3-CO- et

est transformée en acide salicylique, principal métabolite.
L'acétyl se fixe sur un résidu sérine des cyclooxygénases qui O CH
3

sont ainsi inhibées d'une manière irréversible.

O

À faibles doses (80 à 150 mg/jour pour un adulte), elle inhibe irréversiblement et
préférentiellement la cyclooxygénase plaquettaire (COX-1) et réduit ainsi la production
de thromboxane qui favorise l'agrégation plaquettaire tout en respectant, au moins
partiellement, la cyclooxygénase endothéliale responsable de la synthèse des PGE et
PGI2 qui inhibent l'agrégation plaquettaire.

La plaquette étant une cellule anucléée, il n'y a pas de synthèse de nouvelles enzymes. Il
faut donc attendre la synthèse de nouvelles plaquettes (10 jours) pour qu’elles

159
redeviennent fonctionnelles. L'effet anti-agrégant plaquettaire et la prolongation du
temps de saignement induit par l'aspirine s'expliquent par l'inhibition préférentielle de la
cyclooxygénase plaquettaire.

À forte dose (0,5 à 2 ou 3 g/jourpour un adulte), elle inhibe irréversiblement et

préférentiellement la cyclooxygénase plaquettaire (COX-1) et la COX-2
- Effet antidouleur et anti-inflammatoire.
- La synthèse de prostacycline est aussi inhibée, de même que celle du TXA 2 (effet
anti-agrégant contre-balancé par l’inhibition de la prosatcycline).

Effets indésirables de l’aspirine :

Jamais aspirine chez l’enfant !!

3. Platelet activating factor (PAF)

Le PAF (platelet activating factor) ou facteur d'activation plaquettaire est un dérivé
acétylé de la glycérophosphorylcholine dont un des principaux effets est d'entraîner une
agrégation plaquettaire, d'où son nom.
Également dérivé d’AG !

Il est un puissant agrégant plaquettaire. Il

intervient également dans le
chimiotactisme. Il augmente la
perméabilité vasculaire (risque
d’œdème).

En inhibant les récepteurs : certaines

substances auraient des effets
antagonistes du PAF : des terpènes, d'origine végétale, isolées de Ginkgo biloba comme
le ginkgolide B et le ginseng. Un extrait de Ginkgo biloba est utilisé dans le traitement
préventif et curatif des symptômes du déficit intellectuel pathologique et dans le
traitement de la claudication intermittente des artériopathies chroniques des membres
inférieurs.
160
 4. Monoxyde d’azote (NO)
Il s’agit d’un gaz dérivé d’arginine (aa) !
Le monoxyde d'azote, NO ou oxyde nitrique, est une molécule endogène, volatile (gaz)
et vasodilatatrice. Sa découverte provient d'expériences qui avaient montré que
l'endothélium pouvait libérer, dans certaines conditions, une substance vasodilatatrice.

Le NO est donc le principal facteur vasodilatateur libéré par la cellule endothéliale.

a) Biosynthèse
La synthèse de NO s'effectue à partir de la L-arginine grâce à la NO-synthase, enzyme
héminique dont la structure ressemble à celle du cytochrome P-450.

En présence de NADPH (voie des pentoses

phosphate), d'oxygène, et autres co-facteurs, la
NO-synthase (NOS) transforme l'arginine en
hydroxyarginine qui, après réduction, est
transformée en NO et citrulline.

Instable, sa durée de vie est de quelques

secondes.

3 sous-types de NO synthase
-Les NO-synthases de type I et III sont constitutives. Elles sont présentes spontanément
dans les cellules endothéliales (eNOS) et les neurones (nNOS). Elles sont activées par le
complexe Ca2+/calmoduline et entraînent une libération de NO immédiate et de courte
durée.

-La NO-synthase inductible de type II, appelée iNOS, apparaît dans les macrophages, les
neutrophiles et les hépatocytes sous l'influence de cytokines, notamment l'interleukine-
1, du TNFα, de l'interféron γ et de lipopolysaccharides. L'induction de cette NO-synthase
par effet génomique nécessite un délai de plusieurs heures mais la NO-synthase induite
est immédiatement active après sa synthèse, en absence de calcium, et entraîne une

161
libération prolongée et très importante de NO. Sa synthèse est inhibée par les
glucocorticoïdes.

b) Effets
Le NO diffuse à travers les membranes et pénètre
dans toutes les cellules voisines de celles qui le
libèrent.

Sous l’influence de certains médiateurs comme

l’histamine, bradykinine et acétylcholine, le NO est
libéré.
Il active la guanylate cyclase de cellules proches.
Cette activation provoque la transformation du GTP,
en GMP cyclique, dont l'augmentation est
responsable de la modulation de l'activité de diverses
protéines kinases qui, en favorisant la sortie de
potassium et de calcium hors de la cellule,
provoquent une hyperpolarisation => relaxation

Conséquences de cette « relaxation »:

1. Une relaxation des fibres vasculaires lisses, c'est-à-dire la vasodilatation, y compris
celles des corps caverneux lors de l'érection et celle des vaisseaux cérébraux lors de la
migraine.

2. Une bronchodilatation qui n'est pas cependant suffisamment importante pour

justifier l'utilisation du NO dans le traitement des crises d'asthme.

3. Un relâchement de l'estomac après le repas pour l'adapter au contenu alimentaire.

4. Une inhibition de l'agrégation plaquettaire et de l'adhésion des plaquettes à

l'endothélium.
=> Prostacycline et NO sont deux inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire issus des
cellules endothéliales.

Le NO est également considéré comme neuromédiateur (nNOS). Il semble important

dans les processus de mémorisation.

c) Thérapeutique
Donne pas du gaz NO, car instable, mais utilise médoc donneurs de NO.
Plusieurs médicaments comportant un ou plusieurs groupes NO dans leur molécule sont
susceptibles de les libérer dans l'organisme : le nitroprussiate de sodium, la molsidomine
et la linsidomine et les dérivés nitrés (nitroglycérine et dinitrate d'isosorbide).
- Utilisés dans l’angine de poitrine comme vasodilatateur.

162
 - Calme la douleur instantanément (diffusion du gaz), lorsqu’administrés sous
forme sublinguale ou en spray.

5. Endothélines
Structure protéique !
Les endothélines sont des polypeptides formés d'une chaîne de 21 acides aminés
comportant deux ponts disulfures reliant des molécules de cystéine.

On distingue les endothélines de type I, II et III, l'endothéline I étant la plus importante,

se différenciant par certains de leurs acides aminés.

Les endothélines sont formées essentiellement par l'endothélium vasculaire.

Une augmentation des endothélines plasmatiques peut être observée au cours des
hypertensions artérielles, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque, la maladie de
Raynaud. + hypertension pulmonaire!

a) Biosynthèse
Leur formation s'effectue à partir de
prépropeptides, la préproendothéline, qui sont
hydrolysés par des endopeptidases en pro-
endothélines (39 acides aminés) qui, sous
l'influence de l'enzyme de conversion des
endothélines, enzyme à zinc, donnent les
endothélines.

b) Effets
L'ET-1 est relâchée par l'endothélium et agit, en
raison de sa courte demi-vie:
-d'une façon paracrine sur les cellules
musculaires lisses;
-et de façon autocrine sur l'endothélium vasculaire.

Les endothélines libérées activent les récepteurs de type A et de type B :

Type A :

163
situés sur les fibres vasculaires lisses qui se contractent par activation de la
phospholipase C (voir Récepteurs membranaires), il y a vasoconstriction et un effet
mitogène.

Type B :
-présents au niveau des fibres vasculaires lisses : leur activation donne une
vasoconstriction;
-présents au niveau des cellules endothéliales : leur activation conduit à la libération de
monoxyde d'azote (NO), et de prostacycline qui, entre autres effets, entraînent une
vasodilatation.
C'est l'effet vasoconstricteur qui est prédominant.

Le tonus vasculaire est donc réglé finement:

-d'une part via l'endothéline (vasoconstriction),
-et d'autre part via le NO et la prostacycline (vasodilatation).

=>Une dysrégulation de cette balance est donc observée dans certaines situations
physiopathologiques où il y a une augmentation de la production de l'ET-1. Ainsi, les taux
d'ET-1 corrèlent en particulier avec l'hypertension artérielle pulmonaire.

c) Thérapeutique
Compte tenu des effets le plus souvent néfastes des endothélines, on recherche
actuellement des inhibiteurs de leur synthèse, en particulier des inhibiteurs de l'enzyme
de conversion des endothélines, et des antagonistes spécifiques de leurs récepteurs.

164
Le bosentan (TRACLEER®) et le sitaxentan (THELIN®) sont
des antagonistes des récepteurs de l’endothéline
utilisés dans le traitement de certaines formes
d’hypertension artérielle pulmonaire.
Le bosentan est un antagoniste des récepteurs de type
A et B de l'endothéline I, ETA et ETB (ET pour
endothélines) mais il a une affinité environ 50 fois plus
importante pour les récepteurs de type A que pour ceux
de type B.

6. Histamine
L'histamine est un médiateur (amine biogène)
qui intervient dans la sécrétion gastrique et
joue un rôle dans les processus inflammatoires.
Elle est avant tout responsable de la réaction
allergique (vasodilatation).

a) Biosynthèse
Dérivé d’un aa : histidine par décarboxylation.

Les mastocytes produisent majoritairement

l’histamine. Elle y est stockée dans des
granules sécrétoires.
La plupart des mastocytes se trouvent:
- Peau
- Poumons
- Tractus gastro-intestinal
Les mastocytes peuvent libérer beaucoup
d'histamine (dégranulation) lors des réactions antigène-anticorps (allergie) et sous
l'influence de médicaments ou de produits toxiques.

165
 b) Effets
Récepteurs

Retenir rc H1 et H2 !

 Stimulation des rc H1 entraine :

1. La contraction des fibres lisses, notamment bronchiques et digestives, par
l'intermédiaire des protéines G qui activent la phospholipase C, conduisant à une
augmentation du Ca2+ intracellulaire. Un aérosol contenant de l'histamine déclenche une
bronchoconstriction, mais le rôle de l'histamine dans la physiopathologie de l'asthme
n'est pourtant pas déterminant.

2. Une vasodilatation capillaire, sans doute par libération de NO:

- Cette vasodilatation est à l'origine de la rougeur du visage et de certaines
céphalées et tend à abaisser la pression artérielle.
- En cas de choc anaphylactique, il y a libération de beaucoup d'histamine, à
l'origine d'un collapsus par piégeage du sang dans des vaisseaux dilatés
(hypotension) + augmentation de la perméabilité capillaire, responsable de la
réaction œdémateuse. Ceci est aggravé par une bronchoconstriction! Injection
rapide d’adrénaline pour rétablir la tension!

3. Par effet central, une augmentation de la vigilance : l'inhibition de cet effet stimulant
par les antihistaminiques H1 qui traversent la
barrière hémato-encéphalique explique leur effet
sédatif.

 Stimulation des rc H2 entraine :

1. Une augmentation de la sécrétion gastrique
d'acide chlorhydrique qui peut être considérée
comme le principal effet H2 => intérêt des
antagonistes H2.

166
2. Une vasodilatation, via l’AMPc, mais l'effet vasodilatateur H2 est plus lent à s'établir
et plus durable que l'effet H1.

c) Histamine et allergie
L'allergie est une réaction anormale, inadaptée, exagérée et excessive du système
immunitaire de l'organisme, consécutive à un contact avec une substance étrangère (le
plus souvent) à l'organisme (l'allergène). Il s'agit de substances qui sont habituellement
bien tolérées, mais considérées à tort comme dangereuses par nos cellules.

7. Bradykinine et kallidine
Voir enz de conversion de angiotensine et ses inh→ entrainent toux sèche
inflammatoire !
Bradykinine et kallidine appartiennent au groupes des kinines.
Elles sont impliquées dans les processus inflammatoires.

a) Biosynth
//enz de conversion
Les kinines sont formées dans le plasma en plusieurs
étapes:
1. Les kininogènes (peptides) se détachent de l’α2-
marcoglobuline, une protéine plasmatique.
2. Hydrolyse du kininogène par des protéases,
notamment la kallikréine génère les kinines.
3. Les kinines à leur tour sont transformées en
bradykinine (peptide à 9c) et kallidine (peptide à 10c).

167
 b) Effets
L’importance des kinines dans le développement de l’inflammation (et ses signes
cardinaux) a été reconnue récemment. Elles sont libérées dans différentes réactions
inflammatoires (allergie, infection).

Elles présentent des effets semblables à l’histamine:

-Sur la circulation: vasodilatation et augmentation de la perméabilité (rougeur, œdème)
-Douleur: contrairement à l’histamine, les kinines provoquent des douleurs aiguës.
-Stimulation de la libération des prostaglandines par activation de la PLA2.

c) Métabolisation
Kinidase a une structure proche de l’enz de
conversion de l’angiotensine !

Les kinines sont inactivées par la kinidase II au niveau

pulmonaire.
Cette enzyme a une structure très proche de l’ECA
(enzyme de conversion).
- Les IECA entraînent une accumulation de
bradykinine au niveau pulmonaire.
- Réaction inflammatoire et toux!

J. Neuromédiateurs

1. Propriétés générales
Les neuromédiateurs sont des substances chimiques libérées par les neurones agissant:
-sur d'autres neurones (synapse-synapse) ou
-sur d'autres types de cellules (comme les cellules musculaires, une glande).

Les neurotransmetteurs sont divisés en plusieurs catégories :

•les acides aminés : acide glutamique, acide aspartique, GABA, glycine
•les monoamines : sont synthétisées à partir d'un acide aminé :
- les catécholamines sont dérivées de la tyrosine : dopamine, noradrénaline
- la sérotonine (5-HT) qui dérive du tryptophane
- l'histamine dérivée de l'histidine
•les endorphines, molécules similaires aux opiacés
•substances chimiques diverses : acétylcholine
•les neuropeptides : VIP, Substance P, neuropeptide Y
•le monoxyde d'azote est un neuromédiateur unique en son genre puisqu'il s'agit d'un
gaz.

168
 a) La synapse
Les neuromédiateurs sont libérés au niveau des synapses. La synapse désigne une zone
de contact fonctionnelle qui s'établit entre deux neurones, ou entre un neurone et une
autre cellule (cellules musculaires, récepteurs sensoriels...).

Elle assure la conversion d'un potentiel d'action déclenché dans le neurone

présynaptique en un signal dans la cellule postsynaptique On distingue habituellement
deux types de synapses :
•les synapses chimiques qui sont les plus fréquentes. Elles utilisent des
neurotransmetteurs pour transmettre l'information ;
•les synapses électriques où le signal est transmis électriquement par l'intermédiaire
d'une jonction communicante (en anglais gap-junction).

b) La synapse chimique

 Synapse chim neurone-neurone :

L'influx nerveux est transmis le long d'un neurone sous la forme de potentiel d'action.
Au niveau d'une synapse chimique, l'information change de nature : elle est transmise
par une libération de neurotransmetteurs dans l'espace intersynaptique.

 Jonction neuromusculaire :

Rappels évènements présynaptiques : chgmt de polarité à l’arrivée du pot action→

active canaux Ca VD→ exocytose des vésicules→ diffusion du NT ds synapse.

169
Activation des rc membranaires
•les récepteurs ionotropiques (canaux ioniques) qui sont
des protéines-canal s'ouvrant pour générer un courant
ionique.

•les récepteurs métabotropiques (couplés à une protéine

G) qui sont des transducteurs de signal produisant des
seconds messagers dans le cytoplasme.
Le signal transmis peut être excitateur
Ou inhibiteur (via sérotonine, glutamine, acide γ-
aminobutyrique).

Médiateurs et leurs rc

Rc présynaptiques
Leur stimulation module la libération du médiateur lui-même. Ils sont appelés
autorécepteurs car ils modulent la libération du médiateur qui les active.

-Certains inhibent la libération:

Le récepteur α2 pour la noradrénaline,
Le récepteur D2/D3 pour la dopamine,
Le récepteur M2 pour l'acétylcholine,
Le récepteur 5-HT1D pour la sérotonine,
Le récepteur H3 pour l'histamine.

-D'autres l'augmentent:
Le récepteur β2 de la noradrénaline.

170
Arrêt de l’effet
Pour éviter que la stimulation du neurone postsynaptique se prolonge indéfiniment,
deux systèmes éliminent la molécule de l'espace intersynaptique :
-La dégradation, qui met en jeu des enzymes spécifiques qui vont métaboliser le
neurotransmetteur, mettant fin à son effet sur le neurone postsynaptique exemple: la
monaminooxydase MAO issue des synthèses mitochondriales ;

-La recapture (8), pendant laquelle le neurotransmetteur ou ses précurseurs issus de la

dégradation enzymatique est récupéré par le neurone présynaptique pour être réutilisé
ou détruit.

En général les deux sont associés. Dans le cas de l'acétylcholine, une dégradation limitée
est suivie d'une recapture de la choline qui sera utilisée pour resynthétiser l'acétylcholine

2. Neuromédiateurs excitateurs
Rappels système nerveux :
On distingue traditionnellement le système nerveux central (encéphale et moelle
épinière) et le système nerveux périphérique.

Le système nerveux périphérique (SNP) est la partie du système nerveux formée de

ganglions et de nerfs qui fait circuler l'information entre les organes et le système
nerveux central (SNC) et réalise les commandes motrices de ce dernier.
Le système nerveux périphérique comprend:

- Le système nerveux somatique:

Il reçoit des fibres sensorielles de la peau, des muscles et des articulations et
regroupe les fibres motrices primaires des muscles. Il permet d'interagir avec le
monde extérieur en participant, entre autres, à l'équilibre et la motricité. Pour
cela, l'innervation somatique commande le tonus et la contraction des muscles du
squelette.

- Le système nerveux autonome:

Le système nerveux autonome dirige les fonctions organiques internes, comme la
nutrition et l'homéostasie. Il ne fait pas partie, en général, du volontaire. Il
innerve essentiellement les organes internes : les neurones sensoriels de ce
système transportent les informations des fonctions viscérales au système
nerveux central et les motoneurones innervent les muscles lisses des viscères
(muscle cardiaque et glandes).
Il comprend deux sous-systèmes :
→le système orthosympathique (relations d’alerte). Le neuromédiateur du
système orthosympathique est la noradrénaline.
→le système parasympathique (conditions normales).Le système
parasympathique ou système vagal est une des deux divisions du système
nerveux autonome, dont les fibres nerveuses prennent leur origine dans les
171
 parties crâniennes et sacrées de la moelle épinière. Il contrôle les activités
involontaires des organes, glandes, vaisseaux sanguins conjointement à l’autre
partie du système nerveux autonome : le système nerveux sympathique
(orthosympathique). Le neuromédiateur principal est l’acétylcholine.

a) Acétylcholine
L'acétylcholine (Ach) est le premier neurotransmetteur découvert.

Elle est présente : CH 3

H3C + CH 3
•Dans le système nerveux central : cerveau, moelle, nerf N
•Dans le système nerveux végétatif :
- au niveau des relais ganglionnaires sympathiques et
O CH 3
parasympathiques
- au niveau des terminaisons parasympathiques O
•Au niveau des nerfs moteurs : au niveau des terminaisons de la
Acétylcholine
jonction neuromusculaire.

Synapse parasympa qui arrive à effecteur est plus courte que celle orthosympa

Biosynthèse

172
Ach provient du couplage de l’acétyl-CoA + choline ds les neurones via acétylcholine
transférase. Ach est alors libéré ds la fente synaptique.

Pour info :
La toxine botulinique est un inhibiteur de la libération d'acétylcholine. La toxine
botulique est une toxine sécrétée par Clostridium botulinum, la bactérie responsable du
botulisme (toxi-infection alimentaire généralement contractée lors de la consommation
de conserves et responsable de paralysies musculaires). La toxine botulique est utilisée en
injections locales à faible dose pour provoquer des paralysies musculaires ciblées
(muscles du front par exemple) afin d'atténuer temporairement les rides (pendant 2 à 3
mois). La toxine botulinique est l'un des poisons les plus violents connus à ce jour. La LD50
a été mesurée à 1ng/kg. 1mg de toxine pure suffirait à causer la mort de 30 à 40 milliard
de souris => utilisation « potentielle » guerre biologique.

Récepteurs et effets

On distingue deux récepteurs différents à l’acétylcholine auxquels se lient des substances

agonistes différentes:

1) Les récepteurs muscariniques

Stimulés par la muscarine (alcaloïde toxique d’un champignon: amanita muscaria). Se
trouvent sur les cellules-cibles des neurones post-ganglionaires du SNPS (système
nerveux parasympatique).

Leur effets :
Augmentation de la sécrétion gastrique (via M1)
Au niveau du cœur: diminution de la fréquence cardiaque et des contractions (M2)
Cellules musculaires lisses de l’intestin, des yeux, des bronches, de l’uretère et de
glandes: stimulation via le récepteur M3
- augmentation du péristaltisme intestinal
- myosis (contraction de la pupille)
- bronchoconstriction
- Augmentation du tonus de l’uretère
Vaisseaux sanguins: L’acétylcholine stimule la libération de NO => vasodilatation

173
2) Les récepteurs nicotiniques
Stimulés par la nicotine. Présents dans la membrane post-synaptique des neurones
ganglionnaires du SNPS et du SNO, ainsi que la plaque motrice des muscles striés.
Rc canaux formés de 5 sous-unités qui lient 2 mol Ach→ ouverture du canal permettent
de faire rentrer le Na et Ca→ modif polarité de la cell→ exocytose.
Cela permet activation des neurones post-ganglionnaires ou contraction des muscles
striés.

Récap effets de l’Ach :

174
Dégradation de l’Ach
L’acétylcholine est inactivée par
l’acétylcholine estérase qui la transforme
en acétate et choline.
La choline est recaptée par la cellule
nerveuse par des récepteurs spécifiques.

Thérapeutique
Q.exam : si un personne prend un
antagoniste cholinergique ou
cholinolytique quelles sont les effets sur
le cœur (voir schéma des effets).

b) Glutamate
L'acide glutamique (qui, par perte d'un proton, donne le
glutamate), en favorisant la pénétration de sodium et de
calcium dans la cellule, a un effet activateur (excitant).

Biosynthèse
A partir de l’acide α-cétoglutarique qui joue un rôle important dans le cycle du citrate

175
Rc et effets

-Récepteurs NMDA (pour N-méthyl-D-aspartate)

Le récepteur est bloqué par le magnésium (Mg++). La stimulation par le glutamate
détache l’ion Mg++ et favorise l’entrée de Na+ et de Ca++.

-Récepteurs AMPA (pour α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole-propionate) et

récepteurs K (kaïnate)
Augmentation de perméabilité pour le sodium (entraînant une dépolarisation rapide)

176
Le glutamate intervient en favorisant l'entrée de sodium et de calcium dans la cellule et
favorise la transmission synaptique au niveau du système nerveux central.

Il favorise la mémorisation et intervient dans la potentialisation à long terme, désignée

habituellement par LTP (long-term potentialisation), qui consiste en une augmentation
des réponses postsynaptiques pendant une longue durée après une stimulation brève.

A doses élevées, le glutamate est toxique, probablement en provoquant une

pénétration excessive de Na+ et Ca2+ dans la cellule nerveuse.

Remarque :
Le glutamate de sodium est utilisé dans l'industrie alimentaire où il est ajouté à divers
aliments comme exhausteur de goût (MSG).
L'origine du syndrome du restaurant chinois caractérisé par une rougeur brutale du
visage et du thorax, des douleurs thoraciques avec nausées, a été attribuée,
probablement à tort, à la prise de quantité excessive de glutamate, utilisé comme additif
alimentaire.

3. Neuromédiateurs inhibiteurs

a) Glycine
La glycine ou glycocolle, est un acide aminé présent dans tous les COOH
tissus de l'organisme. Au niveau du système nerveux central, elle
joue le rôle de neurotransmetteur et de neuromodulateur. H
N
2

La glycine est synthétisée à partir de la sérine sous l'influence d'une hydroxy-méthyl-

transférase.

Rc et effets
Elle agit sur deux types de récepteurs :
-Les récepteurs canaux spécifiques de structure
pentamérique, perméables aux ions Cl-. Elle favorise
leur ouverture et a un effet hyperpolarisant et ainsi
une inhibition.

-Le récepteur glycine NMDA dont l'agoniste

physiologique est le glutamate. Ce récepteur
comporte un site régulateur modulé par la glycine. La glycine est nécessaire à l'action du
glutamate qui a un effet dépolarisant par entrée du sodium et du calcium dans la cellule.
La glycine a donc ainsi un effet opposé à son effet direct.
La résultante de ces deux effets antagonistes dépend notamment de la distribution de
glycine et des récepteurs dans les diverses zones du cerveau.

177
Modulateurs
La strychnine est un antagoniste de la glycine, elle n'est plus utilisée en thérapeutique,
mais peut être à l'origine d'intoxication car elle est utilisée comme taupicide.
Cette intoxication se traduit par une hyperréactivité au stimuli, une hyper-réflectivité et
une hypertonie musculaire.
Son antidote est une benzodiazépine comme le diazépam qui, en agissant sur les
récepteurs GABA et non glycine, diminue l'excitabilité.

