Aseptyka

Większość stosowanych w okulistyce leków podaje się miejscowo bezpośrednio do oka, co

prowadzi do uzyskania stężenia substancji leczniczej, często nieosiągalnego przy podawaniu inną
drogą, np. doustnie. W zależności od charakteru choroby lek powinien wywierać działanie
powierzchniowe lub przenikać do głębszych części oka. Stosowanie leków bezpośrednio do oka
pozwala na osiągniecie takich stężeń substancji czynnych w miejscu podania, które nie są osiągalne
przez podanie ogólne. Leki podawane do oka muszą spełniać szereg surowych wymogów,
dotyczących jałowości, izotonii, izohydrii oraz odpowiedniej lepkości i napięcia
powierzchniowego. Leki oczne nie mogą zawierać żadnych zanieczyszczeń mechanicznych.
Miejscem podawania leków do oczu jest worek spojówkowy utworzony przez powiekę
dolną i spojówkę, do którego można podać do 2 kropli płynu. Wchłanianie substancji leczniczej
odbywa się głównie przez rogówkę częściowo przez spojówkę i twardówkę. Przenikanie leku
zachodzi szczególnie intensywnie w przypadku podrażnienia lub w stanach zapalnych. Lek dostaje
się wówczas do krążenia ogólnego ze względu na bogato unaczynioną spojówkę.
Oko jest bardzo wrażliwe na działanie czynników zewnętrznych, do których zalicza się
również leki stosowane miejscowo, Wprowadzone do worka spojówkowego na powierzchni oka
lub powiekę, mogą oprócz zamierzonego działania farmakologicznego wywołać wiele reakcji
niepożądanych znacznie ograniczających skuteczność terapeutyczną leku. Stosowane w okulistyce
preparaty powinny być jałowe, konserwowane, izotoniczne z płynem łzowym, nie zawierać
nierozpuszczalnych zanieczyszczeń, mieć odpowiedni odczyn, w przypadku kropli do oczu
zalecane jest zwiększenie ich lepkości.
JAŁOWOŚĆ
Jałowość stanowi najbardziej charakterystyczną cechę wszystkich preparatów do leczenia
oka. Stosowanie zanieczyszczonych mikrobiologicznie leków może doprowadzić do ciężkich
zakażeń, a w konsekwencji do zaburzeń wzroku lub trwałych uszkodzeń oka. Skażenie
mikrobiologiczne może być wynikiem nieaseptycznego postępowania przy ich sporządzaniu lub
nieskutecznego procesu końcowego wyjaławiania.
Leki do oczu są sklasyfikowane w pierwszej grupie leków o najwyższym stopniu czystości
mikrobiologicznej razem z płynami do wlewów i lekami do wstrzyknięć, muszą więc być jałowe.
Warunkiem otrzymania leku jałowego jest jego sporządzanie w warunkach aseptycznych i
wyjaławiane. Natomiast utrzymanie czystości mikrobiologicznej leków do oczu w czasie ich
stosowania zapewnia dodatek środków konserwujących.
W aptekach wykorzystuje się do pracy aseptycznej loże z laminarnym nawiewem jałowego
powietrza. Jałowość powietrza w loży z laminarnym nawiewem powietrza niezależnie od typu
utrzymuje się przez dowolny czas w skutek zastosowania specjalnych filtrów. Sprawne filtry
zapewniają duża skuteczność wyjaławiania powietrza. Przed przystąpieniem do pracy należy
włączyć na 15 min nawiew, który utrzymuje się w loży aż do zakończenia sporządzania leku. Loże
do pracy w warunkach aseptycznych co powiem czas myte ogólnie dostępnymi środkami
czyszczącymi, przed każdym rozpoczęciem pracy należy przetrzeć roztworem środka
dezynfekującego (np. etanolem 70,1% roztworem bromku lub chlorku benzalkoniowego) następnie
umieścić w nim jałowy sprzęt oraz materiały i sub. niezbędne do wykonania leku i naświetlić lampą
UV przez.20- 30 min. Przy aseptycznym sporządzaniu leków istotne jest znaczenie na czystość rak.
Należy je umyć bardzo dokładnie mydłem i szczoteczką aż do łokci, wypłukać, przetrzeć
roztworem antyseptyku (np. etanolem 70*) i wysuszyć strumieniu ciepłego powietrza. Znacznie
skuteczniejszym postępowaniem jest praca w jałowych rękawiczkach.
W celu pozbycia się drobnoustrojów można posłużyć się różnymi metodami wyjaławiania:
-opalaniem i spalaniem
-gorącym suchym powietrzem
-pasteryzacja
-tyndalizacją
-ogrzewaniem z dodatkiem środków przeciwbakteryjnych
-gotowaniem w wodzie
-wyjaławianiem nasyconą parą wodną pod zwiększonym ciśnieniem
-przez sączenie
-za pomocą promieniowania
-za pomocą roztworów środków chemicznych czy gazów.
Wyjaławianie przez sączenie
Wyjaławianie przez sączenie jest stosowane do roztworów, które zawierają substancje
rozkładające się pod wpływem temperatury. Metoda polega usunięciu drobnoustrojów z roztworów
poprzez przepuszczenie płynu przez. sączek o średnicy porów 0,2-0,45 µm. Saczki mogą być z
nieglazurowanej porcelany, z ziemi okrzemkowej, azbestowe, ze szkła spiekanego lub
membranowe.
W praktyce aptecznej stosuje się sączki membranowe, które są produkowane z tworzyw
sztucznych i nie wchodzą w reakcje chemiczne z rozpuszczalnikami i substancjami leczniczymi
stosowanymi do produkcji leków ocznych. Można je sterylizować w autoklawie, a nawet suchym
gorącym powietrzem. Istotne jest to, ze nie zmieniają pH sączonego roztworu. Obecnie w sprzedaży
są dostępne zestawy jałowe jednorazowego użytku, które zawierają sączek membranowy z
obudową, przystosowany do zakładania na strzykawki.
