Immunologia

IMMUNOLOGIA
STEMCELL Technologies
zaopatruje naukowców w odczynniki do izolacji komórek,
badania immunologiczne a specjalistyczne
przoduje na rynku naukowym z odczynnikami najszybciej
i funkcjonalne, z wysokim stopniem mysie jak i ludzkie komórki
immunologiczne. Izolacja komórek immunologicznych nigdy nie tak szybka
i nieskomplikowana zestawom odczynników nowej generacji.
Aby na temat produktów

do izolacji komórek immunologicznych, www.easysep.com.
TECH N O LOG ES
Scientists Helping Scientists™ I WWW.STEMCELL.COM

Jakub
Marek Jakóbisiak
Witold Lasek
Tomasz
PWN
Projekt i stron Bartosz Dobrowolski
Ilustracja na Shutterstock/Vshivkova
Wydawca Katarzyna
Redaktor merytoryczny Krystyna
Redaktor Adam Kowalski
Produkcja Mariola Grzywacka
reklamy Agnieszka (agnieszka.borzecka@pwn.com.pl)
i ALINEA
jest twórcy i wydawcy. Prosimy, praw, jakie im

Jej osobom bliskim lub znanym. Ale nie publikuj jej
w internecie. cytujesz jej fragmenty, nie zmieniaj ich i koniecznie zaznacz, czyje to
A jej rób to jedynie na osobisty.
Szanujmy i prawo
na www.legalnakultura.pl
Polska Izba
Copyright © by Wydawnictwo Naukowe PWN SA

Warszawa 2017
ISBN: 978-83-01-19450-5
Wydawnictwo Naukowe PWN SA

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2
tel. 22 69 54 321, faks 22 69 54 288
infolinia 801 33 33 88
e-mail: pwn@pwn.com.pl; reklama@pwn.pl
www.pwn.pl
Druk i oprawa: Opolgraf S.A.

,
SPIS TRESCI
I DEFINICJE PODSTAWOWE XIII 2.4.3. 16

2.4.4. limfy przez i znaczenie tego
WYKAZ SKRÓTÓW XV zjawiska 16
2.5. 16
WYKAZ CD XXI I 2.5 . l. Ogólna budowa 16
2.5 .2. 16
1. KOMPONENTY I ZASADNICZE CECHY 2.5.3 . Unaczynienie 17
ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ l 2.5.3.l. 17
Marek Jakóbisiak 2.5.3 .2. Zatoki i 18
2.5.4. Miazga 18
1.1 . Limfocyty i (immunoglobuliny) 1 2.5.5. Miazga czerwona 18
1.2. Antygeny 3 2.5 .6. 18
1.2. l. 3 2.6. Struktury limfatyczne 19
1.3. Mechanizmy swoiste i nieswoiste 3 2.7. Naczynia limfatyczne 19
l .4. Typy odpowiedzi immunologicznej 4 Literatura polecana 19
1.4.1. typu humoralnego 4
1.4.2. typu komórkowego 4 3. 20
1.4.3. na typu l i typu 2 5
Marek Jakóbisiak, Witold Lasek, Marcin Makowski
1.5. Etapy odpowiedzi immunologicznej 5
3. l. Ogólna charakterystyka 20
2. LIMFATYCZNE 6 3.1.1. Budowa i 20
Marek Ja kób isiak, Jakub 3.1.2. Klasy immunoglobulin 23
3.1.2.l. lgA 23
2.1 . Grasica 6 3. 1.2.2. lgD 24
2. l. l. Ogólna budowa grasicy 6 3.1.2.3. lgE 24
2. 1.2. Bariera krew- grasica 9 3.1.2.4. IgG 24
2.1.3. Hormony grasicy i hormonów na 9 3.1.2.5. lgM 25
2.1.4. Inwolucja grasicy 1O 3.1.3 . matczyne do przez
2.2. Szpik 1O 25
2.3 . Grudki limfatyczne bez torebki 1O 3. 1.4. powinowactwo, 26
2.3.l. Plamki mleczne 11 3. 1.5 . Kompleksy immunologiczne 26
2.3.2. 11 3.2. Recept01y immunoglobulinowe limfocytu B 28
2.3.3. Tkanka limfatyczna ze jelit 12 3.3. Powstawanie 29
2.4. limfatyczne 12 3.3 .l. Geny immunoglobulinowe 29
2.4.l. 14 3.3.2. 30
2.4.2 . Kora 14 3.3.2.l. kombinacyjna 30
2.4.2. l. Grudki limfatyczne 14 3.3.2.2. na 32
VI Spis
3.3.2.3. Mutacje somatyczne 33 5.4. Komórki antygen 70

3.3.3. Etapy syntezy 35 5.4.1. Komórki dendrytyczne 70
3.3.4. Regulacja ekspresji genów immunoglobulinowych 35 5.4.1.1. Komórki dendrytyczne
3.3.5. Jednoczesne wytwarzanie IgM i IgD 36 nielimfatycznych 72
3.3.6. Zmiana klas syntezowanych 36 5.4.1.2. Komórki dendrytyczne
3.4. monoklonalne 38 limfatycznych 72
3.4.1. Otrzymywanie monoklonalnych 38 5.4.2. Limfocyty B 72
3.4.2. Mianownictwo monoklonalnych 39 5.4.3. Makrofagi 73
3.4.3. Modyfikowane monoklonalne i ich 5.4.4. Inne komórki antygen 73
pochodne 39 5.5. i adhezyjne w procesie
3.4.3.1. Pochodne PM o zmniejszonej masie prezentacji 73
39 5.6. Prezentacja antygenów w grudce limfatycznej 74
3.4.3.2. Immunokoniugaty 5.6.1. Aktywacja limfocytów B 76
monoklonalne 40 5.6.1.1. Grudkowe komórki dendrytyczne (FDC) 78
3 .4.3 .2.1. Koniugaty PM z radioizotopami 41 5.6. 1.2. Powstawanie
3.4.3.2.2. Immunotoksyny 41 w grudkach 79
3.4.3.2.3. Koniugaty PM z lekami 41 5.6. 1.2.1. Dojrzewanie powinowactwa 79
3.4.3.2.4. Immunocytokiny 42 5.7. Mitogeny i superantygeny 82
3.4.3.2.5. Inne koniugaty oraz warianty PM 42 5.7 .1. Mitogeny 82
3.4.3.3. Pochodne 5.7.2. Superantygeny 82
fragment Fe 42 Literatura polecana 83
3.4.3.4. PM i ich pochodne o podwójnej 43
3.4.4. Terapeutyczne zastosowanie 6. AKTYWACJA LIMFOCYTÓW 84
monoklonalnych i ich pochodnych 44
3.4.5. Inne zastosowania monoklonalnych 46
Literatura polecana 46 6.1. Aktywacja limfocytów T 85
6.1.1. Rozpoznanie antygenu przez TCR 86
4. RECEPTORY LIMFOCYTÓW T 6.1.2. Synapsa immunologiczna 86
ANTYGEN I 6.1.3. limfocyt T 88
TKANKOWEJ 47 6.1.3 .1. Wczesny etap przekazania z TCR i rola
adaptorowych 88
Marek Jakóbisiak, Marcin Makowski, Rafa!
6.1.3 .2. szlaki przekazania sygnah1
4.1. Budowa receptorów limfocytów T antygen 47 do aktywacji 89
4.2. Geny dla receptorów limfocytów T antygen 49 6.1.3.2.1. Szlaki z metabolizmem
4.3. receptorów limfocytów T fosfatydyloinozytolu 89
antygen 50 6.1.3.2.2. GTPazy i kaskady kinaz MAP 90
4.4. tkankowej 51 6.1.3.3. Zmiana fenotypu limfocytu T w wyniku
4.4.1. Budowa MHC klasy I 52 aktywacji 91
4.4.2. Budowa MHC klasy II 53 6.1.4. powierzchniowe na proces
4.4.3. Struktura genów i synteza MHC 54 aktywacji limfocytów T 92
4.4.4. tkankowej myszy 54 6.1.4.1. 92
4.4.5. Szczepy wsobne 55 6.1.4.2. 94
4.4.6. tkankowej 55 6.1.5. Anergia, wyczerpanie i apoptoza limfocytów T 95
4.4.7. 57 6.2. Aktywacja limfocytów B 96
4.4.8. HLA i 6.2.1. limfocyt B 96
chorób 57 6.2.2. powierzchniowe na proces
4.4.9. Funkcja tkankowej 58 aktywacji limfocytów B 97
4.4.10. Nadrodzina genów Literatura polecana 100
immunoglobulinopodobnych 59
4.5. Metody i znaczenie identyfikacji HLA 59 7. DOJRZEWANIE LIMFOCYTÓW 101
4.6. antygeny tkankowej 61 Jakub
Literatura polecana 62
7 .1. Dojrzewanie limfocytów T 1O1
5. PREZENTACJA ANTYGENÓW LIMFOCYTOM 63 7 .1.1. Wczesna faza dojrzewania tymocytów JOJ
7.1.1.1. Selekcja 103
Marek Jakóbisiak, Jakub
7 .1.2. faza dojrzewania tymocytów 104
5 .1. Prezentacja antygenów z MHC 7.1.2.1. Selekcja pozytywna i negatywna 104
klasy I 64 7.1.2.1.1. Restrykcja MHC 105
5.2. Prezentacja antygenów z MHC 7 .1.2.1.2. Komórki w selekcji
klasy II 67 tymocytów 105
5.3. Prezentacja antygenów przez CDI 69 7.1.2.1.3. Mechanizmy selekcji w grasicy 108
Spis I VII
7.1.2.1.4. Antygeny w selekcji 9.6.4. Wykorzystanie komórek NK w leczeniu
pozytywnej i negatywnej 109 nowotworów 14 6
7.1.2.1.5. Powstawanie limfocytów T 9.6.5. komórkowa od
regulatorowych 109 (ADCC) 148
7.2. Powstawanie limfocytów Tyo 1 JO Literatura polecana 148
7.3. Dojrzewanie limfocytów B 111
7 .3. l. Etapy rozwoju limfocytów B 112 10. MECHANIZMY
7.3. l.l. Limfocyty pre-pro-B 112 LIMFOCYTÓW 149
7.3.l.2. Limfocyty pro-B 112 Witold Lasek, Jacek Malejczyk
7.3.l.3. Limfocyty pre-B 112
7.3.1.3.1. Selekcja pozytywna i negatywna I O. I. etapy reakcji cytotoksycznej 150
limfocytów B 113 10.2. Reakcja cytotoksyczna od ziaren litycznych 150
7.3.1.4. limfocyty B 115 10.2.l. Budowa ziaren litycznych 152
7.3.1.5. limfocyty B 115 10.2.l.l. Perforyna 152
Literatura polecana 115 10.2.1.2. Granzymy 153
10.2.l.3. Granulizyna 154
8. LIMFOCYTÓW 116 10.2.2. Mechanizmy komórki
Jakub efektorowe przed czynników
cytotoksycznych 15 4
8.1. Etapy przechodzenia limfocytów przez 10.3. Genetyczne defekty z i
naczynia 117 ziaren litycznych 154
8.1. l. Etap I: toczenie 118 10.4. Przebieg reakcj i cytotoksycznej od receptorów
8.1.1.l. Selektyny i ich ligandy 119 dla nadrodziny TNF 155
8.1.2. Etap II: aktywacja 121 10.5. Apoptoza jako mechanizm efektorowy
8.1.3. Etap III: adhezja 121 komórkowej 156
8.1.3. l. immunoglobulinopodobne Literatura polecana 158
w adhezji 122
8.1.4. Etap IV: diapedeza 122 11. CYTOKINY 159
8.2. Regulacja limfocytów 123 Jakub Marek Jakóbisiak, Firczuk
8.2. l. limfy i losy antygenów w
limfatycznych 123 11.1 . Podstawowe cytokin 159
8.2.2. limfocytów dziewiczych 125 11.2. Receptory dla cytokin 161
8.2.3. limfocytów efektorowych i limfocytów 11.2.1. Budowa receptorów dla cytokin 161
127 11.2.2. Przekazanie sygnah1 z receptorów dla cytokin 161
8.3. Regulacja migracji innych leukocytów 12 7 11.3. Interleukiny 163
Literatura polecana 129 11.3. l. Rodzina interleukiny l 163
11 .3.1.1 . Receptory dla interleukiny l 164
9. POPULACJE I SUBPOPULACJE LIMFOCYTÓW 130 11 .3.1.2. biologiczne interleukiny 164
11.3.2. Interleukina 2 166
Marek Jakóbisiak, Witold Lasek
11.3.2. l. Receptory dla interleukiny 2 166
9. l. Limfocyty B 13O 11.3.2.2. interleukiny 2 167
9. l. l. Limfocyty B regulatorowe 131 11.3.2.3. Zastosowania kliniczne 167
9.2. Limfocyty T 131 11.3.3. Interleukina 3 167
9.2.l. Subpopulacje limfocytów T pomocniczych 131 11 .3 .4. Interleukina 4 167
9.2.2. Subpopulacje limfocytów T regulatorowych 134 11.3.5. Interleukina 5 168
9.2.3. Subpopulacje limfocytów cytotoksycznych 136 11.3.6. Interleukina 6 168
9.3 . Limfocyty T niekonwencjonalne 13 7 11.3.6. l. Reakcja ostrej fazy 170
9.3.l. Limfocyty T TCRyo 13 7 11.3.7. Interleukina 7 170
9.3.2. Limfocyty MAIT 138 11.3.8. Interleukina 8 171
9.3 .3. Limfocyty NKT 138 11.3.9. Interleukina 9 171
9.4. Nieswoiste komórki limfoidalne 139 11.3. l O. Interleukina l O 171
9.5. Komórki VETO 139 11.3.11. Interleukina 11 173
9.6. Komórki NK 139 11.3.12. Interleukina 12 173
9.6.l. Receptory komórek NK i sposób rozpoznawania 11.3.13. Interleukina 13 174
komórek docelowych 141 11.3.14. Interleukina 14 175
9 .6.1. l. Receptory z nadrodziny 11.3.15. Interleukina 15 175
immunoglobulinopodobnych 141 11.3.16. Interleukina 16 176
9.6.1.2. Receptory lektynowe 142 11.3.17. Interleukina 17 176
9.6.1.3 . Inne receptory i koreceptory komórek NK 144 11.3.18. Interleukina 18 177
9.6.2. Aktywacja komórek NK i mechanizm zabijania 11.3.19. Interleukina 19 177
komórek docelowych 145 11.3.20. Interleukina 20 177
9.6.3. Fizjologiczna rola komórek NK 145 11.3.21. Interleukina 21 178
VIII I Spis
11.3.22. Interleukina 22 178 12.1.1. typu humoralnego 199

11.3.23. Interleukina 23 178 12.1.2. typu komórkowego 201
11.3.24. Interleukina 24 179 12.2. limfocytów , w regulacji odpowiedzi
11.3.25. Interleukina 25 179 immunologicznej 202
11.3.26. Interleukina 26 179 12.3. Antyimmunoglobuliny i regulacja idiotypowa 203
11.3.27. Interleukina 27 179 12.3.1. Czynniki reumatoidalne 203
11.3.28. Interleukina 28 180 12.3.2. antyidiotypowe 203
11.3.29. Interleukina 29 180 12.4. receptorów dla fragmentu Fe
11.3.30. Interleukina 30 180 w regulacji odpowiedzi immunologicznej 205
11.3.31. Interleukina 31 180 12.5. czynników immunoglobuliny
11.3.32 . Interleukina 32 180 w regulacji odpowiedzi immunologicznej 205
11.3.33. Interleukina 33 180 12.6. immunologiczna 206
11.3.34. Interleukina 34 181 12.6.1. Limfocyty B 207
11.3.35. Interleukina 35 181 12.6.2. Limfocyty T 208
11.3.36. Interleukiny 36, 37 i 38 181 12.6.3. immunologiczna innych komórek 209
11.3.37. Interleukina 39 181 Literatura polecana 209
11 .4. Interferony 181
11.4.1. Rodzaje interferonów 181 13. 210
11.4.2. Powstawanie interferonów 182 Marek Jakóbisiak
11.4.3. Receptory dla interferonów 182
11 .4.4. przeciwwirusowe 183 13 .1. Klasyczna droga aktywacji 211
11.4.5. na 185 13.2. Alternatywna droga aktywacji 213
11.4.6. na i komórek 185 13.3. Lektynowa droga aktywacji 213
11.4.7. Zastosowania terapeutyczne 185 13.4. Kompleks 215
11 .5. Chemokiny 187 13 .5. Receptory dla 216
11.5.1. Budowa i chemokin i ich receptorów 187 13.6. Inne 217
11.5.2. Funkcje chemokin 187 13.7. Regulacja 217
11.5.2.1. chemokin na 13.7.l. czynniki
komórek 188 218
11.5 .2.2. chemokin na procesy dojrzewania 13.7.2. Osoczowe czynniki
leukocytów 189 219
11.5 .2.3 . chemokin na komórek 189 Literatura polecana 220
11.5 .2.4. Funkcje chemokin z
190 14. NIESWOISTA 221
11.5.3. Mechanizmy chemokin 190 Jakub Marek Jakóbisiak
11.5.4. Chemokiny i ich receptory jako cele
terapeutyczne 190 14. l. Rozpoznawanie drobnoustrojów przez nieswoiste
11.6. Nadrodzina czynnika martwicy mechanizmy 221
nowotworu 191 14.1.1 . wzorce (PRM) 22 3
11.6.1. TNF-a i limfotoksyny 191 14.l.l.l . Wydzielane PRM 223
11.6.1.1. Synteza i budowa 192 14.l.l.2. Powierzchniowe PRM 225
11.6.1.2. Receptory dla TNF-a i limfotoksyn 193 14.1. l.2. l. Powierzchniowe PRM
11.6.1 .2. l. przekazywane przez receptory dla w fagocytozie 225
TNF-a 193 14.1.1.2.2. receptory z grupy PRR 226
11.6.1.3. TNF-a na 194 14.1.1.2.3 . receptorów TLR w indukcji
11.6.1.4. przeciwnowotworowe 195 odpowiedzi immunologicznej 227
11.6.1.5. Próby klinicznych 196 14.l.l.3 . PRR 230
l l.6.l.5.l. Zastosowanie inhibitorów TNF-a 14.1.l.3.l. receptoryTLR 230
w klinice 196 14. l.l.3.2. Receptory NOD-podobne 230
11.6.1.6. biologiczne limfotoksyny 196 14.1.1.3 .3. receptory dla
11.6.2. FASL(CD178, APO-lL) 196 kwasów nukleinowych 232
11.6.3. TRAIL 197 14.2. Funkcj a makrofagów i granulocytów 234
ll.7. Inne cytokiny 197 14.2.l. Powstawanie 234
Literatura polecana 198 14.2.2. Regulacja migracji komórek 235
14.2.3. Aktywacja 236
12. REGULACJA ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ, 14.3. Kooperacja
IMMUNOLOGICZNA 199 a 236
14.4. Fagocytoza i mechanizmy komórek
Marek Jakóbisiak
237
12.l. Kooperacja komórek w odpowiedzi 14.4.l. Receptory w fagocytozie 238
immunologicznej 199 14.4.1.1. Receptory dla fragmentu Fe 238
Spis IX
14.4. l. l. l. Receptory dla fragmentu Fe 16. IMMUNOLOGIA 272

klasy IgG 238 Jakub
14.4.1.1.2. Inne receptory dla fragmentu Fe
241 16.l. Wczesne etapy 273
14.4.1.2. Receptory dla 242 16.2. immunologiczna w doczesnej 274
14.5. Mechanizmy zabijania drobnoustrojów przez komórki 16.2.l. Rola komórek NK w doczesnej 274
i inne komórki 242 16.2.2. Makrofagi w doczesnej 276
14.5.l. Mechanizmy tlenowe 242 16.2.3. Rola limfocytów w 276
14.5.2. Mechanizmy pozatlenowe i czynniki w nich 16.3. Immunologiczne przyczyny 2 77
244 16.4. bierna przekazywana przez
14.5.2.l. Defensyny 245 i z mlekiem matki 277
14.5.2.2. Czynnik bakteriobójczy Literatura polecana 278
(BPI) 247
14.5.2. 3. Katepsyna G 248 17. PSYCHONEUROIMMUNOLOGIA 279
14.5.2.4. Lizozym 248 Tomasz
14.5.2.5. Inne czynniki 248
14.5.3. Efekt cytotoksyczny wobec komórek ssaków 249 17. l. Komunikacja i
14.5.3.l. Cytokiny i inne czynniki uwalniane przez nerwowego 279
makrofagi 249 17. l.l. Unerwienie limfatycznych -
Literatura polecana 249 na komórki
280
15. W 17 .1.2. Rola w odczuwaniu
I SKÓRZE 250 bólu 280
17.2. Interakcje z
Witold Lasek, Dominika Nawis
endokrynowym 280
15.l. Mechanizmy obronne w 250 17.2. l. Rola hormonów w 280
15.l.l. Obrona pokarmowego 250 17 .2.2. podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa (HPA
15.l.l.l. Mechanizmy i bariery obrony nieswoistej 250 - hypothalamic-pituitary-adrenal axis) 281
15.l.l.2. Mechanizmy swoiste obrony 17.3. komórek i mediatorów
pokarmowego 253 w nerwowym - wzajemne
15 .1.1 .2.1. Miejsca indukcji odpowiedzi interakcje 282
immunologicznej 253 17.3. l. cytokin w mózgu 282
15 .1.1.2.2. Miejsca fazy efektorowej odpowiedzi 17.3.2. Pirogenne cytokin 283
immunologicznej w 255 17.3.3. Prezentacja antygenów w
15.1.1.2.3. Obronna rola IgA w nerwowym w bariery krew- mózg 283
pokarmowym 256 17.4. Stres i jego na 285
15.1.1.2.4. Limfocyty przewodu Literah1ra polecana 287
pokarmowego 258
15 .1.1.2.5. Homeostaza immunologiczna w 18.
pokarmowym 259 SZCZEPIONKI 288
15.1.2. Rola w mechanizmach w Tomasz Jakub Dominika Nawis,
261 Wojciech Feleszko
15.1.3. Tkanka limfatyczna i mechanizmy
w oddechowego 262 18.l. przeciwwirusowa 288
15 .1.3. l. Mechanizmy nieswoistej w 18.l.l . Unikanie odpowiedzi immunologicznej przez
oddechowym 263 wirusy 292
15 .1.3.2. Specyfika NALT i BALI 263 18. l.l. l. komórek docelowych i rozwój
15.1.4. Mechanizmy obronne w infekcji 292
rozrodczego 264 18. l. l.2. Mechanizmy przed
15.2. skóry 265 rozpoznaniem wirusa komórki
15.2.l. Komórki skóry 265 docelowej 293
15 .2. l.l . Keratynocyty 2 67 18.2. przeciwbakteryjna 294
15 .2.1.2. Komórki Langerhansa - naskórkowe 18.2. l. przeciw bakteriom
makrofagi 268 297
15 .2.1.3. Komórki dendrytyczne skó1y 269 18.2.l.l. Ostra, nieswoista reakcja zapalna 298
15.2. 1.4. Nieswoiste komórki limfoidalne (ILC) 270 18.2.1.2. Przebieg odpowiedzi swoistej w
15.2.1.5. Limfocyty T 270 bakteriami 298
15.2.2. promieniowania UV na 18.2.2. przeciw bakteriom
skóry 271 300
Literatura polecana 271 18.2.2. l. Przebieg odpowiedzi przeciw bakteriom
301
X I Spis
18.2.2.1.1. Rola limfocytów w bakteriami 19.1.3.3.l. Mechanizm aktywacji komórek tucznych

301 i bazofilów 342
18.2.3 . Unikanie odpowiedzi immunologicznej przez 19.1.3.3.2. Mediatory i czynniki wytwarzane przez
bakterie 301 komórki h1czne i bazofile 344
18.3. przeciwgrzybicza 304 19.1.3.4. eozynofilów 347
18.4. 307 19.1.3.4.l. wydzielnicza eozynofilów 347
18.5. Szczepionki 312 19.1.3.4.2. Rola eozynofilów w
18.5.l. Szczepienie jako procedura immunologiczna 312 348
18.5.2. Szczepienia - wskazania indywidualne 19.1.3.4.3. eozynofilów w procesach
i populacyjne 313 alergicznych 348
18.5.3. immunologiczna szczepienia 316 19 .1.4. Przebieg odpowiedzi immunologicznej na
18.5.4. Typy szczepionek 317 alergen 349
18.5.4.l. Szczepionki atenuowane 317 19.1.4.l. Reakcja natychmiastowa (anafilaktyczna) 349
18.5.4.2. Szczepionki zabite 19.1.4.2. Reakcja (late-phase reaction - LPR) 350
drobnoustroje 318 19.1.5. Immunoterapia alergenem (odczulanie) 352
18.5.4.3. Szczepionki podjednostkowe 319 19.1.5.l. Mechanizmy efekt leczniczy
18.5.4.3.1. Szczepionki skoniugowane 319 immunoterapii SCIT 352
18.5.4.4. Szczepionki rekombinowane 320 19.1.5.2. Inne warianty immunoterapii alergenem 352
18.5.4.5. Szczepienia 320 19 .1.6. Immunoterapia nieswoista - blokowanie
18.5.4.6. Szczepienia 320 mechanizmów alergii 354
18.5.5. Uodpornienie bierne 320 19.1.6.l. Modulacja funkcji limfocytów T 354
18.5.6. Adiuwanty 321 19.1.6.2. Blokowanie IgE 355
18.5.7. szczepionek 321 19.1.6.3. Blokowanie funkcji eozynofilów 355
18.5.8. szczepionek 322 19.2. typu II - reakcje cytotoksyczne 355
18.5.8. l. Ograniczenia ochronnych 323 19.2.l. Reakcje potransfuzyjne 355
18.5.8.2. Mity o szczepieniach 324 19.2.2. Konflikt serologiczny 357
18.5.9. Nowe kierunki nad szczepionkami 325 19.2.3. Cytopenie polekowe 357
18.5.10. Nieswoiste metody aktywacji 19.3. typu III - reakcje z kompleksów
326 immunologicznych 357
Literah1ra polecana 326 19.3. l. Czynniki na kompleksów
immunologicznych w tkankach 357
19. 327 19.3.2 . reakcji patologicznych 358
Witold Lasek 19.4. typu IV - reakcje z odpowiedzi
typu komórkowego 358
19.l. typu I 328 19.4.l. Formy typu 359
19.1.l. Czynniki alergii 328 19.4.2. Alergiczny wyprysk kontaktowy (alergiczne
19 .1.1. l. W czynników genetycznych 32 8 kontaktowe zapalenie skóry) 360
19.1.1.2. czynników 330 Literah1ra polecana 361
19.1.1.2 .1. Czynniki infekcyjne 330
19.1.1.2.2. Czynniki toksyczne, zanieczyszczenia 20. ZJAWISKA AUTOIMMUNIZACYJNE 362
i inne 331
Dominika Nawis, Anna
19.1.1.2.3. Ekspozycja na alergen 332
Magdalena Winiarska
19. l. l.2.4. Znaczenie pokarmu naturalnego w diecie
332 20. l. Choroby autoimmunizacyjne 362
19.1.2. Alergeny 332 20.1.l . ze na umiejscowienie
19.1.2.l. Standaryzacja alergenów 332 autoantygenu 363
19.1.2.2. Struktura alergenów 332 20.1.2 . ze na mechanizmy efektorowe 366
19.1.2.2. l. Alergeny 20.2. Mechanizmy na
332 antygeny 3 68
19.1.2.2.2. Alergeny o charakterze 20.2.l. Indukcja tolerancji centralnej 368
haptenów 334 20.2. l. l. Zaburzenia mechanizmów tolerancji
19.1.2.3. alergii centralnej 369
wziewnych 335 20.2.2. Tolerancja obwodowa 369
19. 1. 3. Mechanizmy reakcji alergicznych 336 20.2.2. l. Delecja klonalna 369
19.1.3.l. Rola limfocytów Th2 336 20.2.2.2. Sekwestracja antygenu 369
19.1.3.2. IgE w reakcjach alergicznych 336 20.2.2.3. Anergia limfocytów 369
19.1.3 .2.1. CharakterystykaigE 336 20.2.2.4. Tolerogenne komórki obwodowych
19.1.3 .2.2. ReceptorydlaigE 337 limfatycznych 370
19.1.3 .2.3. Regulacja wytwarzania IgE 338 20.2.2.5. Aktywna supresja - limfocyty regulatorowe 371
19.1.3 .3. komórek tucznych i bazofilów 20.2.2 .6. Zaburzenia mechanizmów tolerancji
w reakcjach typu I 340 obwodowej 372
Spis XI
20.3. Czynniki do zaburzenia autotolerancji 372 21.1.4.2. niedobory (severe

20.3 .l. Czynniki endogenne 372 combined immunodeficiency - SCID) 391
20.3. l.l . Czynniki genetyczne 372 21.1.4.2.1. SCID T(- ) B(+) NK(- ) 391
20.3.1.1.1. Geny MHC 373 21.1.4.2.2. SCID T(- ) B(+) NK(+) 392
20.3.1.1.2. Geny cytokiny 373 21.1.4.2.3. SCID T(- ) B(- ) NK (+) 393
20.3.1.1.3. Geny 21.1.4.2.4. SCID T(- ) B(- ) NK(- ) 393
373 21.1.4.2.5. Inne postacie SCID 393
20.3.1.2. 373 21.1.4.2.6. Terapia SCID 393
20.3.2. Czynniki egzogenne 375 21.1.4.3. Niedobory z zaburzeniami
20.3.2. l. Infekcje wirusowe, bakteryjne, ekspresji MHC 395
3 75 21.1.4.3 .1. Niedobór z brakiem
20.3.2 .1.1. Mimikra molekularna 376 MHC klasy II „nagich"
20.3.2.1.2. Indukcja zapalenia i aktywacja komórek limfocytów) 395
antygen 376 21.1.4.3.2. Niedobór z brakiem
20.3.2.1.3. Rozprzestrzenianie epitopów 378 MHC klasy I 395
20.3.2.1.4. Poliklonalna aktywacja limfocytów Ti B 21.1 .4.4. Niedobory z zaburzeniami
przez superantygeny 378 mechanizmów naprawy DNA 396
20.3.2.2. Urazy 378 21.1.4.4.1. Ataksja teleangiektazja 396
20.3.2.3 . Bakte1yjna flora jelitowa i dieta 378 21.1.4.4.2. ATLD (ataxia-teleangiectasia like
20.3.2.4. Inne elementy - disease) 396
czynniki chemiczne i fizyczne 379 21.1.4.4.3. Nijmegen 396
20.4. Perspektywy terapii chorób autoimmunizacyjnych 379 21.1.5. Niedobory z zaburzeniami
20.4.l. Terapia antygenowo swoista 379 regulacji odpowiedzi immunologicznej 396
20.4.2. Terapia antygenowo nieswoista 380 21.1.6. Niedobory z zaburzeniami
20.4.2.1. Nowe cele antygenowo nieswoistej terapii chorób komórek 396
autoimmunizacyjnych 382 21.1.6.1. Wrodzone neutropenie 397
Literatura polecana 382 21.1.6.1.1. Cykliczna neutropenia i wrodzona
neutropenia 397
21. NIEDOBORY 383
21.1.6.1.2. 397
Eliza Tomasz 21.1.6.1.3. Shwachmana- Diamonda 398
21.l. Pierwotne niedobory 383 21.1.6.2. choroba ziarniniakowa 398
21. l. l. Wybrane elementy diagnostyki pierwotnych 21.1.6.3. Chediaka- Higashiego 398
niedoborów 386 21.1.6.4. Niedobory adhezyjnych 399
21. l.l . l. Badania odpowiedzi humoralnej 386 21.1.6.5. Niedobory ze szlakiem interleukiny 12
21.l.l .2. Badania odpowiedzi komórkowej 386 i IFN-y 399
21.l.l.3 . Badania 386 21.1.7. Niedobory 399
21.1.1.4. Wysokoprzepustowe badania genetyczne 387 21.2. Wtórne niedobory 400
21.1.2. Niedobory z 21.2. l. HIV i nabytego niedoboru
wytwarzania 387 (AIDS) 400
21.1.2. l. Agammaglobulinemia z chromosomem 21.2.l.l. Budowa wirusa 401
X (Brutona) 387 21.2.1.2. Cykl wirusa 402
21.1.2.2. Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie 21.2.l.3. immunologiczna przeciw HIV 404
recesywnie 387 21.2.1.4. Terapia i profilaktyka AIDS 407
21.1.2.3 . Pospolity zmienny niedobór oraz 21.2.2. Inne nabyte niedobory 408
izolowany niedobór IgA 388 21.2.2.1. 408
21.1.2.4. Niedobór ze 21.2.2.2. Choroby i metaboliczne 409
IgM hiper-IgM) 388 21.2.2.3. Czynniki jatrogenne 409
21.1.2.5. Niedobory podklas IgG 389 21.2.2.4. Niedobory spowodowane przez
21.1.2.6. Niedobór ze przeciwko cytokinom 409
IgE Joba, hiper-IgE) 389 21.2.2.5. Inne przyczyny nabytych niedoborów
21.l.3 . Niedobory z zaburze11 41 O
limfocytów T 389 Literah1ra polecana 41 O
21.1.3. l. delecji 22q 11.2 DiGeorge'a) 389
21.1.3.2. Selektywny niedobór limfocytów T ze 22. IMMUNOHEMATOLOGIA 411
fosfo1ylazy nukleozydów Jacek Bil, Magdalena Winiarska
pmynowych 390
21.1.3.3. Niedobór z brakiem limfocytów T 22.1. grupowe krwinek czerwonych 411
CD8+ 390 22.l.l. grupowy ABO 413
21 .1.4. Niedobory o charakterze mieszanym 22.1.1.1 . Antygeny ABO 413
(z odpowiedzi typu komórkowego 22 . l.l .2. ABO 415
i humoralnego) 390 22 .1.2. grupowy Rh 415
21. l.4. l. Wiskotta- Aldricha 390 22.1.3. Nabyte odmiany antygenów grupowych krwi 416
XII I Spis
22.2. Immunizacja antygenami grupowymi krwi 416 23.5.2. Leki 445

22.2. l. potransfuzyjne 416 23.5.2.l. Glikokortykosteroidy 445
22.2.2. Konflikt serologiczny (choroba 23.5.2.2. Inhibitory 446
hemolityczna i noworodka) 418 23.5.2.2.1. Inhibitory kalcyneuryny (CNI) 447
22.2.2.l. Konflikt serologiczny w Rh 418 23 .5.2.2.2. Inhibitory kinazy mTOR 447
22.2.2.2. Konflikt serologiczny w ABO 419 23 .5.2.2.3. Inhibitory syntezy DNA 447
22.2.2.3. Konflikt serologiczny w 23.5.3. i fuzyjne 448
419 23.5.4. Immunoterapia komórkowa 449
22.2.2.4. Profilaktyka choroby hemolitycznej 23.6. Przeszczepy ksenogeniczne 449
i noworodka 419 Literatura polecana 450
22 .3. autoimmunohemolityczne 420
22.4. Leki biologiczne krwiotwórczy 421 24. IMMUNOLOGIA NOWOTWORÓW 451
22.5. Podstawowe techniki immunohematologiczne 422 Marek Jakóbisiak, Witold Lasek
22.5.l. Test aglutynacji 422
22.5.l.l. Wykrywanie w klasie IgM 24.l. Antygeny z nowotworem 451
(kompletnych aglutynin) 423 24. l. l. antygenów
22.5.1.2. Wykrywanie w klasie IgG z nowotworem 453
(niekompletnych aglutynin) 424 24. l .2. antygenów
22.5.1.2.1. Test antyglobulinowy 424 z nowotworem 456
22.5.1.3. Próba 424 24.1.3 . Ekspresja MHC na komórkach
22.5.2. Inne badania stosowane w immunohematologii 424 nowotworowych 456
Literatura polecana 425 24.2. immunologiczna przeciw komórkom
nowotworowym 457
23. IMMUNOLOGIA TRANSPLANTACYJNA 426 24.3. Mechanizmy immunologiczne rozwój
Piotr Trzonkowski, Grzegorz Basak, nowotworu 459
Tomasz Zbigniew Gaciong 24.4. Immunoterapia nowotworów 460
24.4.l. Formy immunoterapii nowotworów 460
23 .l. na przeszczep 427 24.4. l.l. Metody immunoterapii swoistej 460
23 . l. l. Indukcja odpowiedzi na przeszczep alogeniczny 427 24.4.1.1.1. Szczepionki przeciwnowotworowe 460
23. l. l. l. Prezentacja antygenu w czasie odpowiedzi na 24.4.1.1.2. Terapia nowotworów
przeszczep alogeniczny 429 monoklonalnymi 462
23.1.1.2. odpowiedzi nieswoistej w indukcji 24.4.1.1.3. Terapia adoptywna 465
odpowiedzi na przeszczep 430 24.4.1.2. Metody immunoterapii nieswoistej 467
23.1.2. Faza efektorowa odpowiedzi na przeszczep 24.4.1.2.1. Immunoterapia cytokinami 467
alogeniczny 430 24.4.1.2.2. Inne preparaty stosowane w nieswoistej
23 .1.2. l. Nadostre odrzucanie przeszczepu immunoterapii nowotworów 467
alogenicznego 430
Literatura polecana 468
23 .1.2.2. Ostre odrzucanie przeszczepu
alogenicznego 430
25. ZASTOSOWANIE IMMUNOLOGII W NOWOCZESNEJ
23.1.2.3. odrzucanie przeszczepu
DIAGNOSTYCE I BADANIACH NAUKOWYCH.
alogenicznego 432
23.2. Czynniki immunologiczne na losy WYBRANE METODY BADANIA
przeszczepionego 434 469
23.2.l. Dobór w zakresie HLA tkankowa) 434 Tomasz Justyna Chlebowska-Tuz,
23 .2.2. Przeszczepy niezgodne pod grup krwi Firczuk, Eliza
ABO 435 Angelika Muchowicz, Dominika Nawis,
23.2.3. Uczulenie antygenami HLA 435 Wachowska, Magdalena Winiarska
23.3. Przeszczepianie komórek krwiotwórczych 436
23.3.l. Poszukiwanie i dobór dawcy 437 25.l. Testy immunoenzymatyczne 469
23.3.2. Kondycjonowanie 438 25. l.l. Metody znakowania i detekcji reakcji
23.3.3. Przeszczepienie i regeneracja 438 469
23 .3.4. Odrzucenie przeszczepu komórek 25.1.2. Warianty testu ELISA 471
krwiotwórczych 438 25.1.3 . Wykonanie testu ELISA 471
23.3.5. Zaburzenia po transplantacji 438 25 .2. Immunohistochemia 473
23.3.6. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi 439 25.3. Western blotting 475
23.3.6. l. Przebieg GvHD 439 25.4. Cytometria 477
23.3.7. Reakcja przeszczep przeciwko 25.5. Modele w badaniach naukowych 479
nowotworowi (GvL/GvT) 441 25.6. Wybrane metody badania komórek
23.4. Tolerancja transplantacyjna 442 481
23 .5. Immunosupresja 444 Literatura polecana 483
23 .5. l. Monitorowanie terapii
immunosupresyjnej - biomarkery 445 SKOROWIDZ 484
I DEFINICJE PODSTAWOWE
Marek Jakóbisiak
zwany jest me komórek, nawet ich

immunologicznym. Nadaje on
do „swego" od obcego i do odpowiedzi (antygeny) zgodno-
immunologicznej, której zwalcza infekcje wi- tkankowej z komórkami i
rusowe, bakteryjne i pierwotniakowe, odrzuca obce w prezentacji antygenów limfocytom T
przeszczepy tkankowe, a przeciwstawia oraz po przeszczepieniu komórek lub
w jego i nowo- tkanek biorcy do odrzu-
tworom. cenia przeszczepu. Dlatego nazywa je
antygenami transplantacyjnymi.
Adiuwant w sensie immunologicznym to substancja Determinanty antygenowe (epitopy) to fragmenty
na antygeny. antygenu, które przez lub
adiuwantu glinu. receptory limfocytów T antygen. Na jed-
Antygeny to substancje nej antygenu wie-
a) to znaczy le determinant antygenowych.
do przeciw sobie swoistej odpo- Immunoglobuliny patrz
wiedzi immunologicznej, b) czyli Interleukiny to cytokiny komunikowaniu
do swoistego z immunoglo- wzajemnemu i kooperacji
bulinami (zarówno wolnymi, jak i dzy komórkami
receptory limfocytów B) i receptorami limfocytów Klon komórkowy obejmuje komórki zjed-
T. Antygen tylko na- nej komórki w jej proliferacji.
zywamy haptenem. zyskuje on Komórka docelowa to komórka odpowied-
dopiero po z którym ni antygen, która jest obiektem „ataku" swoistych
np. lub komórek cytotoksycznych, albo ko-
Autoantygeny, czyli antygeny autologiczne, w prze- mórka rozpoznawana przez
do antygenów obcych, naturalny- Komórka efektorowa to komórka prze-
mi organizmu. lub pomocnicze,
Chemokiny to cytokiny chemotaktycz- regulatorowe/supresorowe, lub cytotoksyczne.
nie na populacje leukocytów. Leukocyty to krwinki czyli: granulocyty (neu-
Cytokiny to substancje akty- trofile, eozynofile, bazofile), limfocyty, monocyty
i przemieszcza- i plazmocyty.
XIV I i definicje podstawowe
Limfocyty B w komórki to glikoproteiny wytwarzane w lim-

typu humo- focytach B i plazmocytach, które zdolne do
ralnego. Limfocyty B u ssaków bezpo- swoistego z antygenem. prze-
ze szpiku. za równoznaczne z
Limfocyty T w grasicy i immunoglobuliny.
typu komórkowego, a selektywne, czyli
z limfocytami B w odpowiedzi typu hu- wybiórcze lub receptora
moralnego. limfocytu T z antygenem.
WYKAZ SKRÓTÓW
Ab (antibody) - APOBEC (apolipoprotein B mRNA editing enzy-

AChR (acetylcholine receptor) - receptor dla acety- me) - enzym mRNA dla apolipopro-
locholiny teiny B
ACTH (adrenocorticotrophic hormone) - hormon APRIL (a proliferation inducing ligand) - ligand in-
adrenokortykotropowy, kortykotropina
ADA (adenosine deaminase) - deaminaza adenozy- ARC (AIDS-related complex) -
nowa z AIDS
ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxi- ATG (anti-thymocyte globulin) - globulina antyty-
city) - komórkowa od mocytarna
ATL (adult T cell leukemia) - limfocytarna
ADEPT (antibody-directed enzyme prodrug the- T ludzi
rapy) - terapia prolekiem nakierowanym przez BAFF (B cell activating factor belonging to the TNF
family) - czynnik limfocyty B
AICD (activation-induced cell death) - ko- cy do rodziny TNF
mórki w wyniku aktywacji BAL T (bronchus-associated lymphoid tissue) - tkan-
AID (activation-induced citidine deaminase) - de- ka limfatyczna z oskrzelem
aminaza cytydyny indukowana przez BALU (bronchus-associated lymphoid unit) - skupi-
AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) - ze- sko grudek limfatycznych z oskrzelem
nabytego niedoboru BCG (franc. bacille Calmette Guerin) - szczepionka
ALG (anti-lymphocyte globulin) - globulina anty- przygotowana z atenuowanych
limfocytarna Mycobacterium tuberculosis
ALPS (autoimmune lymphoproliferative syndro- BCL-2 (B cel lymphoma) - z limfocytów
me) - autoimmunizacyjny limfoprolifera- B-2 (dotyczy o tej nazwie)
cyJny BCR (B-cell receptor) - receptor limfocytów B
ANA (antinuclear antibodies) - prze- BER (base excision reapir) - naprawa przez
zasady
APC (antigen presenting cell) - komórka prezentu- BiP (binding protein) -
antygen BiTE bispecific T cel engager
APL (altered peptide ligand) - zmieniony ligand pep- BLS (bare lymphocyte syndrome) - nagich
tydowy limfocytów
XVI I Wykaz skrótów
BPI (bactericidal/permeability increasing factor) - CTCL (cutaneous T cell lymphoma) - skóry

czynnik bakteriobójczy przepusz- z limfocytów T
CTL (T cytotoxic lymphocyte) - limfocyt T cytotok-
BTK (Bruton's tyrosine kinase) - kinaza tyrozynowa syczny
Brutona CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated anti-
BTLA (Band T lymphocyte attenuator) - atenuator gen-4) - antygen-4 z limfocytem T cy-
(inhibitor) limfocyh1 B i T totoksycznym
CAML calcium modulator and cyclophilin ligand CVF (cobra venom factor) - czynnik jadu kobry
CD (cluster of differentiation) - kompleks CVID ( common variable immunodeficiency) - po-
wania (tym symbolem i ozna- spolity zmienny niedobór
czone powierzchniowe komórek, DAF (decay-accelerating factor) - czynnik przyspie-
leukocytów) (konwertaz)
CDR (complementarity determining region) - region DAG - diacyloglicerol
dopasowanie DAMP (danger associated molecular pattern) - wzo-
CEA (carcino-embryonic antigen) - antygen karcy- rzec molekularny z
no-embrionalny DARC (Duffy antigen receptor for chemokines) -
CFA (complete Freund adjuvant) - kompletny adiu- Duffy antygen-receptor dla chemokin
want Freunda DART dual affinity retargergeting
CHO (chinese hamster ovary) - jajnik chomika DC (dendritic cell) - komórka dendrytyczna
DC-SIGN (dendritic cell-specific ICAM-3 grab bing
skiego
nonintegrin) - nieintegryna swoista dla komórek
CIA (collagen-induced arthritis) - ko-
lagenowe zapalenie stawów dendrytycznych ICAM-3
DD (death domain) - domena
CIITA (class II transactivator) - transaktywator
DEFA defensin a
MHC klasy II
DEFB defensin
CLA (cutaneous lymphocyte antigen) - antygen lim-
DETC (dendritic epidermal T cell) - dendrytyczny
focytów
naskórkowy limfocyt T
CLIP (class-II-associated invariant chain peptide) -
DTH (delayed type hypersensitivity) -
peptyd niezmiennego z kla-
typu
II
EAE (experimental autoimmune encephalomyeli-
CLP (common lymphocyte progenitors) - wspólne
tis) - autoimmunizacyjne zapale-
komórki progenitorowe limfopoezy nie mózgu i rdzenia
CMC (connective tissue mast cell) - komórka tuczna
EBV (Epstein- Barr virus) - wirus Epstaina- Barr
tkanki ECF-A (eosinophil chemotactic factor of anaphyla-
CMV (cytomegalovirus) - cytomegalowirus, wirus xis) - czynnik chemotaktyczny dla eozynofilów
cytomegalii ECP (eosinophil cationic protein) - kationowe
CNTF (ciliary neurotrophic factor) - czyn- eozynofilów
nik neurotrofowy EDN (eosinophil-derived neurotoxin) - neurotoksy-
Con A (concanavalin A) - konkanawalina A na eozynofilowa
COX cyclooxigenase EGF (epidermal growth factor) - czynnik wzrostu
CR (complement receptor) - receptor dla naskórka
cza ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay) -
CREB (cAMP response element-binding protein) - test immunoenzymatyczny
fragment na cAMP ENA-78 (epithelial-derived neutrophil attractant) -
CRH (corticotropin releasing hormone) - hormon z komórek czynnik
kortykoliberyna chemotaktyczny dla eozynofilów
CRISPR/Cas9 clustered regularly interspaced short EPO (eosinophil peroxidase) - peroksydaza eozyno-
palindromie repeats/Cas9 filowa
CRP (C-reactive protein) - C-reaktywne ESL-1 (E selectin ligand- I) - ligand- I selektyny E
CsA - cyklosporyna Fab (fragment antigen binding) - fragment
CSF (colony-stimulating factor) - czynnik stymulu- antygen
tworzenie kolonii FADO (Fas-associated death domain) - domena
CT - kardiotropina z Fas
Wykaz skrótów XVI I
FAE (follicle associated epithelium) - po- GVT (graft versus tumor) - przeszczep przeciw no-
grudki limfatyczne wotworowi
Fe (fragment crystallizable) - fragment HAART (highly active antiretroviral treatment) -
FcR - receptor dla fragmentu Fe wysoce aktywna terapia antyretrowirusowa
FcRn (neonatal Fe receptor) - noworodkowy recep- HBsAg (hepatitis B virus surface antigen) - antygen
tor dla fragmentu Fc powierzchniowy wirusa zapalenia typu B
FDC (follicular dendritic cell) - grudkowa komórka HBV (hepatitis B virus) - wirus zapalenia
dendrytyczna typu B
FGF (fibroblast growth factor) - czynnik wzrostu fi- HCG (human chorionie gonadotropin) - ludzka go-
broblastów nadotropina kosmówkowa
FMLP - N-formylometionyloleucynofenyloalanina HCT hematopoietic cell transplantation
FR (frame region) - region HCV (hepatitis C virus) - wirus zapalenia
FRC (fibroblastic reticular cells) - fibroblastyczne typu C
komórki siateczkowe HERV (human endogenous retroviruses) - ludzkie
FSH (follicle stimulating hormone) - hormon pobu- endogenne retrowirusy
pecherzyki jajnikowe, folitropina HEV (high endothelial venule) - z wysokim
5-FU - 5-fluorouracyl
Fv fragment variable HHV (human herpes virus )- ludzki wirus typu „herpes"
GAD (glutamic acid decarboxylase) - dekarboksyla- HIV (human immunodeficiency virus) - ludzki wirus
za kwasu glutaminowego niedoboru
GAL T (gut-associated lymphoid tissue) - tkanka lim- HLA (human leukocyte antigens) - antygeny ludz-
fatyczna z przewodem pokarmowym kich leukocytów
GCP (granulocyte chemotactic protein) - che- HMGBl high mobility group B 1
motaktyczne dla granulocytów HPA (hypothalamic-pituitary-adrenal axis) - pod-
G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) - wzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa
czynnik tworzenie kolonii granulo- HPV (human papilloma virus) - wirus brodawczaka
cytów ludzkiego
GD - gangliozyd HRF (histamine-releasing factor) - czynnik(i) uwal-
GITR (glucocorticoid induced TNF-family recep-
tor) - receptor z rodziny TNF indukowany przez HSP (heat-shock protein) - szoku cieplnego
glikokortykoidy HSV (herpes simplex virus) - wirus opryszczki zwy-
GL - gangliozyd
GH (growth hormone) - hormon wzrostu HTC (homozygous typing cells) - homozygotyczne
GlyCAM-1 (glycosylation-dependent cell adhesion komórki
molecule-1) - adhezji komórkowej za- HTL V (human T-lymphotropic retroviruses) - ludz-
od glikozylacji kie retrowirusy T-limfocytotropowe
GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimula- ICAM (intercellular adhesion molecule) -
ting factor) - czynnik tworzenie ko- ka adhezji
lonii granulocytów i makrofagów ICE (interleukin 1~-conve1iing enzyme) - enzym
gp - glikoproteina 1
GPI - glikozylofosfatydyloinozytol ICOS (inducible co-stimulator) - kostymulator indu-
GRE (glucoc01iicoid response element) - region od- kowalny
powiedzi na glikokortykosteroidy IDO - dioksygenaza indoloaminy
GRO (growth-related oncogene) - onkogen Ig - immunoglobuliny
ny ze wzrostem IgA - klasy IgA
GS - glikokortykosteroid(y) IgD - klasy IgD
GvH (graft versus host) - przeszczep przeciwko go- IgE - klasy IgE
spodarzowi (reakcja) IgG - klasy IgG
GvHD (graft versus host disease) - choroba prze- IGF (insulin-like growth factor) - insulinopodobny
szczep przeciw gospodarzowi czynnik wzrostu
GVL (graft versus leukemia) - przeszczep przeciw IgM - klasy IgM
IFN - interferon
XVIII I Wykaz skrótów
IKK (1KB kinase) - kinaza 1KB LAT (linker for activated T cells) dla pobu-
IL - interleukina dzonych limfocytów T
ILC (innate lyphoid cells) - nieswoiste komórki lim- LBP (latency binding protein) - region
foidalne ko latencji
INOS - indukowalna syntaza tlenku azotu LBP (LPS binding protein) - LPS
IPEX (immunodysregulation, polyendocrinopathy, LDL (low-density lipoprotein) - lipoproteina o
enteropathy X-linked syndrome) - zabu-
rzenia poliendokrynopatii i enteropa- LFA (lymphocyte function-associated antigen) - an-
tii z chromosomem X tygen z limfocytów
IP-10 (interferon inducible protein) - induko- LGL (large granular lymphocyte) - ziarnisty
wane przez interferon limfocyt
IP3 - trisfosforan inozytolu LH (luteinizing hormone) - hormon
IRA innate response activator B cells lutropina
IRF (IFN-gene regulatory factor) - czynnik LIF (leukemia inhibiting factor) - czynnik
cy gen dla interferonu
IS immune synapse limfocyt NKT natural killer T cell
ISCOM (immunostimulating complex) - kompleks limfocyt Tc - limfocyt T cytotoksyczny
limfocyt Tfh - grudkowy limfocyt T pomocniczy
ISG (interferon stimulated genes) - geny stymulowa- limfocyt Th (helper) - limfocyt T pomocniczy
ne przez interferon limfocyt TIL (tumor-infiltrating lymphocyte) - lim-
ISGF (interferon-stimulated gene factor) - czynnik focyt nowotwór
genów stymulowanych przez interferon limfocyt Treg - limfocyt T regulatorowy
ISRE (interferon-stimulated response element) - re- limfocyt Ts - limfocyt T supresorowy
gion odpowiedzi stymulowanej przez interferon LISS (low ionic strength solution) -
ITA - immunoterapia alergenem o sile jonowej
ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation LMP (latent membrane protein) - latentne
motifs) - motywy immunoreceptorowe
ce oparte na tyrozynie LPR (late-phase reaction) - reakcja
ITIM (i1mnunoreceptor tyrosine-based inhibition typu I)
motifs) - motywy immunoreceptorowe LPS - lipopolisacharyd ( drobnoustro-
oparte na tyrozynie jów gramujemnych)
IVIG (intravenous immunoglobulin) - im- LT - leukotrien (np. LTB4 )
munoglobulina LT - limfotoksyna
JAM (junctional adhesion molecule) - LTR (long terminal repeat) - powtarzalna sekwencja
adhezyjna
kDa - kilodalton MAC (membrane attack complex) - kompleks ata-
KGH (keratinocyte growth factor) - czynnik wzrostu
keratynocytów MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion mole-
KIR (killer cell inhibitory/immunoglobulin-like re- cule-1) - adhezji komórkowej
ceptors) - receptory zabijanie
KLH (keyhole limpet hemocyanin) - hemocyjanina MAIT mucosa-associated invariant T cells
z Megathura crenulata MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) - tkan-
komórka LAK (lymphokine activated killer) - ko- ka limfatyczna z
mórka cytotoksyczna aktywowana MAPK (mitogen-activated protein kinase) - kinaza
komórka NK (natural killer) - naturalna komórka aktywowana przez mitogen
cytotoksyczna, komórka NK MARCO (macrophage receptor with collagenous
komórka NKT - natural killer T cell structure) - receptor makrofagów o strukturze ko-
LAD (leukocyte adhesion deficiency) - niedobór ad- lagenu
hezji leukocytów MASP (MBL-associated serine protease) - proteaza
LAG-3 lymphocyte activating gene 3 protein serynowa z MBL
LAMP (lysosome-associated membrane protein) - MBL (mannose binding lectin) - lektyna
z lizosomem
Wykaz skrótów I XIX
MBP (major basie protein) - zasadowe NF-AT (nuclear factor ofactivated T cells) - czynnik
MBP (myelin basie protein) - zasadowe mie- pobudzonych limfocytów T
liny NF-KB (nuclear factor KB) - czynnik KB
MC (mast cell) - komórka tuczna NHEJ (nonhomologous end joining) - niehomolo-
MCAF (monocyte chemotactic and activating fac- giczne
tor) - monocytamy czynnik chemotaktyczny i ak- NKSF (NK cell-stimulating factor) - czynnik stymu-
komórki NK
MCP (membrane cofactor protein) - kofak- NO (nitric oxide) - tlenek azotu
tor Oh - brak substancji grupowej H na powierzchni ery-
MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) - trocytu (fenotyp Bombay)
ko chemotaktyczne dla monocytów OSM (oncostatin M) - onkostatyna M
M-CSF (macrophage colony-stimulating factor) - OUN - nerwowy
czynnik tworzenie kolonii makrofagów PAF (platelet activating factor) - czynnik
MCT - komórka tuczna tryptazododatnia krwi
MCTc - komórka tuczna tryptazododatnia i chyma- PAMP (pathogen associated molecular pattems) -
zododatnia molekularne wzorce z patogenami
MDP (muramyl dipeptide) - dipeptyd muramylowy PCR (polymerase chain reaction) -reakcja
(N-acetylomuramylo-L-alanylo-o-izoglutamina) wa polimerazy
MDSC (myeloid-derived suppressor cells) - mielo- PD-1 (programmed death-1) - programowana
idalne komórki supresorowe (receptor programowanej)
MECL (multicatalytic endopeptidase complex-li- PDGF (platelet-derived growth factor) -
ke) - podobny do komleksu endopeptydazy wie- chodny czynnik wzrostu
lokatalitycznej PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion mo-
MGF (mast cell growth factor) - czynnik wzrostu ko- lecule) - adhezji komórkowej
mórek tucznych i
MHC (major histocompatibility complex) - PF4 (platelet factor 4) - czynnik 4
tkankowej PG - prostaglandyna (np. PGEJ
MIF (macrophage migration inhibitory factor) - PHA (phytohaemagglutinin) - fitohemaglutynina
czynnik zahamowania migracji makrofagów PI-3K (phosphatidylinositol 3-kinase) - kinaza-3
MIG (monokine induced by y-interferon) - monoki- fosfatydyloinozytolu
na indukowana przez interferon y PKC (protein kinase C) - kinaza C
MIP (macrophage inflammatory protein) - za- PLC - fosfolipaza C
palne makrofagów plgR (polymeric Ig receptor) - receptor dla polime-
MLC (mixed lymphocyte culture) - mieszana ho- rycznych form immunoglobulin
dowla limfocytów PLT (primed lymphocyte typing) - testowanie (typo-
MMC (mucosal mast cell) - komórka tuczna wanie) limfocytami uczulonymi
PM - monoklonalne
MMR (mismatch repair) - naprawa niesparowanych PMA (phorbol myristate acetate) - octan mirystynia-
zasad nu forbolu
MRI MHC-related protein PNA (peanut agglutinin) - aglutynina orzeszków
MSH (melanocyte-stimulating hormone) - hormon ziemnych
melanocyty (melanotropina) PNP (purine nucleoside phosphorylase) - fosforylaza
MUCl mucin 1 nukleozydów purynowych
NALT (nasopharyx/nose associated lymphoid tis- PPD (purified protein derivative) - oczyszczony pre-
sue) - tkanka limfatyczna z noso- parat tuberkuliny, która jest lub miesza-
i uzyskanych z Mycobacterium tuber-
NAP-2 (neutrophil activating peptide) - peptyd akty- culosis
neutrofile PRL (prolactin) - prolaktyna
N-CAM (neural cell adhesion molecule) - PRM (pattem recognition molecules) -
adhezji komórek nerwowych wzorce
NCF (neutrophil chemotactic factor) - czynnik che- PRR (pattem recognition receptors) - receptory roz-
motaktyczny dla neutrofilów wzorce (receptory dla PAMP)
XX I Wykaz skrótów
PSA (prostate-specific antigen) - antygen swoisty dla SMAC (supramolecular activation cluster) - wielko-
prostaty agregat
PSLG-1 (P selectin glycoprotein ligand- I) - gliko- SOCS ( suppressor of cytokine signaling) - supresor
proteinowy ligand dla selektyny P przekazywanych przez cytokiny
PWM (pokeweed mitogen) - mitogen SlP receptor (sphingosine-1-phosphate receptor) -
RAG (recombination activating gene) - gen aktywu- receptor dla fosforanu sfingozyny
SR (scavenger receptor) - receptor zmiatacz
RAGE receptor for activated glycosylation endpro- SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis) -
ducts wolno czynnik anafilaksji
RANTES (regulated on activation normal T cells STAT (signal transducers and activators of transcrip-
expressed and secreted) - regulowany przez akty- tion) - transduktory i aktywatory trans-
ekspresja i wydzielanie przez krypcji
limfocyty T STING stimulator of interferon genes
RIA (radioimmunoassay) - test radioimmunolo- TAA (tumor associated antigen) - antygen
giczny z nowotworem
RIC (reduced intensity conditioning) - kondycjono- TandAb tandem antibody
wanie o zredukowanej (odnosi TAP (transporter associated with antigen proces-
do przygotowania biorcy do przeszczepu komórek sing) - z
krwiotwórczych) antygenu
RSV (respiratory syncytia! virus) - wirus RS TAPA-1 target of antiproliferative antibody-1
RZS - reumatoidalne zapalenie stawów Tern (T central memory) - limfocyty T cen-
SALT ( skin-associated lymphoid tissue) - tkanka tralne
limfatyczna ze TCR (T-cell receptor) - receptor limfocytów T
SAP (SLAM-associated protein) - TCR-MC (TCR-microclusters) - skupiska TCR
ze SLAM TdT (terminal deoxynucleotidyl transferase) - trans-
SC (secretory component) - komponent (fragment) feraza nukleotydów terminalnych
wydzielniczy Tern (T e:ffector memory) - limfocyty T
SCF (stem cell factor) - czynnik komórek macierzy- efektorowe
stych TGF (transforming growth factor) -
scFv (single chain variable fragment) - czynnik wzrostu
chowy fragment zmienny TIA (T cell intracellular antigen) -
SCID ( severe combined immunodeficiency dise- kowy antygen limfocytów T
ase) - niedobór TIGIT T cell immunoglobulin and ITIM domain
SDF-1 (stromal cell-derived factor-1) - czynnik po- TIL (tumor infiltrating lymphocyte) - limfocyt nacie-
z komórek guz
S-IgA (secretory IgA) - wydzielnicze IgA TIM (T cell immunoglobulin domain and mucin do-
S-IgM (secretory IgM) - wydzielnicze IgM main) - domena immunoglobulinowa i mucyno-
SIRS (soluble immune response suppressor) - roz- wa limfocytu T
puszczalny czynnik supresyjny odpowiedzi im- TLI (total lymphoid irradiation) - napro-
munologicznej mieniowanie tkanki limfatycznej
SIS (skin iimnune system) - TLR (Toll-like receptors) - receptory Toll-podobne
skóry TNF (tumor necrosis factor) - czynnik martwicy no-
SIV (simian immunodeficiency virus) - wirus wotworu
piego niedoboru TRANCE TNF-related activation induced cytokine)
SLAM (signaling lymphocyte activation molecule) - TRiKE trispecific killer cell engager
czynnik limfocyt Trrn T resident memory
SLE ( systemie lupus erythematosus) - rumie- TSA (tumor specific antigens) - swoiste antygeny no-
niowaty trzewny albo (liszaj) wotworowe
rumieniowaty TSH (thyroid stimulating hormone) - hormon tyreo-
SLP (SH2 containing leukocyte protein) - leu- tropowy, tyreotropina
kocytarne SH2 TSLP (thymic stromal lymphopoietin) - limfopoety-
SM (sclerosis multiplex) - stwardnienie rozsiane na grasicy
Wykaz skrótów I XXI
U CA - kwas prokainowy VLA (very late antigen) - antygen bardzo
UNG uracil-N-glycosylase VSG (variant surface glycoprotein) - zmienna gliko-
UV (ultra-violet) - ultrafiolet (w stosunku do promie- proteina powierzchniowa
niowania) WASP (Wiscott-Aldrich syndrome protein) -
UVB (ultra-violet B) - ultrafiolet B Wiscotta- Aldricha
VCAM (vascular cell adhesion molecule) - WZW - wirusowe zapalenie
ka adhezji komórkowej ZP (zona pellucida) - przejrzysta
VEGF (vascular endothelial gtowth factor) - czynnik ZZSK - zapalenie stawów
wzrostu
VIP (vasoactive intestinal polypeptide) - naczymo-
aktywny polipeptyd jelitowy
WYKAZ CD
Jakub
CD (cluster of differentiation)
CD Nazwa zwyczajowa Funkcja, opis Ligand