La toxine tétanique inhibe la libération de glycine

- Augmentation du tonus musculaire
- Crampes toniques

b) GABA (acide γ-aminobutyrique)

Le GABA (acide γ-aminobutyrique) a une fonction inhibitrice au niveau du SNC.
-Une augmentation de GABA a un effet calmant et relaxant sur la musculature
squelettique et diminue l’excitabilité et les troubles du comportement.
-Important pour la classe de médicaments que sont les benzodiazépines.

Biosynthèse
Le GABA est une amine biogène provenant du
glutamate grâce à l’action du glutamate
décarboxylase.

Rc et effets
Le GABA exerce ses effets par l'intermédiaire de
deux types de récepteurs :
le récepteur GABA-A et GABA-B.
Des récepteurs GABA-C ont été décrits récemment.
GABA-A et GABA-C sont des récepteurs ionotropiques.
GABA-B est un récepteur métabotropique.

 Rc GABA-A :
Sous la dénomination de récepteur GABA-A, on
désigne un complexe macromoléculaire qui, en plus
des sites de fixation du GABA, comporte des sites de
fixation des benzodiazépines, des barbituriques, de
certains stéroïdes.

Il s'agit d'un récepteur-canal, perméable

préférentiellement aux ions Cl- et accessoirement aux
ions Br-.

La fixation de molécules de GABA entraîne son ouverture, la pénétration des ions Cl - et

une hyperpolarisation cellulaire.
178
Au niveau du système nerveux, l'augmentation de la fréquence d'ouverture du canal
chlorure, laissant entrer des ions Cl- est à l'origine d'effets inhibiteurs, et sa diminution, à
l'origine d'effets opposés. Les conséquences de cette modulation de l'entrée des ions
chlorure sont résumés dans le tableau suivant.

Rc GABA-A et thérapeutique :
Ainsi, une particularité du récepteur GABA-A est d'être modulé allostériquement par
d'autres récepteurs qui favorisent ou inhibent l'effet du GABA.

Ces agents modulateurs changent l'efficacité du GABA en induisant une modification de

l'architecture protéique du complexe GABA-A.

Ce changement transforme la taille du canal ce

qui modifie la perméabilité au chlore.

Ces récepteurs sont situés auprès des sites de

fixation du GABA.

Il s'agit des récepteurs aux benzodiazépines,

aux barbituriques et à certains stéroïdes. Ces
substances favorisent l'effet du GABA, mais
sont sans effet en absence de GABA !

 Rc GABA-B :
Il existe deux types de récepteurs GABA-B,
GABA-B R1 et GABA-B R2, présents sous
forme de dimères et liés aux protéines G.
Ils sont présynaptiques et
postsynaptiques.

L'activation des récepteurs GABA-B

présynaptiques modère la libération du
GABA et de divers autres médiateurs.

179
L'activation des récepteurs GABA-B postsynaptiques module l'ouverture de canaux
potassium, ce qui entraîne une sortie de potassium intracellulaire et par conséquent une
hyperpolarisation membranaire. Leur rôle en physiologie et pathologie est assez mal
connu mais leur stimulation entraîne une relaxation des muscles squelettiques.

 Rc GABA-C :
On peut les considérer comme une sous-classe de récepteurs GABA-A, c'est-à-dire de
récepteurs canaux laissant entrer des ions chlorure lorsqu'ils sont activés. Ils ont été
décrits essentiellement au niveau de l'hippocampe et de la rétine.

4. Neuromédiateurs à action complexe

a) Noradrénaline

Neuromédiateur des neurones post-ganglionnaires du SN sympathique.

Elle est impliquée dans le maintien de l’état de veille, dans les rêves et dans la régulation
de l’humeur.
NB. C’est également une hormone libérée par la médullosurrénale.

Biosynth

180
Rc et effets
Rc adrénergiques
On distingue deux types de récepteurs: α et β
Ces deux types de récepteurs se divisent eux-mêmes en α1, α2 et β1, β2 et β3.

Attention: En raison de l’absence de groupement méthyle sur l’azote, la noradrénaline

agit à peine sur les récepteurs β2!!!
Csq:
- Peu d’effet sur le métabolisme
- Pas d’effet sur la musculature bronchique
- Effets sur la musculature lisse vasculaire (effets α)
- vasoconstriction (effets moins prononcés que l’adrénaline)…

b) Dopamine
Les neurones dopaminergiques
se trouvent avant tout dans la
substance noire du
mésencéphale!!!

La dopamine est impliquée dans:

-les réactions émotionnelles,
-la pensée,
-l’apprentissage,
-dans les mouvements.
Au niveau de l’axe hypothalamo-
hypophysaire, elle inhibe la
sécrétion de prolactine
(important en thérapeutique)!

181
Biosynth
Catécholamine synthétisée à partir de la tyrosine
OH OH OH OH
OH
OH OH OH
OH

CH 2 CH 2 CH 2 H C OH
H C OH
HOOC CH HOOC CH CH 2 CH 2
CH 2
NH 2 NH 2 NH 2 NH
NH 2
CH 3

T y r o s in e L -D o p a D o p a m in e N o r a d r é n a lin e A d r é n a lin e

Rc et effets
Les effets de la dopamine sont variés, ce qui n’est pas étonnant vu la variété des sous-
types de récepteurs: D1 à D5, tous couplés à une protéine G.

Les récepteurs D1 et D5: Les récepteurs D2, D3 et D4:

-Activent une protéine G -Activent une protéine Gi (inhibitrice)
-Activent une adénylate cyclase -Inhibition d’une adénylate cyclase
-↑ AMPc -↓ AMPc

2 types d’effets de la dopamine : périphérique et centraux

 Effets périphériques :
A doses faibles la dopamine entraîne des effets périphériques spécifiques :
-Vasodilatation rénale, mésentérique, coronaire et cérébrale (par effet sur les récepteurs
D1) favorisant un abaissement de la pression artérielle.
-Diminution de la réabsorption tubulaire de Na+ (D2).
-Diminution de la libération de rénine et d'aldostérone.
-Inhibition de la motilité gastroduodénale, probablement par l'intermédiaire d'une
inhibition de la sécrétion de la motiline qui est un polypeptide formé de 22 acides
aminés.
-Nausées et vomissements par stimulation de la zone chémoréceptrice qui, bien que
centrale, peut être atteinte par voie périphérique, sans nécessiter la traversée de la
barrière hémato-encéphalique.

 Effets centraux :
Les effets des médiateurs dont ceux de la dopamine sur le système nerveux central sont
complexes et il n'est pas possible d'en donner une description précise.

182
Sur le plan anatomique, on distingue trois principales structures dopaminergiques :
-le faisceau mésocorticolimbique, allant de la partie ventrale du tegmen au Noyau
accumbens, jouant un rôle dans les émotions et où prédominent les récepteurs de type
D3.
-le faisceau nigrostrié allant de la Substantia nigra au striatum (corps strié), intervenant
dans le contrôle des mouvements, où prédominent les récepteurs de type D1 et D2 et qui
est altéré en cas de maladie de Parkinson.
-le faisceau tubéro-infundibulaire situé au niveau hypothalamo-hypophysaire,
intervenant dans la sécrétion de prolactine et où prédominent les récepteurs de type D2.

Pathologies
 Maladie de Parkinson :
La lésion caractéristique de la maladie de
Parkinson est une lésion des neurones
dopaminergiques de la substance noire.
-Déficit en dopamine dans le corps strié
(mouvement)
-Symptômes de la maladie de Parkinson:
diminution de la mobilité (jusqu’à l’akinésie),
raideur et tremblement.

Traitement par la L-Dopa (augmente les

concentrations en dopamine dans le SNC). La dopamine ne franchissant pas la barrière
hémato-encéphalique. De plus, on associe souvent un inhibiteur de la dopa-
décarboxylase périphérique.

 Schizophrénie :
Associée à un excès de dopamine. Elle est traité par des neuroleptiques qui antagonisent
la dopamine (halopéridol, etc.).

183
Effets secondaires (des neuroleptiques typiques): signes de la maladie de Parkinson…

La dopamine est dégradée par la MAO-B (voir catécholamine)

Utilisation d’inhibiteurs de la MAO-B augmentent la dopamine.

La dompéridone, agit en grande partie sur les récepteurs D2 périphériques

→ antiémétique.

Pour info : neuroleptiques (modulateurs centraux de la dopamine) ;

c) Sérotonine
La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est une amine connue depuis une
cinquantaine d'années.

On la trouve:
Dans tout le SNC.
Dans les cellules entéro-chromaffines du tube digestif.
Dans les plaquettes.

H
N
2

HO
5
-
h
y
d
ro
x
y
t
ry
p
t
a
m
i
ne

N
H

184
Biosynth
NH3+

COO-
C

Indole Tryptophane

N
H

Tryptophane hydroxylase

NH3+

COO-
C

H
HO

N 5-hydroxytryptophane
H

5-hydroxytryptophane
décarboxylase CO2

NH2

CH2

HO
5-hydroxytryptamine

N
H

Synth de la mélatonine :
La transformation de la sérotonine en mélatonine, s'effectue essentiellement dans la
glande pinéale ou épiphyse. Elle comporte aussi deux étapes :
1. Acétylation de la fonction amine par la N-acétyl transférase qui conduit à la N-acétyl-
sérotonine.

2. Méthylation du groupe -OH en 5 par l'hydroxyindol-O-méthyltransférase. On obtient

ainsi l'acétyl-5-méthoxytryptamine ou mélatonine.

La concentration de mélatonine dans la glande pinéale présente des variations

circadiennes : elle suit les variations de l'activité N-acétyl transférase, augmente pendant
la nuit et s'abaisse pendant la journée. La lumière du jour inhibe la biosynthèse de
mélatonine.

185
 H2N

HO
5-hydroxytryptamine

N
H

H3C

O
HN

HO
N-acétyl-5-hydroxytryptamine

N
H

H3C

O
HN

H3CO Mélatonine

N
H

Rc et effets
Les récepteurs de la sérotonine sont classés en 7 groupes 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-
HT5, 5-HT6 et 5-HT7, chaque groupe pouvant avoir des sous-classes A, B etc.

Ces récepteurs sont localisés au niveau du cerveau et à la périphérie mais leur

distribution n'est pas homogène.

De plus, certains récepteurs comme les 5-HT1A et 5-HT1B sont surtout présynaptiques et
modulent la libération de sérotonine mais la plupart sont postsynaptiques.

Les récepteurs sérotoninergiques sont liés aux protéines G selon diverses modalités,…
sauf le récepteur 5-HT3 qui est un récepteur canal qui, à l'état ouvert, est perméable
aux cations sodium et potassium.

Effets périphériques et centraux :

 Effets périphériques :
1) Action cardio-vascu
Les effets cardiovasculaires de la sérotonine sont extrêmement complexes. Ils sont
variables selon la dose injectée, selon les conditions expérimentales.

186
La sérotonine provoque soit une vasoconstriction par effet 5-HT2, soit une
vasodilatation…

-La migraine est une maladie familiale caractérisée par des accès itératifs de céphalées
où les phénomènes vasomoteurs et la sérotonine jouent un rôle déterminant. Dans la
première phase initiale, il y a une vasoconstriction des vaisseaux crâniens, et dans la
deuxième phase douloureuse, une vasodilatation des vaisseaux crâniens. Cette
vasodilatation est réduite par des médicaments vasoconstricteurs.

-Les agonistes 5-HT1D actuellement utilisés en thérapeutique dans le traitement curatif

de la migraine sont désignés sous le nom de triptans. Il s'agit du sumatriptan, du
zolmitriptan, du naratriptan, de l'élétriptan, de l'almotriptan et du rizatriptan. Ils
entraînent une vasoconstriction.
Sur les plaquettes, la sérotonine a un effet proagrégant.

2) Mobilité intestinale
La sérotonine augmente la mobilité intestinale en stimulant la libération d’acétylcholine
(stimulation des récepteurs 5-HT4 et 5-HT3) : chez l'homme, injectée par voie
intraveineuse, elle augmente la motilité du duodénum et de l'intestin grêle.

3) Nausée et vomissements
La sérotonine a également un effet émétisant par stimulation des récepteurs 5-HT3:
canaux ioniques. Ces récepteurs sont présents, notamment, au niveau des terminaisons
vagales du tube digestif et au niveau d'une zone cérébrale, l'Area postrema
(chemoreceptor trigger zone), qui est accessible à la sérotonine circulante périphérique.
Leur stimulation déclenche des nausées et des vomissements, et les antagonistes 5-HT3
(ondansétron: zofran®) sont utilisés pour éviter les vomissements provoqués par certains
traitements antinéoplasiques

Rappel de chipha : dvlp de métoclopramide

Il semblait évident que le récepteur
O
dopaminergique D2 était impliqué dans
les accès de nausée. C
l C N
- Développement du N
H
métoclopramide (primperan®)
- Antagoniste des récepteurs D2,
H
2N O
CH3
antiémétique!
Métoc
lop
ram ide
Or, des antagonistes plus puissants des
récepteurs dopaminergiques D2 étaient moins efficaces…. Ca voudrait dire que d’ autre
types de récepteur sont impliqués.

Parfois, les chercheurs se rendent compte qu’une cible particulière n’est pas aussi
importante dans telle maladie qu’on ne le croyait au départ…
Le métoclopramide antagonise également le récepteur 5-hydroxytryptamine (5-HT3)

187
Développement d’antagonistes 5-HT3 fut lancée: l’ondansétron (zofran®), du granisétron
(kytril®) et du tropisétron (novaban®).

N N
H3C

H3C

Ondansétron

 Effets centraux :
Les effets de la sérotonine au niveau du système nerveux central sont nombreux et
complexes, encore mal connus mais d'une importance considérable sur le plan
pharmacologique car de nombreux médicaments agissent par son intermédiaire.

La sérotonine intervient dans la régulation du sommeil, de l'humeur (action

antidépressive => utilisation des inhibiteurs de la capture de la sérotonine…), de la
température, de l'appétit (effet anorexigène).

Une hyperstimulation des récepteurs 5-HT2 pourrait favoriser l'apparition de certains

symptômes de type productif et négatif des états psychotiques. Le LSD, lysergide, est un
hallucinogène, agoniste des récepteurs 5-HT2 ainsi que des récepteurs dopaminergiques
D1 et D2.

Rappel chipha :
Dans les années 30, on établit la structure O OH O N

chimique des principaux alcaloïdes de l'ergot

et les chimistes Américains W.A. Jacobs et
L.C. Craig isolèrent le noyau acide lysergique N
N
qui les caractérise. CH 3
CH 3
H H

C'est en travaillant à rechercher des dérivés

HN HN
d'intérêt médical qu'Albert Hofmann
A c id e ly s e r g iq u e LSD
synthétisa le LSD en 1938. LSD sont les
initiales du nom chimique allemand lyserge saüre diäthylamid, (diéthylamide de l'acide
lysergique).

L’ergot du seigle constitue un bel exemple d’utilisation des propriétés

pharmacologiques de principe actif d’une plante.

Caractéristiques du LSD :

188
-C’est un dérivé semi synthétique de l'acide lysergique.
-Le LSD, qui agit à des doses de 1 à 2 microgrammes (µg) par kilo de poids, est le plus
puissant hallucinogène connu.
-La molécule comporte un noyau indole, comme celle de nombreux autres
hallucinogènes (tryptamines, psilocybine, harmaline etc.) mais il est surmonté ici de deux
autres cycles communs à tous les dérivés hallucinogènes issus de l'acide lysergique.
-Des substituants variés conduisent à des molécules aux effets proches mais c'est le LSD
25 qui est le plus puissant de tous les dérivés connus.

Dégradation
-Désamination oxydative de la chaîne aminée
latérale sous l'influence de la monoamine
oxydase (de type A), ce qui conduit au 5-
hydroxy-indol-acétaldéhyde qui est ensuite
oxydé en acide 5-hydroxy-indol-acétique (5-
HIAA) que l'on trouve dans les urines à des
quantités normalement inférieures à 10 mg/24
h.
-Conjugaison du groupe OH en 5 par l'acide
glucuronique ou le sulfate.

Intérêts en pharmacologie
De très nombreuses substances agissent sur la sérotonine de façon directe ou indirecte
avec des indications très variables suivant les récepteurs impliqués. Ces produits seront
détaillés dans des cours de pharmacologie et de chimie pharmaceutique.

On retrouve notamment:

189
-Des sérotoninomimétiques directs dont l'effet principal est la stimulation directe des
récepteurs sérotoninergiques, sont des agonistes des récepteurs 5-HT1D (agents
antimigraineux: « -triptans ») et des récepteurs 5-HT1A (anxiolytiques: buspirone).
-Des sérotoninomimétiques indirects agissent par l'intermédiaire de la sérotonine
endogène en augmentant sa synthèse, ou en inhibant sa recapture (antidépresseurs de
type fluoxétine) ou son catabolisme (inhibiteurs de MAO-A: Moclobémide)
-Des antagonistes de la sérotonine :
• Antagonistes 5-HT2 comme agents antipsychotiques atypiques (clozapine,
olanzapine, etc.)
• Antagonistes 5-HT3 comme agents antiémétiques: « -sétron » (ondansétron, etc.)

d) Opioïdes endogènes
Ce sont des peptides qui agissent comme neuromédiateurs, neurohormone ou
modulateurs d’autres neuromédiateurs.
La morphine mime les effets des opïoïdes endogènes…

On distingue 3 groupes:
-enképhaline et dynorphine: présentes dans le SNC
-β-endorphine: formée dans les régions où surviennent les douleurs (lors d’une
amputation violente d’un membre, etc…)
(endorphine vient du mot « morphine » et « endogène »).

Rc et effets
3 types :
-Les récepteurs µ : grande affinité pour la β-endorphine, l’enképhaline et les
médicaments opioïdes (dérivés de la morphine)
-Les récepteurs δ : affinité particulière pour la dynorphine
-Les récepteurs k (kappa) : affinité particulière pour l’enképhaline

Ce sont des récepteurs couplés aux protéines G inhibitrice. Pour chacun de ces 3 types
de récepteurs, il a été démontré l'existence de plusieurs sous-types.

Les premières endorphines ont été découvertes par John Hughes et Hans Kosterlitz dans
le cerveau d'un cochon. Ils appelèrent celles-ci enképhalines (du grec egkephalos: dans la
tête).
D'après une étude, il a été démontré que ces récepteurs opiacés provoquaient chez les
mammifères des sensations de plaisir.
Une expérience consistait à présenter à un rat une petite pédale qui en l'actionnant
transmettait une décharge électrique activant ces récepteurs. Le rat actionne tout
d'abord la pédale par hasard, puis rapidement l'animal comprend et appuie de plus en
plus fréquemment, jusqu'à ne plus se nourrir et finit par mourir.

Rôle des endorphines :

-Atténuation de la douleur
190
-Réduction du stress
-Contrôle de la respiration (dépression respiratoire)
-Contrôle du transit gastro-intestinal (constipation)
-Modulation de la réponse hormonale et immunitaire
-Sensations de plaisir
-Cause le sommeil

Libérées en forte quantité, elles peuvent créer un sentiment d'euphorie. Les coureurs de
fond parlent même d'extase suite aux libérations importantes d'endorphines résultant
de leurs gros efforts. Une sensation proche de la prise de drogue à la différence que les
endorphines sont toujours bénéfiques pour l'organisme.

e) Opioïdes exogènes
Morphine
Très clairement la pharmacologie des récepteurs aux opiacés est issue d'une bonne
connaissance des propriétés pharmacodynamiques de la morphine très vite classées par
le thérapeute en effets bénéfiques:
analgésie, inhibition de la motricité intestinale et des secrétions
et effets indésirables:
dépression respiratoire, effet sur l'humeur, dysphorie, dépendance physique, tolérance.

Agonistes des rc µ
De nombreux produits, essentiellement utilisés pour leurs propriétés analgésiantes et/ou
anesthésiantes, ont été obtenues en simplifiant progressivement les structures
chimiques. Tous ces produits présentent une forte affinité pour le(s) récepteur(s) m
(péthidine, méthadone, etc.). Tous ces agonistes sont aujourd'hui classés en
pharmacologie clinique en fonction de leur puissance relative analgésiante (par rapport à
la morphine), leur degré d'induction de dépression respiratoire et leur pouvoir
psychomimétique ou psychodysleptique.

→FIN DU CHAP 2 Voir les schémas du prof !

191
Chap3. Absorption digestive
Rappels : lire les dia, pas à l’exam !

Chap4. Le sang
A. Intro
Volume sanguin total de l’homme adulte: 5 à 6 litres (8% poids)
Le sang joue plusieurs rôles fondamentaux:

1) Transport :
- De l’oxygène et du CO2
- Des substances alimentaires (de l’intestin aux organes)
- Hormones et ions
- Produits de métabolisation (au foie, aux reins et poumons)

2) Homéostasie : Participe à la « constance » de certains paramètres ;

- L’équilibre acido-basique et le pH (système tampon)
- Les concentrations en albumine, glucose
- L’équilibre hydrique
- La température

3) Immunité :
- Immunité spécifique (lymphocytes et anticorps)
- Immunité non spécifique (système du complément, monocytes, granulocytes
neutrophiles)

4) Coagulation : Protection contre les déperditions liées à une lésion vasculaire

Le sg contient du plasma (55%) et éléments figurés (45%)

192
 1. Le plasma
Ds le plasma :
-90% eau
-10% ions, prot, gaz dissous, prot nutritives,…
Les prot principales sont l’albumine, les facteurs de coagulation et le fibrinogène

a) Cmt obtenir du plasma ?

Lorsque le sang coagule, un caillot se forme et le fibrinogène du plasma est consommé.
On obtient ainsi un liquide jaunâtre au-dessus du caillot, le sérum, qui contrairement au
plasma, ne contient pas de fibrinogène.

Par contre, si on ajoute un anticoagulant (citrate de sodium, héparine…) au sang, le

caillot ne se forme pas. Après sédimentation ou centrifugation, on peut distinguer le
plasma et les différents éléments cellulaires.

b) Les constituants inorganiques : électrolytes

Les électrolytes, présents dans le plasma sous forme d'ions dissous, interviennent dans
le maintien de l'équilibre osmotique du sang et du liquide interstitiel (Na+, K+, Cl-) .

Les ions bicarbonates et les ions sodium ont un effet tampon qui contribue à maintenir
le pH du sang entre 7,35 et 7,45.

L’excitabilité membranaire des cellules musculaires et nerveuses dépend de la

concentration des principaux ions (Na+, K+, Mg2+, Cl-) dans le liquide interstitiel, laquelle
reflète celle du plasma.
Les électrolytes (Ca2+, Mg2+, PO42-, Fe2+, Cu2+) sont également indispensables à l’activité
de beaucoup d’enzymes.

193
Les concentrations de Na+, Ca2+ et Cl- sont plus élevées dans le plasma que dans les
cellules. C’est le contraire pour K+, Mg2+ et PO42-.

Ions principaux en extracell : Na+, Ca++, Cl- et HCO3-

En intracell : K+, Mg++ et PO4--

Le potassium intervient dans les phénomènes suivants :

- Entretien d'un gradient ionique et donc la polarisation membranaire
- Contraction musculaire
- Automatisme cardiaque
Le rôle du potassium est capital. La concentration de K+ dans le plasma sanguin (ou
kaliémie) est très intimement régulée, de sorte que ce taux reste dans une fourchette
précise de 3,5 à 5 mmol/l.
Les variations pathologiques de la kaliémie (hypokaliémie et surtout hyperkaliémie) sont
des troubles sévères susceptibles d'entraîner des anomalies fatales du rythme
cardiaque.

c) Constituants organiques : déchets azotés, glucose et

prot

 Déchets azotés : urée, Ac urique et créatinine

Ils sont tous éliminés par le rein.
Urée provient de la métabo des AA au nv du foie.
Ac urique provient de la métabo des nucléotides (purines) ou alimentation (viande) aussi
synth ds le foie. Eliminé par le rein et un peu ds intestin où il est transfo en allantoïne par
des uricases (enz bacté). Chez la femme uricémie> 60mg/L vs >70mg/L chez homme.

Hyperuricémie : crise de goutte

194
Si excès de viande et poisson, augm du cata d’ac nucléique endogène (cancer), défaut de
sécrétion tubulaire ou lors d’une insuffisance rénale.
En pH physio, l’ac urique est sous forme d’urates !

Symptômes de la crise de goutte :

- arthropathies (arthrite goutteuse)
- lithiase rénale par formation de
cristaux dans les reins, appelés
calculs rénaux.
La manifestation clinique la plus
caractéristique est une monoarthrite aiguë
du gros orteil. Très douloureux !
Si sur la peau= tophi suite à une
hyperglycémie chronique.

Régime anti-goutte :

Créatinine : marqueur de la fct rénale, son augm est le signe d’une insuffisance rénale.

195
La créatine est un AA synth àpt Arg et Gly et apportée par l'alimentation, notamment la
viande et le poisson.
Elle se retrouve principalement au niveau des muscles.
La phosphocréatine (PC) ou phosphate de créatine est une molécule de créatine
phosphorylée sous l’action de l’enzyme CPK (créatine phosphokinase) riche en énergie.