Wyjaławianie nasyconą parą wodną pod zwiększonym ciśnieniem
Istnieje wiele aparatów umożliwiających korzystanie z tej metody. W praktyce aptecznej
wystarczy szybkowar, choć w jednej z aptek spotkałem się jeszcze z autoklawem. Wraz z rozwojem
techniki pojawiają się urządzenia do sterylizacji nasycona para wodną pod zwiększonym
ciśnieniem, które działają na zasadzie szybkowaru. Ich stosowanie staje się coraz bardziej
powszechne.
Ta metoda jest uznawana za najskuteczniejszą, ponieważ dzięki temu procesowi giną nie
tylko formy wegetatywne, lecz także formy przetrwalnikowe drobnoustrojów. Jej zaletą jest to, że
można wyjaławiać roztwory wodne, np. 3% roztwór kwasu bornego. Jednak w przypadku tego
roztworu polecam filtrowanie przez filtry membranowe, ponieważ jest to szybszy i prostszy sposób
wyjaławiania. Gotowy roztwór 3% kwasu bornego przesącza się do jałowej butelki, otrzymując
bezpośrednio jałowy roztwór, bez potrzeby wstępnego oczyszczenia z zanieczyszczeń
mechanicznych.
Wyjaławianie roztworów
Po zakończeniu procesu przygotowawczego można przystąpić do produkcji kropli ocznych.
Farmakopea Polska opisuje trzy metody wyjaławiania tych roztworów. Najpowszechniej stosowana
jest metoda polegająca na sączeniu w warunkach aseptycznych roztworu, przygotowanego zgodnie
z przepisami, co do rozpuszczalności i izotonii, przez sączki membranowe (sączenie wyjaławiające)
do jałowych butelek zamykanych jałową nakrętką. Obecnie w sprzedaży znajdują się jałowe
buteleczki do kropli ocznych wraz z pakowanymi pojedynczo zakraplaczami.
ŚRODKI KONSERWUJĄCE
Środki konserwujące o działaniu bakteriobójczym zapewniają utrzymanie jałowości leku,
mimo nieaseptycznego pobierania z opakowania. Odpowiednie monografie informują, jakie
substancje i w jakim stężeniu należy dodawać do leków do oczu, przede wszystkim do tych, które
chory pobiera z opakowania wielokrotnie. Stosowanie środków konserwujących ma na celu
ochronne preparatu przed wzrostem mikroorganizmów lub zanieczyszczeniem na skutek
wielokrotnego otwierania opakowań. Niewłaściwy sposób podania leku do oczu przez kontakt jego
zawartości np. z powieką oka lub palcami osoby aplikującej lek może być również źródłem
zanieczyszczeń mikrobiologicznych. Środki konserwujące powinny wykazywać działanie
przeciwbakteryjne i grzybobójcze. W przewidywanych do leków do oczu stężeniach powinny 100-
krotnie zmniejszyć liczbę bakterii w ciągu 6 godzin i grzybów w ciągu 7 dni. Nie mogą powodować
działań niepożądanych i drażniących, powinny być zgodne chemicznie z substancjami leczniczymi i
pomocniczymi. Uwzględniając wymienione wymagania należy stwierdzić, że dobór odpowiedniego
środka konserwującego jest zagadnieniem złożonym. Dopuszczalna jest możliwość pominięcia tego
dodatku do leków do oczu, ale tylko na wyraźne polecenie lekarza okulisty, który powinien to
zaznaczyć na recepcie. Zasadniczo środki konserwujące dodaje się do tych postaci leków, które
zawierają wodę, tj. do kropli i płynów do oczu oraz do zawiesin i emulsji. W przypadku tych
ostatnich środek konserwujący rozpuszcza się w fazie wodnej. To samo dotyczy maści do oczu o
typie emulsji o/w lub w/o. Nie podlegają konserwowaniu leki oczu w opakowaniach
jednodawkowych, a także stosowane do leczenia oka zranionego lub po zabiegu chirurgicznym.
Preparaty produkowane przemysłowo zawierają zwykle pojedyncze środki konserwujące, np.
chlorek benzalkoniowy, estry kwasu hydroksybenzoesowego. W praktyce aptecznej dodaje się
zazwyczaj 3 krople roztworu pomocniczego odpowiedniego środka konserwującego na 10g
roztworu.
Do przeciwutleniaczy i substancji konserwujących należą:
-Sodu pirowiarczyn-przeciwutleniacz stosowany do wodnych roztworów o odczynie kwaśnym.
-Sodu podsiarczyn-przeciwutleniacz stosowany do wodnych roztworów.
-Sodu siarczyn-przeciwutleniacz stosowany do wodnych roztworów o odczynie zasadowym.
-Sodu tetraboran-środek konserwujący krople do oczu.
-Sodu wodrosiarczyn-przeciwutleniacz stosowany do wodnych roztworów.
-Wodoru nadtlenek-w płynach do pielęgnacji miękkich soczewek kontaktowych.
Wymagania:
1. Środki konserwujące powinny wykazywać działanie przeciwbakteryjne i grzybobójcze.
2. W przewidywanych do leków do oczu stężeniach powinny 100-krotnie zmniejszyć liczbę bakterii
w ciągu 6 godzin i grzybów w ciągu 7 dni.
3. Nie mogą powodować działań niepożądanych i drażniących, powinny być zgodne chemicznie z
substancjami leczniczymi i pomocniczymi.