CDla R4, HTAl Tym, KD, sub. B prezentacja antygenów limfocytom T
CDlb Rl Tym, KD, sub. B prezentacja antygenów limfocytom T
CDlc M241 , R7 Tym, KD, sub. B prezentacja antygenów limfocytom T
CDld R3 Tym, KD, sub. B prezentacja antygenów limfocytom T
CDle R2 Tym, KD, sub. B prezentacja antygenów limfocytom T
CD2 LFA-2, Tl 1, CD2R Tym,T, NK adhezja T do APC, kostymulacja LFA-3 (CD58),
erytrocyty owcy,
CD48, CD59
(HRF20)
CD3delta CD38 T przekazywanie z TCR
CD3epsilon CD3E, T3 , Leu4, OKT3 T przekazywanie z TCR
CD3gamma CD3y T przekazywanie z TCR
CD4 L3T4, W3/25, OKT4 Tym, sub. T, M0 koaktywacja limfocytów T pomocniczych cz. MHC kl. II,
IL-16, HIV gp120
CD5 Leu-1 , Ly-1 , Tl, Tp67 Tym, sub. T, B aktywacja tymocytów i limfocytów T CD72
CD6 Tl2 Tym, sub. T, B aktywacja Ti interakcja tymocytów CD166
z komórkami
CD7 gp40 Tym, T
CD8alpha Leu2, Lyt2, TS, OKTS sub. Tym, T koaktywacja limfocytów T cytotoksycznych cz. MHC klasy I
CD8beta Leu2, Lyt3 sub. Tym, T koaktywacja limfocytów T cytotoksycznych cz. MHC klasy I
CD9 DRAP-27, MRP-l , p24 pre-B, M, Plt aktywacja i agregacja Plt, przekazywanie CD63,CD81,
CD82, CD41/CD61
CDlO CALLA, neprylizyna pro-B, pre-B, hamuje hormonów
Tym,G
CD11a aL, z ~2 tworzy leukocyty interakcja z leukocytami i kom. ICAM-1, -2, -3
LFA-1
CD11b aM, z ~2 tworzy leukocyty adhezja leukocytów do receptor ICAM-1, iC3b,
Mac-1 (CR3 , dla fibrynogen
C3 biR, Mo-1)
Wykaz CD XXIII

CDllc aX, z ~2 tworzy M, G, NK, sub. B iC3b, fibrynogen
CR4 (pl50,95)
CDlld aD, z ~2 tworzy M0 adhezja, receptor dla ICAM-1
CDw12 p90-120 M,G, NK adhezja

CD13 aminopeptydaza N, gpl50 M,G inaktywacja aktywnych biologicznie Coronaviridae
peptydów
CD14 LPS-R M, M0, G,KD LPS LPS
CD15 LeX, 3-FAL, LNFP III, leukocyty, epitop przez selektyny CD62E, CD62P,
SSEA-1 CD62L
CD15s sLex, sjalowany Lex leukocyty, epitop przez selektyny CD62E, CD62P,
CD62L
CD15u sulfonowany Lex leukocyty, epitop przez selektyny CD62E, CD62P,
CD62L
CD16 FcyRIIIA NK, G,M0 receptor dla Fc IgG, fagocytoza i ADCC IgG
CD16b FcyRIIIB, FcyRIV G, N receptor dla Fe IgG, fagocytoza i ADCC IgG
CD17 laktozyloceramid, LacCer G, M, Plt fagocytoza, aktywacja
CD18 ~2 integryn leukocyty adhezja do innych komórek
CD19 B4 pre-B, B aktywacja i proliferacja limfocytów B
CD20 Bp35 pre-B, B Ca 2+, regulacja aktywacji i proliferacji
limfocytów B
CD21 C3dR, CR2, EBVR pre-B, B aktywacja i proliferacja limfocytów B, C3d, CD23, EBV
receptor dla wirusa Epsteina- Ban
CD22 BL-CAM, Lyb8, Siglec-2 pre-B, sub. B uczestniczy w adhezji sjalowane
CD45
CD23 Fet:RII, Leu-20, BLAST-2, sub. B, T, M, Eo, receptor dla Fe IgE, regulacja CD21,IgE
B6 KD syntezy IgE, M0 i Eo
CD24 HAS (heat stable antigen), pre-B, B, G regulacja proliferacji limfocytów B, ligand CD62P
BA-1 dla selektyny P
CD25 IL-2Ra, Tac Tym, akt. T i B, proliferacja limfocytów T IL-2
M0
CD26 dipeptydylopeptydaza IV akt.Ti B,M0 migracja leukocytów przez ADA, kolagen,
i transport ADA CD45
CD27 Sl52, T14, TNFRSF7 T, sub. B nadrodziny TNF, kostymulacja CD70
CD28 Tp44, T44 sub. T limfocytów T CD80 (B7.1), CD86
(B7.2)
CD29 l integryn wiele komórek adhezja do macierzy VCAM-1 (CD106)
pozakomórkowej , w adhezji do
CD30 Ki-1 antigen, Ber-H2 akt. T, B nadrodziny TNF, CD153

antigen, TNFRSF8 w apoptozie
CD31 PECAM-1 , Plt GPIIa, M, M0, G, B,Eo diapedeza leukocytów CD31
endocam
CD32 FcyRII M, M0, G,Eo fagocytoza, ADCC IgG
CD33 Gp67, p67, Siglec-3 K. mieloid. , M nie znana
CD34 Gpl0-1 20, mukosjalina K . prog., adhezja CD62L
CD35 CRl, C3bR/C4bR G, M, KD, B, Er hamuje C3b, C4b
CD36 GPIIlb, GP IV, OKM5- M, M0, Plt, adhezja trombospondyna,
antygen kolagen,
P. falciparum
CD37 gp52 -40, hydrolaza B, (T), M, G przewodzenie aktywacja
ADP-rybozy limfocytów B
CD38 Tl O, cyklaza prog. L, Tym, M, aktywacja limfocytów
ADP-rybozylowa
CD39 gp80, NTPDaza-1 B, sub. T, NK przewodzenie
XXIV I Wykaz CD

CD40 Bp50, TNFRSF5 B, aktywacja i limfocytów B CD40L (CD154)
CD40L CD154, gp39, T-bam, Akt. T (CD4+) aktywacja limfocytów B, M0, KD, CD40
TRAP, TNFSF5 klas -
kostymulacja limfocytów T
CD41 allb, podjednostka a Plt, Meg tworzy kompleks z CD61, agregacja fibrynogen,
integryny (allb~3) krwi fibronektyna, vWF
CD42a GPIX, gp23 Plt, Meg adhezja i agregacja
CD42b GPIBa Pit, Meg adhezja i agregacja
CD42c GPIB~ Plt,Meg adhezja i agregacja
CD42d GPV Plt, Meg adhezja i agregacja
CD43 leukosjalina, sjaloforyna wiele leukocytów adhezyjno-antyadhezyjne
CD44 HCAM, Pgp-1 , HERMES, leukocyty, Eo, Ep w limfocytów kwas hialuronowy
HUTCH-1
CD45 LCA (leukocyte common leukocyty fosfataza tyrozynowa CD22
antigen), T200
CD45RA 2H4, ograniczony LCA sub. T, B, G, M izoformy egzon A z CD45,
limfocyty T dziewicze
CD45RB ograniczony LCA sub. T, B, G, M izoformy egzon B z CD45
CD45RC ograniczony LCA izoformy egzon C z CD45
CD45RO ograniczony LCA, UCHL-1 Tym, akt. T, M, izoformy egzon Dz CD45 ,
M0,G limfocyty T
CD46 kofaktor wiele komórek kofaktor dla czynnika I, zapobiega C3b, C4b, cz. I,
MCP formowaniu konwertaz C3 /C5 hemaglutynina
wirusa odry,
A paciorkowców
CD47 IAP (integrin associated leukocyty adhezja
protein)
CD48 BLAST-1, OX-45, BCMl, leukocyty kostymulacja CD2 (u myszy)
HuLym3
CD49a a 1 integryny VLA-1 akt. B, T, M adhezja i migracja komórek laminina i kolagen
CD49b a 2 integryny VLA-2 akt. T, Pit adhezja i migracja komórek laminina, kolagen,
echowirusy
CD49c a 3 integryny VLA-3 Ep,F adhezja i migracja komórek laminina i kolagen
CD49d a 4 integryny VLA-4 L, M, KD,F, adhezja i migracja komórek VCAM,
Tym,Eo fibronektyna
CD49e a 5 integryny VLA-5 M, N, F, Ep, adhezja i migracja komórek
Pit
CD49f a 6 integryny VLA-6 Pit, Meg, sub. adhezja i migracja komórek
T, M
CD49g a 7 integryny VLA-7 wiele adhezja i migracja komórek
CD49h a 8 integryny VLA-8 wiele adhezja i migracja komórek
CD49i a 9 integryny VLA-9 wiele adhezja i migracja komórek
CD50 ICAM-3 leukocyty adhezja, przekazywanie LFA-1
i kostymulacja limfocytów T
CD51 av integryn, Pit, tworzy receptor dla witronektyny (VNR) lamin ina,
receptor dla witronektyny jako heterodimer z CD61 (integryna av~3) witronektyna,
fibrynogen
CD52 Campath-1 leukocyty, Eo aktywacja limfocytów B
CD53 MEM-53 , TSPAN2 leukocyty tetraspanina w adhezji
i aktywacji leukocytów
CD54 ICAM-1 wiele komórek adhezja leukocytów, kostymulacja, LFA-1,MAC-
tworzenie synapsy immunologicznej 1, rynowirusy,
P. falciparum
CD55 czynnik wiele komórek przyspiesza rozpad konwetaz C3 i CS konwertazy C3bBb
(DAF) iC4b2a,CD97
Wykaz CD XXV

CD56 NKHl, N-CAM, D2-CAM, Akt. T, NK rozwój architektury tkanek, CD56, siarczan
Leu-19 adhezja homotypowa heparanu
CD57 HNKl , Leu-7 NK, T, Sub. B od MHC
CD58 LFA-3 leukocyty, interakcja APC z limfocytami T CD2
Eo,KN
CD59 HRF-20, protektyna wiele komórek blokuje kompleks (MAC) CS i C9
CD60a gangliozyd D3 , GD3 sub. T, Plt

CD60b 9-O-acetyl-GD3 sub. T, Plt
CD60c 7-O-acetyl-GD3 sub. T, Plt
CD61 ~3 integryn, GPilb/ Plt,Meg integryny: allb~3 (CD41/ witronektyna
Ilia CD61) av~3 (CD5 l/CD61)
CD62E selektyna E, ELAM-1 , adhezja leukocytów do
LECAM-2
CD62L selektyna L, LECAM-1 , leukocyty adhezja leukocytów do ESL-1, CLA,
Leu-8, MEL-14 CD62P
CD62P selektyna P, GMP-140, Plt, Meg, akt. adhezja leukocytów do CD34,
PADGEM MaclCAM-1
CD63 LIMP, MLAl, PTLGP40, akt. Plt., M (G, adhezja leukocytów do PSGL-1, CD24,
gp55 T, B) CD62E
CD64 FcyRI M rec. o powinowactwie do Fe lgG lgG
CD65 dodekasacharyd ceramidu G nie znana
CD65s sjalowany CD65 N,M sjalowana forma CD65
CD66a BGP (biliary glycoprotein), G me znana
NCA-160
CD66b CGM6 (CEA gene member G nie znana
6), NCA-95
CD66c NCA (non-specific G nie znana
cross-reactive Ag)
CD66cl CGMl (CEA gene G nie znana
member 1)
CD66e antygen karcyno- G nie znana
-embrionalny (CEA)
CD66f pregnancy specific antigen G nie znana
,,PSG"
CD67 obecnie CD66b
CD68 makrosjalina, gp 11 O M, M0,Plt lizosomalne, uczestniczy utlenowane LDL
w endocytozie
CD69 AIM (activator induced akt. B, T, M0 przewodzenie w limfocytach
molecule ), MLR3
CD70 Ki-24, ligand dla CD27, akt. B iT aktywacja limfocytów CD27
TNFSF7
CD71 receptor dla transferyny, kom. transferyna
TfR, T9 M0
CD72 Lyb-2, Ly19.2, Ly32 .2 B aktywacja i proliferacja limfocytów B CDS
CD73 ekto-5' nukleotydaza sub. B, sub. T, aktywacja limfocytów T
CD74 niezmienny Ii B, M In z cz. MHC klasy II
CD75 N-acety lo laktoza mina B, sub. T nie znana
CD75s alpha-2,6-sjalylowane B kontakt limfocytami B
laktozaminy (sub. T)
CD77 globotriacyloceramid (Gb3), B, kom. przewodzenie i apoptoza
BLA, CTH
CDw78 antygen Ba B, sub. M0 pomocnicze w aktywacji limfocytów B
CD79a lg-a, produkt genu mb-1 B w kompleksie z receptorem immunoglobuli-
nowym (BCR) przewodzenie
XXVI I Wykaz CD

CD79b lg-~, produkt genu B29 B w kompleksie z receptorem
immunoglobulinowym (BCR) przewodzenie
CD80 B7.l , BBl sub. B, M, KD kostymulacja i aktywacja limfocytów T CD28, CD152

(CTLA-4)
CD81 TAPA-1 wiele komórek kompleksu
w limfocytach B (z CD 19 i CD2 l)
CD82 R2, 4F9, C33 , IA4, KAil wiele komórek aktywacja limfocytów
CD83 HB15 KD , K.Lan nie znana
CD84 207, SLAMF5 M, M0, Plt,B nie znana
CD85a ILT5, LIR-3 , LILRB3 NK, T, M,M0, receptor zabijanie
B, KD
CD85b ILT4, LIR-2, LILRA6 NK, T, M,M0, receptor zabijanie
B, KD
CD85c LIR8, LILRB5 NK, T, M,M0, receptor
B, KD
CD85d ILT4, LIR-2, MIRlO, NK, T, M, M0, receptor zabijanie
LILRB2 B, KD
CD85e ILT6, LIR-4, LILRA3 NK, T, M,M0, receptor
B, KD
CD85f ILTl 1, LILRA5 NK,T, M, M0, receptor
B, KD
CD85g ILT7, LILRA4 NK,T, M,M0, receptor
B, KD
CD85h ILTl, LIR-7, LILRA2 NK, T, M,M0, receptor
B, KD
CD85i LIR-6, LILRAl NK, T, M, M0, receptor
B, KD
CD85j ILT2, LIR-1, MIR7, NK, T,M,M0, receptor zabijanie
LILRBl B, KD
CD85k ILT3 , LIR-5 , LILRB4 NK, T, M, M0, receptor zabijanie
B, KD
CD85I ILT9 NK,T, M,M0, receptor
B, KD
CD85m ILTlO NK,T, M,M0, receptor
B, KD
CD86 B7.2, B70 akt. B, M kostymulacja i aktywacja limfocytów T CD28, CD152
(CTLA-4)
CD87 uPA-R kom. mieloidalne, w przechodzeniu leukocytów przez aktywator
T receptor dla uPA plazminogenu
CD88 C5aR G, M, M0 receptor dla C5a CSa
CD89 FcaR G, M, M0, sub. receptor dla Fe lgA, IgAl, IgA2
T/B w fagocytozie
CD90 Thy-1 kom. prog. kontakt komórkami i przewodzenie
CD91 a2M-R, pochodne M, M0 rec. dla a2-makroglobuliny, n2-makroglobulina

LDL-R, LRP w endocytozie
CD92 VIM15 , CTLl, CHTLl N, transporter choliny
CD93 GRl 1, pl 20, ClqRl kom. mieloid., nie znana
N, M
CD94 Kp43 inhibitor/aktywator cz. HLA klasy I
CD95 Apo-1 , Fas, TNFRSF6 NK, sub. T przewodzi do apoptozy z receptorów FasL (CD95L,
nadrodziny TNFR Apo-lL)
CD96 TACTILE, EMRl , wiele komórek, nie znana
BL-KDD/Fl2 akt. T
Wykaz CD XXVII

CD97 BL-KDD/Fl2 sub. T, sub. NK, do G klasy II CD55 (DAF)
G,M0
CD98 4F2, 2F3 , FRP-1 wiele komórek moduluje
Ca 2+, komitogen dla limfocytów T
CD99 E2, MIC2 wiele komórek w adhezji i przekazywaniu
tworzenie rozet limfocytów T i erytrocytów
CDlO0 do semaforyn, wiele komórek przekazywanie w limfocytach T,
SEMA4D proliferacja komórek
CDlOl P126, V7 N, M, akt. T, KD przekazywanie akt. w limfocytach T
CD102 ICAM-2 leukocyty, Plt, limfocytów LFA-1
CD103 ae integryn, HML-1 T adhezja limfocytów T do komórek kadheryna E

CD104 ~4 integryny, Tym,T jako a4~7 - rec. zasiedlania MAdCAM-1
TSP-1180
CD105 endoglina akt. receptor dla TGF-~l i TGF-~3 TGF-Pl, TGF-P3
CD106 VCAM-1 , INCAM-110 M, adhezja leukocytów do pobudzonych VLA-4 (a4Pl)
szpiku cytokinami, migracja
CD107a LAMP-I (lysosome assoc. Pit nie znana
protein 1)
CD107b LAMP-2 (lysosome assoc. Plt me znana
protein 2)
CD108 GPI-gp80, SEMA7A, JMH akt. T, kom. nie znana
CD109 sjalomucyna, 8A3, E123 akt. T, akt. Pit, aktywacja/proliferacja
CDll0 MPL, TPO-R, c-mpl Meg, Plt trombopoeza trombopoetyna

(TPO)
CDlll PRRl , Nectin-1 kom. mieloid. receptor dla wirnsów HSV-1 i HSV-2 HSV-1,HSV-2
CD112 PPR2, Nectin-2 kom. mieloid., adhezja homofilowa CD112
CD113 AC133 , PVRL3 , Nectin-3 kom. prog.

CD114 G-CSFR N, M, Plt, kom. receptor dla cytokin G-CSF
prog.
CD115 M-CSFR(CSF-lR) M, M0,kom. receptor dla cytokin M-CSF (CSF-1)
prog.
CD116 GM-CSFR G, M, kom. prog. protoonkogen Fms GM-CSF
CD117 c-kit, SCFR KT, kom. Prog. receptor dla cytokin SCF
CD118 LIFR wiele komórek receptor dla cytokin IFN-a
CD119 IFN-yR T, NK, M0, G receptor dla cytokin IFN-y
CD120a TNFRI, TNFRp55, wiele komórek, receptor dla cytokin TNF, limfotoksyna a
TNFRSFlA M,M0,
CD120b TNFR, TNFRp75 , wiele komórek receptor dla cytokin TNF, limfotoksyna a
TNFRSFlB
CD121a IL-lRl wiele komórek receptor dla cytokin IL-la, IL-IP,
IL-lRa
CD121b IL-1R2 wiele komórek receptor dla cytokin IL-la, IL-IP,
IL-lRa
CD122 IL-2R~ (p75), IL-15R~ T, B, NK, M receptor dla cytokin IL-2, IL-15
CD123 IL-3Ra kom. prog. receptor dla cytokin IL-3
CD124 IL-4Ra, IL-13Ra kom. prog., F, receptor dla cytokin IL-4, IL-13
CD125 IL-5Ra kom. prog. , Eo, B receptor dla cytokin IL-5

CD126 IL-6Ra T, akt. B, Ep, receptor dla cytokin IL-6
M,F
CD127 IL-7Ra prek. limfoid., receptor dla cytokin IL-7
pro-B
XXVIII I Wykaz CD

CDw128 IL-8R G, T, M,Ker. receptor dla cytokin IL-8
CD129 IL-9R T, B, Mo, Meg receptor dla cytokin IL-9
CD130 IL-6R~, gp 130 wiele komórek receptor dla cytokin IL-6, CNTF, CT -1,
IL-11, OSM,LIF
CD131 wspólna podjednostka~ M,G,Eo receptora dla IL-3, -5, GM-CSF IL-3,IL-5,
receptorów GM-CSF
CD132 wspólna podjednostka y T, B, kom. prog. , receptora dla IL-2, -4, -7, -9, -15, IL-2, -4, -7, -9, -15,
receptorów F -21 -21
CD133 AC133, PROML-1 kom. prog. nie znana
(prominin-like 1)
CD134 OX40, TNFSF4 akt. T receptor nadrodziny TNFR, kostymulacja OX40L, gp34
CD135 Flt3/Flk2, STK-1 sub. CD34, kom. receptor, kinaza tyrozynowa Flt3L/Flk2L
prog.
CDw136 MSPR (macrophage wiele komórek receptor, kinaza tyrozynowa, protoonkogen
stimulating protein Ron
receptor), Ron
CDw137 4-lBB , TNFRSF9 T receptor nadrodziny TNFR, kostymulacja ligand dla 4-lBB
w aktywacj i limfocytów T
CD138 syndekan-1, B-B4 B, plazmocyty receptor dla macierzy kolagen typ I
proteoglikan
CD139 B, KD nie znana
CD140a PDGFRa wiele komórek receptorowa kinaza tyrozynowa PDGFAlubB
CD140b PDGFR~ receptorowa kinaza tyrozynowa PDGFB
CD141 trombomodulina, kom. mieloid., hamowanie krwi, receptor dla trombina
fetomodulina trombiny
CD142 czynnik tkankowy, M, Ker, Ep indukuje krwi czynnik VII
tromboplastyna
CD143 ACE (angiotensin Ep,Mo peptydylodipeptydaza, konwertaza
converting enzyme) angiotensyny
CD144 kadheryna VE, kadheryna-5 adhezja komórek, kontrola
i wzrostu marker
wszystkich
CD146 MUC18, S-endo, A32, KD,akt. T przechodzenie T przez
Mel-CAM, M-CAM
CD147 neurotelina, basigina, nie znana
OX-47, gp42, EMMPRIN mieloid. , B, T
CD148 HPTP-eta, fosfataza wiele komórek hamowanie kontaktowe, zanika na
fosfotyrozyny, DEP-1 komórkach nowotworowych
CD149 CD47R L,M me znana
CD150 SLAM (surface lymphocyte sub. T, B, Tym, przekazywanie
activation molecule), IPO-3 KD
CD151 PETA-3,SFA-l Plt, G, Ep, przekazywanie lokalizacja integryn
KMG w komórkowej
CD152 CTLA-4 akt. T hamowanie aktywacji limfocytów T CDS0, CD86
CD153 CD30L, TNFSF8 akt. T, G, B, Mo kostymulacja limfocytów T, do CD30
apoptozy
CD154 CD40L, T-bam, gp39, akt. T (CD4+) aktywacja limfocytów B, Mo, KD, CD40
TRAP klas kostymulacja
limfocytów T
CD155 PVR (polio virus receptor) M,Mo,Tym receptor dla wirusa Polio wirus Poliomyelitis
CD156a ADAM 8 (a disintegrin and M,Mo,G nadrodzina dezintegryn
metalloproteinase), MS2 metaloproteinaz
CD156b ADAMI 7, TACE M, Mo nadrodzina dezintegryn
(TNF -a converting enzyme) metaloproteinaz, odcinanie
TNF z komórkowej
Wykaz CD I XXIX
CD156c ADAMlO nadrodzina dezintegryn
metaloproteinaz
CD157 Bst-1 (bone marrow stromal ADP-cyklaza rybozy
antigen), MoS , BP-3/IF7
CD158a pSS. l , KIR2DL1 NK, sub. T receptor zabijanie cz. MHC klasy I
CD158bl pSS.2, KIR2DL2 NK, sub. T receptor zabijanie cz. MHC klasy I
CD158b2 pSS.3 , KIR2DL3 NK, sub. T receptor zabijanie cz. MHC klasy I
CD158c KIRX, KIR2DS6 NK, sub. T receptor cz. MHC klasy I
CD158d KIR2DL4 NK, sub. T receptor zabijanie cz. MHC klasy I
CD158el p70, KIR3DL1 , NKBl , NK, sub. T receptor zabijanie cz. MHC klasy I
NKBlB, NKAT-3
CD158e2 KIR3DS1 NK, sub. T receptor cz. MHC klasy I
CD158f KIR2DLS NK, sub. T receptor zabijanie cz. MHC klasy I
CD158g KIR2DSS NK, sub. T receptor cz. MHC klasy I
CD158h pSO.l , KIR2DS1 NK, sub. T receptor cz. MHC klasy I
CD158i pS0.3 , KIR2DS4, NKAT-8 NK, sub. T receptor cz. MHC klasy I
CD158j pS0.2, KIR2DS2 NK, sub. T receptor cz. MHC klasy I
CD158k pl40, KIR3DL2 , NKAT-4 NK, sub. T receptor zabijanie cz. MHC klasy I
CD158z KIR3DL7 , KIRCI NK, sub. T receptor zabijanie cz. MHC klasy I
CD159a NKG2A, NKG, KLRCl NK, sub. T receptor zabijanie cz. MHC klasy I
CD159c NKG2C, KLRC2 NK, sub. T receptor zabijanie cz. MHC klasy I
CD160 BYSS , NKl , NK28 Tyo, NK receptor zabijanie cz. MHC klasy I
CD161 NKRPIA NK, sub. T aktywacja komórek NK
CD162 PSGL-1 (P-selectin M, G, T, sub. B ligand dla selektyny P selektyna P
glycoprotein ligand- I) (CD62P)
CD162R PENS , SELPLG (selectin P NK ligand dla selektyny P selektyna P
ligand) (CD62P)
CD163 M130, RM3/ 1, GHl/61 , Dl 1 M, M0 receptor zmiatacz
CD164 MGC-24v, MUC-24 M, G, T, (B), Ep, homodimer mucynopodobny, adhezja kom.
szpiku
CD165 AD2, gp37, SN2 Tym., T, NK, Plt. przekazywanie proliferacja CD6
i wytwarzanie cytokin w limfocytach T
CD166 ALCAM (activated T, M, akt. B adhezja, receptorowa kinaza tyrozynowa
leukocyte adhesion i T, Ker, F, E
molecule ), KG-CAM, BEN
CD167a DDRl (discoidin domain adhezja
receptor)
CD167b DDR2
CD168 RHAMM M0 adhezja
CD169 sjaloadhezyna, Siglec-1 adhezja kolageny
CD170 Siglec-S Neur. adhezja, rozwój OUN kwas hialuronowy
CD171 Ll T, B, KD, M, adhezja, fosfataza tyrozynowa MUC-1 (CD227),
CD43
CD172a SIRP alfa, SHPS-1 antygen grupowy krwi
CD172b SIRPbeta KD, M antygen grupowy krwi
CD172g SIRPG, SIRPB2
CD173 grupa krwi H typ 2 kom. prog., E, antygen grupowy krwi
CD174 Lewisy kom. prog. , Ep antygen grupowy krwi
CD175 Tn kom. prog., Ep antygen grupowy krwi
CD175s sjalyl-Tn kom. prog., Ep, antygen grupowy krwi
CD176 TF (antigen Thomsen- kom. prog. E, antygen grupowy krwi

Friedenreich) K. ep.
CD177 NBI , HNA-2a, PRVl kom. mieloid.
xxx I Wykaz CD

CD178 FasL, Apo-lL, TNFSF6 T,NK ligand receptora Fas (CD95, Apo-1 ),
indukcja apoptozy
CD179a VpreB pre-B lekki dojrzewanie B
CD179b lambda 5 (;\.5) pre-B lekki dojrzewanie B
CD180 RP 105, Bgp95 B homolog TLR, receptor dla LPS
CD181 CXCRl, IL-8R-a receptor dla chemokin
CD182 CXCR2, IL-8R-b receptor dla chemokin
CD183 CXCR3 T,NK receptor dla chemokin
CD184 CXCR4 T, B, Tym receptor dla chemokin
CD185 CXCR5,BLR1 receptor dla chemokin
CD186 CXCR6, BONZON, receptor dla chemokin
STRL33, TYMSTR
CD191 CCRl, CC-CKR-1 receptor dla chemokin
CD192 CCR2, MCP-1-R, CKR2 receptor dla chemokin
CD193 CCR3, eosinophil eotaxin receptor dla chemokin
receptor, CKR3
CD194 CCR4 receptor dla chemokin
CD195 CCR5 M, T, B,N, E receptor dla chemokin
CD196 CCR6, CKR6, LARC receptor dla chemokin
receptor
CD197 CCR7 T,KD receptor dla chemokin
CD198 CCR8,CKRL1 receptor dla chemokin
CD199 CCR9 receptor dla chemokin
CD200 OX2 M nie znana
CD201 EPC-R (endothelial protein receptor dla C C
C receptor)
CD202b Tie 2 (Tek) receptorowa kinaza tyrozynowa, receptor angiopoetyna-1
dla angiopoetyny-1
CD203c NPP3/PDNP3, PD-lb M0, N,Neur. ATPaza i pirofosfataza ATP ATP
CD204 MSR, SRA, macrophage M0, N receptor zmiatacz oxLDL
scavenger receptor
CD205 DEC205 KD receptor dla oligosacharydów bakteryjnych
CD206 CLEC13D, receptor dla KD receptor dla oligosacharydów
mannozy
CD207 langeryna, CLEC4K KD, kom. receptor dla oligosacharydów
Langerh.
CD208 DC-LAMP KD
CD209 DC-SIGN, CLEC4L KD adhezja ICAM-3, HIV
CD210 IL-l0R-a receptor dla IL-1 O IL-10
CD210b IL-l0R-b receptor dla IL-1 O IL-10
CD212 IL12R T, NK,B,M0, receptor dla IL-12 IL-12
KD
CD213al IL-13Ral T receptor dla IL-13 IL-13
CD213a2 IL-13Ra2 T receptor dla IL-13 IL-13
CD215 IL-15R-a receptor dla IL-15 IL-15
CD217 IL-l 7R receptor dla IL-17 IL-17
CD218a IL-18R-a receptor dla IL-18 IL-18
CD218b IL-18R-b receptor dla IL-18 IL-18
CD220 receptor dla insuliny wiele komórek receptor dla insuliny insulina
CD221 IGFlR wiele komórek receptor dla insulinopodobnego czynnika IGF
wzrostu
CD222 IGF2R wiele komórek receptor dla insulinopodobnego czynnika IGF
wzrostu
CD223 LAG-3 T homologCD4
Wykaz CD I XXXI
CD224 transferaza y-glutamylowa wiele komórek transfer y-glutamylowej
z glutationu na inne aminokwasy
CD225 Leul3 wiele komórek indukowane przez IFN, adhezja
CD226 DNAM-1, PTAl T, NK, Pit, Mo adhezja
CD227 MUCl, DF3 Ag, H23 Ag Ep
CD228 melanotransferyna, p97 Mel.
CD229 Ly9, SLAMF3 T
CD230 prionowe Neur. adhezja limfocytów T
CD231 TALLA-l/Al5 , TM4SF2 T sjaloglikoproteina neuronów
CD232 VESP-R, PLEXIN Cl wiele komórek nie znana
CD233 Band 3, AEl E receptor dla semaforyn wirusowych semaforyny
(anionexchanger 1)
CD234 DARC (Duffy antigen w transporcie CO2 eh emo kiny
receptor for chemokines) z tkanek do receptor dla chemokin
CD235a glikoforyna A, PAS-2 E antygen grupowy krwi
CD235b glikoforyna B, PAS-3 E antygen grupowy krwi
CD235ab glikoforyna A IB E antygen grupowy krwi
CD236 glikoforyna C/D E antygen grupowy krwi
CD236R glikoforyna C E antygen grupowy krwi
CD238 Kell E antygen grupowy krwi
CD239 B-CAM, LU (Lutheran E antygen grupowy krwi
blood group)
CD240CE Rh30CE E antygen grupowy krwi
CD240D RhD, RHl, Rh30D E antygen grupowy krwi
CD240DCE Rh30D/CE E antygen grupowy krwi
CD241 RhAg, Rh50 E antygen grupowy krwi
CD242 ICAM-4, grupa krwi LW E adhezja LFA-1
CD243 MDR-1 , P-glyprotein, pgp kom. prog. krwi
170
CD244 2B4, NAIL (NK cell NK aktywacja komórek NK
activation inducing ligand),
SLAMF4
CD245 p220/240 T
CD246 ALK (anaplastic lymphoma T receptorowa kinaza tyrozynowa
kinase)
CD247 T zeta w kompleksu
CD3-TCR
CD248 endosjalina, TEMl
CD249 APA, gpl60, EAP, ENPEP aminopeptydaza
CD252 TNFSF4, CD134L nadrodzina TNF
CD253 TNFSFl0, TRAIL, APO-2 nadrodzina TNF
ligand, TL2,
CD254 TNFSFll , TRANCE, M, N nadrodzina TNF
RANKligand
CD256 TNFSF13 , APRIL, TALL2 M, N nadrodzina TNF
CD257 TNFSF13B, BLyS, BAFF, KD nadrodzina TNF
TALLI
CD258 TNFSF 14, LIGHT T, B, NK, M, N nadrodzina TNF
CD261 TNFRSFlOA, TRAIL-Rl , T, B, NK, M, N nadrodzina TNF
DR4
CD262 TNFRSFl0B, TRAIL-R2, T, B, NK,M, N nadrodzina TNF, receptor (death TRAIL
DRS receptor - DR5)
CD263 TNFRSFl0C, TRAIL-R3 , T, B, NK, M, N nadrodzina TNF, receptor „wabik" dla TRAIL
DCRl, LIT, TRID TRAIL (decoy receptor - DcRl)
XXXII I Wykaz CD

CD264 TNFRSFI0D, TRAIL-R4, T, B, NK, KD, nadrodzina TNF, receptor „wabik" dla TRAIL
TRUNDD, DcR2 M, N TRAIL (decoy receptor - DcR2)
CD265 TNFRSF l lA, RANK, nadrodzina TNF
TRANCER
CD266 TNFRSF12A, TWEAK-R, B nadrodzina TNF, receptor dla TWEAK TWEAK
Fnl4, FN14
CD267 TNFRSF13B, TACI T, B nadrodzina TNF
CD268 TNFRSF l 3C, BAFF B nadrodzina TNF, receptor dla BAFF BAFF
receptor, BR3
CD269 TNFRSF 17, BCMA, BCM KD nadrodzina TNF
CD271 TNFRSF16, LIGHT-R, T nadrodzina TNF, receptor p75 dla NGF NGF
HVEM
CD272 BTLA KD
CD273 PD-L2, B7-DC, PD-12, KD
PDCD1LG2
CD274 PD-Ll , B7-Hl , PDCDILGl T, B, KD
CD275 ICOS ligand, B7-H2 KD
CD276 B7-H3 T, B, NK, KD,
M, N
CD277 BTN3Al, BTFS
CD278 ICOS B7-H3
CD279 PDl, PDCDl , hPD-1 ,
SLEB2
CD280 Endo l 80, uPARAP, M, N receptor dla mannozy
CLEC13E
CD281 TLRl M, N receptor wzorce PAMP
CD282 TLR2 M, KD receptor wzorce PAMP
CD288 TLRS KD receptor wzorce PAMP
CD289 TLR9 M,KD receptor wzorce PAMP
CD290 TLRI0 M, KD receptor wzorce PAMP
CD292 BMPRIA, ALK-3 receptor typu IA dla BMP (bone BMP
morphogenetic protein)
CDw293 BMPRlB, ALK-6 T, N receptor typu IB dla BMP (bone BMP
morphogenetic protein)
CD294 GPR44, CRTH2 T, B, NK, KD, M, receptor dla chemokin, z
G
CD295 LEPR (leptin receptor) receptor dla leptyny
CD296 ARTl,DO T,Ep rybotransferaza arginina-ADP
CD297 ART4, DOKl ekto-ADP-ribosylotransferaza 4 dla
grupy krwi Dombrock)
CD298 ATP1B3 63 ATPazy Na+/K+
CD299 DC-SIGN2, DC-SIGNR, KD lektyna typu C (dendritic cell-specific
L-SIGN, CD209L ICAM-3-grabbing nonintegrin 2)
CD300a CD300A, CMRF35H NK, M, N, T, B receptor zabijanie komórek NK
CD300b CD300B NK, N, M, B, T receptor zabijanie komórek NK
CD300c CD300C, CMRF35A NK,N, M, B,T receptor zabijanie komórek NK
CD300e CD300A, CMRL35Ll receptor zabijanie komórek NK
CD301 CLECl0A, CLECSF14 KD lektyna typu C (C-type lectin domain family
l0A)
Wykaz CD I XXXIII
CD302 CLEC13A, DCLl N,M lektyna typu C (C-type lectin domain family
13A)
CD303 CLEC4C, BDCA-2, KD lektyna typu C (C-type lectin domain family
CLECSFl 1, DLEC, HECL 4C)
CD304 neuropilina, BDCA-4, receptor dla VEGF VEGF
VEGF165R
CD305 LAIRl NK,B,T,M leukocyte-associated immunoglobulin-like
receptor 1
CD306 LAIR2 leukocyte-associated immunoglobulin-like
receptor 2
CD307a FCRLl (Fe receptor-like B receptor podobny do receptorów dla Fe
protein 1)
CD307b FCRL2 (Fe receptor-like
protein 2)
CD307c FCRL3 (Fe receptor-like
protein 3)
CD307cl FCRL4 (Fe receptor-like
protein 4)
CD307e FCRL5 (Fe receptor-like
protein 5)
CD309 KDR, FLKl, VEGFR-2 receptor dla VEGF typu 2 (vascular VEGF
endothelial growth factor)
CD312 EMR2 KD, M, N EGF-like module-containing mucin-like
hormone receptor-like 2 (EGF-like module
EMR2)
CD314 NKG2D, KLRKl T, NK receptor NKG2-D typu II MHC
CD315 PTGFRN, CD9Pl B, M negatywny regulator receptorów
dla prostaglandyn F2
CD316 IGSF8, CD81P3 T, B, NK lg-podobna (immunoglobulin
superfamily member 8, CD81 partner 3)
CD317 BST2, teteryna T, B, NK, KD, M antygen macierzy szpiku (bone marrow
stromal antigen 2)
CD318 CDCP 1, TRASK kom. prog. CUB (CUB
domain-containing protein 1)
CD319 LAMF7, CSl, SLAMF7, T, B,NK,KD nadrodziny SLAM
CRACC
CD320 CD320, 86DA KD receptor dla LDL LDL
CD321 JAMl , JAM-A T, B, NK, M, adhezyjna (junctional adhesion JAMl
N, Pit molecule)
CD322 JAM2, JAM-B T, B, adhezyjna (junctional adhesion JAM2
molecule)
CD324 kadheryna-1 (kadherynaE) Ep, E adhezyjna kaclheryna E
(uwomorulina)
CD325 kadheryna-2 (kadheryna N) kom. nerw., E adhezyjna kaclheryna N
CD326 TACSTDl ,Ep-CAM Ep antygen nowotworowy - glikoproteina
powierzchniowa
CD327 SIGLEC6, CD33Ll B lektyna (sialic acid-binding lg-like
lectin 6 - Siglec-6)
CD328 SIGLEC7, AIRMl T,NK,M lektyna (sialic acid-binding lg-like
CD329 SIGLEC9, SAF2 NK,M, N lektyna (sialic acid-binding Ig-like
CD331 FGFRl, FGFBR Ep receptor dla bFGF typu 1 (basie fibroblast bFGF
growth factor receptor)
CD332 FGFR2, BEK Ep receptor dla bFGF typu 2 bFGF
CD333 FGFR3 , JTK4 Ep receptor dla bFGF typu 3 bFGF
XXXIV I Wykaz CD

CD334 FGFR4,JTK2 Ep receptor dla bFGF typu 4 bFGF
CD335 NCRl , LY94, NKp46 NK receptor naturalnej MHC
(NKp46)
CD336 NCR2, LY95 , NKp44 NK receptor naturalnej MHC
(NKp44)
CD337 NCR3, 1C7, NKp30 NK receptor naturalnej MHC
(NKp30)
CD338 ABCG2, ABCP kom. prog. ATP-binding cassette subfamily G
member 2
CD339 JAGI , Jagged-1 Ep Notch 1, 2, 3
CD340 ErbB2, Her2/Neu Ep receptorowa kinaza tyrozynowa
CD344 FZD4, FZ-4 kom. prog. Frizzled-4 Norrin
CD349 FZD9 kom. prog. Frizzled-9 WNT-2
CD350 FZDlO kom. prog. Frizzled-1 O WNT-7
CD351 FCAMR, Fca/µR T, B, M receptor dla fragmentów Fe IgA IgA, lgM
ilgM
CD352 SLAMF6, Lyl08, NTB-A T, B, DC, NK,
M,G
CD353 SLAMF8, BLAME B, M
CD354 TREMl T, B, DC, NK,
M, G
CD355 CRTAM (cytotoxic and T,B, NK
regulatory T-cell molecule)
CD357 TNFRSF 18, GITR T, B, DC, NK,
M, G
CD358 TNFRSF2 l , DR6 T, B, M GITRL
CD359 Pll6 T
CD360 IL21R T, B, DC, NK, receptor dla IL-21 IL-21
M, G
CD361 EVI2B (ee top tie viral T, B, NK, M,G
integration site 2B)
CD362 Syndekan-2, SDC2, SYND2 T, B, M,G
CD363 SlPRl , EDG-1 T, B, NK, G receptor dla sfingozyno- I -fosforanu
CD364 peptidase inhibitor 16,
CRIPS9
CD365 TIM 1, hepatitis A virus
cellular receptor l
CD366 TIM2, hepatitis A virus
cellular receptor 2
CD367 CLEC4A, DCIR, CLECSF6 lektyna typu C
CD368 CLEC4D, CLECSF8, lektyna typu C
CLEC-6
CD369 CLEC7A, CLECSF12, lektyna typu C
DECTINl
CD370 CLEC9A, DNGRl lektyna typu C
CD371 CLEC12A, DCAL-2, lektyna typu C
CLL-1
Termin CD jest w celu antygenów powierzchniowych, wykrywanych odpowiednimi monoklonalnymi.
CD na powierzchni komórki. Niektóre charakterystycznymi markerami
typu komórek lub stanu ich aktywacji.
skrótów: ADA - deaminaza adenozynowa, akt. - komórki aktywowane (pobudzone), B - limfocyty B, E - erytrocyty,
Eo - eozynofile, Ep - komórki F - fibroblasty, G - granulocyty, KD - komórki dendrytyczne, Ker - keratynocyty, KMG - komórki
kom. - komórki, KN - komórki kom. prog. - komórki progenitorowe, KS - komórki KT - komórki
tuczne, L - limfocyty, M - monocyty, Meg - megakariocyty, Mel - melanocyty, M0 - makrofagi, N - neutrofile, Neur. - neurony, NK - komórki NK,
Pit - krwi, rec. - receptor dla, sub. - subpopulacja, T - limfocyty T, Tym. - tymocyty, uPA - aktywator plazminogenu typu urokinazowego.
KOMPONENTY I ZASADNICZE CECHY
ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ
Marek Jakóbisiak
1.1. LIMFOCYTY I odpowiedzi immunologicznej oprócz komórek efek-

(IMMUNOGLOBULINY) torowych (np. limfocytów B prze-
lub cytotoksycznych limfocytów T) uczest-
komórkami odporno- komórki (tab.
limfocyty B, limfocyty T, komórki 1.1 i 1.2).
(fagocyty) oraz komórki an- W limfocytów T kilka sub-
tygen limfocytom T (ryc. 1.1), a populacji. Limfocyty T cytotoksyczne (Tc lub CTL
immunoglobuliny, receptory lim- - cytotoxic T cell) zdolne do zabicia innych ko-
focytów T antygen i cytokiny. Limfocytów mórek (przeszczepionych albo
jest w naszym organizmie lxl0 12 • W nych wirusami lub nowotworowych). Limfocyty T
Tabela 1.1. Zasadnicze komórek w odpowiedzi immunologicznej

Limfocyty B antygeny i
Plazmocyty (komórki plazmatyczne)
Limfocyty Th cytokiny
Limfocyty Treg cytokiny
Limfocyty Tc Zdolne do zabicia komórek docelowych
Komórki NK Zdolne do spontanicznego zabicia komórek nowotworowych i przez wirusy

Komórki dendrytyczne antygeny limfocytom T; cytokiny
Monocyty, makrofagi Zdolne do fagocytozy i zabicia mikroorganizmów oraz innych obcych komórek;
cytokiny
Neutrofile Zdolne do fagocytozy i zabijania mikroorganizmów
Komórki tuczne, bazofile w obronie przeciw
Eozynofile Zdolne do fagocytozy i zabijania niektórych z
Megakariocyty trombocyty, które w krwi i reakcjach zapalnych
Erytrocyty Poprzez receptor dla kompleksy immunologiczne i w ich
usuwaniu
Komórki limfoidalne nieswoiste
Limfocyty Tc (T cytotoxic) - limfocyty T cytotoksyczne, limfocyty Treg (T regulatory) - limfocyty T regulatorowe, komórki NK (natura! killers) -
naturalne komórki cytotoksyczne.
2 I 1. Gfówne komponenty i zasadnicze cechy odpowiedzi immunologicznej
limfocyt T
trombocyty komórka cytotoksyczny (Tc) limfocyt T
NK regu latorowy (Treg)
erytrocyty I/A
I/A
megakariocyt
limfocyt B
monocyt
\
plazmocyt
(8
makrofag
Ryc. 1.1. Komórki
pomocnicze (Th) i limfocyty T regulatorowe (su- gulatorowe (supresorowe) Do odpowiedzi

presorowe) (Treg) natomiast regu- immunologicznej potrzebna jest pomoc-
lowania odpowiedzi immunologicznej. Limfocyty niczych limfocytów T, które antygeny,
pomocnicze a limfocyty re- a poprzez kontakt oraz wy-
dzielane cytokiny limfocytów
Tabela 1.2. Niektóre na powierzchni
limfocytów do ich identyfikacji B. Bez regulacyjnego nadzoru ze strony tych dwóch
Limfoc Cz steczki
subpopulacji limfocytów T
Wszystkie limfocyty T CD3, CD2 zbyt opieszale i nieskutecznie in-
Limfocyty Th CD4 fekcje albo, przeciwnie, zbyt
Limfocyty Tc CD8 townie, przy okazji tkanki.
Pobudzone limfocyty T Cz. MHC klasy II, CD25 rozpoznawania i reagowania z anty-
Wszystkie limfocyty B CD19, CD20 genami wytwarzane przez limfocyty B prze-
CD (cluster of differentiation), MHC (major histocompatibility czyli immunoglobuliny, oraz receptory
complex) - tkankowej . limfocytów T antygen. lmmunoglobuli-
1. 3. Mechanizmy swoiste i nieswoiste I3
ny zarówno w formie na poprzez o tej samej lub odmien-
wierzchni limfocytów B jako ich receptory rozpozna- nej Antygen wiele epitopów
antygen, jak i w postaci wolnej w ustro- nazywamy lub poliwalentnym.
jowych. Receptory immunoglobulinowe limfocytów
B, czyli receptory limfocytów B (BCR - B cell
1.2.1.
receptors), receptory limfocytów T (TCR - T cell
receptors) oraz wolne immunoglobuliny Antygeny wytwarzanie
z antygenami to znaczy wybiórczo (selek- na na tak zwane i grasiczo-
tywnie). jednak w odpowiedzi W odpowiedzi na antygeny
immunologicznej mechanizmy ne limfocyty B „pomocy" ze strony limfo-
nieswoiste. cytów T pomocniczych. na antygeny gra-
naszego organizmu na kontakt z an- których jest mniej poprzednich,
tygenem nazywamy immuno- nie wymaga pomocy ze strony limfocytów T.
Tradycyjnie typu do nich innymi: lipopolisacharyd (LPS)
humoralnego i typu komórkowego bakteryjnych, dekstran i oczyszczony preparat tuber-
(patrz typu humoralnego polega kuliny (PPD - purified protein derivative).
na wytwarzaniu i uwalnianiu do przeciw- Antygeny (thymus independent - TI)
przez limfocyty Bi z nich komór- na dwie grupy:
ki plazmatyczne, czyli plazmocyty. W odpowiedzi 1) Antygeny cechy poliklonalnych aktywatorów
typu komórkowego w miejscu antygenu limfocytów. Antygeny te bowiem
do organizmu komórki, limfo- limfocytom B do ich aktywacji przez
receptory Toll-podobne. Do tej grupy np. LPS i dek-
cyty, makrofagi i granulocyty.
stran. je symbolem TI-1.
2) Antygeny poliwalentne, ale nie cech poliklonal-
nych aktywatorów limfocytów B. je symbolem
1.2. ANTYGENY TI-2.
Antygeny to
a) to znaczy do 1.3. MECHANIZMY SWOISTE I NIESWOISTE
przeciw sobie swoistej odpowiedzi
immunologicznej, b) czyli W i w odpowie-
do swoistego z immunoglobulinami dzi immunologicznej mechanizmy nieswo-
(zarówno wolnymi, jak i receptory iste i swoiste, czyli niespecyficzne i specyficzne. Te
limfocytów B) i receptorami limfocytów T. Anty- pierwsze czasami jako wrodzone (w an-
gen tylko nazywamy gielskich ,,innate", a w niemieckich:
haptenem. Haptenami proste che- ,,angeborene"), natomiast te drugie jako nabyte (od-
miczne, np. niektóre leki. powiednio: ,,adaptive" i „erworbene"). z tych
one dopiero po z którym terminów nie oddaje jednak do
np. W odpowiedzi na hapten mm1.
z limfocyty B hap- Mechanizmy nieswoiste
ten, a limfocyty Th w filogenezie, mniej precyzyjne, ale za to reagu-
Antygeny kiedy aminokwasy szybko, obrony.
antygenu z przeciwcia- w nich innymi: komórki (zarów-
zawarte w jednym odcinku no makrofagi, jak i granulocyty),
wego, lub gdy aminokwasy te oddalone lizozym, interferon, komórki zdolne do spontanicznej
od siebie w lecz przy
danej konformacji Mechanizmy swoiste filogenetycznie
W wypadku niektórych antygenów ich rozwój w odpowiedzi immunologicznej
steczkowych, w ich wie- wymaga czasu, ale
le fragmentów przez BCR precyzyjnie przeciw intruzowi.
i TCR. to tak zwane epitopy lub determinanty do nich wytwarzanych przez limfocyty
antygenowe. Epitopy obecne w jednej an- B i limfocytów T. Ich „opie-
tygenu identyczne lub i znika przy ponownym kontakcie z danym
4 I 1. Gfówne komponenty i zasadnicze cechy odpowiedzi immunologicznej
antygenem. Swoista wtórna rozwija tkankowych, a które na

jak gdyby organizm nasz so- powierzchni komórek poprzez receptor dla fragmen-
bie pierwszy kontakt z danym antygenem. tu Fe (fragment crystallizable) jako tak zwane prze-
Na etapie odpowiedzi immunologicz- cytofilne (nie ich z recep-
nej istnieje kooperacja i torami immunoglobulinowymi limfocytów).
mechanizmów swoistych i nieswoistych. obecne nie tylko w
tkankowych, ale w wydzielinach
-surowiczych, np. dróg oddechowych lub przewo-
1.4. TYPY OD POW I EDZI du pokarmowego. W wyniku kontaktu z antygenem
IMMUNOLOGICZNEJ limfocyty B po kooperacji z limfocytami T
aktywacji, proliferacji i w komórki in-
dwa zasadnicze typy odpowiedzi im- tensywnie i
munologicznej: typu humoralnego i od- (ryc. 1.2), które 75- 90% syntezowa-
typu komórkowego. w odpo- nych przez nie Jedna komórka
wiedzi immunologicznej obecne na obydwa nawet kilka w sekundy. Ko-
a tylko jeden z nich bardziej mórki te nadal a etapem
nasilony od drugiego to istnieje nimi pewien ich komórki plazmatyczne.
antagonizm 9 .2.1)
1.4.2. typu komórkowego
1.4.1. typu humoralnego
W odpowiedzi typu komórkowego z antygenem re-
W odpowiedzi typu humoralnego wol- komórki - limfocyty T. W interakcji ze swo-
ne obecne we krwi, limfie i w istym antygenem one cytokiny, które
antygen
0
limfocyty
antygen
+
0
Porr,o
0 proliferacja
i
--------,
0 komórki
efektorowe
--( ,I )ty
komórka
docelowa
)()~ y
wytwarzanie
makrofag
Ryc. 1.2. Rozwój odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego (z limfocytówT) i humoralnego (z limfocytów B)
1.5. Etapy odpowiedzi immunologicznej I5
wiele funkcji, a innymi do
odpowiedzi immunologicznej makrofagi i gra-
nulocyty. podanie lokalne odpowiedniego an-
tygenu typu komórkowego, to
powoduje naciekanie przez komórki miejsca podania
antygenu dopiero po 24 godzinach. Dlatego ten
typ odpowiedzi czasami jako
Poza typu w której do-
znaczenie limfocyty T pomocnicze
i uwalniane przez nie cytokiny, kompo-
odpowiedzi komórkowej jest cytotok-
syczne limfocytu T (ryc. 1.2).
o 10 20 30 40 50 60 70
1.4.3. na typu 1 i typu 2 D ni
Istnieje na typu 1 i typu 2

na czynniki (nie z typu Ryc. 1.3. Pierwotna i wtórna immunologiczna w za-
I i typu li). typu 1 kiernje przede wszyst- kresie klasy lgG
kim przeciw wirnsom i bakteriom i wspomagana jest
przez limfocyty pomocnicze Thl oraz komórki limfo-
idalne ILCl (innate lymphoid cells). Natomiast odpo- zentowanym przez inne komórki i okre-
typu 2 jest skierowana przeciw robakom mediatory. pierwszego typu reakcji
niczym i alergenom i wspomagana jest przez limfocyty zabicie bakterii z a drn-
pomocnicze Th2 oraz komórki limfoidalne ILC2. giego - efekt cytotoksyczny limfocytów
T wobec komórek przez wirnsy lub ko-
mórek przeszczepu.
1.5. ETAPY ODPOWIEDZI Przy pierwszym kontakcie z antygenem rozwija
IMMUNOLOGICZNEJ pierwotna. W przypadku ponownego
podania danego antygenu
W odpowiedzi immunologicznej wyroz- szybciej i Jest to
dwa etapy: indukcji i wtórna, zwana (ryc. 1.3).
W pierwszej fazie limfocyty z antygenem do bardziej skutecznej odpowiedzi wtór-
i oraz w ko- nej na antygen nie tylko
mórki efektorowe. W tej fazie limfocyty w sposób naturalny, to znaczy w wyniku
z komórkami antygen, a z inny- mikroorganizmem dany antygen lub w wy-
mi populacjami limfocytów. Liczba ich wzro- niku szczepienia (uczulenie czynne).
nawet 10 OOO razy. W drngiej fazie liczne nowo w otrzymania od innego osob-
wytworzone komórki efektorowe na an- nika lub gotowych (uczulenie
tygen: limfocyty B uwolnieniem a lim- bierne) lub w wyniku przeszczepienia odpowiednio
focyty T z antygenem pre- uczulonych limfocytów (uczulenie adoptywne).
LIMFATYCZNE
obejmuje: i naczy- 2.1.1. Ogólna budowa grasicy

nia limfatyczne, obecne w tych i
W do limfatycznych i
komórki w reakcjach immunologicz-
dziony grasica jest w w momencie
nych oraz wydzielane przez nie cyto-
kiny i inne czynniki. limfatyczne to grasica, urodzenia Otoczona jest ona
szpik, grudki limfatyczne samotne i skupione, mig- Pod budowy mikroskopowej
wyrostek robaczkowy, limfatyczne i jest to bardzo nietypowy limfatyczny.
z dwóch a z wielu W
dziona (ryc. 2.1). U ptaków dodatkowo
kach i
kaletka lub inaczej torebka Fabrycjusza.
Grasica, kaletka Fabrycjusza oraz szpik od-
(ryc. 2.2). Tylko korowe oddzielone
w doj-
od siebie przegrodami natomiast
rzewaniu limfocytów i dlatego nazywamy je cen-
tralnymi (pierwotnymi) limfatycznymi
w do limfa-
tycznych, które jako obwodowe (wtórne,
Po opuszczeniu centralnych limfocyty

Ti B w odpowiednich obszarach obwodo- kora
wych limfatycznych.
obok siebie w limfatycznych
limfocytów T i B, a komórek dendrytycznych
i makrofagów tych komórek, co
jest warunkiem rozwoju odpowiedzi immunologicznej .
2.1. GRASICA beleczka
W grasicy i selekcji limfocyty T. tkankowa

Selekcja ta innymi eliminuje limfocyty roz-
antygeny (autoantygeny). Ryc. 2.2. Obraz histologiczny grasicy dziecka (pow. 20 x)
2.1. Grasica I7
przewód
piersiowy
limfatyczne
::::r-----t--==::::::...- grudki limfatyczne

skupione jelita
wyrostek
Peyera)
robaczkowy
limfatyczne
naczynia limfatyczne
Ryc. 2.1. i naczynia limfatyczne

8 I 2. limfatyczne
kami w grasicy W tych

komórek komórki po-
chodzenia endodermalnego i w mniejszym stopniu
komórki pochodzenia ektodermalnego oraz
makrofagi, fibroblasty i komórki dendrytyczne. Ko-
mórki i makrofagi zarówno
w korze, jak i w rdzeniu, natomiast komórki dendry-
tyczne tylko w rdzeniu oraz na granicy
rdzenia i kory (ryc. 2.4). okre-
jako
Na komórkach grasicy w du-
tkankowej. Ma to znaczenie dla

dojrzewania limfocytów T. W okach sieci wytworzo-
limfocyty grasicze komórki nej przez komórki limfocyty grasicze
(tymocyty), w korowej i
Ryc. 2.3. grasicze (Hassala, pow. 200 x) w rdzennej. Niektóre komórki
w korze grasicy tak ty-
mocyty swymi wypustkami, grasi-
ich rdzenne ze W rdzennej czych komórek Komórki
widoczne owalne twory zbudowane z kon- w warstwie korowej ,
centrycznie komórek to gdzie obserwuje tymo-
grasicze Hassala) (ryc. 2.3). ob- cytów. one w selekcji
grasiczego komór- limfocytów T. Jedna komórka
ki na siebie dachówkowato. z 200 tymocytami. Niektóre
W grasicy wchodzi torebka i przegro- makrofagi kory sfagocytowane tymocyty
dy oraz komórki z wypust- na etapach rozpadu. Makro-
Ryc. 2.4. Rozmieszczenie komórek grasicy. 1 - torebka i beleczki 2 - komórki podtorebkowe

i 3 - komórki korowe, 4 - komórki rdzeniowe, 5 - komórki dendrytyczne, 6 - makrofag
grasiczy, 7 - grasicze, 8 - tymocyty (limfocyty grasicze ), 9 - naczynie
2.1. Grasica I9
2.1.2. Bariera krew-grasica
limfocyt T limfocyt T Naczynia do grasicy od strony

torebki, a w wraz
co4+ co4·
coa+ coa · z przegrodami Na granicy kory
i rdzenia one
kora które w rdzenia w
sowate.
Obce antygeny utrudniony do dojrze-
w korze limfocytów T. Odpowia-
da za to tak zwana bariera krew- grasica. Jej
mi elementami komórki
watych szczelnie do siebie po-
typu i nich
komórek Gdyby do kontaktu z obcy-
mi antygenami limfocyty T
limfocyt T na antygeny nas
mikroorganizmów, a tak tylko
Ryc. 2.5. Migracja limfocytów T w grasicy
w stosunku do autoantygenów.
2.1.3. Hormony grasicy i hormonów

na
fagi te czasami mianem makrofagów
z barwliwymi (tingible bodies macrophages). Z grasicy wyizolowano wiele czynników zdolnych
Tymi sfagocytowane tymocyty. do jej funkcji w
Prekursmy tymocytów w czeniach in vitro. do nich innymi ty-
wym do grasicy na granicy kory i rdzenia (ryc. 2.5). mozyny, grasiczy czynnik humoralny, tymulina,
najpierw z a ze tymopoetyna, czasami mianem hormo-
szpiku, który staje centrum krwiotworzenia. Szpik nów grasicy.
dostarcza te prekursory w mniejszym W grasicy wytwarzane media-
stopniu, po urodzeniu. W grasicy one inten- tory typowe dla do
sywnej proliferacji i w limfocyty T. nich: interleukiny, a czynniki two-
Jednak olbrzymia komórek rzenie kolonii: granulocytów (granulocyte colony-sti-
cych w wyniku tej proliferacji ginie gra- mulating factor - G-CSF), makrofagów (macrophage
sicy w wyniku apoptozy 7 .1 ). colony-stimulating factor - M-CSF), granulocytów
limfocyty T w kie- i makrofagów (granulocyte-macrophage colony-
runku korowej, potem -stimulating factor - GM-CSF) i czynnik martwicy
do rdzenia, ponownie i prze- nowotworu a (tumor necrosis factor - TNF-a). Wy-
do na granicy tu czynnik wzrostu
kory i rdzenia. Po opuszczeniu grasicy limfocyty T (transforming growth factor - TGF-~), czynnik ko-
w organizmie, a w limfatycznych mórek macierzystych (stem cell factor - SCF), ligand
w obszarach FLT3 (Fms-like tyrosine kinase ligand), czynnik ha-
We krwi limfocyty T stano- (leukemia inhibitory factor - LIF),
72% (67- 76%) wszystkich limfocytów. limfopoetyna grasicy (thymic stromal lympho-
W tymocytów w grasicy i limfocytów T poietin - TSLP) oraz chemokiny, które
poza chemokiny i limfocytów T w grasicy.
steczki adhezyjne. Chemokiny komórki wymienionych cytokin i czynników naj-
zgodnie z gradientem ale „wy- dla dojrzewania
tymocyty z grasicy na obwód w wy- limfocytów T wydaje interleukina 7.
niku ujemnej chemotaksji, np. chemokina CXCL12 Zarówno hormon wzrostu, jak i hormon tyreotro-
(SDF-1 - stromal cell-derived factor). powy wzrost grasicy, natomiast
hormonów steroidowych indukuje jej
10 2. limfatyczne
hormonów
komórka
wych steroidami) w okresie pokwitania
jest jednym z czynników odpowiedzialnych za inwo-
grasicy. inwolucja grasicy, I limfocyt B
obserwowana u dzieci w chorób
i stresów, z nadmiernym wydzielaniem hor-
monów kory nadnerczy.
2.1.4. Inwolucja grasicy