Contraction muscu :
Génération ATP par 3 voies :
- Interaction ADP et créatine-P
- Respi cell aérobie
- Respi cell anaérobie

En attendant que les voies métabo s’adaptent à la demande accrue en énergie, la

créatine-P peut rapidement céder son -P à ADP pour prod ATP. C’est rapide, mais
processus limité, car les réserves de créatine-P sont limitées. Donc la respi cell prend le
relais.

La créatine est prise en complément alimentaire par certains sportifs, mais bénéfice que
pour les efforts de courte durée ! Elle n’améliore pas les sport endurance, car besoin de
respi cell. Prudence ds leur utilisation, car augm du tx de créatinine ds le sg→ marqueur
d’insuff rénale, donc diagno erroné !

Créatine phosphokinase (CPK) : enz qui assure le transfère d’un groupe -P sur la créatine
Elle existe sous 3 formes :
- CPK-BB : ds le cerveau
- CPK-MB : ds le cœur
- CPK-MM : ds les muscles
Donc présente ds les endroits où il ya forte demande en énergie.
CPK sg est faible, car enz agit ds les tissus !
Si présence ds le sg, il ya un dégât tissulaire (cœur, muscle, cerveau). Augm de CPK sg
peut être lié à infar myocarde (type MB), atteinte musculaire (type MM), atteinte des
méninges (type BB).

196
La créatinine : déchet métabo de la créatine et créatine-P

La créatinine est généralement produite par le corps à un taux constant, fonction de la

masse musculaire, pour un individu donné.
Elle est éliminée dans sa totalité par le rein. Le glomérule en filtre une très grande
partie, le reste étant sécrété par les tubules. Elle n'est par contre pas réabsorbée dans le
sang au niveau du rein.

Très bon indicateur de la fct rénale

-Clairance en créatinine : rapport créa sg/urinaire
-Créatininémie : dosage ds sg (6-12mg/L chez homme et 4-10mg/L
chez femme)
-Créatininurie : dosage urinaire→ qt de créatinine retiré du sg par les
reins. Entre 80-120mL/min

La formule de Cockcroft-Gault estime la clairance de la créatinine. Cette clairance étant

très proche du débit de filtration glomérulaire, elle renseigne sur l'état de la fonction
rénale.
!!Usage limité de la formule : pas chez les
enfants, femme enceinte, personne âgée,
obèse, anorexique et cirrhotiques. Donc
obligé d’évaluer la créatinine sur les urines
de 24h.

 Le glucose
Chez le sujet normal à jeun, la glycémie est comprise entre 0,7 et 0,9 g/l.
Après un repas riche en glucides, elle peut s’élever jusqu’à 1,2 à 1,3 g/l mais doit revenir
à la normale à jeun après 2 heures.

 Les prot plasmatiques

Pls fct : maintient de la Posmotique des vaisseaux, le transfert de molécules, défense
immunitaire humorale, coagulation sanguine

197
Il existe dans le plasma environ une centaine de protéines différentes. La concentration
des protéines totales est de 60 à 80 g/l. Elles représentent la plus grande partie des
substances dissoutes dans le plasma.
Les protéines plasmatiques peuvent être
séparées en cinq familles:
- l’albumine (60%)
- les α1 – globulines (4%)
- les α2 – globulines (8%)
- les β – globulines (12%)
- les γ – globulines (16%)

198
Pour α2 globulines : retenir que dosage sg entre 5-11g/L, mais ce tx peut diminuer si
dénutrition, fuite rénale, hémolyse, insuff hépatique et déficit congénital.
On obs une augm du tx en cas de syndrome inflammatoire ou néphrotique.

2. Les éléments figurés du sang

a) Constituants cellulaires
1) Globules rouges ou hématies ou érythrocytes (à peu près 99 %). Ces corpuscules sont
sans noyau ni organelles, donc ne sont pas des cellules proprement dites. Ils contiennent
l'hémoglobine. Leur durée de vie est de 120 jours.

2) Leucocytes ou globules blancs (0,2 %), qui servent dans le système immunitaire à
détruire les agents infectieux. Les leucocytes sont un ensemble hétéroclites de cellules :
-les granulocytes ou polynucléaires (neutrophiles, éosinophiles, basophiles),
-les lymphocytes (B: fabriquent les anticorps, Tcytotoxiques/Thelper/Tsuppresseur),
-les monocytes et macrophages (fonction de phagocytose).

199
3) Thrombocytes ou plaquettes sanguines ou plaquettes (0,6 - 1,0 %). Ce sont des
fragments de cytoplasme dépourvus de noyau provenant de leurs précurseurs, les
mégacaryocytes (cellules géantes de la moelle osseuse).
Plak dure 10j et jouent un rôle majeur ds la coagulation !

Formation des plak : maturation du mégacaryocyte qui cède des fragments de son
cytoplasme (plak)

Cells oranges (acidophiles) : GR dépourvus de noyau

Cells mauves (basophiles) : famille des GB
G : plak qui sont des morceaux de cytoplasme provenant des mégacaryocytes !

b) Formules sanguines
Hémogramme : donne des info sur les éléments figurés du sg

Hémoglobine varie selon sexe et âge. Femme enceinte : cas particulier (11g/dl), car
hémodilution du vol circulant pour alimenter le fœtus.
Hématocrite : vol de GR/vol de sg tot
VGM est un indicateur d’anémie
CCMH : C massique d’hémoglobine contenue ds vol de GR
TCMH : masse moy hémoglobine ds un GR
200
Numérotation des lignées blanches:

Une augmentation des GB au nv des :

-PNN : signe infection, fumeur, patients sous corticoïde, leucémie.
-PNE : signe allergique, colite ou parasitose
-PNB : leucémie, cirrhotiques, prob thyroïde.
-L : maladie virale
-M : mononucléose, après anémie, leucémie

Numérotation plaquettaire :

Si vous avez trop de plaquettes (hyperplaquettose ou thrombocytose) cela peut

entraîner un caillot qui bouche le vaisseau : c'est une thrombose.
Si vous n'avez pas assez de plaquettes (thrombopénie) cela peut au contraire entraîner
des saignements soit sous la peau autour de chaque petit vaisseau : c'est le purpura, ou
des ecchymoses, ou dans le nez : épistaxis, ou des hémorragies.

c) Développement des cells sanguines

Toutes les cellules sanguines se
développent dans la moëlle osseuse,
à partir de cellules-souches
multipotentes.

Sous l’influence de certaines

cytokines, ces cellules souches
peuvent se différentier pour générer
les différents éléments figurés du
sang.

Les cellules souches se différencient

en progéniteurs qui eux-mêmes
donneront lieu à trois processus de
différenciation :
-l'érythropoïèse
-la leucopoïèse comprenant la
granulopoïèse
-la trombocytopoïèse
201
La cellule souche
Une cellule souche est une cellule indifférenciée se caractérisant par
-sa capacité à engendrer des cellules spécialisées en se différenciant
-sa capacité à se multiplier quasi infiniment à l'identique (auto-renouvellement),
notamment en culture.

1) Les cellules souches totipotentes : elles peuvent seules conduire au développement

d’un être humain. Il s’agit de l’œuf fécondé et des cellules de l’embryon dans les quatre
premiers jours de sa croissance (morula de 2 à 8 cellules). C’est à ce stade que l’on peut
pratiquer le clonage reproductif par scission embryonnaire.

2) Les cellules souches pluripotentes qui ne peuvent pas produire un organisme entier.
Dans l'embryon de cinq à sept jours, il existe un amas de cellules (masse cellulaire
interne) capables de produire pratiquement tous les tissus sauf le placenta. Elles ne
peuvent donc plus produire un embryon viable. On dit que ces cellules sont
pluripotentes. Ces cellules sont aussi appelées cellules souches embryonnaires.

3) Les cellules souches multipotentes : présentes dans l’organisme adulte, elles sont à
l’origine de plusieurs types de cellules différenciées mais qui conservent leur capacité à
s'auto-renouveler. La moelle osseuse et le sang du cordon ombilical sont
particulièrement riches en cellules souches adultes. Les cellules hématopoïétiques des
mammifères, par exemple, donnent des globules rouges, des plaquettes, des
lymphocytes T ou B, des macrophages, mais elles ne peuvent pas donner des cellules
musculaires.

4) Les cellules souches unipotentes ne peuvent produire qu'un seul type cellulaire (tout
en s'auto-renouvelant) comme la peau, foie, muqueuse intestinale, testicule. Certains
organes, tels que le cœur et le pancréas, ne renferment pas de cellules souches et n’ont
donc aucune possibilité de régénération en cas de lésion.

Les processus de différenciation

 L'érythropoïèse est l'ensemble des processus cellulaires se déroulant
normalement dans la moelle osseuse sous la dépendance de l'érythropoïétine et
qui, à partir du proérythroblaste aboutissent au globule rouge adulte (voir partie
érythrocytes).

 La leucopoïèse, ou leucocytopoïèse est la fabrication des leucocytes ou globules

blancs. Chaque type de leucocyte a des mécanismes et une durée de fabrication
qui lui sont propres.
• La granulopoïèse, qui concerne les granulocytes ou polynucléaires dure
environ 10 jours. Les polynucléaires naissent dans la moelle, puis leurs
granulations se différencient (neutrophiles, acidophiles ou éosinophiles et
basophiles) et le noyau devient multilobé. Les précurseurs des granulocytes
s’appelent myéloblastes et myélocytes.

202
 • Les monocytes (gros leucocytes à noyau excentré) sont issus de monoblastes,
eux-mêmes transformés en promonocytes. Ils se forment très rapidement
dans la moelle osseuse (environ 24 heures), séjournent 2 à 3 jours dans le sang
puis passent dans les tissus ou ils se modifient pour devenir des macrophages.
• Les lymphocytes issus des lymphoblastes ne deviennent fonctionnels qu'après
leur passage dans les tissus lymphoïdes : moelle osseuse pour les LB
(lymphocytes B), thymus pour les LT.

 La thrombocytopoïèse est le processus permettant la fabrication des plaquettes.

Ces cellules anucléées sont des « fragments » d’énormes cellules-mères, les
mégacaryocytes.

Schéma résumé du dvlp des cells sanguines :

B. Erythrocytes

1. Généralités
Ne sont pas des cellules au sens stricte car il leur manque le noyau.
Leur tâche principale est d’assurer le transport de l’oxygène et de l’anhydride
carbonique des poumons aux tissus périphériques et vice-versa.
Un érythrocyte parcourt 400 km durant sa vie…
La liaison au gaz s’effectue grâce au constituant le plus important, la protéine
d’hémoglobine qui confère aux érythrocytes et aux sang total leur couleur rouge.

Les érythrocytes ont également d’autres fonctions:

-Participent à la régulation du pH grâce au pouvoir tampon de l’hémoglobine.

203
-Portent à leur surface les antigènes des groupes sanguins.

Numération des érythrocytes:

4,0 à 5,0.106 /mm3 (ou µl) chez la femme
4,5 à 6,0.106 /mm3 (ou µl) chez l’homme

Dans un microvolume, tel qu’une tête d’épingle, il y a 5 millions d’érythrocytes.

Pour maintenir cette concentration constante, chaque seconde 2,5 millions
d’érythrocytes sont formés dans la moelle osseuse… et autant d’érythrocytes âgés sont
détruits.

2. Développement des érythrocytes: érythropoïèse

Chez l’adulte, l'érythropoïèse a lieu essentiellement au niveau de la moelle osseuse.
Elle fait appel à une succession de différenciations progressives depuis la cell souche
hématopoïétique initiale jusqu’à l’érythrocyte.
EPO formée ds les reins stimule l’érythropoïèse.

Voir cours histo :

La cellule souche multipotente est une grosse cellule de la lignée cellulaire BFU-E (burst
forming unit erythrocyte). Elle génère des précurseurs des érythroblastes, les CFU-E
(colony forming unit erythroid).
Au cours de ce processus, les cellules deviennent progressivement sensibles à
l'érythropoïétine (EPO), avec apparition d'un récepteur spécifique.

La maturation passe ensuite par le pro-érythroblaste (P-E :

grande cellule très basophile avec des excroissances en forme
d'oreille et un noyau rond nucléolé).

Puis l'érythroblaste basophile (E-B : cellule plus petite, encore

très basophile, au noyau plus petit sans nucléole).

Puis l'érythroblaste polychromatophile (E-P : cellule plus petite,

proche de celle d'une hématie, au cytoplasme mélangé à la fois
basophile et acidophile, correspondant à l'apparition
d'hémoglobine).

204
Cet érythroblaste se transforme en réticulocytes après l'expulsion du noyau : quelques
fragments d'ARN et des mitochondries donnent un aspect un peu bleuté au cytoplasme.
Ils confèrent au réticulocyte un aspect réticulé (petits filets)
Enfin, l'hématie caractéristique.

Schéma résumé des stades morphologiques de la différenciation des GR :

3. Vitamine B12 (cobalamine)

Symptôme typique d’une carence en vitamine B12 = anémie pernicieuse
=> Rôle dans l’érythropoïèse

En fct du -R associé au Co, on a diff types de vit B12

205
 a) Absorption et transport
La vitamine B12 doit se lier au facteur intrinsèque (FI),
produit dans les cellules bordantes de l’estomac.
Qd on la consomme, elle se lie à la prot R de la salive→
empêche la dégradation de vit B12 ds milieu acide de
l’estomac.
Le complexe formé migre dans l’intestin grêle.

C’est dans l’iléon qu’à lieu l’absorption active.

Dans les cellules de la muqueuse intestinale, la
vitamine B12 se lie à sa protéine de transport
transcobalamine et est ainsi libérée dans la circulation
sanguine.
La transcobalamine appartient à la fraction des β-
globulines plasmatiques.

b) Réaction dépendante de la

vit B12
La vitamine B12 sert de co-enzyme à la synthèse de
méthionine à partir d’homocystéine grâce à un transfert
d’un groupement méthyl provenant de l’acide méthyl-
tétrahydrofolique qui se transforme en acide
tétrahydrofolique (THF) qui est la forme active de l’acide
folique .

Le THF formé joue un rôle décisif dans la biosynthèse des

nucléotides (puriques et pyrimidiques).
=> Collaboration étroite entre acide folique et vitamine
B12.

c) Carence en vitB12
- Carence en THF actif
- Altération de l’érythropoïèse
- Anémie mégaloblastique

Cette dernière est une diminution du nombre de globules rouges produits qui doivent
cependant continuer à assurer le transport de tout l’oxygène nécessaire. La conséquence
en est que les globules rouges moins nombreux (anémie) deviennent plus gros
(mégaloblastique). Ce type de déficit et d’anomalie des globules rouges est appelé
anémie mégaloblastique.
Elle s’observe aussi lors de carence en acide folique.

206
Si la cause de l’anémie mégaloblastique est un déficit en vit. B 12, on appelle ça anémie
pernicieuse. Outre l’anémie mégaloblastique, la carence en vit. B12 entraîne également
des perturbations neurologiques qui ne sont pas observées lors de carence en acide
folique (ce qui permet de faire la différence).

Chez l’homme sain, une carence en vit. B12 est rare. On observe plus souvent un déficit
en facteur intrinsèque qui peut avoir différentes causes: gastrite chronique atrophique
(cellules bordantes lésées par des autoanticorps), gastrectomie (ablation d’une partie ou
de la totalité de l’estomac).
Une faible acidité de l’estomac peut altérer la sécrétion de facteur intrinsèque. Donc la
prise d’oméprazole peut conduire à déficit de facteur intrinsèques.

Diagnostique de l’anémie mégalo :

réalise un myélogramme qui montre des
mégaloblastes ds la moelle osseuse, donc
trouble de la synth de l’ADN du futur GR.
Les cells sont prélevées par ponction ds l’os
du sternum ou hanches, étalements sur lame
pour observer au microscope.

Besoins journaliers de vit B12 :

1-2 µg (couverts par la nourriture).
La vitamine B12 est synthétisée exclusivement par les micro-organismes et ne se trouve
que dans les aliments d’origine animale, comme les viandes, le poisson, le lait, les œufs
et le fromage.
Les végétariens doivent faire attention de ne pas développer une carence en vitamine
B12.

4. Le métabolisme particulier des érythrocytes

Les érythrocytes présentent des particularités métaboliques de la glycolyse et de la voie
des pentoses du fait de l’absence de nombreux organelles

L’érythrocyte repose uniquement sur la glycolyse anaérobie pour le gain d’ATP.

-Glucose est la seule source d’énergie. Il pénètre INDEPENDAMMENT de l’insuline.
-Les érythrocytes consomment 30g de glucose par jour.

Utilisation de l’ATP formé:

-Pour la Na+/K+ ATPase:
Dans l’érythrocyte, le K+ est abondant et le Na+ est en faible concentration. Dans le
plasma, c’est l’inverse. Pour maintenir ces concentrations, la Na+/K+ ATPase expulse le
Na+ et récupère le K+ en permanence.
-Pour la synthèse de glutathion: système de défense des érythrocytes contre les
oxydations.

207
 a) Glycolyse anaérobie
Glycolyse anaérobie mais production d’une seule molécule d’ATP (au lieu de 2 en
conditions normales)
Rôle du 2,3-biphosphoglycérate :
- Pas suffisant pour permettre la formation d’un ATP lors du passage au 3-
phosphoglycérate.
- Alors que normalement il se forme 2 ATP par molécule de glucose au cours de la
glycolyse anaérobie, il ne se forme plus qu’un seul ATP dans la glycolyse
anaérobie de l’érythrocyte.
- Modifie l’affinité du GR pour O2

208
La molécule de 2,3-biphosphoglycérate a une propriété particulière:
La liaison de l'oxygène est affectée par le 2,3-diphosphoglycérate, qui diminue l'affinité
de l'hémoglobine pour l'oxygène.
Inhibiteur allostérique: Il modifie la structure spatiale de l’hémoglobine qui ne sait plus
fixer l’oxygène.
L’oxygène est relâché au bénéfice du tissu!

b) Voie des pentoses-phosphate

Une partie du glucose (10%) emprunte la voie des pentoses-phosphates
La voie des pentoses-phosphates permet de générer deux molécules de NADPH/H+ par
molécule de glucose.
Ce NADPH/H+ est très important pour la régénération du glutathion qui fonctionne
comme réducteur et assure la protection de l’érythrocyte contre les oxydations
(comme dans le reste de l’organisme)!

209
 5. Le glutathion

a) Toxicité des produits d’oxydation: radicaux libres

Dans chaque cellule en contact avec l’oxygène, des radicaux libres de l’oxygène peuvent
se former. Il sont très réactifs à cause de leur électrons libres! Lésion des acides gras de
la couche lipidique des membranes (principalement des érythrocytes!).
Les érythrocytes transportant une grande quantité d’oxygène sont particulièrement
menacés! Importance du glutathion dans les érythrocytes.

Dans l’érythrocyte, des radicaux libres (anions superoxydes) peuvent se former, par
exemple lors de l’oxydation spontanée de l’hémoglobine (Fe2+) en méthémoglobine
(Fe3+).. qui ne devrait pas avoir lieu…

Les anions superoxydes peuvent réagir entre eux grâce à la superoxyde dismutase et
former du peroxyde d’hydrogène.

Le peroxyde d’hydrogène est ensuite réduit en eau par la glutathion peroxydase.

Une autre enzyme peut également jouer ce rôle, il s’agit de la catalase.

Que se passe-t-il si la glutathion peroxydase et la catalase ne désamorcent pas le

peroxyde d’hydrogène?
Le peroxyde d’hydrogène peut réagir avec le radical superoxyde pour former un radical
libre hydroxyle= responsable des dégâts: altérations (oxydation) des acides gras et
acides aminés→ lésions cellulaires .

210
Récap des mécanismes de protection des GR :
1. Glutathion comme donneur d’hydrogène pour les réductions protectrices contre les
oxydations.
2. La glutathion réductase et le NADPH/H+ pour la régénération du glutathion réduit à
partir du glutathion oxydé.
3. La superoxyde dismutase pour l’élimination des radicaux superoxyde.
4. La glutathion peroxydase et la catalase pour l’élimination du peroxyde d’hydrogène.

b) Structure et synth du glutathion

211
 c) Rôle et mode d’action glutathion
Le glutathion est réducteur grâce à son groupement thiol:
2 molécules de glutathion peuvent céder 2 électrons et 2 atomes d’hydrogène à une
autre substance oxydée.
Il se forme un dimère oxydé de glutathion avec un pont disulfure grâce à la glutathion
peroxydase

Le glutathion donne ses électrons pour réduire le peroxyde

d’hydrogène produit dans les érythrocytes en eau.
Ce peroxyde d’hydrogène est très toxique pour
l’érythrocyte.
La forme réduite du glutathion est régénérée grâce à la
glutathion réductase qui utilise le NADPH/H+ comme
coenzyme.

d) Altération du système
Favisme : le nom provient des crises hémolyse suite à la prise
de fève pd Antiquité, c’est un déficit en glucose-6P-
déshydrogénase.
-Une des maladies héréditaires les plus fréquentes
-100 millions de personne (40% en Sardaigne!)
-↓ NADPH/H+
-Pas de régénération de la forme réduite de glutathion
-Lésions des membranes des érythrocytes par les radicaux libres
-Anémie hémolytique sévère
Déficit en glucose-6P-déshydrogénase n’est pas tjrs signe de
maladie ! En fct de la sévérité du déficit on observe : des crises
d’anémie aigue ou des crise d’anémie chronique.

212
Facteurs déclenchant la crise :
- « Stress oxydant » : L'agression oxydante (infection, absorption de certains
médicaments comme l’aspirine, ingestion de fèves) entraîne un surplus de
mécanismes oxydatifs, qui ne sont plus contrôlés à l'intérieur du globule rouge.
Chaque variante de déficit en G6PD ne réagira pas de la même manière en
présence d'une agression: toutes les substances médicamenteuses dites toxiques
en cas de déficit en G6PD ne seront pas dangereuses chez tous les sujets
déficitaires. Elles sont cependant toutes à éviter, car la tolérance de chaque sujet
est imprévisible et ne peut pas encore être testée.
- Ingestion de fèves
- Médocs : sulfamidés antibactériens et hypoglycémiants, primaquine, aspirine…

e) Autres anti-oxydants : vit C et E

CH3  -tocop h érol

HO

H 3C O
CH3
CH3

OH OH

O O
HO CH O HO CH O
C C
H2 H2

HO OH O O

A cid e ascorb iq u e A cid e

d ésh yd roascorb iq u e

Le rôle de la vitamine E (liposoluble, constituant des membranes plasmiques) est de

protéger les acides gras insaturés (acide arachidonique) des oxydations par les radicaux
libres => antioxydant!
La vitamine C (hydrosoluble) est antioxydante par elle-même. Elle permet aussi de
régénérer la forme réduite de la vitamine E une fois que cette dernière a été oxydée.

6. Dégradation des érythrocytes

Après 120 jours, l’érythrocyte se dégrade.
Le « turn over » s’effectue dans la rate, le foie et la mœlle osseuse où se trouvent des
cellules du système mononucléaire phagocytaire (MPS).
Elles phagocytent les érythrocytes âgés qui ne sont plus performants. Les érythrocytes
sont lysés dans les phagolysosomes et leur constituant principal, l’hémoglobine, est
libérée pour être catabolisée (voir plus loin).

GR détruit ds la rate pour donner de la globine+ AA recyclés pour synth prot+ Fe

accumulé en ferritine et accumulé ds la moelle osseuse+ Hb transfo en bilirubine
éliminée ds le foie.

213
 C. Hémoglobine

1. Généralités
L’hémoglobine représente 88% du volume
des érythrocytes.
On peut estimer à 3 x 108 le nombre de
molécules d’hémoglobine et à 30 pg leur
masse dans un érythrocyte.
La concentration en hémoglobine dans le
sang est en moyenne de 12-16 g/dl chez la
femme et de 13-17 g/dl chez l’homme.
La fonction de l’hémoglobine:
-transport de l’oxygène et du CO2.
-maintien du pH sanguin grâce à son pouvoir tampon.

214
 2. Structure moléculaire
Molécule en forme de balle.
Constituée de 4 sous-unités.
Chaque sous-unité contient une chaîne peptidique de globine liée à un groupement
hème (noyau porphyrie).
Les sous-unités sont maintenues ensemble par des interactions ioniques et hydrophobes
et par des liaisons hydrogènes.

P
o
rp
hy
r
in
og
è
ne

a) Molécule d’hème H
2
C

La molécule d’hème possède un noyau porphyrie: formé de N

H H
N

quatre cycles pyrroles (noyau tétrapyrrolique) appelé H

C
2
C
H
2

porphyrinogène. H H
N N

C
H
Pour former une porphyrie, le porphyrinogène acquiert des 2

doubles liaisons supplémentaires (11, au total) et des C

H
2
H
è
me

chaînes latérales. H
C
H
C
H
3

H
Les doubles liaisons lui confèrent une coloration rouge. C
CCH
2

H
C
3
N N

Pour former l’hème, la porphyrie fixe un atome central de H

C F
e 2
+ C
H

Fe2+. Le fer central possède 6 possibilités de coordination N N

H
C
(liaisons datives, non covalentes). 4 des liaisons sont établies 3

C
C
H
3

avec les atomes d’azote des cycles pyrroles, une cinquième C

H
2
H
C
H
2

avec la globine (avec une histidine). Il reste une liaison de C

H
2 C
H
2

coordination libre… pour l’oxygène… C

H
3 C
H
3

La liaison de coordination libre de l’atome de Fe2+ permet de

fixer une molécule d’oxygène.
- Il y a 4 hèmes par molécule d’hémoglobine.
- 4 molécules d’oxygène peuvent se fixer par molécule
d ’hémoglobine.

b) Molécule de globine
La chaîne peptidique de la globine peut avoir une des structures primaires:
α, β, γ ou δ.
215
Une molécule d’hémoglobine possède 4 chaînes, dont deux sont toujours des chaînes α
et les autres chaînes sont de type β, γ ou δ.