Uwzględniając wymienione wymagania należy stwierdzić, ze dobór odpowiedniego środka
konserwującego jest zagadnieniem złożonym. Dopuszczalna jest możliwość pominięcia tego
dodatku do leków do oczu, ale tylko na wyraźne polecenie lekarza okulisty, który powinien to
zaznaczyć na recepcie. Zasadniczo środki konserwujące dodaje się do tych postaci leków, które
zawierają wodę, tj. do kropli i płynów do oczu oraz do zawiesin i emulsji. W przypadku tych
ostatnich środek konserwujący rozpuszcza się w fazie wodnej. To samo dotyczy maści do oczu o
typie emulsji o/w lub w/o. Nie podlegają konserwowaniu leki do oczu w opakowaniach
jednodawkowych, a także stosowane do leczenia oka zranionego lub po zabiegu chirurgicznym!
IZOTONIA
Roztwór izotoniczny (izoosmotyczny roztwór)-roztwór mający takie samo ciśnienie
osmotyczne jak roztwór porównywany. Krople do oczu powinny być izotoniczne z płynem łzowym,
będącym układem mukoidowo-wodno-lipidowym, którego ciśnienie osmotyczne wynosi od 280 do
300 mOsm/l i jest spowodowane obecnością elektrolitów oraz, białek. Przyjęto, że ciśnienie
osmotyczne kropli do oczu powinno odpowiadać ciśnieniu osmotycznemu 0,9% roztworu chlorku
sodu
Dopuszcza się wprowadzenie do oka roztworów różniących się ciśnieniem osmotycznym od
ciśnienia osmotycznego płynu łzowego, ale w pewnych granicach:
-USP 23 określa tolerancję roztworów o ciśnieniu osmotycznym odpowiadającym roztworowi
chlorku sodu o stężeniu w zakresie 0,6-2%
-FP V wyraża odchylenie od izotonii w granicach obniżenia temperatury krzepnięcia 0,5-0,62C
Z danych tych wynika, że roztwory hipertoniczne są lepiej tolerowane przez oko niż roztwory
hipotoniczne
Roztwory hipertoniczne są stosowane jednak tylko w ściśle określonych przypadkach, gdyż
wprowadzenie preparatu o wyższym ciśnieniu może wpływać na stabilność płynu łzowego przez
dehydratacje (odwodnienie) mucyn (glikoproteidy o konsystencji śluzowatej), a tym samym
zmniejszenie ich objętości. Z tego względu roztwory hipertoniczne stosuje się przede wszystkim w
celu poprawy dostepności biologicznej substancji leczniczej. Nie izotonizuje się kropli, których
ciśnienie osmotyczne wynikające z zapisanej ilości substancji leczniczej, jest hipertoniczne, np.
krople z sulfacetamidem.
Zazwyczaj jednak stężenie substancji leczniczej w kroplach do oczu nie przekracza 3% i z
tych względów należy je izotonizować zgodnie z przepisami farmakopealnymi:
-chlorkiem sodu
-azotanem potasu
-kwasem borowym
-glukozą
ZANIECZYSZCZENIA NIEROZPUSZCZALNE
Obecność w lekach do oczu nierozpuszczalnych zanieczyszczeń może się przyczynić do
podrażnienia powierzchni oka. Płynne postacie leków należy więc sączyć. Nie stosuje się do tego
celu bibuły i waty, ponieważ włókna odrywające się tego rodzaju przegród sączących
zanieczyszczają preparat. Zaleca się natomiast używanie membranowych sączków o średnicy
porów powyżej 0,5 mikrometra lub szklanych, np. Schotta G2, G3 lub G4. Sączenie roztworów
przez sączek membranowy o średnicy porów 0,2 mikrometra lub Schotta G5 pozwala jednocześnie
uzyskać roztwory jałowe
IZOHYDRIA I EUHYDRIA
Substancje lecznicze stosowane w okulistyce wykazują po rozpuszczeniu w wodzie
właściwe im stężenie jonów wodorowych (pH). Jest ono zazwyczaj różne od pH płynu łzowego,
którego odczyn w normalnych warunkach mieści się w granicach 7,0-7,4. Pojemność buforowa
płynu łzowego pozwala na wprowadzenie do oka, bez jego podrażnienia, kropli o pH 3,5-8,5 (FP
VI). Płyny wyraźnie odbiegające odczynem od tego zakresu mogą silnie podrażnić oko i w
konsekwencji powodować nadmierne wydzielanie płynu łzowego, z czym wiąże się szybkie
wypłukiwanie leku z worka spojówkowego. Idealnym rozwiązaniem byłoby, aby roztwory do oczu
miały odczyn zbliżony do pH płynu łzowego, tzn. żeby były izohydryczne. Rozpuszczalność wielu
substancji leczniczych oraz trwałość niektórych z nich w roztworze o odczynie izohydrycznym jest
jednak znacznie ograniczona. W takich przypadkach dąży się do tego, ażeby wartość pH roztworu
stanowiła możliwy kompromis między pH fizjologicznym a pH roztworu, w którym substancja
lecznicza zachowuje trwałość lub się rozpuszcza. Tak dobrane kompromisowe pH określa się
terminem pH euhydrycznego.
Uzyskanie odczynu euhydrycznego umożliwiają układy buforowe. W piśmiennictwie
istnieją rozbieżne poglądy odnośnie do celowości buforowania kropli i płynów do oczu. Te
farmakopee, które zalecają korygowanie odczynu, podają również sposoby przygotowania
odpowiednich rozpuszczalników. Najczęściej są to izotoniczne bufory fosforanowe, octanowe i
boranowe.
W praktyce buforuje się przede wszystkim krople do oczu z antybiotykami. Opracowano dla
nich odpowiednie rozpuszczalniki, gwarantujące sporządzonym lekom odpowiednią trwałość i
skuteczność. W innych przypadkach roztwory do oczu buforuje się na życzenie lekarza okulisty.