W momencie urodzenia liczba i zakres lim-
focytów T ustalone do tego stopnia,
tymektomia w pierwszych nie
powoduje niedoborów Grasi-
ca z wiekiem ulega stopniowej, lecz
inwolucji, czyli zanikowi. Sam nie zmniejsza
ale obszary limfoepitelialne przez
i Zanik tkanki limfatycznej
rozpoczyna pod koniec pierwszego roku
i ulega przyspieszeniu w okresie pokwitania, w
wzrostu hormonów Proces inwo-
lucji ulec zwolnieniu w sytuacji
zapotrzebowania na nowe limfocyty T (np. po krwo-
tokach, chemioterapii).
Ryc. 2.6. Schemat dojrzewania limfocytów B w szpiku. Pre-
kursory limfocytów B otoczone pierwotnie przez wypustki
komórki a do naczynia
2.2. SZPIK zatokowego
Oprócz swych funkcji krwiotwórczych,

cych wytwarzanie erytrocytów, granulocytów, mono-
cytów i krwi, szpik u ssaków cen- 2.3. GRUDKI LIMFATYCZNE BEZ TOREBKI
tralnego limfatycznego, w którym
limfocyty B (ryc. 2.6).
Ze szpiku limfocyty B do krwi, w któ- Grudki limfatyczne, zwane wy-
rej u 13% ( 11- pojedynczo lub w grupach w tkance
16%) wszystkich limfocytów. Co ciekawe, komórki wiotkiej, jako grudki limfatyczne nie otoczone toreb-
plazmatyczne w trakcie odpowiedzi im- a istotny element limfa-
munologicznej z limfocytów B ponownie tycznych otorbionych, takich jak limfatyczne
w szpiku lub prze- i
obecnych we krwi jest syntezowana Grudki limfatyczne nie otoczone wy-
w szpiku. w przewodu pokar-
mowego, dróg oddechowych (ryc. 2.7) i
Kaletka (torebka) Fabrycjusza jest limfopoetycz-
samotnie
nym u ptaków. Nie ma jej natomiast u ssaków.
Jest ona workowatym kloaki odcinek
lub w skupiskach, lub tak zwane
przewodu pokarmowego, do którego drogi moczowe). grudki limfatyczne skupione Peyera) (pod-
kaletki znajduje 15.1.1 .2.1). Grudki limfatyczne
te pokryte jednowarstwowym walcowatym w skupiskach w wyrostka robacz-
i oddzielone przez szczeliny, które w kowego. W miejscach tych w
jako szczeliny wtórne. z zawiera
siedztwie one w wytwarzaniu
owalnych tworów grudki limfa-
tyczne. Kaletka Fabrycjusza stwarza
limfocytów i jeden z elementów obrony
sko dla limfocytów B. Jest w z tym przed drobnoustrojów pod
zaliczana u ptaków do centralnych limfatycznych. bowiem o tym, pok:ry-
2.3. Grudki limfatyczne bez torebki 11
limfocytów i makrofagów. to tak zwane plamki

grudka mleczne. Szczególnie dobrze one widoczne w sie-
oskrzelika limfatyczna
ci wielkiej jako nieprzejrzyste plamki (ryc. 2.9). Od
tego pochodzi ich nazwa. one obecne u dzie-
ci, lecz u ludzi u których
ponownie w trakcie w
jamy otrzewnej. Podobne struktury w ja-
mie osierdziowej . W krezce jelitowej rów-
skupiska limfocytów z
Skupiska te z ogniskami tkanki
obecnymi pod
komórki tuczne
plamki
mleczne
Ryc. 2.7. Oskrzelik z (pow.
lOO x)
te wydzielinami wymienionych na-

ze
i przy braku mechanizmów obronnych naczynia
miejscem i wnikania
patogennych drobnoustrojów.
Po pobudzeniu antygenem, np. bakteryjnym,
w grudki pojawia tak zwany lub Ryc. 2.9. Plamki mleczne w sieci wielkiej
centrum otoczony grudki
lub pasem W centrum
i (ryc. 2.8).
W przebiegu reakcji zapalnych docho- 2.3.2.
dzi niekiedy do powstawania jako limfatyczne
w nielimfatycznych. nieco sztucznie, to grudki limfatyczne
ne pojedynczo lub w skupiskach pod
w miejscu górnego odcinka dróg od-
2.3.1. Plamki mleczne
dechowych z przewodem pokarmowym. Jest to miej-
W surowiczej otrzewnej sce strategiczne dla obrony naszego organizmu przed
i skupiska komórek, infekcjami.
pokryte wielowarstwo-
wym niektóre
grudki wym walcowatym. wnika w tkanki
limfatycznej , krypty. wyrozmc
(adenoid), a
podniebienne i W na-
strefa jasna
(centrocyty) szczególnie w kryp-
centrum
tach, obserwuje liczne limfocyty. W grudkach lim-
fatycznych obserwuje
strefa ciemna
(centroblasty) (ryc. 2.10), a plazmocyty.
stany zapalne wska-
zaniem do ich Obecnie usuwa
Ryc. 2.8. Schemat grudki limfatycznej pobudzonej przez anty- rzadziej lub lepiej jest rozumiana
gen i doceniana funkcja obronna
12 2. limfatyczne
W grudkach tych
tak zwanym wysokim
one miejscem przechodzenia limfocytów
z krwi do grudek limfatycznych.
W blaszce wyrostka ro-
baczkowego grudki limfatyczne,
które do Powo-
one znaczne pogrubienie wyrostka.
w nich widoczne
2.4. LIMFATYCZNE
limfatyczne na prze-
biegu limfatycznych, które do
a go Tym samym
do filtrów na drodze limfy
( do
limfatycznych, przewodu piersiowego i do krwi.
Do
w odpowiedzi immunologicznej , czego efektem jest
powstawanie limfocytów efektorowych T i B.
Ryc. 2.10. Struktura podniebiennego (pow. 50 x) limfatyczny otoczony jest
pod znajduje zatoka
do której od strony
2.3.3. Tkanka limfatyczna wa limfa kilkoma naczyniami limfatycznymi do-
(ryc. 2.11 , 2.12). Od strony
ze jelit
natomiast naczynia limfatyczne odprowa-
W jelit zarówno rozproszone Obydwa typy limfatycznych zaopa-
limfocyty, w blaszce trzone w zastawki jednokierunkowy
i komórkami limfy przez te naczynia i
jelitowego, jak i grudki limfatyczne. Te W i
ostatnie samotnie lub w skupiskach. jego
jelitowy grudki w przewodzie pokarmo- Od torebki w jego
wym i je od jelita zawiera w beleczki W
limfocytów pokry- korowej one regularny charakter i
kosmki, a ponadto jest nich szprychy lub promienie. Nazywamy je belecz-
odsetek limfocytów T pomocniczych. Tkanka limfa- kami promienistymi lub beleczkami kory.
tyczna ze jelit stanowi niem ich w kierunku beleczki rdzenne.
skupisko limfocytów w organizmie. Funkcja i budo- Beleczki promieniste na ob-
wa tej tkanki omówione w podrozdziale 15 .1.1. szary zwane niszami lub komorami. Z pod
Grudki limfatyczne samotne rozrzucone zatoki limfa
jelita. Szczególnie beleczek zatokami promienistymi, a dalej
jednak w odcinku jelita cienkiego. zatokami rdzennymi, aby we
one w blaszce ale do
grudki przez Tkanka limfatyczna nisze oddzielo-
wej do na jest od torebki przez a od
Grudki limfatyczne skupione - zwane strony beleczek promienistych styka z zatokami
Peyera - przede wszystkim promienistymi. W wnika natomiast jej
w jelicie w jego odcinku, zwane pasem Pasy za-
sporadycznie obserwuje je w innych w rdzeniu w nieregularne
odcinkach jelita cienkiego, a nawet w dwunastnicy. i sznury rdzenne.
2.4. limfatyczne 13
zatoka
grudka limfatyczna
torebka
rdzenna - - naczynie limfatyczne
tkanka
nerw
Ryc. 2.11. Schemat limfatycznego
odgraniczony jest od zatok oraz od zatok ne przewodziki, utworzone przez kolagenowe

promienistych do siebie makro- i siateczkowe otoczone przez macierzy poza-
fagami i komórkami limfatycznego, które komórkowej i wypustki fibroblastycznych komórek
Przez przeciska- siateczkowych (fibroblastic reticular cells - FRC).
komórki dendrytyczne oraz limfocyty dociera-
do wraz z przy tym
2.4.1.
limfocytów wnika do
krwi poprzez z wysokim Rusztowaniem dla jest torebka
w tym chemokiny i inne cytokiny oraz an- tkankowa i od niej beleczki
tygeny, do wraz z kowe promieniste i rdzenne. Na tym rusztowaniu
z zatoki do przez opiera utworzona z siatecz-
14 2. limfatyczne
naczynie limfatyczne
tkanka torebka
I
I
I
zatoka
z wysokim
beleczka
Ryc. 2.12. korowa limfatycznego (pow. lOO x)
kowych) i komórek swymi wypustka- wione w rozdziale 8, limfocytów. W korze

mi. W okach tej sieci limfocyty. Ta nisze, otoczone od strony to-
i komórek nawet w zatok i rebki przez a po bokach przez zatoki
jest h1taj w innych obszarach promieniste i beleczki Nisze te, jak
ze na wspomniano, przez
limfocytów (ryc. 2.13). w piramid z limfocytami,
która grudki limfatyczne. W trakcie
odpowiedzi immunologicznej w grudek
2.4.2. Kora
(ryc. 2.11 , 2.12).
W korze dwa zasadnicze ob-
szary: pierwszy obejmuje a drugi 2.4.2.1. Grudki limfatyczne
i Kora i Grudki limfatyczne podobne do grudek
i tak zwany ob- limfatycznych nie otoczonych (ryc. 2.8).
szar ze na prze- W grudek komór-
w nim limfocyty T (ryc. 2.14). ki plazmatyczne oraz limfocyty B
Limfocyty w tym obszarze mniej w kilka dni po stymulacji
w korze tutaj antygenem, a przy braku dalszego antyge-
charakterystycznymi wy- nu po trzech tygodniach. lim-
sokimi komórkami (ryc. 2.15). te fatyczny, który bierze w odpowiedzi immu-
w zjawisku, którym jest, omó- nologicznej i w którym liczne grudki
2.4. limfatyczne 15
strefa
przy korowa
kora
Ryc. 2.14. Strefy limfatycznego (pow. SO x)
limfocyt 2.4.3.
Ryc. 2.13. Schemat zatoki limfatycznego
W rdzeniu widoczne trzy zasadnicze ele-
menty: beleczki rdzenne, zatoki rdzenne i sznury
limfatyczne, ulega znacznemu Tym rdzenne. Beleczki rdzenne bardzo
regularnie beleczek promienistych kory.
w zranienia czy one z Zatoki rdzen-
na szyi w przypadku ropni ne beleczek rdzennych.
Ryc. 2.15. z wysokim

komórkami
ka widoczne limfocyty naczynie
16 2. limfatyczne
one zatok promienistych i 2.5.

we naczynia limfatyczne odpro-
którymi limfa opuszcza jest limfatycznym.
Sznury rdzenne nieregularnymi pasmowatymi Zarówno nieotorbione grudki limfatyczne pozbawione
skupiskami limfocytów, które pa- torebki, jak limfatyczne i
sów w których limfocyty aktywowane przez
antygeny i w komórki efektorowe odpo-
wiedzi immunologicznej. W tych istnie-
2.4.4. limfy przez znaczenie je jednak specjalizacja. Grudki limfatyczne nie otoczo-
tego zjawiska ne pobudzane przez antygeny obecne w
nach tkankowych, a limfatyczne przez antygeny,
Limfa do kilkoma naczyniami limfa-
tycznymi które toreb- które do limfy. nie
od strony i do zatoki tylko antygeny, które do krwi,
Z zatoki limfa do zatok ale te, które w do limfy
i nie zatrzymane w limfa-
promienistych, zwanych zatokami kory,
tycznych, do limfa-
a dalej do labiryntu zatok rdzennych, które
w okolicy Tam naczy- tycznych a potem do krwi.
nia limfatyczne Limfa na przebiegu
dalej przez co najmniej jeden, a przez kilka i nie do niej, tak jak to dzieje w
kolejnych limfatycznych.
jako krwiolimfatyczny.
W zatok widoczne w poprzek
siateczkowate i kolagenowe oraz obecne
makrofagi i limfocyty. Te trzy pierwsze elementy sta- 2.5.1. Ogólna budowa
swoisty filtr dla powoli limfy.
otoczona jest
„oczyszcza"
Od torebki, we
z zawartych w niej obcych, np. bakterii.
limfatycznym towarzyszy tkanka która w beleczki
wydziela cytokiny zwane adipokinami, np. tkankowe. i beleczkami
zwany
filtracyjnych wyniki ten jest stosunkowo kruchy i dlatego
podczas których wprowadzano do przy urazach lewej strony jamy brzusznej. Na
paciorkowce i badano bakterii
przekroju pobranej
naczyniami 99% pacior-
kowców zatrzymaniu w Fagocytowany
jasnoszare wysepki 1 mm) otoczone
barwy Ciemnemu zabarwieniu obszarami zabarwionymi na czerwono z powodu du-
na górników lub
palaczy. limfatyczny uczestniczy
strefa
w fagocytozie erytrocytów w wypadku wynaczynienia krwi
w drenowanym przez niego obszarze.
- - - grudka
do danego limfa z obszaru, na limfatyczna
którym rozwija nowotwór to
nie danego niekoniecznie jest z roz-
w nim przeciw komórkom
nowotworowym. wynikiem proli-
feracji komórek nowotworowych,
które do limfy. to tak zwane
przerzuty nowotworowe do limfatycznych.
tu jak filtr limfy, dla
dalszego rozprzestrzeniania nowotworu. Bariera
ta skuteczna i komórki nowotworowe
ulec w zniszczeniu. Bariera
jednak okazuje zbyt i dochodzi do przerzutów
nowotworu do kolejnych i innych Ryc. 2.16. (pow. 40x)
2. 5. 17
erytrocytów. Na podstawie takiego wy- nicy 0,2 mm beleczki.

pobranej po- nice pozabeleczkowe otoczone utwo-
na i (ryc. 2.16). z limfocytów, utrzymywa-
nych przez siateczkowych.
Dlatego nazywane
2.5.2.
Do pochewek limfatycznych w wielu
Analogicznie do limfatycznego rusztowaniem, miejscach grudki limfatyczne (ryc. 2.17).
na którym opiera jest torebka i od- kowe do miazgi czerwonej i dzie-
od niej beleczki Podobnie na kilka (2- 6)
jak torebka, zbudowane one z tkanki te na
nistej. naczynia i nerwy. nazwano je z nich
dzieli na 2 do 3 kapilar, z których oto-
Na tym rusztowaniu, z torebki i beleczek czona jest przez
zawieszony jest zbudowany z
z makrofagów, Schweigge-
sieci siateczkowych z kolage-
nowymi torebki i beleczek oraz z komórkami ra- Seidela (ryc. 2.18). Po z
wypustki. komórek wy- przechodzi w naczynia Krew z
zarówno typowe makrofagi, jak i komórki dendrytyczne. do zatok a do
W okach tej sieci, w miazdze
limfocyty. W miazdze czerwonej natomiast w sieci tej bie- 2.5.3.2. Zatoki i
naczynia typu zatokowego,
a naczyniami widoczne krwinki.
zatok wynosi 100 µm. one
liczne zatok utwo-
rzone przez i komórki
2.5.3. Unaczynienie ka, zwane czasem które niezbyt
do siebie Zatoki otoczone
2.5.3.1. mi siateczkowych,
do przez co porównywane do beczek.
dziony w jej a w beleczkach Z zatok krew do w miazdze
dalej Po czerwonej miazgowych, a z nich do beleczko-
grudka limfatyczna
zatoki
Ryc. 2.17. Schemat umiejscowienia
grudki limfatycznej w
18 2. limfatyczne
fotyczne krwi, a erytrocyty i krwinki

W miazdze czerwonej makrofa-
gów. one w
zatokowych i wypustkami swoimi
zatok. W cytoplazmie makrofagów
sto sfagocytowane erytrocy-
ty, na etapach trawienia we-
albo po ich fago-
cytozie w postaci ziaren
to z z funkcji na usu-
waniu erytrocytów z krwiobiegu.
W okresie w miazdze czerwonej
nie tylko wszystkie ktwinki, ale
wszystkie komórki krwiotwórcze, zarówno szeregu erytrocytar-
nego, jak i leukocytarnego, a megakariocyty. Te funkcje
krwiotwórcze u ludzi tylko w stosunku
do limfocytów.
Ryc. 2.18.
W w do lim-
fatycznych, spotykamy tylko naczynia limfatyczne
one nieliczne i je-
wych. beleczkowe w dynie w torebce, w okolicy i w be-
we, które w jej i leczkach
do wrotnej.
2.5.6.
2.5.4. Miazga
Do u
W miazgi pochewki limfatyczne
pozabeleczkowych i z tymi wytwarzanie limfocytów przez a in-
pochewkami grudki limfatyczne. Pochewki i grudki nych krwinek w
limfatyczne otacza obszar, w którym limfocytów jest w odpowiedzi immunologicznej, szczegól-
w miazdze czerwonej, ale nie one tak nie przeciwbakteryjnej,
jak w miazdze Erytrocytów jest fagocytoza i niszczenie erytrocytów,
tu natomiast znacznie mniej w miazdze czerwo- leukocytów i trombocytów,
nej. Obszar ten jako strefa (ryc. w wytwarzaniu bilirubiny.
2.16). Specjalna populacja tu ma- jest w odpo-
krofagów, komórek dendrytycznych i limfocytów B wiedzi immunologicznej. odpowiada na
odgrywa w szybkiej odpowiedzi przeciw antygeny, które do niej z Uczestni-
mikroorganizmom, które do krwi. czy ona w odpowiedzi typu humoralnego,
Strefa jest dobrze u niektórych to znaczy w wytwarzaniu W normalnej
gryzoni, natomiast u Pochewki wo- sytuacji obce antygeny, np. bakteryjne, do
pozabeleczkowych lim- naszych tkanek do tkanko-
focyty T i dlatego zalicza je do obszarów grasi- wych, a do limfy. Dopiero wówczas, gdy
Limfocyty miazgi do limfatycznym nie uda ich
z grasicy, w wypadku limfocytów T, lub one do krwi, a z do
ze szpiku, w wypadku limfocytów B. Szczególnie dobre warunki do aktywacji lim-
focytów przez antygeny w grudkach limfa-
tycznych. W kooperacji z limfocytami T
2.5.5. Miazga czerwona
i komórkami dendrytycznymi pobudzone limfocyty
W miazdze czerwonej zatoki B w plazmocyty i do miazgi
i przestrzenie nimi czer- czerwonej, immunoglobuliny. Znaczna
Zarówno zatoki, jak i miazga czer- immunoglobulin wytwarzanych przez orga-
wona wszystkie elementy mor- nizm ludzki powstaje w
2. 7. Naczynia limfatyczne 19
Jak wspomniano, zapalnych, np. infekcji, w odrzucanych przeszcze-

funkcje krwiotwórcze. W ze czynno- pach, w w których do reakcji au-
opuszcza przez toimmunizacyjnej, lub w nowotworu
razy limfocytów tak zwane strukh1ry limfa-
w porównaniu z limfocytów do tyczne, zwane ektopowymi lim-
fatycznymi. w nich grudki limfa-
bardzo jest usu- tyczne z centrami
wanie erytrocytów. Dlatego
czasami jako cmentarzysko erytrocytów.
W procesie tym makrofagi 2.7. NACZYNIA LIMFATYCZNE
miazgi czerwonej, usytuowane zatokami
dzionowymi. naczynia limfatyczne od
uczestniczy w fagocytozie sowatych brakiem dobrze roz-
i niszczeniu krwinek i podstawnej oraz tym,
a bakterii i prawdopodobnie komó- w tkance (ryc. 2.19). one
rek nowotworowych, one do 100 µm. tkankowy
krwiobiegu. i inne wnika do lim-
funkcje porównuje czasami do „filtrowania" fatycznych przez szczelinowate otwo-
lub „oczyszczania" krwi. Podobne fagocytarne ma ry komórkami Dopiero
szpik i Ta ostatnia ze na wiel- naczynia limfatyczne
nawet chodzi o aktyw- dla Naczy-
Filtracyjne nia limfatyczne liczne zastawki i odprowa-
innymi z w niej tak zwanych komórek zapo-
do
rowych (barrier cells), które w innych
dach limfatycznych i krwiotwórczych. to komórki kurczliwe,
fibroblasty, komórki siateczki i ko-
mórki mioepitelialne. naczyó
Liczba i ich wzrasta w stanach zapalnych, a
pod endotoksyny lub interleukiny l. Komórki zapo-
rowe i syncytia.
do
magazynu krwi. W wypadku zapotrze-
bowania, na w warunkach
ku, magazynowana krew w wyniku obkurczenia
do krwiobiegu.
nie jest do
Po operacyjnym np. z powodu
Ryc. 2.19. Naczynie limfatyczne
jej pourazowego jej przejmowa-
na jest prawie bez uszczerbku dla organizmu przez
inne limfatyczne i Niemniej za-
obserwowano, ludzie pozbawieni
Literatura polecana
l. Gasteiger G., Ataide M. , Kastenmiiller W. Lymph node - an
organ for T-cell activation and pathogen defence. lmmunol.
Rev. 2016; 271 : 200- 220.
2.6. STRUKTURY LIMFATYCZNE 2. Kooij I.A., Sahami S., Meijer S.L. , Buskens C.L., te Velde
A.A. The immunology of the vermiform appendix: a review
of the literature. Clin. Exp. lmmunol. 2016; 186: 1- 9.
w tkankach nacieki limfocytów, 3. Steiniger B.S. Human spleen microanatomy: why mice do
to w miejscu reakcji not suffice. lmmunology 2016; 145: 334- 346.
Marek Jakóbisiak, Witold Lasek, Marcin Makowski
(immunoglobuliny) 3.1. OGÓLNA CHARAKTERYSTYKA

swoistego z antygenem i jednymi
z
wego. Dlatego poznanie ich budowy,
3.1.1. Budowa i
i powstawania jest warnnkiem zrozum1ema
mechanizmów Immunoglobuliny w ustrojowych
wszystkich immunoglobuli-
PAPAINA
Fab Fe
I I I
Cl')
U) U) :
Cl') '
I I I
Ryc. 3.1. Schemat budowy immuno-

globuliny. Fab - fragment
antygen, Fe - fragment
V- zmienna, C -
F(ab'h Fe' S- S - mostki dwusiarczkowe. Prze-
PEPSYNA rywanymi kreskami zaznaczono miej-
sca hydrolizy przez i
3.1. Ogólna charakterystyka 21
antigen binding), które miejsca

antygen, oraz na fragment Fe (fragment
monom er
(lgG, lgD, lgE , crystallizable) (ryc. 3.1).
lgA w surowicy) zawarta we fragmencie Fab jest symbolem
Fd. Fragment antygen nazywa-
my paratopem. Jest on przestrzennie dopasowany do
determinanty antygenowej, czyli epitopu. W
miejsca na trawienie znajduje
dimer
tak zwany region zawiasowy, który usta-
-r J
(lgA)
wienie fragmentów Fab pod
dem siebie i w stosunku do fragmentu Fe. W regionie
zawiasowym (ryc. 3.3) dwu-
siarczkowe obydwa W IgA,
IgD i IgM dodatkowo odcinki ogonowe.
W IgA i IgM one w tworzeniu form po-
limerycznych.
pentamer
(lgM ) W hydrolizy IgG powstaje
fragment F(ab') 2 i fragment Fe'. Rozbicie
dwusiarczkowego we fragmencie F( ab') 2 prowadzi
do powstania 2 fragmentów Fab' (ryc. 3.3). W
fragmentów Fab, Fab' i F(ab') 2
J
Ryc. 3.2. Forma monomeryczna i formy polimeryczne immu-

noglobulin
ny jest zbudowana z czterech polipepty-

dowych (ryc. 3.1): 2 lekkich L (light) i 2 H
(heavy) dwusiarczkowymi.
W od w budowie
kich: a (alfa), o (delta), E (epsilon), y (gamma) i µ
(mi) immunoglobuliny odpowiednio
na klas: IgA, IgD, IgE, IgG i IgM (tab. 3.1).
lekkie w dwóch wa-
riantach: typu K (kappa) i typu A (lambda). Drobne
w budowie w tej
samej klasy u
podklas, np. IgG 1, IgG2, IgG3, IgG4. W analogicz-
nych odmianach lekkie A. Obok
immunoglobulin z czterech
chów (forma monomeryczna) formy po-
limeryczne. IgA w surowicy jako
monomery, a w wydzielinach COOH COOH
jako dimery. IgM natomiast w formie pen-
tamerów (ryc. 3.2). Formy polimeryczne dodat- Ryc. 3.3. Immunoglobulina. Po lewej stronie schematu zazna-
kowy polipeptydowy J Goining). czono w zmiennych i lekkich
W lekkich i regiony hiperzmienne (CDR) - ciemne pola i regiony
zmienne (V - variable) le- - jasne pola do regionów CDR. Po prawej stronie
schematu zaznaczono odcinki segmentom: V,
w odcinku oraz (C -
D iJ- zmienne. W zazna-
constant) odcinek
czono obszary homologiczne, czyli domeny, jedna dla
W wyniku trawienia lgG roz- lekkiego (CL) i h·zy dla (C 8 1, C8 2 i C8 3). H
pada na dwa identyczne fragmenty Fab (fragment - region zawiasowy
22 I 3.
one miejsce antygen. Z tego

LEKKI
powodu regiony te czasem jako regiony
FR2
dopasowanie (complementarity de-
termining regions - CDR). to tak zwane
ce" miejsca immunoglobulin (ryc. 3.3 i 3.4).
liniowej, sekwencji ami-
nokwasów zarówno lekkie, jak i
tak zwane domeny Gednostki) homolo-
giczne, 110 aminokwasów, w któ-
rych mostkami
dwusiarczkowymi ( 60 aminokwasów).
zmienne lekkich i i sta-
lekkich tylko po jednej do-
menie. w IgA, IgG
i IgD po 3 domeny, a w IgE i IgM po czte-
ry domeny, w tych ostatnich zamiast regionu
FR2 zawiasowego znajduje dodatkowa domena (ryc.
3.5). Domeny
regiony - regiony hiperzmienne Ig.
Ryc. 3.4. Uproszczony schemat budowy przestrzennej miej sca

antygen. CDR - regiony hiperzmienne. FR - regiony LEKKI (L)
1i., ALBO K
L = VL + CL
chy lekkie i fragmenty
z zmiennej i odcinka Z kolei tak (H)
zwany fragment Fv z y:::: VH + CH 1 +ZAWIAS+ CH2 + CH3 (lgG)
zmiennych lekkiego i
~l = VH + CH 1 + CH2 +CH3 + CH4 + OGONEK (lgM)
wynika
a = V H + CH1 + ZAWIAS + CH2 + CH3 + OGONEK ( lgA)
z konfiguracji przestrzennej zmiennych
= VH + CH1 +ZAWIAS + CH2 + CH3 + OGONEK (lgD)
cuchów i lekkich od
aminokwasów w tych e = VH + CH1 + CH2 + CH3 + CH4 (lg E)
zmienne w fragmenh1 Fab przeciw-
dla epito-
Ryc. 3.5. Domeny lekkich i immunoglo-
py, natomiast identyczne dla wszyst-
bulin. V Li CL - domeny lekkiego. V H i CH- domeny
kich danej klasy, ewentualnie podklasy. Receptory immunoglobulinowe
je- dodatkowy odcinek i (patrz
den antygen, to tak zwa- tekst)
ne wielospecyficzne (polireaktywne ).
Znaczy to, z ich identycznych fragmentów Za pionierskie badania nad
Fab jeden antygen. We krwi Gerald Edelman i Rodney Porter otrzymali w 1972
jest ich zaledwie 4%, ale ponad 20% komórek roku Nobla.
obecnych w jelita wytwarza takie przeciwcia- Limfocyty B immunoglobuliny, któ-
one znaczenie w pierwszej linii obrony re wbudowane fragmentem w ich
przed atakiem mikroorganizmów. one wytwarzane i receptory an-
przez limfocyty 9.1). tygen (BCR) oraz immunoglobuliny wolne
zmienna z Te ostatnie nawet bez uprzedniego
z 3 regionów hiperzmiennych i do kontaktu z antygenem i nazywamy je wtedy przeciw-
nich 4 regionów (frame regions - FR). naturalnymi. Wszystkie immunoglobuliny
cukrowe.
aminokwasów w regionach hiperzmiennych. Immunoglobuliny w trzech
Regiony te odmianach:
izotypowe - uwarnnkowane przez pewne za- Warto niektóre funkcje obron-

sadnicze w budowie ne nieoczekiwanie komórek. Wy-
dzielnicze lgA z formowaniem wirusów
i lekkich - na klasy i typy.
podczas przechodzenia (transcytozy) do jelita przez
Zdrowi osobnicy zazwyczaj wszystkie od- enterocyty. lgG natomiast toksy-
miany izotypowe; - O w komórkach przez Listeria
alotypowe - z niewielkich monocy togenes.
w sekwencji aminokwasów w lekkich
i geny immunoglo-
3.1.2. Klasy immunoglobulin
buliny genami poliallelicznymi (polimorficz-
nymi). Odnosi to do w budowie
U osobników danego gatunku wy- na klasy i podklasy.
odmiany alotypowe;
idiotypowe - z w budowie 3.1.2.1. lgA
zmiennych i lekkich. w surowicy IgAjest mniej IgG (tab. 3.1), to
te IgA jest wytwarzana
same markery idiotypowe 12.3.2). w odpowiedniego i przechodzi
do wydzielin surowiczych i Wydzielni-
antygeny rozpuszczalne w formie natyw- cze IgA element obrony su-
nej , rowiczych i przed mikroorgani-
antygeny na powierzchni niektórych ko- zmów, a te potencjalnie wro-
mórek, np. wirnsami lub nowotworo- tami 15 .1).
wych, na powierzchni niektórych mikroorga- W osoczu lgA w 80- 95% w formie
nizmów do ich zniszczenia przez: monomerycznej, a formy polimeryczne
• J: dimery i w mniejszym stopniu trimery oraz
• immunofagocytozy, tetramery. J mostkami dwusiarczko-
wymi z odcinkiem ogonowym lgA.
• komórkowej
nej od - ADCC (antibody-depen- W wydzielinach takich jak pot, wydzieliny
dent cellular cytotoxicity), przewodu pokarmowego, dróg oddecho-
antygen na powierzchni mikroorgani- wych i dróg moczowych IgA w formie
zmów, ich wnikanie do tkanek, dimerów dodatkowo z tak zwanym frag-
np. przez jelit, mentem wydzielniczym (ryc. 3.6). to wydzielni-
toksyny, ich cze IgA, czyli SlgA (secretory IgA). SlgA
antygeny na lub komórkach, 5- 10% polimerycznych IgA
zlepianie w surowicy. dwie podklasy: IgAl i IgA2 .
niektóre (abzymy) lgAl ma z 20 aminokwasów region za-
enzymów w stosunku do przez wiasowy, natomiast w podklasy lgA2 region ten
siebie antygenów. jest znacznie krótszy, bo zaledwie z 7 aminokwasów.
Tabela 3.1. Podstawowe immunoglobulin klas u

IG I IM ID IE
Forma monomer monomer, dimer pentamer monomer monomer
Podklasy lgGl-lgG4 lgAl, lgA2
Inne J, fragment wydz. J
Okres (dni) 23 5,8 5,1 2,8 2,5
Synteza (mg/kg 34--44 65- 66 7,9 0,4 0,016
w surowicy (mg/ml) 8- 16 1,4- 4 0,5- 2 0,04 0,00002- 0,0005
Aktywacja (droga klasyczna) +* +
Przechodzenie przez +
z ludzkimi komórkami tucznymi * +
Masa ( x 10 3) 150 160 (monomer) 970 185 190
% immunoglobulin surowicy 80 13 6 0,001 0,000003
% 2- 3 7- 11 12 9- 14 12
*Z IgG4.
24 3. Przeciwciafa
A B
=::-- region
zawiasowy
Ca.~~,
Fe
Ca.3 I
V ~ odcinek
ogonowy
Ryc. 3.6. Schemat budowy lgA. A. Monomer lgAl z surowicy. Przypomina lgG, ale zawiera odcinki ogonowe i
region zawiasowy, z grupami i mostkami dwusiarczkowymi, który obejmuje odcinki domen Ca2.
B. Wydzielniczy dimer IgA. J Ig odcinki ogonowe dwóch monomerów IgA poprzez mostki
dwusiarczkowe. Fragment wydzielniczy domen lg niekowalencyjnie z fragmentem Fe i J
i tworzy pojedynczy mostek dwu siarczkowy z jednym z monomerów lgA (wg D.R. Burtona, w: Mol ecu lar genetics of immunoglobu-
lin . F. Calabi, M.S. Neuberger (red.), 1987, 1- 50, za autora)
IgA w surowicy to w 80- 90% IgAl , w wydzielinach mórkach tucznych, po anty-

-surowiczych natomiast obydwie podklasy w genu (uwolnienie ziaren)
nych proporcjach (tab. 15 .1). Skrócony region zawiasowy czyni
tych komórek. IgE w obro-
lgA2 odpornymi na proteaz bakteryjnych, które
w stanie i lgAl. panie przeciw oraz w zjawiskach
lgA2 w przewodzie pokarmowym, typu I (alergiach). Ich rola w reakcjach aler-
gdzie obecne proteazy. Znaczenie tego zjawiska oraz gicznych jest omówiona w podrozdziale 19.1.3 .2.
rola wydzielniczych SlgA omówione szerzej w podrozdziale
15 .1.1.2.3.3 . 3.1.2.4. lgG
IgG u w 4 pod-
3.1.2.2. lgD klasach. Wszystkie podklasy IgG region
Immunoglobuliny tej klasy licznie, zawiasowy, a w IgG3 jest on bardzo (62
wraz z IgM, na powierzchni limfocytów B, które nie aminokwasy). W regionie zawiasowym IgG3 11
jeszcze z antygenem, jako ich receptory dwusiarczkowych
immunoglobulinowe. Funkcja IgD nadal pozostaje z antygenami na rozpoznanych komór-
poznana. Trudno wolnym IgD kach, w struktury heksameryczne, co
w tkankowych ze na ich im 13).
Wiele komórek ma receptory dla fragmentu Fe
IgG (FcyR). Receptory te
3.1.2.3. lgE funkcje. tym receptorom komórki efektorowe
IgE, podobnie jak IgM, 4 domeny w zdolne do zabicia komórek docelowych
ale nie nych przez IgG w wyniku komór-
regionu zawiasowego. Immunoglobuliny tej klasy, kowej od 9.6.5).
z odpowiednimi receptorami F cR na ko- Z kolei komórki np. makrofagi i neutrofile,
na nich FcyR, skutecznie fagocytu- nem wiele epitopów z

komórki i czyli (patrz
w procesie zwanym (ryc. 14.13). Wolna IgM
w nah1ralnych warunkach fragmenty Fab dane- grzyba, którego utworzona jest przez frag-
go identyczne, to w wypadku IgG4 menty Fab, a ogonek przez fragmenty Fe.
zdarza o spon- ona jednak antygen wiele identycz-
tanicznie z nych liniowo epitopów, przybiera
(ryc. 3.7) w wyniku czego naturalne porównywany do kraba (ryc. 3.8). Eksponowanie
bispecyficzne. fragmentów F c, po antygenu
przez fragmenty Fab, sprzyja aktywacji
i receptorów FcR na komórkach
oraz fagocytozie. Nic dziwnego, IgM efek-
tywniej IgG.
Ryc. 3.7. Dwa IgG4 o wymie-

co prowadzi do powstania IgG4
o podwójnej
IgG szczególnie immunoglobulinami

antygen
w walce z mikroorganizmami, które do na-
szych tkanek. Obecne w surowicy w "KRAB"
w porównaniu z
klas. IgG (z IgG4) i IgM klasycz- Ryc. 3.8. Formy lgM. Wolna lgM oraz lgM z anty-
aktywacji czemu genem liniowo epitopy, która
przybiera kraba
proces zabijania rozpoznawanych
przez siebie mikroorganizmów, a komórek no-
Przy polimeryzacji do powstania pentamerów
wotworowych i przez wirusy.
dwusiarczkowe. 5% lgM
IgGl , IgG2 i IgG4 fragmentem Fe osocza w postaci heksamerów. Jest interesu-
z A gronkowca Wszystkie klasy heksamery IgM 20-krotnie
IgG tym fragmentem z G skuteczniej pentamery i wytwarzanie heksamerów jest
paciorkowca. przez te nasilone w odpowiedzi na lipopolisacharydy bakteryjne. Bardzo
które bakterie, lgM w surowicy monomery.
mikroorganizmy przed zniszczeniem indukowanym
przez 3 .1.3. matczyne
Preparaty ludzkich IgG izolowanych od ponad
do przez
dawców podaje innymi w zabu-
rzeniach w niektórych chorobach auto- U do transportowane przez
immunizacyjnych oraz w bak- sko tylko matczyne klasy IgG (wszyst-
teryjnych i wirusowych. kie podklasy). W procesie tym tak zwane
noworodkowe receptory dla fragmentu Fe IgG
3.1.2.5. lgM (FcRn) (ryc. 14.16) obecne na komórkach trofobla-
tej klasy wytwarzane w stu. Tym matczynym immunoglobulinom noworodek
fazie odpowiedzi immunologicznej; to temu
pierwsze syntezowane w rozwoju osob- czynnemu transportowi IgG u
niczym. W trakcie pierwotnej odpowiedzi immunolo- nawet nieco u matki.
gicznej powinowactwo IgM do antygenu jest na W okresie
ich uwalnianie zachodzi jeszcze przed IgM, a wytwarzanie IgG rozpo-
dojrzewaniem powinowactwa. jednak 10 czyna dopiero po urodzeniu. Podczas gdy
fragmentów Fab, pentamery IgM z antyge- matczynych IgG stopniowo spada, aby zanik-
26 3. Przeciwciafa
W IgG kilka do kilkunastu procent

110 tak zwane asymetryczne, które anty-
100 gen tylko jednym fragmentem Fab. Drugi fragment jest „zablo-
kowany" przez z nim Nie one
90
o i nie immunofagocytozy.
80
cii
§ 70
antygen z miejscem
"O cym z tym im bardziej
:i 60
E,l antygen i miejsce do siebie dopasowa-
ro 50
·c ne. W tym
Q)
•N 40 elektrostatyczne,
r/) lgA
30 wodorowe,
o dziecka
20 ········•··· hydrofobowe,
10 van der W aalsa.
o pojedynczej determinanty anty-
-6 -3 o 3 6 9 12 genowej przez miejsce antygen przeciw-
jako powinowactwo (affinity). Na-
wet to znaczy
Ryc. 3.9. IgG i IgA w surowicy i nie-
do wybiórczego tego, a nie innego
antygenu, (
dopasowania ich miejsc do antygenu.
IgG noworodkowych i które czyli stopniem
po 12 60% ludzi powinowactwa. Przy odpowiednim powinowactwie
(ryc. 3.9). jest w
wych warunkach bardzo stabilne.
Na antygen ma wiele determinant
odpowiednio skrócony jest u nich okres matczy-
nych IgG. Z kolei szczepienia przeciw niektórym mikroorgani-
antygenowych (epitopów). takiego wie-
zmom nie do wykona je antygenu przez
po urodzeniu, ze na istnienie neutrali- od powinowactwa i liczby poszczególnych fragmen-
pochodzenia matczynego. matka tów Fab (np. 2 w IgG i 10 w IgM) do tych epitopów.
przekazuje potomstwu wydzielnicze lgA, których wy- jako lub
twarzanie rozpoczyna dopiero po urodzeniu, ale prze-
(avidity). ona to
kazywanie to zachodzi poprzez mleko matki 16.4).
z sumowania powinowactwa poszczególnych frag-
W konflikcie serologicznym mentów Fab do odpowiednich epitopów z powodu
skierowane przeciw antygenom erytro- synergizmu (ryc. 3 .1 O).
cytarnym hemolitycz-
i noworodka. Podobnie w przypadku kobiet
3.1.5. Kompleksy immunologiczne
na choroby autoimmunizacyjne, odpo-
wiednie matki zmiany Kompleksy czyli komplek-
patologiczne u Te dwa negatywnej sy immunologiczne, dodatkowo
roli matczynych w organizmie nie i antygen i prze-
powinny jednak ich roli pozytywnej. o powinowactwie w roz-
tworze w odpowiednich proporcjach, to dochodzi do
maksymalnego obydwu co
3.1.4. powinowactwo,
powoduje, w roztworze nie stwierdza wolnego
antygenu ani wolnych
to liczba determinant antygeno- Najprostsze kompleksy wtedy, gdy
wych, które przeciw- steczka antygenu zawiera tylko jeden epitop. Takie
Immunoglobuliny IgG, IgD i IgE, po kompleksy wtedy z jednej prze-
dwa miejsca antygen, IgA oraz jednej lub dwóch antygenu
2- lub (w od tego, czy i nie tendencji do (precypitacji)
mono-, czy dimerem), natomiast lgM 1 z roztworu. Na antygen zawiera wiele epitopów,
we (pentamery). a ma co najmniej dwa miejsca
Fab lgG lgG lgM
efektywna
1 1 2 5
dysocjacji
1 1 100
POWINOWACTWO
Ryc. 3.10. Schemat powinowactwem a
nic dziwnego, obydwa hamuje ich czyli

w odpowiednich proporcjach, to indukuje rozpuszczanie kompleksów
nawet bardzo kompleksy
wiele antygenu i one indukuje ich usuwanie przez komórki
wtedy cechy trójwymiarowej sieci (ryc. 3.11). kompleksy np. w
Na kompleksy immunologiczne nach drobnych skóry, stawów i nerek,
niacz, który: i zapalenia tkanki.
· H· H· H·
X X X
nadmiar antygenu
,- -- X l l
l l l równowaga
l l l
l •H •
nadmiar
Ryc. 3 .11. Kompleksy immunologiczne

l monowalentny hapten
28 3. Przeciwciafa
W niektórych nowotworach z szeregu wanych Z kolei, limfocyt B ma

rozwojowego limfocytów Bi z nich plazmo- na swej powierzchni immunoglobuliny IgG, IgA lub
cytów, np. w szpiczaku plazmocytowym lub w makroglobuline-
IgE i w czasie wtórnej odpowiedzi immunologicznej
mii Waldenstroma, do syntezy iden-
tycznych albo samych lub lek- do odpo-
kich. ich w surowicy nawet 70 mg/ml wiednich klas.
i one w niektórych ich Powstaje pytanie, w jaki sposób jedne immuno-
uszkodzenie. W szpiczaku lekkie globuliny z a drugie
w moczu i je mianem Bence-Jonesa. w stanie wolnym Okazuje
za receptorów i1mnunoglobulinowych
limfocytu B i wolnych
3.2. RECEPTORY IMMUNOGLOBULINOWE ne mRNA. mRNA w tym wypadku
LIMFOCYTU B modyfikacji pierwotnego transkryptu.
Receptory immunoglobulinowe danego limfocytu
Do funkcji tych receptorów B identyczne z wolnymi immunoglobulinami
zjednej strony przekazywanie zmienne, a
do limfocytu, a z drugiej strony natomiast
nie przez limfocyt B swoistego antyge- kich. to
nu, aby po jego „obróbce" go limfo- genom dla (ryc.
cytowi Th w celu otrzymania pomocy w proliferacji 3.12). Poszczególne domeny
i w komórki kodowane przez oddzielne egzony, np. 4 egzony dla
µ (ryc. 3.12). W genach dla niektórych
Receptory immunoglobulinowe, czyli immu- cuchów oddzielny egzon koduje region za-
noglobuliny powierzchniowe albo po prostu re- wiasowy. Ostatni egzon jest z odcinkiem
ceptory limfocytów B (BCR), to terminy, które S krótki 20-aminokwasowy fragment,
czasami rozumiane. Immunoglobuliny który tylko w uwalnianych
na wielu komórkach, ale tylko na lim- z komórki. W pewnym oddaleniu w kierunku 3' od
focytach B wbudowane w i im jako ostatniego egzonu Cµ4 natomiast dodat-
receptory antygen, czyli receptory immuno- kowe dwa egzony M 41-aminokwasowy
globulinowe. antygeny wolne, ale fragment tylko w receptorach immuno-
z innej komórki. Immunoglobuliny globulinowych i hydrofobowy odcinek
z za oraz odcinek
nictwem receptorów dla fragmentu F c (ryc. 3.12). Równoczesna synteza receptorów IgM
(FcR). FcR na wielu komór- i wolnych IgM jest wynikiem alternatywnego
kach i im do i pierwotnego transkryptu
nia antygenu. Skutki antygenu przez prze- wszystkie egzony.
z komórkami za
FcR jednak inne w wypadku przez
BCR, o czym wielokrotnie mowa w dalszych V O J Cµ 1 Cµ2 Cµ3 C~t4 S M1 M2
5' 3'
limfocyt B na etapie tak zwane-
go limfocytu pre-B 7.3) ma receptory
immunoglobulinowe z 2 Ryc. 3.12. Schemat genu dla µ. Z pierwot-
i 2 pseudo-L, albo inaczej za- nego transkryptu w drodze alternatywnego
lekkich. pseudo-L i dwa mRNA. Jeden z nich, oprócz egzonów od Cµl
z 2 peptydów: V-pre-Bi 14.1 (ryc. 7.18). do Cµ4, obejmuje odcinek S i na jego matrycy syntezowana jest
wolna immunoglobulina IgM. Drngi nie zawiera odcinka S, lecz
W etapie limfocyt B ma
dwa dodatkowe egzony M i jest syntezy receptora im-
w swej komórkowej receptory immunoglo- munoglobulinowego lgM
bulinowe IgM jako monomery i IgD oko-
stu z Receptory immunoglobulinowe
µ i ó oraz typowych lekkich. W wyniku niekowalencyjnie w komórkowej z
aktywacji antygenem limfocyt ten symbolem Iga (CD79a) i Igp (CD79b)
do uwalniania IgM, chyba zmieni syntezo- (ryc. 3.13). Obydwa pewne podo-
3. 3. Powstawanie 29
do kompleksu CD3
receptor immunoglobulinowy 4.1) z receptorem limfocytu T
antygen i podobnie jak CD3
w przenoszeniu w komórki
go z receptora immunoglobulinowego, który
antygen.
3.3. POWSTAWANIE
organizmu do odpowiedzi na praktycznie

antygenów od dawna bulwer-
biologów. dopiero po-
znanie genów immunoglobulinowych.
3.3.1. Geny immunoglobulinowe

Genom zawiera zaledwie 20
genów a tylko niektóre
nich zmienne immunoglobulin.
bierze tak olbrzymia immu-
Iga noglobulin zdolnych do milionów
antygenów? Na pytanie to odpowiedzieli immunoge-
LIMFOCYT B netycy. im bowiem i usta-
genów immunoglobuliny,
Ryc. 3.13. Receptor immunoglobulinowy limfocytu B (BCR)
zarówno w komórkach zarod-
kowych, jak i w limfocytach.
DNA zarodkowy
rekombinacja
i transkrypcja
IV41 I024 IJ1 bi pierwotny mRNA
modyfikacja RNA
IV41 I024IJ1 [ C ] mRNA
translacja
IV41 10241 J1I C I

Ryc. 3.14. Powstawanie immunoglobuliny. W drodze rekombinacji ulega przypadkowo jeden z segmen-
tów D (np. D24) do jednego z segmentów J (np. Jl) . kompleks D24Jl ulega do jednego z segmentów V(np. V41) .
Segmenty V, w kierunku 3' od segmentu V wykorzystanego do rekombinacji, oraz segmenty D, po obu stronach segmentu
D24 wykorzystanego do rekombinacji, i utracie. Sekwencja V41D24Jl ulega transkrypcji z segmentami J
w kierunku 3' w stosunku do segmentu Jl (czego nie zaznaczono na rycinie) i sekwencjami wraz z genem dla
µ. Pierwotny transkrypt ulega i w wyniku czego sekwencje a mRNA
ulega translacji i µ
30 3. Przeciwciafa
w tych badaniach uczonego 3.3.2.

Susumu Tonegawy, który za swoje odkrycia
w 1987 roku Nobla. immunogene- 3.3.2.1. kombinacyjna
tyki w ostatnich latach zarazem Podstawy powstawania
cych a niektóre z nich najlepiej na
kanony genetyki. cha Jak wspomniano liczba
zmienna lekkiego jest kodowa- segmentów genów wynosi odpowiednio: 44
na przez dwa segmenty genów: V (variable) i J (jo- (V), 27 (D) i 6 (J).
ining), a przez trzy segmenty W trakcie formowania „ostatecznego" genu dla
genów: V, D (diversity) i J (ryc. 3.14). Segmenty te w procesie prekur-
we wszystkich komórkach z limfocytów sorów limfocytów B do siebie
B i plazmocytów oddalone od siebie i od genu C w drodze rekombinacji, po jednym dla seg-
- przedzielone menty V, Di J. Najpierw dochodzi do jedne-
odcinkami nici DNA. go z segmentów Dz jednym z segmentów J, a dopiero
Geny immunoglobuli- w etapie sekwencji DJ z jednym
ny w ramieniu chromosomu 14. z segmentów V(ryc. 3.14). temu, istnieje wie-
W kierunku 3' od skupiska 44 segmentów V 27 le segmentów V, D i Jw genomie, przypadkowe
segmentów D, dalej segmentów J, a jeszcze danie ich w drodze rekombinacji wielokrotnie
lej geny C. sza wariantów zmiennych (ryc. 3.15).
Rekombinacyjne segmentów genów
Ponadto, pewna liczba segmentów V poza
locus w chromosomach 15 i 16, jednak wydaje nie
V, D i J zachodzi enzymu - rekom-
one wykorzystywane do syntezy Innym ciekawym
segmentów V jest to, niektóre KOMBINACYJNA
segmentów V8 polimorficzne i
u ludzi nawet w kilkunastu odmianach allelicznych. W wypadku
segmentów D kilka z nich w chromosomie LICZBA
SEGMENTY
15, a kilka segmentów D , podobnie jak segmenty V, jest SEGMENTÓW
polimorficzna.
Geny dla lekkiego K w chromosomie

2 (tab. 3.2). W kierunku 3' od segmentów LEKKI
V kilka segmentów J, a dalej pojedynczy gen C. K
Geny dla lekkiego A natomiast w chro-

mosomie 22, a ich umiejscowienie jest odmienne V 40 44
od genów dla im-
munoglobulinowych. Geny J i C w kilku D 27
kompleksach, z których z jednego
segmentu Jw bliskim jednego genu C. J 5 6
Cztery tych kompleksów eks-
presji i dlatego cztery podstawowe od-
LICZBA
miany izotypowe A. KOMBINACJI 200 8262
Tabela 3.2. Umiejscowienie genów dla immunoglobulin

i receptorów limfocytów T w chromosomach LICZBA KOMBINACJI
I LEKKICH 1652400
Chromosom umie"scowienie
lgH _ _ _ _ _ _ 14 (qter)
lgK (lekki) _____ 2 (p 11) Ryc. 3.15. kombinacyjna Z niewielkiej
Igl (lekki) _ _ _ _ _ 22 (q 11.2) liczby genów immunoglobulinowych wiele mi-
TCRa _ _ _ _ _ _ _ 14 (ql 1-ql2) lionów kombinacji. Przedstawione wyliczenia matematyczne
TCRo _ _ _ _ _ _ 14 (ql l-ql2) - nie pewnych kombinacji, które
z nieznanych przyczyn nie rów-
TCR~ _ _ _ _ _ _ 7 (q32-q35)
geny dla lekkich A, których w
TCR 7 ( 14)
kombinacyjnej dodatkowo prze-
rekombinacja przez rekombinacja przez
12 .,_ 23 _.
I. 5' -{}-<r=J----1 3'
12 23 23
li.
5' 3' 3'
Ryc. 3.16. Schemat rekombinacji

geny dla zmiennej
Il i. 5' 3•+0 12 23
s· -0--<t>-0--IH
12 23
3'
cucha Opis w
binazy, która rozpoznaje tak zwane sekwencje sygna- np. limfocytów B z receptorem
przy z tych segmentów. W segment Vx w porównaniu z innym osobnikiem i w
z tym lepiej przed przez mikro-
sekwencji proksymal-
organizm.
nie heptamery CACAGTG i dystalnie nona-
mery ACAAAAACC. Heptamer od nonameru jest Rekombinacja zachodzi przez
oddzielony przez 12- lub 23-nukleotydowe wstawki. tlenie i w efekcie do powstania
Rekombinacja zachodzi zasady, sekwen- kolistego DNA lub, rzadziej, przez (ryc.
cje tylko wtedy, w jednej 3.16). Takie koliste DNA w
wstawka jest 12-, a w drugiej 23-nukleotydowa (ryc. limfocytów. Rekombinacja przez
3.16). segment D ma po obydwu stronach zachodzi tylko w wypadku, gdy kierunki
(5' i 3') sekwencje transkrypcji w niej genów prze-
natomiast po stronie 3' wszystkich ciwne, np. segmentów J i C K.
segmentów V8 i po stronie 5' segmentów ] 8 se- w rekombinacji segmentów geno-

kwencje z 23-nukleotydowymi wstawkami. wych V, Di Jw limfocytach B i T
regule 12/23 segment J dla kodowane przez geny RAGJ i RAG2 (recombina-
z segmentem D, a segment Dz segmentem tion activating gene) o endonukleaz, które
V, lecz nie do za rozpoznanie sekwencji
nia segmentu V i segmentu J. W trakcie rekombinacji i pojawianie w obydwu niciach DNA.
heptamery sekwencji tak zwane ekspresja RAGI i RAG2,
natomiast sekwencje V, jest konieczna, to nie wystarcza do zainicjowania proce-
D il, (ryc. 3.16). su rekombinacji. Jednym ze zjawisk, które
ekspresji tych jest struktury chromatyny
segmenty V nie do rekombinacji z
w miejscach rekombinacji. Proces ten jest z hipomety-
U wszystkich ludzi, ale w
cytozyn w dinukleotydach CpG oraz i mo-
i noworodkowym, preferowane bowiem segmen-
metylacji histonów. niektórych
ty V segmentów D. preferowanego
czynników transkrypcyjnych na proces rekombinacji.
segmentu jest VH26. Na 500 analizowanych
Prawdopodobnie odcinka DNA kodu-
30% przy swoim powsta-
segmenty VDJ oraz czynników transkrypcyjnych
waniu segment VH26. Znaczenie tej preferencji, która ogranicza
jest zjawisko transkrypcji nierekombinowanych lub
nie jest znane. Pewne preferencje rów-
rekombinowanych segmentów VDJ w prekursorze limfocytu B.
segmentów genowych D i J. hipotezy, prefero-
wane segmenty V o szczególnie dla chodzi o lekkie, to segmentów
organizmu strategicznej
genów V dla lekkich jest mniej dla
Jest poszczególni ludzie
czy populacje ludzkie „wykorzystywania" Brak jest poza tym segmentu D. W trakcie
segmentów V przy tworzeniu receptorów immunoglo- rekombinacji segmentów V i J lekkich
bulinowych na ich limfocytach B. osobnik rzadko obserwuje powstawanie regionów N
32 3. Przeciwciafa
(patrz Najpierw dochodzi do rekombinacji

segmentów dla K, a dopiero, to nie o J
powiedzie, zachodzi rekombinacja segmentów dla
A.
3.3.2.2.
Dowolne
wystarcza jednak,
na
segmentów V, D, J nie
setki milionów
l .spinki do
i wytworzenie
kombinacji. Okazuje kombinacyj-

na nie jest jedynym przeciw-
Z jednego zestawu segmentów V, D, J, np. VI 5, otwarcie
D8, 13, bowiem bardzo wiele . spinki do
Dzieje tak na
czach V i D oraz D i J.
tworzy precyzyjnie i prowa-
dzi, jak wspomniano, do powstania kolistego DNA,
natomiast w trakcie formowania
1
dochodzi zarówno do (delecji) pewnej liczby ACGTCCGG
nukleotydów (do 20), jak i do wstawienia (insercji) no- TGCAGGCC
wych nukleotydów (od 1 do 15). Doczepianie nowych
nukleotydów zachodzi bezmatrycowo ( !), co jest
nieoczekiwanym, prowadzi do powstania „no- Ryc. 3.17. Schemat nukleotydów P do
wych genów", których nie w komórkach zarodko- cych segmentów genowych D i J. Najpierw dochodzi do prze-
wych. Za doczepianie nukleotydów na VID podwójnej nici DNA na granicy sekwencji
i z wytworzeniem charakterystycznych „spinek do
i DIJ odpowiada transferaza nukleotydów
Te „spinki" otwarte w miejscach zazna-
wych (terminal deoxynucleotidyl transferase - TdT). czonych jednoniciowe odcinki
Nowo odcinki DNA na nazywamy DNA, których dwa ostatnie nukleotydy komplementarne do
regionami N. one z cytozyny i gu- nukleotydów w sekwencji (nukleotydy P) . Teraz
aniny. w rozwoju zarówno usuwanie, jak i pojedynczych
osobniczym nie tylko nukleotydów (nie zaznaczone na rycinie). Po nukleo-
tydów komplementarnych przerwanej nici
ze na do rekombinacji ograniczonego
DNA
zestawu segmentów V, ale dlatego, limfocyty B
tylko zdol-
do tworzenia regionów N. sza wariantów DJ 1O razy i wariantów
Na obserwuje czasami za- VDJ o dalsze 10 razy. Regiony hiperzmienne CDRl
miast przypadkowego dodawania nukleotydów (re- i CDR2 kodowane w
gion N) 1 lub 2 nukleotydów komplemen- przez segment genu V, a CDR3 wspólnie przez seg-
tarnych do ostatnich nukleotydów menty genowe VDJ (ryc. 3.18). Nic dziwnego, re-
do którego Nazywa je nukleotydami gion CDR3 , kodowany przez fragment segmentu V,
P (od: palindrom) (ryc. 3.17). Nukleotydy P segment Di fragment segmentu J wykazuje
ne do które nie stra-
poprzednio nukleotydów.
V o
Dodatkowym na
jest obserwowane niekiedy do
krótkich (5- 7 zasad) oligonukleotydów
w innym miejscu w procesie rekombinacji.
Proces ten czasami chwytaniem oligonu-
kleotydów do
nia fragmentu genu z nadrodziny genów
Ig-podobnych.
Przypuszcza na wyni- Ryc. 3.18. Segmenty V, D i J regiony CDR w
z usuwania i nukleotydów zmiennej
3.3. Powstawanie 33
sekwencja se kwencja
genu V2 ukryta w genie V1
V2 kompleks VDJ w wyniku pierwszej rekombinacji

koduje lub autoreaktywny
wymiana genu V przez i

odcinka DNA
V2 powstaje kompleks VDJ o nowej budowie i
Ryc. 3.19. Mechanizm redagowania receptorów poprzez segmentu V. Dotyczy on przede wszystkim lekkich
genów immunoglobulinowych
regiony CDRI i CDR2 kodowane tyl- podrozdziale), gdy do ponownej rekom-

ko przez segment V. binacji genów immunoglobulinowych. Jeden z nich
W wytwarzaniu zachodzi wtedy, gdy w szpiku limfocyt
RAG 1 i RAG2 , transferaza nukleotydów B rozpoznaje z powinowactwem auto-
cowych oraz za DNA antygen swoimi receptorami BCR. W tym wypadku
w mechanizmie NHEJ (non-homologous end joining obserwuje genów
- niehomologiczne dla lekkiego dla Na-
na wybitnie licz- w wyniku tej ponownej rekombinacji seg-
wariantów Ten mentu V zmiana lekkiego lub jest
mechanizm zapewnia syntezy przeciw- jako redagowanie receptora.
przeciw milionom antygenów. ona limfocytowi B receptora im-
jednak prekursory limfocytów B za to munoglobulinowego i au-
W 2/3 przypadków (kiedy dodana lub toantygenu, która lim-
na liczba nukleotydów nie jest wielokrotno- focyt B mimo to nadal rozpoznaje autoantygen,
trzech) zmiany na do zmiany do apoptozy, czyli inaczej
ramki odczytu genu VDJ od samobójczej.
segmentu D lub .J) i pojawienie kodo-
nów nonsensownych co 3.3.2.3. Mutacje somatyczne
wytworzenie funkcjonalnego Dodatkowym czynnikiem
cha W takim wypadku rekombinacja jest mutacje w rekom-
jako nieproduktywna. Okazuje jednak, binowanych segmentach VJ i VDJ (odpowiednio
sytuacja taka nie musi koniecznie dla lekkiego i to
danej komórce funkcjonalnego mutacje punktowe, rzadziej delecje, insercje lub kon-
segmentów VH „ukryte" wersje. one do zmiany poje-
sekwencje które wymia- dynczego aminokwasu w zmiennej
(nawet segmentu V w VDJ, i lekkiego.
w drodze dodatkowej rekombinacji, na inny segment Mutacje te w sekwencjach
V(ryc. 3.19). to, lecz nie musi, pra- regiony hiperzmienne. Mutacje zacho-
odczytu. w grudek limfatycznych
W cyklu limfocytu B jeszcze inne w czasie stymulowanej przez antygen proliferacji
dwa momenty (omówione w tym i w i limfocytów B w komórki
34 3. Przeciwciafa
6 i 14 dniem od momentu kontaktu z anty- somatycznych przedstawiono na rycinie 3.20. AID uczestniczy
genem, krótkiego tylko okresu w w zmianie klas (patrz i konwersji
genów.
limfocytów B. U niektórych i w niewielkim
stopniu u ludzi w dziewiczych Presja na wytworzenie mechanizmu
limfocytach i do mutacje organizm
jeszcze przed kontaktem z antygenem. broni na przed mutacjami, one po-
tych mutacji jest olbrzymia, bo mi- tencjalnie kancerogenne, np. protoonko-
lion razy w innych komórkach. Dlatego gen w onkogen lub antyonkogen. Jakie
je czasem jako hipermutacje. Wynikiem z w limfocytach B tego
tych mutacji jest wymiana 1% nukleotydów nego mechanizmu?
w genach dla zmiennych mutacjom zachodzi tak zwane dojrze-
i lekkich. nim liczba wariantów prze- wanie odpowiedzi immunologicznej albo dojrze-
o wiele (!). wanie powinowactwa, na po-
winowactwa do antygenu. Mutacje
Mutacje indukowane przez enzym cytydyny przypadkowe i zarówno do wzrosh1
przez (activation-induced cytidine de-
powinowactwa, jak i do spadku, a nawet do
aminase - AID) do rodziny APOBEC (apolipoprote-
in B mRNA editing enzyme). AID deaminuje w nici utraty antygenu lub
DNA Poja- wytworzenia funkcjonalnej immunoglobuliny. Nie-
wienie uracylu (produktu deaminacji cytozyny) w nici DNA kiedy mutacje nawet nowo
aktywuj e kolejne w naprawie (N-gliko- inny antygen.
uracylu - UNG, kompleks MMR - mismatch repair), Ponowne jednak pobudzenie antygenem dokonuje
które do uracylu i pojawienia w tym
miejscu tzw. miej sca bezzasadowego. Co szczególnie interesu-
swoistej selekcji, te limfocyty B, których
do naprawy tych wtórnych po- powinowactwo do antygenu lub przynaj-
limerazy DNA wiele np. polimeraza DNA mniej Wydaje tym muta-
17, 0 lub -r. Prawdopodobny mechanizm powstawania mutacji cjom limfocyty B mikroor-
- AATTCTGA-
- TTAAGACT-
AID
rozplecenie podwójnej nici DNA
_ / AATTCTGA"'--
TTAAGACT~
UNG „wycina" uracyl,

powstaje miejsce bezzasadowe
-
-
AATTUTGA-•
TTAAGACT -
AID deaminuje
kompleks MMR inicjuje

wraz z
do uracylu
uracylu
fragmentem nici DNA
- AATT TGA - - AA GA-

-
l
TTAAGACT - - TTAAGACT-
naprawa z
l
replikacja lub naprawa
z polimerazy polimerazy
wiele wiele
- AATTMTGA - - AAMTMTGA-
- TTAAMACT - - TTMAMACT-
EFEKT: Mutacje w pierwotnym miejscu cytydyny EFEKT: Mutacje w pierwotnym miejscu cytydyny
i/lub w
Ryc. 3.20. Prawdopodobny mechanizm powstawania mutacji somatycznych w genach immunoglobulinowych. Zjawiskiem inicju-
jest deaminacja cytozyny do uracylu. ona przede wszystkim w tzw. miejscach (hotspots)
DNA. uracyl w mechanizmie naprawy przez zasady (base excision repair
- BER) inicjowanym przez UNG lub wraz z nukl eotydami w mechanizmi e naprawy niesparowanych zasad
(mismatch repair - MMR, AID - activation-induced cytidine deaminase, UNG - uracyl N-glycosylase, MMR - mismatch repair
3.3. Powstawanie 35
ganizm, którego antygeny (np. hemaglutynina wirusa rekombinacja przypadkowo segmenty ge-
grypy) Mutacje do nowe V, D i Jw trakcie formowania genu dla
zmian antygenów bowiem jednym z zmiennych i segmen-
mechanizmów, które drobnoustroje w celu ty V i J dla zmiennych lekkich
odpowiedzi immunologicznej. Ryzy- rekombinacyjna),
kiem jest jednak powstania na segmentów genowych V,
antygeny co D i J (delecja nukleotydów na regiony N,
do autoagresji. nukleotydy P, chwytanie oligonukleotydów
Warto limfocyt B, który w wyniku mu- cowych),
tacji ma do antygenu mutacje somatyczne.
lub po-
nownej genów immunoglobulinowych.
3.3.4. Regulacja ekspresji genów
To jest ten kolejny moment, gdy
do ponownej rekombinacji genów immunoglobulino- immunoglobulinowych
wych (ponowne redagowanie receptorów), która tym Ekspresja genów immunoglobulinowych, podobnie
razem zachodzi w grudek jak innych genów, podlega kontroli ze strony se-
limfatycznych. kwencji regulatorowych. Do tych sekwencji
promotory i wzmacniacze (enhancers). Promotory
3.3.3. Etapy syntezy w kierunku 5' od wszystkich segmentów V (wy-
pseudogeny V). W trakcie rekombi-
Zawsze jako pierwszy jest syntezowany nacji VDJ promotor segmentu V ulega do
ki. Powstanie jest wzmacniacza genami J i C, a
w do wzmacniaczy, które w kierunku 3' od genów
go genów. rozpoczyna re- C, co powoduje transkrypcji. Z promoto-
kombinacja genów lekki K. Lim- rami i wzmacniaczami odpowiednie czynni-
focyt B do ekspresji i lekkiego ki transkrypcyjne. Ekspresja genów immunoglobuli-
wykorzystuje na tylko geny jednego z dwóch nowych wymaga kooperacji wzmacniaczem
homologicznych chromosomów. Jest to tak zwane i promotorem i innymi od interakcji
alleliczne (allelic exclusion). jed- z nimi czynników, natomiast oddzie-
nak limfocytowi B nie udaje funkcjo- je DNA ulega z sekwencji
nalnego i zawodzi tak zwane redagowanie regulatorowych w indukcji synte-
receptora, to allelem z homolo- zy immunoglobulin jest wzmacniacz KB
gicznego chromosomu. Po do sia- segmentami J i C. on
teczki w regionach promotorowych wielu innych genów, np.
z do tak zwanym genu dla interleukiny 2, interferonu y, w genach dla
(binding protein - BiP), przytrzy- wielu innych cytokin, w genach dla MHC
go w oczekiwaniu na lekki, z któ- klasy I i klasy II i niektórych adhezyjnych
rym ma to hydrofobowe oraz w genomie HIV (human immunodeficiency vi-
sekwencje ich rus). Czynnik transkrypcyjny NF-KB (nuclear factor
agregacji. wolne KB) wzmacniacz KB oprócz regulacji eks-
cuchy lekkie. immunoglobuliny
do aparatu Golgiego, gdzie innymi IL-7R IL-7R
do nich grupy
Potencjalna liczba wariantów prze-
nie mutacji
w trakcie odpowiedzi immunologicznej, wynosi oko-
10 10- 10 11 • Rzeczywista liczba warian-
tów jest jednak mniejsza (10 - 10 ).
7 8
komórka komórka limfocyt

na przyczyny takiej wybitnej macierzysta limfoidalna pro-B
segmentów V, D i J w wielu wa- Ryc. 3.21. Czynniki transkrypcyjne w dojrzewa-

riantach, niu limfocytów B
36 I 3.
presji genów immunoglobulinowych bierze rówmez czalnej oraz jako receptory immunoglobulinowe
w wielu innych procesach w limfocytu. Wkrótce po klasy
innymi z limfocytów 6). W IgM limfocyt zaczyna klasy
cowaniu limfocytów B IgD o identycznej Powstaje pytanie: jak
niektóre inne czynniki transkrypcyjne (ryc. 3 .21 ). to limfocyt wytwarza
Zainteresowanie wzmacniaczami z genami nych klas, czyli z
immunoglobulinowymi gdy one chów z zachowaniem tych samych
w procesie onkogenezy. Do transformacji nowo- zmiennych. geny dla
tworowej komórki bowiem innymi wów- w genomie w kierunku 3' od
czas, gdy w wyniku translokacji z protoonkogenów znaj-
segmentów V, Di Jw odpowiedniej Kolej-
dzie w ich Do takich translokacji do-
chodzi na w Burkitta (protoonkogen MYC),
ta jest µ, b, y3, yl, al, y2, y4, c, a2.
grudkowym (protoonkogen B-cell-ly mphoma-2 - klasy IgM i IgD
B CL-2) i (gen dla cykliny Dl). Dodatkowo, poprzez alternatywne pierwotnego trans-
przeniesiony onkogen wchodzi w mutagennego kryptu segmenty VDJ, µ i J (ryc. 3.22).
AID. Nietypowa ekspresja AID w komórkach nielimfocytar-
nych i innych powstawanie nowotwo-
ru. W regulacji ekspresji genów immunoglobulinowych 3.3.6. Zmiana klas syntezowanych
niektóre mikroRNA.
Zmiana klas syntezowanych na