On peut distinguer 3 sortes d’hémoglobine.

Hémoglobine de l’adulte (Hb A) :
- Hb A1 = α2β2 (98%)
- Hb A2 = α2δ2 (2%)
Hémoglobine foetale (Hb F)*:
- Hb F = α2γ2 (100%)

3. Biosynthèse
La biosynthèse de l’hémoglobine s’effectue majoritairement dans la moelle osseuse, au
sein des cellules précurseurs des érythrocytes (erythroblastes).
En effet, l’érythrocyte mature ne contient plus d’organelles (mitochondries et noyau) =>
il perd la capacité de synthétiser de l’hémoglobine.
Une petite quantité d’hémoglobine est également synthétisée dans le foie.

a) Synth de l’hème
1) Au sein de la mitochondrie :
Formation du δ-aminolévulinate à partir de succinyl-CoA (cycle de Krebs) et de glycine.
cycle du citrate

COO-
O
+
-
OOC C C C + H 3N C H
H2 H2 S CoA
H

Su ccinyl-C oA G lycine

-am in olévulinate CO2

synthase
H S -C oA

O
-
OOC C C C
H2 H2 C NH2
H2

-am in olévulinate

2) Le δ-aminolévulinate sort de la mitochondrie pour rejoindre le cytoplasme :

-Formation du porphobilinogène à partir de 2 molécules de δ-aminolévulinate

216
Saturnisme:
Chez un patient intoxiqué par le plomb (tuyauteries en plomb ou de l'écaillage des
peintures au plomb), on observe une accumulation de δ-aminolévulinate dans le plasma
et dans le sang.

Ensuite :
-Formation de la préuroporphyrinogène linéaire à partir de 4 molécules de
porphobilinogène.
-Cyclisation du préuroporphyrinogène
linéaire par déshydratation en
uroporphyrinogène III (noyau
tétrapyrrolique).
-L’ uroporphyrinogène III se transforme en
coproporphyrinogène III par 4
décarboxylations.

3) Le coproporphyrinogène III quitte le

cytoplasme pour rejoindre la
mitochondrie :
-Le coproporphyrinogène III est transformé
par oxydation en protoporphyrinogène IX
puis en protoporphyrie IX => La
protoporphyrie IX est la molécule qui va
recevoir l’atome de fer.

4) La ferrochélatase catalyse l’introduction

de Fe2+ dans le noyau protoporphyrie IX
pour former l’hème.

217
 b) Régulation de la synth de l’hème
La quantité d’hème synthétisée à un instant donné dépend de trois mécanismes de
régulation différents :

1) Rôle régulateur de l’hème

L’hème est un régulateur allostérique de l’enzyme-clé, la δ-aminolévulinate synthase.

2) Rôle régulateur de la pression partielle en oxygène

Une pression partielle diminuée en oxygène (en altitude) stimule la synthèse de l’hème.

3) Rôle régulateur du succinyl CoA

Le succinyl-CoA provient du cycle de Krebs.
S’il y a beaucoup d’oxygène :
- la chaîne respiratoire fonctionne a plein rendement
- le succinyl CoA poursuit le cycle du citrate
S’il y a peu d’oxygène :
- la chaîne respiratoire fonctionne au ralenti
- le succinyl CoA peut emprunter la voie de synthèse de l’hème

c) Perturbation de synth de l’hème : porphyrie

Chaque enzyme de cette voie biosynthétique peut manquer ou se trouver à faible
concentration ou inhibée provoquant une porphyrie.

Les porphyries sont des affections caractérisées par la formation, dans l'organisme, de
quantités massives de porphyrines. En effet, il y a accumulation de précurseur en amont
de l’enzyme inhibée ou déficitaire.
- Le signe commun des porphyries est la présence de porphyrines dans l'urine
(porphyrurie) et dans les fèces: elles prennent une coloration rougeâtre
anormale. Certains de ces états sont dus à des intoxications, d'autres constituent
de véritables maladies essentielles.
- Les précurseurs de l’hème s’accumulent dans les tissus,
en particulier la peau qui devient hypersensible à la
lumière: Risque de photodermatite (atrophie de la
peau).
- Formation de vésicules et parfois de nécroses graves à
la lumière.
- Des troubles neurologiques et des douleurs
abdominales peuvent être observés.

Se traitent par transfusions sanguines!

Il y a huit enzymes dans le chemin biosynthétique de l'hème ; la première et les trois

dernières sont dans la mitochondrie, alors que les quatre autres sont dans le cytosol :

218
Les porphyries peuvent être la conséquence d’un déficit d’une de ces 8 enzymes
intervenants dans la biosynthèse de l’hème.

2 grands groupes de porphyrie en fct du tissu concerné :

1. Les porphyries hépatiques:
2. Les porphyries érythropoïétiques

Petites anecdotes :
-La maladie a donné lieu aux légendes sur les vampires
-Vincent van Gogh : on suppose qu'il traversait une crise de porphyrie (atteinte
neurologique) lorsqu'il s'est coupé l'oreille droite pour la donner à une prostituée.

219
 d) Synth de la globine
Les chaînes peptidiques sont synthétisées au niveau des ribosomes.
Comment se fait la « jonction » entre les chaînes peptidiques et l’hème?
L’hème quitte la mitochondrie pour rejoindre la chaîne de globine et former un
monomère d’hémoglobine.
Quatre monomères s’assemblent pour former une molécule tétramérique

4. Métabolisme du fer→ tuyau !

Schéma tuyau du prof !
Le contenu total de Fer dans le corps est de 3 à 5 g.
Il constitue l’atome central des porphyrines comme l’hémoglobine, la myoglobine et les
divers cytochromes.
Il constitue également des complexes fer-soufre dans les complexes I, II et III de la chaîne
respiratoire.

Il possède trois fonctions biochimiques:

1. Transport de l’oxygène sous la forme d’hémoglobine dans les érythrocytes et mise en
réserve de l’oxygène sous la forme de myoglobine dans les muscles.
2. Transport des électrons, principalement dans la chaîne respiratoire.
3. Participation à des réactions d’oxydoréduction catalysées par des oxydoréductases.

a) Absorption du Fe
Nous ingérons quotidiennement 10 à 20 mg de fer.
Seulement 1 mg est absorbé (soit 5 à 10 %). Dans le cas de carence en fer, le taux
d’absorption peut atteindre 40%!
Dans l’alimentation, le fer se trouve sous la forme de fer ferrique (Fe3+) qui est mal
absorbé.
- Il est réduit en fer ferreux (Fe2+) par des réducteurs comme la vitamine C ou des
groupements –SH d’acides aminés comme la cystéine.
- Alors survient l’absorption.
- Dans les entérocytes de la muqueuse intestinale, le Fe2+ est oxydé en Fe3+ par la
céruloplasmine.

220
 - Le Fe3+ est libéré dans le sang. Une partie reste dans les entérocytes et se lie à
une apoferritine pour constituer la ferritine = réservoir de fer. Ainsi, si
l’organisme a besoin de Fer ultérieurement, la ferritine muqueuse (= ferritine des
cellules intestinales) peut être mobilisée.

Céruloplasmine
La ferroxidase ou ferroxydase est le nom officiel de la céruloplasmine.
Il s'agit d'une glycoprotéine de la classe des oxydoréductases, donc une enzyme. C'est
également une protéine de transport : elle transporte 90 % du cuivre du sang (Cette
molécule transporte 7 à 8 ions par molécule). Cette enzyme est aussi impliquée dans le
métabolisme du fer avec comme cofacteur le cuivre selon la réaction suivante :
4 Fe2+ + 4 H+ + O2 <=> 4 Fe3+ + 2 H2O

Apoferritine-ferritine
La ferritine, protéine de réserve du fer, joue un rôle clé dans le métabolisme de celui-ci.
Son aptitude à séquestrer le fer lui donne une double fonction de détoxification du fer et
de réserve. La concentration de ferritine sérique est le reflet des réserves tissulaires
directement mobilisables.
Des carences en fer entraînent une diminution de ferritine plasmatique.
=> Diagnostic de carence en fer.

b) Transport du Fe
Le transport du fer dans le sang est assuré par la transferrine: glycoprotéine formée dans
le foie.
Les ions Fe3+ quittent les entérocytes et se lient à l’apo-transferrine pour former une
molécule de transferrine.

221
La transferrine appartient aussi au groupe des protéines de la phase aiguë de
l’inflammation « négative »: au cours des réactions inflammatoires, sa concentration
diminue dans le plasma.

Une molécule de transferrine peut lier 2 ions de fer.

1/3 seulement des sites de liaison des molécules de
transferrine est occupé par le fer. Les 2/3 des sites restant
représentent la capacité « latente » de liaison.
La transferrine se lie à un récepteur spécifique (récepteur
à transferrine), principalement au niveau de la membrane
plasmique des hépatocytes.

c) Stockage du Fe
Par ferritine et hémosidérine
Une fois liée à son récepteur spécifique au niveau de la
membrane plasmique des hépatocytes, le complexe récepteur-transferrine est
internalisé.
A l’intérieur de la cellule, le complexe se dissocie.
- Le fer se lie alors à l’apoferritine pour former la ferritine hépatique.
- L’apotransferrine est à nouveau libérée dans la circulation.

222
La ferritine est la principale forme de stockage du Fer.
=> Sa concentration plasmatique représente l’état de
saturation des stocks en fer (une carence en fer se
traduit par une diminution de ferritine plasmatique).

Lorsque la ferritine est saturée, le fer se fixe à

l’hémosidérine. Le fer stocké dans l’hémosidérine est
difficile à mobiliser et à réguler. L’hémosidérine est
plutôt destinée à capter le fer en cas de surcharge.

Le corps d’un adulte contient 5 g de fer:

-60-75% dans l’hémoglobine.
-10-20% dans les tissus sous forme de réserve
(ferritine et hémosidérine): foie, cœur, moelle
osseuse et phagocytes mononucléaires.
-5-15% dans la myoglobine et enzymes.

d) Fe et alimentation
Le fer est présent dans l’organisme en très petite
quantité : 4-5 g chez l’homme et 2,5 g chez la
femme.
Le fer apporté par l’alimentation est plus ou moins
bien absorbé.
On en distingue deux sortes :
- le fer héminique présent dans l'hémoglobine et la myoglobine c'est à dire dans le
sang de la viande et les poissons, bien absorbé par l’organisme (10 à 30 % est
absorbé).
- le fer non héminique qui se trouve dans les céréales, les légumes secs, les fruits,
les légumes et les produits laitiers. Il est peu disponible: seuls 1 à 5 % est absorbé.

223
De tous les aliments minéraux, le fer est celui dont la satisfaction des besoins
physiologiques par les apports alimentaires soulève le plus de difficultés.

Dans les pays en développement la carence

en fer est très répandue car l’alimentation
n’en apporte pas suffisamment.

Cependant même dans les pays

industrialisés où les aliments riches en fer
sont abondants, la carence en fer existe
chez les groupes les plus exposés, les
femmes enceintes et les enfants, à qui on
doit parfois donner des suppléments en fer.

Les aliments les plus riches en fer sont les

abats, les viandes et les légumes secs.
Attention, les légumes verts, notamment les
épinards sont plutôt pauvres en fer,
contrairement à ce que Popeye croit…

Remarques:
L’absorption du fer dépend aussi de la nature du repas et de présence dans le repas de
substances qui favorisent ou freinent l’utilisation du fer par l’organisme ; ainsi la
vitamine C stimule l’absorption du fer alors que le thé, le café et certaines fibres
alimentaires gênent son absorption.
Les grands buveurs de thé peuvent avoir une anémie…
Les tannates présents dans le thé et le café forment des complexes insolubles avec les
sels de fer et en diminuent leur biodisponibilité.

e) Récap du métabo du Fe

224
 f) Carences en Fe
1) Carence d’apport (manque dans l’alimentation).
2) Carence due à des pertes sanguines (par exemple, un saignement discret mais
prolongé d’un ulcère gastrique. La femme lors de ses règles).

Lorsque les besoins en fer ne sont pas satisfaits apparaît une carence en fer qui peut
avoir de nombreuses conséquences sur la santé.
- La plus connue est l’apparition d’une anémie (par carence en fer ou ferriprive) qui
doit être traitée.
- D’autres conséquences moins visibles de la carence en fer sont une capacité
physique réduite à l’effort, une fatigabilité, une diminution des performances
intellectuelles, une moindre résistance aux infections et des perturbations au
cours de la gestation.

Anémie ferriprive
Anémie chronique, d'évolution chronique et insidieuse, par carence en fer
(déperdition, augmentation des besoins ou défaut d'apport et/ou d'absorption)

Lorsque les réserves en fer sont épuisées, l’hémoglobine ne peut plus être synthétisée.
Or c’est l’hémoglobine qui donne la couleur aux érythrocytes et qui est le constituant
majeur (80%).
- Les érythrocytes sont hypochromes (peu colorés): c’est-à-dire contenant peut
d’hémoglobine.
- Les érythrocytes sont microcytaires: la taille des hématies (VGM: Volume
globulaire moyen < 80 femtolitres ou μm³) est inférieure à la norme!

Etiologie/ causes :
1) Saignements chroniques au niveau
• Tractus digestif :
- Œsophage: varices œsophagiennes

225
 estomac: hernie hiatale, ulcère gastro-duodénal, tumeur gastrique,
-
gastrite, angiodysplasie, maladie de Ménétrier
- grêle: angiodysplasie duodénale, ankylostomiase, Meckel
- voies biliaires: lithiase cholédocienne, ampullome vatérien
- côlon: tumeur colique, angiodysplasie colique, diverticulose, polype
- rectum: angiodysplasie, tumeur, hémorroïdes, ulcérations
thermométriques
• Appareil génital féminin : ménorragies, cancer, fibrome

2) Malabsorption du fer: maladie cœliaque, maladie de Biermer, gastrectomie, pica,

scorbut.
3) Carence d'apport en fer, malnutrition.

Symptômes : initialement asymptomatique

-Syndrome anémique - Asthénie - Pâleur - Dyspnée d'effort - Tachycardie
-Troubles phanériens et muqueux - Fragilité des ongles et des cheveux
-Troubles neuropsychiques - Apathie - Céphalées - Irritabilité - Troubles de concentration
-Symptômes liés à une cause de saignement : ulcère, varices œsophagiennes

Examens biologiques:
-Anémie (< 10 g/dl chez la femme, < 12 g/dl chez l'homme): microcytaires, hypochromes
-Fer sérique abaissé,
-Ferritinémie abaissée (le meilleur test d'évaluation des réserves),
-Transferrine augmentée: capacité de fixation de la transferrine augmentée,
-Recherche de sang dans les selles.

Conduite à tenir :
-Démarche étiologique (essentielle), bien évaluer une étiologie apparemment évidente
(hémorroïdes, hémorragies gynécologiques peu abondantes non corrigées par un
traitement substitutif) .
-Transfusion.
-Sels ferreux, idéalement associé à de l'acide ascorbique (augmente l'absorption).
Disponible par voie intramusculaire en cas de malabsorption.

g) Trop de Fe : hémochromatose
Maladie génétique grave due à une hyperabsorption digestive entraînant une
accumulation du fer dans l'organisme, en particulier dans le foie (risque de cirrhose), la
peau, les testicules, le cœur, les articulations et le pancréas (risque de diabète).

On observe:
-Une augmentation de la concentration du fer sérique.
-Augmentation du coefficient de saturation de la transférrine (supérieur à 45 % pouvant
atteindre 80 à 100 %).
-La ferritine plasmatique est augmentée proportionnellement à l'intensité de la
surcharge en fer de l'organisme.
226
Traitement:
Le traitement est représenté par les saignées régulières de volume et de périodicité
adaptés à l'importance de la surcharge en fer. Le but est la normalisation de la
ferritinémie et de la saturation de la transferrine.

h) L’hepcidine
Hone peptidique prod par le foie et qui bloque le passage de Fe au nv des entérocytes
vers la circu sanguine.
Hepcidine bloque la ferroporine : internalisation du transporteur ds l’entérocyte.

227
 5. Transport de l’oxygène
L’oxygène est peu soluble dans l’eau et nécessite de ce fait un transporteur:
l’hémoglobine.
Une molécule d’hémoglobine est constituée de 4 hèmes et possède donc 4 sites de
liaisons pour l’oxygène.
La liaison est réversible : à haute pression en oxygène (poumons), l’hémoglobine se
charge en oxygène. Lorsque la pression partielle est basse (tissus), elle libère l’oxygène.

a) Fixation de l’O2
La liaison de l’oxygène à l’ion Fe2+ est une oxygénation, non pas une oxydation
=> Elle ne modifie pas la valence du fer!!!

Lorsque l’hémoglobine est oxygénée, on l’appelle

oxyhémoglobine. Elle est de couleur rouge claire, c’est le cas
dans le sang artériel!
Lorsque l’hémoglobine a libéré son oxygène, on l’appelle
désoxyhémoglobine, sa couleur est rouge foncé, c’est le cas
dans le sang veineux!
Une oxydation du fer arrive parfois spontanément. Le Fe 2+ passe
à l’état Fe3+. On l’appel méthémoglobine.

L’hémoglobine est une protéine allostérique: la fixation d’une première molécule

d’oxygène modifie sa conformation, ce qui facilite la fixation de la molécule d’oxygène
suivante: Ce phénomène est appelé interaction coopérative

Les structures tertiaire et quaternaire de l'hémoglobine jouent un rôle primordial dans

son rôle comme transporteur. La protéine existe sous deux formes
-La forme T (pour tendue) qui a une faible affinité pour l'oxygène
-La forme R (pour relaxée) de haute affinité.
Ces deux formes existent en un équilibre rapide qui dépend du pH ambiant et de la
présence d'oxygène. À pH élevé et en présence d'oxygène, la forme R est privilégiée (et

228
l'hémoglobine cherche donc à capturer de l'oxygène); à pH bas et quand l'oxygène est
rare, la forme T est privilégiée et l'hémoglobine relâche l'oxygène.

b) Schéma tuyau : courbe de liaison de l’O2

Elle est sigmoïde, ce qui témoigne de

l’effet coopératif!

La saturation en O2 croît d’abord

lentement puis plus rapidement à cause
de l’affinité accrue et atteint son
maximum à 100%.
-Un décalage à droite (diminution
d’affinité) signifie que l’oxygène est libéré
plus facilement.
-Un décalage à gauche (augmentation de
l’affinité) signifie que l’oxygène est fixé
plus solidement.

Décalage vers droite (libération accrue en O2) est due à :

-diminution du pH;
-augmentation de la concentration en CO2;
-augmentation de la température;
-augmentation de la concentration en 2,3-BPG
Ces 4 facteurs modifient allostériquement l’hémoglobine.
Ils laissent présager comment l’oxygène peut être libéré plus facilement dans les tissus
qui en ont besoin (muscles)

229
Dans le muscle en exercice, on a le tableau suivant:
-glycolyse, cycle de Krebs et chaîne respiratoire
fonctionnent à plein régime.
-le pH diminue (production d’acide lactique, de protons, de
bicarbonate à partir du CO2).
-la libération de CO2 est augmentée, ainsi que la
production de chaleur (chaîne respiratoire).
-le 2,3 biphosphoglycérate est augmenté.
Décalage de la courbe de saturation vers la droite afin de
faciliter la libération d’oxygène.

L’effet du pH et du CO2 sur l’affinité pour l’oxygène est

appelé effet Bohr.

6. Transport du CO2
Bien que le CO2 ait une solubilité 20x supérieure à celle de l’oxygène, ceci ne suffit pas à
assurer son cheminement dans le sang sous forme exclusivement dissoute.

Contrairement à l’oxygène, il existe 3 possibilités de transport:

-80% est solubilisé dans le plasma sous forme d’ions bicarbonate.
-10% sont transportés dans l’hémoglobine des érythrocytes.
-10% sont dissous directement sous forme gazeuse dans le sang.

a) Transport sous forme de bicarbonate

→ Rôle de l’anhydrase carbonique (80%)
80% de CO2 sont hydratés dans l’érythrocyte en acide
carbonique grâce à l’anhydrase carbonique.
L’acide carbonique est ensuite spontanément dissous
en HCO3- et H+. Les ions bicarbonates sont beaucoup
plus solubles dans l’eau que le CO2.
Effet hamburger (chimiste hollandais):
Lorsque HCO3- diffuse hors de l’érythrocyte dans le
sang, un échange s’effectue avec un anion Cl-. Ceci évite
une modification de charge.

Au nv des poumons
Le bicarbonate dissous dans le plasma est transporté aux poumons. Là, le CO2 doit être
reformé pour être expiré.
=> Cela s’effectue au sein des érythrocytes.
Le bicarbonate pénètre dans l’érythrocyte en échange d’un Cl-. Il se forme l’acide
carbonique spontanément (réaction équilibrée).

230
Finalement, l’acide carbonique est transformé en CO2 + H2O grâce à l’anhydrase
carbonique.

b) Transport de CO2 lié à Hb (10%)

10% sont transportés dans l’hémoglobine des érythrocytes.
Le CO2 se lie de façon covalente à des groupements –NH2 situés aux extrémités N-
terminales des quatre chaînes de globines. PAS SUR LE FER CENTRAL!
Il se forme alors de la carbamyl-hémoglobine (carbhémoglobine).

c) Transport du CO2 dissous (10%)

10% sont physiquement dissous dans le plasma.

7. L’hémoglobine comme système tampon

L’hémoglobine est capable de lier les protons.
Cette fixation s’effectue sur les chaînes latérales des histidines et des cystéines des
globines

L’hémoglobine capte ainsi les protons:

-Issus de la formation du bicarbonate par l’anhydrase carbonique (CO2 + H2O).
-Issus d’autres voies métaboliques (les H+ diffusent dans la membrane des érythrocytes
et se fixent à l’hémoglobine).
Les autres systèmes tampons plasmatiques sont le bicarbonate, les protéines
plasmatiques (albumine) et les phosphates (HPO4-).

La désoxyhémoglobine est une base plus forte (capte plus facilement les protons) que
l’oxyhémoglobine :
- Dans les tissus
Production accrue de proton => nécessite un système tampon.
Au sein des tissus, l’Hb cède ses oxygènes. Elle se trouve sous forme désoxyhémoglobine
et peut donc jouer ce rôle de tampon.
- Dans les poumons

231
L’hémoglobine se charge en oxygène. Elle a tendance à libérer ses protons. Ceux-ci sont
repris par le bicarbonate (HCO3-) pour former l’acide carbonique (H2CO3) qui peut, sous
l’influence de l’anhydrase carbonique, générer du CO2 et de l ’eau.
an
y
hr
a
se
c
ar
b
on
i
qu
e
H
C
O- +
+H H
C
O H
2O
+C
O
2
3 23

o
x
y
hé
mo
g
l
ob
i
ne

8. Hémoglobines inactives et hémoglobines anormales

a) Hb inactives
Les formes inactives de l’hémoglobine: carboxyhémoglobine et méthémoglobine

Carboxyhémoglobine
Le monoxyde de carbone ou CO se fixe sur l’hémoglobine de la même façon que
l’oxygène.
Il a une affinité 300 x > à celle de l’oxygène.
- Il déplace l’oxygène de sa liaison avec l’hémoglobine.
- La carboxyhémoglobine est inapte au transport de l’oxygène

A l’état normal: 1% de l’hémoglobine est sous forme de carboxyhémoglobine

Chez le fumeur: cette proportion peut atteindre 15%.

Peut être causée par intoxication au CO :

Causes:
-Poêles défectueux où la combustion est incomplète
-Incendies
-Suicides au gaz

Symptômes:
-20-30% de CO-Hb: céphalées, vertiges, troubles de la conscience
-40% de CO-Hb: dyspnée, perte de conscience
-60-70% de CO-Hb: mort par asphyxie interne
232
Traitement:
Soustraire le patient de l’atmosphère contenant le CO et mise sous oxygène (au besoin
en chambre d’oxygénothérapie hyperbare: OHB). On essaye de déplacer le CO au profit
de O2.

Méthémoglobine
Pour transporter l’O2, Hb doit avoir le Fe2+. L’oxydation du Fe2+ en Fe3+ peut survenir
spontanément pour former de la méthémoglobine incapable de transporter l’oxygène.

De manière physiologique, il existe un équilibre entre l'hémoglobine et la

méthémoglobine:
L'hémoglobine est transformée en méthémoglobine par diverses agents comme les
nitrates. La réaction inverse est catalysée par une enzyme, la méthémoglobine
réductase.
De ce fait, la méthémoglobine représente 2% de l'hémoglobine totale.

La méthémoglobinémie devient anormale au-delà de 1.5 g/dl (10-15% de

l'hémoglobine totale) et conduit à une cyanose ardoisée (couleur bleu-gris de la peau).