LEPKOŚĆ
Płyn łzowy wskutek zawartości substancji białkowych charakteryzuje się pewną naturalna
lepkością (l ,02-1,9 mPa*s). Zwiększenie lepkości kropli do oczu przez dodatek odpowiednich
substancji pomocniczych prowadzi do wydłużenia czasu kontaktu leku z okiem na skutek
bioadhezji i zmniejszonego łzawienia. Tym samym działanie lecznicze trwa dłużej. Ze względu na
działanie powlekające i nawilżające roztwory o zwiększonej lepkości są zalecane w stanach
zapalnych i w tzw. suchości oczu jako sztuczne łzy w przypadku upośledzenia ich naturalnego
wydzielania. Znaczne zmniejszenie ilości lub brak łez może być przyczyną silnych podrażnień
rogówki i spojówki, w skrajnych przypadkach może powodować ubytki i owrzodzenia oraz zmiany
zwyrodnieniowe. Lepkość roztworów nie powinna przekraczać granicy 20 mPa*s (FP V), według
innych źródeł 25 mPa*s. Przy większych lepkościach zachodzi niebezpieczeństwo zaczopowania
kanalików łzowych.
Substancje zwiększające lepkość powinny odpowiadać określonym wymaganiom. Przede
wszystkim po rozpuszczeniu powinny dawać roztwory przezroczyste, muszą być obojętne wobec
substancji leczniczych i środków konserwujących, nie mogą ulegać rozkładowi podczas
wyjaławiania termicznego. Wprowadzony do oka roztwór o zwiększonej lepkości nie powinien
powodować ograniczenia w widzeniu.
 W celu zwiększenia lepkości płynnych form leków do oczu według FP V zaleca się
dodawanie metylocelulozy (MC) w stężeniu 2.5-10 g/1, hydroksyetylocelulozy (HEC) w stężeniu
2,5-5,0 g/l, hypromelozy (HPMC) w stężeniu 5,0 gil. Roztwory wymienionych substancji trudno
jest wyjałowić metodą sączenia bez stosowania stosunkowo dużego nadciśnienia. Podczas
wyjaławiania w nasyconej parze wodnej (121*C, 20 min) substancje te się wytrącają (żeluja), przy
czym zjawisko to jest odwracalne po ochłodzeniu. Lepkość kropli do oczu można także zwiększyć
przez dodatek karmelozy sodowej (CMC), przy czym daje ona roztwory o pH 6,5-8,0. Może więc
tworzyć niezgodności z substancjami zasadowymi, np. alkaloidami. Stosowany jest również
dodatek poliwinyloalkoholu (PVA) w stężeniu 14,0-40,0 g/1 (FP V). Polimer ten jest zgodny z
większością substancji leczniczych. Roztwory poliwinylopirolidonu (PYP) charakteryzują się
natomiast stosunkowo małą lepkością (50,0 gil-2 mPa.s, 100,0 gil- 5 mPa.s) i nadają się szczególnie
do łagodzenia podrażnień oka. Roztwory PYA i PYP można wyjaławiać zarówno przez sączenie,
jak i w nasyconej parze wodnej.
W praktyce aptecznej krople do oczu o zwiększonej lepkości sporządza się przez
rozpuszczenie substancji leczniczej i substancji pomocniczych w połowie przepisanej ilości wody,
postępując według metody 1 lub 2. Uzyskany roztwór uzupełnia się jałowym roztworem substancji
zwiększającej lepkość, przygotowanym w stężeniu 2-krotnie większym od wymaganego. Cenna
zaleta niektórych polimerów pęczniejącymi jest zdolność wiązania się-ze składnikami nabłonka
oka, tzw. bioadhezja, przy czym szczególnie korzystne Są układy mukoadhezyjne. Taką właściwość
wykazuje m.in. kanneloza sodowa, kwasy poliakrylowe (np. Carbopol) i kwas hialuronowy,
przyczyniając się do wydłużenia czasu kontaktu leku z rogówka"
NAPIĘCIE POWIERZCHNIOWE
Dodatek do płynnych postaci leków do oczu sub. Zmniejszających napięcie powierzchniowe
(tenzydów) jest w praktyce rzadko stosowany chociaż ich obecność powoduje wiele korzystnych
zmian we właściwościach sporządzanych leków. Przede wszystkim związki powierzchniowo
czynne zwiększają zwilżalność rogówki, poprawiają wchłanianie substancji leczniczej i jej
równomierne rozproszenie na powierzchni gałki ocznej. Ich stosowanie ogranicza natomiast
możliwość podrażnienia oka. Ponadto powodują zmianę wielkości uzyskanej kropli, co może mieć
wpływ na dokładność dawkowania. Bierze się również pod uwagę skłonność tenzydów do
tworzenia związków kompleksowych z niektórymi substancjami leczniczymi i pomocniczymi.
Rolę środków obniżających napięcie powierzchniowe w pewnym stopniu odgrywają sole
benzalkoniowe (Benzalkonii bromidum, Benzalkonii chloridum) dodawane jako środki
konserwujące. Z innych stosuje się np: polisorbaty (Polysorbatum 80)
MAŚCI ROZTWORY DO OCZU
Są to jałowe preparaty o konsystencji pół stałej, zawierającej jedna lub kilka substancji leczniczych;
przeznaczone do umieszczania w worku spojówkowym lub nanoszone na brzegi powiek. Mogą być
sporządzane w postaci maści, kremu lub żelu o konsystencji ułatwiającej aplikację do oka i
rozprzestrzenianie po jego powierzchni
Maść do oczu należy do podłoży rozpuszczalnych w wodzie
*Hydrożele-żele są układami, w których faza rozproszona tworzy rodzaj luźno usieciowanej
struktury wypełnionej cieczą. Jeżeli fazą rozpraszającą jest woda, układy przyjmują nazwę
hydrożeli.