3.3.5. Jednoczesne wytwarzanie lgM i lgD
IgM i IgD dopiero po rozpoznaniu przez
Pierwsze immunoglobuliny wytwarzane przez lim- limfocyt B swoistego antygenu. Do zainicjowania
focyty B w trakcie rozwoju osobniczego do tego procesu konieczna jest limfocytowi B z
klasy IgM. Wytwarzane one w postaci rozpusz- pomoc limfocytu Tfh. W czasie kontaktu tych dwóch
Lfill---0 ... -+ transkrypcja

transkrypcja
Ii
pierwotnego
transkryptu
mRNA - - - - ===
VDJ X µ j: c5 VDJ yJ
./ alternatywne ,. translacja
,,,. pierwotnego transkryptu
mRNA
VDJ VDJ o
translacja
lgD
jednoczesna synteza lgM i lgD zmiana klasy syntezowanego na lgG3
Ryc. 3.22. Jednoczesna synteza klasy lgM i lgD oraz zmiana klasy syntezowanego W limfocytach dziewi-
czych na matrycy DNA tworzony jest pierwotny transkrypt RNA zrekombinowane segmenty VDJ oraz geny µ i J
klas IgM i IgD. W wyniku alternatywnego wielu kopii tego transkryptu powstaje
mRNA albo segmenty VDJ i µ, albo VDJ i J. Na matrycy tych mRNA syntezowane dla
lgM i lgD. Po kontakcie z antygenem, przekazywanym przez limfocyt T pomocniczy, limfocyt B
syntezowanych Zachodzi ona powtórnej DNA, podczas której wycinany jest fragment
DNA genyµ i J . Na rycinie przedstawiono klasy wytwarzanych na lgG3, jednak limfocyt B
wytwarzanych na
TGF-P TGF-P
+ IFN-y IL-4 IL-13 +
IL-10 IL-10
Sµ Sy3 Sy1
+
Sa.1
+ +
Sy2 Sy4 Se
+
Sa.2
5' -geny-V-D-J
Cµ C8 Cy3 Cy t Ca. 1 Cy2 Cy4 Ce

OD Ca.2
3'
Ryc. 3.23. Schemat genów dla Zaznaczone cytokiny odpowiedzialne za klas i

odpowiedniej klasy. S - regiony S w IFN - interferon
komórek w grudek limfatycznego stronie 5' genu dla

limfocyt B prezentuje (,,pokazuje") limfocytowi T w 2- 2,5 par zasad, z genu dla
cucha o, gdzie region S-podobny (ryc. 3.23). Regiony
antygen, który dochodzi do
S wspólne, sekwencje nukleotydowe
odpowiednich na powierzchni bogate w oraz sekwencje, które celem AID
obu komórek: CD40 i CD80/86 na limfocycie B z od- - enzymu proces powstawania mutacji
powiednio CD154 (CD40L) i CD28 na limfocycie somatycznych w genach immunoglobulinowych
T. W wyniku tego kontakh1 limfocyt T, poprzez 3.3.2.3). w tym procesie AID powoduje pojawienie
CD154- CD40 oraz cytokiny (ryc. 3.23), deoksyurydyny w nici DNA, które rozpoznawane jest jako
uszkodzenie. Dochodzi do obydwu nici DNA
przekazuje limfocytowi B bodziec do zmiany klasy
i naprawy DNA w mechanizmie NHEJ.
syntezowanych na IgG lub oraz bo- Zmiana klasy syntezowanego jest poprzedzo-
dziec antyapoptotyczny. Zamiast CD40L w zmianie na genu dla samej który ma
klas inna ulec ekspresji. Taki transkrypt nazywany jest „sterylnym",
z nadrodziny TNF, mianowicie czynnik nie ulega ekspresji. AID na
limfocyty B do rodziny TNF (B cell activa- DNA jedynie w miejscu, gdzie jest ona „rozpleciona" przez
aparat transkrypcyjny (w tak zwanym transkrypcyjnym).
ting factor belonging to the TNF family - BAFF) lub
ligand (a proliferation indu- W rzadkich syhrncjach, tym samym me-
cing ligand - APRIL) ze wspólnym dla chanizmom, które
nich receptorem TACI (transmembrane activator and IgM i IgD (alternatywne i
CAML interactor) na limfocytach B. nie pierwotnego traskryptu), limfocyt B rów-
Mechanizm zmiany klasy syntezowanych przeciw- IgM i IgG, IgM
polega na ponownej rekombinacji genów immuno- i IgE albo IgM i IgA. Wydaje to sytuacje
globulinowych. Odcinek nici DNA geny Po fazie równoczesnej
µ i 6 (oraz ewentualnie kolejnych genów kodu- syntezy IgM i innej klasy, np. IgG, opar-
zostaje tej na alternatywnym i pierwotnego
tlony i czemu kompleks VDJ znajduje transkryptu, limfocyt B przechodzi do fazy
przed genem nego wytwarzania IgG w wyniku rekombinacji elimi-
odpowiedniej klasy (ryc. 3.22). geny dla µ i 8.
Zmiana klasy syntezowanych immunoglobulin Podczas procesów rekombinacji, hipermutacji i zmiany klas
jednorazowa, np. na IgG, IgE lub IgA, albo syntezowanych nici DNA po-
limfocyt zmienia IgM na IgG, wodowane przez RAG 1, RAG2 , AID i inne enzymy. Zmiany te
a potem na IgE lub IgA. do apoptozy limfocytu B innymi
przez p53 . Limfocyty chronione przed tym
Jest to rekombinacja z wytworze- zjawiskiem innymi ekspresji antyapoptotycznych
niem i z nimi DNA. z grupy BCL-2, -6, -xL. Niestety te przed
Rekombinacja ta zachodzi na nici DNA w tak zwanych komórki niektórych typów - no-
regionów S (switch - Regiony te po wotworów z limfocytów.
38 3. Przeciwciafa
3.4. MONOKLONALNE
produkcji monoklonalnych opra-

cowali w lat
~tygenu
wieku Cesar Milstein i Georges Kohler, za co otrzy-
mali w 1984 roku Nobla.
3.4.1. Otrzymywanie !
monoklonalnych
Opracowana przez Milsteina i Kohlera metoda pro- komórki
dukcji monoklonalnych (PM) limfocyty szpiczaka
PM mysich (ryc. 3.24). W skrócie,
ona do fuzji limfocytów B swoiste
i komórek szpiczaka (nowotworu wy-
z szeregu rozwojowego limfocytów
B). wytwarzanych przez tak
limfocyt B, z którego w
ona Komórka szpiczaka natomiast, jako
komórka nowotworowa, hybrydzie „nienie
hybryda
5 J selektywnej
dowolnie ho-
in vitro. Poza tym ona hybrydzie
wielu rybosomów i dobrze aparatu Gol-
giego - do wytwarzania
Stworzone sztucznie w wyniku fuzji linie ko-
mórek PM mianem hy-
brydoma. selekcja odpowiednich
hybryd komórek
PM mysich w medycynie w celach lecz- i
niczych, wytworzonych klonów
z pewnymi ograniczeniami. Najistotniejszym
mankamentem indukowania w stosun-
+ + + +
ku do nich odpowiedzi immunologicznej, co powo- t \
powstanie u pacjentów przeciw- )I- monoklonalne
antymysich i ryzyko w .), lJ
postaci - o charakterze anafilaksji. Z nie

wielokrotne podawanie PM mysich temu sa-
memu choremu. Z gene- Ryc. 3.24. Klasyczna metoda produkcji monoklo-
tyczna, której konstruowanie nalnych. Po immunizacji myszy odpowiednim antygenem i wy-
genów immunoglobulinowych, których V po- izolowaniu limfocytów w celu fu zji z komórkami
od myszy, a C - od szpiczaka, traktuje tych komórek substancjami
zlepianie komórkowych (np. glikolem
na geny, których tylko sekwencje
polietylenowym). Kolejnym krokiem jest selekcjonowanie
regiony hiperzmienne od myszy, z mieszaniny komórek w hodowli komórek hybrydowych, po-
a reszta genu od Geny takie nana skutek zlepiania limfocytów B i komórek szpi-
do odpowiednich, ustalonych czaka. Dokonuje tego, hodowle w specjalnej po-
linii komórek ssaków, np. komórek szpiczaka wzrost tylko hybrydom komórkowym.
chomiczych komórek CHO (chinese hamster ovary), W etapie (,,screening") izolowane i rozhodowy-
wane linie hybrydoma odpowiednie, swoiste w sto-
w których dojdzie do ich ekspresji. PM, których
sunku do antygenu monoklonalne
zmienne i lekkich
od myszy, a od nazywamy
chimerycznymi, natomiast takie PM, których tylko nizowanymi (ryc. 3.25). O ile
regiony hiperzmienne od myszy, a pozosta- te pierwsze (chimeryczne) w 75%
sekwencje od huma- z sekwencji ludzkich, o tyle te drugie - w 95%.
3.4. monoklonalne 39
regiony hiperzmienne,
zmienne czyli CDR
PM ludzkie PM mysie PM chi meryczne PM humanizowane
Ryc. 3.25. monoklonalne (PM) kodowane przez geny myszy i
genetycznej na zmodyfikowanej genetycznie odmia-

tworzenie PM w ludzkich. nie tytoniu Nicotiana benthamiana, uzyskano
to dwie techniki: I) ,,phage display" i 2) technika innymi które skutecz-
tworzenia transgenicznych. ne w leczeniu wirusem Ebola.
metody „phage display" jest wbudowa- wprowadzonych w ostatnich latach
nie genów dla zmiennych lekkich w celach terapeutycznych PM to formy humanizo-
i do genomu faga co pro- wane lub w ludzkie, które funkcje
wadzi do ekspresji kodowanych na powierzch- efektorowe porównywalne do natural-
ni faga. Fagi tym zabiegom odpo- nych. Na PM uzyskuje przede
wiedni antygen po wszystkim z hodowli zmodyfikowanych genetycznie
w komórkach E. coli, na kolumnach komórek linii CHO.
tym antygenem. w ten sposób in vitro imito-
limfocytów B w trakcie od-
3.4.2. Mianownictwo
powiedzi imnrnnologicznej in vivo. Powinowactwo
do antygenu w produkowanych monoklona Inych
na odpowiednie mutacje Rezultatem wielu prób klinicznych z PM zareje-
do wbudowanych do bakteriofaga genów immuno- strowanie wielu z nich jako leków. W z tym
globulinowych. Do celów konieczne wprowadzenie dla PM ujednoli-
zrekombinowanych segmentów genowych VDJ izo- conych zasad nazewnictwa far-
lowanych z uczulonych lub dziewiczych limfocytów makologicznego. Przy tworzeniu nazw PM lub ich
B pochodnych zaleca -mab, przy
Technika produkcji PM ludzkich z zastosowaniem czym PM pochodzi od myszy, to po-
transgenicznych (przede wszystkim myszy) winna poprzedzona „o" (np. edrekolomab ),
polega na wprowadzeniu osobno dla seg- dla PM chimerycznych - poprzedzona „xi"
mentów genowych Vm D, Im µ i y (w wypadku (w mianownictwie polskim „ksy") (np. infliksymab ),
cucha oraz VK, JK i humanizowanych - ,,zu" (np. bewacyzumab) i wresz-
K do embrionalnych komórek macierzystych myszy cie dla ludzkich - ,,u" (np. adalimumab ).
z zablokowanymi genami dla ich immu-
noglobulin. Po uzyskaniu transgenicznych myszy
je i limfocyty B wy- 3.4.3. Modyfikowane
swoiste w stosunku do odpo- monoklonalne i ich pochodne
wiednich antygenów. Limfocyty te podsta-
do tworzenia odpowiednich linii hybrydoma. 3.4.3.1. Pochodne PM o zmniejszonej masie
immunoglobulin uzyskano nawet w ro-
transfekowanych genami immunoglobulino- Jednym z mankamentów PM wytwarzanych w po-
wymi. Wytworzone przez komórki przeciw- okresie, oprócz
mianem plantibodies. penetracji tkanek docelowych,
do produkcji wydaje zana z
40 3. Przeciwciafa
genetycznej tworzenie - (diabodies), trój-

mniejszych - (tribodies) czy nawet cztero-
Najmniejszym fragmentem który za- - (tetrabodies),
chowuje antygenu, znacznie (ryc. 3.26). W
jest peptyd trzeci region hiperzmienny wypadku ze fragmenty Fv (lub
(CDR3) pod scFv) o formy bispecy-
15 kDa) ficzne, trój- i czterospecyficzne. ge-
jest jednodomenowa zmienna netycznej zminiaturyzowane
cucha (VH) lub lekkiego (VL). W praktyce PM, z dwóch
pojedyncze domeny VH i VL fragmentów scFv, do „minifragmen-
rzadko tu" Fe, dwie domeny CH3 (ryc. 3.26).
rodzicielskiego PM, je rozpuszczal- pochodnych PM o masie
i do agregacji. z tych ograni- jest reagowanie z ukrytymi epitopami
pozbawione jednodomenowe pochodne prze- antygenów, do akumulacji w tkan-
i lam) oraz re- kach i docelowych oraz krótki czas
kinów. Pochodne i rekinów nia we krwi. nieocenione w tworzeniu koniugatów
lepsze penetracyjne i tak z toksynami, chemioterapeutykami, a radio-
(i ukryte epitopy izotopami, wykorzystywanych nie tylko w leczeniu,
antygenów - np. aktywne miejsca enzymów czy frag- ale w diagnostyce nowotworów.
menty struktur mikroorganizmów odpowiedzialne za kowe pochodne PM nie w zjawiskach
ich nie rozpoznawane w typo- od fragmentów Fe i
wych warunkach przez ludzkie w stosunku do PM.
pochodnymi PM o masie Problem ten
od poprzednio wspomnianych, ale po- pojedynczych celowanych mutacji genów dla
winowactwie, fragmenty Fab zmiennych - jest nawet
lub Fab' 55 kDa) oraz ich szenie do PM lub jego pochod-
V H i V u czyli frag- nej z antygenem.
menty Fv (ryc. 3.26). Do tych ostatnich pod
budowy rekombinowane 3.4.3.2. lmmunokoniugaty
chowe antygen - scFv (single chain monoklonalne
variable fragment) ( 28 kDa), monoklonalne lub ich pochodne
z domen VH i VL krótkim peptydowym odpowiednio koniugaty za-
Na bazie Fv i scFv formy
VH VL
CH2
CH 1 CL VH ( VL VH VL
CH3
fragment scFv
lgG monowalentny fragment Fv
fragment Fa b
VL
VH VH
VL
VH
VL
VH
CH3 VH
Ryc. 3.26. Niektóre pochod-

tricialo tetracialo
ne monoklonal-
(diabody) (tribody) (tetrabody)
nych
radioizotopy, przez ofiary, szatana, a nie

toksyny, ofiary.
leki, W badaniach in vitro i na przebadano
cytokiny, panel silnych toksyn:
enzymy. rycyna, abryna, modecyna, gelonina, sa-
poryna, wiskumina,
3.4.3.2.1. Koniugaty PM z radioizotopami bakteryjne: dyfterotoksyna, egzotoksyna A bakte-
Koniugaty tego rodzaju zastosowanie przede rii Pseudomonas,
wszystkim w onkologii: do celów diagnostycznych grzybowe: a-sarcyna, a-amanityna.
koniugatów z radioizotopami Toksyny, takie jak rycyna i dyfterotoksyna,
promieniowanie y, a w terapii nowotworów - koniu- z 2 podjednostek: z
gatów z radioizotopami i katalitycznej, odpowiedzialnej za efekt toksyczny.
steczki ~- Immunotoksyny te komórki przez blokowa-
Do umiejscowienia (3 mm nie syntezy a od tego, czy
ognisk nowotworowych PM przeciwno- komórki te czy nie.
wotworowych z radioizotopami i ra- z podstawowych wad immunotoksyn w ba-
dioscyntygrafii. Metoda ta wykrywanie daniach klinicznych ich wysoka immu-
- nawet mapowanie - rozmieszczenia w organizmie i toksyczny na w której
przerzutów nowotworowych. Przeciwnowotworo- niespecyficznie wychwytywane. W badaniach
we monoklonalne znakowane tech- klinicznych wykorzystuje immunotoksyny bazu-
netem 99m i indem 111 stosuje do lokalizacji przede wszystkim na 3 toksynach: dyfterotoksy-
zmian nowotworowych SPECT (single pho- nie (a konkretnie na jej katalitycznych fragmentach
ton emission computed tomography), która jest jed- DAB 389 i DAB486), egzotoksynie A Pseudomonas
z wersji tomografii komputerowej. Przewiduje aeruginosa (fragment PE38) i rycynie na jej
szersze zastosowanie PM w metodzie katalitycznej podjednostce A).
PET (positron emission tomography). Opracowa- Jak do tej pory, z i1mnunotoksyn nie wyka-
no bardzo skutecznego pozwala-
wykrywania przerzutów nowotworowych w na w klinice. Jedynym preparatem
jamy brzusznej z sterowanego de- na toksynie, zaaprobowanym do stoso-
tektora promieni gamma. go bez- wania leczniczego (w onkologii), jest fuzyjne
po powierzchni denileukina diftytoks - koniugat IL-2 z fragmen-
i ogniska nie wykrywalne mnym1 tem dyfterotoksyny (DAB 389), stosowany w leczeniu
metodami. skóry z limfocytów T.
Atutem radioizotopów stosowanych w koniuga- Komórki tego nowotworu bardzo ekspre-
tach PM przeznaczonych do celów terapeutycznych receptora dla IL-2.
jest do zabijania komórek nowotworowych
oddalonych nawet o warstw komórek 3.4.3.2.3. Koniugaty PM z lekami
od miejsca PM. Szczególnie dobre wyniki W porównaniu z immunotoksynami immunokoniu-

otrzymano, radioimmunokoniugatami gaty leki immunogen-
w leczeniu nieziarniczych. Zarejestrowa- Problemem jest jednak stworzenie odpowied-
ne w celach terapeutycznych preparaty oparte na PM nich leku z PM, tak by do uwolnienia leku
i radioizotopach, stosowane w leczeniu tych nowo- w komórce nowotworowej lub w
tworów, nakierowane na CD20. to: guza, a nie w Do tworzenia koniu-
tozytumomab na jodzie 131) i ibrytumo- gatów wykorzystywano zarówno standardowe leki
mab tiuksetan na itrze 90). przeciwnowotworowe (np. jak i sil-
nie toksyczne nie do stosowa-
3 .4.3 .2 .2. Immunotoksyny nia systemowego. W tej ostatniej grupie
Immunotoksyny to PM z toksynami. aurystatyna E, emtanzyna - pochodna DMl z grupy
z nimi nadzieje, to jednak w prakty- majtanzyn (inhibitory polimeryzacji tubuliny) oraz
ce nie - nie roli kuli kalicheamycyna (antybiotyk DNA).
magicznej (magie bullet), która dawnych W lecznictwie stosowane dwa koniugaty PM
w przypadku przez z lekami cytotoksycznymi: brentuksymab wedoty-
42 3. Przeciwciafa
na - w leczeniu Hodgkina (ziarnicy fosfolipidowe) odpowiednim lekiem.

wej) i anaplastycznego wielkokomórkowe- PM wówczas liposomy do
go oraz ado-trastuzumab emtanzyna - w leczeniu tkanek i komórek. Z kolei PM przeciw
raka sutka. z aktywatorem plazminogenu zna-
zastosowanie w likwidacji zakrzepów w naczy-
3.4.3.2.4. lmmunocytokiny niach
Imrnunocytokinami PM z cy- PM ze wyko-
tokinami. Próbuje je w leczeniu chorób z kolei w dwustopniowej metodzie, w któ-
nowotworowych. Immunocytokiny z jednej strony rej podaje w formie
z i z (streptawidyna silnie bio-
lub w procesie ADCC, z dru- 25). W klinice wykorzy-
giej strony - uwolnione miejscowo cytokiny akty- stania tej kierowanej terapii w leczeniu
komórki efektorowe, ich nieziarniczych, gdzie komórki nowotworowe, iden-
i (ryc. 3.27). tyfikowane przez PM anty-CD20 ze strep-
Najbardziej zaawansowane badania kliniczne niszczone po podaniu
imrnunocytokin IL-2, IL-12 i TNF-a. z radioizotopu itru 90.
Reakcja z antygenem przypomina
dopasowanie enzymu do substratu. Czasem przeciw-
nawet z któ-
enzymu.
receptor FcyRII I PM, które stan
aktywacji danej reakcji che-
micznej , co daje w efekcie tej reak-
proliferacja !
cji. takie abzymów lub
komórka NK katalitycznych. Stworzono na
abzym do metabolitu po-
zbawionego psychoaktywnych.
by on zastosowanie w terapii lub
detoksykacji po przedawkowaniu kokainy: z jednej
strony neutralizuje z drugiej -
w neutralny metabolit.
3.4.3.3. Pochodne
fragment Fe
peptyd
komórki
z antygenu prezentowany
pochodnych
nowotworowe
antygen przez MHC klasy I fuzyjne rozpusz-
powierzchniowy receptora komór-
kowego oraz fragment F c Pierwszy
Ryc. 3.27. Mechanizm immunocytokiny wymieniony warunkuje
IL-2 z odpowiednim ligandem, natomiast
fragment F c znacznie czas fuzyjnej
3.4.3.2.5. Inne koniugaty oraz warianty PM we krwi. Najbardziej znanym
jest z tej grupy jest etanercept,
przeciwnowotworowych PM z enzymami cy do Fe fragment receptora typu 2 dla
mi aktywowania nieczynnego proleku TNF-a. Etanercept neutralizuje TNF-a, jest wykorzy-
w aktywny lek o przeciwnowotworowym stywany innymi w leczeniu reumatoidalne-
(ryc. 24.8) (antibody-directed enzyme prodrug thera- go zapalenia stawów i Z kolei stosowany
py - ADEPT). to leku, w transplantologii belatacept,
w gromadzi on tylko CTLA-4, i1mnunosupresyjnie - blokuje
komórek nowotworowych. CD80 i CD86 i przekazywanie
odpowiednimi limfocytowi przez prezen-
monoklonalnymi liposomy antygen.
3.4.3.4. PM i ich pochodne o podwójnej bispecyficzne katumaksomab anty-EpCAM (epithe-

lia! cel adhesion molecule) x anty-CD3 , zarejestro-
o podwójnej wytwo- wane do w klinice u pacjentów z
na chemicznie dwa nowotworowym w jamie otrzewnej.
lub chemicznie fragmenty Fab Rozwój technik genetycznej
od stworzenie bispecyficznych nowszej ge-
o podwójnej neracji, odpowiednio
w podwójnych hybrydach komórkowych, czyli hy- zmienne lekkich i one
brydach hybryd, nazwanych kwadroma. Po- lub i z
one w procesie fuzji dwóch hybryd, z których jeden element jest swoisty w stosunku do
wytwarza PM innej antygenu nowotworowego (HER-2, EpCAM, CD20,
na tej ostatniej technice, wytworzono CEA (carcino-embryonic antygen), MUC-1 , podroz-
24. l ), drugi natomiast skierowany jest przeciw-
ko na komórkach
- antygen A, np. CD19 wego (takich jak limfocyty Ti komórki NK), przeka-
(CD3 , CD16 lub CD64).
- antygen B, np. CD3
znaczenie kliniczne bispecyficzne
pochodne PM: fragmenty scFv dicia-
i tandemowe BiTE (bispecific T-cell
-
VH
VL bispecyficzny
fragment
F(ab'h
engager), a DART (dual affinity retargeting)
i TandAb (tandem antibody) (ryc. 3.28, 3.29). Bispe-
cyficzne w celu nakiero-
wania odpowiednich czynników toksycznych (radio-
izotopów, chemioterapeutyków i toksyn) w
miejsca organizmu. W celach leczniczych wykorzy-
-
stuje natomiast BiTE, DART i TandAb,
których wariant BiTE nazwany blinatumomab (an-
ty-CD19 x anty-CD3) zarejestrowany w 2014
VL dicialo
roku jako lek w ostrej limfoblastycznej .
G
-
VL
VH
BiTE
VL DART
VH antygen
s-s
I nowotworowy
TandAb®
apoptoza
tandemowe
Ryc. 3.29. Mechanizm pochodnych

Ryc. 3.28. Bispecyficzne pochodne monoklonal- monoklonalnych BiTE. te bispecyficzne: anty-
nych. BiTE - bispecific T-cell enganger, DART - dual affinity -CD3 x anty-antygen nowotworowy (np. EpCAM, CDl 9) - po
retargeting, TandAb - tetravalent tandem antibody z CD3 reakcje cytotoksyczne limfocytu
44 3. Przeciwciafa
tandemowej ( mórki docelowej, ale wzmocnienie

steczki jest Bi.KE (bispecific killer cell engager), np. zabójczego komórek NK poprzez ich
anty-CD33 x anty-CD16, komórki NK i proliferacji.
po rozpoznaniu komórki docelowej - w tym wypad-
ku na powierzchni antygen CD33. Z 3.4.4. Terapeutyczne zastosowanie
BiKE tworzy kolejne warianty - Tri.KE (trispe- monoklonalnych i ich pochodnych
cific killer cell engager).
TriKE o potencjalnym zastosowaniu w onkologii jest monoklonalne po raz pierwszy zastosowano z po-
wodzeniem w klinice w 1981 roku. Chory na otrzy-
struktury docelowe CD16
tworzone specjalnie pod jego PM przeciwko idio-
i CD33, której trzecim elementem jest IL-15. Ta trój- topom na komórkach w wyniku czego
funkcyjna w istocie wariantem wyleczony. Ten sukces entuzjazmu,
immunocytokiny, ma na celu nie tylko zabicie ko- lecz na kolejne wyniki trzeba
Tabela 3.3. Wybrane monoklonalne i ich pochodne stosowane w klinice (zarejestrowane do 2011 roku)
lub pochodna Wskazanie terapeutyczne Rok rejestracji*
Abcyksymab** (anty-gpllb/Illa) _ _ _ hamowanie restenozy po angioplastyce 1994
Adalimumab (anty-TNF-a) _ _ _ _ _ reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) _ _ _ _ _ _ _ _ _ 2003
Alemtuzumab (anty-CD52) _ _ _ _ _ limfocytarna __________ 2001
Bazyliksymab (anty-CD25) _ _ _ _ _ profilaktyka odrzucania przeszczepu __________ 1998
Belimumab (anty-BAFF) _____ rumieniowaty (SLE) _ _ _ _ _ _ _ _ _ 2011
Bewacyzumab (anty-VEGF) rak jelita grubego, rak 2004
Brentuksymab wedotyna (anty-CD30) Hodgkina, anaplastyczny wielkokomórkowy 2011
Certolizumab pegol (anty-TNF-a) choroba Crohna 2008
Cetuksymab (anty-EGFR) rak jelita grubego, rak i szyi 2004
Daklizumab (anty-CD25) profilaktyka odrzucania przeszczepu 1997
Denosumab (anty-RANKL) osteoporoza, utrata masy kostnej 2010
Edrekolomab (anty-EpCAM) rakjelita grubego 1995
Efalizumab (anty-CD 1 la***) 2003****
Ekulizumab (anty-CS) nocna napadowa hemoglobinuria 2007
Golimumab (anty-TNF-a) RZS, zapalenie stawów w 2009
lbrytumomab tiuksetan (anty-CD20) nieziarnicze z limfocytów B 2002
Infliksymab (anty-TNF-a) RZS, choroba Crohna 1998
Ipilimumab (anty-CTLA-4) czerniak 2011
Kanakinumab (anty-IL-IP) okresowe zapalne od kriopiryny 2009
Katumaksomab (anty-CD3 x anty-EpCAM) nowotworowy w jamie otrzewnej 2009
Muromonab (anty-CD3) odrzucanie przeszczepu 1986
Natalizumab (anty-CD49d*****) SM, choroba Crohna 2004
Ofatumumab (anty-CD20) limfocytarna 2009
Omalizumab (anty-lgE) astma 2003
Paliwizumab (anty-RSV) wirusem RSV 1998
Panitumumab (anty-EGFR) rak 2006
Ranibizumab (anty-VEGF) degeneracja plamki ocznej 2006
Rytuksymab (anty-CD20) nieziarnicze z limfocytów B 1997
Tocylizumab (anty-IL-6R) choroba Castlemana, RZS 2005
131
I Tozytumomab (anty-CD20) nieziarnicze z limfocytów B 2003
Trastuzumab (anty-HER-2) rak piersi 1998
Ustekinumab (anty-lL-12, anty-lL-23) 2008
BAFF (BLyS) - B cell activating factor belonging to TNF family, EGFR - receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu, RANKL - ligand dla RANK
(receptor activator of nuclear factor NF-Kl3), RSV - syncytia lny wirus oddechowy, SLE - rumieniowaty SM - stwardnienie
rozsiane, VEGF - czynnik wzrostu
* Rok pie1wszej rejestracji na
** Fragment Fab.
** * aL integryny LF A-1.
* * * * Preparat wycofany z
***** a4 integryny VLA-4.
Tabela 3.4. monoklonalne zarejestrowane w klinice w latach 2012- 2016

lub pochodna Wskazanie terapeutyczne Rok rejestracji*
Pertuzumab (anty-HER-2) rak piersi 2012
Raksybakumab (anty-Bacillus anthracis) profilaktyka wziewnego 2012
Obinutuzumab (anty-CD20) limfocytarna 2013
Ado-trastuzumab emtanzyna (anty-HER-2/neu) rak piersi 2013
Ramucyrumab ( anty-VEGFR2) rak i 2014
Wedolizumab (anty-integryna a4~7) choroba Crohna, zapalenie jelita grubego 2014
Pembrolizumab (anty-PD-1) czerniak, rak 2014
Syltuksymab (anty-IL-6) choroba Castlemana 2014
Niwolumab (anty-PD-1) czerniak, rak nerki, Hodgkina 2014
Blinatumomab (antyCD3 x anty-CD19) ostra limfoblastyczna 2014
Elotuzumab (anty-SLAMF l) szpiczak plazmocytowy 2015
Daratumumab (anty-CD38) szpiczak plazmocytowy 2015
Secukinumab (anty-lL-17A) 2015
Dynutuksymab (anty-GD2) neuroblastoma 2015
Ewolokumab (anty-PCSK9) hipercholesterolemia, dyslipidemia 2015
Alirokumab (anty-PCSK9) hipercholesterolemia 2015
ldarucyzumab (anty-dabigatran) odwracanie przeciwkrzepliwego dabigatranu 2015
Mepolizumab (anty-IL-5) astma 2015
Necytumumab (anty-EGFR) rak 2015
Atezolizumab (anty-PD-Ll) rak moczowego 2016
Reslizumab (anty-IL-5) astma 2016
Obiltoksaksymab (anty-Bacillus anthracis) profilaktyka wziewnego 2016
Iksekizumab (anty-IL-17 A) 2016
Brodalumab (anty-lL-l 7R) 2016**
Bezlotoksumab (anty-toksyna B Clostridium difficile) Clostridium difficile 2016
Olaratumab (anty-PDGFRa) tkanek 2016
GD - gangliozyd, EGFR - receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu, PCSK9 - proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PD-1 - programmed
death- I, PDGFRa - receptor a dla pochodnego czynnika wzrostu , SLAMF7 - signaling lymphocytic activation molecule 7, VEGFR - receptor
dla czynnika wzrostu
* Rok pierwszej rejestracji na
** Rej estracja tylko w Japonii.
ograniczeniem oraz krótki czas czynników toksycznych, w tym izotopów promienio-

we krwi mysich PM, które stosowano w twórczych, na struktury docelowe (tab. 3.3).
wym okresie. Dopiero wprowadzenie do klinicznych PM
W ostatnich latach narasta fala rejestracji PM
chimerycznych i humanizowanych rejestracji
PM w medycynie. w medycynie, nie tylko w celach leczniczych, ale tak-
do zastosowania prewencyjnego (np. w chorobach
PM zarejestrowanych ostatnio zaaprobowanych przeciw-
jest do w dziedzinie onkologii. PM stosowa- przedstawiono w tabeli 3 .4.
ne terapeutycznie na drodze immuno- Podawanie PM nierzadko z
logicznej - komórki docelowe w procesie te charakter
ADCC lub od ny i Niekiedy
z zastosowaniem PM tak wycofanie
Niektóre ko-
danego preparatu z rynku. to na natalizu-
mórek - zahamo-
mabu, a4~1 (VLA-4 - very
ich late antigen 4), nawrotów w stwardnieniu
limfocytów (np. cytotoksycznych w sto- rozsianym. W rzadkich wypadkach, u l pacjenta na
sunku do komórek nowotworowych) lub odwrotnie po zastosowaniu terapii obserwowano uaktywnienie latentne-
- je (np. szkodliwe limfocyty autoreaktywne go nerwowego wirusem JC, co
do wieloogniskowej leukoencefalopatii
w chorobach autoimmunizacyjnych). Wiele PM wy-
i, w niektórych przypadkach, do zgonu. jednak korzy-
wiera w mechanizmie blokowania funkcji stosowania tego PM 1yzyko
komórek (neutralizacja czynników wzrostowych, ha- lek ten - po czasowym wycofaniu z 1ynku - dopuszczony
mowanie przekazywania sygnahl) lub nakierowania (w warunkach kontrolowanych) do w klinice.
46 I 3.
3.4.5. Inne zastosowania ny technetem 99m, wykorzystywany do lokalizowa-

monoklonalnych nia przerzutów nowotworów, sulesomab - fragment
F(ab') 2 wyznakowany technetem 99m, stoso-
monoklonalne stosowane powszech- wany do identyfikacji nacieków neutrofilów w zapa-
nie w naukach biologicznych. Stosuje je w takich leniu i szpiku, oraz preparat imcyromab pente-
technikach, jak immunohistochemia, Westem blotting, tate - antymiozynowy fragment Fab, znakowany in-
cytometria - do identyfikacji dem 111 , stosowany w diagnozowaniu serca.
docelowych i ekspresji w tkankach lub na pozio-
mie komórek 25). PM do wykry-
wania i leków, hormonów, enzymów, Literatura polecana
nawet one w bardzo
1. Aiden E.L., Casellas R. Somatic rearrangement in B cells:
w tkankowych. zastosowanie w te- It's (mostly) nuclear physics. Cell 2016; 162 : 708- 711.
radioimmunologicznym (RIA), za którego opra- 2. Geering B., Fussenegger M. Synthetic immunology: modu-
cowanie Rosalyn Yalow w 1977 roku lating the human immune system. Trends Biotechnol. 2015 ;
Nobla, a - w obecnie stosowanym powszechnie - 33 : 65- 79.
immunoenzymatycznym (ELISA) 25). 3. Lerner R.A. Combinatorial antibody libraries: new advan-
ces, new immunological insights. Nature Rev. lmmunol.
Niektóre PM lub ich pochodne zaapro- 2016; 16:498- 508.
bowane lub testowane w celach diagnostycznych 4. Muyldermans S., Smider V.V Distinct antibody species:
w radiologii 3.4.3.2.1). jest structural differences creating therapeutic opportunities.
arcytumomab - fragment Fab anty-CEA wyznakowa- Curr. Opin. lmmunol. 2016 ; 40: 7- 13 .
RECEPTORY LIMFOCYTÓW T ANTYGEN
I TKANKOWEJ
Marek Jakóbisiak, Marcin Makowski,
Receptory limfocytów T antygen wane przez MRI (MHC-related protein-I),

jako receptory limfocytów T (T cell receptors a z kolei niektóre limfocyty Ty8
-TCR). one obok immunoglobulin jedynymi i na tak zwane fosfoantygeny lub na anty-
steczkami zdolnymi do swoistego antyge- geny, które nie prezentowane przez
nów. pod
wym, tymi dwoma grupami jest
to, immunoglobuliny dowolne antygeny, 4.1. BUDOWA RECEPTORÓW
zarówno wolne, jak i z innymi komórkami, LIMFOCYTÓW T ANTYGEN
a receptory limfocytów T i na
antygeny peptydowe z TCR jest zbudowany z dwóch (ryc.
przez enzymy hydrolityczne na fragmenty 4.1), a ma oraz
i z MHC w komór- i jest z poprzez krótki odci-
ki antygen. Na nek i krótki odcinek
przez wirusy komórka prezentuje antygeny wirusowe kowy. Gdyby nie to w i cytopla-
w komórkowej z jej zmie, one lekkie
steczkami MHC. Jest to warunkiem rozpoznania jej immunoglobulin. liczba TCR na limfocycie
przez limfocyty T cytotoksyczne i zniszczenia, zanim T wynosi 5 x 104 •
uwolni wolne wirusy zdolne do innych ko- dwa rodzaje TCR,
mórek. Powinowactwo TCR do antygenów wolnych z a i p lub y i 8. Ponad 90% limfocytów
jest natomiast znacznie mniejsze. W T we krwi ma receptory ap, a zaledwie 1- 10% lim-
do limfocytów B, które immunoglobuli- focytów T we krwi i 0,2- 0,9% tymocytów ludzkich
ny zarówno w formie z ich komórko- ma receptory y8. Te dwie grupy komórek
jak i w formie wolnych limfocyty T mianem limfocytów Tap i limfocytów Ty8.
w zasadzie nie swoich receptorów. W wypadkach obserwuje limfocyty
limfocyty Ty8 i NKT (natural kil- T z TCR z dwóch y, z dwóch
ler T cells) na antygeny li- p lub p i 8.
pidowe i glikolipidowe prezentowane im w W zmiennych TCR
z CD 1. Natomiast tak zwane limfocyty na podobnie jak w zmiennych
MAIT (mucosal-associated invariant T cells) odpowia- immunoglobulinowych, trzy regiony
na pochodne ryboflawiny (witamina B2) prezento- hiperzmienne, czyli regiony dopa-
48 4. Receptory limfocytów T antygen i gfówny ukfad tkankowej
Zmiana pojedynczych aminokwasów w antygenie

komórka antygen prezentowanym limfocytowi T
nadal antygen ten i prezen-
towany przez MHC, to
cy go przez swoisty TCR limfocyt T nie
na niego Zmieniony antygen
nawet i
limfocytu T zarówno na zmie-
niony, ale pierwotny, niezmieniony antygen
(ryc. 4.2). Antygeny takie nazywamy zmienionymi
rn
CD4 ligandami peptydowymi (altered peptide ligand -
y g
lub ó g APL). Obserwacje te próbuje do blo-
CD8
? rn
kowania odpowiedzi na autoantygeny w chorobach
CD3
nn i ? ??i????? ?
autoimmunizacyjnych, odpowiednie analogi
MMMM& &M & &
[I]& l&&&&/.l,l/.l,ll& tych autoantygenów 20.4.1). Niestety
wspomniane zjawisko antagonizmu „wykorzystu-
niektóre wirusy. APL,
CD3 CD3 które superagonistami i lepiej z prezen-
MHC lub je TCR,
limfocyt T efektywniej immunologicz-
w porównaniu z niezmienionym antygenem. Ta-
Ryc. 4.1. Schemat receptora limfocytu T (TCR) anty- kie APL próbuje do przygotowania
gen (Ag) - prezentowany w z MHC przez
szczepionek przeciwnowotworowych.
antygen. TCR z a i~-
W limfocytu T, TCRjest z kompleksem CD3 , Zarówno receptory ap, jak i yfJ w
który z 8, y, Ei~- Z MHC konie limfocytów T z kompleksem CD3, w którego
mórki CD4 lub CD8 wchodzi 6 do 4 typów:
limfocytu T jako koreceptor y, o, ¤ i zwanych czasami niezmiennymi w celu od-
od TCR (ryc. 4.1).
sowanie (CDR). W kontakcie z antygenem prezen- tworzy homodimer poprzez dwusiarcz-
towanym przez MHC najistotniejsze zna- kowe z drngim ~' a w rzadkich wypadkach tworzy
czenie regiony CDR3 a i ~' w któ- heterodimer z tak zwanym FcRy. Ten ostatni wcho-
rych dzi w receptorów FcyRIII (CD16) i FcyRI (CD64) (pod-
komórka antygen
MHC
Ryc. 4.2. Antagonizm w odniesieniu do

TCR. Zmiana pojedynczego aminokwasu
w antygenie prezentowanym przez
MHC limfocytowi T
go limfocyt
Tnie odpowiada na ten zmieniony antygen,
a nawet
limfocyt T na pierwotny - niezmieniony
antygen
4.2. Geny dla receptorów limfocytów T antygen 49
Tabela 4.1. immunoglobulin i receptorów limfocytów T
Warianty genów Immunoglobuliny
H ,. ap
Receptory limfocytów T
yo
a y 8
V 44 34 50 23 14 12
D 27 o o 2 o 3
Czytanie genu D w trzech ramkach raczej rzadko
odczytu
J 6 5 50 14 5 2
Regiony N V-D,D-J V-J (rzadko) V-J V-D,D-J V-J V-Dl, Dl-D2, D2-D3, D3-J
Liczba potencjalnych kombinacji ;::: 1011 ;::: 101s ;:::101s
pierwsza grupa druga grupa

pojedyncza grupa segmentów O i J
segmentów O i J
segmentów V z genem C
z genem C
01 J, C1
rekombinacja
Ryc. 4.3. Schemat rekombinacji
segmenty genowe dla
TCR w trakcie dojrze-
wania limfocytu T
14.4.1.1.1) i jest bardzo podobny do - dwa skupiska segmentów D, J i gen C (ryc. 4.3). z tych
cuch FcyR w niektórych limfocytach Ty8. skupisk zawiera jeden segment D, siedem segmentów J i jeden
gen C. Obydwa geny C/J prawie identyczne. Nie
kompleksu CD3 w prze- izotypów ~-
kazywaniu z re- Geny dla 8 nietypowo w locus
ceptora limfocytu T, który antygen, do a, segmentami Va i Ja (ryc. 4.4). Dlatego
trza komórki. Kompleks TCR-CD3 pozostaje w genów dla a powoduje genów dla 8.
Z drugiej jednak strony przy genów dla 8
nie komórkowej w kontakcie z CD2,
wykorzystane zarówno segmenty Va, jak i VJ, co wy-
CD5 i CD4 lub CD8. bitnie kombinacji wariantów 8. Geny
Mimo powinowactwo receptorów TCR do antygenów dla y natomiast dwa geny C,
prezentowanych im przez konkretne MHC jest istotnie czego jest istnienie u
w porównaniu z powinowactwem do antygenu, to wieka dwóch y.
do aktywacji limfocytu T wystarcza, zaledwie l 00
100 MHC obecnych na danej komórce Zasada allelicznego
limfocytowi T antygen. przy ekspresji genów immunoglobulinowych nie jest
tak w stosunku do genów dla
4.2. GENY DLA RECEPTORÓW geny Vó geny Vo5

LIMFOCYTÓW T CYCH ANTYGEN geny Va geny Jo geny Ja
Geny TCR w 7 i 14 I I I I I
chromosomie (tab. 3.2 i 4.1 ). zmienne tych 5' 3'
kodowane przez segmenty genowe V
i J a i y) i przez segmenty genowe V, D
iJ p i o). geny Do geny Ca
geny Co
Niektóre segmenty V, podobnie jak segmenty V
polimorficzne i w populacji ludzkiej w
odmianach allelicznych. W wypadku genów dla wy- Ryc. 4.4. segmentów genowych V, D, J i genu C dla
- w kierunku 3' od kompleksu segmentów V/J a i~ TCR w chromosomie 14
chów TCR. W limfocytach T bowiem podle- miana chromatyd siostrzanych rzadziej. Rekombi-
ekspresji geny dla a w obydwu nacja i ekspresja genów yo zachodzi genów 0./3
i obydwa te procesy w subpopulacjach
chromosomach. Jest to tak zwane allelicz-
limfocytów T.
ne (allelic inclusion), które jest
allelicznego z kolei Swoistym paradoksem jest to, liczba wa-
przy powstawaniu p. W niewielkim odset- riantów genów receptory limfocytów T
ku przypadków limfocyt T ma TCRap z dwo- jest znacznie mniejsza genów immunoglobulino-
ma a. wych, to potencjalna liczba wariantów tych
limfocyty T z dwoma TCRy8 receptorów jest (tab. 4.1 ). Powodem tego
y lub 8. jest przede wszystkim wybitna na
Rekombinacja genów TCR i synteza kodowanych czach. Regiony N podczas powstawania
przez nie receptorów zachodzi prawie genów dla wszystkich TCR, a w wypad-
w grasicy, ale rekombinacja genów dla y za- ku 8 nawet w czterech
czyna w prekursorach tymocytów. Wydaje miejscach (!) (tab. 4.1). W bowiem
przynajmniej w niewielkim odsetku limfocytów T do segmentów D prze-
rekombinacja genów i synteza receptorów, segmenty D TCR
TCRy8, poza - prawdopo- ze
dobnie w tkance limfatycznej z W wypadku pi 8 jest
przewodu pokarmowego. wykorzystanie segmentów D we wszystkich trzech
Jako pierwsze w grasicy na dojrze- ramkach odczytu, co dodatkowo
limfocytach T (pre-T) receptory TCR zbu- wariantów. tym potencjalna
dowane z p i niezmiennego, liczba kombinacji receptorów limfocytów T
a (pre-Ta), który tylko z I dome- cych antygen jest o kilka
ny Ig-podobnej, w od a i p immunoglobulin (tab. 4.1). Jednak ta potencjal-
z 2 domen (ryc. 7.4). W ten sposób na powstania tylu TCR nie jest
powstaje pierwotny receptor limfocytu T (pre-TCR) wykorzystana. Jednym z powodów jest to, u
z kompleksem CD3 i analogiczny do po- wieka 1x10 12 limfocytów. Innym
w limfocytach pre-B powodem jest selekcja negatywna w gra-
pierwotnego receptora limfocytu B. Pre-TCR prze- sicy i w niej
kazuje do rekombinacji genu dla limfocytów T. Z danych eksperymentalnych wynika,
TCRP i stymuluje dalsze liczba wszystkich rodzajów TCR u jednego osob-
dojrzewanie prekursorów limfocytów T i rekombina- nika 2,5- 1Ox107 • Na
genu dla TCRa. jeden limfocyt T rozpoznaje wiele pre-
zentowanych mu podobnych do siebie peptydów. Nic
dziwnego, u któ1y nigdy nie
4.3. z danymi mikroorganizmami ani nie przeciw nim
RECEPTORÓW LIMFOCYTÓW T szczepiony, limfocyty T
ANTYGEN ich epitopy. Poziom tej re-
limfocytów T w ewolucji
Rekombinacja genów dla receptorów limfocytów w takim stopniu, z jednej strony od-
T antygen (geny TCR) zachodzi podobna jak antygenów, a z dru-
nie jak w wypadku rekombinacji genów immuno- giej strony, nie to
globulinowych. W obydwu wypadkach iden- w grasicy limfocyt T, który z du-
tyczne sekwencje i identyczne lub bardzo powinowactwem rozpoznaje antygen or-
podobne rekombinazy. Prawdopodobnie dla- ganizmu, ulega eliminacji (selekcja negatywna) albo
tego w niewielkim odsetku limfocytów T obserwuje ponownie dochodzi w nim do rekombinacji genów
genów Ig, a w niektó- TCR, która daje mu przez
rych limfocytach B - genów powinowactwa do autoantygenu. Proces ten, analo-
TCR, a nawet ich gicznie do w limfocytach B, nazywa-
Proces rekombinacji genów TCR zachodzi przez my redagowaniem receptora. on
i Inwersja, jak w wypadku niektórych re- w limfocytach T po opuszczeniu grasicy poprzedzo-
kombinacji genów dla i 8, lub niesymetryczna wy- ny genów RAG.
4.4. tkankowej 51
..........
i pierwsza rekombinacja
powstaje kompleks VJ
autoreaktywny
kolejna rekombinacja (redagowanie receptora)

doprowadza do i delecji
poprzedniego kompleksu VJ
powstaje nowy kompleks VJ

o nowej budowie i
Ryc. 4.5. Redagowanie receptora poprzez do segmentów genów

V i J. Dotyczy przede wszystkim a receptorów TCR
Redagowanie receptora obejmuj e geny dla odrzucania przeszczepów skóry u my-

cucha a . W przebiegu tego procesu w powtórnej szy. Antygeny odpowiedzialne za odrzucanie prze-
segment V w kierunku 5' w stosunku do po-
szczepu alogenicznego nazwano antygenami trans-
przednio i segment J w kierunku 3' w stosunku
do poprzednio Fragment DNA tymi plantacyjnymi lub antygenami tkankowej .
segmentami wraz z segmentami V je genów jako
i J ulega i delecji (ryc. 4.5). Takie zacho- tkankowej w od genów
podczas rozwoju limfocytu T seryjnie i do antygeny tkankowej .
zakresu wytwarzanych a. badania, w których
W genach TCR nie obserwuje natomiast wybit- chodzi tylko o jeden gen, nie jeszcze
nie mutacji somatycznych, jednego z z zakresu immu-
jak to zachodzi w wypadku genów Ig. jest nologii. Wkrótce zasadnicza rola tych
to jedno z przed powstawaniem lim- antygenów polega na prezentacji obcych antygenów
focytów T zdolnych do autoagresji. O ile bowiem limfocytom T. je jako
limfocyty B, nawet zdolne do odpowiedzi MHC.
na antygeny, to regulacji i kontroli Obecnie wiemy, MHC obejmuje geny odzna-
przez limfocyty T, o tyle te ostatnie, po opuszczeniu polimorfizmem z dotych-
grasicy, nie tak efektywnej kontroli i ewen- czas poznanych i one podstawowe znaczenie
tualna zmiana ich zarówno w inicjacji, jak i w fazie efektorowej odpo-
Istnieje wprowadzenia do aktywowa- wiedzi immunologicznej. Za badania nad
nych limfocytów T genów TCR lub BCR tkankowej badacz francuski Jean Dausset
cych antygen, np. antygen nowotworowy, oraz badacze George Snell i Baruj Be-
i otrzymania limfocytów T zdolnych do eliminacji ko- nacerraf otrzymali w 1980 roku Nobla.
mórek nowotworu. W tym drugim wypad- MHC glikoproteinami. na
ku nawet nowotworu, który MHC. MHC klasy I i klasy II, za-
równo pod budowy, jak i funkcji, a
klasy Ili. MHC klasy I wy-
4.4. na powierzchni wszystkich komórek
TKANKOWEJ drzastych, a w niewielkich na
erytrocytach. Natomiast MHC klasy II
tkankowej (major histocom- konstytutywnie na komórkach dendry-
patibility complex - MHC) odkryto przy okazji tycznych, limfocytach B, makrofagach i komór-
receptor immunoglobulinowy
(klasy lgM) limfocytu B
receptor cz. MHC cz. MHC

limfocytu T klasa I klasa li
NH 2 NH 2
komóri<owa
999 99999999?9 99999999999 99 9999999999?9?99 99 ?9?9?9?9?9?99999
i&&&&~&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& && &&&&&&&&&&&&&&~ && &&&&&&&&&&&&&&&&
COOH COOH COOH COOH
Ryc. 4.6. Schemat tkankowej i receptorów antygen
kach grasicy. W wyniku aktywacji lub od osobników i kodowanych przez

niektórych cytokin, np. IFN-y, allele. Domena trzecia (a3) tworzy
jednak na wielu innych komórkach, np. ona komórkowej i, podobnie
pobudzonych limfocytach T, komórkach jak ~2m, z przypomina do-
komórkach tarczycy, komórkach meny
jelitowego, :fibroblastach, keratynocytach. Nie wykazuje ona polimorfizmu.
Badania krystalograficzne informacji
na temat budowy przestrzennej MHC kla-
4.4.1. Budowa MHC klasy I
sy I i jak te antygeny
MHC klasy I zbudowane z dwóch limfocytom T. zarówno domena al ,
lekkiego i ze jak i domena a2 zbudowane z jednej helisy a i czte-
niekowalencyjnie. lekki P2-mikroglobulina rech pasem ~- Wspólnie one rowek, którego
(P2m), o masie 12 kDa, zawiera 100 aminokwasów dno stanowi struktura kartki zbudowa-
i jest u identyczny we wszystkich nej z pasem ~' a jego
kach MHC klasy I (ryc. 4.6). W do brzegi utworzone przez obydwie helisy a (ryc.
genów kompleksu MHC u w chro-
mosomie 6, gen poza kompleksem
genów MHC w chromosomie 15. (a)
ma 40 do 45 kDa. z:
fragmentu
80%
krótkiego fragmentu hydrofobowego ( 20
aminokwasów) przez ko-
krótkiego fragmentu hydrofilowego ( 20-40

aminokwasów) komórki.
Fragment z trzech
domen (al, a2 i a3) po 90
aminokwasów Dwie domeny (al ,
a2) polimorfizmem, który jest podsta- Ryc. 4.7. Struktura rowka utworzonego przez domeny al i a2
MHC klasy I pocho- MHC klasy I
4.4. Gfówny ukfad tkankowej 53
prezentowany limfocyt T
peptyd
Ca
CD3 TCR
ANTYGEN
a3
a1
a2
MHC
a3
Ryc. 4.8. Schemat MHC klasy I. W górnej ry-

ciny widoczny jest w rzucie bocznym rowek utworzony przez
domeny al i a2
4.7). Rowek ten jest osadzony na ~2-mikroglobulinie

(~2m) i domenie a3, które nim
a (ryc. 4.8). Ten rowek jest komórka antygen
miejscem lokowania peptydów (antygenów) pre-

zentowanych limfocytom T. W rowku utworzonym Ryc. 4.9. Schemat antygenu prezentowanego limfocytowi T
przez domeny al i a2 znajduje w z MHC klasy I. Na schemacie zazna-
czone obydwa a i TCR, a
(A do F) zwanych kieszonkami. W kieszonki te wcho-
(z domenami al, a2, a3) i lekki (~2m) MHC klasy I.
boczne aminokwasów prezentowanego Prezentowany peptyd zaznaczony jest na czerwono
przez MHC antygenu. Aminokwasy, któ-
rych boczne w te kieszonki, na-
zywa MHC a ma 33 kDa, a 29 kDa.
potrzebuje w kieszonkach swego rowka 2 do obydwu
3 aminokwasów danego antygenu, aby z dwóch domen (ryc. 4.6).
móc go efektywnie limfocytowi T. Krótki odcinek ma 23, a odcinek we-
Schemat antygenu prezentowanego w 8- 15 aminokwasów. Domeny ze-
z MHC klasy I limfocytowi T przedsta- (al i ~l) obydwu rowek
wiono na rycinie 4.9. podobny do tego, który domeny al i a2
cucha MHC klasy I. Dno jego
tworzy osiem pa-
4.4.2. Budowa MHC klasy li
sem ~' a jego brzegi utworzone przez dwie helisy
MHC klasy II zbudowane z dwóch a. W rowku tym kie-
a i p, ze niekowalen- szonek, w których boczne amino-
cyjnie. te kwasów prezentowanych przez MHC
sy II antygenów. Polimorfizm MHC klasy Peptydy te do siateczki do-