La méthémoglobinémie élevée peut être congénitale par déficit en enzyme

méthémoglobine reductase. Mais la majorité des méthémoglobinémie sont acquises par
ingestion de produits oxydants. Ces produits oxydants sont certains médicaments ou le
plus souvent les nitrates et les nitrites contenus dans des aliments ayant été en contact
avec des engrais azotés.

b) Hb anormales
Les hémoglobines anormales: déficit génétique atteignant la globine

233
Exemple 1: drépanocytose ou anémie falciforme
La drépanocytose n’est pas une maladie rare. Elle
atteint particulièrement les populations d’origine
africaine (chaque année 300 000 enfants africains
naissent atteints de cette anomalie génétique): une
des maladies génétiques les plus répandues dans le
monde!
L’observation d’un frottis sanguin montre des
hématies inhabituelles en forme de faucille.

-Au nv moléculaire :
Modif allèle S responsable de la structure β de l’Hb :
remplacement de l’ac glutamique par valine.
L’HbS (hémoglobine S pour Sickle-cell disease, dénomination anglaise de la maladie) a
une forme linéaire, elle est insoluble ds la forme désoxygénée et cristallise facilement=
forme de faucille.

-Au nv génétique :
Chromosome 11 porteur du gène de la drépanocytose. Il s’agit d’un allèle récessif, donc
besoin de 2 copies pour que l’individu dvlp la maladie (homozygote).
Si les parents sont hétérozygotes : chez les enfants il ya soit 50% hétérozygotes (S/A),
25% homozygote sans le gène muté (A/A), 25% homozygote du gène muté (S/S)

-Symptômes :
Peuvent apparaître dès l'âge de six mois. Les manifestations aiguës habituelles de la
drépanocytose sont de 3 ordres :
• Crise vaso-occlusives : des caillots bouchent une artère, ce qui entraîne des
douleurs intenses et brutales dans une partie du corps (fréquemment mains,
pieds, hanches, abdomen).
• Anémie hémolytique : les globules rouges des drépanocytaires sont de forme
anormale (l'hémoglobine S est en effet moins soluble que l'hémoglobine normale
(hémoglobine A)), elle se polymérise, précipite, et déforme les hématies. Celles-ci

234
 prennent une forme de faux, et sont arrêtées par le filtre que représente la rate,
où elles sont détruites. Cette destruction entraîne une baisse du nombre
d'hématies et donc une anémie régénérative.
• Infections : elles sont plus fréquentes chez les drépanocytaires.

Ex2 : les thalassémies

Les thalassémies sont des formes d'anémie héréditaires associées à une
hémoglobinopathie (déficience dans la synthèse d'une ou de plusieurs des quatre
chaînes formant l'hémoglobine des globules rouges). Cela se traduit par une anémie
assez importante. On observe également une hypertrophie de la rate et des
déformations du crâne et des os longs dans cette maladie.

Les thalassémies sont particulièrement fréquentes autour de la méditerannée, d’où leur

nom (du grec thalassa = mer). Au même titre que la drépanocytose, la thalassémie
possède la caractéristique majeure de protéger contre le paludisme. Ceci explique la
concentration de cette maladie dans les zones précédemment décrites.

Rappel : 3 types d’Hb (2 types adulte et 1 type fœtus).

-Classifications:
Chaque individu possède: 2 gènes qui codent pour la β-globine. 4 gènes qui codent pour
l'α-globine.
On distingue:
• La β-thalassémie correspond à la diminution de la fabrication de la chaîne de
globines bêta.
• La β-thalassémie homozygote, appelée également anémie de Cooley,
thalassémie majeure.
• La β-thalassémie hétérozygote ou thalassémie mineure, syndrome de Rietti-
Greppi-Micheli
• L’α-thalassémie correspond à défaillance de synthèse des chaînes d'une protéine
particulière : la globine alpha

Si β-thalassémie homozygote ou thalassémie majeure :

Chez l'enfant, on constate une anémie grave associée à des crises que les spécialistes
appellent déglobulisation (crises aplastiques : destruction des globules rouges)
s'accompagnant d'une coloration pâle de la peau et quelquefois d'un sub-ictère (proche
de la jaunisse).
La β-thalassémie hétérozygote ou thalassémie mineure :
La thalassémie mineure est latente ou se manifeste par une légère augmentation de
volume de la rate, ne s'accompagnant pas d'anémie due à l'éclatement des globules
rouges.
L‘α-thalassémie :
La diminution de la synthèse des chaînes alpha se rencontre essentiellement chez les
Asiatiques et les Africains. Sa transmission génétique est plus complexe du fait qu'il

235
existe quatre gènes alpha. Selon que l'anomalie touche un ou plusieurs de ces quatre
gènes, la maladie a une expression plus ou moins intense. Il existe donc des a-
thalassémies bénignes ressemblant à une forme de b-thalassémie (thalassémie
hétérozygote). Il existe également des a-thalassémies plus graves dont l'évolution est
fatale, surtout chez le fœtus.

9. Dégradation de l’hémoglobine
2 endroits diff :
-Syst phagocytaire mononucléaire de la rate, foie et moelle
-Foie

a) Etape 1

b) Etape 2
=Formation de la bilirubine !

L’hémoglobine est transformée en bilirubine dans le

système phagocytaire mononucléaire (partout dans le
corps).
Le cycle de l’hème est ouvert grâce à l’hème oxydase, en
présence de cytochrome P450, d’O2 et de NADPH/H+.
-La biliverdine, un pigment vert est alors produit.
-Le fer libéré se lie à la ferritine (disponible pour la synthèse
d’autres hèmes).
La bilirubine de coloration orange (du latin ruber = rouge)
est ensuite formée à partir de la biliverdine grâce à la
biliverdine réductase en présence de NADPH/H+.

Moyen pour retenir :

Qd on se fait un bleu, d’abord rouge= libération de sg au nv
de l’hématome.
Puis, couleur verdâtre due à la dégradation de l’hème en
biliverdine, puis couleur orange= apparition de la bilirubine.

236
 c) Etape 3
=Transport bilirubine ds le sg

La bilirubine est expédiée vers le foie.

Comme elle est peu hydrosoluble, elle est transportée dans
le sang par l’albumine.
Le complexe albumine-bilirubine est désigné comme
bilirubine indirecte.

d) Etape 4
Dans les sinusoïdes hépatiques, le complexe albumine-
bilirubine se dissocie.
Au sein du foie, la bilirubine est glucuroconjugée
(deux fois) par l’acide glucuronique (grâce à la
glucuronyl-transférase).
Il se forme la bilirubine-diglucuronide.
Cette bilirubine conjugée est appelée bilirubine
directe.

e) Etape 5
= Sécrétion dans la bile et l’intestin

Sécrétion dans la bile:

La bilirubine-diglucuronide doit pénétrer dans les
voies biliaires. Ce transport hors des hépatocytes se fait
par un mécanisme actif.

Sécrétion dans l’intestin:

La bilirubine-diglucuronide chemine dans la bile vers
l’intestin. Dans l’intestin, la bilirubine est métabolisée
par de nombreuses bactéries intestinales.
Une b-glucuronidase sépare la bilirubine de l’acide
glucuronique. La bilirubine libre est réduite en
urobilinogène et stercobilinogène, moins colorés.
Ces deux molécules sont oxydées en présence
d’oxygène en stercobiline et urobiline qui ont une
coloration brunâtre, retrouvée dans les matières
fécales.

Cycle entéro-hépatique
La plus grande partie des produits de dégradation est
excrétée. Cependant, une petite partie est absorbée par l’intestin et effectue un cycle
entéro-hépatique.
237
 f) Ictère ou jaunisse
Correspond à la coloration jaune des téguments (peau et muqueuses) due à
l'accumulation de bilirubine dans le plasma (> 1 mg/dl de bilirubine totale).

L'ictère peut être plus ou moins intense, mais lorsqu'il débute il est uniquement visible
au niveau des conjonctives de l'œil (« blanc » de l'œil).
Remarque: La bilirubine étant lipophile, elle passe la barrière hématoencéphalique!

Causes
-Une destruction augmentée de l’hémoglobine (hémolyse).
-Un métabolisme ralenti de la bilirubine dans le foie (par exemple, dans le cas de cirrhose
hépatique).
-Une sécrétion de la bile perturbée (calculs biliaires).

Si on cherche la cause, une détermination de la bilirubine directe (bilirubine conjuguée)

ou bilirubine indirecte (non conjuguée, liée à l’albumine) est nécessaire.
-Si la bilirubine non conjuguée est augmentée: la cause est pré-hépatique ou intra-
hépatique
-Si la bilirubine conjuguée est augmentée: la cause est post-hépatique (voie biliaire) ou
intra-hépatique.

Ictère à bilirubine libre (indirect)

Hémolyse : Destruction massive des globules rouges entraînant un excès de production
de bilirubine.
Maladie de Gilbert ou Syndrôme de Gilbert : malgré la captation de la bilirubine par les
cellules du foie, on a un défaut de conjugaison de celle-ci.

Ictère à biliburine conj (directe)

Par obstruction des voies biliaires :
-Calculs (lithiase) : colique hépatique, angiocholite...
-Tumeurs : du pancréas ou des voies biliaires.
238
Par problème d'excrétion des hépatocytes :
-Hépatite aigüe
-Cirrhose

Ictère du nv-né
Cela est fréquent et sans conséquence chez le nouveau-né car il possède un très grand
nombre de globules rouges contenant de l'hémoglobine F (fœtale), globules qui doivent
être remplacés par des globules chargés d'hémoglobine A (adulte).

Le foie n'a parfois pas encore bien développé son équipement enzymatique pour
transformer toute la bilirubine libre.

Dans certaines circonstances, l’ictère peut être grave et dangereux au plan neurologique
particulièrement → La bilirubine est lipophile et passe dans le SNC.
Trait : le nv né est exposé à des UV fluo qui dégradent la bilirubine accumulée. Transfo
de la bilirubine cutanée en métabo éliminés par les reins et foie.
Les photodérivés sont des isomères stables « lumirubine ».

D. Les groupes sanguins

A la surface des GR, se trouvent des glycoprotéines antigéniques = induisent la
formation d’Ac qui vont se diriger contre elles.
3 systèmes :
-ABO : il entraîne un accident transfusionnel immédiat en cas de transfusion
incompatible, et de ce fait a été le premier découvert.

-Rhésus : l'immunogénicité de deux de ses antigènes (D et C, surtout) entraîne très

fréquemment des immunisations sources d'accidents ultérieurs et d'incompatililités
fœto-maternelles.

-Kell : l'antigène Kell est très immunogène → NON VU

1. Système ABO
Les antigènes du système ABO = glycoprotéines.
Ce sont les extrémités des chaînes
oligosaccharidiques qui sont déterminantes pour
les groupes antigéniques!

Il existe 3 structures différentes de ces chaînes

oligosaccharidiques qui correspondent aux
groupes O (ou H pour humain), A et B

239
C’est bien l’extrémité de ces oligosaccharides qui va déterminer l’antigène :

Génétique des groupes sanguins ABO

Chaque individu est porteur de 2 gènes du système ABO, l’un d’origine maternelle,
l’autre d’origine paternelle: Ces gènes sont portés par un autosome (par opposition aux
chromosomes sexuels X ou Y, en l’occurrence, pour le système ABO, sur le chromosome
9.
Chacun de ces gènes peut être: le gène A, le gène B et le gène O (inactif, ne permet pas
d’incorporer un sucre en R3’).
1) Les gènes A et B sont dominants par rapport au gène O
- Génotype AO correspond au phénotype A
- Génotype AA correspond au phénotype A
- Génotype BO correspond au phénotype B
- Génotype BB correspond au phénotype B
- Génotype OO correspond au phénotype O
2) Les gènes A et B sont co-dominants l’un par rapport à l’autre
Génotype AB correspond au phénotype AB

Répartition ds la population
-les groupes A et O qui sont les plus fréquents ( +/- 40% chacun)
-Le groupe B a une fréquence de +/- 15%
-Le groupe AB a une fréquence de +/- 5%

240
Production d’Ac
L’organisme crée des Ac automatiquement dirigés
contre l’Ag qu’on ne possède pas.
Ex :
-Groupe A possède AgA, prod des Ac antiB
-Groupe O n’a pas Ag, prod des Ac antiA et B
-Groupe AB possède AgA et B, prod aucun Ac.
Cette prod Ac détermine si une personne peut
sonner son sang à une autre.

2. Système Rhésus
Le système rhésus a été découvert chez le singe Rhésus, d’où son nom.
Il existe 3 antigènes du complexe Rhésus: C, D et E.
C’est l’antigène D le plus important.
-Présence de l’antigène D = Rhésus positif (Rh+) donc pas prod Ac anti-D
-Absence de l’antigène D = Rhésus négatif (Rh-) donc prod Ac anti-D

Fréquence des groupes ds la population

85% sont Rh+
15% sont Rh-
Sont entourés les +fréquents et rares

Anticorps
!!! Les AcD ne se forment pas automatiquement, mais seulement si contact avec des GR
type Rhésus+. Ce sont des immunoglobulines G qui peuvent passer le placenta.
Ce contact peut se produire dans 2 cas:
-après transfusion erronée de globules rouges Rh+ à un sujet Rh-
-au cours d’une grossesse d’un fœtus Rh+ chez une mère Rh-

Facteur rhésus et grossesse

Chez une mère Rh-, il y a un risque de formation d’anticorps si le fœtus est Rh+.

Premier enfant :
1) Mère est Rh-
2) Le père est Rh+. Cas ou l’enfant est Rh+

241
3) Il est possible qu’un peu de sang avec les globules rouges Rh+ du fœtus pénètre dans
la circulation maternelle. => la mère fabrique des anticorps anti-D. Ces anticorps sont
peu nombreux et de type IgM pour commencer. Type IgM ne passe pas le placenta !
→Aucun problème pour l’enfant.

Deuxième enfant :
1) Si la mère a de nouveau un enfant Rh+.
2) Les anticorps produits sont plus nombreux et de type IgG => passent le placenta =>
destruction des globules rouges chez le fœtus => nécessite une exsanguino-transfusion in
utero, car anémie chez enfant.
Cette technique remplace une grand partie du sg in utéro.
Auj on utilise plutôt des injections intraveineuses d’immunoglobulines anti-D qui
détruisent les GR transmis par l’enfant avant la prod d’Ac par la maman.

Transfusion et compatibilité
Une transfusion échouera si des anticorps rencontrent des cellules présentant les
antigènes correspondants. Une réaction immunologique (agglutination et hémolyse) se
déclencherait alors très rapidement pour détruire ces cellules.
Les conséquences peuvent aller d'une transfusion inefficace sans signe clinique, à une
réaction clinique légère (angoisse, frisson), grave (choc, hémoglobinurie, insuffisance
rénale), ou dramatique (choc, coagulation intravasculaire disséminée*) conduisant au
décès.

Faire ex Q.exam !
-Groupe O : donneur universel, car n’a pas d’Ag. Il possède des Ac contre A et B, donc ne
peut pas recevoir de A,B ou AB, il ne reçoit que de O !
-Groupe AB n’a pas d’Ac, donc peuvent recevoir de tout le monde.
-Rh+ a AgD mais pas prod Ac anti-D, donc peut donner à la fois à Rh+ et –
-Rh- prod des Ac anti-D qui réagissent avec AgD Rh+, donc ne peut donner qu’à lui-
même.

242
 E. Thrombocytes/ plaquettes
On en compte 150 000 à 300 000 par µl de sang. Ils
jouent un rôle central dans l’hémostase.
Il ne s’agit pas de cellules mais de fragments
anucléés (sans noyau) dérivés de mégacaryocytes,
cellules-précurseurs situées dans la moëlle osseuse
→ par la Mégacaryocytopoïèse.

Les mégacaryocytes restent dans la moëlle osseuse tout près des vaisseaux nourriciers.
Ils glissent leurs prolongements entre les fentes des cellules endothéliales de ces
vaisseaux. Des fragments cellulaires se détachent alors des prolongements et donnent
naissance aux plaquettes. Celles-ci possèdent tous les constituants du cytoplasme des
mégacaryocytes mais n’ont pas de noyau.

Ensuite elles peuvent être stockées ds la rate ou combler une brèche ds un vaisseau.
La rate est à la fois le lieu de réserve et de dégradation des plaquettes.
Durée de vie pak : 10-12j.

Les plak ont des mitochondries et 3 types de granules de réserves :

1) Granules denses : 1er libérés lors de l’activation des plak.
Elles contiennent des substances proagrégantes et vasoactives telles que l’ADP, la
sérotonine et le calcium.

2) Granules α : 2ème libérés.

243
Il s’agit de protéines proagrégantes (facteur de von Willebrand – vWF- , fibronectine…),
de facteurs de coagulation (facteur V, facteur XIII) ainsi que de facteurs de croissance
(PDGF, TGFβ, EGF…).

3) Granules lysosomiaux : activité antibactérienne.

De plus, la membrane cytoplasmique des plaquettes est riche en glycoprotéines

fonctionnelles : permettent la liaisons des plaquettes ensemble, lier le facteur de vwb ou
le fibrinogène.

F. Hémostase: aspects biochimiques→ EXAM

1. Introduction
Lorsque le système vasculaire est lésé, une série de processus cellulaires et biochimiques
se mettent en place afin d’obturer la brèche et d’assurer le contrôle de l’hémorragie. Ce
mécanisme vital de défense est appelé hémostase.

L’hémostase comprend trois phases interdépendantes :

1) L’hémostase primaire (ou agrégation plaquettaire) ; entraine formation de caillot
plak (3-5min).

2) L’hémostase secondaire (ou coagulation plasmatique) ; forme un réseau protéique

de fibrine qui entoure le caillot et donne le caillot fibrinoplaquettaire= obture la brèche.
(5-10min)

244
3) La fibrinolyse (ou lyse du caillot) ; destruction enzymatique du caillot (48-72h).

Rem : les temps données sont pour une personne saine, ca peut changer si pathologie ;
-formation rapide du caiollot= risque thrombose
-formation lente= risque d’hémorragie.

L’ensemble de ces processus est étroitement régulé par la mise en œuvre d’un système
très complexe d’activateurs et d’inhibiteurs, permettant à l’hémostase de se développer
au foyer même de la brèche vasculaire sans extension à distance.

2. Les partenaires de l’hémostase primaire

Quatre acteurs principaux dominent cette phase:
-les composants de la paroi vasculaire
-les plaquettes sanguines
-le facteur de von Willebrand
-le fibrinogène

a) Composantes de la paroi vascu

La composition anatomique des vaisseaux repose
sur un assemblage de plusieurs couches variant
selon la nature et le calibre du vaisseau.

Les cellules endothéliales, tapissant la surface

interne du vaisseau, sont agencées en une
monocouche de cellules cohésives.

L’endothélium participe au maintien de

l’équilibre physiologique des mécanismes de
l’hémostase.
-Qd les cells endothéliales sont saine= hémocompatible : les activateurs dont les plak ne
s’activent pas à son contact.
245
-Qd brèche ds l’endothélium, les cellules
endothéliales du site de lésion sont activées par
différents médiateurs, tels que les cytokines pro-
inflammatoires (IL-1, TNF), les endotoxines
bactériennes ou encore la thrombine, et ne sont
plus hémocompatibles.
Le sous-endothélium, composé de molécules
thrombogènes, est également mis à nu. Au contact
des cellules endothéliales activées et du sous-
endothélium, les plaquettes et les facteurs de coagulation s’activent.

De plus, lors d’une lésion vasculaire, les cellules endothéliales saines non activées
proches du site de lésion empêchent l’activation des plaquettes et des facteurs de
coagulation et limitent donc la progression du thrombus.

Les propriétés des cellules endothéliales varient donc en fonction de leur état
d’activation :

b) Plaquettes
Elles présentent une structure très particulière qui leur
permettent d’assurer leurs fonctions d’adhésion à
l’endothélium, de sécrétion et d’auto-agrégation.

Au nv de leur membrane plasmique : double couche lipidique

au sein de laquelle sont ancrées différentes glycoprotéines hydrophobes. Celles-ci
jouent le rôle de récepteurs et interviennent dans l’adhésion, l’activation et l’agrégation
plaquettaire.

Ds le cytoplasme : Le système membranaire intracytoplasmique permet à la plaquette

d’assurer ses fonctions de sécrétion. Il est constitué d’invaginations de la membrane
plasmique où sont déversées et stockées le contenu des granules plaquettaires. Il s’agit
également d’un lieu de stockage du Ca2+ utilisé par les structures contractiles.

246
L’appareil contractile de la plaquette assure le maintien de sa forme discoïde au repos
ainsi que ses mouvements et changements de forme à l’état activé.

Les trois types de granules (granules denses, granules α et

granules lysosomiaux) ont pour rôle le stockage de
substances spécifiques.

c) Le facteur de VWB
Il est synthétisé et stocké par les cellules endothéliales au sein des corps de Weibel-
Palade ou par les plaquettes dans les granules α, avant d’être libéré dans la circulation
sanguine.
Il permet l’adhésion des plaquettes aux cellules endothéliales activées ou au sous-
endothélium par l’intermédiaire du récepteur plaquettaire GP Ib/IX.

d) Le fibrinogène
Permet liaison des plak entre elles.
C’est une protéine soluble synthétisée par le foie. Il s’agit du substrat final de la cascade
de la coagulation qui est transformé en fibrine par la thrombine.

3. Les différentes étapes de l’hémostase primaire

Quatre étapes permettent la formation du clou plaquettaire:
-la vasoconstriction
-l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium
-l’activation métabolique des plaquettes
-l’agrégation des plaquettes entre elles aboutissant au clou plaquettaire

247
 a) Vasoconstriction
Suite à la brèche vasculaire, il y a immédiatement une vasoconstriction réduisant le
diamètre du vaisseau et ralentissant le flux sanguin. Ceci permet une réduction des
pertes de sang et une stase circulatoire favorisant la mise en œuvre des différentes
étapes de l’hémostase.

Cette vasoconstriction est induite par un réflexe des cellules musculaires lisses mais
aussi par le système nerveux autonome sympathique innervant les structures
vasculaires.
Elles est entretenue ou accrue par les nombreuses substances sécrétées par les cellules
endothéliales ou les plaquettes activées telles que la sérotonine, l’endothéline ou le
TXA2.

b) Adhésion plaquettaire
Condition normale : plak circulent librement sans interactions avec cells vaisseaux.
Lésion vascu : , les plaquettes adhèrent au sous-endothélium hautement thrombogène
(collagène).

Cette adhésion se fait via des glycoprotéines

membranaires réceptrices des plaquettes.
-Le premier contact se fait entre les
glycoprotéines GP Ib/IX, le vWF et le
collagène de la matrice extracellulaire.
-Autres liaisons : collagène-récepteur α2β1 et
fibronectine-récepteur α5β1.

248
 c) Activation plaquettaire
Chgmt de forme+ activation métabo des plak.
Initialement les plak sont discoïdes et deviennent sphériques une fois activées avec
pseudopodes qui s’étalent sur la surface vasculaire

Les granules fusionnent avec le système membranaire intracytoplasmique et y libèrent

leur contenu qui se déverse dans le sang. Ce phénomène de sécrétion plaquettaire
libère de nombreuses molécules pro-agrégantes (ADP, sérotonine, vWF, Ca2+…),
procoagulantes (facteur V, facteur XIII, Ca2+) et vasoconstrictrices (sérotonine,…). Les
plaquettes exposent également leurs glycoprotéines GPIIb/IIIa.

Les plak ont des rc spécifiques : les principaux activateurs sont ADP, thrombine, TXA2,
l’adrénaline ou la sérotonine.

249
Présence d’acide arachidonique ds la membrane
des plak : celui-ci est métabolisé par la
phospholipase A2 pour aboutir à la formation de
-PGI2, un agent vasodilatateur, dans les cellules
endothéliales
-TXA2, un agent vasoconstricteur et proagrégant,
dans les plaquettes.

Le flip-flop membranaire :
Les phospholipides membranaires, chargés négativement, constituent 80% des lipides
membranaires. Ils (notamment la phosphatidyl-sérine) sont situés au niveau du feuillet
interne lorsque la plaquette est au repos. Lors de l’activation plaquettaire, les
thrombocytes peuvent inverser leur membrane de sorte que ces phospholipides
s’exposent vers l’extérieur et deviennent disponibles pour la fixation des facteurs de la
coagulation intervenant ds l’hémostase secondaire.

d) L’agrégation plaquettaire
Le fibrinogène crée des ponts adhésifs interplaquettaires en se fixant, en présence de
calcium, à son récepteur plaquettaire spécifique, les glycoprotéines GP IIb-IIIa. Ce
phénomène est appelé agrégation plaquettaire et résulte en la formation du clou
plaquettaire.

L’hémostase primaire obtenue par le clou plaquettaire est fragile et temporaire. Elle
doit être consolidée par le système de coagulation (hémostase secondaire) via la
génération d’un réseau protéique de fibrine qui réalise ainsi une hémostase
permanente.

+voir animation hémostase

En bref : l’hémostase primaire….

-C’est la première étape d’urgence du contrôle hémorragique conduisant au clou
plaquettaire.