*Żele makrogolowe (polioksyetylenowe)-są polimerami o różnej masie cząsteczkowej
rozpuszczonymi w wodzie
Ze względu na miejsce aplikacji preparaty te muszą spelniać wiele wymagań takich jak
-Jałowość
-Nieobecność cząstek nierozpuszczalnych
-Brak działania drażniącego
-Odpowiedni stopień rozdrobnienia substancji leczniczych, w przypadku maści typu zawiesin
SPORZĄDZANIE MAŚCI DO OCZU
-Powinny być sporządzane z jałowych składników w warunkach aseptycznych
-Stopień rozproszenia substancji leczniczej w podłożu decyduje o skuteczności leczniczej leku
-Z tego względu substancje lecznicze rozpuszczalne w wodzie rozpuszcza się w niewielkiej ilości
środka konserwującego lub wody, a następnie wemulgowuje w ten sposób maść typu emulsji
Co powinny zawierać maści do oczu:
-Nie mogą zawierać cząstek, które powodowałyby mechaniczne drażnienie powierzchni gałki
ocznej, m.in. pochodzących ze stosowanych urządzeń lub opakowań
-Powinny zawierać środki konserwujące, zabezpieczające preparat w trakcie stosowania przez
chorego. Stosuje się je do maści zawierających fazę wodną
Krople do oczu (Guttae ophthalmicae)
Są to jałowe, wodne lub olejowe roztwory albo zawiesiny jednej lub kilku substancji
leczniczych. Przeznaczone są do podania do worka spojówkowego lub na gałkę oczna przede
wszystkim w celu leczniczym, ale także diagnostycznym lub profilaktycznym
Wybór odpowiedniego środka konserwującego dla danego preparatu do oczu powinien być
dokonany na podstawie następujących kryteriów :
-Brak działania drażniącego
-Skuteczność działania w jak najmniejszym stężeniu przez odpowiedni czas
-Zgodność ze wszystkimi składnikami danej postaci leku
-Brak wpływu procesu sporządzania leku (np. ogrzewania) na efektywność działania środka
konserwującego
-pH preparatu zapewniające maksymalną skuteczność działania środków konserwujących
Sporządzanie kropli do oczu
Metoda 1: Substancję leczniczą należy rozpuścić w określonej ilości jałowej wody uzyskując w ten
sposób roztwór izotoniczny a następnie uzupełnić do przepisanej masy roztworem izotonizującym
lub buforującym i dodać środek konserwujący. Roztwór ten po przesączeniu przez sączek klarujący
do jałowej butelki , stanowiącej bezpośrednie opakowanie kropli do oczu , należy wyjaławiać
termicznie.
Metoda 2: Roztwór kropli do oczu należy sporządzić analogicznie jak w metodzie 1 z
różnicą, że roztwór należy wyjaławiać przez sączenie. Do tego celu należy użyć sączków
wyjaławiających. Po przesączeniu roztworu do jałowej butelki należy ją zamknąć jałową nakrętką z
zakraplaczem.
Metoda 3: W jałowym rozpuszczalniku należy najpierw rozpuścić substancje pomocnicze a potem
rozpuścić lub zawiesić substancję leczniczą. Roztwór przenieść do jałowej butelki i zamknąć
nakrętka z zakraplaczem.
Płyny do oczu (Solutiones ophthalmicae)
Są to jałowe wodne roztwory przeznaczone do przemywania lub płukania oczu. Stosuje się je w
celu usunięcia ciała stałego z oka lub do nasycenia opatrunków. Co powinny zawierać: powinny
być pozbawione cząstek nierozpuszczalnych, mogą zawierać dodatkowo substancje izotonizujące,
regulujące pH, zwiększające lepkość, środki konserwujące, powinny być wydawane w ilości nie
większej niż 200g
POSTACIE LEKÓW OCZNYCH
Leki do oczu (Ophthalmica) są podawane do worka spojówkowego, bezpośrednio na powierzchnie
oka lub wprowadzane do głębszych części gałki w celach leczniczych, profilaktycznych i
diagnostycznych. Ze względu na konsystencje dzieli się je na płynne, półstałe i stale. Do postaci
płynnych zalicza się:
-Wodne krople do oczu (Guttae ophthalmicae, Oculoguttae)
-Olejowe krople do oczu (Gutae ophthalmicae oleosae)
-Płyny do oczu (Collyria, Solutiones ophthalmicae)
-Zawiesiny do oczu (Suspensiones ophthalmicae)
-Emulsje do oczu (Emulsiones ophthalmicae)
Wstrzyknięcia do oczu (Iniectiones ophthalmicae).
Postacie półstałe i stałe to:
-Maści do oczu (Unguenta ophthalmica, Oculenta)
-Wkładki do oczu (Inserty)
-Systemy terapeutyczne do oczu
Proszki do sporządzania kropli-płynów do oczu.
Ilość substancji leczniczych stosowanych w okulistyce jest znaczna i obejmuje takie grupy leków,
jak: alkaloidy, antybiotyki, sulfonamidy, kortykosteroidy, przeciwuczuleniowe, środki
znieczulające, diagnostyczne i inne.
Leki płynne
Wodne krople do oczu. Jest to najczęściej stosowana postać leku zarówno~uszkodzoną, jak
i nieuszkodzoną rogówkę. Zazwyczaj podaje się 1-2 krople bezpośrednio na rogówkę lub do worka
spojówkowego. Sporządza się je korzystając z. jałowej wody, wolnej od zanieczyszczeń
nierozpuszczalnych (Aqua pro usu ophthalmico-FP VI). Krople do oczu są wydawane chorym w
buteleczkach szklanych lub plastikowych (poj. do 10 ml), zamkniętych odpowiednimi zatyczkami,
umożliwiającymi po otwarciu dokładne dawkowanie. Wodne krople do oczu są stosunkowo łatwo i
szybko wymywane przez płyn łzowy, maja wiec krótki czas kontaktu z okiem. Z tego względu
muszą być wprowadzane do oka kilka krotnie w ciągu dnia.