II dotyczy domen al i ~I. Domeny a2 i ~2 starczane z cytoplazmy przez specjalne, od
podobne do domen immunoglobuli- ATP TAP (transporter associa-
nowych ted with antigen processing). Po odpo-
O ile antygeny prezentowane przez wiednich peptydów MHC klasy I
MHC klasy I z 8- 10 amino- poprzez aparat Golgiego do komórkowej.
kwasów i obydwoma w rowku two- W trakcie formowania MHC kla-
rzonym przez MHC, o tyle antygeny pre- sy II w siateczce dochodzi do
zentowane przez MHC klasy II a i ~-
od kilkunastu do ponad dwudziestu aminokwasów niezmienny In (CD74) - zwany
i po obydwu stronach rowka. tak, nie wykazuje on polimorfizmu (ryc. 5.6).
MHC klasy II do In blokuje miejsce (rowek) pepty-
nia ze w pary. W „superdi- dy w MHC klasy II, zbyt
meru" dwa a i dwa ~- wczesne - przed dotarciem do endosomów -
zanie antygenów, a przybranie
4.4.3. Struktura genów i synteza konformacji. on MHC
klasy II kom-
MHC
pleks przechodzi poprzez aparat Golgiego i
Promotor genu dla MHC klasy I do komórkowej. podlega endocyto-
z szeregu sekwencji regulatorowych. W genach dla zie od klatryny, aby w endosomach
MHC klasy II opisano wzmacniacze z przez antygenami (ryc.
ce nie tylko na 5', ale w samych 5.6). W specjalnych endosomach 5.2)
genów w granicach intronów. i pier- In - w rowku MHC klasy
wotnego transkryptu alter- II - jest „przycinany" przez odpowiednie proteazy,
np. odcinek pozostaje z niego tylko peptyd CLIP (class II-as-
co prowadzi do powstania sociated invariant chain peptide). Peptyd CLIP dyso-
MHC wydzielanej do cjuje z HLA-DM, a z rowkiem
Interferon-y wzmaga w MHC klasy II teraz antygen,
MHC klasy I i klasy II, a interferony a i z endocytozy (zarówno pinocytozy, jak
MHC klasy I. Czynnik martwicy nowo- i fagocytozy), ale autofagii.
tworu, sam lub synergistycznie z IFN-y, wzma- Jak brak MHC,
ga MHC klasy I i II. Na nie- np. w wad genetycznych „na-
których komórkach, np. na limfocytach B, gich" limfocytów), powoduje niedobory
MHC klasy II interleu- 21.1.4. 3).
kiny 4 i 13 . MHC klasy II ha-
innymi czynnik wzrostu
4.4.4. tkankowej
(TGF-~), IFN-~, interleukina 10, prostaglandyna E 2
myszy
i glikoko1iykosteroidy.
MHC klasy I Jako pierwszy odkryto tkan-
i ~2m) w trakcie translacji kowej myszy. W tego wchodzi
sekwencji siateczki genów obok siebie w chromosomie 17.
tycznej. Sekwencja jest odci- Obejmuje on kilka regionów w kompleksu
nana po stronie siateczki. W tej H-2, a regiony Qa i W regionach: H-2K,
siateczki dochodzi do przez H-2D oraz regionach Qa i geny
MHC klasy I fragmentów syntezowanych MHC klasy I, a w subregionach I-A i I-E
w komórce np. wirusowych, lub geny MHC klasy II. Geny regio-
snych komórki, które prezentowane nu S natomiast za
na jej powierzchni. W siateczce klasy III.
jest „przytrzymywany" przez Wobec klasycznych MHC klasy I
- i do mowa czasami terminu MHC klasy la,
mentu, gdy z i pepty- a wobec nieklasycznych (nietypowych) -
dem 5 .1). MHC klasy Ib. Niektóre z tych ostatnich, np.
steczki QlO, nie z komór- Tabela 4.2. Geny tkankowej

lecz wydzielane do tkankowych.
Badania kompleksu H-2 i badania transplantacyj- Nazwa genu
ne w ogóle nie bez szczepów wsob- HLA-A koduje a klasy la
nych myszy. HLA-B koduje a klasy la
HLA-C koduje a klasy la
HLA-E koduje a klasy lb
4.4.5. Szczepy wsobne HLA-F koduje a klasy lb
HLA-G koduje a klasy lb
Szczep wsobny danego gatunku to taki, któ-
HLA-H pseudo gen
ry przez 20 lub hodowany syste-
HLA-J pseudogen
mem kojarzenia brata z lub kojarzenia potom-
HLA-K pseudo gen
stwa z jednym z rodziców. W praktyce osobniki da-
HLA-L pseudogen
nego szczepu wsobnego identyczne wszystkie HLA-Y pseudogen
geny autosomalne. Innymi wszystkie osobniki HLA-N, -P, -S, fragmenty genów dla a klasy I
w miejscu chromosomu (locus) -T, -U,-V, -W,
identyczny allel. -X, -Z
HLA-DRA koduje a DR
Pierwsze szczepy wsobne myszy wyhodowali Clarence
HLA-DRBl koduje Pl DR
Little i Leonell Strong w latach 1915- 1920,
za pierwsze wsobne myszy myszy HLA-DRB2 pseudogen
(waltzing mice) hodowane przez setki lat na Dalekim HLA-DRB3 koduje P3 DR
Wschodzie, u których wiadomo, cecha „ta6.czenia" jest re- HLA-DRB4 koduje P4 DR
cesywna. Obecnie setki wsobnych szczepów HLA-DRB5 koduje ps DR
mysich. Hodowla szczepów wsobnych u niektó1ych innych ga- HLA-DRB6 pseudogen
tunków napotyka jednak HLA-DRB7 pseudo gen
HLA-DRB8 pseudogen
HLA-DRB9 pseudogen (fragment)
4.4.6. tkankowej HLA-DQAl koduje a DQ
HLA-DQBl koduje p DQ
HLA-DQA2 ekspresja nieznana
tkankowej HLA-DQB2 ekspresja nieznana
- HLA (human leukocyte antigens) HLA-DQB3 ekspresja nieznana
tak nazwany, antygeny tego po HLA-DOA koduje a DO
raz pierwszy wykryto na krwinkach Jest on HLA-DOB koduje p DO
wybitnie polimorficznym. Kompleks genów HLA-DMA koduje a DM
HLA umiejscowiony jest w szóstym chromo- HLA-DMB koduje p DM
somie (ryc. 4.10). Obejmuje on ponad cztery miliony HLA-DPAl koduje a DP
par zasad i zawiera ponad sto genów. Niektóre geny HLA-DPBl koduje p DP
HLA podane w tabeli 4.2. HLA-DPA2 pseudo gen
Podobnie jak w wypadku H-2, produkty HLA-DPA3 pseudogen
genów HLA na HLA-DPB2 pseudo gen
ki klasy I: HLA-A, -B, -C, klasy II: TAPl koduje peptydy do
HLA-DP, -DQ, -DR oraz klasy III. siateczki
TAP2 koduje peptydy do
Poziom ekspresji HLA
siateczki
Na ekspresja HLA-C jest
LMP2 koduje z proteasomem
mniejsza koduje z proteasomem
LMP7
HLA-A i HLA-B. MICA koduje a klasy lb
MHC klasy I i klasy II jak MICB koduje p klasy lb
wspomniano, w prezentacji antygenów limfocytom MICC pseudogen
T. MHC klasy I rów- MICD - - -~ s_eudogen
na klasyczne - do klasy la MICE pseudogen
(HLA-A, -B i -C) oraz nieklasyczne (Ib ): HLA-E, LMP - low mol ecu lar weight proteasome subunit, MIC - MHC
-F i -G oraz MICA i MICB (tab. 4.3). class I chain-related gene, T AP - transporter associated with antigen
MHC klasy Ib nieznacznie od po- processing.
klasa li klasa Ili klasa I
Ryc. 4.10. Schemat mapy genetycznej HLA, czyli tkankowej W genów dla
klasy III zaznaczono tylko geny ale subregion ten obejmuje inne geny (patrz Cz. B -
czynnik B
klasy I oraz ograni- i HLA-DO. one bardzo szczególny

czony polimorfizm lub nie go wcale. Po- w prezentacji antygenów limfocytom T, a ich funkcja
nadto, rozmieszczenie tych jest ograniczo- omówiona jest w podrozdziale 5.2.
ne tylko do komórek i tkanek. Ekspresja Region HLA geny dla
HLA-G i HLA-Ew zarodkowym ograniczona czek MHC klasy I zawiera geny dla
jest do tkanek pozazarodkowych, co kich HLA-A, -B i -C (klasycznych) oraz HLA-E, -F
ich w regulacji immunologicznych i -G (nieklasycznych) (ryc. 4.11 ). Natomiast region
i HLA-G tkanki geny dla MHC klasy II ma
przed komórkami NK i limfocytami Tc, hamu- bardziej (ryc. 4.12). W regionie tym
tych komórek, a indukuje geny zarówno dla a, jak i
powstawanie czynników MHC klasy II.
komórki jajowej w macicy i rozwój Dwa blisko geny a HLA-DP i dwa
Z drugiej strony niektórych alle- geny p HLA-DP, ale -DPA2 i -DPB2 pseudo-
li HLA-G u kobiet ryzyko spontanicznych genami, a nie transkrypcji. W wypadku HLA-
Obecnie wiadomo, do -DQ, tak -DQAJ, jak i -DQBJ polimorficzne. w wy-
nieklasycznych ko- padku MHC klasy II a kodowany w jednym
chromosomie z p kodowanym za-
dowane przez geny poza regionem MHC, np.
równo w jednym, jak i w drugim chromosomie i odwrotnie, to
CDI 5.3), MRI (MHC-rela- u heterozygoty pod genów HLA-DQ
ted protein) 5.1.) i receptor FcRn (neo- 4 HLA-DQ.
natal Fe receptor) 3.1.3). Dla genów HLA-DR sytuacja jest bardziej
Poza klasycznymi klasy II u w chromosomie genów dla
wieka (HLA-DR, -DP, -DQ) nie- cucha p (od -DRBl do -DRB9), ale -DRB2 i -DRB6 do -DRB9
pseudogenami. Nietypowe jest to, liczba genów
klasyczne MHC klasy II: HLA-DM HLA-DRB waha w haplotypach HLA, a w
z tym ludzie pod liczby wariantów
Tabela 4.3. Funkcja niektórych MHC klasy lb HLA-DR. Ponadto, w pewnych warnnkach
(nieklasycznych) do powstawania nietypowych MHC klasy II
Funkcja przez HLA-DRa z HLA-
HLA-E preferencyjne peptydów DQp. Wykazano, polimorfizm genów MHC
z sekwencji steczki klasy II dotyczy nawet promotorów, co
HLA-A, -B, -C do allelicznych poziomu ekspresji tkankowej tych
i -G i przekazywanie steczek.
komórek NK
HFE z receptorem dla transferyny
i w metabolizmie
co<( co (_) w I.i..
CD 1 prezentacja antygenów lipidowych
limfocytom T
(_)(_)
5I I5 5I 5I UJ
I.i..
I
MICA i MICB pojawianie
poddanych
na komórkach
rodzaju stresom, 5' {O-!1-{]f1-{]f1-[}-;!{]f!{}II{}-;fil- 3'
np. szokowi cieplnemu i komórkach
nowotworowych. Aktywacja komórek NK
i niektórych limfocytów T
*HFE - High Tron Fe, znane jako ludzkiej hemochromatozy, Ryc. 4.11. Schemat regionu w chromosomie 6
MICA - MHC class 1-chain-related gene A. steczki MHC klasy I w
OP DQ DR
Ryc. 4.12. Schemat regionu w chromosomie 6 MHC klasy II psi (\j/) zaznaczono pseudogeny
(geny nieczynne)
Niektóre allele genów HLA wspólne dla koegzystencja) lub ujemne. Czasami zjawisko to do-
ka, szympansa i goryla. Wydaje tyczy nie tylko dwóch, ale wielu alleli genów
przed tych gatunków. Z kolei nie- cych obok siebie. alleli nazywa
które od „ludzi archaicznych", jak neander- czasami „rozszerzonym haplotypem".
talczycy czy denisowianie przez kombinacja alleli
Do MHC klasy III wiele ki HLA-Al, -B8 i -DR3. Jest to
nych to innymi: haplotyp u przedstawicieli rasy kauka-
C2, C4 i czynnik B, skiej. Haplotyp to kombinacja alleli genów
produkt protoonkogenu Notch 4, umiejscowionych w jednym chromosomie i dziedzi-
21-hydroksylaza steroidowa CYP21B uczestni- czonych en bloc.
w syntezie gliko- i mineralokortykosteroi- Zgodnie z allele genu
dów, MHC oznaczone
receptor dla produktów zaawansowa- cyframi arabskimi poprzedzonymi (np.
nej glikacji (receptor for advanced glycation end HLA-DRBl *0401 to allel 0401 genu
products - RAGE), cuch HLA-DR).
czynnik transkrypcyjny CREB-RP (related to
cAMP-responsive-element binding-protein), 4.4.8. HLA
macierzy pozakomórkowej tenascyna,
i chorób
kinaza serynowo/treoninowa RPI.
genami dla klasy I i III geny HLA
innymi TNF-a i limfotoksyny (ryc. ze lub zmniejszonym ry-
11.47). zykiem rozwoju pewnych chorób. te
kilkuset chorób.
no dodatniej korelacji. Na
4.4. 7.
HLA-B27 wielokrotnie ryzyko
Bardzo ciekawym i nie do zja- zachorowania na zapalenie stawów
wiskiem z Z kolei jednak
tkankowej jest tak zwane HLA-B8 i -DR3 jest ze zmniejszonym ry-
(linkage disequilibrium). allel x genu A zykiem rozwoju raka lub Kaposiego,
puje w haplotypach danej populacji z 10%, HLA-B57 zachorowania na AIDS, a HLA-B53 wy-
a allel y genu B z np. 20%, to zmniejsza ryzyko rozwoju malarii (analogicz-
w 2% haplotypów allele te nie do hemoglobiny HbS). Jest to powodem,
razem. Kombinacje alleli genów HLA-B53 znacznie w Afryce
nie jednak przypadkowe. na obszarach pozo-
- - a prawdzi- Posiadanie HLA-B53 reduku-
kombinacji alleli nazywa je ryzyko rozwoju postaci malarii o
40%. Wydaje HLA-B53 efektywnie prezen-
To nielosowe alleli dwóch tuje antygeny sporozoitów malarii limfo-
genów dodatnie ( ich cytom T.
4.4.9. Funkcja wybitny polimorfizm genów

tkankowej w MHC jest wynikiem selekcji naturalnej
pod mikroorganizmów in-
Jakie znaczenie ma wybitny polimorfizm genów
fekcyjnych i chorób przez nie Cho-
w
roby czynnikiem
tkankowej? W HLA, HLA-A, HLA-
utrwalaniu tego polimorfizmu. Nowe
-B, HLA-Ci HLA-DRBJ np. co najmniej
na MHC i znaczenie ich
w ponad alleli. Nie ma innego genu, który by
polimorfizmu po raz pierwszy wyniki
im pod stopnia polimorfizmu.
Rolfa Zinkemagela i Petera Doherty'ego (laureaci
tych genów jest
Nagrody Nobla w 1996 roku), które
alleli w genu.
limfocyty T w komórce przez
ce tymi allelami i w efekcie kodowa-
wirusy antygeny wirusowe w z
nymi przez nie od kilku do kilku-
kami MHC. Przed ujawnieniem tego odkrycia
nastu procent ich
steczki MHC znano jako antygeny transplantacyjne
Obecnie wiadomo,
i kojarzono je z indukowaniem odrzucania
MHC jest i prezentacja an-
przeszczepów. Odkrycie Rolfa Zinkernagela i Petera
tygenów limfocytom T. Zdolne do niej prawie
Doherty'ego wybitna
wszystkie komórki i odbywa ona dro-
MHC, która tak komplikuje
gami w od tego, czy dotyczy
transplantologom, jest jakby tylko „produktem
MHC klasy I, czy klasy II. Brak odpowie-
ubocznym" przystosowania naszego od-
dzi na dany antygen nie tylko
do walki z wirusami i innymi mikro-
z braku limfocytów T zdolnych do jego rozpoznania,
organizmami nasze komórki.
ale z braku odpowiednich MHC mo-
go 56 milionów Indian, którzy w
dana MHC jest zdolna do stwie podboju, albo, jak to nazywamy - ,,odkrycia" Ameryk,
prezentacji grupy peptydów nieco odmiennych od nie w walce, lecz w wyniku epidemii
prezentowanych przez MHC, hete- zawleczonych tam chorób Obecnie wydaje
rozygota powinna wysokiej w przebiegu tych
odpowiedzi na antygeny mikroorganizmów homo- chorób polimorfizm ich genów HLA.
Zaobserwowano, mikroorganizm od osob-
zygota, a i W izolowa- nika A, u którego na osobnika B
nych populacjach ludzkich, np. u niektórych plemion tym im osobnicy A i B podobniejsi pod
Ameryki u których zdarza HLA. to z adaptacji mi-
rodzice identyczny haplotyp HLA, po- kroorganizmów do HLA.
czyniono obserwacje za istnieniem np. te wirusy, których antygeny nie efektywnie prezentowane
przez HLA. Brak nowych HLA
selekcji heterozygoty w stosunku do ho-
(których nie u osobnika A) u osobnika B powoduje szybkie
mozygot. Selekcja ta czynnikiem podtrzy- i bezkarne rozprzestrzenianie go „preadapto-
polimorfizm genów MHC. Korzystny efekt wanych" wirusów. Okazuje wirus, od jed-
heterozygoty pod genów MHC ujawnia nego Indianina do drugiego, ma 32% szans,
u ludzi zarówno w HIV,jak i HBV (hepatitis nie napotka nowych HLA-A lub HLA-B, natomiast
B virus ), np. u heterozygot pod od jednego do drugiego, szanse te
zaledwie 0,5%. Murzyni na
MHC klasy I (HLA-A, -B, -C) rzadziej obserwuje
dnie od Sahary najbardziej w zakresie HLA
w kierunku AIDS po HIV. na
sobie, w wypad- przystosowania wirusa w celu
ku inwazji mikroorganizmu odpowiedzi immunologicznej z MHC
bardzo antygeny wirusowe zaobserwowano na Nowej
w populacji o polimorfizmie MHC istnieje Gwinei. HLA-Al 1 efektywnie prezentuje limfocy-
towi Tc peptyd 416- 424 antygenu wirusa Epsteina-
szansa, przynajmniej niektórzy osobnicy
Barr (EBV), co stanowi element przeciw
temu wirusowi. na Nowej Gwinei i w
gepardów dniowych Chinach, gdzie HLA-Al 1 jest miesz-
z obse1wowanym u nich bardzo polimorfizmem bardzo EBV z
MHC - w porównaniu z innymi wielkimi kotami. Przypuszcza na w miejscu 424 wspomnianego antygenu, co
populacja ich dwukrotnie z bardzo powoduje, HLA-Al 1 nie prezentuje tego antygenu lim-
liczby osobników (tak zwany efekt szyjki od butelki). focytowi Tc.
4.5. Metody i znaczenie identyfikacji HLA I 59
Niektóre wirusy, np. adenowirusy i cytomega- receptory dla fragmentu Fe IgG,
lowirusy, strategie hamowania receptor dla interleukiny 1 i inne.
ekspresji MHC klasy I, innymi wszystkich tych
poprzez blokowanie transkrypcji ich genów lub ha- jest wspomniany w rozdziale 3 wspólny element
mowanie transportu do komórkowej i induko- budowy zwany ho-
wanie degradacji nowo (pod- albo
18.1.1 ). Nadrodzina genów i immunoglobu-
sugestie, w zakresie linopodobnych wykracza funkcjonalnie poza
MHC i zarodkiem jego roz- i charakterystyczna dla niej jednost-
wojowi i utrzymaniu Wydaje w wypad- ka homologiczna odgrywa w tworze-
ku bardzo podobnych w zakresie HLA, niu zarówno antygeny, jak
u kobiet dochodzi do sa- i struktur w kontaktach
moistnych mórkowych. Schemat budowy niektórych
U gryzoni zaobserwowano, potrafi w tej nadrodziny podany jest na
po zapachu osobniki w zakresie MHC. rycinach 4.6 i 4.13.
W jaki sposób w zakresie MHC na indywi-
dualny zapach danego osobnika - nie Wykazano
natomiast, - przy w pary -
4.5. METODY I ZNACZENIE
osobniki odmienne pod genów MHC.
IDENTYFIKACJI HLA
Rozpuszczalne MHC
w niewielkich w osoczu krwi identyfikacji
w immunomodulacji. ich HLA jest typowanie serologiczne re-
jest Od tej akcje swoistych z antygenami na
najprawdopodobniej jej do indukowania powierzchni komórek, limfocytów. Zaleta-
tolerancji transplantacyjnej po jej przeszczepieniu. mi typowania serologicznego i niski koszt
Na rozpuszczalne MHC dawcy analizy, jego wadami - dyskryminacji,
je i limfo- to znaczy brak
cyty Tc, a nawet ich znanych wariantów allelicznych HLA (dotyczy to
MHC antygeny po- szczególnie klasy II), a koniecz-
dobnie jak to immunoglobuliny, ze wykorzystywania komórek do badania.
znacznie iz skutkiem, Metodami identyfikacji MHC klasy II
mniej dziwne wydaje te kodowa- o dyskryminacji typowanie
ne przez geny do nadrodziny genów nnmu- serologiczne metody oparte na mieszanej hodow-
noglobulinopodobnych. li limfocytów (mixed lymphocyte culture - MLC),
zwane typowaniem komórkowym. Metody te nie
4.4.10. Nadrodzina genów obecnie ale w
do odkrycia wielu wariantów HLA.
im mu noglobu Iinopodobnych
Najbardziej powszechnym sposobem typowania
Do nadrodziny tej innymi geny HLA jest typowanie genetyczne, ana-
immunoglobuliny, polimorfizmu na poziomie DNA, która jest prost-
receptory limfocytów T antygen, sza i od analizy na poziomie
niektóre receptory komórek NK, interpretacji jest jednoznaczna
MHC, DNA a
CD3y, 8, c, aminokwasów kodowanego (kod genetyczny).
CD4 i CDS, Zalety genetycznego typowania HLA to
CD2 (LFA-2 - lymphocyte-function associated wszystkich alleli, znikomy odsetek
antigen-2), dów, standaryzacja oraz badania
adhezyjne: ICAM-1 (intracellular ad- martwych komórek (np. z wysuszonej
hesion molecule), ICAM-2 i N-CAM (neural cell metody typowania gene-
adhesion molecule), tycznego to metody hybrydyzacyjne (dot i re-
receptor dla polimerycznych immunoglobulin verse dot oraz swoista w stosunku do sekwencji
(pigR), reakcja PCR (sequence specific PCR - SSP).
N-CAM
ICAM-1
NH 2
LFA-3
NH2
komórkowa
Ryc. 4.13. Schemat niektórych
~????????? adhezyjnych w kontak-
&8&&&8&&&8~ ~88&&&88&& tach i do
nadrodziny immunoglobulino-
podobnych. Znakami w szpilek
zaznaczono grupy cukrowe
Pierwszym etapem hybrydyzacji typu ku innych metod wykonanie PCR jest jedynie
jest PCR odpowiedniego frag- pem do typowania).
mentu genu danej HLA i naniesienie W wypadkach gdy potrzebna jest wysoka rozdziel-
(blotting) otrzymanego produktu na stosuje typowanie oparte na sekwencjono-
w formie kropki - dot). Kolejne etapy waniu DNA (sequence based typing - SBT), w tym
to inkubacja w roztworze sondy molekularnej metody sekwencjonowania generacji (next
w takich warunkach, sondy (hybrydyza- generation sequencing - NGS). NGS to jednoczesne
cja) zachodzi tylko przy w badanym DNA sekwencjonowanie pojedynczych
sekwencji danej sondzie. Jako sond DNA nowym
znakowanych fragmentów jednoniciowe- niom technicznym. W typowaniu HLA NGS
go DNA komplementarnych do regionów charakte- sekwencjonuje produk-
rystycznych dla poszczególnych alleli lub grup alleli. tów amplifikacji wszystkich lub wybranych loci HLA
Metoda „reverse dot polega na naniesieniu u danej osoby. Ze na
na wszystkich sond i hy- NGS stosunkowo proste (i tanie) po-
brydyzacji z wyznakowanym produktem PCR. szerzenie sekwencjonowania o regiony
jest tylko jedna reakcja hybry- które nie sekwencji aminokwasowej
dyzacji, czas typowania ulega skróceniu. steczek HLA, ale ich
Typowanie HLA PCR-SSP wykorzystuje Typowanie HLA jest istotne w transplantologii,
reakcji PCR od sekwen- HLA a
starterów a sekwencjami obecnymi w badanym zmniejsza ryzyko odrzucenia przeszczepu. Efekt ten
DNA. Typowanie to polega na przeprowadzeniu sze- jest najsilniejszy przy przeszczepach krwiotwórczych
regu reakcji PCR z parami starterów, dobra- komórek macierzystych, np. szpiku, co warunkuje
nymi tak, by poszczególne pary przy tych przeszczepach szczególnie
tylko w wypadku allelu lub maksymalizacji a
grupy alleli. PCR-SSP jest gene- zarówno w zakresie HLA klasy I, jak i HLA klasy II.
tycznego typowania HLA, wyniki znane Typowanie HLA odgrywa w diagnosty-
po reakcji PCR (w wypad- ce chorób z HLA. Okre-
4. 6. Sfabe antygeny tkankowej 61
HLA-B27 pomaga w diagnostyce indukowania limfocytów T cytotoksycznych i odpo-

zapalenia stawów a ba- wiedzi transplantacyjnej do odrzucenia
danie HLA-DQ2/DQ8 jest przydatne w wybywaniu przeszczepu alogenicznego, nawet w wypadku
nietolerancji glutenu. pewnych wariantów witej w MHC.
HLA stanowi przeciwwskazanie do leczenia niektó- one bardzo peptydów
rymi lekami ze wysokie ryzyko i definiowane jako antygeny zgod-
Na ze na tkankowej nie kodowane przez MHC. Taka
ryzyko Stevensa- Johnsona definicja omija które jest
cherzowa choroba skóry i niektóre z tych antygenów
w stosowaniu karbamazepiny indukowana przez
u osób z HLA-B* 1502 lub allopurinolu u osób z HLA- antygeny MHC i nawet w ob-
-B*5801 , natomiast HLA-B*5701 jednego z nich do odrzucenia
przeciwwskazaniem do leczenia abakawirem przeszczepu. nie one powstawa-
(lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu nia i rozpoznawane przez limfocyty T
HIV) ze na uszkodzenia w z MHC klasy I i klasy II.
je geny rozrzucone w ca-
genomie i zapewne ich setki.
4.6. ANTYGENY Wydaje produkt praktycznie
TKANKOWEJ genu polimorficznego
z MHC, trans-
W cieniu zgodno- i tak zwanego
tkankowej tak zwane antygeny antygenu tkankowej. Jednym z
tkankowej (minor histocompatibility anti- nich dowodów, one u ludzi,
gens) lub antygeny transplantacyjne zdolne do wydaje odrzucanie, w 10- 15 lat, 20- 30% alo-
identyczne
HLA na komórkach
dawcy i biorcy
komórka biorcy
prezentacja
przez
HLA limfocytom T
przygotowanie
do prezentacji
przez HLA
i jedno z
/
' \
A B
kodowane przez
gen polialleliczny
u dawcy
i biorcy przeszczepu
Ryc. 4.14. antygeny tkankowej. Nawet dawca i biorca zgodni pod HLA, to nie
monozygotycznymi, pod innych genów i Peptyd jednego z takich z HLA
w kompleks. Kompleks ten u biorcy i u dawcy. Biorca nie ma limfocytów T zdolnych do rozpoznawania kompleksu
HLA z peptydem z B, one delecji w trakcie dojrzewania w grasicy. Ma nato-
miast limfocyty T zdolne do rozpoznawania HLA z peptydem z A i limfocyty takie
odrzucenie przeszczepu
genicznych przeszczepów nerek wykonanych w Literatura polecana

bie zgodnego pod HLA. Nawet
1. Deitiker P., Atassi M.Z. MHC genes linked to autoimmune
HLA dawcy i biorcy identyczne, disease. Crit. Rev. lmmunol. 2015 ; 35: 203- 251.
to w antygenów 2. Picascia A. , Grimaldi V., Napoli C. From HLA typing to
kompleksy HLA + antygen, rozpoznawane anti-HLA antibody detection and beyond: the road ahead.
przez limfocyty T, u dawcy i biorcy i Transplant. Rev. 2016; 4: 187- 194.
odrzucenie przeszczepu (ryc. 4.14). 3. Rene C., Lozano C., Eliaou J.F. Expression of classical HLA
molecules: regulation and clinical impacts. HLA; 87: 338-
Antygen H-Y uznawany za antygen zgod- 349.
tkankowej , jest kodowany przez gen SMCY w chromo- 4. Richards D.M. , Kyewski B. , Feuerer M. Re-examining the
somie Y. Homologiczny gen SMCX w chromosomie X koduje nature and function of self-reactive T cells. Trends lmmunol.
natomiast w zakresie dwóch aminokwasów 2016; 77: 114- 125.
od antygenu H-Y. Inny antygen transplantacyjny
ka fragmentem jednej z miozyn.
PREZENTACJA ANTYGENÓW LIMFOCYTOM
Olbrzymia limfocytów T, w przec1w1en- peptydowych (co w pewnych sytuacjach

stwie do limfocytów B, odpowiada tylko na antyge- nawet do prezentacji),
ny z MHC w komó- a przede wszystkim ich przez proteazy na
rek antygen. MHC kla- odpowiednie fragmenty.
sy I peptydy z 8-10 Prezentacja antygenów limfocytom T z
aminokwasów, a klasy II - peptydy MHC klasy I dotyczy antygenów
13-17. Fragment antygenu syntezowanych w komórce a z udzia-
w rowku MHC zwany jest agretopem. MHC klasy II dotyczy przede wszyst-
Jak wspomniano w rozdziale 4, pepty- kim antygenów przez w dro-
du prezentowanego przez MHC klasy I dze endocytozy. W prezentacji z
na w kieszonkach na rowka
wytworzonego przez
co
kowej
peptydów,
a w wypadku nie-
one w
z rowka. Natomiast pepty-
I limfocyt T
!I
dów prezentowanych przez MHC klasy II
po obydwu stronach rowka, który ma
otwarty charakter.
aminokwasów prezentowanego antyge-
nu agretop - w rowku
wytworzonym przez MHC, niektóre ich
boczne do kieszonek tego rowka.
to tak zwane aminokwasy Inne ami-
nokwasy epitop i z re-
ceptora TCR (ryc. 5.1).
antygenów to
komórka antygen
peptydowe wiele aminokwasów, tylko
w nielicznych wypadkach MHC
Ryc. 5.1. W antygenie prezentowanym przez prezentu-
limfocytom T antygeny natywne, nie antygen limfocytowi T epitop
poddane „obróbce". Wspomniana obrób- z receptorem limfocytu T antygen (TCR) i agretop
ka obejmuje z z MHC
64 5. Prezentacja antygenów limfocytom
MHC klasy I prawie wszystkie

komórki, a w prezentacji z MHC
klasy II tylko nieliczne wyspecjalizowane komórki. komórkowa
Limfocyty T CD8+ antygeny syntezo-
wane w komórce z
steczkami MHC klasy I, natomiast limfocyty T
CD4+ antygeny przez ko-
i prezentowane im w
niu z MHC klasy II.
wydzielniczy
5.1. PREZENTACJA ANTYGENÓW

Z
Polega ona na
MHC KLASY I
peptydów przez
I
MHC klasy I i po przeniesieniu do komórko-
wej prezentowaniu ich na powierzchni komórki lim- aparat
focytom T. W ten sposób prezentowane Golgiego
antygeny syntezowane komórki prezen-
czyli tak zwane antygeny endogenne i to
zarówno cytoplazmy, jak i
MHC klasy I
wszechnie w organizmie, prawie wszystkie komórki
zdolne do prezentowania antygenów
po-
\
z tymi Jest to tak istotne, an-
tygenami syntezowanymi endogennie, których pre-
zentacja limfocytom T wydaje dla
organizmu, antygeny mikroorganizmów
i
wirusów.
przez wirusy
temu komórka zaka-
rozpoznana i zniszczona
przez limfocyty T cytotoksyczne, co zapobiega sze-
rzeniu infekcji.
kalneksyna
I
syntezowane w komórce, przed
niem z MHC klasy I w siateczce ubikwitynowane proteasom
plazmatycznej , najpierw na frag-
cytoplazmatyczne cytoplazma
menty (ryc. 5.2). Proteoliza ta zachodzi w cytopla-
zmie, a w samej siateczce
plazmatycznej. w cytoplazmie poprzedza Ryc. 5.2. Procesy do prezentacji antygenu w
ubikwityny z przeznaczonymi czeniu z MHC klasy I
do fragmentacji.
modyfikowane przez do w: transporcie czynników
swych lizyn pojedynczych ubikwityn (monoubi- transkrypcyjnych i przewodzeniu
kwitynacja), a ubikwityn ze Za cytoplazmatycznych
(poliubikwitynacja) (ryc. 5.3). W tym procesie nych z odpowiada proteasom, który jest
enzymy: przeno- kompleksem nielizosomalne enzymy
ligazy z i en- proteolityczne. Proteasomy zarówno w cy-
zymy O znaczeniu tego procesu toplazmie, jak i w komórek eukariotycznych
u 50 enzymów prze- iw od lizosomów nie otoczone
i 600 Proteasom 26S z cylindra 20S i przycze-
poliubikwitynowanych jest kierowana pionych do niego na obydwu czapkowatych
do proteasomu. Ubikwityna bierze kompleksów regulatorowych 19S (ryc. 5.4). Cylin-
5.1. Prezentacja antygenów z MHC klasy I I 65
der jest zbudowany z czterech z
w po obu stronach zale-
dwie 1,3 nm. które ulec fragmentacji
w cylindrze proteasomu ( 2 na
ulec rozprostowaniu przed
do jego W
wchodzi siedem podjednostek a, a w
siedem podjednostek ~- Trzy
monoubikwitynacja siedmiu podjednostek w
niu proteolityczne, ak-
oraz (peptydyloglutamylohydroli-
Kompleksy regulatorowe 19S (ryc. 5.4)
miejscem poliubikwityny
cej do proteasomu i w ich
rozprostowaniu. lecz od
proteasomu w przygotowaniu do prezen-
poliubikwitynacja tacji przez MHC klasy I odgrywa obecna
w cytoplazmie peptydaza II tripeptydylowa
amino- i endopeptydazy.
proteolizie w proteasomie nie
tylko „krótko czynniki transkrypcyjne, niektó-
ubikwityna re cykliny i produkty protoonkogenów i antyonkoge-
nów, ale przede wszystkim uszkodzone i przy-
proteasom nazywa
czasami odpor-
Funkcja jego jest dla
Ryc. 5.3. Ubikwitynacja przeznaczonych do proteolizy komórki. Hamowanie proteasomu
w proteasomie
efekt terapeutyczny u chorych z nowotwo-
rem w blokowania degradacji takich bia-
jak antyonkogen p53 , inhibitory kinaz
od cyklin: p2 l wAFJ Jc rP 1, p2 7KIP I i proapoptotycz-
nych, np.: BAX, BAK, BIK, BIM, BAD, BID, NOXA
i PUMA. cytoplazmatyczne czy
i tak w ich starzenia swój
los" w proteasomie, to temu, wadliwe,
10- 30% wszystkich kierowane
proteasom
tam limfocyty T cytotoksyczne
i przez wirusy na
bardzo wczesnym etapie
oligopeptydów w cyto-
plazmie w wyniku proteasomu, ulega
degradacji przez odpowiednie
peptydazy. Tylko niewielka z nich jest nato-
miast transportowana przez specjalny transporter -
peptydy otrzymane zbudowany z dwóch i TAP2 (transpor-
w wyniku proteolizy ter associated with antigen processing) - do siateczki
w proteasomie
(ryc. 5.2), gdzie z
steczkami MHC klasy I, by dalej do
komórkowej.
Ryc. 5.4. Proteoliza w proteasomie które TAP peptydy o
poliu bikwitynacj i optymalnej do z MHC
klasy I. Gdy do siateczki i komórka nowotworowa „niewidoczne" dla limfocy-

peptydy, to „przycinane" przez obecne tów T. Przezorne zabezpieczenie
powoduje, takie komórki zabij ane przez komórki NK, dla
w niej proteazy lub z powrotem transportowane do
których do zabicia jest brak na danej komórce
cytoplazmy. W procesie dwóch MHC.
chów MHC klasy I ze a
z peptydem dostarczonym przez TAP uczest- IFN-y stymuluje aktywatora proteaso-
kalneksyna, kalretikulina, mu, który z proteasomem w miejsce jed-
a tapasyna. TAP, kalretikulina, tapasyna, nego z kompleksów regulatorowych 19S (ryc. 5.4).
steczka MHC kasy I oraz tiolowa oksydoreduktaza Pod IFN-y i TNF-a w komórkach den-
(ERp57) tak zwany kompleks pep- drytycznych, makrofagach i limfocytach B poja-
tydy (ryc. 5.5). tak zwane immunoproteasomy,
Wiele wirusów w ewolucji strategie ha-
w których obecne trzy
mowania prezentacji swych antygenów przez MHC, nowe podjednostki. one konstytutywnie
szczególnie klasy I. Strategie te na hamo- syntezowane homologiczne podjednostki. Te nowe
waniu ekspresji tych niektórych wirusów podjednostki to: LMP-2 (low molecular proteasome
MHC klasy I w siateczce subunit), LMP-7 i MECLl (multicatalytic endopepti-
tycznej , je do lizosomów albo ich
dase complex-like 1).
i w proteasomie. Komórka
przez wirusy, które MHC, nie
W proteasomie dochodzi do tak zwanego
antygenów wirusowych limfocytom T i nie i peptydów. peptydy
na zniszczona przez limfocyty Tc (podroz- bowiem ze nowy
9.2.3). stosuje niestety wiele komórek antygen, który nie w organizmie.
nowotworowych. W ten sposób komórka przez wirusy on prezentowany limfocytom, je przeciw
wirusom czy komórkom nowotworowym, które przy-
padkowo taki antygen.
MHC klasy I na powierzch-
ni komórki jest przez prezentowane peptydy.
W wypadku komórki przez wirusy, pepty-
dy te pochodzenia wirusowego,
komórka
wirusowe. Taka komórka jest w wyniku odpowiedzi
immunologicznej eliminowana. ko-
mórka prezentuje antygeny
MHC nie antygenów obcych od autoan-
pe ptydy cytoplazma tygenów.
Jedna MHC klasy I
w swoim rowku na peptydów,
tapasyna
cych ale wspólne dwa lub
TAP1 trzy aminokwasy których bocz-
i ne do kieszonek w MHC. Podob-
TAP2
~ nnm n
llf{tfi~~·nn
na zasada odnosi do prezentacji peptydów przez
MHC klasy II.
limfocytom T antygeny
wirusowe, komórka dendrytyczna nie musi za-
(
siateczka
przez wirusy, ale te antygeny
z fagocytozy komórek lub fragmentów komórek za-
bitych przez wirusy. Z komórki den-
/ drytycznej zjawisko jako prezen-
MHC klasy "\_ kalretikulina
I
tacja (cross-presentation). Polega ono na
tym, komórka dendrytyczna, antyge-
Ryc. 5.5. Kompleks peptydy. on in-
ny z je nie tylko w kon-
nymi z kalretikuliny, tapasyny, MHC klasy I i MHC klasy II, ale (co nie
TAP jest typowe) w MHC klasy I,
5.2. Prezentacja antygenów z udziafem MHC klasy li I 67
np. limfocytom T cytotoksycznym CD8+. Na tym eta- Zasadnicze etapy tej prezenta-
pie komórki dendrytyczne, limfocytom cji to (ryc. 5.6) :
T CD8+ antygeny, nie zabiciu przez nie, bo endocytoza antygenów,
dopiero teraz limfocyty i proteoliza,
w limfocyty T cytotoksyczne. peptydów przez
Dopiero na etapie, gdy po zwalczonej MHC klasy II,
infekcji immunologiczna zanika, limfo- egzocytoza i prezentacja antygenów
cyty T cytotoksyczne komórki dendrytyczne. z MHC klasy II w komórko-
Prezentacja innymi weJ.
antygenów z mikroorganizmów, z roz- chodzi o antygeny wirusowe, to prezento-
komórek przez mikroorganizmy wane one limfocytom T obiema drogami.
lub z komórek nowotworowych. antygenów komórka je w
przez niu z MHC klasy I, a komórki
bowiem do cytoplazmy i prze- MHC klasy II je rów-
twarzana podobnie do antygenów syntezowanych w z MHC klasy II.
niej. to z fuzji Antygeny rozpuszczalne i nierozpuszczalne, np.
cherzyków endocytarnych z elementami siateczki obecne w drobnoustrojach, endocytozie
Prezentacja dotyczy przez komórki Zachodzi to zarówno
peptydów, które komórka otrzymuje od w drodze pinocytozy (komórka „pije"), jak i w dro-
innych komórek drogami: dze fagocytozy (komórka ,je").
w formie otoczonych ekso- Endocytoza rozpoczyna
somów (30- 90 nm lub (do nych przez receptory i wtedy droga
1000 nm antygenu wiedzie przez wczesne endosomy (pH
przez aktywne „skubanie" fragmentów in- 6- 6,5), endosomy (pH 5,5) i lizosomy (pH 4,5- 5).
Stopniowe zmniejszenie pH jest wynikiem pompy
nych komórek (cell nibbing),
protonowej od ATP i prowadzi do aktywacji proteaz.
przez szczelinowe (neksus), Proteoliza zaczyna we wczesnych endosomach. W endo-
w formie kompleksów MHC kasy II somach powstaje peptydów prezentowanych
i antygenów ( ,,przebieranie nie w z MHC klasy Il. W lizosomach
Wsp01m1iane sobie frag- bowiem zachodzi proteoliza, w której wyniku powsta-
mentów komórkowych z zawartymi w niej tylko pojedyncze aminokwasy i dipeptydy przekazywane
do cytoplazmy.
nymi (np. MHC, lub
znane jest jako trogocytoza i ma charak- Kompleks MHC klasy II z
ter dwukierunkowy. Prezentacja rów- niezmiennym z aparatu Golgiego do
antygenów autofagii. komórkowej . kompleks ten ulega endocy-
Do MHC klasy I podobne tozie. W specjalnych endosomach, które
steczki MRI (MHC-related proteins) nieco zarówno od wczesnych i endosomów,
z niepolimorficznego i ~2-mikro- jak i od lizosomów, czasami jako prze-
globuliny. one pochodne witamin B2 lim- MHC klasy II (MHC class II compartment), do-
focytom MAIT (mucosal-associated invariant cells) chodzi do peptydu CLIP (class II-associa-
9.3.2) ograniczony repertuar ted invariant chain peptide). Jest on fragmentem
TCR. MRI, obecne powszechnie we- cucha niezmiennego, który umiejscowiony w rowku
komórek, na ich powierzchni MHC klasy II zabezpiecza przed przy-
wraz z ligandem tylko w komórkach padkowym peptydów endogennych
w siateczce to
czenie do MHC przez ko-
5.2. PREZENTACJA ANTYGENÓW i obecnego w endosomach peptydu (antygenu).
Z MHC KLASY li Kompleksy z MHC
i antygenu do komórkowej.
W prezentacji antygenów W wymianie peptydu CLIP na antygen w row-
nie komórki dendrytyczne, limfocyty B i makrofagi. ku MHC klasy II
Dotyczy to przede wszystkim, lecz nie HLA-DM, których funkcja regulowana jest przez
antygenów peptydowych przez ko- HLA-DO. HLA-DO wydaje
. antygen
Uli~ , ~WJ
'IJ\ •
egzocytoza
peptyd CLIP
t t
siateczka
MHC kl. li ..___
Ryc. 5.6. Prezentacja antygenu w z MHC klasy II. Rycina przedstawiona jest w uproszczeniu, w rzeczy-
kompleks tej z niezmiennym In najpierw z aparatu Golgiego do komórkowej.
kompleks ten ulega endocytozie. W endosomach dochodzi do peptydu CLIP (fragment niezmiennego) i
MHC klasy II z antygenem. Ten kompleks do komórkowej. CLIP - class-II-associated invariant chain peptide
w limfocytach B antygenów rozpoznawa- antygeny komórki

nych przez BCR. Zarówno HLA-DM, jak i HLA-DO cej do MHC klasy II zarów-
nietypowymi, polimorficznymi no w drodze autofagii, jak i endocytozy (w wypad-
MHC klasy Il. ku autoantygenów powierzchniowych). Za opisanie
Prezentacja antygenów w z mechanizmu autofagii Yoshinori Ohsumi
mi MHC klasy II obejmuje zarówno antygeny obce, w 2016 roku Nobla. W rzadkich przypad-
np. bakteryjne, jak autoantygeny i to w rów- kach MHC klasy I, tak jak i klasy II do-
nej mierze antygeny wytwarzane przez inne do komórkowej „puste" i
komórki danego organizmu, jak i przez same komórki antygeny rozpuszczalne
Tabela 5.1. Prezentacja antygenów limfocytom T w z MHC

Cz steczki MHC klas I Cz steczki MHC klas II
Limfocyty T CD8+ Tc) CD4+ Th)
Rozpoznawane antygeny
Miejsce proteolizy antygenu cytoplazma endosomy
Miejsce antygenu z MHC siateczka endosomy
5. 3. Prezentacja antygenów przez CD 1 69
Prezentacja jest procesem wydajnym, ob- na profesjonalnych komórkach

liczono, zaledwie O, 1% antygen, CD 1d na innych komórkach.
MHC na powierzchni komórki wystar- CD le
cza do pobudzenia przez limfocyh1 T. Jedna ko- dowanie" lipidów do rowków innych CD 1.
mórka wiele antygenów CDI (a doc) jest
Uproszczony schemat to, z endosomów one limfocy-
antygenów limfocytom T obydwiema tom T antygeny o charakterze lipidów
drogami podany jest w tabeli 5.1. od mikroorganizmów i ale
to fosfolipidy (np. fosfatydyloetanolamina, fosfa-
tydyloglicerol), glikolipidy (np. gangliozydy), sulfo-
5.3. PREZENTACJA ANTYGENÓW PRZEZ lipidy i lipoproteiny. Prezentacja ta jest
CD 1 zarówno od TAP, jak i od HLA-DM, a uczest-
w niej receptory dla lipoprotein o
Oprócz MHC CD 1 (low-density lipoproteins - LDL), receptory zmiata-
zdolne do prezentacji antygenów limfocytom T (ryc. cze, apolipoproteina E oraz sapozyny.
5.7), ale prezentacja ta od prezentacji przez CD le w „obróbce" lipidów i ich
klasyczne MHC. przez inne CD 1.
CD 1 kodowane przez niepoli- Makrofagi przez mikobakterie
morficznych genów (CDJA do CDIE). Ze na zabite przez limfocyty T cytotoksyczne rozpo-
zalicza je do MHC klasy Ib, wspomniane lipidy prezentowane im przez
ich z antygenami zachodzi w endo- CDI. limfocytów
somach, podobnie do nabywania antygenów przez CDld i z nimi lipidy limfocyty
MHC klasy II. CDla, bi c wy- NKT oraz Ty8.
lipid
cz. MHC kl. li
bakterie
aparat
Golgiego
siateczka
Ryc. 5. 7. Procesy
-------
do prezentacji antygenów przez cztery typy
ne), MHC klasy lb (nieklasyczne), MHC klasy II (w uproszczeniu) i CDl. CDl
antygen: MHC klasy la (klasycz-
lipidy w siateczce
zmatycznej , a lipidy egzogenne w endosomach
5.4. KOMÓRKI ANTYGEN growth factor). Droga komórek dendry-

tycznych prowadzi prawdopodobnie ze szpiku przez
Prezentacja antygenów w z krew do tkanek (z
MHC klasy I prowadzi do rozpoznania nerwowego).
komórki przez limfocyty T cytotok- one nawet komórki wielu Do
syczne i jej zniszczenia. Natomiast w miejsca, gdzie do inwazji mikroorganizmów
z MHC klasy II antygeny prezen- i gdzie toczy reakcja zapalna, one
towane na limfocytom T pomocniczym i, jak przez odpowiednie chemokiny. Zaobserwowano rów-
wspomniano, tylko przez niektóre typy komórek. obecne pod jelitowym komórki
Tradycyjnie „komórka dendrytyczne swe wypustki jak pe-
antygen" jest w odniesieniu do ko- ryskopy poprzez obwódki - uszczelnia-
mórek dendrytycznych, makrofagów i limfocytów B. enterocytami i
one antygeny oby- mikroorganizmy z jelitowej. Do
dwiema drogami. komórek dendrytycznych antygeny
trzy populacje komórek pre- za komórek M 15 .1.1 ).
antygen, zasadni- Po wychwyceniu antygenu komórki dendrytyczne
cze mechanizmy tego procesu, to znaczy fagocytoza, limfatycznych
fragmentacja i prezentacja antygenu, nie jednako- cych do limfatycznych, aby tam
wo w tych komórkach. Komórki dendry- antygeny limfocytom T, albo z w tym
tyczne i limfocyty B bardziej przystosowane do celu do
prezentacji, a makrofagi - do fagocytozy i fragmen- Rozmieszczone we wszystkich tkankach ko-
tacji antygenów. mórki dendrytyczne antygeny mi-
kroorganizmów, jak wywiadowcy
i policjanci antygen do
5.4.1. Komórki dendrytyczne
limfatycznych, gdzie informacja o inwazji mikro-
Komórki dendrytyczne i ich organizmów powoduje limfocytów
Ralph Steinmann, za co w 2011 roku Na- efektorowych.
Nobla. Nazwano je tak z powodu ich Charakterystycznymi cechami komó-
wypustek dendryty. Oprócz nich rek dendrytycznych
komórki dendrytyczne wypustki blasz- dendrytyczne wypustki,
kowate (lammellipodia) - porównywane do welonów. ziarna Birbecka w cytoplazmie,
Wypustki te w ruchu. Komórka wysuwa je markery powierzchniowe: CD la, CD4, CDI le,
i cofa, tak jak gdyby siebie. CD40, CD54, CD58, CD68, CD80, CD83 , CD86,
To zachowanie dotyczy szczególnie ko- CD205, CD207 (langeryna), CD209 (DC-SIGN),
mórek dendrytycznych z krwi lub z CCR7,
Znane dwie subpopulacje komórek brak CD14 i M-CSFR (CD115),
dendrytycznych: komórki dendrytyczne plazmo- receptorów dla wielu chemokin,
cytoidalne (niekonwencjonalne) i komórki dendry- ekspresja MHC klasy I i klasy II,
tyczne mieloidalne (konwencjonalne). Te pierwsze fagocytarne.
interferonów typu I (IFN-a, -~, kilka etapów dojrzewania komó-
-ro), a te drugie - IL-12 i preferencyjnie rek dendrytycznych (ryc. 5.8):
limfocyty Thl. Komórki dendrytyczne mie- 1. Prekursory szpikowe.
loidalne wspólne prekursory z monocytami, ale 2. komórki dendrytyczne obecne w na-
pod odpowiednich cytokin nielimfatycznych. Komórki te gotowe
z tych ostatnich. Na kodo endocytozy obcych antygenów i transportu ich
mórek dendrytycznych IL-4 do limfatycznych w celu rozpoznania
i GM-CSF oraz ligand FLT3, czynnik komórek ma- przez limfocyty. Nic dziwnego, na tym eta-
cierzystych (SCF), TGF-~, TNF-a, TRANCE (TNF- pie one fagocytarne, które
-related activation induced cytokine ), a bezpo- w etapach.
kontakt z CD40L 3. komórki dendrytyczne w limfie 1 we
(CD154). na ich na- krwi. We krwi one 0,5% wszyst-
tomiast interleukina 1O i VEGF (vascular endothelial kich komórek
5. 4. Komórki antygen 71
SCF
GM-CSF TNF-a
....
FLT3 ligand LPS
TGF-13 dsRNA TRANCE
IL-4 CpG CD40L .--__ _,
© ....
Ryc. 5.8. Etapy dojrzewania i aktywa- komórka pobudzona
cji komórek dendrytycznych mielo- macierzysta
idalnych. W dojrzewaniu i aktywacji CD1a CD 1a CD 1a
komórek dendrytycznych, oprócz nie- CD34 CD4 CD4 CD4
cz. MHC kl. 1/11+/- CD11c CD 11c CD11c
których cytokin, cz . MHC kl. 1/11 cz. MHC kl. 1/11 cz. MHC kl. 1/11
z mikroorganizmów, np. CD4o+t• CD40 CD40
LPS, dwuniciowy wirusowy RNA CD80/86+/- CDB0/86 CDB0/86
(dsRNA) i niemetylowane sekwencje CCR1 CD83 CCR7
CCRS CCR7
CpG bakteryjnego DNA. one
CCR6 CD205
na komórki dendrytyczne poprzez re- CD207
ceptory Toli-podobne (TLR - Toll-like CD209
receptors)
4. i pobudzone komórki dendrytyczne death- I) i TGF-~ 11. 7) oraz

w limfatycznych, najlepiej przygoto- indoloaminy 9.2.2),
wane do prezentacji antygenów przez powstanie regulatorowych limfocytów
nie w trakcie ich pobytu w nielimfa- Ti na prezentowane antygeny,
tycznych i zmniejszone fa- a nawet limfocytów T.
gocytarne. Komórki dendrytyczne wiele cytokin,
W aktywacji komórek dendrytycznych innymi:
tak zwane (za- interleukiny: l , 6- 10, 12, 15, 18, 23 , 27,
Przekazywane one poprzez: chemokiny: CCLI (1-309), CCL2 (MCP-1), CCL3
kontakt z mikroorganizmami lub ich (MIP-la), CCL4 (MIP-1~), CCL5 (RANTES),
produktami, np. przez receptory TLR, CCLI 7 (TARC), CCLI 8 (DC-CKl ), CCL21
kontakt z produktami uwolnionymi z (SLC), CCL22 (MDC),
i komórek, np. szoku cieplne- inne: TNF-a, TGF-~, IFN-a, IFN-~,
go, G-CSF, GM-CSF.
limfocytów T, zarówno Zasadnicze typy komórek dendrytycznych i miej-
nie, np. przez CD40L-CD40, jak i po- sce ich podane w tabeli 5.2, na-
przez cytokiny. tomiast etapy ich dojrzewania i
W do i pobudzonych przedstawiono na rycinie 5.9. w wie-
komórek dendrytycznych ich formy, lu dodatkowo do miejsc,
a niektóre inne populacje komórek dendrytycz- w których toczy proces zapalny. Ich re-
nych na limfocyty T poprzez obecne na chemokiny, chemeryna i adhezyjne.
limfocytach CTLA-4 (cytotoxic T-lym- Komórki dendrytyczne antygeny
phocyte-associated antigen-4) i PD-1 (programmed nie w drodze endocytozy od receptorów
Tabela 5.2. komórek dendrytycznych i komórek Langerhansa

Lokalizac·a Nazwa Mie"sce
nielimfatyczne komórki Langerhansa naskórek, skóra
komórki dendrytyczne tkanka
komórki dendrytyczne krwi krew
komórki welonowate limfatycznych
limfatyczne komórki dendrytyczne rdzenia grasicy grasica
komórki dendrytyczne strefa i
komórki dend t czne grudek grudki limfat czne
72 I 5. Prezentacja antygenów limfocytom
@-@-@r
szpik krew limfa
nielimfatyczne lub krew limfatyczn e Ryc. 5.9. etapy migracji ko-
(np. skóra) mórek dendrytycznych i ich prekurso-
rów w organizmie
FcR (FcyRI, FcyRII, FccRI), receptorów zmiataczy, 5.4.1.2. Komórki dendrytyczne

w tym receptorów lektynowych, np. CD205, CD206, limfatycznych
CD209, receptorów dla Komórki dendrytyczne zarówno w
oraz w drodze makropinocytozy. Ich wybitne zdol- dach limfatycznych centralnych, jak i obwodowych.
pinocytarne w godziny W grasicy w selekcji
komórka dendrytyczna jest w stanie dro- limfocytów T. Z kolei w obwodowych
(wraz z o 4-krotnie limfatycznych komórki dendrytyczne spla-
pierwotna samej komórki den- i komórki dendrytyczne grudek
drytycznej. Pierwsze z nich pocho-
Po dotarciu do limfatycznych one z komórek, które, po na obwodzie an-
przez dhlgi okres bardzo efektywnie an- tygenów i ich obróbce, do stref gra-
tygeny limfocytom T poprzez wytworzenie na styku limfatycznych i
limfocytu T i komórki dendrytycznej tak zwanej sy- te antygeny swoistym limfocytom
napsy immunologicznej 6.1.2). T. Grudkowe komórki dendrytyczne (FDC - follicular
Ze na w prezentowaniu an- dendritic cells) natomiast obecne w roz-
tygenów limfocytom T komórki dendrytyczne pró- grudek limfatycznych i
buje jako szczepionki w rozwoju odpowiedzi humoralnej. tych
24.4.1.1.1 ). komórek w odpowiedzi humoralnej opisano
5.4.1.1. Komórki dendrytyczne
nielimfatycznych
5.4.2. Limfocyty B
komórki dendrytyczne Limfocyty B antygeny przede wszystkim
w tkance w tym rów- limfocytom Tfu (T follicular helper cells) po to, aby
w skórze Liczba ich wzrasta od nich pomoc w wytwarzaniu immunoglo-
townie podczas miejscowej reakcji zapalnej. bulin. Dlatego limfocytów B do prezentacji
Po opuszczeniu tych one antygenów wybitnie usprawnia
z do limfatycznych W limfatycznych, gdzie kontak-
i jako komórki welonowate do lim- obydwa typy limfocytów, limfocyt B prezentu-
fatycznych. W jednym mililitrze antygen limfocytom T jest wystawiony w zamian
królika znajduje nawet na miejscowe cytokin wydzielanych
komórek welonowatych. przez limfocyty T. Te cytokiny
Wydaje z nich trafia do elementem wspomnianej pomocy. Nie mniej
krwi, a do a poprzez jednak pomocnicze otrzymy-
z wysokim do limfatycznych. wane przez limfocyt B przez
komórek dendrytycznych z których CD154 (CD40L).
chemokiny. W strefach Limfocyt B antygen, np. na-
limfatycznych i one byty przez receptory dla czy receptory dla
w komórki dendrytyczne Po ekspozy- fragmentu Fe lub w drodze pinocytozy.
cji naskórka na antygen, to komórki dendry- dany limfocyt B najskuteczniej prezen-
tyczne i ewentu- tuje antygeny, które rozpoznawane przez jego
alnie immunoglobuliny powierzchniowe (BCR), a
5.5. i adhezyjne w procesie prezentacji I 13
antygeny swoiste. je 5.5.
razy skuteczniej inne antygeny. W efekcie, komór- I ADHEZYJNE
ka ta bierze w prezentacji „na W PROCESIE PREZENTACJI
to znaczy w prezentacji antygenów, przeciw
którym po otrzymaniu pomocy ze strony limfocytów Celem prezentacji antygenu limfocytom T jest ak-
Th (ryc. 12.1 ). tywacja tych komórek. W wypadku limfocytów Th
Pobudzony limfocyt B prezentuje antygeny oko- aktywacja ta, w wyniku proliferacji i
IO-krotnie sprawniej w porównaniu z limfocytem ma ich w komórki, które
niepobudzonym, co jest innymi ze poprzez wydzielane cytokiny
MHC klasy II i nicowanie spoczynkowych limfocytów B i prekurso-
steczek rów limfocytów Tc w komórki efektorowe.
Okazuje rozpoznanie prezentowanego an-
tygenu dostarcza zaledwie jeden z co najmniej dwóch
5.4.3. Makrofagi
koniecznych do aktywacji. Jak na
makrofagi historycznie pierwszymi komór- ten nie nie jest dostateczny do akty-
kami uznanymi za antygen, dalsze obserwacji, to sam, w limfocy-
wacje inne komórki to skutecz- tach T stan braku
niej. W do komórek dendrytycznych Na drugi wielu
i limfocytów B makrofagi na nie powierzchniowych obecnych na komórce
MHC klasy II, ale w trakcie aktywacji je i z odpowiednimi
pod interferonu y. W dodatku - steczkami na limfocycie T (ryc. 5.10). te
ne obficie w lizosomy - nastawione one raczej na efekt prezentacji, a szczególne
fagocytowanego Wydaje znaczenie w tym procesie ma CD28 obecna na lim-
jednak, w prezentacji focycie T i z CD80 i CD86
antygenów na z fago- na komórce antygen, a obecne na
cytowanych lub bakterii, do czego nie limfocytach T: 4-lBB (CD137) i OX40 (CD134)
zdolne inne komórki antygen. z odpowiednimi ligandami na komórkach
Do tej grupy komórki Langerhan- dendrytycznych. Dla limfocyh1 T
sa, które w naskórku, w skórze przekazywane przez cytokiny, np. interfe-
(niewielka liczba), a w na- rony typu I, IL-1, IL-12, IL-18, uwalniane przez ko-
np. przewód pokarmowy mórki dendrytyczne. Te dodatkowe, ale
i drogi 3- 8% komórek do aktywacji limfocytu T nazywa-
naskórka i umiejscowione w warstwie my II lub prze-
podstawnej i warstwie kolczystej . komórka kazywane limfocytowi T przez
ma do kilkunastu dendrytycznych wypustek. Po- komórki antygen i przez wydzielane
dobnie jak inne makrofagi, one receptory dla przez cytokiny czasami odpowied-
fragmentu Fe IgG. charakterystyczne nio jako II i III. one
ziarna Birbecka. Komórki Langerhansa, po i wydzielanie cy-
niu antygenów, do limfatycznych tokin. jednak w pewnych oko-
i do limfatycznych. komórki dendrytyczne
na antygeny przy braku czynni-
ków ich dojrzewanie i
5.4.4. Inne komórki antygen
takie np.
W niektórych wypadkach antygeny pre- komórki dendrytyczne.
zentowane przez wiele innych komórek. Do
Brzmi to nieprawdopodobnie, wiele ce limfocytów T innymi:
tych komórek w warunkach nie synte- CTLA-4 (CD152), CD160, LAG-3 (lymphocyte
zuje MHC klasy II. je jednak syn- activating gene 3 protein, CD223), BTLA (B and T
pod interferonu y. Dzieje tak lymphocyte attenuator, CD272), PD-1 (programmed
na w trakcie odpowiedzi immunologicznej , death-I, CD279), PD-lH (PD-1 homolog) TIM-3
gdy dochodzi do miejscowego lub uogólnionego wy- (T cell immunoglobulin, CD366) i TIGIT (T cell im-
twarzania tej cytokiny. munoglobulin and ITIM domain) (ryc. 5.11).
komórka
limfocyt T
antygen
w kostymulacji,
np. : CD28 , ICOS,
4-1B8, OX40
(+)! (+)
limfocyt T
w ha-
mowaniu aktywacji ,
np.: CTLA-4, BTLA,
PD-1 , CD160
Ryc. 5.11. Niektóre antygenu

i limfocytu T
5.6. PREZENTACJA ANTYGENÓW

W GRUDCE LIMFATYCZNEJ
humoralna wymaga kooperacji

limfocytami Bi T. Przed pierwszym kontak-
tem z antygenem liczba komórek zdolnych do jego
specyficznego rozpoznania jest relatywnie
Szacuje zaledwie takich ko-
mórek przypada na pojedynczy limfatyczny.
Ryc. 5.10. Niektóre powierzchniowe komórki pre- W wyniku aktywacji limfocytów Bi ich intensywnej
antygen w prezentacji antygenu limfo- proliferacji po 3-4 dniach liczba komórek zdolnych
cytom T i w jego aktywacji. DC-SIGN - dendritic cell-specific do rozpoznania antygenu do kilkuset ty-
intercellular adhesion molecule-3-grabbing non-integrin, ICAM powinowactwo przeciw-
- intracellular adhesion molecule, ICOS - inducible costimula-
wytwarzanych przez te komórki do antygenów
tor, LF A - leukocyte function-associated antigen
Dziewicze limfocyty T i B do
Przekazywanie limfocytem T limfatycznych poprzez z wysokim
i nie jest jednak jednokierun- kiem, zlokalizowane w strefie przykorowej (ryc.
kowe. Limfocyt T bowiem na 5.12). W godziny do pojedynczego lim-
poprzez cytokiny, np. TRANCE (wy- fatycznego nawet kilkaset
w postaci z lub w postaci komórek. Limfocyty B do gru-
wolnej), lub w kontakcie, np. przez dek w wyniku chemokin,
CD40L-CD40, je do CXCL13, wydzielanych przez grudkowe komór-
ekspresji MHC i np. ki dendrytyczne (FDC - follicular dendritic cells ).
CD80/CD86, i do wydzielania cytokin, takich jak Natomiast limfocyty T
IL-I , IL-12, IL-18, TNF-a oraz niektórych chemo- w strefie przykorowej , przewodzi-
kin. Wydaje CD28 poprzez ków utworzonych przez wypustki fibroblastycznych
CD80/CD86 w aktywacji komórek den- komórek siateczkowych (FRC) (ryc. 5 .13 ,
drytycznych. 8). Na powierzchni tych wypustek che-
5. 6. Prezentacja antygenów w grudce limfatycznej 75
naczynie limfatyczne mokiny CCLl 9/ELC i CCL21/SLC) przy-

czepione do glikoprotein powierzchniowych. Dlatego
ruch limfocytów T do poruszania
po autostradzie - szybko i do celu, czyli w
komórek dendrytycznych antygeny.
Komórki dendrytyczne w umiej-
scowione w FRC, swoje
wypustki do przewodzików, z których en-
antygeny do wraz z
(ryc. 5.13). Do komórki den-
grudka drytyczne naczyniami limfatycznymi. Taka organiza-
limfatyczna cja struktury sprawia, jedna komórka den-
drytyczna antygeny nawet wielu
limfocytów w godziny! Limfocyty,
które specyficznie antygen, rozpoczyna-
CXCR5-CXCL 13/BLC
a
w komórki efektorowe. W nielicznych limfocytach
T pojawia czynnik transkrypcyjny BCL6, który
jest do tych komórek
w grudkowe limfocyty pomocnicze (Tfh). Pod
wem BCL6 na powierzchni limfocytów T
Ryc. 5.12. Zasiedlanie limfatycznego przez limfocyty receptory CXCR5 dla chemokiny CXCL13 , kie-
i komórki dendrytyczne tych komórek do grudek.
--------
torebka
I
komórka dendrytyczna
zatoka
- - zatoka promienista
wypustka fibroblastycznej
komórki siateczkowej
I
·-· -
wypustki fibroblastycznych ,:::::::.:.:_ -.
komórek siateczkowych ·-··-·· --.
z wysokim
Ryc. 5.13. Migracja i pozyskiwanie antygenów przez komórki dendrytyczne w limfatycznym. KD - komórka dendrytyczna
5.6.1. Aktywacja limfocytów B
do grudek dziewicze limfocyty B na

epitopy'.,..-, ~ - epitopy swojej powierzchni powierzchniowe IgM i IgD (BCR)
dla BCR ___.. dla TCR
-........._ oraz relatywnie receptorów dla
/ /
~,-§~ & ków (CD21 /CR2). tym receptorom
ancyg\M-~ l 'I> 0 limfocyty B podczas migracji przez
an:~
prezentacja kompleksy immunologiczne z makro-
fagów i je do grudki, w której
te kompleksy FDC. Limfocyty B, które
nawet z niewielkim powinowactwem an-
BCR tygen (wolny lub w kompleksach immunologicznych)
poprzez BCR, aktywacji, co prowadzi
innymi do pojawienia w tych komórkach czynnika
Ryc. 5.14. Endocytoza i prezentacja antygenów przez limfocyty B transkrypcyjnego BCL6. BCR wraz z rozpoznanym an-
plazmoblasty
IL-2
komórka plazmatyczna
grudka limfatyczna
limfocyt B
Ryc. 5.15. Mechanizm tworzenia

tygenem endocytozie, po czym - w zale- Podczas tej kooperacji limfocyty B

dwie minut - peptydy z an- limfocytom T z MHC klasy Il. Ak-
tygenu prezentowane w rowkach MHC tywacji zatem jedynie te limfocytów T,
klasy II tych komórek (ryc. 5.14). Po dotarciu do gru- które peptydy identyczne z uprzednio pre-
dek na powierzchni tych limfocytów B, które rozpozna- zentowanymi przez komórki dendrytyczne.
antygen, receptory CCR7 dla chemokin Rozpoznanie antygenów przez limfocyty T pro-
CCLl 9 (ELC) oraz CCL21 (SLC) wytwarzanych poza wadzi do ich aktywacji i ostatecznie „zatwierdza"
a receptor EBI2 (Epstein-Barr virus-in- przez komórki dendrytyczne (indukcja
duced G-protein coupled receptor 2). Ten ostatni BCL6) proces w limfocyty Tfh. Ko-
oksysterole (na 7a,25-dihydroksycholesterol) mórki te do grudki i
wytwarzane przez komórki na w strefie jasnej Wydzielane
grudki. Zmiana receptorów dla czynników chemotak- przez limfocyty T cytokiny (IL-6 i IL-21) oraz inter-
tycznych na powierzchni limfocytów B sprawia, akcje (CD40-CD154,
komórki te w kierunku strefy przy- ICOS-ICOSL, inducible costimulator)
korowej Na granicy grudki i strefy przykorowej limfocytów B. Limfocyty B
zatem aktywowane limfocyty T i B, któ- w (1) krótko komórki,
re raz antygen, a teraz two- zwane plazmoblastami, lub w (2) szybko
rzenie w grudkach (ryc. 5.15). limfocyty
antygen
- - - naczynie limfatyczne
C3d
zatoka komórka
dendrytyczna
~V
Ryc. 5.16. Transport antygenów do limfatycznych w postaci kompleksów immunologicznych. Kompleksy te

w zatokach endocytozie przez makrofagi podtorebkowe oraz w komórki dendrytyczne
Limfocyty B po opuszczeniu z wysokim z tymi komórkami kory od nich
kompleksy immunologiczne i je do grudki, w których antygeny deponowane w postaci iccosomów. FDC - grudkowa
komórka dendrytyczna
W plazmoblastach nie dochodzi do powstawa-

nia mutacji w genach immunoglobulinowych ani do
klas. Komórki te intensywnie proliferu-
zaledwie 1- 3 dni i w tym czasie
IgM o powinowactwie
do antygenów. te do tego,
aby jak najszybciej rozprzestrzenianie
infekcji. kompleksy immu-
nologiczne w tkankach, w których obecne drobno-
ustroje, te w istotny sposób przyczynia-
do transportu kolejnych porcji antygenów do
obwodowych limfatycznych (ryc. 5.16).
limfocyty B CCR7, czemu
komórki te w grudki i
w centroblasty,
W ich
genach immunoglobulinowych mutacje
somatyczne. Z tych komórek, w wyniku dalszych eta-
Ryc. 5.17. Komórka dendrytyczna grudki (FDC)
pów i selekcji, komórki pla-
swymi wypustkami limfocyty B
zmatyczne oraz limfocyty B (patrz
Ogromny z rozwojem mikroskopii dwu-
fotonowej losów poszcze- a prezentowanych antygenów zachowana
gólnych limfocytów, wybarwionych odmiennymi barwnikami jest w formie natywnej (nie zmienionej). Komórki
fluorescencyjnymi , w organizmie (np. w limfa- dendrytyczne grudek chemokin
tycznym). Badania naukowe te CXCLl 3 (BLC), do grudek limfo-
techniczne dotychczas w zachowanie
cyty B oraz limfocyty Tfh. Ponadto FDC
limfocytów podczas odpowiedzi immunolo-
gicznej . Interakcja limfocytów B i T na granicy grudki przypo- oksysterole, co tworzy w grudki gradient
mina tango Obie komórki do siebie przyle- tych - na
nawet przez kilka godzin. limfocyt T wtula grudek, a najmniej w ich oraz w strefie jasnej
w liczne welonowate wypustki, przypomina- Pojawienie receptora
sukni. i z EBI2 na powierzchni limfocytów B
6 µmis, limfocyt B zawsze prowadzi, za partnera.
z nabyciem do opuszczenia grudek przez
Co pewien czas, dochodzi do odbijania partnerki, gdy inny lim-
focyt T rozpoczyna taniec. Niekiedy limfocyty B nawet te komórki.
z dwoma partnerami. Podczas tanga partnerzy do siebie, FDC charakterystyczne wypustki.
tajne informacje (w postaci po immunizacji wypustki te i
cych), a nawet (cytokiny uwalniane do synapsy sferyczne lub elipsoidalne zgrubienia
immunologicznej , tylko dla odpowiedniego partnera). ce na obrazach z mikroskopu elektronowego wy-
sznura korali. Struktury te, bogate w receptory
5.6.1.1. Grudkowe komórki dendrytyczne (FDC) dla fragmentów Fe oraz dla
Grudkowe komórki dendrytyczne pochodze- odpowiedzialne za an-
nia mezenchymalnego i nie wiele wspólnego tygenów prezentowanych limfocytom B i
z komórkami dendrytycznymi, których prekursory jako pokryte kompleksami immunologicz-
w szpiku. Nie a antygeny, które nymi lub inaczej - iccosomy (immune complex co-
z zatok lub ated bodies) (ryc. 5.18). FDC wiele in-
z powierzchni do grudki limfocytów hibitorów proteaz, takich jak al-antytrypsyna, które
B. Na komórki te receptory dla fragmentu antygenów prezentowanych
Fe IgG (FcyR) i dla C3 (CD21/ limfocytom B. Dlatego kompleksy anty-
CR2, CD35/CR1). W FDC gen w grudkach limfatycznych przez
zlokalizowane niemal w strefie jasnej. bardzo okres (szacuje nawet wiele lat).
limfocyty B (rzadziej limfocyty Tfh) swymi Wydaje antygeny w iccosomach
dendrytycznymi i welonowatymi wypustkami (ryc. rozpoznawane przez BCR limfocytów B (centro-
5.17). MHC, cytów), a endocytozie i degradacji.
BCR /
FcyRIIB
aktywacja fragmentacja
limfocytu B w endosomach
Ryc. 5.18. etapy rozwoju odpowiedzi humoralnej w grudce. Komórki dendrytyczne grudek (FDC) na swojej powierzchni
iccosomy kompleksami immunologicznymi antygeny prezentowane limfocytom B. Antygen rozpoznawany jest
przez BCR, a do aktywacji przekazywany jest przez Iga i lg~ oraz kostymulu-
kompleks, w którego innymi receptory dla iC3 b, C3dg oraz C3d (CD21/
CR2). one aktywowane antygen w kompleksie iccosomów (A). Antygen jest
endocytowany (B), a z niego peptydy prezentowane limfocytowi Trn w z MHC klasy II (C)
z nich peptydy pre- limfocytów B w komórki

zentowane limfocytom Tfh w z ci lub komórki pla-
kami MHC klasy II. zmatyczne.
5.6.1.2. Powstawanie 5.6.1.2.1. Dojrzewanie powinowactwa

w grudkach Intensywnie centroblasty stre-
w wyniku intensyw- W genów
nej proliferacji dziewiczych limfocytów B, zwanych immunoglobulinowych tych komórek
centroblastami. te oligoklonalne, to zna- w genach Jl), na skutek AID (activa-
czy w wyniku zaledwie kilku tion-induced cytidine deaminase), dochodzi do
limfocytów B ( 1 do 5 komórek). to prawdopodob- powstawania mutacji somatycznych
nie najszybciej komórki - ich 3.3.2.3). celem tych mutacji jest
cykl komórkowy trwa zaledwie 6- 8 godzin. W nie powinowactwa do antygenu, to w ich
kach innymi jest zmniejszenie tego powinowac-
zjawiska: twa, a nawet utrata do rozpo-
powstawanie mutacji somatycznych w genach im- znawania antygenu. Warto dziewicze
munoglobulinowych, limfocyty B
selekcja komórek antygen z naj- antygen z powinowactwem.
powinowactwem, Dopiero w wyniku mutacji punktowych
klas wytwarzanych do powstania przypadkowych zmian w sekwencji
kompleksy
immunologiczne
/
* brak rozpoznania
antygenu/apoptoza
powrót do strefy
ciemnej w celu
dojrzewania
--------------------+
powinowactwa
redagowanie
receptora
TCR nie rozpoznaje
antygenu - limfocyt B
ulega apoptozie
centroblasty
• bardzo intensywna proliferacja
• mutacje somatyczne w genach lg
Ryc. 5.19. Procesy w limfatycznego
genów immunoglobulinowych, a do wyse- antygenu przez BCR prowadzi do jego endocytozy,

lekcjonowania takich „mutantów", które degradacji, a pre-
lepiej antygen. Zadaniem roz- zentacji peptydów przez MHC klasy II
jest wytworzenie jak liczby limfocytom Tfh (ryc. 5.14). najefektyw-
limfocytów B zdolnych do syntezy nie- niej antygeny endocytowane przez takie limfo-
znacznie ale cyty B, które w wyniku mutacji somatycznych dys-
cych z tego samego zestawu segmentów genów VLJL BCR o powinowactwie.
i VHDJH zdolnych do rozpoznawania antygenów z jak powinowactwo BCR do antygenu jest lub
powinowactwem. do utraty rozpoznawania antygenu,
Centroblasty po serii mutacji somatycznych wówczas limfocyty B apoptozie.
do strefy jasnej Interakcja limfocytów B z Tfh jest w tym etapie
i wówczas jako centrocyty (ryc. 5.19). kilku minut). Prawdopo-
Tu dochodzi do kontroli wytwo- dobnie jest to dodatkowy czynnik selekcyjny - tylko
rzonych W kontroli tej sekwencyjnie skuteczna prezentacja antygenu stwarza
FDC oraz limfocyty Tfh. Najpierw cen- uzyskania przez limfocyty B odpowiednich sygna-
trocyty swoistego antygenu w iccosomach aktywacyjnych. dostarczane
na wypustkach FDC. Rozpoznanie przez CD154 (na powierzchni limfocytów
Tfh) z CD40 na powierzchni limfocytów nownie do strefy jasnej , w której