250
-Implique 4 facteurs: les cellules endothéliales, les plaquettes, le facteur de von
Willebrand et le fibrinogène.
-Lorsque l’endothélium est lésé (exposition du collagène), il y a vasoconstriction du
vaisseau endommagé.
-Les plaquettes adhèrent au sous-endothélium (collagène) grâce complexe vWF-GP Ib/IX
( = adhésion plaquettaire). Donc liaison des plak via le facteur de vwb.
-Elles changent de forme et libèrent de nombreuses molécules favorisant l’amplification
du phénomène (ADP, TXA2, sérotonine) (= activation plaquettaire).
-Elles se lient ensuite entre elles grâce au fibrinogène et aux glycoprotéines GPIIb/IIIa
pour former le clou plaquettaire (= agrégation plaquettaire).
-Le clou plaquettaire est ensuite consolidé par l’hémostase secondaire.

4. Les partenaires de l’hémostase secondaire

Le processus de coagulation ou hémostase secondaire aboutit à la formation d’un
réseau de fibrine enserrant le clou plaquettaire. Ce processus s’effectue par le biais
d’une série de réactions enzymatiques, appelée cascade de la coagulation, dont le
contrôle continu permet une réponse locale sans diffusion au-delà de la zone de lésion.

Deux types de partenaires sont

impliqués dans la coagulation:
-les facteurs de coagulation (15)
-les phospholipides plaquettaires

a) Facteurs de coagulation
La coagulation sanguine implique une série de réactions dans lesquelles, une pro-
enzyme inactive est convertie en une forme active qui active ensuite la pro-enzyme
suivante. Ce phénomène se réalise en cascade, c’est-à-dire qu’à chaque étape, il y a
augmentation du nombre de molécules d’enzyme impliquées.

Il ya 15 facteurs de coagulation. Il s’agit de glycoprotéines plasmatiques synthétisées

dans le foie. On en distingue trois types différents: les enzymes (protéases à sérine), les
cofacteurs et les substrats. Ils sont désignés par un chiffre romain et un nom usuel.

251
Les protéases à sérine
Elles possèdent un site actif protéolytique,
comportant notamment un résidu sérine (d’où leur
nom protéases à sérine), qui reste masqué tant que
la protéine n’est pas activée. L’activation consiste
en une hydrolyse partielle de la molécule
démasquant le site actif. Le facteur activé acquiert
ainsi la capacité d’activer un autre facteur lors de
réactions enzymatiques en cascade.

La synthèse hépatique de certaines protéases à sérine (prothrombine, FVII, FIX et FX),

nécessite la présence de la vitamine K. Ce sont des facteurs vitamine K-dépendants,
tout comme les protéines C et S du système fibrinolytique.

Rappel vitK :
La vitamine K est une des quatre vitamines liposolubles (A, D, E et K). Elle possède un
noyau naphtoquinone sur lequel sont fixés un groupement méthyle et une chaîne latérale
isoprénoïde. On distingue la vitamine K1 (phylloquinone) d’origine végétale et la vitamine
K2 (ménaquinone) d’origine bactérienne suivant la chaîne latérale.

L’absorption de la vitamine K s’effectue avec les

lipides à l’aide des acides biliaires. Les besoins
quotidiens en vitamine K sont couvert par
l’alimentation (légumes verts) et par les
bactéries intestinales commensales. Les
nouveaux-nés reçoivent de la vitamine K de
façon prophylactique car leur flore n’est pas
constituée.

252
La vitamine K intervient dans la gamma-carboxylation postraductionnelle de la chaîne
latérale des résidus d’acides glutamiques de la partie N-terminale des précurseurs des
protéases à sérine. Celle-ci est catalysée par une carboxylase vitamine K-dépendante
dans le réticulum endoplasmique des hépatocytes.

Les facteurs gamma-carboxylés

sont ainsi capables de former des
ponts avec les phospholipides
plaquettaires chargés
négativement grâce au calcium.
Faire le lien avec flip-flop
membranaire.

Le foie synth les facteurs de coagulation vit K dépendants : facteur 2, 7, 9, 10, prot C et S.
Si foie détruit (trop alcool,…) ou déficit en vit K, le foie ne synth plus à 100% les facteurs
de coagulation vit K dépendant→ risque d’hémorragie !

Les cofacteurs
-Les facteurs Va et VIIIa sont dépourvus d’activité enzymatique mais ont un rôle
potentialisateur des interactions enzymatiques en intervenant dans deux complexes
enzymatiques: le complexe tenase intrinsèque (FIXa/FVIIIa) et le complexe
prothrombinase (FXa/FVa). Bien que synthétisés au niveau du foie, ces facteurs ne sont
pas vitamine K-dépendants.

-Le facteur tissulaire est une protéine transmembranaire exprimée de façon inductible
par les cellules endothéliales activées et de façon constitutive par les cellules sous-
endothéliales, les fibroblastes et les cellules musculaires lisses. Il est ainsi exposé aux
protéines procoagulantes lors d’une lésion vasculaire. En tant que récepteur du FVIIa,
leur liaison déclenche le processus de coagulation en formant le complexe tenase
extrinsèque (FT/FVIIa).

-Le calcium permet la liaison de certains facteurs aux phospholipides chargés

négativement. Ce calcium provient notamment de la dégranulation plaquettaire.

Le fibrinogène
Rôle à la fois ds hémostase 1re et 2re
Le fibrinogène, synthétisé par l’hépatocyte, joue le rôle de substrat sans activité
enzymatique ou catalytique propre. Polypeptide de six chaînes identiques deux à deux
(Aα, Bβ et γ), reliées par des ponts disulfures, il constitue le substrat final de la
coagulation qui est hydrolysé par la thrombine en fibrine.

253
 b) Les phospholipides plaquettaires
Les phospholipides constituent une surface catalytique permettant l’activation des
facteurs procoagulants. La fixation aux phospolipides membranaires de l’enzyme
protéolytique, de son substrat et de son cofacteur favorise leurs interactions.

Les phospholipides plaquettaires assurent la rapidité du processus de coagulation et sa

localisation au niveau du site de lésion.

Les phospholipides impliqués dans le déclenchement et le déroulement de la coagulation

sont les phosphatyl-sérines plaquettaires, qui sont exprimées à la surface de la
membrane plaquettaire lors de son activation (= flip-flop de la phosphatidyl-sérine).

5. Les différentes étapes de l’hémostase secondaire

254
2 voies d’activation : intrinsèque et extrinsèque. L’extrinsèque est plus rapide et
significative que l’autre.

Activation de la voie extrinsèque :

255
Activation voie intrinsèque :

Dernière étape : voie commune

256
Formation du polymère de fibrine :

Dimère de fibrine
stabilisé par le facteur
XIII : forme liens
covalents entre
glutamine et lysine.

Boucles de retro-activation de la thrombine :

a) Les liens entre l’hémostase primaire et secondaire

L’hémostase primaire et l’hémostase secondaire ne sont pas réellement deux phases
distinctes se déroulant l’une à la suite de l’autre. Il s’agit de deux processus concomitants
et indissociables l’un de l’autre.

257
 b) Le modèle cellulaire de la cascade de coagulation

L’évolution des connaissances en matière d’hémostase a mené à la proposition d’un

nouveau modèle de la cascade de la coagulation: le modèle cellulaire de la cascade de la
coagulation. Ce modèle tend à remplacer progressivement le modèle classique de la
coagulation.
Il met en exergue :
-l’importance des surfaces cellulaires où les réactions de la cascade de la coagulation se
localisent :
• les cellules endothéliales exprimant le facteur tissulaire et
• les plaquettes.
-la dynamique de la cascade de la coagulation se déroulant en 3 phases:
• l’initiation,
• l’amplification
• la propagation.

258
Etape1 : initiation
→ A lieu ds endothélium
Cette étape est déclenchée par activation d’une cell endothéliale qui exprime le facteur
tissulaire. Le F7 (activé ou non) se lie au facteur tissulaire → complexe ténase
extrinsèque→ il active le F10 en F10a. Celui-ci prod des ptites qt de thrombines sur la
surface de la cell endothéliale. Cette thrombine est indispensable à l’activation des plak,
F5 et F8 lors de la phase d’amplification.

Etape 2 : amplification
→ A lieu ds les plak
Les plak adhèrent au sous-endothélium exposé (collagène). Cette adhésion active les
plak localisées ds les cells endothéliales exprimant le facteur tissulaire. Les ptites qt de
thrombine amplifient l’activation des plak en se liant aux rcPAR→ activation totale des
plak adhérant au sous-endothélium→ elles changent de forme → libération du F5 et F8
(le 8 lié au facteur de vwb). La thrombine active le F5 et F8 en F5a et F8a qui permet de
former le complexe ténase intrinsèque et prothrombinase.

Étape 3 : propagation
Les plak ont changé de forme et les complexes ténase intrinsèque et prothrombinase
sont à la surface des plak activées.
Le F9 peut être activé pd la phase d’initiation par le complexe facteur tissulaire-F7 au nv
des cells endothéliales. Le F9 migre à la surface des plak activées.
Le F9 peut aussi être converti en F9a par le F11a qui a été directement activité par la
thrombine. Le F9a forme le complexe ténase intrinsèque avec le F8→ ce complexe active
le F10 qui se lie au F5a→ forme le complexe prothrombinase prod une grande qt de
thrombine qui hydrolyse le fibrinogène (de l’hémostase 1re) afin de former un réseau
protéique de fibrine. Ce réseau est consolidé par le F13→ forme le caillot fibrino-
plaquettaire.

259
 c) Système de régulation de la cascade de coagulation
Un système complexe de régulation de la cascade de la coagulation est mis en œuvre
afin de limiter l’extension du caillot et d’éviter la diffusion à distance de la
fibrinoformation.
3 voies inhibitrices de coagulation :
-l’antithrombine III
-la voie de la protéine C
-l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire.
Tenase extrinsèque Tenase intrinsèque
FVIIa FIXa AT III/héparane sulfate
FT FIX FIXa FVIIIa
Membrane Membrane
Ca2+ Ca2+

TFPI
Prothrombinase
FXa
FVa
Membrane
FX FXa Ca2+ FXa FX

Prothrombine Thrombine

Protéine S

Protéine C Thrombine :conversion

Thrombomoduline : activation
Membrane
: inhibition
Protéine C Ca2+
activée
Protéine Case

-L’antithrombine III est l’un des principaux inhibiteurs physiologiques de la coagulation.

Il s’agit d’une glycoprotéine synthétisée par le foie mais non dépendante de la vitamine
K. Elle neutralise préférentiellement l’activité de la thrombine mais également celle du
FXa et du FIXa. Elle n’est pas active à la surface plaquettaire, lieu de formation du
caillot, mais neutralise les facteurs enzymatiques dès qu’ils diffusent à distance. Associée
à son récepteur endothélial, l’héparane sulfate, son activité inhibitrice est
considérablement accrue (facteur 1000).

-Les protéines C et S sont synthétisées dans le foie sous la dépendance de la vitamine K.

La protéine C est une protéase à sérine tandis que la protéine S est son cofacteur. La
protéine C est activée par le complexe protéine Case. Celui-ci est formé par la
thrombine liée à la thrombomoduline exprimée par les cellules endothéliales et le
calcium. La protéine C activée, en présence de protéine S, clive les cofacteurs Va et VIIIa
des complexes prothrombinase et tenase, ralentissant ainsi la vitesse de génération de
la thrombine. La thrombine possède donc également une activité anticoagulante
lorsqu’elle forme un complexe avec la thrombomoduline.

260
-L’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI, tissue factor pathway inhibitor)
circule dans le plasma et inactive le complexe FT/FVIIa via un mécanisme dépendant du
FXa. En effet, il se lie au FXa et le complexe TFPI/FXa formé inhibe le complexe TF/FVIIa.

En bref : l’hémostase secondaire…

-L’hémostase secondaire, ou cascade de coagulation, sert à renforcer l’hémostase
primaire et aboutit à la formation d’un réseau de fibrine enserrant le clou plaquettaire.
-Elle consiste en une série de réactions enzymatiques qui s’opèrent localement au
contact des surfaces phospholipidiques des plaquettes.
-Elle se déroule en plusieurs étapes qui sont entremêlées avec les différentes phases de
l’hémostase primaire. Son processus central est la génération par le facteur Xa de
molécules de thrombine, l’enzyme clé de la cascade de la coagulation, et la
transformation du fibrinogène en fibrine.
-Deux voies d’activation du facteur X sont décrites: la voie extrinsèque (voie du facteur
tissulaire) et la voie intrinsèque (voie des facteurs de contact).
-La cascade de la coagulation est régulée par l’antithrombine III, la voie de la protéine C
et l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire.

6. La fibrinolyse
Lorsque l’hémostase est terminée, il est nécessaire
d’éliminer le caillot mais également de prévenir de
son extension afin d’éviter l’occlusion de la lumière
vasculaire.

La fibrinolyse est un processus physiologique permettant la dissolution progressive du

caillot de fibrine. Le système fibrinolytique comprend des molécules à activité
protéolytique contrôlées par un système d’activateurs et d’inhibiteurs permettant une
régulation fine du processus.

Activateurs
L’enzyme centrale de la fibrinolyse est la plasmine. Elle provient d’un précurseur
plasmatique inactif, le plasminogène, glycoprotéine d’origine hépatique.
Le plasminogène possède une grande affinité pour la fibrine et s’y fixe avant d’être clivé
en plasmine par le t-PA (activateur tissulaire du
plasminogène) ou l’urokinase (u-PA, activateur
urinaire du plasminogène).
La plasmine, ainsi formée localement, clive la
fibrine en différents fragments, les produits de
dégradation de la fibrine et les D-dimères. Ceux-
ci sont emportés dans le plasma et épurés dans
le foie par les macrophages.

261
Les inhibiteurs
Il existe également différents inhibiteurs de la fibrinolyse: l’α2-antiplasmine et le PAI-1.
-L’α2-antiplasmine est une glycoprotéine d’origine hépatique qui neutralise la plasmine
circulante non liée à la fibrine. Il s’agit de la principale molécule à activité anti-plasmine.
-L’inhibiteur de l’activateur du plasminogène
de type 1 (PAI-1) est une glycoprotéine
synthétisée par les cellules endothéliales qui
inhibe le t-PA et l’u-PA, liés ou non à la fibrine,
par la formation d’un complexe covalent.

7. Le rôle central de la thrombine

1. Rôle procoagulant: La thrombine clive le fibrinogène en fibrine afin de produire un

thrombus fibrinoplaquettaire stable. Elle stimule sa propre génération par l’activation
d’autres facteurs de coagulation (FV et FVIII).

2. Rôle pro-agrégant: La thrombine amplifie l’hémostase primaire grâce à son action de

puissant agoniste de l’agrégation plaquettaire. Cette fonction lui permet également de
produire un environnement favorable au déroulement de la cascade de la coagulation.

3. Rôle anticoagulant: La thrombine régule aussi sa propre formation en se liant à la

thrombomoduline des cellules endothéliales. Le complexe thrombine/thrombomoduline
active la protéine C en protéine C activée qui inactive le FVIIIa et le FVa.

4. Rôle antifibrinolytique: La thrombine joue un rôle important dans le processus

fibrinolytique en activant deux pro-enzymes: le facteur XIII et le TAFI. Ces deux enzymes
sont impliquées dans la stabilisation et la rétraction du caillot de fibrine. Le FXIIIa forme

262
des liens covalents entre les monomères de fibrine. Le TAFI réduit le nombre de sites de
liaison accessibles au plasminogène et au t-PA à la surface du caillot. L’activation de TAFI
par la thrombine ralentit donc la fibrinolyse en diminuant la production locale de
plasmine.

G. Structure et métabolisme des lipoprotéines plasmatiques

1. Introduction
Les graisses qui proviennent de l’alimentation (exogènes) et les lipides synthétisés par le
foie et les tissus adipeux (endogènes) doivent être transportés entre les différents
organes et tissus pour leur stockage et leur utilisation.

Comme les lipides sont insolubles en milieu aqueux, il faut une solution pour le
transport dans le plasma sanguin.
Solution au problème = association des lipides à des protéines sous forme de complexes
macromoléculaires solubles : LIPOPROTEINES

Les principaux lipides sont les acides gras, les triglycérides, le cholestérol et les
phospholipides.

Des concentrations plasmatiques anormalement élevées en lipides et plus

particulièrement en cholestérol, sont associées à la pathogenèse de l’athérosclérose, le
processus responsable de la plupart des pathologies cardiovasculaires (maladies
coronariennes, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques).

2. Structure des lipoprotéines plasmatiques

a) Composants et composition des lipoprotéines

A la surface, monocouche de phospholipides associés aux
apolipoprotéines et cholestérol libre (tête hydrophile). Au
centre se trouvent les mol lipophiles : triglycérides, AG et
esters de cholestérol.
Cette structure macromoléculaire soluble permet le
transport des lipides ds le plasma.

b) Les lipides
Les lipides des lipoprotéines ont une origine exogène
(apports alimentaires) ou endogènes (synthèse dans le foie).

L’alimentation apporte +/- 40 % de l’énergie sous forme de lipides (triglycérides,

principalement). Chaque jour, nous ingérons 100 à 150 g de lipides.

263
Les lipides sont indispensables aux cellules comme précurseurs dans de nombreuses
biosynthèse (lipides membranaires, hormones stéroïdes) ou comme source d’énergie.

Les acides gras

Stockés ds l’organisme sous forme de triglycéride
Un AG peut se lier au cholestérol→ ester de cholestérol
Si non lié à d’autres mol→ AG libre qui circule ds le plasma associé à l’albumine
AG saturé : aucune double liaison, les atomes de C sont saturés en H
AG insaturé : une ou pls doubles liaisons, il ya donc pls isoméries (cis ou trans)
-cis : provoque une courbure de la chaine carbonée
-trans : provoque une configuration rectiligne

AG essentiels indispensables ds l’alimentation, car non synth par organisme : ω3, ω6=
AG insaturés.

Cholestérol
Compose les membranes cells et précurseur des mol stéroïdiennes : cortisol, cortisone,
aldostérone, hones sex (progestérone, estrogène, testostérone).
Une part du chole est d’origine alimentaire : œufs, produits laitiers gras, viandes.
La plupart du chole est cependant prod par l’organisme
La synth a lieu principalement ds le foie : débute par 3 mol acétyl-CoA→ HMG-CoA→
mévalonate par la HMG-CoA réductase. Cette enz est la cible d’un
hypocholestérolémiant : le groupe des statines !
Cette synth est régulée par les apports en chole venant des
lipoprot plasma
Son catabolisme a lieu exclusivement ds les cells hépatiques :
cholestérol→ acide biliaire.

Le chole est composé de 4 cycles avec 1 cycle contenant

groupe OH. Cette fct OH est la tête polaire= partie
hydrophile→ cible de l’estérification ds le plasma via la
LCAT : transfert de l’AG de la lécithine sur la fct OH du chole
pour former un ester. Il reste alors une lysolecithine (plus
polaire) + une mol de chole estérifié (apolaire).

Triglycérides
Sont formés par estérification d’une molécule de glycérol par 3 molécules d’acides gras.
La biosynthèse des TG plasmatiques a lieu à 3 endroits:

264
-Entérocytes: la lipase pancréatique hydrolyse les TG alimentaires dans la lumière
intestinale et libère les acides gras et les 2-monoglycérides qui sont réabsorbés par
l’entérocyte où ils sont réestérifiés en TG et exportés dans la circulation associés aux LP
d’origine intestinale.

-Hépatocytes : les acides gras venant de la synthèse hépatique ou de la circulation

réagissent avec le 3-phospho-glycérol venant de la glycolyse pour former des TG et être
exportés dans la circulation associés aux LP d’origine hépatiques.

-Adipocytes : les acides gras venant de l’hydrolyse des TG plasmatiques réestérifient le

cholestérol pour stocker les TG dans les adipocytes qui seront réutilisés dans un but
énergétique.

Phospholipides
Ils sont des constituants indispensables des membranes.
Ce sont essentiellement des lécithines (phosphatidylcholines) et des sphingomyélines.
La biosynthèse des phospholipides est hépatique (de novo) ou intestinale (par
resynthèse à partir des phospholipides alimentaires ou des phospholipides biliaires
réabsorbés).

Lécithine : 1 résidu de choline, 1 phosphate, 1 résidu de glycérol et 2 AG

Sphingomyéline : 1 unité céramide liée à 1 résidu de choline par une liaison
phosphodiester
Céramide : combinaison AG avec sphingosine via liaison amide

c) Les apolipoprotéines
Rôles :
-Contribuent à la structure des lipoprot
-Régulent une activité enz
-Constituent des ligands pour des rc.
9 types : AI, AII, AIV, B, CI, CII, CIII, D et E

Elles sont synth ds le foie et intestin grêle et leur sécrétion est régulée

265
-Sécrétion intestinale est contrôlée par l’apport de lipides exogènes
-Sécrétion hépatique est contrôlée par la biosynthèse endogène des TG et du cholestérol
!!! Apo E et D peuvent être synth ds des organes différents.

ApoA-I
-la protéine principale des HDL.
-est synthétisée dans les cellules de de l’intestin grêle et du foie.
-est un activateur de la LCAT responsable de l’estérification du cholestérol plasmatique.
-joue un rôle très important dans le retour du cholestérol des tissus vers le foie.

→L’augmentation de l’apo AI plasmatique est corrélée à une diminution du risque

d’athérosclérose.

ApoB
-constituant majeur des lipoprotéines à basse densité.
-est nécessaire à la sécrétion dans le plasma des lipoprotéines riches en TG venant de
l’intestin et du foie.
-2 formes distinctes dans le plasma: apoB48 et apoB100.
• l’apoB48 est synthétisée dans la muqueuse intestinale pour former les
chylomicrons riches en TG.
• l’apoB100 est synthétisée dans le foie et incorporée dans les VLDL. Les LDL, qui
dérivent des VLDL, possèdent aussi l’apoB100.
Ces deux formes (B-48 et B-100) proviennent de la transcription d’un même gène
mais l’ARNm subit une modification spécifique par « édition » de l’ARNm.
-l’apoB possède près de son extrémité carboxy-terminale un site qui lui permet d’être
reconnue par les récepteurs (récepteurs des LDL) présents à la surface des cellules
hépatique.

266
→l’augmentation de l’apo B plasmatique est corrélée à une augmentation du risque
d’athérosclérose.

ApoC-II
-protéine des chylomicrons et les VLDL (LP de basse densité).
-lors de la dégradation des VLDL, elle est transférée vers les HDL.
-active la lipoprotéine lipase (LPL) qui hydrolyse les triglycérides plasmatiques pour
permettre l’utilisation des acides gras par les tissus.

ApoE
-protéine des chylomicrons, les VLDL et les HDL.
-elle se lie à un récepteur des apoE dans le foie : reconnaissance des LP par les cellules

!! 2 types de récepteurs reconnaissant des séquences spécifiques de l’apoE:

-récepteurs hépatiques spécifiques de l’apoE = récepteur LRP (low density lipoprotein
receptor-related protein )
-récepteurs des LDL qui reconnaissent l’apoB reconnaissant aussi l’apoE

Les apo qui ont un rôle de cofacteur enz

ApoC-II active la lipoprot lipase (LPL) à la surface des cells endothéliales
ApoA-I active la LCAT (estérification du chole)

Les apo qui ont un rôle de ligand

ApoB100 et apo E pour le récepteur aux LDL
ApoE pour le récepteur des remnants ou LRP
Apo AI pour le récepteur des HDL

Assemblage des lipoprotéines

-Les apolipoprotéines sont synthétisées sous forme de propeptides ou de prépropeptides
pour certaines. Les maturations (glycosylations, phosphorylations, clivages
enzymatiques,…) ont lieu dans la cellule mais peuvent se faire aussi dans le plasma pour
certaines apolipoprotéines.
-Les associations lipides-protéines ont lieu dès l’étape de biosynthèse de
l’apolipoprotéine et ce, dans le réticulum endoplasmique.
-Le ribosome dans le cytosol synthétise l’apoliprotéine (Apo B dans la figure).
-La MTP transfère des lipides sur l’apolipoprotéine (Apo B) qui lui permet d’acquérir une
conformation adéquate et de poursuivre sa translocation dans le RE.
-La lipoprotéine intermédiaire est formée. Elle
subit alors une étape de maturation par fusion
avec une vésicule lipidique dépourvue d’apo B et
générée par la MTP. Ensuite, la lipoprotéine
mature est sécrétée dans le milieu extra-
cellulaire.

267
 d) Les enzymes
Certaines enzymes font partie intégrante des lipoprotéines plasmatiques et jouent un
rôle prépondérant dans leur métabolisme:

La LCAT (lécithine-cholestérol-acyl-transférase) :
-estérification du cholestérol par transfert d’un acide gras d’un phospholipide.
-est associée aux HDL
-Fct en présence de l’apoA-I

La CEPT (cholestérol ester-transfert-protéine) : permet l’échange entre des esters de

cholestérol des HDL et des TG des chylomicron lors de la lipolyse des TG des
lipoprotéines.

La PLTP (phospholipide-transfert-protéine) : permet des échanges de phospholipides

entre les lipoprotéines ou entre cellules et lipoprotéines.