Olejowe krople do oczu. Sporządza się je przez rozpuszczenie lipofilowej substancji
leczniczej w jałowym rozpuszczalniku. Najczęściej stosuje się oleje roślinne (arachidowy,
rycynowy, oliwkowy, słonecznikowy), rzadziej syntetyczne (Miglyol). Pod względem czystości
chemicznej muszą odpowiadać tym samym wymaganiom, co olejowe rozpuszczalniki do
wstrzyknięć. Rozpuszczalniki olejowe łagodzą drażniące działanie leku, przedłużają znacznie czas
kontaktu z powierzchnią oka, nie wymagają dodatku środków konserwujących, ponieważ
środowisko to nie sprzyja rozwojowi bakterii. W preparatach olejowych nie istnieje problem
izotonii i izohydrii. Wadą olejowych kropli do oczu jest natomiast powodowanie zakłóceń w
widzeniu po ich podaniu oraz ograniczona trwałość oleju jako rozpuszczalnika.
Płyny do oczu. Są to wodne roztwory substancji leczniczych przepisywane w większych
ilościach niż krople (do 200 mI). Stosuje się je do przemywania oka w przypadku obecności w nim
ciała obcego, podrażnienia substancjami chemicznymi, do uśmierzania bólu w stanach zapalnych
itp. Stosowane są również w postaci okładów na oko. Przemywanie oka przeprowadza się za
pomocą specjalnie do tego celu przeznaczonych kieliszków i wanienek. Przy sporządzaniu płynów
do oczu obowiązują te same zasady, co przy kroplach do oczu. Odczyn według FP V powinien
mieścić się w zakresie pH 5,0-8,5. Nie jest konieczne dodawanie do nich substancji zwiększających
lepkość.
Roztwory do soczewek kontaktowych. Materiałem do produkcji najczęściej stosowanych
soczewek miękkich jest przede wszystkim polihydroksyetylometakrylan (HEMA), w odróżnieniu
od soczewek twardych sporządzanych głównie z polimetylometakrylanu (PMMA). Soczewki
miękkie charakteryzują się dobrym przyleganiem do gałki ocznej, wytrzymałością mechaniczną i,
ze względu nas swoją hydrofilowość, dobra zwilżalnością. Ze względu na bezpośredni kontakt:
okiem soczewki muszą odpowiadać wysokim wymaganiom czystości mikrobiologicznej. Stad też
roztwory służące do przechowywania soczewek i ich oczyszczania muszą być jałowe. Do
przechowywania szkieł kontaktowych służą specjalne pojemniki. Płynami do wstępnego
oczyszczania i dłuższego przechowywania są roztwory izotoniczne, najczęściej chlorku sodu.
Podobnie jak płyny do oczu, roztwory do soczewek kontaktowych muszą zawierać dodatek
środków konserwujących. Zaleca się octan lub glukonian chlorheksydyny i tiomersal, ponieważ
inne, np. merfen, alkohol f3-fenyloetylowy, wykazują niezgodność z
polihydroksyetylometakrylanem. Wskazane jest, przynajmniej raz w tygodniu, enzymatyczne
oczyszczanie soczewek w celu usunięcia zdenaturowanych białek. Tabletki zawierające enzym, np.
papainę, pankreatynę, rozpuszcza się w płynie stosowanym do przechowywania soczewek. Przed
bezpośrednim założeniem należy szkła kontaktowe zawsze przepłukać jałowym izotonicznym
roztworem.
Zawiesiny do oczu. Stanowią dyspersję nierozpuszczalnych lub trudno rozpuszczalnych w
wodzie substancji, np. kortykosteroidów. Zasadą w tego typu preparatach do oczu jest stosowanie
proszków zmikronizowanych, wykluczających mechaniczne drażnienie oka i zapewniających dobrą
skuteczność terapeutyczną. Wymaga się, aby próbka preparatu odpowiadającą 10/-lg substancji
leczniczej nie zawierała więcej niż 20 cząstek większych niż 25/-Im, w tym nie więcej niż 2 cząstki
większe niż 50/-Im. Żadna cząstka nie powinna być większa niż 90 !lm (FP VI). Zawiesiny do oczu
sporządza się z zachowaniem zasad aseptyki, przez dyspergowanie zmikronizowanej substancji
leczniczej z jałową fazą płynną. Wyjaławianie tej postaci leku nie zawsze jest możliwe. Jeżeli fazą
rozpraszająca jest woda, to należy dodać środek konserwujący. Do stabilizowania zawiesin
stosowane są substancje zwiększające lepkość. W przypadku, gdy fazą ciągłą jest olej, nie zachodzi
potrzeba zwiększania lepkości. Dostateczną homogenność przed zastosowaniem zawiesin uzyskuje
się przez wstrząsanie zawartości w opakowaniu, gwarantuje to dokładność dawkowania preparatu.
Emulsje do oczu. Ta postać leku do oczu rzadko jest spotykana. Fazę olejową i wodną
wyjaławia się osobno. Substancję leczniczą rozpuszcza się w odpowiedniej fazie emulsji. Do części
wodnej obowiązuje dodatek środka konserwującego. Przy doborze emulgatora należy wziąć pod
uwagę możliwość dażnienia oka.
W ostatnich latach zwrócono uwagę na możliwość sporządzania preparatów do oczu w
postaci emulsji submikronowej typu o/w lub mikroemulsji. Przyczynia się to do zwiększenia
wchłaniania leku i poprawy skuteczności farmakologicznej.
Wstrzyknięcia do oczu. W leczeniu okulistycznym wstrzyknięcia do oczu stosuje się
wówczas, gdy miejscowe podanie leku nie gwarantuje szybkiego wchłaniania substancji leczniczej,
lub gdy lek jest przeznaczony do wywolani dzialania leczniczego w głębszych częściach oka.
Wstrzyknięcia do oczu najczęściej występują w postaci roztworów i zmikronizowanych zawiesin.