B (ryc. 5.19). Obok kontaktu limfo- antygen z FDC i go limfocytom Tfh. Taki
cyty Tfh rozwój odpowiedzi humoralnej cykl wielokrotnie (ryc. 5.20),
poprzez wydzielane cytokiny. nich i komórek, których
niej sza wydaje IL-21. Dodatkowo limfocyty Tfh powinowactwo do antygenu nawet setki
inne cytokiny, w przebiegu odpo- razy! W niektórych limfocytach B dochodzi
wiedzi Th2 jest to IL-4, natomiast podczas jednak do ponownej ekspresji genów dla RAGJ
odpowiedzi typu Thl jest IFN-y. Cytokiny i RAG2
nie tylko limfocytów B, ale rów- genów immunoglobulinowych (wymiana segmen-
klas i wytwarzanie tów V w locus dla lekkiego). Proces ten
Pod IL-4 dochodzi do jest jako redagowanie receptorów.
klas wytwarzanych na IgE, w wyniku mutacji somatycznych
natomiast IFN-y indukuje wytwarzanie lgG 1. oraz redagowania receptora BCR zdolne do rozpo-
Nawet te limfocyty, które w wyniku mutacji soma- znawania antygenów. Takie autoreaktywne limfocyty
tycznych BCR o powino- Bz w z
wactwie do antygenu, do strefy ciemnej lub Niemniej komórki te szanse
Limfocyty B do dalszego funkcjonowania potrzebu-
Komórki te nadal intensywnie
bowiem kolejnego który musi im dostarczony
w ich genach immunoglobulinowych poprzez limfocyty Tfu. Peptydy z endocytowanego au-
kolejne mutacje, po czym komórki te po- toantygenu zaprezentowane autoreaktywnemu
komórka limfocyty B
plazmatyczna
rozpoznanie Ag
I przez limfocyt Th
t
prezentacja Ag
limfocytom Th
t apoptoza
i
endocytoza A_i]
t
prezentacja Ag mutant o mutant o
przez FDC powinowactwie do Ag powinowactwie do Ag
1/ redagowanie
receptora
Ryc. 5.20. Losy limfocytów B, w których dochodzi do powstawania mutacji somatycznych w genów immunoglobulinowych
limfocytowi Tfu. Szansa, w tym samym miejscu Tabela 5.3. Niektóre mitogeny limfocytów
dwa autoreaktywne limfocyty, jest na nie-
Mitogen Limfocyty
wielka. Jest to kolejny punkt kontrolny w limfocytów B,
T B
odpowiedzialny za utrzymanie tolerancji wobec autoantygenów.
Konkanawalina A (ConA) +
Ostatecznie centroblasty w roz- Fitohemaglutynina (PHA) +
w kierunku komórek Mitogen (PWM) + +
plazmatycznych anty-CD3 +
albo w kierunku limfocytów B Komórki anty-Ig +
plazmatyczne do szpiku,
zowych i do gdzie wytwarza- 5. 7.2. Superantygeny
odpowiednich klas. Proces ten jest
niezwykle efektywny. Jedna komórka plazmatyczna O ile dany antygen reaguje tylko z limfocytami T
wytwarza nawet do dwóch na klonu - TCR z okre-
Limfocyty B a i ~' o tyle superantygen jest
naczyniami limfatycznymi, do zdolny do pobudzenia wielu klonów limfocytów.
i do kolejnych obwodowych lim- Nie reaguje on bowiem z unikatowym miejscem
fatycznych. Populacja tych komórek jest relatywnie antygen receptora TCR, utworzonym przez
przez kolejnych lat. Wydaje obydwa lecz tylko z odcinkiem V
jednym z czynników te komórki przy cha~ rzadziej a , i to zjego
jest nieustanne pobudzanie ich receptorów typu (ryc. 5.21). on te wszystkie klony
TLR przez PAMP (pathogen-associated limfocytów T, które TCR z danym
molecular patterns) bakterii jelitowych - od w TCR
w niewielkich do organizmu. Komórki pla- a, i to zarówno limfocyty T CD4+, jak i limfocyty T
zmatyczne po opuszczeniu limfatycznych CD8+. superantygenu na limfo-
do szpiku. Te z nich, które pocyt T jest antygenu
w Peyera, IgA i mitogenu, ten ostatni z kolei
w MALT 15.1). kilka - wszystkie lub przynajmniej limfocytów
tygodni, po czym z nich ginie. T. Nieoczekiwanie, pobudzone przez superantygeny
W szpiku utrzymuje niewielka populacja do proliferacji limfocyty T w stan
komórek plazmatycznych, które przez wiele anergii, a nawet Superantygeny wytwarzane
lat Ich przez niektóre bakterie, szczególnie gramdodatnie,
jest od cytokin BAFF, IL-6, CXCL12 oraz mikoplazmy, wirusy, a nawet
APRIL wydzielanych przez komórki szpiku. Superantygeny nietypowo
z MHC klasy II, nie
5.7. MITOGENY I SUPERANTYGENY [_ limfocyt T

I
5.7.1. Mitogeny TCRa co. Cp TCR~
antygen pobudza do proliferacji na
mniej 1% danej populacji limfocytów. J DJ
jednak tak zwane mitogeny limfocytów, które antygen C)
w stanie limfocytów vo. Vp z

T lub B (tab. 5.3), na wiele ich klo-
UJ
nów. Mitogenami limfocytów niektóre lektyny - o..
:::>
wybiórczo glikoprotein
MHC
i glikolipidów powierzchniowych wielu komórek.
one pochodzenia np. fitohemaglutynina komórka antygen
(PHA), konkanawalina A (Con A), mitogen
ki (pokeweed mitogen - PWM), a pochodzenia Ryc. 5 .21. superantygenu z powierzch-
bakteryjnego, np. lipopolisacharyd (LPS). receptora antygen limfocytu Ti MHC
5. 7. Mitogeny i superantygeny 83
z rowkiem z lecz, bez poznane superantygeny limfocytów B,

nej obróbki, z które z receptorami immunoglobulinowymi
superantygeny z nieco innym miej- poza klasycznym miejscem antygenu. Jednym
scem tych Niektóre z nich, np. gronkow- z tych superantygenów jest gronkowcowe A.
cowa enterotoksyna B, z
kami MHC klasy I.
Literatura polecana
Superantygenem paciorkowcowe
M, a wspomniane enterotoksyny 1. Schrami B.U., Reis de Sousa C. Defining dendritic cells.
gronkowcowe. one zatrucia po- Curr. Opin. lmmunol. 2015 ; 32: 13- 20.
2. Stern L.J., Santambrogio L. The melting pot of the MHC II
karmowe, a nawet a ich wyni-
peptidome. Curr. Opin. lmmunol. 2016; 40: 70- 77 .
ka innymi z obficie wydzielanych 3. Van Endert P. Intracellular recycling and cross-presentation
cytokin przez pobudzone limfocyty T, np. IFN-y, by MHC class I molecules. Jmmunol. Rev. 2016; 272: 80- 96.
IL-2, a przez komórki antygen, 4. Vartabedian V.F., Savage P.B. , Teyton L. The processing and
np. TNF-a, IL-I, IL-6 i IL-12, superantygeny presentation oflipids and glycolipids to the immune system.
lmmunol. Rev. 2016; 272 : 109- 119.
obydwa typy komórek.
AKTYWACJA LIMFOCYTÓW
Aktywacja limfocytów jest jednym z najwazmeJ-

szych procesów w antygenu przez
receptor antygen
niej dziewiczy lub spoczynkowy limfocyt, rozpozna-
l
limfocytu (TCR lub BCR}
swoisty antygen, w wiele
?'i??'i?1?1?1?1?1?1??'i?1?1?
komórek efektorowych do eliminacji tego ?lb&bbbbbbbbbbbbbbbbbb bbbbbbbbbbbb&b!~?\?l;>??I?
antygenu. aktywacja limfocytów o oMMM
u skutecznej odpowiedzi przeciw patoge- aktywacja niereceptorowych kinaz tyrozynowych
nom, a jej defekty wielu typów niedo-

borów
aktywacja adaptorowych, kaskada kinaz MAP
Aktywacja limfocytów jest procesem
W ogólnym zarysie pierwszym etapem aktywacji
jest rozpoznanie swoistego antygenu przez receptor aktywacja czyn ników transkrypcyjnych
antygenowy limfocytu (TCR lub BCR), po którym
limfocytu,
kaskada zj awisk molekularnych
na zmiany w fenotypie
komórki. Ostateczny wynik rozpoznania antygenu za-
l
transkrypcja genów
z procesem aktywacji
od dodatkowych czynników, takich jak
lub inhibitory aktywacji. i cytoplazma
Etapy kaskady aktywacji w limfocytach T i B AKTYWACJA LIMFOCYTÓW
G
w ogólnym zarysie podobne (ryc. 6.1 ). W trakcie
skutecznej aktywacji limfocyty
do fazy G 1. Morfologicznie obserwuje
szenie komórki,
z fazy GO
' +\
0 +
komórkowego, charakterystyczne zmiany jego • •
••• yy
chromatyny oraz pojawienie Intensywnej cytokiny
proliferacji towarzyszy w komórki
efektorowe, których rodzaj , w wypadku
limfocytów T CD4+, od dodatkowych czyn- Ryc. 6.1. Ogólny schemat etapów przekazywania do
ników, takich jak cytokiny lub interakcje aktywacji limfocytów Ti B
6.1. Aktywacja limfocytów T 85
Po eliminacji antygenu aktywacja limfo- 6.1. AKTYWACJA LIMFOCYTÓW T

cytu jest w nah1ralny sposób wygaszana.
limfocyty T fe-
Niektóre takie jak superantygeny lub mitogeny,
notyp tak zwanych komórek spoczynkowych i
inicjowania kaskady aktywacji bez uprzednie-
go rozpoznania swoistego antygenu . Przyczyny tego zjawiska limfocytów dziewiczych (na1ve ).
omówione w podrozdziale 5.7. W technice laboratoryjnej one aktywacji, aby w odpowiedzi immu-
uzyskuje limfocytów T za nologicznej. Aby to limfocyt musi otrzy-
kulek sefarozowych anty-CD3 co najmniej dwa, a optymalnie trzy
i anty-CD28.
do aktywacji (ryc. 6.2). Pierwszy pochodzi z rozpo-
brak rozpoznania swoistego

antygenu
A
BRAK
AKTYWACJI
IN%iWI
T adhez~ne
CD4
C
, / I 2
'·------,.I\ / r ®\
~C \ \
I
I
\l
\\ ,i CD28
\\ \
\ l
\ I
\~\
\
·,.
NIMI
CD80/ -......... _, ... ________________... -
CD86
Ryc. 6.2. dodatkowych w aktywacji limfocytu T. aktywacja limfocytu T wymaga otrzymania od komórki
antygen APC co najmniej dwóch przekazywanego przez TCR (pierwszy i ko-
(drugi Trzeci dostarczony przez cytokiny. A. Brak przekazania przez TCR nie
zmian morfologicznych i w limfocycie T. B. antygenu przez TCR bez kostymulacji
stan anergii. C. antygenu przez TCR wraz z i cytokin prowadzi do
aktywacji limfocytu T
86 6. Aktywacja limfocytów
znania antygenu przez TCR, drugi z ko- takie jak fosfatazy i CD43. Ko-
stymulu Proces ten modyfikowany jest przez lejne TCR-MC na obwodzie
trzeci na z receptorów kontaktu komórkami i w dojrzewania
dla cytokin. W do komórek dziewi- synapsy immunologicznej one w kie-
czych limfocyty w stanie aktywacji Gak runku jej centrum. Zgromadzone w TCR-MC
limfocyty tylko pierw- kinazy
szego aby oraz siebie nawzajem,
z powierzchni komórki. Tak synapsa im-
munologiczna jest w stanie pocho-
6.1.1. Rozpoznanie antygenu przez TCR
z TCR, nawet przy antygenu
Warunkiem aktywacji dziewiczego limfocytu T jest na powierzchni komórki APC.
jego kontakt z rozpoznania przez TCR antygenu
APC (antigen-presenting cell), z udzia- prezentowanego w MHC nie przestaje
MHC swoisty dla niego antygen. Od- kiedy pod jak minimalne konforma-
bywa to w obwodowych cyjne antygenu na drastycznie odpo-
limfatycznych, np. w limfatycznych, do któ- wiedzi limfocytu. Proces „wyzwalania" (trige1Ting) receptora
TCR jest po 4 sekundach obserwuje wy-
rych limfocyty poprzez z wy-
fosforylacji kompleksu TCR, po 7- 8 s wy-
sokim (HEY). antygenów, twarzanie drugiego (second messengers),
które do organizmu, dociera do a po 10 s lokalne zmiany w cytoszkielecie komórki. nie
obwodowych limfatycznych na powierzch- jest jednak do jasne, jaki mechanizm zmian w
ni komórek APC. W tych limfocyt wcho- kompleksu TCR u podstawy przekazania sygna-
dzi w kontakt z kolejnymi komórkami przez limfocytu po swoistego
antygenu. Istnieje kilka modeli to
APC,
zjawisko, innymi model zmian konformacyjnych w ob-
TCR z MHC swoisty dla nie- TCR, model TCR jako mechanorecepto-
go antygen. O rodzaju MHC (klasy I lub ra czy model sekwestracji (CD45
II), z którymi limfocyt T wchodzi w de- i CD148). Niektóre z tych modeli nie siebie nawza-
cyduje na limfocycie CD8 lub jem i zjawiska przez nie opisane równocze-
CD4. zajdzie rozpoznanie antygenu, limfocyt w trakcie TCR ze swoistym antygenem.
Ustalono, limfocyt cytotoksyczny
przywiera mocniej do komórki APC i która na swojej powierzchni prezentuje zaledwie
kolejne etapy aktywacji, które two- 1- 1O swoistych kompleksów antygen- MHC, natomiast pomoc-
rzenie synapsy immunologicznej (IS) limfo- nicze limfocyty T i cytokiny w odpowie-
cytem T i APC. Czasem to two- dzi na 50- 100 takich kompleksów. Przy
rzone jest w trakcie ruchu komórek i nosi wówczas antygenu TCR-MC tak zwane „mi-
krosynapsy" z adhezyjnymi.
kinapsy immunologicznej .
forma synapsy immunologicznej po-
wstaje w kilku- kilkunastu minut od rozpozna-
6.1.2. Synapsa immunologiczna
nia przez TCR swoistego antygenu. W jej
przez TCR swoistego antygenu prowa- trzy obszaiy kompleksów
dzi do powstania mikroskupisk aktywacyjnych (supramolecular activation clusters - SMACs), od-
(TCR-MC -TCR microclusters) (ryc. 6.3). W w adhezji komórkowej i przekazywa-
TCR-MC, oprócz samego receptora TCR z komplek- niu (ryc. 6.4).
sem CD3 i CD4 lub CD8, od W centrum synapsy (cSMAC) zgrupowane
strony komórki kinazy LCK (lymphocyte- receptory TCR wraz z CD3, CD4 lub CD8,
-specific protein tyrosine kinase) i ZAP-70 (zeta-cha- kompleksy MHC, ko-
in-associated protein kinase 70), adaptorowe i ich ligandy (CD28/CD80), a od strony
LAT (linker for activated T cells) i SLP-76 (SH2- limfocytu cytoplazmatyczne
-containing leukocyte protein), GADS (Grb2-related nikowe, takie jak kinazy LCK, FYN i PKC-0 (protein
adaptor downstream of Shc ), GRB2 (growth factor kinase C-0). Wiadomo, stworzenie cSMAC
receptor-bound 2) oraz odpowiedzialne za re- twia utrzymanie
cytoszkieletu (np. VAV i NCK - noncata- z receptorów np. CD28, szczegól-
lytic region of tyrosine kinase). Z TCR-MC ne dla podtrzymania aktywacji przy
usuwane przekazywanie antygenu. Z drugiej strony, cSMAC stanowi
CD43
TCR/CD3
A CD4/CD8
A jjjj jjjjj !!::• j jjjjjjj
fosfata za
T
cytoplazma
limfocytu T
mikrodomena
C043
B
cytoplazma
mikroskupisko limfocytu T
aktywacyjne
Ryc. 6.3. Porównanie z przekazaniem z TCR (A) w komórkowej spoczynkowego limfo-

cytu T oraz (B) na wczesnym etapie aktywacji limfocytu po stworzeniu mikroskupiska aktywacyjnego
miejsce endocytozy i degradacji kompleksów TCR, ka ADAP (adhesion and degranulation-promoting

a sekrecji TCR. adapter protein) i talina, które
Niewykluczone, w wypadku silnego akty- limfocytu z antygen.
antygenu, silna kostymula- Najbardziej obwodowo dy-
cja) jest to mechanizm limfocyt przed nad- stalny - dSMAC CD43 i nie-
Do przestrzeni cSMAC wydziela- które fo sfatazy, które
ne cytokiny po aktywacji limfocytu. w przekazywaniu W przebiegu aktywacji
Bardziej na synapsy znajduje pery- limfocytu T w synapsy immunologicznej
feryjny pSMAC, odpowiedzialny limfocytu, ta-
za utrzymanie adhezji limfocytem T a ko- kie jak CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated
APC. W kompleksów w pSMAC antigen 4, CD 152) lub PD-1 (programmed death-1 ,
adhezyjne (LFA-1 , VLA-4), CD279).
APC
CD58/
COBOi
CD2
synapsa
immunologiczna
limfocyt T
Ryc. 6.4. Schemat w synapsy immunologicznej. obszarem jest cen-

trum (cSMAC) z receptorami TCR kompleksy MHC, oraz
komórkowymi Obwodowy synapsy (pSMAC) zawiera adhezyjne. W dystalnej
(dSMAC) o
6.1.3. limfocyt T nych (regulowanych przez CSK), a kina-

zy ZAP-70 i SYK (spleen tyrosine kinase) z rodziny
Przekazanie do limfo- kinaz SYK-podobnych oraz kinaza ITK (inducible T
cytu T jest z tego w kom- cell kinase) z rodziny kinaz TEC (1yc. 6.5).
pleksie TCR. jednak ten Kluczowe znaczenie we wczesnym etapie prze-
modulowany przez wiele innych kazania ma fosforylacja reszt tyrozynowych
czek, co omówiono w dalszej rozdziah1. w sekwencji ITAM (immunoreceptor tyro-
sine-based activation motif). Sekwencje te znajdu-
6.1.3.1. Wczesny etap przekazania z TCR w
i rola adaptorowych CD3, po jednym w y, o, E i trzy
antygenu i MHC przez w z (ryc. 6.6). Ufosforylowane
a i kompleksu tyrozyny sekwencji ITAM miejsca
TCR przekazanie do dla kinazy ZAP-70 (ryc. 6. 7). Kinaza ta jest
trza komórki. W procesie tym znaczenie ma na do dojrzewania tymocytów w grasi-
fosforylacja jednak kompleks TCR nie ma cy i aktywacji obwodowych limfocytów T.
enzymatycznych. jest Rezultatem aktywacji kinaz tyrozynowych jest
niereceptorowych kinaz tyrozynowych, takich uruchomienie kaskady odpowiedzialnych za
jak: kinazy LCK i FYN z rodziny kinaz SRC-podob- dalsze przekazanie sygnah1 do komórki.
rodzina kulamy receptorami powierzchnio-

kinaz struktura wymi a które w dalszym
kinazy SYK- N'
przekazywaniu Aktualnie opisanych jest
podobne SH2 SH2 wiele adaptorowych, zarówno pozytywnych,
SYK, ZAP jak i negatywnych regulatorów aktywacji komórek.
adaptorowe, na CBL (casitas
kinazy TEC-
podobne SH3 1 - - -~ SH2 B-lineage lymphoma), wzajemnie
ITK
kinazy SRC- 6.1.3.2. szlaki przekazania

podobne SH3 SH2 do aktywacji
FYN , LCK Y505 W procesie przekazywania
kinazy CSK- do aktywacji limfocytu T odgry-
podobne SH3 SH2 ~ dwa rodzaje szlaków. Pierwszy z nich zostaje
CSK przez metabolizm fosfatydyloino-
zytolu (PI) w komórkowej (ryc. 6.10) i
Ryc. 6.5. Schemat budowy kinaz tyrozynowych
z od wapnia kinaz i fosfataz.
w aktywacji limfocytu. Rola poszczególnych domen: SH (SRC
homology) 1 - domena katalityczna odpowiedzialna za aktyw- W drugim z nich dochodzi do uaktywnienia
kinaz; SH2 - domena sekwencje o GTPaz, a do przekazania
peptydowe ufosforylowane tyrozyny lub fosfatydy- za kaskad tak zwanych kinaz
loinozytol; SH3 - domena o szczególnym powinowactwie do se- aktywowanych przez mitogen (mitogen-
kwencji o proliny; PH (pleckstrin homology) - -activated protein kinases - MAPK).
domena odpowiedzialna za innymi z fosfo-
lipidami komórkowej. MA - reszty kwasu mirystylowego
6.1.3.2.1. Szlaki z metabolizmem
fosfatydyloinozytolu
z nich do tak zwanych adapto- Po rozpoznaniu antygenu przez TCR fosfolipaza C-y
rowych, zarówno z (PLC-y) w krótkim czasie przemieszcza w
(np. LAT; ryc. 6.8), jak i cytoplazmatycznych (np. kompleksu TCR, gdzie ulega aktywacji poprzez fos-
SLP-76; ryc. 6.9). adaptorowe nie z kinaz tyrozynowych. Skutkiem
enzymatycznych, za to jako mole- aktywacji jest katabolizm fosfolipidów ko-
mórkowej (difosforanu fosfatydyloinozytolu, PIP2),
w rezultacie którego drugiego
a. TCR 13
drugiego
w tym procesie 1,4,5-trisfosforan inozy-
tolu (IP3) oraz diacyloglicerol (DAG), co
schematycznie przestawione na rycinie 6.11.
Rola IP3 polega na uwolnieniu jonów wapnio-
komórkowa wych z magazynów.
nie z kalmoduliny aktywowana jest fosfa-
MMM& taza serynowa - kalcyneuryna. doce-
L-J---- --,---, y
X lowymi dla kalcyneuryny czynniki transkrypcyjne
X
Ul z rodziny NF-AT (nuclear factor of activated T cells).
T Czynniki te w spoczynkowych limfocytach T znaj-
X (6-8)
w cytoplazmie. Po aktywacji (defosforylacji)
A y
X
przez do
X komórkowego, gdzie z AP-1
cytoplazma Ul
(activator protein- I) kompleks istot-
w transkrypcji genów ekspresji
Ryc. 6.6. sekwencji ITAM (kolorowe
w aktywowanym limfocycie T. Do genów takich zali-
ty) w kompleksu CD3 z receptorem TCR.
ITAM utworzona ogólnego wzoru YXXI/L X(G-s) YXXI- cza geny cytokin (IL-2, IL-4, IFN-y, GM-CSF, IL-
/L (Y - tyrozyna, 1/L - izoleucyna/leucyna, X - dowolny ami- 3, IL-13 , TNF-a) oraz powierzchniowych
nokwas) (CD25, FASL, CD154, CD69).
A B
komórka antygen komórka antygen
9 9? ?9? ??9?99?9 ?9999 99? ?99 99?????9?9?9

&&&&&&&&&&&&&&&&& 666&&&&&& &&&&&&&&&&&&&&&&&
MHC MHC
8&
komórkowa
?????m 9?9?99??9999
&MMMMM&
MM! ~~!
LC:(_____/
®
cytoplazma cytoplazma
limfocytu T limfocytu T
C D
komórka antygen komórka antygen '

li
'Y c
komórkowa
?9 99999?9?
& &&&&&&&&&&&&
CD3
cytoplazma cytoplazma
limfocytu T limfocytu T
Ryc. 6.7. Sekwencja na etapie aktywacji limfocytu T
Drugi z wymienionych DAG, bez- 6.1.3.2.2. GTPazy i kaskady kinaz MAP

aktywuje kinazy serynowo-treoninowe Niektóre z kinaz i adaptorowych w
z rodziny PKC, z których znaczenie w ob- synapsy immunologicznej z kom-
synapsy immunologicznej ma PKC-0. Odgry- pleksu TCR do kaskad kinaz MAP.
wa ona w aktywacji czynników NF-KB zwykle
(nuclear factor KB), AP-1 i NF-AT. zania i defosforylacji GTP. tych bia-
LAT, pp36/38
cytoplazma
limfocytu T
Ryc. 6.8. adaptorowe LAT jest istotnym elementem w przekazywaniu z kompleksu TCR. Kompleksy tworzone przez
to do przekazania za szlaków z PLC-y i Grb2-----+MAPK
lek jest forma z G1P, dlatego czynniki pierw kinazy MAPKKK (kinaza kinazy fosforylu-
ich (GTPase ac- MAPK), potem MAPKK (kinaza
tivating proteins - GAPs) inhibitorami przekazy- MAPK), a ogniwem kaskady jest MAPK
wania a czynniki (kinaza MAP). GTPaz w procesie aktywacji
GDP na GTP (tak zwane czynniki wymiany, exchan- limfocytów T
ge factors) - stymulatorami. z aktywowanych do rodziny RHO (RAC-1 i CDC42) oraz
GTPaz przekazywany jest przez kaskady kinaz sery- ka z rodziny RAS. z aktywowanych GTPaz
nowo-treoninowych do komórkowego - naj- przekazywany jest przez kaskady kinaz serynowo-
-treoninowych do komórkowego (ryc. 6.12).
W wyniku przekazania tego eks-
presja licznych genów z lim-
focytu (ryc. 6.13).
LAT, pp36/38
6.1.3.3. Zmiana fenotypu limfocytu T w wyniku
!m! ! L !!!!!!!!!!!!!!!!!!w aktywacji
W wyniku przekazania z synapsy immuno-
logicznej do limfocytu T
® w czasie indukcja ekspresji szeregu genów
nych do proliferacji limfocytu i jego
(+) w Niektóre geny indukowane
w aktywowanym limfocycie T w pierwszych
24 godzin podane na rycinie 6.14. Po
od cytokin aktywowany
limfocyt T w kierunku konkret-
cytoplazma nej subpopulacji efektorowej (np. Thl/2/17) - opisa-
limfocytu T
no to w rozdziale 9. Cytokiny
Ryc. 6.9. Rola SLP-76 jako adaptora w trakcie przeka- na limfocytów po procesu
zywania z kompleksu TCR. RIAM - RAPl-GTP inte- aktywacji. Na IL-2 pro-
racting adapter molecule; SKAP-55 - SRC-kinase associated i czas aktywowanych limfocytów
phosphoprotein T (ryc. 6.15).
9??????????9????99?? ?????999???9????9????? ???99????9????999?? ?????99???9

1Pt(4,5)-P2 1 IPl (3,4 ,5)-P31 1Pt(3,4)-P21 Ryc. 6.10. Przemiany fosfatydyloinozyto-
lu (PI) w komórkowej
A&&&&&&&&&A3&&&&3&&&A33&&&AA
A& 3&&&3&&&&33&&&!3&66 &3&&&&&&&&&3&&&&3 &&&&&& podczas przekazywania z recepto-
(-) rów antygen limfocytów
komórkowa SHP-1 ____. PLC-y
T lub B. PI(4)-P - 4-fosforan fosfatydy-
loinozytolu; PI( 4,5)-P2 - 4,5-bisfosfo-
ran fosfatydyloinozytolu ; PI(3,4,5)-P3
§] IDAGI - 3,4,5-trisfosforan fosfatydyloinozytolu ;
i
t[ca 2+1
! PI(3 ,4)-P2 - 3,4-bisfosforan fosfatydylo-
inozytolu ; SHP-1 - fosfataza tyrozynowa
(SH-containing tyrosine phosphatase-1);
AKTYWACJA SHIP - fosfataza inozytolowa (SH2-conta-
LIMFOCYTU
ining inositolphosphatase); PI-3K - kinaza
3-fosfatydyloinozytolu
Ryc. 6.11. Rola kinaz C

(PKC) w aktywacji limfocytu
6.1.4. powierzchniowe limfocyt niejako „sprawdza", czy ma ulec

na proces aktywacji limfocytów T aktywacji.
zarówno jak
Synapsa immunologiczna jest miejscem kon- ce, zwykle mianem punktów kontrolnych
troli przekazywania z kompleksu TCR.
Inicjatorami tej kontroli zwykle po-
wierzchniowe: oraz Za- 6.1.4.1.
chowanie odpowiedniej równowagi Jak wspomniano, aktywacja limfocytu T za-
niem obu tych rodzajów jest niezmiernie chodzi dopiero po otrzymaniu przez niego dwóch
dla odporno- - z TCR i z
Ostatnio na tej bazie koncepcja Typowymi takich par
punktów kontrolnych CD28-B7.1 (CD80) lub CD28-B7.2 (CD86), które
(immune checkpoints ), nazwanych tak, za ich w szlaku
+
ERK1 /2
-
...---- + ---_.
MEK1 /2 MKK-7/MKK-4
+
JNK 1/JNK 2/JNK 3
MKK-7/MKK-4
+
p38a., p, y, o
\ ! ! / !
TCF JUN ATF2 CHOP- 1
GE) EGR1 NF-AT4 MEF-2
ELK-1 NF-ATc ELK-1
'-.~
BCL-6 ELK-1 SAP-1
SMAD4 NF-ATc2
STAT4 PHAS-1
MKK- 1 RAF MAPKKK HSF1 MEFZC
PAX6
STAT1
MKK-4/MKK-7 MEK-1/MEK- 2 MAPKK MAX/MYC
MK2,3
ETS1
cytoplazma JNK 1/JNK 2/JNK 3 ERK-1/ERK-2 MAPK

limfocytu T
Ryc. 6.13. Zestawienie czynników transkrypcyjnych, które
Ryc. 6.12. Schematyczne przedstawienie przekazywania sygna- aktywowane przez poszczególne kaskady kinaz MAP w trakcie
za GTPaz, RAS i rodziny RHO . Do aktywacji limfocytu T
aktywacji RAS w trakcie przekazywania do
trza komórki przyczynia jego do kompleksu
adaptorowego GRB2 lub SHC i czynnika wymiany SOS ekspresji podjednostek a i receptora dla IL-2 i li-
gandu dla CD40.
Oprócz szlaku CD28 - CD80/86 opisano szereg par
w procesie kostymulacji. CD28 przypuszczalnie
puje konstytutywnie na 30- 50% ludzkich limfocy- o nieco mniejszym znaczeniu w procesie amplifikacji
tów CD8+ i 95- 100% CD4+. Samo z TCR. one bardziej na
CD80/86 do CD28 na spoczynkowych procesy stanu aktywacji czy
limfocytach T jedynie niewielkie zmiany wania limfocytu w ta-
w komórce, przy równoczesnym przekaza- kich par pokazane na rycinie 6.16, a na
niu z TCR z CD28 w sposób 4-lBB (CD137), OX-40
wydzielanie IL-2 i limfocytów (CD134), ICOS (CD278) i CD27. Warto
T, a wydzielanie IL-4, IL-5, CXCL8 (IL-8), o roli adhezyjnych,
IL-13 , IFN-y, TNF-a i GM-CSF oraz takich jak CD2, LFA-1 lub ICAM-1.
IL-3 IL-4
sekrecja IFN-y IL-2 TGF-~
LT-u
IL-5 transferyna GM-CSF
IL-6
receptor
komórkowa
IL-2R dla transferyny
receptor
cytoplazma aktyna
dla glikokortykosteroidów
FOS NF-AT NF-KB
15 min 30 min 45 min 60 min 2h 4h 6h 12 h [czas]
Ryc. 6.14. Ekspresja genów indukowanych w aktywowanym limfocycie T w pierwszych 24 godzin oraz lokalizacj a ich produktów
w komórki lub poza
94 I 6. Aktywacja limfocytów
proliferacja proliferacja
krótki czas
limfocyt
komórki
Ryc. 6.15. Rola IL-2 jako trzeciego w aktywacji limfocytów. tej cytokiny jest do powstania populacji
sprawnych komórek efektorowych i komórek
6.1.4.2. na etapie indukcji, komórki APC

przed atakiem limfocytów. Ligandami dla PD-1
CTLA-4 (CD152) wykazuje u PD-Ll (CD274) oraz PD-L2 (CD273).
30% homologii w stosunku do CD28. Ligandami dla mórkowo za efekt przez PD-1 odpowiada-
CTLA-4 CD80 i CD86, jednak CTLA-4 fosfatazy z rodziny SHP (SRC homology
wykazuje 40- 100-krotnie powinowactwo do region 2 domain-containing phosphatase).
tych ligandów CD28. Podstawowym zadaniem Oprócz wymienionych
CTLA-4 jest procesu aktywacji w fa- nie na limfocytu
zie indukcji limfocytów T w obwodowych inne powierzchniowe: LAG-3 (lymphocyte ac-
limfatycznych. tivation gene-3) i TIM-3 (T-cell immunoglobulin and
mucin protein-3), a CD44 wraz z receptorem
limfocytu jest PD-1. Ekspresja PD-1 jest silnie indu- dla TGF-~ po galektyny 9.
kowana na aktywowanych limfocytach T, B i mono- Zrozumienie immunologicznych punk-
cytach. W cytoplazmatycznej PD-1 tów kontrolnych do w im-
zawiera motyw ITIM (immunoreceptor tyrosine-ba- munoterapii nowotworów, wykazano,
sed inhibition motif). Wydaje rola steczki takie jak CTLA-4 lub PD-1 odpowiedzialne
steczki PD-1 polega na hamowaniu proliferacji lim- za zahamowanie odpowiedzi przeciw komórkom
focytów T i wytwarzania cytokin. W nowotworn 5.5 i 24.3). Z drngiej stro-
do CTLA-4, PD-1 wydaje ny pochodne CTLA-4, abatacept i belata-
w wyhamowaniu mechanizmów efektorowych cept, próbuje w leczeniu chorób
limfocytu T komórki docelowej, ale autoimmunizacyjnych i transplantologii.
W limfocycie takim wytwarzanie IL-2 zmniejsza

20- 50-krotnie, IL-3 i GM-CSF - IO-krotnie, IFN-y
- 2-krotnie, ale np. wytwarzanie IL-4 pozostaje bez
zmian. Limfocyt w stanie anergii nie ulega aktywa-
cji po rozpoznaniu swoistego antygenu, nawet
otrzymuje równolegle
do aktywacji limfocytu dziewiczego.
Do przyczyn zjawiska anergii z jednej strony
na brak odpowiedniej kostymulacji przy
pierwszym rozpoznaniu antygenu przez limfocyt T
(ryc. 6.17B), z drugiej strony za taki stan rzeczy
odpowiedzialna struktura peptydu rozpoznawane-
go w MHC (ryc. 6. l 7C). W mo-
delach udowodniono, podstawie-
nie aminokwasów w peptydzie rozpoznawanym przez
TCR
limfocyt T do powstania peptydów
CD4 tylko (
lub nawet
limfocytu 4.1 ). Anergia na skutek bra-
ku kostymulacji jest jednym z podstawowych me-
chanizmów fizjologicznej tolerancji anty-
genów na obwodzie. Natomiast anergii
przez zmienione peptydy próbuje
w patogenezie chorób Dobrym
dem w wyniku mutacji wirusy (np.
HIV). na skutek mutacji nie
tylko brak ich rozpoznania przez akty-
wowane limfocyty T, ale poprzez
antagonistyczne, limfocytów T.
Stanem nieco podobnym do anergii jest wyczer-
panie ( exhaustion) - zwykle wsku-
tek stymulacji zapalnej. W stanie tym
limfocyty CTLA-4,
KOMÓRKA LAG-3, TIM-3 i/lub PD-I oraz innych, co zapobiega
LIMFOCYTT aktywacji tych komórek po rozpoznaniu
ANTYGEN antygenu.
rozpoznania antygenu
przez TCR apoptoza limfocytu T. Najbar-
Ryc. 6.16. Niektóre pary w inter- dziej spektakularnie proces ten przebiega
akcji limfocytu T CD4+z antygen w trak-
w trakcie selekcji tymocytów w grasicy,
cie prezentacji antygenu. Pary szczególnie
w tym procesie zaznaczone kolorowymi wiadomo, obwodowe limfocyty re-
na z TCR. tego
interakcja receptora FAS (CD95) na po-
6.1.5. Anergia, wyczerpanie apoptoza wierzchni limfocytu z ligandem (FASL). Taka
limfocytów T limfocytu nazywana jest AICD (activation-induced
cell death). Warunkami tego
Jak wspomniano przekazanie z kom- procesu jest antygenu przy równocze-
pleksu TCR nie zawsze musi do akty- snym braku czynników prozapalnych, których
wacji limfocytu (ryc. 6.17A). Jego w fizjologicznych warunkach cytokiny
limfocytu w stan anergii. o przeciwapoptotycznym.
A
APC
CD80/
/CD86
B C
APC
CD80/
/CD86
CD28fil
l,
9'9'm
uu nffirm9'9
~uu"'™""""'
limfocyt T limfocyt T
ANERGIA ANERGIA
lub lub
APOPTOZA APOPTOZA
Ryc. 6.17. Zjawiska do anergii lub apoptozy limfocytu T z rozpoznaniem swoistego antygenu przez TCR.
A. Rozpoznanie swoistego antygenu wraz z przez szlak CD80/CD86- CD28, w cytokin, prowadzi
do aktywacji limfocytu . B. Rozpoznanie swoistego antygenu bez kostymulacji prowadzi do anergii lub apoptozy limfocytu T. C. Nie-
wielka zmiana w strukturze antygenu po rozpoznaniu go limfocyt wchodzi w stan anergii lub ulega apoptozie
6.2. AKTYWACJA LIMFOCYTÓW B 6.2.1. limfocyt B

Pomimo zdecydowanych funkcjonalnych wy- We wczesnym etapie przekazywania sygnahl po roz-
limfocytami T i B, w sche- poznaniu antygenu przez BCR (ryc. 6.18 ) dochodzi do
macie aktywacji obu tych rodzajów komórek aktywacji odpowiednich kinaz tyrozynowych, z tych
wiele samych rodzin, jak w limfocycie T: SRC, SYK i TEC.
6.2. Aktywacja limfocytów B 97
Jako pierwsze aktywowane kinazy SRC-po-

dobne, których trzem (LYN, FYN i BLK)
przypisuje znaczenie. Aktywacja
kinaz SRC-podobnych powoduje innymi
tyrozyn w sekwencji ITAM
Iga i Igp (ryc. 6.19A). Do ufosforylowa-
nych ITAM kinaza tyrozynowa SYK,
aktywowana przez kinazy SRC-podobne
lub autofosforylacji (ryc. 6.19B). W dal-
szych etapach przekazania sygnahl z BCR bierze
y równolegle co najmniej kilka szlaków (ryc.
X 6.20), z których szlak
X
kowany przez BLNK (B-cell lin-
I
lgf3
T
L/1
X (6-8)
ker) z PLC-y oraz szlakami GTPaz (RAS i RAC-1)
y z po nich kaskadami kinaz MAP. Ko-
X lejnym szlakiem
Iga
X cym z BCRjest szlak kinazy-3 fosfatydyloino-
L/1
cytoplazma zytolu (Pl-3K). PI-3K difosforan fosfa-
tydyloinozytolu (PI(4,5)P2) do trifosforanu fosfaty-
Ryc. 6.18. Sekwencje ITAM (kolorowe w
kompleksu receptora antygenowego limfocytu B (BCR) dyloinozytolu (PI(3 ,4,5)P3), który
w komórce kinazy BTK (Bruton's tyrosine kinase)
i AKT . Rezultatem procesu aktywacji limfocytu jest
antygen
indukcja odpowiednich czynników transkrypcyj-
A nych, z których warto NF-AT, AP-1 czy
NF-Jd3, a regulacja czynnika FOXO (forkhead
box protein O).
Iga
LYN lgp
6.2.2. powierzchniowe
uun•uu•u
na proces aktywacji limfocytów B
aktywacja
C® J i
kinazy LYN Podobnie jak w wypadku limfocytów T, ostateczny
fosforylacja efekt przez rozpoznanie antygenu przez
sekwencji !TAM BCR w mierze od wywieranego
równolegle na inne powierzchniowe. Je-
kompleksy BCR antygeny na powierzchni
innej komórki, tworzona jest wówczas tzw. synapsa
B limfocytu B, stabilizowana przez adhezyj-
ne, co przekazywanie sygnahl.
w regulacji z BCR przypisu-
je kompleksowi CD19/CD21/CD81, a z drugiej
strony CD22 oraz FcyRIIB (CD32).
Schemat tych na proces akty-
kinazy SYK wacji przedstawiony jest w uproszczeniu na rycinie
do sekwencji !TAM 6.21. Bardzo istotna jest funkcja
aktywacja
CD40.
kinazy SYK CD40 do nadrodziny podobnych
do receptora dla TNF i na wielu typach
komórek. Ligandem dla CD40 jest
Ryc. 6.19. Wczesny etap przekazywania z kompleksu
CD154 (CD40L) obecna na limfocytach T. Prze-
BCR. W procesie tym dochodzi do aktywacji kinaz tyrozyno-
wych SRC-podobnych (np. LYN) oraz fosforylacji tyrozyn kazanie sygnahl przez CD40 powoduje
dzy innymi w sekwencji ITAM (kolorowe w limfocycie B innymi kinaz LYN i SYK,
a aktywacji kinazy tyrozynowej SYK PI-3K oraz fosfolipazy PLC-y, co daje w rezultacie
szlak PLC-y szlak szlak

RHO RAS
~ -
l l
cytoplazma
Ryc. 6.20. Prezentacj a rodzajów szlaków przekazywania sygnahi z kompleksu BCR po

swoistego antygenu
A B
CD22
wzmocnienie
Ryc. 6.21. powierzchniowych przekazanie z BCR na limfo cytu B. A. Kombinacja

do sygnahi z BCR. B. Kombinacja do wzmocnienia sygnahi z BCR
6.2. Aktywacja limfocytów B 99
dziewicze limfocyty B komórki

pre-B dojrzale limfocyty B w plazmatyczne
(Qt .;== Ot.:== .,..,,.,

._
CD40
l
IL-6
IL-6
FAS *.optoza
proliferacja, proliferacja, proliferacja, wytwarzanie IL-6
ekspresja Fcr.RII
(CD23) zmiana klasy ekspresja FAS (CD95)
syntezowanych selekcja limfocytów B
Ryc. 6.22. CD40 na limfocytu B w od etapu rozwoju limfocytu
uaktywnienie odpowiednich szlaków przekazywa- cytu B CD22 jest konstytutywnie z BCR.

nia sygnah1. CD40 z CD40L prowa- Pobudzenie BCR prowadzi do fosforylacji tyrozyn
dzi do zmian w limfocycie B w w CD22 przez kinazy SYK i LYN. Konse-
od etapu rozwoju, w którym on znajduje (ryc. tego jest do CD22 takich
6.22). jest, w rozmna- czynników, jak GRB2, PI-3K oraz SHP-1. Wydaje
limfocytów B stymulacja tych komórek ostatni z wymienionych czynników determi-
do indukcji ich nuje CD22 w przekazywaniu z BCR
ci, receptora FAS (CD95) (ryc. 6.23). Fosfataza tyrozynowa SHP-1 (SH2 do-
na ich powierzchni. main-containing protein phosphatase 1)
CD 19 jest do w CD22 sekwencji ITIM.
na limfocytach B. Jej ekspresja zanika po SHP-1 najprawdopodobniej poprzez
ceniu limfocytu B w SYK i adaptorowe BLNK.
Jednoczesne CD19 i BCR próg
CD32 (FcyRIIB) jest negatywnym regulatorem przekazy-
aktywacji limfocytu 100-krotnie. Mechanizm
wania sygnah1 z BCR. Jednym z mediatorów tego jest
tego zjawiska polega na fosforylacji tyrozyn w ob- fo sfataza SHP-1 do sekwencji ITIM
CD19, co po na w FcyRIIB. Innym enzymem znaczenie
BCR, a do ufosforylowa- w tym procesie jest fosfataza tyrozynowa SHIP (SH-2-domain-
nej CD 19 czynników przy prze- -containing inositol polyphosphate 5-phosphatase).
kazywaniu z BCR: PI-3K, kinaz LYN i FYN, ona do sekwencji ITIM w FcyRIIB.
CD134L (OX40L) jest na po-
a VAV W limfocytu B, CD 19 wierzchni aktywowanych limfocytów B do zmiany
w kompleksie z CD21 (CR2) oraz CD81 klasy syntezowanych
(TAPA-1 - target of the antiproliferative antibody).
Jako kompleks ten wzmaga lim- Mimo procesy aktywacji limfocytów T i B zo-
focytów B przez CD40, CD38, CD72 oraz indukuje opisane w dwóch na-
limfocytów B do fibronektyny przez VLA-4 oba te procesy ze
(CD19 i CD81). w z jednej strony limfocyty
CD22 jest do nadrodziny B profesjonalnych komórek
Ig-podobnych. W komórkowej limfo- antygen, z drugiej - limfocyty T po-
100 I 6. Aktywacja limfocytów
immunologii. Badania te
na powstanie szeregu leków o
nim zastosowaniu w klinice, a w
CD22
do opracowania wielu nowych me-
tod terapeutycznych. Na w ostatnim okre-
sie wiedza na temat aktywacji limfocytów T
wykorzystana do stworzenia chimerycznych recep-
torów antygenowych (chimeric antigen receptors -
CAR), do rozpoznania natywnej
formy antygenu z przekazaniem sygnahl za
wraz z
z typu CD28 (szerzej omówione w pod-
rozdziale 24.4.1.1.3)
JNK Literatura polecana

ERK1 /2 cytoplazma
1. Buchbinder E.I. , Desai A. CTLA-4 and PD-1 Pathways: si-
milarities, differences, and implications of their inhibition.
Ryc. 6.23. BLNK (B-cell linker protein, SLP-65) w inte-
Am. J. Clin. Oncol. 2016; 39: 98- 106.
growaniu z kompleksu BCR i
2. Conley J.M. , Gallagher M.P., Berg L.J. T cells and genere-
CD22. W tym modelu fosfataza tyrozynowa SHP-1
gulation: the switching on and turning up of genes after T
jest w aktywowanych komórkach z receptorem CD22 i defosfo-
cell receptor stimulation in CD8 T cells. Front. lmmunol.
ryluje SYK oraz adaptorowe BLNK
2016; 7: 76 .
3. Kurosaki T. , Wienands (eds). B cell receptor signaling. Curr.
mocnicze w wypadków do Topics. Microbiol. lmmunol. 2016, tom 393. ISBN: 978-3 -
319-26 131-7.
aktywacji limfocytów B. 4. Malissen B., Bongrand P„ Early T cell activation: integra-
Zrozumienie przebiegu procesu aktywacji i spo- ting biochemical, structural, and biophysical cues. Annu.
sobów jego regulacji jest jednym z podstawowych Rev. lmmunol. 2015 ; 33: 539- 561.
DOJRZEWANIE LIMFOCYTÓW
Jakub
Dojrzewanie limfocytów odbywa w centralnych czych limfocytów T. U myszy, którym gen

limfatycznych. W jego rezultacie receptor Notch-1, w grasicy limfocyty B.
limfocyty T i B receptory (TCR i BCR) shl- W trakcie dojrzewania tymocytów kilka
do specyficznego rozpoznania antygenów. Osta- procesów selekcji (ryc. 7.2). to tak zwane
teczne dojrzewanie tych komórek zachodzi jednak tymopoezy, w ich dochodzi
dopiero po opuszczeniu grasicy i szpiku, zazwyczaj do eliminacji komórek.
w obwodowych limfatycznych. Limfocy- Proces dojrzewania limfocytów T w uprosz-
ty B i T ze wspólnej komórki progenito- czeniu na dwie fazy:
rowej limfopoezy (common lymphocyte progenitor w trakcie której komórki
- CLP) (ryc. 7.1). Zjawiska w trakcie nie receptorów antygen,
dojrzewania limfocytów przede wszystkim w której tymocyty re-
z genów dla TCR i BCR i wiele ceptorów antygen.
etapów, w trakcie których dochodzi do sprawdzenia,
czy w wyniku tych
zbudowane oraz czy uformowane receptory
7.1.1. Wczesna faza dojrzewania tymocytów
nie przypadkiem autoreaktywne.
Najmniej tymocyty nie jeszcze
ani kompleksu receptorowego TCR/CD3, ani
7 .1. DOJRZEWANIE LIMFOCYTÓW T CD4 i CD8. zatem jako
komórki potrójnie ujemne. one
do grasicy komórki CLP pod 1-2% wszystkich tymocytów grasicy.
wytwarzanych w grasicy Jagged oraz Delta-li- nich dodatkowe subpopulacje, które odpo-
ke, z receptorem Notch-1, rozpoczyna- kolejnym stadiom dojrzewania (ryc. 7.3).
w tymocyty ( limfocyty W wyniku kontaktu z komórkami
T, czyli limfocyty grasicze) (ryc. 7.1). grasicy oraz pod lokal-
nie wydzielanych cytokin komórki gra-
Po urodzeniu do grasicy dociera l 0- 100 komórek prekurso-
rowych dziennie. W 2 tygodni w grasicy
intensywnie Im
one 20 komórkowych i podczas dojrze- powstanie komórek, w których zostanie
wania w grasicy ginie ponad 95% tymocytów, to wyliczono, proces genów receptor TCR,
z prekursora ponad l milion dziewi- tym tych receptorów
102 I 7. Dojrzewanie limfocytów
SZPIK KREW GRASICA
NK
komórka
dendrytyczna
; Jr
---- +
;
\
CLP
''
• ' ' ...
•
lcaros ''
''
'' e •0
komórka
macierzysta
krwiotworzenia (Q)
''
''
' ' ...
' ...
''
'
'•
CLP •
Notch-1
I
CLP
granulocyty
megakariocyty
erytrocyty
trombocyty
monocyt
makrofag
Ryc. 7 .1. rozwojowe komórki macierzystej krwiotworzenia. czynnikiem transkrypcyjnym,

komórki na rozwój w kierunku linii limfoidalnej jest Icaros. Wspólne komórki progenitorowe limfopoezy (CLP)
w kierunku limfocytów T, B, komórek NK lub komórek dendrytycznych. w kierunku limfocytów T jest indukowane
w wyniku pobudzenia receptorów N otch-1, na powierzchni prekursorów
selekcja p
/
8 selekcja pozytywna
IL-7
i negatywna
o4+
--+ ~
~--+
Q ~ --+
ll-7 ll-7
ll-15
SCF pojawienie
TCR
v
Faza wczesna Faza
Ryc. 7.2. Etapy dojrzewania tymocytów