Les paraoxonases : préviennent l’oxydation des LDL et des HDL

Enz qui ne sont pas ds les lipoprot, mais participent au métabolisme :

e) Classification des lipoprotéines

La classification la plus utilisée est celle en fonction de la densité, d’où leur nom
-HDL = « high density »
-LDL = « low density »
-IDL = « intermediate density »
-VLDL = « very low density »
-Chylomicrons

Leur densité varie en fct de la compo en lipides et prot

Qd la proportion de lipide augm, la densité dim
Inversement, plus ya d’apolipoprotéine, plus la densité augm.
Relation inverse entre la taille et la densité des lipoprotéines : plus la densité augm, plus
les lipoprot sont petites.

268
Composition lipidique et protéique moyenne des lipoprotéines :

3. Métabolisme des lipoprotéines

-Le métabolisme des lipoprotéines plasmatiques est un phénomène complexe qui
dépend entre autres de l’apport de lipides alimentaires, de la synthèse hépatique et de
l’utilisation des graisses du tissu adipeux.
-Systèmes dynamiques.
-Les pathologies associées au métabolisme sont essentiellement des pathologies de
surcharges.

a) Rôle du foie
-Fait partie intégrante du métabolisme des lipoprotéines plasmatiques.
-Facilite la digestion et l’absorption des lipides en produisant la bile qui contient le
cholestérol et des sels biliaires sont synthétisés dans le foie de novo ou par recapture des
LP (exogène).
-A des systèmes enzymatiques actifs pour la synthèse et l’oxydation des acides gras et
pour la synthèse des TG et des PL (endogène).
-Est capable de transformer les acides gras en corps cétoniques.
Corps cétoniques libérés ds circu sg puis capté par cell cible pour reconvertir en acétyl-
CoA→ respiration cell.

269
3 organes principaux du métabo des lipides : intestins, le foie et tissu adipeux

b) Métabo des chylomicrons

=grosse lipoprot de basse densité
Ils transportent les lipides de l’alimentation vers le foie et autres tissus.
Sont synth au nv des entérocytes puis relâché ds les vaiss lympha→ sang.
Ils sont riches en TG. Les apoprotéines en surface : apoB-48 et apoC-II.

Dans la circulation: la LPL activée par l’apoCII, hydrolyse les TG en acides gras et glycérol
qui seront utilisés à des fins énergétiques ou stockés.

Lors de la lipolyse, la taille des chylomicrons est fort réduite : chylomicrons résiduels
(remnants) constitués d’apoB-48 et E. Ainsi, ils seront captés par les hépatocytes par le
récepteur LRP.

Ils ont un bref T1/2 plasmatique : 20-30min

→Ils ne sont présents dans la circulation qu’après un repas! A l’état physiologique, on ne

détecte pas de chylomicrons dans le plasma des sujets à jeun!

c) Métabo des VLDL et IDL

VLDL
-La synthèse des VLDL se fait dans le foie (hépatocytes) et permet la sécrétion de lipides
d’origine endogène synthétisés à partir de l’acétyl CoA.
-Elles sont sécrétées dans la circulation quelques heures après un repas. demi-vie
plasmatique : 4 heures.
-La régulation de la synthèse du cholestérol et des TG au niveau du foie est importante
pour la sécrétion des VLDL !! Si la synthèse des lipides est insuffisante, l’apoB100 est
dégradée et les VLDL ne seront pas excrétées.
-Dans la circulation, le métabolisme des VLDL = très proche de celui des CM mais plus
lent! → implication aussi de la LPL.
-Au fur et à mesure que les particules de VLDL deviennent plus petites, les
phospholipides, le cholestérol libre et les apoprotéines sont libérés de leur surface et
sont captés par les HDL. Ainsi les VLDL se transforment en lipoprotéine plus denses (les
IDL) ensuite, les IDL seront converties en LDL (esters de cholestérol, apoB-100 et
phospholipides).

IDL
-Les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) sont des intermédiaires métaboliques
dans la lipolyse plasmatique des VLDL.
-Une partie des IDL est captée par le foie via les récepteurs aux LDL capables de se lier à
l’apoB-100 et l’apoE.
-A l’état physiologique (= en conditions normales) il y a très peu d’IDL dans la circulation
en raison de leur captation rapide ou de leur conversion en LDL.

270
 d) Métabo des LDL
-sont issues du catabolisme vasculaire des VLDL hépatiques
-lipoprotéines plus petites riches en esters de cholestérol
-demi-vie plasmatique : plusieurs jours
-leur apoB-100 peut être reconnue par tous les LDLR présents sur les tissus.
→ les LDL sont internalisées par un mécanisme d’endocytose dans les cellules.
-la régulation des récepteurs aux LDL par le cholestérol intracellulaire est un facteur
déterminant de la cholestérolémie.
-elles sont très riches en cholestérol (60-70% des lipides) et riches en protéines (25%).
-apoplipoprotéine présente : essentiellement l’apoB-100.

Elles peuvent être oxydées : reconnues par rc scavenger des macrophages et cell ML, ils
ne sont pas régulés par le contenu intracell en cholestérol→ risque surcharge si
accumulation→ plaque d’athérome.

e) Métabo des HDL

-Le foie et l’intestin synthétisent et sécrètent les HDL.
-L’HDL naissante est constituée d’une bicouche de phospholipides et est de forme
discoïde; elle contient une apo et du cholestérol libre.
-Les HDL naissants d’origine intestinale ne contiennent pas d’apoC ou E mais
uniquement de l’apoA. Les apo C et E synthétisés dans le foie sont transférés depuis les
HDL hépatiques aux HDL intestinaux quand ces dernières arrivent dans le plasma.
-Fonction des HDL = entrepôt pour les apoC et E nécessaires au métabolisme des
chylomicrons et des VLDL.
-Le cycle des HDL rend compte du transport du cholestérol des tissus au foie = transport
reverse du cholestérol. Ce cycle commence par la capture du cholestérol par les HDL3 qui
grossissent et deviennent moins denses pour former les HDL2. Ensuite la HL hydrolyse les
PL HDL et les TG; ce qui permet à la particule de libérer des esters de cholestérol les
transportant au foie où la particule devient plus dense, reformant des HDL3 qui rentrent
à nouveau dans le cycle.
-Elles ramassent le cholestérol libre dans le sang et le transporte dans le foie, d’où son
nom de bon cholestérol!

!! Les concentrations en HDL varient en sens inverse des concentrations en TG et sont

inversement liées à l’incidence de l’athérosclérose coronarienne car elles reflètent
l’efficacité de leur capacité à éliminer le cholestérol des tissus.

Elles sont riches en cholestérol (40% des lipides) et en phospholipides (50% des lipides)
et sont composés pour moitié de protéines (apo + enzymes) (50% de masse totale).
apoplipoprotéine présente : essentiellement l’apoAI

!!Les HDL ne contenant que l’apo AI exerce des effets protecteurs sur l’athérosclérose;
alors que celles contenant l’apoAI et l’apoAII n’ont pas d’effet.

271
Schéma récap du métabo des lipoprotéines :

Les rc des lipoprotéines :

f) Autres lipoprotéines
Il existe 2 sous-fractions de HDL dans le plasma (HDL2 et HDL3 avec des densités
intermédiaires).

La lipoprotéine (a) = Lp(a)

-structurellement très voisine de la molécule de LDL.
-densité comprise entre celle des LDL et des HDL.
-taille comprise entre celle des VLDL et des LDL.
-d’origine hépatique, la Lp(a) ne provient pas du catabolisme des VLDL et chylomicrons.
-apoplipoprotéine présente : essentiellement l’apo(a) et apo B100.
272
-son métabolisme intracellulaire passe par sa liaison aux récepteurs B,E (= LDLR).
! Exception : la Lp(a) dont la densité est supérieures aux LDL.

!! La Lp(a) connaît un intérêt grandissant depuis que plusieurs études épidémiologiques

ont montré qu’un taux de Lp(a) était associé à un athérome prématuré et qu’il s’agit d’un
facteur de risque indépendant

4. Résumé-conclusion

273
Chap5. Le foie
A. Introduction
Le foie pèse 1,5 kg et joue un rôle central. Voici ses fonctions :
-Mtn de l’équilibre métabolique et physio : capte les nutriments et transfo pour les
stocker et distribuer ds l’organisme. Lieu de biosynth de lipide, prot, glucides
-Détoxification : transfo des mol toxiques en mol plus hydrophiles (ex : bilirubine,
stéroïdes, alcools et médoc)
-Lieu de biosynthèse des prot plasmatiques, facteurs de coagulation et nbreuses
hormones : si insuff hépatique, on a des problèmes de coagulation !
-Organe de stockage de vitamines, risque de carence si insuff hépatique
-Défense immunitaire : les macrophages du foie= cells de Kupffer

B. Anatomie et physiologie
Le foie est une glande div en 2 part : lobe
G et D
En dessous du lobe D, vésicule biliaire
Le foie est en-dessous du diaphragme

2 vascularisations :
-Art hépatique provenant du TC apporte le sang riche en oxygène= 25% du débit entrant
-Système porte (sg veineux) qui apporte les substances abs ds le tractus digestif= 75% du
débit entrant.
Le sang traverse le filtre hépatique et rejoint le cœur par la
veine sus-hépatique.

L’art hépatique et veine porte se divisent en capillaire=

sinusoïdes. Ils se jettent ds la veine central→ veine
sublobulaire→ veine hépatique→ VCI.
L’O2 est utilisé par le foie, le sang sortant est désoxygéné. Le
cœur reçoit ce sg au nv de l’OD.

Le foie est organisé en lobules

274
Les lobules ont des formes hexagonales= travées cellulaires = hépatocytes.
Les hépatocytes sont en travée radiaire autour d’une veine centrale= veine centro-
lobulaire/ tubulaire.
Entre les travées, il ya les sinusoïdes

Le lobule hépatique est entouré d'espaces portes, où sont

groupées le trio hépatique: les branches
-de l'artère hépatique,
-de la veine porte,
-des canaux biliaires.

2 contre-courant !
-Le sang s'écoule depuis l'espace porte à travers les sinusoïdes vers
les veines centro-lobulaires
-La bile s'écoule depuis les hépatocytes centraux vers la périphérie
et sera collectée par les canaux biliaires dans les espaces portes.

L'étanchéité des canalicules biliaires entre deux hépatocytes est

assurée grâce aux jonctions serrées (tight junctions).

QEXAM : connaitre les types de cells+ schéma lobule

1) Cells de Ito avec vacuoles lipidiques : rôle du métabo de la vit A et collagène

2) Lumière des capillaires sinusoïdes
3) Espace de Disse : espace entre les hépatocytes et endothélium discontinu au nv des
travées
4) Canalicules biliaires : écoulement de la bile
5) Hépatocyte
6) Tight-junction
7) Cellules de Küpffer en phagocytose
8) Endothélium discontinu

Recap des cells hépatiques:

-Hépatocytes (possédant un ou deux noyaux) représentant 70%
-Cellules épithéliales des canaux biliaires représentant 30%
Ces deux types de cellules sont responsables des fonctions hépatiques.

275
Il existe aussi:
-Cellules de Kupffer qui sont des macrophages du foie. Ces cellules jouent un rôle dans
l’immunité non spécifique.
-Cellules de Ito, localisées dans l’espace de Disse qui interviennent dans le métabolisme
de la vitamine A et dans la synthèse du collagène.
-En outre, on retrouve des cellules vasculaires (endothéliales) et nerveuses, comme dans
tous les tissus.

C. Foie et métabolisme

1. Ce que le foie accomplit pour lui-même

Phase absorptive : qd apport de nutriments, il doit s’alimenter en glucose
Phase post-absorptive : le foie utilise des AG via la B-oxydation→ NADPH+ H+ nécessaire
à la néoglucogenèse

2. Ce que le foie accomplit pour l’organisme

a) Métabolisme des glucides

Le foie assure à l’ensemble de l’organisme une fourniture continuelle en glucose pour
maintenir une glycémie entre 0.7 et 0.9 g/litre à jeun.

Phase abs : glucose apporté par organisme

Le cerveau et les érythrocytes utilisent bc de glucose donc besoin d’une grande qt
disponible.
Régulation par l’insuline : baisse AMPc→ déphosphorylation des enz clés de la
glycolyse= activation.

Phase post-abs : pd le jeun la glycémie doit être mtn

La G6P assure la fourniture du glu à l’organisme
Le glucagon augm les C d’AMPc ds le foie→ phosphorylation des enz de la glycogénolyse
et la néoglucogenèse.

Récap métabo des glucides ds le foie :

276
 b) Métabo des lipides
Phase abs : mise en réserve des lipides
Les chylomicrons court-circuitent le foie → tissus périphériques utilisateurs. Seuls les AG
non utilisés vont rentrer ds le foie→ transfo en lipoprot plasma→ circulent librement ds
le sang pour assimilation par les tissus de l’organisme.
Les AG peuvent être utilisés :
-soit pour former du TAG (triacylglycérol)
-soit pour former les phospholipides membranaires
-soit pour être incorporés dans les VLDL et expédiés à la périphérie (tissus adipeux)
Le cholestérol est synth à 90% ds le foie= 1g/j et circule librement ds le sg sous forme
conjuguée à la bile

Phase post-abs : à jeun, les acides gras sont fournis par d’autres organes, dégradés dans
le foie par b-oxydation et en partie transformés en corps cétoniques destinés aux tissus
extra-hépatiques.

Récap du métabo des lipides :

c) Métabo des prot et acides aminés

Phase abs : ne peuvent pas être mis en réserves !
-AA à chaîne latérale ramifiée (valine, leucine, isoleucine) sont des acides aminés
essentiels => réexpédiés dans la circulation.
-AA aromatiques sont réexpédiés dans la circulation où ils serviront notamment de
substrat à la biosynthèse de neuromédiateurs et d’hormones.
-Les autres divers AA servent à la synthèse des protéines par le foie (albumine, facteurs
de coagulation, etc…). Une partie est réexpédiée dans la circulation pour accomplir la
même tâche au sein des cellules périphériques.

Les acides aminés en excès peuvent être biotransformés avec libération d’ammoniac qui
se déroule dans le cadre du cycle de l’urée au sein du foie.

277
Phase post-abs :
Si les acides aminés ne sont pas mis en réserve, ils servent de substrat énergétique.
Les protéines commencent à se dégrader, en particulier dans le muscle.
-Les acides aminés glucoformateurs régénèrent du glucose (néoglucogenèse).
-Les acides aminés cétogènes génèrent des corps cétoniques.

Récap métabo des AA et prot :

D. Le foie et métabolisme de l’alcool… et ses effets

Le foie est responsable du métabolisme de l’alcool.
Un apport excessif d’alcool cause des lésions hépatiques sévères!

Méthanol= alcool frelaté, sa consommation est mortelle/ lésions sévères, il s’agit d’alcool
transformé.

1. Absorption d’alcool
Abs rapide, mais la vitesse est impactée par diff paramètres :
-Absorption digestive rapide.
-Les boissons alcoolisées chaudes (vin chaud) ou contenant du CO 2 (vin mousseux) sont
encore plus rapidement absorbées.
-Un estomac vide accélère l’absorption… Un estomac abondant, surtout riche en lipide
ralentit l’absorption.
-Le pic de concentration sanguine d’éthanol s’observe 60 à 90 minutes après ingestion…
-L’alcool est rapidement réparti dans l’organisme: principalement dans le cerveau et les
muscles (peu dans le tissu osseux et le tissu adipeux).

2. Métabolisme : oxydation en acide acétique

Dans le foie, l’éthanol a deux possibilités:

278
1) Oxydation en acétaldéhyde (éthanal) grâce à l’alcool déshydrogénase (ADH) avec le
NAD+ comme coenzyme. L’acétaldéhyde est ensuite oxydé en acide acétique grâce à une
aldéhyde déshydrogénase.

2) Au besoin, l’éthanol peut être oxydé par le système microsomal MEOS (microsomal
ethanol oxydizing system) dépendant du cytochrome P450 en présence de NADPH +. Ce
système permet d’augmenter de 10% l’éthanol oxydé. Il se développe lorsque l’on boit
régulièrement de l’alcool.
→L’acide acétique est ensuite transformé en acétyl-CoA par l’acétate thiokinase…

Remarques
Cette dégradation suit une cinétique d’ordre 0 : la vitesse de d’oxydation est
indépendante de la quantité d’alcool prise et est constante de 0.15g / litre /heure.

L’acide acétique est transformé en acétyl-CoA : quand trop d’alcool est

consommé…l’acétyl-CoA est dirigé vers la synthèse d’acides gras et de cholestérol…

Des chercheurs ont comparé l’activité de l’ADH dans différents groupes de

population… Des différences apparaissent: les japonais, chinois et vietnamiens ont une
combinaison allélique particulière. Ils supportent moins l’alcool que les européens. En
Europe, il y a aussi des différences entre les isoenzymes d’ADH: chez les femmes, les
isoenzymes ont une activité plus faible que chez les hommes, c’est pourquoi elles
supportent moins bien l’alcool...

Il existe une alcool déshydrogénase gastrique : lors d’un repas, le séjour de l’alcool dans
l’estomac est prolongé, ce qui se traduit par une dégradation plus importante que lors de

279
la prise d’alcool à jeun. Avec des aliments, il se diffuse en 1 à 3 heures dans le sang. À
jeun, il est assimilé en moins de 30 minutes.

3. Effets de l’alcool

a) A court terme : ivresse

-L’effet principal à court terme de l’éthanol ne semble pas dû à l’éthanol lui-même mais
à l’éthanal qui est directement cytotoxique.
-Lésions du SNC: Confusion mentale, perte de contrôle, détachement, levée des
inhibitions, libido augmentée,…
L’éthanol est tellement lipophile qu’il passe la barrière hémato-encéphalique, pénètre
dans les membranes des cellules nerveuses dont il perturbe le bon fonctionnement.
-Polyurie: S’explique par l’effet inhibiteur de l’éthanol sur l’ADH →réabsorption de l’eau
dans les tubes collecteurs du rein est inhibée.
-Tissu musculaire: L’alcool pénètre plus facilement dans les tissus musculaires que dans
les tissus adipeux.
-Gastrite, reflux gastro-œsophagien (vomissements)

Différents types d’ivresse :

-Ivresse ordinaire : elle s'accompagne généralement d'une phase d'excitation avec
euphorie, libération des freins sociaux, chez un patient logorrhéique quelquefois agressif
; à la phase d'ébriété la démarche devient instable, la parole devient bredouillante. Il
existe également des troubles végétatifs : nausées, diarrhées, vomissements.
-Ivresse pathologique : ivresse excitomotrice avec un comportement impulsif, violent,
destructeur. Ou ivresse hallucinatoire avec délire.
-Coma éthylique :
• des signes neurologiques : coma calme, hypotonique sans signe de localisation.
• des signes respiratoires : dépression ventilatoire avec encombrement, risque
d'anoxie.
• des signes circulatoires : hypotension artérielle : collapsus.
• une hypothermie.

Syndrome de sevrage (delirium tremens) : suspension brutale de l'intoxication ; des

symptômes mineurs initiaux peuvent apparaître 6 à 8 heures après la dernière
absorption : instabilité, anxiété, tremblements, nausées ; si le sevrage se poursuit les
troubles se majorent et s'installe le delirium tremens avec : agitation, état confusionnel,
hallucinations (zoopsie), tremblement rapide, troubles du sommeil, signes
neurovégétatifs (sudation, fièvre, tachycardie, HTA ..) ; des crises comitiales sont
fréquentes.

280
Etat d’ivresse dépend de la qt alcool absorbée :

b) A long terme
Cirrhose du foie, problèmes liés à intoxication avec certains médoc

-Toxicomanie et dépendance : L’utilisation d’alcool en chronique entraîne une

dépendance psychique mais aussi physique. L’habitude de l’alcool provoque une
augmentation des besoins
-Dénutrition : L’alcool peut représenter chez les alcooliques jusqu’à 40% de l’apport en
calories. L’apport en aliments essentiels tels que les acides aminés, les acides gras
essentiels et les vitamines, particulièrement l’acide folique, la vitamine B 1 et la vitamine
B6 est diminuée… ce qui diminue la résistance aux maladies également.

 Au nv du foie : succession de stades

Stéatose : modif de la physio et cyto du foie (réversible)

281
Le catabolisme de l’alcool conduit à la formation d’acétyl-CoA au sein du foie qui peut,
en cas de consommation chronique, être transformé en acides gras stockés sous forme
de TG.
Or, l’alcool inhibe également la sécrétion de lipoprotéines
• Les lipides synthétisés ne sont pas libérés dans la
circulation mais restent dans les hépatocytes!
• Stéatose modérée (5% des hépatocytes touchés)
• Foie gras (50% des hépatocytes touchés)
Ces lésions sont réversibles si la prise d’alcool est arrêtée

La fibrose :
Si l’intoxication par l’éthanol se poursuit, une réaction
immune peut se produire au cours de laquelle les
cellules d’Ito sont activées par des cytokines et se
transforment en fibroblastes.
Ceux-ci commencent à produire des protéines de la
matrice extracellulaire (surtout du collagène) qui se
déposent entre les lobules (encore intactes).

Cirrhose : irréversible !
Si l’intoxication par l’éthanol se poursuit encore la cirrhose hépatique
se développe:
La nécrose des cellules hépatiques altère l’architecture régulière des
lobules hépatiques et entraîne une insuffisance fonctionnelle
hépatique manifeste cliniquement.
L’accentuation de la fibrose entraîne une hypertension portale qui va
retentir sur tout le système porte en particulier sur les veines oesophagiennes avec
possibilité d’hématémèse (rejet de sang par la bouche), ascite (présence de liquide à
l'intérieur de la cavité abdominale) et de varices abdominales.
Les lésions de la cirrhose ne sont plus réversible => seule une transplantation peut
permettre la survie

282
Signes cliniques de la cirrhose :

+ Dvlp de la gynécomastie : apparition de poitrine par modif des hones endocriniennes

 Au nv du pancréas : pancréatite
Les enzymes pancréatiques (lipase, trypsine, chymotrypsine) sont produits normalement
sous forme de zymogènes inactifs dans les cellules des acini du pancréas (exogène). Ils
sont sécrétés puis transformés dans le duodénum afin d’éviter l’autodigestion.
Sous l’effet de l’alcool, ils peuvent être activés et transformés dans ces cellules
sécrétrices (au lieu du duodénum!)
Elles peuvent alors entraîner un processus d’autodigestion.

 Effets gastro-intestinaux (GI) : ulcères GI

Si problème de coagulation alors ulcère aggravé !

 Epilepsie alcoolique :
Des crises comitiales surviennent fréquemment chez l'alcoolique, c'est la première cause
de crise d'épilepsie après 20 ans ; il existe différents types de crise.
- les crises au cours du sevrage;

283
- les crises contemporaines d'une intoxication aiguë massive;
- les crises secondaires à un autre antécédent neurologique notamment traumatique;
- les crises survenant au cours d'une encéphalopathie;
- enfin, l'alcoolisme chronique peut induire la survenue de crise généralisée tardive; c'est
l'épilepsie alcoolique proprement dite. Avant de s'arrêter à ce diagnostic il faudra
toujours rechercher une cause favorisante autre (contusion, hématome sous-dural,
néoplasie).

 Encéphalopathie de Wernicke
due à déficit en thiamine (vit B1) à cause de la dénutrition importante.
Phase de début : aggravation des troubles digestifs (nausées-vomissements), altération
de l'état général avec amaigrissement souvent important,...
Phase d'état : 3 ordres de signes neurologiques sont associés à des degrés variables :
des troubles psychiques : confusion mentale, quelquefois ralentissement idéomoteur
avec hypersomnie.
troubles de la marche : marche instable, déséquilibre.
signes oculaires : nystagmus : symptôme fréquent précoce.

 La pellagre
Il s'agit d'un syndrome carentiel complexe dont la carence en vitamine PP (acide
nicotinique) est un facteur essentiel ; c'est une complication rare de l'éthylisme
chronique favorisée par une dénutrition importante. Le diagnostic est uniquement
clinique avec une symptomatologie qui associe :
- une confusion mentale progressive;
- une rigidité extrapyramidale très importante;
- des signes digestifs : vomissements, mais surtout diarrhée chronique;
- des signes cutanés.

 Polyneuropathie
Elle est secondaire à un mécanisme mixte de toxicité lié à l'éthylisme chronique et
surtout de carence nutritionnelle en particulier polyvitaminique (B 1, B2, PP). Elle touche
environ 10% des alcooliques.
Dans la forme habituelle, il s'agit d'une polyneuropathie sensitivomotrice d'installation
chronique, mais on peut observer une décompensation aiguë à l'occasion d'une infection
intercurrente, une diète alimentaire

4. Alcool et grossesse
La consommation d'alcool par la mère pendant la grossesse est une cause fréquente de
malformations congénitales, de perturbations du développement et de la croissance,
ainsi que de troubles du comportement. Le syndrome fœtal alcoolique entraîne pour
l'enfant des dommages graves inguérissables.

284
 5. Traitements

a) En cas alcoolisme aigue

1. L'ivresse ordinaire
Le traitement repose sur la surveillance simple et la recherche au moindre doute d'une
hypoglycémie.

2. L'ivresse pathologique
Le traitement peut faire appel aux neuroleptiques (sédatifs): tiapride

3. Coma éthylique
Le coma éthylique nécessite une prise en charge en milieu hospitalier avec surveillance
des différents paramètres (pouls, tension, respiration), remplissage vasculaire avec
rééquilibration hydroélectrolytique, apport vitaminique.