Wstrzykiwane są podspojówkowo i dokomorowo w objętości nie przekraczającej 1ml.
Leki półstałe i stałe
Maści do oczu. Są to jałowe preparaty o konsystencji półstałej, zawierające jedna lub kilka
substancji leczniczych; przeznaczone do umieszczenia w worku spojówkowym lub nanoszone na
brzegi powiek. Pod względem fizykochemicznym mogą mieć postać maści, kremu lub żelu o
miękkiej konsystencji (FP VI).
Skuteczność lecznicza maści zależy dużym stopniu od użytego podłoża, które powinno
odpowiadać następującym wymaganiom: nie powinno drażnić oka, powinno być pozbawione
zanieczyszczeń nierozpuszczalnych, być trwałe i obojętne pod względem chemicznym, mieć
odczyn zbliżony do obojętnego, a ponadto powinno charakteryzować się odpowiednimi
właściwościami reologicznymi, takimi jak rozsmarowywalność i przyleganie. Optymalna granica
płynięcia to powinna mieścić się zakresie 10-50 N*m-2 (100-500 dyn*cm-2), a temperatura
topnienia 32-33'C.
Niewiele podłoży ściśle odpowiada stawianym wymaganiom. Przede wszystkim jest to biala
z dodatkiem emulgatorów (cholesterol, lanolina) i substancji poprawiających konsystencje (parafina
ciekła). Podłoża makrogolowe nie są polecane, gdyż drażnią oko na skutek wywołania procesów
osmotycznych.
Uniwersalnym podłożem maści do oczu jest podstawa o następującym składzie (FP V):
Vaselinum album 80 cz.
Lanolinum anhydricum 10 cz.
Paraffinum liquidum 10 cz.
Można również do maści zawiesin zastosować tylko wazelinę białą. Wazelina żółta może
powodować podrażnienie oka, bo ma mniejszy stopień czystości. Każde podłoże przed
zastosowaniem do sporządzania maści należy stopić i przesączyć (np. przez bibułę, przy użyciu
lejka z płaszczem grzejnym), a następnie wyjałowić w sterylizatorze powietrznym, w temp. 1600C
przez 1h. Na większą skalę wyjaławia się stopione podłoże metodą sączenia (np. przez sączki
membranowe) w specjalnych aparatach ciśnieniowych, w których czynnikiem tłoczącym jest gaz
obojętny, np. azot.
W maściach do oczu o charakterze zawiesin o działaniu leczniczym decyduje wielkość
cząstek fazy stałej. Wymaga się, aby substancje były zmikronizowane. Próbka maści do oczu
odpowiadająca 10 fJ.g substancji leczniczej nie powinna zawierać więcej niż 20 cząstek większych
niż 25 fJ.m, w tym nie więcej niż 2 cząstki większe niż 50 fJ.m. Żadna czastka nie powinna byé
wieksza niz 90 fJ.m (FP VI). Uzyskanie prawidłowo zmikronizowanego proszku jest dosyć
kłopotliwe. W przemyśle służą do tego celu młyny strumieniowe i koloidalne. W praktyce aptecznej
zwykle rozpuszcza się substancje w szybko parującym rozpuszczalniku organicznym (etanol, eter
etylowy, chloroform) i uciera do całkowitego ulotnienia się fazy płynnej. Dobre rezultaty daje
równieź kilkunastominutowe ucieranie substancji leczniczej w moździerzu z niewielką ilością
jałowej parafiny ciekłej, oleju roślinnego lub stopionego podłoża. Odpowiednio rozdrobnioną
substancję łączy się z jałowym podłożem.
Współczesne farmakopee wprowadziły również badania maści do oczu na zawartość
zanieczyszczeń nierozpuszczalnych (cząstki metalu, tworzyw itp.). FP VI wymaga, aby łączna
liczba obecnych cząstek w materiale z 5 tub nie przekraczała 25, a ich liczba w jednej tubie nie
przekraczała 8.
Jałowość substancji leczniczych, jeżeli jest to możliwe, można uzyskać działając suchym,
gorącym powietrzem. Praktykuje się również naświetlanie promieniami UV substancji rozłożonej w
cienkiej warstwie w loży do pracy aseptycznej. Spośród podłoży emulsyjnych szersze zastosowanie
uzyskały podłoża typu w/o, ponieważ emulgatory (tenzydy) służące do sporządzania emulsji o/w
mogą działać drażniąco na oko. W obu typach emulsji konieczny jest dodatek środka
konserwującego do fazy wodnej, np. chlorku benzalkoniowego o stężeniu 0,05 gil z octanem lub
glukonianem chlorheksydyny o stężeniu O, 1 gil lub bronopolu o stężeniu 0,5 gil z
alkoholem~fenyloetylowym o stężeniu 4,0 gil (FP V). W l opakowaniu nie powinno być więcej niż
5 g maści.
Wkładki do oczu. Inserty. Wkładki do oczu są to jałowe, stale lub półstałe preparaty o
odpowiedniej wielkości i kształcie (najczęściej w postaci krążka) umieszczone w worku
spojówkowym. Substancja lecznicza jest rozpuszczona lub zawieszona w matrycy z
rozpuszczalnych polimerów. Jest to klasyczny przykład postaci leku o przedłużonym działaniu, z
pierwszorzędową kinetyką uwalniania. Płatki do oczu mogą także uwalniać do płynu łzowego
środki diagnostyczne, np. sól sodową fluoresceiny.
Systemy terapeutyczne do oczu. Są jednym z ważniejszych osiągnięć technologicznych w
sporządzaniu leków o przedłużonym działaniu, które znalazło również zastosowanie w okulistyce.
Oczny system terapeutyczny to insert, z którego substancja lecznicza uwalnia się ze stałą,
kontrolowaną szybkością, co jest najczęściej osiągnięte dzięki membranie kontrolującej uwalnianie.