7.1. Dojrzewanie limfocytów T I 103
w populacji limfocytów. W segmentów genów V, D i J, z których powstanie
komórce odbywa bowiem zmienna (V) p TCR. Jak opisano
nie i doprowadza do wytworzenia przypadkowych w podrozdziale 4.3, w wyniku tej oraz
kombinacji segmentów - najpierw genów VDJ (dla na wiele
P) oraz VJ (dla a), kodu- milionów kombinacji. w jednym
TCR. tymocycie powstaje jeden wielu
p. Niemniej , w
7 .1.1.1. Selekcja p tymocycie proces odbywa
Komórki do grasicy geny iw komórce teoretycznie inny
a i pTCR w zarodkowym, czyli ta- gen dla p. W trakcie a szczegól-
kim jak wszystkie inne komórki w organizmie z wy- nie podczas na w
limfocytów T. Dopiero w grasicy genie np. zmiana ram-
rozpoczyna proces i genów TCR. Pro- ki odczytu. Zanim rozpocznie genów
ces ten jest bardzo podobny do genów im- dla a TCR, musi do sprawdzenia, czy
munoglobulinowych i doprowadza do wytworzenia genów dla p
receptora TCR z dwóch czyli czy w jej wyniku powstaje zbu-
cuchów: a i p (ryc. 4.1). genów dla tych dowane Proces sprawdzenia
odbywa iw cza- genów dla p nazywany jest
sie. Najpierw dochodzi do w lo- p. Uczestniczy w nim wytworzony
cus dla p TCR. Pod RAG 1 p receptora TCR, który tworzy z tak
i RAG2 dochodzi do losowo wybranych zwanym a jako
lI
multipotencjalne z nich
wspólne .__ limfocyty T, B, NK, grasicze komórki
komórki _,,.,.
dendrytyczne). Do
progenitorowe
SCF (c-KITL), IL-7
c-KIT+CD44+CD25-
zahamowanie proliferacji
wczesne komórki pre-T

l genów
TCR{J, ekspresja pre-Ta
nieudana
c-KIT-CD44- CD25+
genów TCR/3
I - ------+--
apoptoza
selekcja~
udana
genów TCR/3
komórki pre-T intensywna proliferacja
c-K1r co44-co2s-co4+coa+
tymocyty podwójnie
dodatnie genów TCRa
selekcja
Ryc. 7.3. Faza wczesna dojrzewania pozytywna/negatywna
tymocytów. Po wcze-
GRASICA
snych etapów dojrzewania i rearan-
genów TCRa tymocyty prze-
w kierunku rdzenia,
7.1.2.1. Selekcja pozytywna i negatywna

pre-TCR TCRaJ3
Selekcja pozytywna i negatywna to jedne z najbar-
dziej a zarazem enigmatycznych zja-
wisk immunologii. Procesy te do
nia funkcjonalnych limfocytów T oraz zapewnienia
tolerancji wobec tkanek. W tym miejscu
limfocyty T, w od-
od limfocytów B, anty-
geny na wówczas, gdy antygeny te prezento-
wane przez MHC. Limfocyt T roz-
poznaje nie tylko prezentowany peptyd, ale
fragment MHC.
Selekcji pozytywnej poddawane limfocyty
podwójnie dodatnie, w których do rearan-
segmentów genów V i J a TCR.
Celem selekcji pozytywnej jest takich ko-
Ryc. 7 .4. Budowa pre-TCR oraz TCRa~
mórek, które:
po genów dla a prawi-
pre-TCRa (w skrócie pre-Ta) (ryc. 7.4). pre- zbudowany receptor TCR oraz
-Ta kodowany jest przez gen nie poprzez TCR antygeny pre-
cjom i jest on identyczny we wszystkich dojrzewa- zentowane przez MHC.
tymocytach. p ma tymocyt nie rozpozna
czyli do antygenu, wówczas po pewnym czasie ulega apopto-
jego segmentów genowych, to heterodi- zie. Ten rodzaj programowanej komórek
mer aktywuje mechanizmy jest jako „z zaniedbania". Ty-
tymocytów. Komórki, które nie pra- mocyty ponownie wytworzenia
genu TCR/J, apoptozie (dotyczy to a . Odbywa to w procesie
niemal 70% komórek) . w limfocytach, redagowania receptora 4.3).
które z powodzeniem p, dochodzi Selekcja negatywna prowadzi do
do zablokowania genów TCRP w chro- tych tymocytów, które zdolne do rozpoznawania
mosomie homologicznym. Zjawisko to nosi antygenów ze zbyt powinowac-
allelicznego. twem. Proces ten zatem takie komórki,
po selekcji p komórki które ale istnieje
CD4 i CD8 oraz intensywnie Jest to szansa, w inne
skutek selekcji p i wynika z aktywacji (obce) peptydy np. z drobnoustrojów
pre-TCR. temu do etapów doj- chorobotwórczych (ryc. 7 .5). Swoistym paradoksem
rzewania dochodzi wiele komórek, które jest zatem to, celem selekcji jest
wo TCR/J. Jest ich 8- 10 razy nie puli limfocytów T obce antygeny
wczesnych komórek pre-T i jako w z MHC, to tych
limfocyty pre-T. Wraz z pojawianiem CD4 obcych antygenów nie tylko w grasicy nie ma, ale
i CD8 dochodzi do zainicjowania genów jest limfocyty nigdy
TCRa. wygasa ekspresja nie okazji ich
pre-Ta. procesu selekcji, przy-
i genów dla
chów receptora TCR Przy
7.1.2. faza dojrzewania tymocytów
takiej jest powstanie recep-
W wyniku selekcji p powstaje pula limfocytów torów TCR nie
podwójnie dodatnich (CD4+CD8+), których zadania, a nawet zdolnych do autoagresji. Staje
TCRP pary z nowo zatem ogromna komórek
cuchami TCRa. Komórki te czeka teraz „edukacja (nieprzydatnych lub niebezpiecznych) musi ulec eli-
grasicza" do tylko limfocy- minacji w procesach selekcji tymocytów w grasicy
tów przydatnych w (ryc. 7.6). W wyniku „z zaniedbania" gi-
komórka rdzenia komórka dendrytyczna
9999999 grasicy 9999 999999990 999???
6~&&&1::t:9"?999?9~??999?9999999??tt::!I&&Y> &&&&&&&z,::~t?99??99??99??99 ?9999999?:tt&& &&
0000&&&&&& & & &&&&&&&&&&oooo 0000&&&&&& 6 &
cz. MHC kl. li cz. MHC kl. li
peptyd wirusa
TCR
e y e
l; komórkowa
9?? ?99?9999??9
&&& & &&&&&&&&&&&&
CD3
Ryc. 7.5. Prezentacja peptydu przez MHC na powierzchni komórki rdzenia grasicy (po lewej) oraz
rozpoznanie przez ten sam limfocyt antygenu wirusowego prezentowanego przez na obwodzie (po prawej).
peptyd nie pasuje idealnie do paratopu TCR, ale jest z powinowactwem, aby
limfocytu (brak selekcji negatywnej). Peptyd wirusa jest inny jakikolwiek peptyd gospodarza i rozpoznany przez TCR
z bardzo powinowactwem, co prowadzi do aktywacji komórki
nie ponad 90% tymocytów. Natomiast ty-

mocytów, które z powodzeniem
peptyd prezento-
wany przez MHC), niemal 80%
ginie w wyniku selekcji negatywnej,
jako delecja klonalna.
7.1.2.1.1. Restrykcja MHC
W wyniku selekcji pozytywnej dochodzi do re-

strykcji MHC, czyli „nastawienia" limfocytów T
na rozpoznawanie w
towanych im przez
antygenów prezen-
MHC. Te lim-
selekcja 13
llllll 30%
TCRP
focyty, które
wane przez MHC klasy I,
a te, które
antygeny prezento-
antygen w
CD8,
MHC
ff§fJ!j
lll
klasy II, CD4+. selekcja
10% tymocytów
potrafi
pozytywna MHC
7.1.2.1.2. Komórki w selekcji tymocytów
W selekcji pozytywnej znaj-

w korze grasicze komórki
20% tymocytów
(ryc. 7. 7), które z tymocytami wielokomórko- selekcja
we kompleksy - ich wypustki otacza- negatywna
Ryc. 7.6. Losy tymocytów poddawanych procesom selekcji

w grasicy. W wyniku selekcji~ oraz braku selekcji pozytywnej
ginie 90% tymocytów.
w wyniku selekcji negatywnej
nich kolejne 80% ginie
o
limfocyty T
obwodowe
grasicza komórka
pre-T
c~!!: )
CJ -.
I --.
,,z zaniedba nia"
l selekcja
pozytywna
Ryc. 7.7. komórek

w selekcji pozytywnej w grasicy. Korowe
komórki nie-
kiedy jako grasicze komórki
- swoimi wypustkami nawet kil-
zasiedlanie
grasicy
tymocytów. im anty-
geny w z MHC
KORA
klasy I i II. KD - komórka dendrytyczna
nawet do tymocy- i rdzenia grasicy. Prawdopodobnie z tych popu-

tów. Komórki te antygeny zarówno przez lacji komórek tymocytom
MHC klasy I, jak i II. Repertuar tych an- peptydów, co skutecznego
tygenów jest unikatowy. Wynika to z wyeliminowania komórek autoreaktywnych.
w korowych komórkach specjalnej Komórki rdzenia grasicy pre-
odmiany proteasomu, zwanego tymoproteasomem, bardzo swoistych antyge-
który zawiera ~St. Anty- nów (np. peptydy z insuliny, mie-
geny prezentowane przez MHC klasy II liny, antygenów siatkówki, i wielu innych). Za
z autofagii w korowych je genów odpowiedzialny jest
komórkach w której spe- regulator transkrypcyjny AIRE (autoimmune regula-
cyficzne tylko dla tych komórek katepsyna L oraz tor). Niektóre wydzielane przez komórki na-
proteaza serynowa TSSP (thymus-specific serine pro- rdzenia endocytozie przez
tease ). Ze na brak identycznych peptydów rdzeniowe komórki dendrytyczne, które
prezentowanych przez MHC na obwodzie z tych peptydy w
wydaje selekcja pozytywna prowadzi do czeniu z MHC klasy I (prezentacja krzy-
nienia takich limfocytów podwójnie dodatnich, które i II (ryc. 7.8). W komórkach
po prostu TCR zdolny do rozpoznania antyge- rdzenia grasicy pod AIRE dochodzi do eks-
nów, ale nie to z ryzykiem wyselekcjono- presji niemal 3000 antygenów swoistych,
wania limfocytów autoreaktywnych. Limfocyty po- co stanowi 15% genomu. Komórki te
dwójnie dodatnie niewiele czasu na rozpoznanie wiele innych
peptydów prezentowanych przez komórki do ich funkcjonowania. W poszczególnych komór-
we. one zaledwie 3-4 dni i nie kach AIRE do przypad-
antygenu, apoptozie. kowych regionów w DNA, czemu w grasicy
Selekcja negatywna zarówno dochodzi do „mozaikowej" prezentacji
w korze, jak i w rdzeniu grasicy, a w niej peptydów jako antygeny tkankowo spe-
komórki oraz komórki dendrytyczne kory cyficzne (ryc. 7.9). Brak AIRE jest
Ryc. 7.8. Prezentacja autoantygenów przez komórki
dendrytyczne grasicy 5.1). KD - komórka dendry-
tyczna
apoptoza
apoptoza
t autoimmunizacyjnej poliendokrynopatii.
9.
cz. MHC kl. I
W tej rzadkiej chorobie nie dochodzi do ekspresji
w grasicy wielu swoistych antygenów, co
jest nieskutecznej selekcji negatywnej .
AIRE z niemetylowanym histonem H3K4 w oko-
li cach miejsc inicjacji transkrypcji. to
i kilkunastu kompleks
cy i genów. AIRE nie jest wy-
twarzany w grasiczakach, rzadkich nowotworach
z komórek grasicy. Prawdopodobnie dlatego
u chorych z grasiczakiem zaburzenia autoimmu-
nizacyjne, ale u niektórych
chorych objawy i wykrywane
podobne do wykrywanych u dzieci z polien-
W regulacji ekspresji swoistych anty-
genów uczestniczy czynnik transkrypcyjny FEZF2, któ-
ry z promotorami l O tys., czyli niemal
genów. Nie wiadomo na razie, jak jest zakres genów, któ-
apoptoza apoptoza rych ekspresja jest wspólnie regulowana przez AIRE i FEZF2 .
Ryc. 7 .9. Mozaikowa prezentacja antygenów w rdzeniu grasicy (opis w

-+
brak interakcji TCR-MHC
,.z zaniedbania"
brak selekcji
pobudzenie tymocytu
przez TCR-M HC
selekcja pozytywna
silne pobudzenie tymocytu Ryc. 7.10. Selekcja tymocytów

przez TCR-M HC w grasicy. Limfocyty podwójnie
selekcja negatywna dodatnie w grasicy
-+ apoptoza
proces selekcji, który odbywa
z ich receptorów rozpo-
antygen (TCR)
30% rdzeniowych komórek dendrytycznych etapach dojrzewania w utrzymywa-

dociera do grasicy z obwodowe niu tymocytów przy IL-7.
antygeny w procesie selekcji negatywnej . W rdzeniu W trakcie selekcji rola w hamowaniu
grasicy plazmocytoidalne komór- apoptozy przypada pre-TCR. W przebiegu selekcji
ki dendrytyczne, które prawdopodobnie pozytywnej przejmuje ostateczny TCR.
w powstawaniu limfocytów regulatorowych. nie rozpoznaje on peptydu, wówczas tymo-
Ogromna tymocytów w grasicy jest porówny- cyt nie otrzymuje
walna do limfocytów w limfatycznych, cie (brak indukcji BCL-2 i BCL-xL). Co dzieje
w których w godziny kilkuset natomiast, te zbyt silne?
komórek dendrytycznych antygen. jedna
komórka rdzenia grasicy w danej chwili
0,0005% swoistych antygenów, to za-
ledwie 500 komórek tego typu w stanie
tymocytom peptydy ze wszystkich które
w stanie Wydaj e kilka dni, które ty-
mocyty podwójnie dodatnie w grasicy, powinno wy-
tym komórkom do zapoznania z zakresem
autoantygenów.
selekcja selekcja
7 .1.2.1.3. Mechanizmy selekcji w grasicy (-) pozytywna negatywna
W procesach selekcji znaczenie ma budowa

receptorów TCR. zdolne one do rozpoznania
TCR TCR TCR
peptydu zakotwiczonego w rowku dowolnie napotka-
nej MHC, wówczas dochodzi do aktywacji
tymocytu. w wyniku genów
wadliwy TCR lub w ogóle nie taki recep-
tor, tymocyt nie otrzymuje sygnahl i wkrótce
ginie w mechanizmie apoptozy „z zaniedba-
nia" - brak selekcji pozytywnej) (ryc. 7.1 O i 7.11).
Tymocyty do przede wszyst-
kim ich Ryc. 7.11. Rola kompleksu TCR- CD3 w selekcji tymocytów.
progra- y, 8, E i i;; kompleksu CD3 w przekazy-
waniu z TCR. Im TCR, tym
mowanej BCL-2 i BCL-xL. Eks-
tyrozyn ulega fosforylacji (kolorowe pola fosfo-
presja genów te indukowana jest tyrozyny). Liczba ufosforylowanych tyrozyn determinuj e
przez wiele z których po- i aktywowanych szlaków w ty-
od IL-7R oraz samego TCR. We wczesnych mocytach
wówczas tymocyty rówmez powinny
a jednak mimo to A „z zaniedbania" Apoptoza
apoptozie (selekcja negatywna). Okazuje

zbyt silne TCR
llrDQW~ ~n::en
i~~i=T
CR
do endocytozy tych receptorów. Zatem wkrótce po
zbyt silnym rozpoznaniu antygenów tymocyt zostaje
z TCR i nie ma otrzymywa-
nia dalszych
7 .1.2.1.4. Antygeny
i negatywnej
w selekcji pozytywnej
Wbrew dotychczasowym dogmatom immunologii

I;mfocyt T I
okazuje zarówno jak i receptory B selekcja pozytywna
TCR nie swoich antygenów z
Dany TCR wiele
peptydów. Na dodatek,
rozpoznanie peptydów prowadzi do
odmiennej reakcji limfocytu. Peptydy te z jed-
nej strony i
limfocytu to w nomenklaturze farmakologicznej
receptora), ale wystarczy zmiana pojedyn-
czego aminokwasu w danym peptydzie, a limfocyt
traci rozpoznawania peptydu i ulega
anergii lub nawet apoptozie C selekcja negatywna Apoptoza
4.1). Jeszcze inny, bardzo podobny peptyd

tylko limfocyt, co
na wydzielaniem IFN-y, ale
komórka ta nie (tego typu peptyd
jest
Podobne interakcje w trakcie selekcji
tymocytów w grasicy. na
tymocytów ma TCR, na
zarówno liczba rozpoznawanych peptydów, jak i ich limfocyt T
powinowactwo do receptorów. Podobny efekt
peptydy obecne w w gra-
Ryc. 7.12. Mechanizm selekcji tymocytów w grasicy. Zbyt
sicy, agonistami TCR oraz peptydy rozpoznanie antygenów (cienka prowadzi do
rzadkie w grasicy, ale agonistami. „z zaniedbania" (A). Optymalne powinowactwo,
zbyt wówczas do- i zapewniane jest w wyniku rozpoznawania
chodzi do „z zaniedbania" to bowiem wielu antygenów z niewielkim powinowactwem lub nielicznych
TCR nie ma konformacji antygenów silnie TCR (B). Zbyt
do prezentowanych antygenów (gruba indukuje apo-
rozpoznanie jakiegokolwiek pepty-
tymocytów (C)
du). zbyt wówczas tymo-
cyt ulega apoptozie, czyli selekcji negatywnej (ist-
nieje zbyt ryzyko, komórka ta rozpo- 7 .1.2.1.5. Powstawanie limfocytów T regulatorowych
autoantygen po opuszczeniu grasicy, co z kolei Rozpoznanie antygenów z powino-

do powstania choroby autoimmu- wactwem nie musi do selekcji negatywnej .
nizacyjnej). w optymalnym Pewien odsetek limfocytów CD4+
zakresie (ani za ani zbyt wówczas tymo- antygeny rozpoczyna wytwarzanie CD25
cyt ulega selekcji pozytywnej , istnieje szansa, oraz czynnika transkrypcyjnego FOXP3,
optymalnie obce antygeny, w grasicze (naturalne) limfocyty regulatorowe -
prezentowane przez MHC poza tTreg. Wydaje w prezentacji antygenów indu-
(ryc. 7.12). powstawanie limfocytów tTreg
jedynie plazmocytoidalne komórki dendrytyczne do-
nQR
do grasicy z obwodu. Co ciekawe, wydaje
komórki te nie do po-
bierania antygenów wytwarzanych lokalnie w grasi-
cy przez rdzeniowe komórki
niektóre limfocyty T CD8+ po rozpoznaniu
TC~ antygenów w limfocyty regulatoro-
we CD8aa (klasyczne limfocyty T
cytotoksyczne CD8ap) (ryc. 7.13).
7.2. POWSTAWANIE LIMFOCYTÓW Tyo

Pierwsze etapy dojrzewania tych komórek wspól-
ne dla limfocytów Tap i Ty8. Wczesne limfocyty pre-
-T segmenty genów
cych podjednostki p, y lub 8 TCR. decyzji
o w kierunku limfocytów Ty8 lub Tap
limfocytyT odbywa na etapie limfocytów podwójnie ujem-
regu latorowe
nych. na to zjawisko limfocyty Tap
podwójnie dodatnie po selekcji P),
Ryc. 7.13. Powstawanie limfocytów T regulatorowych. pDC - a na prekursory limfocytów
plazmocytoidalne komórki dendrytyczne do grasicy (ryc. 7.14).
przegroda komórki
torebka grasicy
\ korowa komórka
Ryc. 7.14. Powstawanie limfocytów

Ty8. Limfocyty Ta~ po selekcji mi-
w kierunku rdzenia grasicy, mija-
w pod-
granica kory tymocyty potrójnie uj emne
i rdzenia (TN). LT-a wydzielana przez tymocyty
podwójnie dodatnie (DP) na ty-
mocyty podwójnie ujemne (DN), które
jeszcze nie seg-
mentów genów dla TCR. Pod
limfotoksyny a (LT-a) w komórkach tych
jest inicjowana segmentów
genów y8
7.3. Dojrzewanie limfocytów B I 111
limfocyty T al3
limfocytów T
po urodzeniu
jelita
Vy5 tworzy TCR
z V&4, Vo5, Vo6 i Vo7
wybitna
na
krew, limfa
Vy2 tworzy TCR
z vos, Vo6 i vo1
najliczniejsza
populacja limfocytów
Tyc w grasicy
14 16 18
tygodnie
skóra pochwa
populacja populacja
Ryc. 7.15. ge- limfocytów limfocytów
nów TCR w trakcie roz- Vy3N&1 Vy4No1
woju limfocytów w grasicy
Powstanie limfocytów Ta~ wyklucza

wytworzenia z tych komórek limfocytów szpik
Tyo, locus b znajduje segmen-
limfocyty limfocyty
tami genów a. W trakcie tych ostatnich CLP pre-pro-B pro-B
dochodzi zatem do nieodwracalnego
mentów genów ó
Jako pierwsze
i
w grasicy limfocyty
seg-
„g
Tyo. Ich receptory TCR z genów, w których
o
komórka
w trakcie nie dochodzi do macierzysta
na i zasie- krwiotworzenia
tkanki obwodowe falami (ryc. 7.15). Na przy-
pierwsze limfocyty Tyo do-
do skóry i segment Vy3 w genie dla TCR limfocyty
(niemal wszystkie TCR zbudowany z pre-8
kodowanych przez Vy3Jy1 Cyl oraz Vó1Db2Jb2).

po nich
Tyo
ne przez
limfocyty T TCR kodowane
przez gen z segmentem Vy4. Kolejne fale limfocytów
receptory TCR, kodowa-
geny oraz dochodzi w nich do zmien-
komórka
dendrytyczna o
niedojrzale
na Wydaje takie selektywne limfocyty B
wytwarzanie limfocytów Tyo odgrywa
o
w powstaniu barier immunologicznych, w których
komórki o strategicznych
i ewolucyjnie zachowanych
dojrzale
7.3. DOJRZEWANIE LIMFOCYTÓW B limfocyty B
Limfocyty B ze wspólnej komórki progeni-

Ryc. 7.16. Etapy dojrzewania prekursorów limfocytów B. Na
torowej limfopoezy (ryc. 7 .1 i 7 .16). Zanim dojdzie kolorowym tle komórki szeregu limfopoezy B. CLP - wspólna
do ostatecznego limfopoezy w szpiku, komórka progenitorowa limfopoezy
w okresie limfocyty B w dla µ (µHC - µ heavy chain).

bie. komórek w tym okresie W komórkach tych rozpoczyna ekspresja genów
to limfocyty 9.1). Od trzeciego try- RAG 1, RAG2 i transferazy nukleotydów
mestru dojrzewanie limfocytów B odbywa (TdT), których produkty w
niemal w szpiku. genów immunoglobulinowych.
Szpik limfocyty B, które
geny immunoglo- 7 .3 .1.2. Limfocyty pro-B
bulinowe, immunoglobuliny powierzchnio- Komórki, w których do segmen-
we (BCR, sigM) zdolne do rozpoznawania tów genów immunoglobulinowych D-Jm
antygenów. Jednak dopiero w komórki jako limfocyty pro-B. W komórkach pro-B nadal
te w limfocyty B, które aktywny jest czynnik EBF 1, który stopniowo nasila
wówczas wnikania do grudek genu dla innego czynnika transkrypcyjnego
w obwodowych limfatycznych. - PAX5. Dopiero w tym etapie komórki pro-B tra-
pod w wyniku genów immu- do w inne limfocyty.
noglobulinowych potencjalnie 1x 10 11 PAX5 jest bowiem represorem transkrypcji,
oznacza to, w danej chwili nie który hamuje genu Notch-1 ,
wszystkie tego potencjalnego repertuaru re- receptor do powstawania limfocytów T
prezentowane przez limfocyty B w organizmie. (patrz Pod PAX5 na powierzch-
Codziennie ginie wiele milionów limfocytów B, któ-
ni komórek pro-B CD19
re nie obcego antygenu. Ten ubytek musi re-
kompensowany powstawaniem w szpiku nowych limfocytów B. i CD45R, za najbardziej charakterystyczne
Tylko nieliczne limfocyty kilka tygodni, nie markery limfocytów B. Ponadto, PAX5 dodatkowo
szansy na rozpoznanie obcego nasila genu EBFl. Pod
antygenu. ginie, nie antygenu od- wem EBFl dochodzi wówczas do ekspresji genów
powinien przygotowany na receptor dla IL-7 (IL-7R) oraz
dowolnego drobnoustroju, nawet takiego,
który nigdy nie pojawi w organizmie). wymienione
Iga (CD79a) i Igp (CD79b). Iga i Igp
na nowe, o odmiennej roz- odpowiednikami kompleksu CD3,
poznania antygenu . na limfocytach T, i w limfocytach B
w przekazywaniu przez BCR.
Jednak PAX5 jest re-
7.3.1. Etapy rozwoju limfocytów B
kombinacji segmentów genów VH z DJm które po po-
W trakcie dojrzewania na powierzchni prekursorów z segmentem genu µ gotowy gen dla
limfocytów B w zaplanowanej (ryc. 7.17).
receptory dla cytokin i adhezyj-
ne, które na oraz 7.3.1.3. Limfocyty pre-B
przemieszczanie komórek w odpowiednie regiony segmentów genów VHDJH jest
szpiku. Zmianom na powierzchni przemiany limfocytu pro-B w pre-B. re-
towarzyszy pojawianie i zanikanie genów dla lekkiego jeszcze nie
czynników transkrypcyjnych poszcze- z dwoma innymi
gólne etapy dojrzewania, w tym kolej- V-pre-B oraz 14.1 , a kompleks
genów recep- nosi pre-BCR (ryc. 7.18). Te dwa od-
tora limfocytów B (BCR). etap dojrzewania funkcjonalnie zmiennej (V) i
tych komórek jest kontrolowany i jakiekolwiek (C) lekkich i z tego powodu
z genów im- jako pseudo-L (cpL) lub
munoglobulinowych do komórek. cuch lekki. Pojawienie pre-BCR w komór-
Przypomina to etapy selekcji limfocytów T. kowej jest dalsze rearan-
genów i1mnunoglobulinowych. Dochodzi teraz
7.3.1.1. Limfocyty pre-pro-B do allelicznego, sprawdzenia poprawno-
Rozwój limfocytów B rozpoczyna gdy w komór- budowy oraz do ekspansji klo-
kach progenitorowych limfopoezy pojawia czyn- nalnej prekursorów limfocytów B.
nik transkrypcyjny EBFl, a na ich powierzchni poja- alleliczne wynika z
wia B220 (CD45R). EBFl rozpoczyna zahamowania ekspresji genów RAG i zmian epige-
proces przygotowania komórek do genów netycznych w jednego z alleli
IL-7
IL-7R IL-7R zanik CD34
PAXS
limfocyt pre-pro-B limfocyt pro-B limfocyt pre-B
Ryc. 7 .17. Limfocyty pro-B i pre-B. Ekspresja genów oraz powierzchniowych (opis w
geny dla temu prekursory w którym dochodzi do wznowienia ekspresji genów

limfocytów B segmenty genów VHDJH RAGJ/2. W limfocytach pre-B nie ma TdT, dlatego
tylko jednego chromosomu. W komórkach tych nienie obserwuje nasilonej na
mal natychmiast dochodzi do sprawdzenia, czy seg- w genach lekkie.
menty genów VHDJH
wane (selekcja pozytywna; patrz dalej). Te limfocyty, 7 .3.1.3.1. Selekcja pozytywna i negatywna
które z powodzeniem limfocytów B
intensywnie (6 do 8 aby wy- Proces selekcji, ze na aktywacji
liczba komórek do kolejnych limfocytu B, nie jest tak jak w wypadku
etapów dojrzewania. limfocytów T. tej jest
W komórkach potomnych (w limfocytów Bod z nimi
rozpoczyna teraz segmentów genów limfocytów Th 12 .1.1).
dla lekkiego K lub A. Jest to moment,
A pre-BCR B BCR
Ryc. 7.18. Budowa pierwotnego

receptora immunoglobulinowego
limfocytu pre-B (A) . Dla porówna-
nia w receptor
lgp
I
Iga.
cytoplazma
/ lgp
I
Iga
immunoglobulinowy (B)
7.3.1.3.1.1. Selekcja pozytywna wego w kompleksie z Iga i Ig~ wystarcza do

Sprawdzenie, czy do przekazania odpowiednich
genów µ, ra- komórce (ryc. 7.19). Selekcja pozytywna zatem
czej do selekcji lim- sprawdzeniu, czy geny ule-
focytów T, je jako pozytyw- w ramce odczytu.
sensu stricto. Celem tej selekcji jest sprawdzenie,
czy w odpowiedniej ramce odczytu 7.3.1.3.1.2. Selekcja negatywna
potrafi z lekkim Celem selekcji negatywnej jest limfo-

(w tym etapie cytów autoreaktywnych. Codziennie w szpiku po-
nie z 14.1 i V-pre-B, jest wów- miliony limfocytów B. Jest to
czas przez BiP (binding zaledwie 10% komórek, które w kierun-
immunoglobulin protein) i ulega w sia- ku limfocytów B. komórki w proce-
teczce Sama sie apoptozy z powodu
genów dla receptora pre-BCR (brak selekcji pozy-
tywnej) lub dlatego, BCR autoantygen.
Pewien odsetek limfocytów, które
antygeny, ponownie do
genów lekki. Wymianie podle-
ga wówczas jeden z segmentów genów VJ na nowy,
w kierunku 5'. Zjawisko to, zwane re-
dagowaniem receptora, jest za jeden z me-
chanizmów tak zwanej tolerancji centralnej . Selekcja
limfocyt pro- B
negatywna w szpiku nie jest jednak zbyt
i znaczny odsetek limfocytów B opusz-
szpik jest autoreaktywnych. Komórki te
' ' ~L\\

poddane jeszcze jednemu etapowi selekcji
negatywnej w (patrz
IL-7R
ffµHC
I
limfocyt pro-B limfocyt pre-8
selekcja PAX5
RAG-1/2
pozytywna
VHDJH
µHC
ooo
<pl lgM
VLJL
I KLC lub l
CD 19
0800 B220
limfocyt B
limfocyt pre-8
Ryc. 7 .19. Weryfikacja genów dla Ryc. 7.20. limfocyt B (tranzytowy). Ekspresja
cucha pierwotnego receptora immunoglobulinowego niejszych genów oraz powierzchniowych. Na po-
(pre-BCR). zdol- wierzchni komórki poj awia receptor immunoglobulinowy
nego do tworzenia kompleksu z lekkim, lgM, a w cytoplazmie pojawia lekki lg. HC -
do selekcji limfocytów T cuch LC - lekki
7 .3 .1.4. limfocyty B nia do grudek obwodowych limfatycznych.
genów dla lekkiego to komórki zdolne do rozpoznawania obcych anty-
i pojawienie na powierzchni komórki receptora im- genów i tworzenia
munoglobulinowego IgM (slgM BCR) prze-
7.3.1.5. limfocyty B
miany w limfocyt B,
jako tranzytowy (ryc. 7.20). Na jego powierzchni W obwodowych limfatycznych
przez pewien czas oprócz slgMBCR tak- do dalszego limfocytów B. To
nieliczne pre-BCR. tych komórek oprócz w tych dojdzie do powstawania mu-
slgM wytwarza równolegle slgD, w znacznie tacji somatycznych genów immunoglobulinowych
mniejszych Po opuszczeniu szpiku czeka je (dojrzewanie powinowactwa) i klas
teraz kolejny etap kontrolny, organizm wydzielanych Dalsze losy tych komórek
przed powstaniem komórek autoreaktywnych. jednak od specyficznego rozpoznania
Tranzytowe limfocyty B do antygenu przez ich immunoglobuliny powierzchnio-
przez zatoki i do stref grasiczoza- we, typu antygenu, pomocy ze strony odpowiednich
tego W tranzytowe lim- subpopulacji limfocytów T 5.6).
focyty B autoantygeny poprzez slgM. W
kilku dni 75% tych komórek ulega apoptozie Literatura polecana
z powodu rozpoznania antygenu z powino-
1. Abramson J., Husebye E.S. Autoimmune regulator and self-
wactwem (niektóre w procesie redagowania recep-
-tolerance - molecular and clinical aspects. lmmunol. Rev.
tora lekki na nowy). Roz- 2016; 271: 127- 140.
poznanie antygenu z niewielkim powinowactwem 2. Klein L. , Kyewski B., Allen P.M., Hogquist K.A. Positive
indukuje tranzytowych limfocytów B and negative selection of the T cell repertoire: what thymo-
w limfocyty B. Na ich powierzchni pojawia cytes see (and don ' t see). Nature. Rev. lmmunol. 2014; 14:
receptor dla cytokiny BAFF, 377- 391.
3. Nitta T., Suzuki H. Thymic stroma! cell subsets for T cell
slgD ( tych jest nawet I O-krotnie
development. Cell Mol. Life. Sci. 2016; 73 : 1021- 1037.
slgM) i komórki te do wnika-
LIMFOCYTÓW
Jakub
W organizmie znajduje 25 do 100 mi- w obwodowych limfatycznych prezen-

lionów klonów dziewiczych limfocytów T. Oszaco- dziewiczym limfocytom antygeny
wano, klon liczy zaledwie od z w tkankach oraz
do kilkuset komórek. Oznacza to, przy pierwszym we krwi. Obwodowe limfatyczne strate-
kontakcie z antygenem w organizmie znajduje gicznymi miejscami, w których jest pobu-
bardzo nieliczna grupa komórek, które ten anty- dzenie dziewiczych limfocytów i reakcji
gen Drobnoustroje zbudowane immunologicznej. dziewiczym limfocytom nie
z setek które antygenami. N awet uda antygenu w danym wów-
nie wszystkie te antygeny immunogenne, sku- czas do limfatycznych odprowadza-
teczna immunologiczna jest zazwyczaj do i do innych
oligoklonalna (tzn. aktywacji ulega od kilkunastu do obwodowych limfatycznych, np. do
klonów limfocytów). Peyera lub do W limfocyty prze-
limfocytu wynosi 125 femtolitrów.
30 minut, natomiast w lim-
Gdyby organizm do kuli ziem- fatycznych nawet godzin,
skiej, to proporcjonalnie limfocyty do komórki dendrytyczne im an-
rozmiarów Po opuszczeniu centralnych tygeny. W jednej godziny pojedyncza komórka
dów limfatycznych limfocyty niemal w bo dendrytyczna antygeny nawet ty-
naczynia 100 milionów metrów! Swoiste roz-
limfocytów. Rozpoznanie antygenu pobudza
poznanie antygenu jest ogromnym wyzwaniem dla
indukuje mechanizmy do
powinowactwa do tych antygenów (doj-
W toku ewolucji rzewanie powinowactwa limfocytów B), a
wiele mechanizmów rozpoznanie w komórki efektorowe
antygenu. Paradoksalnie, jednym z takich mechani- w limfocyty Limfocyty
zmów jest ograniczenie dziewiczych lim- na do tkanek nielimfatycznych. Teraz, zamiast
focytów po organizmie. Komórki te przypadkowo wszystkie
obwodowymi limfatycznymi, ale organizmu, limfocyty pre-
bardzo ograniczone wnikania do innych ferencyjnie do tych tkanek, z których anty-
do Peyera geny po raz pierwszy przez nie rozpoznane (ryc. 8.1).
czy nieustannie rozpusz- komórek
czalne antygeny oraz komórki dendrytyczne, które dzy innymi adhezyjne. Niekiedy
8.1. Etapy przechodzenia limfocytów przez naczynia I 117
pozW\osowata
a~
skóra .-=---
i }~~:~~fatyczne
tkanka
podskórna
Ryc. 8.1. limfocytów dziewiczych naczynia I
i limfocytów Limfocyty dziewicze limfatyczne Peyera
po opuszczeniu centralnych limfa- limfatyczny
tycznych
ne,
limfatycznych
lub
do obwodowych
limfatycz-
Peyera), a po opusz-
naczynia
limfatyczne
!
czeniu tych do nich
ponownie. Limfocyty a lim- centralny
focyty efektorowe
do obwodowych
zarówno
limfatycznych,
! limfatyczny
jak i do tkanek nielimfatycznych (podano naczynia limfocyt dziewiczy

migracji do skóry)
ki te mianem receptorów zasiedlania 8.1. ETAPY PRZECHODZENIA LIMFOCYTÓW

i adresyn naczyniowych. Receptory zasiedlania znaj- PRZEZ NACZYNIA
na powierzchni limfocytów. Adresynami
charakterystyczne glikoproteiny umiejscowione na Do obwodowych limfatycznych limfo-
powierzchni komórek cyty przez z wysokim
adresyny naczyniowe pojedyn- (ryc. 8.2). Do naczynia-
czymi adhezyjnymi, teraz wiadomo, mi limfatycznymi W
„adres" utworzony jest przez nielimfatycznych opuszczanie odbywa
przekazywanych przez naczynie w Opuszczanie na-
limfocytowi. W przekazywanie tych za- przez limfocyty z kilku etapów
zarówno adhezyjne, jak kolejno po sobie (ryc. 8.3):
i inne czynniki (np. chemokiny) na po- toczenie
wierzchni komórek aktywacja,
z wysokim
plaski . pu lchny", kuboidalny

CD31/ICAM-2
kadheryna VE
+ +
chemokiny
Ryc. 8.2. (CCL19, CCL21 , +
sowatymi a z wysokim CXCL 12, CXCL 13)
kiem. GlyCAM - glycosylation-dependent GlyCAM-1 , CD34 +
cell adhesion molecule
118 I 8. limfocytów
naczynia
Ryc. 8.3. Etapy przechodzenia leukocytów poza

naczynie Proces ten z:
komórka toczenia, aktywacji leukocytów, adhezji
i diapedezy komórkami
adhezja, 8.1.1. Etap I: toczenie

diapedeza.
limfocytu z po- W chwili gdy leukocyty z kapilary do
hemodynamiczne po-
komórek
ruch tych komórek w naczynia.
czenie pierwszych par adhezyjnych:
selektyn i ich ligandów. Wówczas Dochodzi wówczas do pierwszych par
krwi, na limfocyty, wprawia je w ruch adhezyjnych, którymi selektyny i ich
obrotowy. limfocyt ma nieustanny kon- ligandy (ryc. 8.4).
takt z co mu Na komórki w naczyniach ogromne
,,wyszukiwanie" odpowiednich substancji aktywu- tarcia. Oszacowano, w skrajnych wypadkach
W z wysokim to one 50 dyn/cm2 • Takie przy fontanny wypusz-
500 litrów wody na ze 200
chemokiny konstytutywnie wytwarzane km/h na 150 metrów. W tak ekstremalnych warun-
w limfatycznych, których zadaniem jest kach limfocyty takimi adhe-
np. do jak liczby zyjnymi, które nie tylko ze
limfocytów. w tkance, z któ- ale nie brutalnie wyrwane z mikrokosmków, na
rej limfa drenowana jest do roz- których powierzchni zlokalizowane. Przynajmniej
zjawisko to tym, selektyny ze
wija zapalenie, wówczas do
swoimi ligandami z ogromnym powinowactwem, ale na bardzo
chemokiny i inne czynniki chemotaktyczne trans- krótko (niezwykle szybko ligandów
portowane przez przewodzików (podroz- przez selektyny jest zaledwie o jeden mniejsza
8.2.1) do z wysokim aby od kowalencyjnego!
proces migracji limfocytów. W tkankach nie-
limfatycznych w aktywacji komórek
czynniki chemotaktyczne wytwarzane
w trakcie zapalenia (w tym indukowane
chemokiny prozapalne, C3a, C5a, N-formylowane
peptydy). Limfocyty po
na swojej powierzchni szereg integryn
cych w kolejnym etapie - adhezji.
ki te jednak nieaktywne - dopiero po aktywacji
swoje ligandy, którymi
immunoglobulinopodobne, na ko-
mórkach Limfocyt zatrzymuje
przylega do naczynia i zaczyna
komórkami a niekiedy
nawet przez tych komórek. Po komórka
przez leukocyt dostaje w
limfatycznego, w którym
Ryc. 8.4. Etap I przechodzenia limfocytu poza naczynie krwio-
antygen, lub w tkanek, gdzie :funk- toczenie Podano jednej z wielu interakcji:
cje efektorowe. selektyny L CD34
tej interakcji selektyny wraz Selektyna L znajduje na powierzchni

z ich ligandami dynamiczne leukocytów. Obecna jest na wszystkich dzie-
ki którym limfocyty po komórkach wiczych limfocytach T i B oraz na subpopulacji
z nimi kontakt. limfocytów T Selektyna E pojawia
w godzin po aktywacji komórek
8.1.1.1. Selektyny i ich ligandy czynnikami takimi, jak: TNF-a, IL-1 czy
Do selektyn trzy o podobnej budo- LPS. Selektyna P jest magazynowana w ziarnach a
wie (ryc. 8.5): krwi i w Weibela- Palade ' a komórek
selektyna L (leukocytarna ), W sekund po aktywacji
selektyna E (endotelialna), tych komórek przez mediatory zapalne
selektyna P ta pojawia na ich powierzchni. Niektóre cyto-
kiny selektyny P
de novo (ryc. 8.6).
p Do ligandów dla selektyn rodza-
ju glikoproteiny i glikolipidy oraz ich modyfikowa-
ne (na sulfonowane) pochodne. W budowie
tych ligandów lub
E
lipidowy, do którego rozmaite oligo-
domena EGF-podobna sacharydy (ryc. 8.7). Oligosacharydy
z selektynami to innymi sjalowa-
L
ne i fukozylowane laktozaminoglikany. nich
domeny podobne najbardziej charakterystyczny jest antygen grnpowy
do krwi: sjalowany-LewisX (sLex, CD15s) oraz jego
izoforma sLe• (CD15a). Biosynteza tych oligosacha-
rydów jest regulowana przez enzym (1 ,3)-fukozylo-
(FucT). ligandów dla selektyn
poznane mucyny, czyli glikopro-
teiny, do których cukry
COOH COOH COOH
mi O-glikozydowymi (ryc. 8.8).
Ryc. 8.5. Budowa selektyn. EGF - epidemrnl growth factor
LPS
TNF-u LPS
IL-1 IL-1
I\
TNF-a
IL-4
PECAM-1
c histamina :··-. ••·••············-·------------- ·
?
! 012
trombina : '
en
Q)
!
•
•
o..
en
.:,,c.
w
selektyna E
·- -------···-
2 4 6 8 10 12 2 4 6 8 10 12
Czas [h] Czas [hl
Ryc. 8.6. Indukcja wytwarzania adhezyjnych na powierzchni komórek przez mediatory zapalne. Histamina,
trombina i reaktywne formy tlenu niemal natychmiastowe przemieszczenie selektyny P z Weibela- Palade'a komó-
rek na tych komórek, natomiast inne mediatory, takie jak LPS, TNF-a czy IL-1 , wolniej . Ekspresja
niektórych nie zmienia istotnie pod mediatorów zapalnych
MAdCAM-1 PSGL-1
CD34
GlyCAM- 1
cukrowe
COOH COOH COOH COOH
Ryc. 8.7. Ligandy dla selektyn. Ligandy te zakotwiczone w komórkowej (leukocytów lub komórek -
CD34, PSGL-1 , MAdCAM-1) lub zawieszone w glikokaliksie komórek (GlyCAM-1)
powierzchnia komórek powierzchnia

leukocytów
ggg f l
GlyCAM-1
CK:SO
( )
selektyna L
(),:;!,()
CK:SO
z wysokim CK:SO
pozawlosowate
{
,: w11m111r MAdCAM-1
:SO
:SO
o,;:!,()
~-'O
ggg
Hll
po stymulacji:
(),:;!,O
IL-1, TNF-o. O',-'O
O',!,Q
CD24
selektyna E
po stymulacji:
IL- 1, TNF-o.,
- ---
.c _ _ _
Ryc. 8.8. par selektyna- ligand. ligandów dla selektyn znajduj e w niezmiennych na powierzchni
komórek lub na powierzchni leukocytów. Selektyny E i P indukowane przez mediatory zapalne -
wówczas ligandami dla selektyny L
8.1.2. Etap li: aktywacja 8.1.3. Etap Ili: adhezja
limfocyty, kontakt ze Jak wspomniano, przekazywany leukocytom

zaktywowane, na po przez receptory
powierzchni komórek odpowied- z chemokinami prowadzi do wielu zmian w tych
nie substancje (ryc. 8.9). komórkach. z takich zmian jest fosforylacja
mi tych substancji chemokiny. cytoszkieletu oraz cytosz-
kielet z cytoplazmatycznymi fragmentami integryn.
W rezultacie integryny leukocytów zmianom
konformacyjnym i z receptorów o bardzo po-
leukocyt
winowactwie w silnie
z ligandami (ryc. 8.1 O).
komórka
Ryc. 8.9. Etap II przechodzenia limfocytów poza naczynie

komórka
aktywacja. Limfocyty po powierzchni
„badania" na-
czynia. Ich aktywacja prowadzi do zmiany integryn
na powierzchni na o silnym powinowactwie do odpo- Ryc. 8.10. Etap III przechodzenia limfocytów poza naczynia
wiednich ligandów adhezja, limfocytów
przez
W limfatycznych wytwarzane tzw.

chemokiny limfoidalne, których zadaniem jest nie
tylko ale aktywacja limfocy-
tów przez z wysokim
Receptory dla chemokin limfoidalnych
na powierzchni limfocytów
dziewiczych oraz niektórych limfocytów
receptorów tych nie ma na powierzchni
granulocytów i monocytów, to mimo wytwarzania
selektyny L i toczenia w z wysokim
nie one zaktywowane przez chemo-
kiny i nie w limfatycz-
nych. W w miejscu inwazji
drobnoustrojów wytwarzane chemokiny prozapal-
ne, które nie tylko limfocyty, ale rów-
inne typy leukocytów.
Chemokiny, aktywnie transportowane na po-
komórek w procesie transcy-
tozy, do proteoglikanów,
czemu leukocyty
,,badania" powierzchni naczynia i „wyczuwania" naj- Ryc . 8.11. Schemat budowy integryny. Integryny z
drobniejszych zmian o ist- kami cytoszkieletu za adaptorowych, np.
nienia procesu zapalnego w tkanki. taliny i a-aktyniny
Tabela 8.1. Wybrane integryny
lntegryna Inne nazwy Ligandy* Komórki**

Integryny Pl
alpl VLA-1 , CD49a/CD29 Lam, Kol I i IV B, T
a2Pl VLA-2, CD49b/CD29 Kol I i IV, Lam T, P,
a4Pl VLA-4, CD49d/CD29 VCAM-1 , Fbn B, T, M, NK, E
a5Pl VLA-5, CD49e/CD29 Fbn T, EN,P
a6Pl VLA-6, CD49f/CD29 Lam T, M
Integryny p2
aLP2 LFA-1 , CDl la/CD18 ICAM-1 , 2, 3, 4 B, T, M, G
aMP2 Mac-1 , CD1 lb/CD18 ICAM-1, 2, 3, 4, iC3b M,G
axp2 CR4, CDl lc/CD1 8 ICAM-1 , cz. X, Fib M, G
aDp2 CDlld/CD18 ICAM-3 M
Inne integryny
a4P7 LPAM-1 MAdCAM-1 , Fbn, VCAM-1 T, B
aEP7 CD103 kadheryna E T
* Cz. X - X czynnik Fbn - fibronektyna, Fib - fibrynogen; ICAM - intracellular cell adhesion molecule; Kol - kolagen; Lam -
laminina; MAdCAM - mucosal addressin cell adhesion molecule; VCAM - vascular cell adhesion molecule.
** B - limfocyty B; G - granulocyty; NK - komórki NK; E - eozynofile; EN - komórki M - monocyty/makrofag i; P - krwi;
T - limfocyty T.
integryna jest heterodimerem zbudowa- 8.1.3.1. immunoglobulinopodobne

nym z dwóch podjednostek niekowalen- w adhezji
cyjnie: a i (ryc. 8.11 ). Dotychczas poznano 18 pod- Integryny leukocytów z Ig-
jednostek a i 9 podjednostek ~' które -podobnymi komórek te
integryny (tab. 8.1). wspólny element budowy, którym jest domena
wszystkich integryn poznano do tej pory immunoglobulinowa (ryc. 8.12). VLA-4
tylko w ad- z VCAM-1 , a integryny ~2 z ICAM
hezji leukocytów do komórek to trzy (ICAM-1, -2 i -3). Liczne mediatory zapalne (IL-1 ,
integryny ~2 (CD1 la/CD18, CD1 lb/CD18, CDl lc/ TNF-a, IFN-y, GM-CSF i inne)
CD18) oraz integryny a4~1 i a4~7. W interakcjach Ig-podobnych na powierzchni
leukocytów z macierzy pozakomórkowej ka. Jedynie ICAM-2 znajduje konstytutywnie na
integryny ~1 jako powierzchni komórek gdzie po-
bardzo antygeny (VLA - very late antigens ). ziom 10- 15 razy ICAM-1. Cytokiny nie
na tej (ryc. 8.6).
PECAM- 1
(CD31 )
8.1.4. Etap IV: diapedeza
Diapedeza (transmigracja) jest procesem, w którym
limfocyty komórkami
(przez naczynia), do tka-
nek (ryc. 8.13). Niewielki odsetek leukocytów
poprzez
ka. Komórki za
Te
nia odpowiedzialne innymi za
W ich tworzeniu
JAM (iunctional adhesion molecules).
Podczas diapedezy nie do rozszczelnienia
COOH
bariery Dlatego leukocyty
z komórkami
Ryc. 8.12. immunoglobulinopodobnych integryny z JAM, które
w procesach adhezji domeny lg-podobne (ryc. 8.14). W trakcie diapede-
8.2. Regulacja limfocytów I 123
8.2. REGULACJA LIMFOCYTÓW
limfocyt
8.2.1. limfy i losy antygenów
komórka w limfatycznych
Antygeny do naczyniami limfatycz-
\ nymi. Naczynia te przez a ich
jest podtorebkowa zatoka
w zatoki promieniste trans-
w Od strony
zatoki te oddzielone od kory (grudek lim-
fatycznych oraz obszarów
Ryc. 8.13. Etap IV przechodzenia limfocytów poza naczynie do siebie komórkami
diapedeza. W procesie tym limfocyty których komórki limfatycz-
podstawnej i macierzy pozakomórkowej za nego oraz liczne makrofagi zwane makrofagami za-
enzymów proteolitycznych
tok podtorebkowych. one dla
antygenów, które nie swobodnie do
zy dochodzi do kadheryn VE tymi komórkami
(vascular endothelial). W tym etapie migracji uczest- wypustek kilku typów
PECAM-1 (platelet endo- komórek w tym komórek dendrytycznych
thelial cell adhesion molecule; CD3 l) oraz CD99, oraz :fibroblastycznych komórek sia-
które na bocznych powierzchniach ko- teczkowych (FRC) (ryc. 5.13). tych ostatnich
mórek oraz na leukocytów. zlokalizowane w zarówno w grudkach,
te w interakcjach homotypo- jak i w strefach przykorowych. antygeny (oma-
wych (ryc. 8.14). sie do 70 kDa) do przewo-
DDDDD-v-
kadheryny VE
D
IYL. JAM-A
t-z.Jl r
nn.rin.. PECAM-1
7Jl5l5U
I~/ IW cogg
komórki
limfocyt
Ryc. 8.14. adhezyjne w regulacji diapedezy

antygen
I naczynie limfatyczne
chemokiny
•••
limfocyt
•
:. ...
••
• o •
zatoka • •• • •••• •
• o • • •
• • •• •
•• • •••o ••
makrofag
\ ·.---------.... _________ _
•..-:..-...
/,.,-·······> ········--...........
pod torebkowy
_•••··•":·## .\
'\. ' -•~r-•• \ :

\ ..
:__..._-_--_~ )
---
wypustka \ ,./
FRC ··... ,,/
··- .....;-
........................ ....•··
•- . ....................
PLVAP
Ryc. 8.15. Fibroblastyczne komórki siateczkowe (FRC) chemokiny i drobne antygeny z zatok i je
w kierunku komórek Wypustki chemokiny przewodziki rusztowaniem z kola-
genowych. wypustek FRC rozmieszczone komórki dendrytyczne. PLVAP - plasmalemma vesicle-associated protein
dzików utworzonych przez wypustki FRC, po czym je wypustki do przewodzików FRC (ryc. 8.15). Ko-
transportowane w molekularnego mórki dendrytyczne antygeny
sita, wnikanie z zatok poprzez dhlgie wypustki
do wypustek, odgrywa PLVAP (plasmalemma z komórkami
vesicle-associated protein), które tworzy oligomery limfatycznego. antygeny, kompleksy immu-
w szprych (ryc. 8.15). Antygeny z prze- nologiczne, a nawet wirusy fagocytowane przez
wodzików przechwytywane przez obecne makrofagi zatok Co ciekawe, makrofagi te
w komórki dendrytyczne, które swo- nie fagocytowanego materiahl, ale w pro-
8.2. Regulacja limfocytów I 125
cesie transcytozy antygeny z zatok do li powstawanie nowych limfatycznych. Zja-

po czym je, niczym towar wisko to nasila zapalnego i
na sklepowej wystawie, w z receptorami transport antygenów do Wydzielany w tkan-
dla (CR3 i CR4), recepto- kach czynnik wzrosh1 komórek (VEGF)
rami dla fragmentów Fe (FcyRIIB), czy jest transportowany najpierw naczyniami limfatycz-
receptorami lektynowymi (ryc. 5.16). Antygeny nymi, a przewodzikami FRC do komórek
te odbierane przez co jego dla
w grudce limfocyty B 5.6.1). Wraz limfocytów i pobudza tworzenie no-
z z obwodowych do dociera- wych w
komórki dendrytyczne. Oprócz antygenów ten w tlen i od-
fagocytowanych i degradowanych tych ko- Chemokiny do naczynia-
mórek w celu prezentacji w z mi limfatycznymi transportowane przez wypustki
MHC, komórki te na swojej powierzchni fibroblastycznych komórek siateczkowych do
wiele natywnych antygenów. w tym wypad- z wysokim (ryc. 8.15, ryc. 8.16). Che-
ku antygeny te z receptorami mokiny te transcytozie i
dla receptorami dla frag- na powierzchni komórek uczestni-
mentów Fe oraz receptorami lektynowy- w zatrzymaniu i do jak naj-
mi. Komórki dendrytyczne aktywnie liczby limfocytów przez
komórkami limfatycznego, nie ten Pod interferonów typu I na lim-
bariery focytach zmniejsza ekspresja receptorów dla fos-
od limfy (ryc. 8.15). foranu sfingozyny (SIP 1 - sphingosine-1-phosphate
W trakcie infekcji, pod mediatorów receptor), co powoduje zatrzymanie tych komórek
zapalnych zostaje pobudzona limfangiogeneza, czy- w
HEV 8.2.2. limfocytów dziewiczych

Limfocyty centralne limfatycz-
ne nie jeszcze w do ob-
wodowych limfatycznych (ryc. 8.17). Do
limfatycznych przez z charak-
terystycznym wysokim (high endothe-
lial venules - HEY). te w strefie
przykorowej , czyli w regionach
.,'_., ~' limfatycznych. Komórki
w tym odcinku „pulchny", niemal kuboidalny
a na ich powierzchni adresyny naczynio-
we limfocyty (ryc. 8.8).
Proces tenjest bardzo wydajny. Do wnika
komórki 25% przez niego limfocytów. W war-
liczbowych jest to 15 limfocy-
[ \ tów do pojedynczego na
\ : cytoplazma z tych komórek to limfocyty dziewicze, ale
nich limfocyty
\ ....
•. komórkowa komórek z wysokim wynika z obec-
·•,
'•.
pod tymi komórkami licznych limfocytów do
Limfocytów tych jest tak w kolej-
kolagenowe
macierz ce", zwolni dla nich miej sce w W trakcie
pozakomórkowa odpowiedzi immunologicznej
nawet kilkunastokrotnie.
Ryc. 8.16. Fibroblastyczna komórka siateczkowa (FRC) trans-
portuje chemokiny w kierunku komórek Wypustki Limfocyty T do na swo-
chemokiny przewodziki rusz- jej powierzchni L oraz receptor CCR7
towaniem z kolagenowych dla chemokin. Z receptorem tym kon-
c5'e
neu trofil monocyt
u~
neutrofil monocyt
grudki
limfatyczne
kora
Ryc. 8.17. Migracj a limfocytów do limfatycznych. Do wraz z wszystkie typy leuko-

cytów. Niemniej , jedynie limfocyty selektywnie zatrzymywane w a populacje komórek (neutrofile, monocyty)
Limfocyty do do limfatycznych
stytutywnie wytwarzane w limfatycznych nie chemokin. Aktywacja limfocytów przez komórki

chemokiny CCL21 (SLC) i CCLI 9 (ELC). Limfo- dendrytyczne prowadzi do pojawienia na ich po-
cyty B w tym czasie inny receptor wierzchni CD69, która, kompleks
- CXCR5, CXCL13 (BLC-1). z SlP 1, blokuje ten receptor. Interakcja ta
Po opuszczeniu limfocyty T zatrzymanie w limfocytów na czas
w strefie przykorowej , wypustek FRC, do pobudzenia proliferacji i w komórki
niczym wagoniki po kolejce linowej (na powierzch- efektorowe. Te ostatnie komórki ponownie
ni tych wypustek chemokiny CCL21 S 1Pi, czemu
i CCL19). temu z do ko- i do W trakcie infekcji, pod
mórek dendrytycznych, które z rurkowatych wem cytokin IFN-a/~ oraz TNF-a) docie-
wypustek FRC anty- do naczyniami limfatycznymi, do-
geny. Limfocyty T, które antygen, chodzi do indukcji CD69 niemal na wszystkich lim-
aktywacji - i focytach. Komórki te zatrzymane w co
w komórki efektorowe oraz w limfocyty T nich
Opuszczanie limfatycznych przez limfo- takie, które specyficznie antygen.
cyty jest z pobudzeniem Jeden z leków immunosupresyjnych (fingolimod)
na ich powierzchni receptorów SlP 1• Naturalnym powoduje (nawet 100-krotne
ligandem tych receptorów jest wytwarzany w rdzeniu zmniejszenie liczby limfocytów we krwi). Lek ten
fosforan sfingozyny, który antagonizuje jest silnym receptorów S 1P 1•
8.3. Regulacja migracji innych leukocytów I 127
8.2.3. limfocytów efektorowych do
i limfocytów ten proces
kowa MAdCAM-1 , dla której ligandem
Wyselekcjonowane limfocyty B (komórki plazma- jest integryna a4~7 , obecna na limfocytach, oraz che-
tyczne i limfocyty B oraz aktywowane limfo- mokina CCL25 (TECK), z receptorem
cyty T i naczyniami limfatycznymi CCR9 limfocytów 11.5). Podobnie jak
do Komórki w wypadku skóry, w regulacji
plazmatyczne do szpiku i do limfocytów do przewodu pokarmo-
ny, gdzie wytwarzanie swoistych prze- wego witaminy, tym razem
Te limfocyty B, które w kie- z przewodu pokarmowego pochodne ~-karotenu.
runku wydzielania IgA, do
gdzie jako limfocyty blaszki
Z powierzchni efektorowych limfocytów T zni- 8.3. REGULACJA MIGRACJI INNYCH
ka CCR7 i komórki te do LEUKOCYTÓW
ponownego zasiedlania tkanek limfatycznych. Do-
one do tych tkanek obwodowych, w których leukocyty naczynia w analo-
na powierzchni komórek giczny sposób do limfocytów. Odbywa to w
sowatych oznaki aktywacji (indukowa- kach Monocyty i granulocyty po
ne adhezyjne - selektyny P i E, ICAM-1 , dotarciu do tkanek obwodowych nie jednak
VCAM-1 oraz chemokiny prozapalne). z nich dalej w nich po swoje-
to limfocyty T cytotoksyczne, które go zadania w odpowiedzi nieswoistej),
nio komórki wirusem lub w sposób naturalny w wyniku starzenia
nowotworowe. Inne cytokiny W ostrych reakcjach zapalnych leu-
na rozwój odpowiedzi immunologicznej kocytów do miejsc inwazji drobnoustrojów musi
w tkankach. Natomiast tak zwane centralne limfocy- bardzo wydajne. Dlatego leukocyty, które
ty T do zasiedlania do powierzchni
limfatycznych. Przy ponownym kontakcie z an- obok kolejne leukocyty. Komórki te
tygenem komórki te aktywacji i po warstwie przycze-
w limfocyty T efektorowe ( do pionych leukocytów tak samo jak po komór-
tkanek procesem zapalnym) oraz kach Jedyna polega na tym,
centralnych limfocytów T w procesie tym inne pary ad-
cych limfatycznymi). hezyjnych. Na przyczepione do
Z kolei, efektorowe limfocyty T ka leukocyty (które jeszcze nie
do tkanek nielimfatycznych. Mi- naczynia) na swojej powierzchni PSGL-1
gracja tych komórek nie jest przypadkowa. (P-selectin glycoprotein ligand 1). Glikoproteina ta
Kontakt z komórkami dendrytycznymi jest z kolei przez L. Zjawisko to
mi do z poszczególnych indukuje ma prawdopodobnie znaczenie w ogromnej
odpowiednich receptorów zasiedlania na liczby leukocytów w miejsca ostrym procesem
ich powierzchni. Te komórki, które aktywacji zapalnym. Toczenie leukocytów po
w limfatycznych podskórnych, trwa zaledwie kilka sekund. Silna adhezja i diape-
nie przede wszystkim do skóry i tkanki deza (transmigracja) zajmuje komórkom nawet kil-
podskórnej. do tego celu receptory minut. W tym czasie jest
zasiedlania - CCR4 i CCRlO chemokiny pokryty przez przyklejonych komórek, któ-
CCLI 7 i CCL27) oraz CLA, która jest re dodatkowo inne leukocyty.
ligandem dla selektyny E, na po- w leukocytów przypisuje krwi,
wierzchni skórnych pod które po aktywacji P i wspoma-
wem lokalnie wydzielanych cytokin. Wydaje wnikanie leukocytów do tych miejsc, w których
taki „imprinting" jest od wita- zniszczony (ryc. 8.18).
miny D wytwarzanej w skórze, odpo- Leukocyty do tkanek selek-
wiedni program Podobnie, limfocyty tywnie. Na w przebiegu reakcji alergicz-
T, które aktywacji w Peyera i krezko- nych nacieki granulocytów
wych limfatycznych, migro- nych, a jak wiadomo, komórki te niewielki
komórka
1 Ryc. 8.18. Migracja leukocytów w miej-

scach, w których uszkodzony
Po agregacji w miejscu
uszkodzenia wytwarzane cytokiny ak-
leukocyty. W rezul-
krwi
tacie wiele komórek
ulega zatrzymaniu i przechodzi do tkanek
odsetek leukocytów krwi. Podobnie jest w przebie- cyty T, ale najprawdopodobniej nie przez limfocyty
gu wielokomórkowymi. Jed- B. Niemniej zakres poznanych do tej pory
nym z potencjalnych zjawisk odpowiedzialnych za czek adhezyjnych jest zbyt aby one sa-
selektywne leukocytów jest ekspresja modzielnie za selektywne
na komórkach specyficznej kombinacji leukocytów. Jak wspomniano,
adhezyjnych i chemokin. Na te nie selektywne z wieloma liganda-
VCAM-1 tylko limfocyty, monocyty, eozyno- mi). W z tym jeszcze pewne
file i bazofile, ale nie uczestniczy w migracji neutro- dodatkowe mechanizmy leu-
filów z powodu braku VLA-4 na powierzchni tych kocytów. Zaproponowano model
komórek. Selektyna E jest ten proces. on z
przez fagocyty oraz tylko niewielki odsetek elementów: adhezyjne
limfocytów T (z subpopulacji wy- (selektyny i ich ligandy), substancje (cy-
epidermotropizm). Selektyna P z kolei jest tokiny) i adhezyjne (inte-
przez fagocyty, komórki NK, niektóre limfo- gryny i Ig-podobne) (ryc. 8.19).
do -+ r;;rgina~ TNF-a TNF-a

pozawlosowatej uraz LPS
naczynia ll-1
1
histamina -+ ekspresja _.
NIE NIE
7
trombina
t TAK
aktywacja integryn ; /
przyleganie
do +TAK
diapedeza I
Ryc. 8.19 . Algorytm leukocytów z przekazywanymi im w trakcie przez

W kolorowych kwadratach zaznaczone substancje (leukocyty lub komórki Ostateczny
efekt: poza naczynie czy kontynuacja od tego, czy leukocyt odpowiedni dla niego zestaw
8.3. Regulacja migracji innych leukocytów I 129
selektyn i in- wszystkich typów leukocytów, które
tegryn w interakcjach leukocytów w takiej sytuacji, jedynie mono-
z komórkami wydaje cyty i eozynofile. jest tu aktyw-
w leukocy- IL-5 i CCLl 1 (eotaksyna), selektywnie aktywu-
tów substancje one integryny granulocytów oraz
lub chemotaktycznie na te komórki.
adhezyjnych na komórkach molekularnych podstaw
a ponadto adhezyjne leukocy- leukocytów próbuje w leczeniu
tów tym samym ich powinowactwo do niektórych u ludzi. Blokowanie
ligandów) oraz zmiany w adhezyjnych stosuje w leczeniu chorób autoim-
komórkowych i enzymów. munizacyjnych, chorób zapalnych
Wydaje trzy selektyny wraz z ich ligandami, o nieznanej etiologii, po oparzeniach i od-
integryn i ich ligandy oraz ponad 50 cytokin a nawet w zmniejszeniu ob-
w sumie kombinacji, szaru martwicy po zawale sercowego i uda-
wybiórcze leukocytów. Na przy- rze niedokrwiennym oraz w
neutrofile i monocyty z E i P, przeszczepów alogenicznych. Opisano trzy niedobo-
ligandem selektyny L oraz z ICAM-1. wszyst- ry z zaburzenia leu-
kie te ekspresji w danym miejscu, kocytów 21.1. 6 .4).
wówczas o tym, które komórki decy-
duje cytokina. CXCL8 (IL-8), wów-
Literatura polecana
czas selektywnie neutrofile, nato-
miast to CCL2 (MCP-1) lub CCL3 (MIP-la), 1. Fletcher A.L., Acton S.E., Knoblich K. Lymph node fibro-
to migracja monocytów. Migracja blastic reticular cells in health and disease. Nature Rev. lm-
munol. 2015 ; 15 : 350- 361.
eozynofilów w miejsca reakcji alergicznych jest uza-
2. Habtezion A. , Nguyen L.P., Hadeiba H., Butcher E.C. Leu-
od takich cytokin, jak IL-3 , IL-5, kocyte trafficking to the small intestine and colon. Gastroen-
IL-4, IL-13 , GM-CSF, a CCLI 1 (eotaksyna) terology 2016; 150: 340- 354.
i innych chemokin. IL-4 i IL-13 bowiem eks- 3. Vestweber D. How leukocytes cross the vascular endothe-
VCAM-1 na komórkach Wówczas lium. Nature Rev. lmmunol. 2015 ; 692- 704.
POPULACJE I SUBPOPULACJE LIMFOCYTÓW
limfocytów to limfocyty B limfocyty w tej grupie, to znaczy nie CD5,

i T antygeny, odpowiednio jako Blb. Limfocyty BI , podobnie do limfocytów B
za receptorów BCR i TCR. one usytuowanych w strefie uczestni-
w odpowiedzi swoistej (specyficznej, adaptywnej) w odpowiedzi na antygeny
i czasami mianem limfocytów konwen- U limfocyty B 1
cjonalnych. populacje limfocytów 20% limfocytów B krwi i ale prze-
T zarówno w odpowiedzi swoistej , (40- 60%) limfocytów B
jak i w odpowiedzi nieswoistej (niespecyficznej , dowej i krwi W limfocytów B 1
wrodzonej) czasem mianem niekonwen- limfocytów
cjonalnych, a nieswoiste komórki limfoidalne cych (innate response activa-
(niespecyficzne). Te ostatnie, jak lim- tor B cells - IRA).
focyty, nie ani BCR, ani TCR. Limfocyty BI
klasy IgM, ale IgG i IgA, a w trakcie dojrze-
wania i rekombinacji genów immunoglobulinowych
9.1. LIMFOCYTY B tylko ograniczony zakres segmentów
Vi na
Oprócz receptorów immunoglobulinowych, czyli re- Wytwarzane przez nie
ceptorów limfocytów B (BCR), na limfocytach B wy- powinowactwem wobec antygenów, lecz
innymi MHC klasy I i klasy za to wielospecyficzne, to znaczy prze-
II, a CD19, CD20, CD21 (CR2), CD22, CD32 zdolne jest do wielu podobnych
(FcyRII), CD35 (CRI), CD40, CD72, CD80, CD86 do siebie antygenów na mikroorganizmach, ale
(ryc. 9.1). W przebiegu odpowiedzi immunologicznej autoantygenów. one do tak zwanych przeciw-
limfocyty B w naturalnych, to znaczy bez uprzed-
obwodowych limfatycznych w komórki niej ekspozycji na dany antygen. Wytwarzane przez
plazmatyczne i limfocyty B limfocyty niekoniecznie jednak
Limfocyty B na limfocyty szkodliwe, a nawet przed
podobne do nich limfocyty B strefy i prze- usuwanie martwych
liczbowo limfocyty B2. Limfocyty B 1 w ol- komórek, zarówno nekro-, jak i apoptotycznych.
brzymiej w swej komórkowej w autoagresji immunoglobuliny nale-
CD5 i jako Bla, a natomiast na do klasy IgG.
9.2. Limfocyty T I 131
Limfocyty B 1 w odpowie-
dzi pierwotnej. Wydaje wytwarzane przez nie BCR TCR
do pierwszej linii obrony przeciw CD2
mikroorganizmom, zanim bardziej precy- CD3

zyjne mechanizmy efektorowe. stano- LIMFOCYT CD4
pomost i
albo do tej ostatniej. one CDS
na receptorów BCR i TLR.