4. Le syndrome de sevrage : delirium tremens

Le traitement doit être mis rapidement en place avec :
- réhydratation parentérale ; correction des troubles électrolytiques.
- sédatifs.
- apports plurivitaminés : Vit. B6, B12, nicotinamide PP, avec de fortes doses de thiamine
B1 (500 mg à 1 g/j. par voie IM ou IV)

b) En cas alcoolisme chronique

L'acamprosate (Campral®) est un dérivé de la taurine, acide aminé proche du GABA
(NH2-CH2-CH2-SO3H). L'acamprosate ou acétylhomotaurinate, est utilisé dans le
traitement de la dépendance alcoolique et plus précisément dans le maintien de
l'abstinence chez le patient alcoolo-dépendant car il réduit l'appétence pour l'alcool.

Le tiapride (un neuroleptique du groupe des benzamides) est utilisé dans des états
d'agitation psychomotrice, p. ex. comme traitement adjuvant dans des cures de sevrage
éthylique.

Le disulfirame: molécule la plus intéressante

Le DEDTC ou Diéthyldithiocarbamate est le métabolite actif du disulfirame ou antabuse ®.
Il inhibe l'acétaldéhyde déshydrogénase, enzyme à zinc comportant un groupe SH
fonctionnel, qui transforme l'acétaldéhyde, métabolite de l'alcool éthylique, en acide
acétique. Donc accumulation d’acétaldéhyde donne des effets désagréables (rougeurs
du visage, nausées, vomissements, tachycardie, hypotension, vertiges, troubles de la
vue, malaises divers, goût métallique dans la bouche)
Ca rend l’alcool désagréable au consommateur ! n’a plus envie de bwaaar.

285
 6. Intoxication par l’éthylène glycol
Présent ds l’antigel, liquide sucré attirant pour les enfants, animaux…
Toxicité en cas ingestion : mm mécanisme de dégradation de l’éthanol sauf que produit
final= acide oxalique qui provoque de la tachycardie et respi saccadée. Cristallisation de
l’ac oxalique ds les reins ce qui est mortel !
2c à soupe nécessaire pour être mortel !

Que faire en cas d’intoxication ? 1 verre alcool fort à

45° pour inhibition compétitive. Il faut l’amener à
l’hôpital, admin inh de l’alcool déshydrogénase :
fomépizole ou 4-méthylpyrazole.

7. Intoxication par le méthanol

Coupe l’alcool avec le méthanol pour qu’il soit moins cher
Métabo en formaldéhyde→ acide formique→ acidose métabolique et
cécité
Même traitement que intoxication à l’éthylène glycol
On brule l’alcool si la flamme est verte, alors alcool frelaté !

286
 E. Le foie comme usine de production

1. Les protéines plasmatiques

Lieu de prod des prot plasma à l’exception des γ-globulines, formées dans les
plasmocytes qui dérivent de l’activation des lymphocytes B.
-Les prot de transport : albumine, transferrine, haptoglobuline capable de lier
l’hémoglobine libre, céruloplasmine

-Les prot de l’immunité non spécifique : prot du syst de complément

-Les protéines de l’hémostase (principalement hémostase secondaire)
-La plupart des lipoprotéines (VLDL et HDL)
-Les prot de la phase aigue de l’inflammation
• Prot de phase aigue positive : Libération augmentée lors de la stimulation par les
cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, TNF-α).
Protéine C réactive ou CRP,
Fibrinogène: cfr vitesse de sédimentation
L’haptoblobuline et l’orosomucoïde.
• Prot de phase aigue négative : deux protéines sont diminuées lors de cette phase:
albumine et transferrine.

2. Le cholestérol
Plus de 90% de la biosynthèse de cholestérol a lieu dans le foie, soit environ 1 g/jour.

3. La bile
En tant que glande la plus important de l’organisme, le foie assure la production de bile
500 à 1000 ml/jour qui contient notamment les sels biliaires (glycocholate et
taurocholate) et du cholestérol.

4. Différentes hormones
-Angiotensinogène (clivé en angiotensine I par la rénine d’origine rénale)
-Kininogène (clivé par les kallicréines plasmatiques en kinines)
-Somatomédines (produites sous l’effet de la GH)
-Calciférol (le foie est responsable de certaines de ses étapes)

5. Créatine
La créatine est formée dans le foie puis envoyée dans la circulation sanguine aux
muscles. Elle sert de réserve d’énergie sous forme de créatine-phosphate dans le
muscle.
En cas d’exercice physique (et risque d’anaérobie), la créatine-phosphate stockée se
dégrade en créatine avec production d’une molécule d’ATP, ce qui permet au muscle de
continuer de fonctionner en anaérobie.

287
Elle est cyclisée de façon spontanée (non enzymatique) en créatinine, produit de déchet
excrété par les reins. C’est un paramètre de la fonction rénale.

F. Le foie comme organe de stockage et de défense

1. Organe de stockage
Le foie a un rôle de stockage pour de nombreuses substances et quelques métaux. Ce
point est important pour la compréhension des maladies hépatiques.
Ce stockage est en défaut en cas de lésions hépatiques (cirrhose du foie).
A l’inverse, il existe une série de maladies de surcharge, au cours desquelles trop de
substances sont stockées dans le foie.

-Vitamines, principalement la vitamine A, l’acide folique et la vitamine B12. D’autre

vitamines qui jouent un rôle dans le métabolisme énergétique sont également présentes.
-Minéraux: surtout le fer et le cuivre
-Glycogène

2. Organe de défense
Le foie peut être impliqué directement dans les processus immunitaires: si des bactéries
ou des débris cellulaires (érythrocytes vieillis) arrivent au foie, les macrophages actifs
(cellules de Kupffer), présents dans les sinusoïdes, peuvent les dégrader.

G. Le foie comme organe excréteur

1. Biotransformation
Rendre les composés lipophiles plus hydrophiles afin de faciliter leur élimination au nv
rénal.
Si pas d’excrétion, alors accumulation des métabolites= toxiques !
Principal site de biotransfo : microsomes (fragments des membranes du RE) du foie, car
le foie a un débit très important : 1,5L/min.
Les hépatocytes ont aussi bc enz qui peuvent dégrader les médoc.

D'une manière schématique, on distingue deux types de biotransformations classés en

phase I et phase II:
-La phase I correspond à des réactions de fonctionnalisation : on met une fct (OH,
COOH,…)
-La phase II à des réactions de conjugaison : rend la mol encore plus hydrosoluble

288
 a) Phase 1 : fonctionnalisation

Ces réactions impliquent la création de groupes fonctionnels sur la molécule

médicamenteuse mère. Elle correspond à l’ajout d’une fonction sur le médicament.
Elles fournissent :
•des métabolites stables, caractérisés par des groupes alcools, des groupes aminoxydes,
hydroxylamines ou hydroxylamides, des groupes sulfoxydes et sulfones, etc.
•des métabolites instables : époxydes.

La plupart des médicaments sont oxydés par des enzymes de la famille des cytochromes
P450.
Mais d’autres sont également responsables de réactions de phase I :
•les monooxygénases à flavine qui s’attaquent aux amines primaires, secondaires et
tertiaires, ainsi qu’aux dérivés organiques soufrés ;
•les monoamine-oxydases, qui métabolisent les amines neurotransmetteurs, et
possèdent un rôle mineur dans le métabolisme des médicaments (voir MAO-A et MAO-
B);
•les alcool et aldéhyde déshydrogénases ;
•les estérases et les amidases.

La famille des cytochromes P450

Ce sont des coenz constitués d’un noyau porphyrine complexé à un atome de Fe. Ce Fe
donne les propriétés ox-red. Les cytochromes sont couplés au réducteur NADPH+ H+

1. Le composé (R-H) se fixe au Cyt

P450 (Fe3+).
2. La cytochrome P450 réductase en
présence de NADPH/H+ réduite le
Fe3+ en Fe2+ du cytochrome.
3. Les électrons du Fe3+ sont
transférés à une molécule
d’oxygène, entraînant l’apparition
d’oxygène activé qui peut
s’incorporer au composé pour
former le R-OH.

b) Phase 2 : conjugaison
But : rendre encore plus hydrophile la mol
La phase II comporte les réactions de conjugaison, soit par
•l'acide glucuronique: glucuronoconjugaison catalysée par la UDP-glucuronyltransférase

289
L’acide glucuronique ainsi transféré peut se fixer sur un atome d’oxygène (O-
glucuronides), un atome d’azote (N-glucuronides) ou un atome de carbone (C-
glucuronides).
•le sulfate: sulfoconjugaison catalysée par des sulfotransférases;
•la glycine: glycoconjugaison catalysée par des acylases;
•le méthyle: catalysée par des méthyltransférases;
•l'acétate: acétylation catalysée par des N-acétyl transférases
•le glutathion: par la glutathion-S-transférase (important pour certains carcinogènes)

Ictère du nv-né
Cela est fréquent et sans conséquence chez le nouveau-né car il possède un très grand
nombre de globules rouges contenant de l'hémoglobine F (fœtale), globules qui doivent
être remplacés par des globules chargés d'hémoglobine A (adulte).
Le foie n'a parfois pas encore bien développé son équipement enzymatique* pour
transformer toute la bilirubine libre.
La conjugaison de la bilirubine à l'acide D-glucuronique est l'étape fondamentale du
catabolisme de la bilirubine.
-Défaut temporaire de maturation de la glucuronyl transférase hépatique.
-Accumulation de bilirubine libre.

Maladie de Gilbert et Crigler-Najjar

Reposent sur un déficit de bilirubine glucoronosyltransférase

Pour info :
La maladie de Crigler-Najjar se manifeste dès les premières heures de vie par un ictère
intense à bilirubine non conjuguée qui place d'emblée le nouveau-né atteint sous le risque
de développer une encéphalopathie bilirubinique gravissime. La maladie de Crigler-
Najjar est rare, et son incidence moyenne semble voisine de 1 pour 106 naissances :
environ 70 observations ont été publiées à ce jour.
On distingue deux types de maladie de Crigler-Najjar selon la réponse de
l'hyperbilirubinémie non conjuguée au traitement inducteur par le phénobarbital
(inducteur enzymatique):
type I ne répond pas au traitement et les enfants doivent rester sous photothérapie 10 à
12 heures par jour jusqu'à une éventuelle transplantation hépatique.
type II, le phénobarbital entraîne une diminution importante de l'hyperbilirubinémie
mettant ainsi l'enfant à l'abri des complications neurologiques (à la condition de
poursuivre ce traitement indéfiniment).

290
La maladie de Gilbert est une affection fréquente (incidence 3 % à 8 % dans la population
générale). Il s'agit plus d'un trait que d'une maladie car cette affection ne se traduit que
par des poussées ictériques survenant surtout lors d'épisodes infectieux et/ou de périodes
de jeûne.

2. Excrétion biliaire
Par les reins: substances hydrosolubles
Par la bile: substances liposolubles et fonctionnalisées (rendues plus hydrosolubles)
-Elles seront évacuées par l’intestin
-Voie utilisée après glucurono-sulfoconjugaison par la bilirubine, la plupart des hormones
stéroïdes mais aussi par les métaux lourds et de nombreux médicaments (source de
surdosage en cas de mauvais fonctionnement hépatique)!

Au cours du métabolisme des acides aminés, leur dégradation génère de l’ammoniac

toxique qui doit être éliminé. Cette élimination se fait sous forme d’urée synthétisée par
le foie (cycle de l’urée) et éliminée dans l’urine par les reins.

H. Epreuves fonctionnelles hépatiques

Différents paramètres existent permettant d’explorer la fonction hépatique. Ils sont
utilisés:
- Pour apprécier la sévérité d’une affection hépatique (cirrhose, hépatite,
cholestase, etc.)
- Pour établir un pronostic et suivre un traitement
- Pour adapter éventuellement la posologie de certains médicaments

On peut distinguer les paramètres:

- Qui apprécient les fonctions de biosynthèse hépatique
- Qui explorent les capacités d’excrétion de différentes substances
- Qui explorent la cytolyse hépatique

1. Exploration des fonctions de biosynthèse

Deux paramètres sont importants à étudier:
1) Les protéines plasmatiques (à l’exception des g-globulines)
2) Les pseudo-cholinestérases du plasma

a) Les protéines plasmatiques

Evaluation qualitative : électrophorèse
Une première évaluation des protéines plasmatiques peut être obtenue par
l’électrophorèse des protéines plasmatiques.
Voyons par exemple le profil protéique d’un individu atteint d’une cirrhose du foie.

291
On reconnait la diminution significative de la quantité d’albumine, ce qui traduit une
capacité limitée de synthèse par le foie. En revanche, les b- et surtout les g-globulines
sont en concentration plus élevée, car elles sont produites par d’autres cellules que les
hépatocytes et le foie ne peut plus les dégrader de façon suffisante.

Evaluation quantitative : dosages spécifiques

-Facteurs de coagulation : La plupart des facteurs de coagulation sont synthétisés dans
le foie exclusivement. Une lésion hépatique retentit relativement vite sur les facteurs de
coagulation et entraîne une tendance hémorragique chez le patient.

-Albumine : Cette perturbation entraîne des conséquences plus tardives. En effet, elle a
une demi-vie plasmatique longue (15-19 jours). L’hypo-albuminémie est une
caractéristique d’une maladie hépatique chronique avancée. Comme cette protéine
majoritaire joue un rôle prédominant dans le niveau de pression osmotique, sa
diminution entraîne celle de la pression osmotique avec apparition d’oedèmes, voire
d’ascite.

-Autres prot dosables : transferrine, haptoglobine et cérulosplasmine

b) Les pseudo-cholinestérases du plasma

On connaît très peu le rôle de cet enzyme. Néanmoins, c’est un bon indicateur de la
biosynthèse des protéines dans le foie.
Au cours des lésions chroniques du foie (cirrhose), l’activité de la pseudo-cholinestérase
diminue dans le plasma. Les valeurs normales sont comprises entre 3500 et 8500 U/I*.

*En ce qui concerne les enzymes hépatiques, on étudie l’activité de ces enzymes. Il s’agit
de valeurs de référence dont les limites peuvent varier d’un laboratoire à l’autre et
surtout, en fonction des méthodes de dosage utilisées.

2. Exploration de la fonction excrétrice

En cas de lésion hépatique intéressant le domaine des canalicules biliaires, la fonction
excrétrice hépatique peut être perturbée (exemple: calculs biliaires) et entraîne des
conséquences variées:
Cholestase: rétention de la bile

292
Les substances excrétées dans la bile ne peuvent plus être
acheminées normalement et peuvent refluer dans le sang
-Augmentation de bilirubine conjugée
-Les acides biliaires en concentration augmentée solubilisent la
phosphatase alcaline et le g-glutamyl transpeptidase
(présentes dans les membranes plasmatiques des hépatocytes).
Les activités de ces enzymes (reflétant leur concentration
plasmatique) sont dès lors augmentées.

Les phosphatases alcalines

Estérase qui catalyse le clivage d’un phosphate à partir d’un
monoester phosphaté.

Une augmentation de l’activité des phosphatases alcalines survient généralement en

réponse à une cholestase même de courte durée.
Une haute activité des phosphatases alcalines peut également s’observer dans les
maladies par infiltration du foie, quand des lésions (tumeurs) occupent l’espace.

Le foie n’est pas l’unique source d’activité des phosphatases alcalines: elles sont
particulièrement abondante dans le tissu osseux.
Activité élevée chez l’enfant en croissance.

Valeurs normales:
< 160 U/I chez l’adulte
< 700 U/I chez l’enfant en croissance

La g-glutamyl-transpeptidase: g-GT
Le foie n’est pas l’unique source d’activité de la g-GT: elles est particulièrement
abondante dans le tissu rénal (tubules rénaux).
C’est l’indicateur le plus sensibles des altérations des voies biliaires:
En effet, dans le foie, la g-GT est surtout liée aux cellules épithéliales des canaux biliaires
-soumise en premier aux variations des concentrations en acides biliaires
-valeurs augmentées en cas de cholestase

Valeurs normales:
< 25 U/I
Peut s’élever jusqu’à 300 U/I en cas de cholestase

3. Exploration de la cytolyse
Les paramètres les plus importants pour le diagnostic des maladies hépatiques sont les
enzymes intracellulaires.

Importance de la localisation cellulaire:

293
 - Les enzymes membranaires comme la phosphatase alcaline et la g-GT sont
sensibles à la concentration en acides biliaires dans les canalicules biliaires. Ils
peuvent être solubilisés en cas de cholestase et sécrétés => activité augmente.
- La pseudo-cholinestérase est une enzyme sécrétée => son activité diminue en cas
de diminution de biosynthèse hépatique.
- Les enzymes intracellulaires ne se trouvent pas normalement dans le sang. Leur
concentration augmente dans le plasma en cas de cytolyse hépatique (lésions
hépatocytaires aiguës: hépatites (quelles que soient leur origine), lésions
toxiques (surdosage de médicaments comme le paracétamol), choc
traumatique, etc….

IL EST IMPORTANT DE NOTER DANS QUEL COMPARTIMENT CELLULAIRE SE TROUVENT

LES ENZYMES. EN CAS D’APPARITION DE CES ENZYMES DANS LE PLASMA, ON POURRA
APPRECIER LA SEVERITE DES LESIONS CELLULAIRES:
- Enzymes cytoplasmiques sont libérés dans le sang lors de lésions modérées
- Enzymes mitochondriaux témoignent de lésions sévères

Récap des enz intracell :

294
Table des matières
Présentation du cours...................................................................................................1
2 parties............................................................................................................................ 1
Examen ............................................................................................................................. 1
Objectifs ........................................................................................................................... 1
Importance de la bioch humaine ..................................................................................... 2

Chap1. Rappel des différentes voies métaboliques .......................................................3

Période alimentaire VS situation de jeûne ...................................................................... 3
1. Période alimentaire................................................................................................ 3
2. Période de jeûne ou activité sportive .................................................................... 4

Chap2. Communication intercellulaire ..........................................................................5

A. Intro ........................................................................................................................... 5
1. Principe................................................................................................................... 5
2. Les messagers ........................................................................................................ 5
3. Les récepteurs hormonaux .................................................................................. 10
4. Hormones et métabolisme .................................................................................. 14
5. Structure chimique des hormones ...................................................................... 15
6. Les hormones dans l’organisme .......................................................................... 18
B. Mécanisme d’action des hormones ........................................................................ 26
1. Les rc enzymes ..................................................................................................... 26
2. Les rc à canaux ioniques....................................................................................... 29
3. Les rc couplés aux prot G ..................................................................................... 30
4. Les rc intracellulaires............................................................................................ 38
C. Les hormones du métabolisme énergétique .......................................................... 40
1. Le métabolisme énergétique ............................................................................... 40
2. L’insuline et le diabète ......................................................................................... 43
3. Le glucagon .......................................................................................................... 51
4. L’adrénaline.......................................................................................................... 53
5. Les glucocorticoïdes ............................................................................................. 63
6. Les hormones thyroïdiennes................................................................................ 72
D. Les hormones gastro-intestinales ........................................................................... 82
1. Principe................................................................................................................. 82

295
 2. Régulation de la sécrétion gastrique ................................................................... 82
3. Régulation de la sécrétion pancréatique et biliaire ............................................. 84
4. La leptine .............................................................................................................. 87
E. Eau, électrolytes et éléments minéraux .................................................................. 87
1. Sodium, potassium et eau.................................................................................... 87
2. Calcium et phosphate ........................................................................................ 103
F. Croissance .............................................................................................................. 111
1. Somatotropine ou Growth Hormone (GH) ........................................................ 111
2. Hormones thyroïdiennes ................................................................................... 117
3. Androgènes ........................................................................................................ 117
4. Facteurs de croissance hématopoïétiques (EPO, TPO, GSF, GM-GSF) .............. 117
G. Reproduction ......................................................................................................... 121
1. Estrogènes et gestagènes: hormones sexuelles féminines ............................... 122
2. Androgène: hormones sexuelles mâles ............................................................. 130
3. Biosynthèse et catabolisme des hormones sexuelles ....................................... 133
4. Prolactine ........................................................................................................... 136
5. Ocytocine ........................................................................................................... 137
H. Cytokines ............................................................................................................... 138
1. Propriétés générales .......................................................................................... 138
2. Classification ...................................................................................................... 139
3. Effets moléculaires ............................................................................................. 140
4. Cytokines de l’immunité non spécifique............................................................ 140
5. Cytokines de l’immunité spécifique ................................................................... 142
6. Facteurs de croissance hématopoïétique .......................................................... 143
7. Facteurs de croissance non hématopoïétique................................................... 144
I. Médiateurs ............................................................................................................ 146
1. Propriétés générales .......................................................................................... 146
2. Eicosanoïdes ....................................................................................................... 147
3. Platelet activating factor (PAF) .......................................................................... 160
4. Monoxyde d’azote (NO) ..................................................................................... 161
5. Endothélines ...................................................................................................... 163
6. Histamine ........................................................................................................... 165
7. Bradykinine et kallidine ...................................................................................... 167
J. Neuromédiateurs................................................................................................... 168

296
 1. Propriétés générales .......................................................................................... 168
2. Neuromédiateurs excitateurs ............................................................................ 171
3. Neuromédiateurs inhibiteurs............................................................................. 177
4. Neuromédiateurs à action complexe ................................................................ 180

Chap3. Absorption digestive ..................................................................................... 192

Chap4. Le sang.......................................................................................................... 192

A. Intro ....................................................................................................................... 192
1. Le plasma ........................................................................................................... 193
2. Les éléments figurés du sang ............................................................................. 199
B. Erythrocytes ........................................................................................................... 203
1. Généralités ......................................................................................................... 203
2. Développement des érythrocytes: érythropoïèse ............................................. 204
3. Vitamine B12 (cobalamine) ................................................................................ 205
4. Le métabolisme particulier des érythrocytes .................................................... 207
5. Le glutathion ...................................................................................................... 210
6. Dégradation des érythrocytes ........................................................................... 213
C. Hémoglobine ......................................................................................................... 214
1. Généralités ......................................................................................................... 214
2. Structure moléculaire ........................................................................................ 215
3. Biosynthèse ........................................................................................................ 216
4. Métabolisme du fer→ tuyau ! ........................................................................... 220
5. Transport de l’oxygène ...................................................................................... 228
6. Transport du CO2 ................................................................................................ 230
7. L’hémoglobine comme système tampon .......................................................... 231
8. Hémoglobines inactives et hémoglobines anormales ....................................... 232
9. Dégradation de l’hémoglobine .......................................................................... 236
D. Les groupes sanguins ............................................................................................. 239
1. Système ABO ...................................................................................................... 239
2. Système Rhésus.................................................................................................. 241
E. Thrombocytes/ plaquettes .................................................................................... 243
F. Hémostase: aspects biochimiques→ EXAM .......................................................... 244
1. Introduction ....................................................................................................... 244
2. Les partenaires de l’hémostase primaire........................................................... 245

297
 3. Les différentes étapes de l’hémostase primaire ............................................... 247
4. Les partenaires de l’hémostase secondaire....................................................... 251
5. Les différentes étapes de l’hémostase secondaire............................................ 254
6. La fibrinolyse ...................................................................................................... 261
7. Le rôle central de la thrombine.......................................................................... 262
G. Structure et métabolisme des lipoprotéines plasmatiques .................................. 263
1. Introduction ....................................................................................................... 263
2. Structure des lipoprotéines plasmatiques ......................................................... 263
3. Métabolisme des lipoprotéines ......................................................................... 269
4. Résumé-conclusion ............................................................................................ 273

Chap5. Le foie ........................................................................................................... 274

A. Introduction ........................................................................................................... 274
B. Anatomie et physiologie ........................................................................................ 274
C. Foie et métabolisme .............................................................................................. 276
1. Ce que le foie accomplit pour lui-même............................................................ 276
2. Ce que le foie accomplit pour l’organisme ........................................................ 276
D. Le foie et métabolisme de l’alcool… et ses effets ................................................. 278
1. Absorption d’alcool ............................................................................................ 278
2. Métabolisme : oxydation en acide acétique ...................................................... 278
3. Effets de l’alcool ................................................................................................. 280
4. Alcool et grossesse ............................................................................................. 284
5. Traitements ........................................................................................................ 285
6. Intoxication par l’éthylène glycol ....................................................................... 286
7. Intoxication par le méthanol .............................................................................. 286
E. Le foie comme usine de production ...................................................................... 287
1. Les protéines plasmatiques ............................................................................... 287
2. Le cholestérol ..................................................................................................... 287
3. La bile ................................................................................................................. 287
4. Différentes hormones ........................................................................................ 287
5. Créatine .............................................................................................................. 287
F. Le foie comme organe de stockage et de défense ................................................ 288
1. Organe de stockage............................................................................................ 288
2. Organe de défense ............................................................................................. 288
G. Le foie comme organe excréteur .......................................................................... 288
298
 1. Biotransformation .............................................................................................. 288
2. Excrétion biliaire ................................................................................................ 291
H. Epreuves fonctionnelles hépatiques ..................................................................... 291
1. Exploration des fonctions de biosynthèse ......................................................... 291
2. Exploration de la fonction excrétrice ................................................................. 292
3. Exploration de la cytolyse .................................................................................. 293

299