Uwalnianie substancji leczniczej do płynu łzowego zachodzi zgodnie z kinetyką zerowego rzędu i
jest oparte na dyfuzji. Przykładem takiego systemu terapeutycznego jest Ocusert zawierający
pilokarpinę w krążku z kwasu alginowego.
Substancja czynna uwalnia się przez membranę otaczającą krążek. Szybkość procesu
reguluje się przez dobór odpowiedniej jej grubości i powierzchni. Membrany wykonuje się głównie
z kopolimeru etylenu Z octanem winylu. Energię do zapoczątkowania i utrzymania procesu
uwalniania uzyskuje się na skutek rl nicy ciśnienia osmotycznego miedzy roztworem we wnętrzu
zbiorniczka a nem łzowym.
Ocusert P-20 zawiera 5 mg pilokarpiny i uwalnia 20 mikrograma leku w ciągu 1, natomiast Ocusert
P-40 zawiera 11mg alkaloidu i uwalnia go z prędkością 40mikrograma/h. Stale stężenie utrzymuje
się co najmniej 7 dni.
Proszki do sporządzania kropli i płynów do oczu. Proszki do sporządzania kropli i
płynów do oczu powinny być jałowe i pozbawione cząstek nierozpuszczalnych. Mogą zawierać
dodatek substancji pomocniczych, m.in. zwiększających: rozpuszczalność i ułatwiających
rozproszenie substancji leczniczej, regulujących odczyn, ciśnienie osmotyczne, a także
stabilizujących preparat. Preparaty do oczu należy sporządzać bezpośrednio przed ich użyciem
przez rozpuszczenie (rzadziej zawieszenie) proszku w odpowiednim jałowym rozpuszczalniku.
Sporządzone roztwory powinny odpowiadać wymaganiom stawianym kroplom i roztworom do
oczu.
Nowymi formami leku okulistycznego są układy żelujące, których działanie oparte jest na
zasadzie przechodzenia zolu w żel. Przykładem mogą być systemy, które w środowisku oka pod
wpływem zmiany pH (np. octanoftalan celulozy), temperatury (tzw. żele termowrażliwe, np.
Pluronic F 127) lub aktywności jonowej (żele wrażliwe na elektrolity, np. polisacharyd Gelrite)
przechodzą w żel in situ, znacznie przedłużając czas kontaktu leku z okiem. Zainteresowanie
dotyczy również możliwości zastosowania koloidalnych układów w postaciach leków do oczu,
takich jak emulsje submikronowe, mikroemulsje, nanocząstki i liposomy.
SPORZADZANIE LEKÓW DO OCZU
Warunkiem niezbędnym do produkcji kropli ocznych są aseptyczne miejsca produkcji leku, np.
szalki Hansena, loże z laminarnym nawiewem jałowego powietrza lub boksy. Szalki Hansena są
obecnie bardzo rzadko spotykane w aptekach, ze względu na skomplikowaną procedure ich
używania. Prace W. szafkach można wykonywać nic dłużej niż godzinę, następnie trzeba je
naświetlać W celu eliminacji drobnoustrojów. Boksy sa 1 kolei zbyt kosztowne jak na finanse aptek
ogólnodostępnych. Najbardziej rozpowszechnione w aptekach są loże z laminarnym nawiewem
jałowego powietrza. W aptekach wytwarzających leki do oczu znajdują się różnego typu loże
laminarne począwszy od tych leciwych, zajmujących sporą powierzchnię zaplecza, po te
najnowocześniejsze, które są bardzo poręczne ze względu na mniejsze gabaryty.
PRZECIWUTLENIACZE I KONSERWANTY
W celu przedłużenia trwałości leków dodaje się do nich konserwanty, które łączy się w zestawy (wg
Farmakopei Polskiej), np. bromek benzalkoniowy z octanem chlorheksydyny, bromek
benzalkoniowy z alkoholem B-fenyloetylowym czy boran fenylorteciowy z alkoholem B-
fenvloetylowym.
Z praktyki wynika, ze dodawanie środków konserwujących do kropli ocznych powoduje u
pacjentów pieczenie oka, co jest przyczyną częstych reklamacji. Większość lekarzy zaleca
wykonywanie leków ocznych bez konserwantów, dlatego niektóre apteki wprowadziły podział 10
ml kropli do oczu (standardowe 1 opakowanie) na 10 opakowań po 1 ml. W ten sposób eliminuje
się konieczność dodawania konserwantów i zapewnia jałowość leku w czasie kuracji. Roztwory
antybiotyków należy przechowywać w lodówce (temp. ok.5ml), powinny być zużyte w ciągu:
Z chloramfenikolem- 6 tygodni
Z chlorocykliną-6 dni (3dni w temp. 20°C )
Z tetracykliną-6 dni (3dni w temp. 20°C )
Z oksytetracykliną- 2 dni
Z neomycyną- 14 dni
Z penicyliną- 7 dni
Ze streptomycyna- 10 dni
Maści ze względu na podłoże maściowe, mają większą trwałość niż krople. Maści
sporządzone na podłożu lipofilowym charakteryzują się większą trwałością niz maści na podłożach
emulsyjnych i hydrofilowych.
OPAKOWANIA
Należy jeszcze zwrócić uwagę na jałowość opakowań do leków ocznych. Zawartość opakowania
wydawanego z apteki jest jałowa, jednak to od pacjenta w dużej mierze zależy zachowanie
jałowości w czasie stosowania. Opakowanie, czyli najczęściej buteleczka z ciemnego szkła
zaopatrzona w nakrętkę z zakraplaczem, powinno być odpowiednio otwarte, tzn. zabezpieczenie
zakraplacza powinno być odcięte wyjałowionym ostrzem (przetartym spirytusem 70%), a pierwsza
kropla płynu powinna być odrzucona.