(FcyRI I) CD32
B T CD7
(CR1) CD35
Co ciekawe, ich tak zwane
CD40
pomocnicze neutrofile limfocytów B. CD8
Limfocyty B na limfo-
cyty B efektorowe w plazmocyty
i ale zdolne do wy-
twarzania cytokin, IFN-y, IL-12 i TNF-a lub
cz. MHC kl. I i li cz. MHC kl. I
IL-4, IL-6 i TNF-a, limfocyty B oraz limfo-
cyty B regulatorowe (Breg). Ryc. 9.1. Niektóre obecne na limfocytach Bi na lim-
focytach T
9.1.1. Limfocyty B regulatorowe

Limfocyty B regulatorowe (Breg), zwane su- TCR je na limfocyty Tap
presorowymi lub limfocytami Bl0, oraz Tyo.
pod IL-lP i IL-6. auto- W trakcie TCR z antygenem pre-
immunizacji, lecz z drugiej strony odpowiedzi zentowanym przez MHC, CD4
przeciwnowotworowej. one z MHC klasy II, a CD8 z MHC
cechy: klasy I. zwyczajowo limfocyty T CD4+ uwa-
limfocytów pomocniczych, za pomocnicze, a T CD8+ za cytotoksyczne,
szczególnie Thl i Thl 7 (patrz to wiadomo niektóre limfocyty T CD4+
wydzielanie cytokin prozapalnych przez cytotoksyczne, roz-
limfocyty T, monocyty i komórki dendrytyczne, np. antygeny wirusowe prezentowane im
IL-10, IL-35 i TGF-p, przez MHC klasy II komórki.
powstanie limfocytów T regulatorowych Stosunek limfocytów CD4+ do CD8+ we krwi ludzi
(patrz zdrowych wynosi 1,3 do 1, ale
lub limfocy- w szerokich granicach (tab. 25.6).
tów T efektorowych.
Niektóre plazmoblasty i plazmocyty rów- 9.2.1. Subpopulacje limfocytów T
poza wytwarzaniem
pomocniczych
funkcje podobne do limfocytów Breg. Limfocyty
Breg wykorzystane w terapii chorób auto- Limfocyty T pomocnicze zarówno od-
immunizacyjnych i stanach zapalnych oraz do hamo- typu humoralnego, jak i komórkowego, i to
wania odrzucania przeszczepów. zarówno przez kontakt, jak i poprzez
wydzielane cytokiny. one pro-
i limfocytów B, prekursorów
9.2. LIMFOCYTY T limfocytów T cytotoksycznych, a taicie
makrofagi.
Na limfocytach T oprócz TCR in- Limfocyty Th na swej powierzchni
nymi CD2, CD3 , CD4, CD5 , CD7, CD8, ki CD4 i antygen prezentowany w
CD28 i CD154 (CD40L), a MHC czeniu z MHC klasy II. sub-
klasy I (ryc. 9 .1 ). populacje pod
Tradycyjnie dzieli limfocyty T na limfocy- wym, z których trzy zasadnicze to: limfocyty Thl,
ty T pomocnicze (Th), limfocyty T cytotoksyczne Th2 i Thl 7. nimi
(Tc) i limfocyty T regulatorowe (supresorowe) chodzi o wytwarzane przez nie
(Treg). W od w budowie receptora cytokiny (tab. 9.1).
132 I 9. Populacje i subpopulacje limfocytów
Tabela 9.1. limfocytów T pomocniczych Thl teczniej w immunofagocytozie. Pod

iTh2 profilu wydzielanych cytokin limfocyty
Synteza cytokin Thl Thl Thl limfocyty T cytotoksyczne CD8+.
Interleukina 2 + Limfocyty Th2 interleukiny: 4, 5,
Interferon y + 10 i 13, czynnikami wzrostu i
Limfotoksyna a (LT-a) + limfocytów B, i
Interleukina 3 + + wytwarzanie
GM-CSF + + IgA i IgE, przeciw robakom
Interleukina 4 + w
Interleukina 5 + zowo-surowiczych, ale wzrost i
Interleukina 6 +
komórek tucznych i eozynofilów, a tym samym roz-
Interleukina 9 +
wój reakcji alergicznych. Na IL-4 i IL-13
Interleukina l O +
wytwarzanie IgE 100- 1000-krotnie,
Interleukina 13 +
a IL-5 i IL-1 O wytwarzanie IgA.
Interleukina 21 + +
Interleukina 25 + +
Optymalnemu rozwojowi odpowiedzi typu ko-
Interleukina 31 + +
mórkowego towarzyszy na odpowie-
Pomoc limfocytom B w wytwarzaniu: dzi typu humoralnego i na odwrót (ryc. 9.2). Wynika
IgM, IgA + + to innymi z wydzielania przez limfocyty Thl
IgE + interferonu y, który poprzez we-
IgG + SOCS 1 (suppressor of
w odpowiedzi typu komórkowego + cytokine signaling 1) hamuje i
do aktywacji makrofagów Ml + limfocytów Th2. Z kolei uwalniana przez limfocy-
Rola w powstawaniu eozynofilów i komórek + ty Th2 interleukina 10 hamuje wytwarzanie cytokin
tucznych przez komórki dendrytyczne, makrofagi oraz limfo-
cyty Thl i razem z interleukinami 4 i 13 ha-
Limfocyty Thl 2 (sty- przez limfocyty Thl
innymi limfo- typu komórkowego (ryc. 9.3). Antagonizm ten
cytów) oraz interferon y makrofagi) u zjawiska znanego jako dewiacja immuno-
i wybitny we wspomaganiu odpowie- logiczna, jako rozdwojona tole-
dzi typu komórkowego. w eli- rancja (split tolerance). Przejawia ona
minacji patogenów limfocytów Th2 i humoral-
wirusów. wytwarzanie przeciw- która zapobiega zarazem rozwojowi odpowiedzi
IgG 1 i IgG3 i najsku- komórkowej , a rzadziej limfo-
10 240 0,9
0,8
ro 2560
C:
ro 0,7
.E
i
ro >,
c- a.
mm
o·u 640 0,6 $
:.;;:
•O N
E .~ E 0,5 (/) E
::J
.c
u o -5 E
-N
'O
Cl)
t!
a.
160 I
I
.:,,:,
•N
0,4
g_;:
'O .:,,:,
Ryc. 9.2. Antagonizm odpowie-
I
-~
Cl)
:n:
-~ Cl) Q)-
o Cl)
I
o 0,3 t! typu humoralnego (linia przerywa-
40 I
a. .o
C. •N
I o
'O Q)-
o 'O na) i komórkowego (linia kolor)
iii I o 0,2
I u szczura mierzony po podaniu pochod-
10 I
I
0,1 nych flagelliny. humoral-
I
badano, miano swoistych
0- -o- - - - - - -<>- - - - - - - - - - - - - -O
o
o
badano, do poduszek uczulo-
dawka flagell iny nych l mg flagelliny - mierzono
po 24 godzinach
~ IFN-,y
IL-4
(·) IL- 10
IL-13
TGF-~1
O _ ____
o IL-10
~ IL-4 IL-27
Ryc. 9 .3. cytokiny w Ryc. 9 .4. na populacje limfocytów T

niu i wzajemnym limfocytów Thl i Th2.
chodzi o 10, to wydzielana jest
ona przez makrofagi oraz inne komórki i hamuj e wytwa- IL-7, IL-25, IL-33 i TSPL czynnikami wzro-
rzanie cytokin nie tylko przez limfocyty Thl , ale autokry- stu i limfocytów Th2.
nowo przez limfocyty Th2 i makrofagi Limfocyty Thl 7, zwane zapalnymi, wydzie-
IL-17A, IL-17F iIL-6, ale IL-9,
cytów Thl i IL-21, IL-22, IL-26, TNF-a i GM-CSF. Limfocyty
z rozwojem odpowiedzi humoralnej. Inne Thl 7 wydzielanie chemokin, G-
wania supresyjne limfocytami Th podane -CSF, peptydów antymikrobowych oraz pojawienie
na rycinie 9 .4. neutrofilów, szybki rozwój reakcji za-
Wydaje w trakcie swego funkcjonalnego palnej w miejscu drobnoustrojów, grzy-
limfocyty Th po bów i Co ciekawe, wytwarzana przez nie
opuszczeniu grasicy przez trzy etapy rozwoju, IL-26 bakterie, podobnie
zakresem cytokin wydzielanych w wyniku do peptydów przeciwmikrobowych. Limfocyty Thl 7
aktywacji. Najpierw IL-2, potem w
wiele cytokin, a w wypadku Niestety w rozwoju niektó-
stymulacji antygenem - w limfocyty rych chorób autoimmunizacyjnych i alergicznych.
Thl , Th2 i Thl 7 (ryc. 9.5). Sugeruje Powstawanie limfocytów Thl 7
wanie i aktywacja limfocytów Thl i Th2 od TGF-~, IL-6, a IL-1~, IL-7, IL-21 i IL-23, a ha-
komórek antygen na nie IL-27 oraz cytokiny „konku-
oraz od antygenu. rencyjnych" limfocytów Thl (IFN-y) i Th2 (IL-4,
Dla proliferacji, i migracji lim- IL-5, IL-10). monoklonalne przeciw
focytów Thl i Th2 przekazywa- IL-17 A lub przeciw IL-23 powstawanie
ne przez obecne na nich CD28 i OX40 limfocytów Thl 7 testuje w terapii wielu cho-
(CD134), których ligandami odpowiednio rób autoimmunizacyjnych.
steczki CD80/CD86 i OX40L na komór- Zasadnicze funkcje subpopulacji
kach antygen. limfocytów Th podsumowane w tabeli 9.2.
IFN-y, IL-12, IL-18, IL-23 i IL-27, a inne subpopulacje limfo-
IFN-a kostymulatorami i czynnikami cytów Th, które w zakresie wydzielanych
limfocytów Thl. Z kolei IL-4, a tak- cytokin od wymienionych
Tabela 9.2. Zasadnicze funkcje populacji limfocytów T pomocniczych

Po ulac·a Dzialanieobronne szkodliwe ce zasiedlanie
Th l patogeny niektóre choroby autoimmunizacyjne
Th2 robaki choroby alergiczne
Thl7 bakterie grzyby reakcje zapalne, autoagresja
IL-2
i
IL-2
i/
IL-4 IL-5 IFN--y
i IL-3 \
IL-2 ' '0\

ThO
GM-CSF 1/r._.. .,
limfocyt
dziewiczy IL-1 ;::::
i!J
r· -p6>~
·...., ;o,r;-'IJ
6;1,11.,_,
_.....
I < li <..,')
<..'<J ~,
,
;:::: c.,:,
-A ____. IL-21
IL-17A
l
IL-17F
IL-22
l
IL-22
limfocyty T
pomocnicze
Ryc. 9.5. Subpopulacje limfocytów T pomocniczych i etapy ich powstawania. W tej regulacji zarówno krótkie,
jak i RNA
ThO: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-10, IFN-y i GM- rumieniowatego, stwardnienia rozsianego czy reuma-
-CSF (cytokiny typowe zarówno dla limfocytów toidalnego zapalenia stawów.
Thl , jak i Th2), Subpopulacje limfocytów T pla-
Th9: IL-9, IL-10, IL-21, W pewnych warunkach i w
Th22: IL-22, cytokin Thl w Th2
(grudkowe) : IL-4, IL-10, IL-21. lub Treg, Th2 w Thl, Thl 7, Tfu lub Treg, Thl 7
Do limfocytów Th9 w Thl, Th2, Tfu lub Treg, a Treg w Thl, Th2 lub
w indukowaniu odpowiedzi przeciw Thl 7. W limfocytów Thl
robakom a odpowiedzi prze- czynniki transkrypcyjne STATl , STAT4
ciwnowotworowej. Do negatywnych ich i T-BET, w limfocytów Th2 czynniki
w rozwoju niektórych chorób transkrypcyjne STAT6 i GATA-3, a dla Thl 7
alergicznych, np. astmy, i w niektórych zjawiskach STAT3, IRF4 i RORyt (ryc. 9.5).
autoimmunizacyjnych. Dlatego blo-
IL-9 próbuje w leczeniu tych 9.2.2. Subpopulacje limfocytów T
W wypadku limfocytów Th22 wytwarza-
regulatorowych
na przez nie IL-22 z jednej strony wzmaga
na poziomie w naszym organizmie nie tylko
wydzielanie przez nie peptydów przeciwmikrobo- limfocyty obce antygeny, ale lim-
wych i wykazuje cytoprotekcyjne, a z dru- focyty antygeny (autoantyge-
giej strony uczestniczy w patogenezie niektórych ny), istnieje wiele przed
chorób autoimmunizacyjnych, np. tocznia która do chorób autoim-
munizacyjnych. Takim pierwszym zabezpieczeniem hamowanie autoreaktywnych limfo-
jest usuwanie (delecj a) limfocytów Ti B cytów T, a zabezpieczenie przed
cych autoantygeny, odpowiednio w gra- tolerancja na antygeny jelitowej flory bakteryjnej
sicy i w szpiku. Kolejne zabezpieczenia tych i pokarmu przez przewód pokarmowy,
autoreaktywnych limfocytów, którym opu- czyli tak zwana tolerancja pokarmowa,
(limfocyty T) lub szpik (limfocyty B). Na tolerancja na tak zwane zmienione ligandy pepty-
jednym z takich jest stan aner- dowe, czyli zmienione antygeny cech
gii (braku w który na antagonistów 4.1 ),
limfocyty T autoantygeny. Stan anergii u pacjentów tolerancja na antyge-
- porównywanej z - powstaje, gdy dzie- ny z nowotworem,
wiczy limfocyt T rozpoznaje antygen na komórkach tolerancja na przeszczepy alogeniczne, czyli tole-
ale nie otrzymuje dodatko- rancja transplantacyjna (w niektórych sytuacjach),
wego (kostymulacji). Oprócz tych biernych zabez- hamowanie eliminacji mikroorganizmów, co
przed zabezpieczenia sprzyja infekcji, ale podtrzy-
czynne, do których innymi muje limfocytów
regulatorowych limfocytów Treg (ryc. 9.6). hamowanie nadmiernej , tkanki odpo-
je czasami jako limfocyty T supresorowe (Ts). wiedzi i reakcji
limfocytów regulatorowych ochrona przed odrzuceniem przez od-
CD4+CD25+FOXP3+ limfocyty po- matki,
w grasicy, które znane jako na- indukcja naprawy uszkodzonych w wyniku reak-
turalne lub z grasicy tTreg (thymus- cji zapalnych tkanek, innymi przez wy-
-derived Treg), oraz limfocyty regulatorowe akty- dzielanie amfireguliny.
wowane na obwodzie - znane jako indukowalne Próbuje limfocytów Treg
pTreg (peripheral Treg). Te pierwsze, w chorobach nowotworowych i a nawet
autoantygeny w grasicy, nie delecji, lecz je w chorobach autoimmunizacyjnych,
selekcji pozytywnej. Te drugie naby- alergicznych i u biorców przeszczepów. W chorobach
funkcje regulatorowe poza szczegól- autoimmunizacyjnych obserwuje
nie w stosunku do antygenów flory bakteryjnej ich Ich i
i pokarmu. ich induktorem jest TGF-P od IL-2, jej
i IL-10, a z kolei IFN-y hamuje ich do limfocytów T efektorowych.
Do procesów, w których limfocyty W limfocytów Treg
Treg, zarówno zjawiska jak i nie- centralne Treg obecne w obwodowych
limfatycznych, efektorowe Treg, które ulokowane
w tkankach nielimfatycznych, ale w obwo-
.. .... .. dowych limfatycznych, i Treg .
. .. Funkcje regulatorowe (supresorowe)
• ... •: IFN-; :
•=:. ~L~;::: limfocyty Trl, które IL-10
/ G....:!~~;t:~
1 i TGF-~ (FOXP3 pojawia w nich po aktywacji),
limfocyty Treg grudkowe supresyj-
0 '\.a .•••:••.· .. • makrofag

nie na limfocyty pomocnicze grudkowe (Tfu) i na
limfocyty B,
limfocyty Th2, które innymi
V :
I
0 IL-4 •
IL-s. : ·: IL-4 i swe funkcje supresorowe szcze-
gólnie wobec limfocytów Thl i odpowiedzi typu
.<• . .•0• B
0
• IL-6 • • •
. ·.... : ..
1L-10 komórkowego,
IL-2 1 • • •
niektóre limfocyty T CD8+
8 CD8aa zamiast CD8a~),

niektóre limfocyty Ty8 i limfocyty NKT (patrz ni-
Ryc. 9.6. Funkcje limfocytów Th i hamowanie ich mieloidalne komórki supresorowe (myeloid-de-
przez limfocyty Treg rived suppressor cells - MDSC), których dwie
zasadnicze populacje granulocyty dziewicze, limfocyty T efektorowe, limfocyty T pa-

(G-MDSC) lub monocyty (M-MDSC), i komórki NK, ale na komórki prezen-
regulatorowe limfocyty Breg. antygen (ryc. 9.7). Ich supre-
MDSC mechanizmami im- syjne od kontaktu
munosupresyjnymi, innymi argi- z innymi komórkami, a od wytwarzanych
reaktywne formy tlenu i azotu, cyklooksygena- przez nie TGF-~, IL-10, IL-35, galektyny 9
2 E2 , a cej z TIM-3 na limfocytach Th oraz
limfocyty Treg. indukcji 2,3-dioksygenazy indolaminy (IDO) przez
w powstawaniu limfocytów tTreg inne komórki. IDO tryptofan
odgrywa czynnik transkrypcyjny FOXP3, a w podo proliferacji limfocytów T i wzmaga wytwarza-
wstawaniu limfocytów pTreg obecna w ich nie TGF-~ 11.7). Jednym z produktów
CD5. Mutacja czynnika FOXP3 tryptofanu jest kinurenina, która podobnie
je zaburzenia poliendokrynopatii do TGF-~ indukuje powstanie limfocytów Treg. Inte-
i enteropatii z chromosomem X (polyen- mechanizmem limfocytów Treg
docrinopathy, enteropathy, X-linked - IPEX) obej- jest wytwarzanie adenozyny z ATP przez obecne na
zjawiska autoimmunizacyjne i alergiczne nich ektonukleotydazy CD39 i CD73. Adenozyna na-
21.1.5). tomiast hamuje komórek dendrytycznych
Niektóre limfocyty Treg po- i limfocytów T. Innym mechanizmem jest
wstawanie innych regulatorowych limfocytów T, przez IL-2R na limfocytach Treg IL-2, co pozbawia
co przenoszenie tolerancji z jednego do innych limfocytów T. Lim-
osobnika na drugiego. Jest to tak zwana toleran- focyty Treg supresyjnie na inne
cja infekcyjna. W jej indukcji i funkcji uczestniczy limfocyty T przez uwalnianie egzosomów
IL-35. Indukowane przez limfocyty Treg miRNA. Limfocyty Treg nawet
jako iTr35. Limfocyty Treg nie tylko komórki dendrytyczne, efektorowe limfocy-
na inne limfocyty, w tym limfocyty B, limfocyty T ty Ti limfocyty B z perforyny, granzymów
iFASL.
do miejsca, w którym rozwija od-
immunologiczna, Treg
antygen, nie-
na inne antygeny, a nie
tylko na ten, który ich powstanie. Okre-
to terminem supresji lub supresji
~ 1 ,,przypadkowego przechodnia" (bystander effect).

Ma to szczególne znaczenie w próbach wykorzysta-
o
nia ich do leczenia chorób autoimmunizacyjnych,
"C_}~ ((;;;;\-----4 w których nie znamy
nów
wszystkich autoantyge-
Niektóre markery
charakterystyczne dla limfocytów Treg zaznaczono
I A
na rycinie 9.8.
9.2.3. Subpopulacje limfocytów

cytotoksycznych
limfocytów do efektu cytotoksycznego (to
znaczy do zabijania komórek) zdolne
komórka limfocyty Ta~ CD8+,
antygen limfocyty Ty8,
limfocyty NKT,
komórki NK,
Ryc. 9.7. Niektóre komórki, na które limfocyty T re- niektóre limfocyty Ta~ CD4+.
gulatorowe. te hamowanie aktywacji, Limfocyty Tc CD8+, jako CTL
proliferacji, a funkcji efektorowych (cytotoxic T lymphocytes), komórki, rozpo-
9.3. Limfocyty T niekonwencjonalne I 137
a, TRAIL (TNF-related apoptosis in-

CD4
ducing ligand) oraz TWEAK (TNF-related activa-
tion induced cytokine) z odpowiednimi
receptorami na komórkach docelowych.
Wiele komórek oraz wszystkie pobu-
GITR dzone limfocyty w swej FAS
(CD95, APO-1), a pobudzone limfocyty T
FASL. Dlatego limfocyty T „bra-
tobójczo" inne pobudzone limfocyty T i limfocyty
B, a nawet „samobójczo" w interakcji
FAS i FASL w tej samej komórki.
Wydaje zjawiska te w eliminacji
limfocytów autoreaktywnych, a w ograniczaniu
Ryc. 9.8. Niektóre powierzchniowe i nadmiernej ekspansji limfocytów
mórkowe typowe dla limfocytów Treg. CTLA-4 (CD 152) (cyto- na antygeny obce.
toxic T-lymphocyte-associated antigen-4) - antygen 4
z limfocytem T cytotoksycznym, GITR (glucocorticoid induced
TNF-family receptor) - receptor z rodziny TNF indukowany
przez glikokortykosteroidy 9.3. LIMFOCYTY T NIEKONWENCJONALNE
antygeny z (autogenicz-
9.3.1. Limfocyty T TCRy<>
nymi) MHC klasy I.
komórki alogeniczne, ich Limfocyty T z receptorami y8 (Ty8) subpopu-
MHC klasy I. rola limfocytów Tc CD8+ to od limfocytów T z TCRa~ (Ta~)
niszczenie komórek przez wirusy i inne nie tylko receptorów anty-
mikroorganizmy, a niszczenie komórek nowo- gen. Jak wspomniano, one w grasicy nieco
tworowych. Profil wydzielanych przez nie cytokin limfocyty Ta~. one recepto-
przypomina na profil cytokin wydzielanych ry charakterystyczne dla komórek NK, np. NKG2D,
przez limfocyty Thl, nich a receptory wzorce, np. TLR
limfocyty nie IFN-y i wydzie- i U ludzi one 1-4% limfocytów T
znaczne innych cytokin. nawet krwi i obwodowych limfatycznych. Jednak
propozycja ich na limfocyty Tel, Tc2, Tc9 w odsetek ich we krwi
i Tel 7. nawet 50%. licznie w wielu na-
Limfocyty T np. przewodu pokarmowe-
przez wirusy czasami, nie jej, ,,wy- go, oddechowego, dróg
w niej wirusów. a w naskórku. Te nich, które obec-
to z degradacji pewnych wirusowych ne we krwi, na segmenty genowe
przez granzymy - wydzielane w podprogo- Vy9Vi52. Mysie naskórkowe limfocyty Ty8 to tak
wych - nie zabicia komórki lub po- zwane dendrytyczne naskórkowe limfocyty T.
przez cytokiny uwalniane z limfocytu T, np. Limfocyty Ty8 innymi:
IFN-y, TNF-a, które szoku cieplnego i to zarówno ko-
przec1ww1rusowe. mórek, jak i do mikobakterii, np. My-
Limfocyty dwoma zasadniczymi cobacterium tuberculosis. dlatego znaczny
mechanizmami zabijania komórek przez odsetek tych limfocytów jest w stanie pobudzenia
w nich apoptozy 10): lub ma cechy limfocytów eks-
od uwalniania perforyny, granzymów presja szoku cieplnego wzrasta w odpowie-
i granulizyny z ziaren litycznych, dzi na wszelkiego rodzaju czynniki
od interakcji nadrodziny TNF i toksyczne, nie tylko termiczne, ale i chemiczne,
w komórki efektorowej i z nadro- nazywa je stresu,
dziny TNF-R w komórki docelowej. W wy- tak zwane fosfoantygeny, wytwarzane zarówno
padku limfocytów efektorowych chodzi tu szcze- przez komórki ssaków, jak i przez niektóre bakte-
gólnie o FASL (CDI 78,APO-lL), TNF, rie np. pirofosforan izopen-
tynylu, geranylopirofosforan, farnezylopirosforan cech cytotoksycznych limfocytów Ta~ i limfocytów

i aminofosfoniany. Fosfoantygeny prezentowane Ty8 oraz komórek NK przedstawiono w tabeli 9.3.
tym limfocytom, nietypowo przez
alkilaminy wytwarzane przez wiele bakterii,
9.3.2. Limfocyty MAil
MICA i MICB, poja-
na komórkach wirusami, MAIT (mucosal-associated invariant T cells), czyli
poddanych rodzajom stresów (np. szoko- tak zwane niezmienne limfocyty T ze
wi cieplnemu, reaktywnych form tlenu), pomost limfocytami nale-
a na komórkach, w których do uszko- do odpowiedzi swoistej i nieswoistej . Okre-
dzenia DNA, i komórkach nowotworowych, jako limfocyty
lipidy. w jelit, i w
Limfocyty Ty8 Uczest- bie, ale we krwi. one ograniczonym
w odpowiedzi (przeciw wi- zakresem receptorów TCRa~ i CD4-CD8- lub
rusom, bakteriom i pierwotniakom), w odpowiedzi CD8. Mimo to
przeciwnowotworowej , a w procesie gojenia w obronie pochodne
i regeneracji w wydzielania ryboflawiny (witamina B 2) prezentowane im przez
odpowiednich czynników wzrostowych. zabi- MRI na przez bakterie ko-
zarówno komórki przez mikroorgani- mórkach, takie komórki i wydzie-
zmy,jak i komórki nowotworowe. ich cytokiny prozapalne. przy tym
funkcje pomocnicze w stosunku ryboflawina syntezowana jest w wielu bakteriach,
do limfocytów T, a nawet funkcje regulatorowe. Nie- a nie w naszych komórkach.
stety, niektóre z nich, szczególnie
IL-17, rozwojowi nowotworów.
9.3.3. Limfocyty NKT
antygeny nie poddane „ob-
róbce" w komórkach antygen i nie Limfocyty (komórki) NKT (natural killer T cells)
z MHC, a lipidy limfocytów T cechy za-
zane z CD 1. Nieliczne limfocyty Ty8 równo limfocytów T, jak i komórek NK i
w swej CD8 lub CD4. Uwa- u ludzi 0,2% (0,001- 3%) limfocytów T we
limfocyty Ty8 to krwi. W olbrzymiej to limfocyty Ta~.
w filogenezie , ,,prymitywne" limfocyty T. dwie zasadnicze ich subpopulacje. Limfo-
jest to, znaczna lim- cyty NKT typu I, w do limfocytów
focytów Ty8 - podobnie do komórek NK - przejawia NKT typu II do wytworzenia swych TCR
do spontanicznej , nie restryk- ograniczonej puli segmentów Va i V/J. Na
cji MHC, wobec komórek nowo- u ich TCR z Va24
tworowych, a do komórkowej i V/Jl 1. limfocytów NKT
od Dlatego, podobnie do lim- typu I jest rozpoznawanie a-galaktozyloceramidu.
focytów NKT, wydaje one o ce- Limfocyty NKT lipidy i ich
chach limfocytami T i komórkami pochodne, np. glikolipidy, fosfolipidy i gangliozydy
NK i pomost odpor- prezentowane im przez CDld.
i Porównanie niektórych one w wyniku aktywacji szczególnie interleuki-
Tabela 9.3. Porównanie wybranych cech cytotoksycznych limfocytów Ta~ i Ty8 oraz komórekNK
Cecha KomórkiNK Limfoc Limfoc

Fenotyp (CD) co2+3+4+s+
LFA-1 (CDl la/CD18) + + +
TCR + (y8/yy) + (a~)
Restrykcja MHC +
FcyRIII (CD16) + +
U w ADCC + +
na PHA i ConA + +
na IL-2 + + +
ADCC - antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ( komórkowa od LF A - lymphocyte function-associated
antigen.
9.6. Komórki NK I 139
ny 4 oraz IFN-y, ale IL-13, GM-CSF, typu I. Populacja ILCl dominuje w jelicie, a ILC2
CCL3, TNF-a i limfotoksyny, a cytokiny zarów- w skórze. Natomiast populacja ILC3 obejmuje rów-
no typu Thl, jak i Th2. Wydaje ich funk- komórki powstawanie tkanki limfa-
jest immunoregulacja, a zaburzenia ich tycznej (lymphoid tissue inducer cells - LTi).
rozwojowi chorób autoimmunizacyjnych.
Limfocyty NKT w odporno-
np. przeciw Streptococcus pneu- 9.5. KOMÓRKI VETO
i Helicobacter w stanie Niektóre komórki wprowadzania
komórki nowotworowe zarówno przez wydzielanie w stan anergii, a nawet zabijania je
ziaren, jak i przez FASL, a w limfocytów T. Nazwano je komórkami veto, nie
wydzielania IFN-y limfocyty Tc, komórki wydzielono jednolitej populacji tych komórek.
NK, komórki dendrytyczne i makrofagi. W
warunkach one lub (ak-
regulatorowa) rozwój nowotworu. 9.6. KOMÓRKI NK
Na limfocytach NKT niektóre recep-
Komórki NK (natural killers) limfocytami ma-
tory charakterystyczne dla komórek NK, np. rozpo-
MHC klasy I i tym spontanicznego (bez uprzed-
komórkom np. NKG2D, lub ha- niej immunizacji) zabijania komórek docelowych,
a TLR 9. 6 .1). innymi komórki
wirusem i komórki nowotworowe. one
w procesach immunoregulacji.
cytotoksyczne komórek NK nie podlega restrykcji
9.4. NIESWOISTE KOMÓRKI LIMFOIDALNE MHC i zachodzi w kilku godzin od rozpozna-
Nieswoiste komórki limfoidalne znane w terminolo- nia komórki docelowej. Komórki NK od
gii angielskiej jako wrodzone komórki limfoidalne kilku do kilkunastu procent limfocytów krwi
(innate lymphoid cells - ILC) nie jak wspo- wieka. z nich ma
mniano, ani receptorów BCR, ani TCR i ziarnistych limfocytów (large granular lymphocy-
komórki: ILCl, ILC2 i ILC3 . Komórki NK, opisa- tes - LGL). Komórki NK elementem
ne w kolejnym podrozdziale, nie BCR nieswoistej. Niedawno jednak wykazano, w puli
i TCR. Niektórzy badacze je do subpopula- tych komórek klony cechy
cji ILCl, inni komórki NK za uznawane za typowe dla swoistej:
ILC w i na- i proliferowanie w odpowiedzi na swoisty antygen.
w szpiku. je z uszkodzo- Komórki NK blisko spokrewnione z niedawno
nych lub tkanek, np. cytokiny i alarminy. scharakteryzowanymi limfocytami odpowiedzi nie-
Pod wydzielanych cytokin ILC 1, ILC2 swoistej (ILC). Niektórzy badacze je do tej
i ILC3 podobne odpowiednio do limfocytów: Thl , grupy, - cytotoksyczne ILC
Th2 i Thl 7 i tym cytokinom lub do komórek ILCl.
w rozwoju szybkiej reakcji Komórki NK, a zjawisko naturalnej cytotok-
ale w naprawie uszkodzonych tkanek (tab. 9.4). odkryte na lat XX
ILC2 zwane nuocytami lub naturalnymi wieku podczas bada6. nad limfocytów
komórkami pomocniczymi. elemen- u osób chorych na nowotwór. U pacjentów tych, wbrew oczeki-
tem pierwszej linii obrony, szczególnie w waniom, limfocytów krwi wobec lub
alogenicznych komórek nowotworowych mniejsza
Przez uwalniane cytokiny od limfocytów osób zdrowych. Te ostatnie
rozwój odpowiedzi swoistej. teoretycznie powinny nieaktywne. Z biegiem czasu uznano,
w odpowiedzi na przez robaki spontanicznego zabijania komórek nowotworowych
cze. w rozwoju przez komórki limfoidalne osób zdrowych jest zjawiskiem fi-
Tabela 9.4. Komórki limfoidalne nieswoiste (ILC)
w obronie rzeciw
wirusom
ILC2 IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 , amfiregulina robakom
ILC3 IL-17, IL-22, LT-alp2, GM-CSF bakteriom
zjologicznym i limfocyty cytotoksycz- Komórki NK identyfikowane we krwi to przede

nie limfocytów T, wszystkim komórki CD56ctimCD 16+ (ponad 90% ).
lecz komórek. to do
one zdolne do szybkiego wydzielania IFN-y, jednak
wprowadzenia uj ednoliconej ich nazwy - komórki NK.
ich jest liczba ziaren li-
Komórki NK z prekursorów dojrzewa- tycznych w cytoplazmie i silne cytotok-
w szpiku. Jak wszystkie leukocyty, syczne. Uznaje je za najbardziej formy
z najbardziej pierwotnej komórki macierzystej komórek NK. W limfatycznych, w których
krwiotworzenia (HSC - hematopoietic steru cell). jest niewiele komórek NK (kilka procent),
Kolejny etap dojrzewania to wspólna (dla limfocytów natomiast komórki CD56brigh1CDl6+1-. Komórki te wy-
B, T i komórek NK) komórka progenitorowa limfo- takie cytokiny, jak IFN-y, GM-CSF, TNF-a
poezy, z której prekursorowe komórki NK. i cytotok-
komórek NK w dalsze formy sycznymi. Cechuje je mniejszy
w szpiku, ale w innych tkankach komórki CD56ctimCD16+. Stosunkowo komórek
(np. w obwodowych limfatycznych). Jest NK w i - co ciekawe - w
od cytokin, z których nie macicy, w doczesnej. W
niejsza to IL-15 (ryc. 9.9). odsetek wszystkich lim-
W i tkankach w tym we focytów (do 30%), pod fenoty-
krwi, identyfikuje komórki NK, na 2 pu i funkcji do we krwi komórek NK
podstawowych markerach: CD56 i CD16. CD56 jest CD56brigh1CD l 6+1-. Podobnie - komórki NK w macicy,
adhezji komórek nerwowych - mianem macicznych (uNK - uterine NK
N-CAM, przyleganie komórek nerwo- cells) - to komórki
wych i natomiast CD 16 to receptor dla ki CD56. W czasie one nawet
fragmentu Fe IgG (FcyRIII). ponad 70% populacji komórek limfoidalnych docze-
2 subpopulacje komórek NK (ryc 9.10): snej. one opisane szerzej w rozdziale 16. Podobnie
komórki o ekspresji CD56, nie na jednak jak limfocyty, a w do
powierzchni CD16 lub nicowanych komórek pochodzenia szpikowego (np.
ce CD16 - subpopulacja neutrofilów), przynajmniej komórek NK
CD56brightCD16+/- (bright - jasny), w tkankach. Czynnikiem
komórki o umiarkowanej ekspresji CD56 i cym i wzrostowym dla komórek NK w tkankach jest
ekspresji CD16 - subpopulacja CD56dimCD16+ przede wszystkim IL-2, a IL-12, IL-15 , IL-18
(dim - i IL-21 (ryc. 9.9).
IL-15
IL-2, IL-12, IL-18, IL-21

wspólna
komórka progenitorowa
macierzysta komórka komórka NK komórka NK
hematopoezy limfopoezy prekursorowa komórka NK
co34+ co10+ CD16- CD16+/- CD16+

CD56- CD16- CD3r CD34- CD34-
co11r co34+ CD56+/- CDS6 bright CD56dim
CD94- CD94- co94+ co94+1-
co11r co11r co117+ co11r
co12r NKp46- NKp46+ NKp46+
NKp46- KIR- KIR+/-
krew
10% 90%
Ryc. 9.9. Dojrzewanie komórek NK

komórki NK, jej aktywacji, miejsca zasiedlenia i ro-
dzaju reakcji immunologicznej , w komórka jest
Ligandami dla receptorów komórek NK

MHC klasy I, zawarte w tkankach
CD94 i na komórkach oraz elementy drobnoustrojów. Re-
ceptory komórek NK
CD161 na dwa podstawowe typy:
receptory z nadrodziny Ig-podob-
• •••
• • • • • • GM-CSF (IL-5)
e TNF-a (IL-13) nych,
• IFN-y receptory lektynowe.
W z grup formy
i komórek NK. recep-
tory te preferencyjnie na komórkach NK,
to trzeba one identyfikowa-
ne w ograniczonym zakresie) na innych
krwinkach np. aktywowanych limfocytach
NKp44 T, komórkach ILC, komórkach dendrytycznych, ma-
CD94 NKp46 krofagach i monocytach.
9.6.1.1. Receptory z nadrodziny

CD 161
• •(I FN-y) immunoglobulinopodobnych
Grupa receptorów z nadrodziny Ig-po-
dobnych zawiera receptory typu KIR (killer cell
Ryc. 9.10. Dwie subpopulacj e komórek NK we krwi inhibitory/immunoglobulin-like receptors ), spokrew-
mniej CD l 6+1-CDS6brigh, i w dojrza- nione z KIR receptorowe LILR (leuko-
CD16+CD56dim_ W nawiasach zaznaczono po- cyte Ig-like receptors) oraz LAIR (leukocyte-asso-
wierzchniowe o ekspresji i cytokiny wydzielane w
ciated inhibitory receptors ), receptory naturalnej
(natural cytotoxicity receptors -
NCR): NKp46, NKp44 i NKp30, a
9.6.1. Receptory komórek NK i sposób DNAM-1 , CSI , NTB-A i 2B4 (CD244). Ta ostatnia
rozpoznawania komórek docelowych ma charakter raczej koreceptora - wzmaga
komórki NK, z CD48 na ko-
Komórki NK cytotoksycz- mórce docelowej (tab. 9.5).
ne za Receptory typu KIR dwie (KIR2D, p58) lub
w procesie ADCC. trzy domeny Ig-podobne (KIR3D, p70). Oba typy re-
cytotoksyczna komórek NK w me- ceptorów epitopy w a klasycz-
chanizmie regulowana jest przez dwa nych MHC klasy I (istotne dla rozpozna-
rodzaje przeciwstawnych i ha- nia aminokwasy w pozycji 77 i 80). pep-
przekazywane przez odpowiednie recepto- tydu w rowku MHC znaczenie
ry na powierzchni tych komórek. Za w rozpoznawaniu docelowych przez re-
receptorów wyzwala- ceptory KIR. Receptory KIR2D i KIR3D
ne mechanizmy lityczne do w wariantach fragment cytoplazma-
komórki docelowej. Interakcja receptorów drugiego tyczny z sekwencjami ITIM (patrz KIR2DL1 ,
typu - - z odpowiednimi KIR2DL2, KIR2DL4, KIR3DL1 , KIR3DL2 (L -
na komórce docelowej prowadzi natomiast do bloko- long). Sekwencje ITIM do przekazania sy-
wania reakcji cytotoksycznej. W od tego, Wymienione receptory kodowane
które z komórka docelowa jest przez polialleliczne geny w chromosomie 19ql3.4.
eliminowana lub (ryc. 9 .11 ). Nie wszystkie z 5 receptorów ekspresji - naj-
przekazywane przez receptory z do- I lub 2; jak obliczono, w populacji
Warto ekspresja poszczególnych we jest powstanie maksymalnie 2048 kombinacji.
receptorów jest zmienna, od fenotypu U ludzi kompleks genów KIR w dwóch
rozpoznawana bilans aktywacji

komórka NK komórka komórki NK
A
Przewaga /
I
receptor komórki
docelowej
B
bilans aktywacji
Przewaga komórki NK
I +
rozpoznawana za bicie
komórka komórki
lub transformowana) docelowej
receptor
C
Niedostatek
+
I
Ryc. 9.11. Model aktywacji komórki NK: w od przewagi rozpoznawana komórka
docelowa jest, odpowiednio, (A) lub zabijana (B i C)
haplotypach: A i B. Receptory KIR2DL wowaniu komórek NK. CD94 nie zawiera

HLA-C i HLA-G (tab. 9.4). Z kolei cytoplazmatycznej sekwencji ITIM i nie jest w stanie
receptory KIR3DL HLA-Bw4 aktywacji komórki NK. jednak
oraz HLA-A3 . kowalencyjnie z innymi recep-
Receptory KIR2D i KIR3D torowymi o charakterze lektyn: NKG2A (CD159a)
w odmianach krótki fragment cytoplazma- lub NKG2B (CD159b), które sekwencje ITIM.
tyczny, w którym brak jest sekwencji ITIM. Recepto- Taki heterodimer rozpoznaje peptydy liderowe po-
ry te, jako KIR2DS i KIR3DS (S - short), z klasycznych MHC prezento-
adaptorowe wane przez nieklasyczne MHC (HLA-E)
cuchy sekwencje ITAM (np. i przekazuje komórki
FccRly DAP12) i (ryc. 9.13). CD94
(ryc. 9.12). Z li- z NKG2C (CD159c). Za tak
gandów przez te receptory jest znacznie utworzonego kompleksu przekazywany jest jednak
przez KIR znaczenie re- NK.
ceptorów KIR jest nieporównanie Izoformy NKG2
meJsze. NKG2D (CD314), NKG2E i NKG2F. NKG2D
od nie z CD94,
9.6.1.2. Receptory lektynowe lecz ma tworzenia homodimeru. NKG2D
Grupa ta obejmuje CD94/NKG2 i NKR- jest jednym z najlepiej poznanych receptorów
-Pl (CD161) (tab. 9.5). Lektynowe receptory CD94/ komórek NK, rozpoznaje nieklasyczne
NKG2 nieklasyczne MHC kla- MHC : MICA, MICB, ULBPl , ULBP2 i ULBP3.
sy I (Ib ). w hamowaniu lub akty- Podobnie jak NKG2C, receptor NKG2D przekazuje
9. 6. Komórki NK I 143
Tabela 9.5. receptory komórek NK u w regulacji komórek NK
Receptor Charakter receptora docelowa (ligand)
KIR2DL1 (p58 .l, CD158a) HLA-Cw2, -Cw4, -Cw5, -Cw6
KIR2DL2 (p58.2, CD158bl) HLA-Cwl, -Cw3, -Cw7, -Cw8
KIR2DL4 (p49, CD158d) HLA-G, -A3, -B46
KIR2DS1 (p50.l, CD158h) HLA-Cw2, -Cw4, -Cw5, -Cw6
KIR2DS2 (p50.2, CD158j) HLA-Cwl, -Cw3, -Cw7, -Cw8
KIR2DS4 (p50.3 , CD158i) HLA-11 , -Cl6
KIR3DL1 (p70, CD158el) HLA-Bw4
KIR3DL2 (pl40, CD158k) HLA-A3, -Al 1
NKp30 (CD337) B7-H6, pp65 - wirusa cytomegalii, BAT-3
NKp44 (CD336) hemaglutynina wirusa grypy
NKp46 (CD335) hemaglutynina wirusa grypy
NKp65 KACL
NKp80 AICL
CD94/NKG2A HLA-E
CD94/NKG2C HLA-E
NKG2D (CD314) MICA, MICB, ULBP
LILRBl (CD85j, LIR!) HLA-G i inne cz. MHC kl. I
------~
LILRB2 (CD85d, LIR2) HLA-F
LAIRl (CD305, p40) kolagen XVII
2B4 (CD244) CD48
NKR-Pl (CD161) LLTl
NTB-A NTB-A
KLRGl kadheryny
CRACC (CD3 19) CRACC (CD3 19)
DNAM-1 (CD226) receptor dla wirusa polio (PVR, CD 155), nektyna 2 (CD 112)
CD66a CD66a
CDw328 gangliozyd GD3
KACL - keratinocyte-associated C-type lectin; AICL - activation-induced C-type lectin; LLT l - lectin-like transcript-1; NTB-A - NK-T-B antigen;
BAT-3 - HLA-B-associated transcript-3 ; CRACC - CD2-like receptor-activating cytotoxic cell; DNAM-1 - DNAX accessory molecule-1 ; ULBP -
UL-16 binding protein.
KIR3DS 1
KIR2DS2 NKp46 NKG2D CD94/NKG2C
I sekwencja ITAM
domena
CD3~
Pl-3K
Ryc. 9.12. receptorów komórek NK W wypadku receptora NKp46 w cytoplazma-

tycznej z nim - zamiast CD3 1; - Fci;Rly
NK - zabijane w ten lub ich (na zasadzie kosty-

sposób komórki stransformowane nowotworowo mulacji). do nich innymi
lub wirusem, steczki LFA-1 (CDl l a/CD18) - z ICAM-1
ki MICA i MICB. receptor (CD54), CD2 - z LFA-3 (CD58) czy
NKG2D jest obecny na aktywowanych lim- CD244 (2B4) - z CD48 . któ-
focytach T, limfocytach NKT i pobudzonych makro- ra silnie uczestniczy w aktywacji komórek NK, jest
fagach. CD 16 - receptor typu III dla fragmentu F c
Receptor NKR-Pl istnieje w kilku wariantach. IgG. Na komórkach NK stwierdzono obec-
Wariant NKR-PlA na komórkach NK receptorów Toll-podobnych: TLR2, TLR3 ,
i aktywuje te komórki po rozpoznaniu TLR5 i TLR9.
ka LL Tl (lectin-like transcript-1) na komórce docelo- komórki
wej. Z kolei inny wariant - NKR-PlC - to znany od NK - pod powierzchnio-
dawna, charakterystyczny dla komórek NK mysich, wych receptorów - komórek, zdolnych do roz-
antygen NKl .1. Podobnie jak w wypadku receptorów komórek docelowych, które
KIR2DS, aktywacja komórek NK za od tych, które (tab. 9.5 , ryc. 9.11 ,
receptorów CD94/NKG2 i NKR-P 1 jest ryc. 9.13). Zjawisko to thlmaczy hipoteza
od tworzenia przez nie kompleksów z ada- ,,missing-self', zgodnie z eliminowane pre-
ptorowymi sekwencje ferencyjnie komórki, które nie MHC
Fcc:Rly, DAP12 (DNAX-activating protein), a (nie wówczas zabijane przez limfocyty T
DAPl0. cytotoksyczne) i pod cech fe-
notypowych od komórek Proces ten,
9.6.1.3. Inne receptory i koreceptory komórek NK w komórek NK, jest precyzyjnie regulo-
Oprócz receptorów MHC wany - nie tylko od konstelacji receptorów na
klasy I, na komórkach NK stwierdzono komórce NK, ale od jej stopnia aktywacji i wa-
wielu innych te komórki runków w
KOMÓRKA
DOCELOWA
ZAP-70
Osekwencja ITIM
KOMÓRKA NK
I sekwencja ITAM
wyzwolenie lub zahamowanie mechanizmów litycznych
Ryc. 9.13. Interakcj e komórkowe i mechanizmy komórki NK. KIR - killer cell inhibitory/immunoglobulin-like
receptor
9. 6. Komórki NK I 145
9.6.2. Aktywacja komórek NK i mechanizm nych komórki NK w ko-
zabijania komórek docelowych mórkach nowotworowych Zabójcze funk-
cje komórek NK wydzielane
Istnieje wiele czynników, które przez te komórki cytokiny: IFN-y i TNF-a. W zabi-
spontanicznego niszczenia niektórych komó- janiu komórek docelowych przez komórki NK
rek nowotworowych przez komórki NK, tlenek azotu.
przy okazji zakres komórek
NK na komórki nowotworowe lub
9.6.3. Fizjologiczna rola komórek NK
na cytotoksyczne. Niektóre czyn-
niki na komórki NK wielokierunkowo, nie komórek NK, mierzona w procentach cy-
tylko ale na dojrzewa- u osób zdrowych w sze-
nie, i tych komórek rokim przedziale to istnienie
w tkankach i Najbardziej w populacji ryzyka zachorowania zdrowych
na komórki NK IL-15, a IL-2 i IL-12 osób na nowotwór oraz osobniczych
(ryc. 9.9). czynnikami ak- w obronie przeciwko wirusowym,
tych komórek IL-18, IL-21 , IFN-a, przynajmniej w fazach tych
jak pochodzenia bakteryjnego lub W niedoborach którym
wirusowego ich syntetyczne analogi (np. kwas defekty funkcji komórek NK, obserwuje
poliinozyno-policytydylowy - poli I:C), które sze ryzyko nowotworów. Stwierdzono
za receptorów TLR. to na w zespole Chediaka-Higashiego
Znane naturalne czynniki oraz w zespole limfoproliferacyjnym
(lub komórek NK w warun- z chromosomem X. Wieloletnie obserwacje osób
kach fizjologicznych zmniej- zdrowych komórek
szonej NK w niektórych stanach choro- NK mniejsza komórek
bowych. one lub NK z nieznacznie ryzykiem
nio. na NK rozwoju choroby nowotworowej. Obrona ze stro-
prostaglandyna PGE 2 . Prostaglandyna ta, ny komórek NK ma znaczenie podczas
wydzielana przez takie komórki, jak monocyty i ma- faz onkogenezy: zmienione (transfor-
krofagi, jest prawdopodobnie najistotniejszym me- mowane) komórki organizmu zmniej-
diatorem NK. Jej lub nawet brak MHC
jest z przyczyn ogólnie klasy I, a sama transformacja nowotworowa
immunologicznej, w tym aktyw- z ujawnieniem na komórkach akty-
NK, stwierdzanej u pacjentów z zaawansowa- komórki NK (np. MICA i MICB) (ryc.
nym procesem nowotworowym. Wiele cytokin ha- 9.14). jednak przeciwnowo-
muje komórek NK stymulowanych przez tworowy nadzór immunologiczny ma charakter
2. Antagonistycznie w stosunku do IL-2 oprócz komórek NK, odgry-
innymi TGF-~. w nim limfocyty T i NKT.
NK ma kortyzol (hydrokortyzon) Obronna rola komórek NK w wiru-
- endogenny hormon steroidowy z grupy glikokorty- sowych u jest szczególnie dobrze udoku-
kosteroidów u IL-17, jak PDGF mentowana w przypadku wirusami z grupy
(platelet-derived growth factor). Herpes. W trakcie wirusowego obserwuje
cytotoksyczne komórek NK zazwyczaj NK. Dotyczy
zane z w tych komórkach azu- to przede wszystko (tkanek) za-
rofilnych ziaren, i ze
granzymy, Reakcje do za- wu wytwarzanych w etapie
bicia komórek docelowych przez komórki NK poprzez komórki dendrytyczne cytokin: IL-12 i IL-15.
dobne jak w limfocytach T cytotoksycznych Za komórek NK w miejsce od-
10). Szczególnie efektywne pod cytotok- wytwarzane miejscowo chemokiny, dla
komórki NK o fenotypie CD56di 111 CD 16+. których komórki NK receptory inny-
Podobnie do limfocytów T cytotoksycznych, na mi CX3CR1 i CXCR3). Rozpoznawanie
komórkach NK zidentyfikowano F ASL, komórek organizmu przez komórki NK wynika zjed-
TWEAK oraz TRAIL. Za wymienio- nej strony z rozpoznawania przez te komórki elemen-
komórek
komórki nowotworowe NK w ograniczaniu infekcji wirusowych, jest przypadek cho-
(transformowane) rej , u której stwierdzono charakterystyczny defekt immunolo-
o ekspresji giczny: brak komórek NK z zachowaniem funkcji
M HC klasy I
neutrofilów, limfocytów B i T (badanych w testach in vitro) .
U chorej tej limfocyty nie powierzchniowych
charakterystycznych dla komórek NK - CD56 i CD16 i nie
zdolne do ujawniania NK po stymulacji IL-2
i IFN-a. Najbardziej opisy-
wanego defektu pietwotne
limfocyty T komórka NK wirusowe (wirusami ospy wietrznej , cytomegalii, opryszczki),
swoistej komórkowej
i co, po choroby, prowadzi-
komórki nowotworowe w efekcie do wyzdrowienia pacjentki.
o zmienionej
ekspresji
MHC klasy I Ostatnio coraz bardziej jest regulacyj-
na rola komórek NK we wczesnych etapach indukcji
swoistej odpowiedzi immunologicznej. Wykazano,
komórki NK i komórki dendrytyczne na sie-
o
bie wzajemnie Komórki NK
cytotoksyczne w stosunku do
komórek dendrytycznych. Dochodzi do tego, jak wy-
kazano in vitro, przy przewadze komórek
nac~yni: ;( komórki NK
NK, a do zabicia komórek dendrytycznych
krw1onosne limfocyty T
jest aktywacja komórek NK za recep-
immunoselekcja
+ czynni ki angiogenne tora NKp30. Odwrotna sytuacja zachodzi w wypadku
+ czynniki supresyjne liczby komórek NK w stosunku do komórek
w stosunku do komórek
dendrytycznych, na w regionalnych
limfatycznych w infekcji. Promowane
jest wówczas dojrzewanie komórek dendrytycznych,
m.in. z wytwarzanych przez komórki NK
cytokin: TNF-a i IFN-y. komórki dendry-
tyczne, MHC
klasy I, nie na atak ze strony komórek
•
nowotworowe
NK. Komórki dendrytyczne na komórki
. naczynie NK za cytokin: IL-12,
krw1onosne
IL-15, IL-18 i IFN-a oraz w kontakcie
nim. Efektem jest populacji komó-
komórki NK
rek NK o silnych cytotoksycznych
Ryc. 9.14. Rola komórek NK w hipotetycznym procesie nowo- (CD56dimCDI6+) (ryc. 9.15).
tworzenia
9.6.4. Wykorzystanie komórek NK w leczeniu

tów wirusowych przez receptory typu
nowotworów
NKp44 i NKp46 (np. hemaglutyniny wirusa grypy
elementów otoczki wirusa dengi), z drugiej stro- W istotnej roli obronnej komórek NK
ny - z identyfikacji na komórkach w procesie nowotworzenia nie jest zaskoczeniem,
o infekcji i stresie: MIC lub od lat próby wykorzystania tych komórek w le-
ULBP, z wykrycia ekspresji klasycz- czeniu chorób nowotworowych. W drugiej
nych MHC. Komórki NK bezpo- lat stulecia prowadzono
komórki wirusem, na zaawansowane badania kliniczne, w których izolo-
w efekcie cytotoksycznym, oraz wane z krwi pacjenta z nowotworem limfocyty krwi
inne mechanizmy obrony przeciwwirusowej - inkubowane z IL-2 in vitro
poprzez efekt ADCC i wydzielanie cytokin, przede (przez 3--4 dni) i podawane zwrotnie po aktywacji.
wszystkim IFN-y. Komórki te nazwano komórkami LAK (lymphoki-
TNF-o.
CD86
efekt cytotoksyczny •
proliferacja wytwarzanie IL-12
wytwarzanie IFN-y wytwarzanie TNF-o.
aktywacja limfocytów T
CD69
IL-12, IL-15, '
IL-18, IFN-o. "---
Ryc. 9.15. Wzajemne komórkami NK i komórkami dendrytycznymi
ne-activated killer). Mimo najbardziej i aktywowanych) pacjentom, u których zastosowano

nich komórki NK, nie
uzyskiwano - w do na zwie- Jednym z badaw-
- efektu leczniczego. W ostatnich czych jest podawanie komórek NK odpowiednio
latach próby szerszego zastosowania komó- zmodyfikowanych. tego jest
rek NK w onkologii po obserwacji z autologicznych komórek NK zmodyfikowa-
dekady, za efekt „przeszczep przeciwko nych genetycznie - z wbudowanymi w komór-
ce" (graft versus leukemia) - po przeszczepie szpiku receptorami CAR (chimeric antigen receptors)
(komórek macierzystych krwi otworzenia) w leczeniu 24), na
ostrej szpikowej - odpowiedzialne obec- ki CD 19 na komórkach
ne w przeszczepie komórki NK (aloreak- z limfocytów B. Minusem tej terapii jest koniecz-
tywne) w zakresie receptorów KIR przygotowania odpowiednich porcji komórek
i W próby zastoso- dla pacjenta oddzielnie. Problem ten
wania komórek NK nowotworów hemato- ustalone linie komórek NK
logicznych i na infuzjach tych komórek o silnych cytotoksycznych (np. ko-
(izolowanych z krwi, odpowiednio mórki linii NK-92).
komórka NK
komórka
nowotworowa
antygen
nowotworowy
·~. . .J . .
~@ r
rozpoznanie wyzwolenie zabicie
antygenów reakcji komórki
nowotworowych przez receptory cytotoksycznej nowotworowej
przez dla fragmentu
Fe na komórce NK
Ryc. 9.16. komórkowa od

Jest zastosowania pochodnych tów: komórki NK, makrofagi, monocyty, limfocyty

monoklonalnych na celu komórek NK, Tyo, neutrofile, eozynofile, a trombocyty. Efekt
tzw. TriKE (trispecific killer engager). Pochodne te
ADCC komórki niektórych
jak wskazuje nazwa, trzy elementy: fragment scFv nakierowany
na antygen nowotworowy, np. anty-CD33, fragment scFv anty- linii nowotworowych. Uznaje ADCC z zaan-
-CD 16 i IL-15. Fragment anty-CD33 ma na celu iden- komórek NK (ryc. 9.16) jest jednym
tyfikowanie odpowiednich antygenów na komórkach z mechanizmów przeciwnowotworowego
wych, anty-CD16 mobilizuje komórki NK, a IL-15 dodatkowo niektórych monoklonalnych stosowa-
aktywuje te komórki i wzmaga ich tej nych w onkologii (np. trastuzumabu).
terapii wykazano na myszach, którym wszczepiono komórki
ludzkiej ostrej szpikowej.
Literatura polecana
9.6.5. komórkowa 1. Guillerey C., Huntington N.D., Smyth M.J. Targeting natu-
ra! killer cells in cancer immunotherapy. Nature Jmmunol.
od (ADCC} 2016; 17: 1025- 1036.
2. Konjevic G. , Vuletic A. , Mirjacic Martinovic K. Natural
komórkowa od przeciw-
killer cell receptors: alterations and therapeutic targeting in
jest zjawiskiem, w którym do zabicia komórki malignancies. Immunol. Res. 2016; 64: 25- 35.
docelowej (np. wirusem) konieczny jest 3. Patel D.D., Kuchroo V.K. Thl 7 pathway in human immu-
jednoczesny i komórek efektoro- nity: lessons from genetics and therapeutic interventions.
wych. Jmmunity 2015; 43: 1040- 1051.
reakcji, natomiast komórki 4. Spits H., Bernink J.H. , Lanier L. NK cells and type 1 innate
lymphoid cells: partners in host defence. Nature Immunol.
efektorowe, fragmentów Fe tych prze-
2016; 17: 758- 764.
- co z tych komórek - 5. Tonoue T.,Atarashi K., Honda K. Development and mainte-
odpowiedzialne za cytotoksyczne. W zja- nance of intestinal regulatory T cells. Nature Rev. Immunol.
wisku ADCC leukocy- 2016; 16: 295- 309.
MECHANIZMY
LIMFOCYTÓW
Witold Lasek, Jacek Malejczyk
Mechanizmy limfocytów odgry- Wspomniane komórki komórki

w odpowiedzi immunologicznej docelowe, w nich szlaki do
przeciwko patogenom (wi- apoptozy. Sposób indukcji apoptozy w komórkach
rnsom, mikoplazmom oraz niektórym bakteriom docelowych jednak Podstawowy
i pierwotniakom). mechanizm komórkowej wyko-
w niszczeniu komórek nowotworowych oraz komó- rzystywany przez limfocyty jest z uwol-
rek przeszczepu alogenicznego. W trakcie niektó- nieniem ziaren litycznych
rych chorób autoimmunizacyjnych celem ich ataku perforyny i granzymów). Do zabijania komórek
niezmienione komórki organi- docelowych limfocyty do-
zmu. Limfocytami zdolnymi do wywierania datkowo mechanizm z od-
nia cytotoksycznego przede wszystkim limfocyty powiednich ligandów z receptorami dla
T CD8+, komórki NK, komórki NKT oraz limfocyty czek nadrodziny TNF obecnymi na komórkach
Tyo. Badania nad mechanizmami docelowych: FAS (CD95, AP0-1), receptorów dla
limfocytów na limfocytach T TNF-a i receptorów dla TRAIL. Dla uproszcze-
CD8+ receptor TCRa~, w wy- nia te dwa mechanizmy dalej jako
niku stymulacji antygenowej, cechu- mechanizm od ziaren litycznych oraz me-
do cytolizy komórek chanizm od receptorów dla nad-
docelowych. je jako limfocyty T cyto- rodziny TNF.
toksyczne - CTL (cytotoxic T lymphocytes) lub Tc. Do efektu cytotoksycznego, w którym
one w cytoplazmie ziaren, okre- ziaren, dochodzi stosunkowo szybko -
jako ziarna lityczne lub cytotoksyczne, zapo kilku minutach, natomiast w mechanizmie
cytotoksyczne (patrz Ko- nym od receptorów dla nadrodziny TNF
mórki te z aktywowanych form czas zabicia komórki docelowej wynosi kilka godzin.
prekursorowych - pCTL (ryc. 10.1 ). Dziewicze lim- limfocytów
focyty T CD8+ pozbawione ziaren litycznych i nie cytotoksycznych na komórki charakter
cytotoksycznego. Podobnie jak z wydzielania innych cytokin
CTL, do i szybkiego efektu cyto- TNF-a i TRAIL, przede wszystkim IFN-y, który
toksycznego zdolne komórki NK, konstytutywnie cytostatycznie, a nawet cytotoksycznie, i silnie
w ziarna. aktywuje makrofagi. Limfocyty wytwa-
150 I 1 O. Mechanizmy limfocytów
10.1. ETAPY REAKCJI

CD80/CD86 CD28 CYTOTOKSYCZNEJ
Podstawowym warunkiem reakcji cy-
totoksycznej jest rozpoznanie komórki docelowej
przez odpowiedni limfocyt. ono charak-
ter swoisty w wypadku CTL 9.2.3) lub
nieswoisty, co jest charakterystyczne dla komórek
NK 9.6). Te ostatnie uczest-
w reakcjach swoistych z przeciw-
- w zjawisku ADCC.
i jest jako
lityczna synapsa immunologiczna. ona
od typowej synapsy immunologicznej tworzonej po
komórki antygen z limfocy-
limfocyt Tc coa+
tem (np. Th), nazywanej czasem
Synapsa lityczna ma o
proliferacja
w którego zachodzi interakcja ad-
hezyjnych komórki docelowej
i limfocytu (m.in. LF A-1 - ICAM) i
W tej ostatniej wydzielni-
w której dochodzi do uwolnienia zia-
ren litycznych, oraz warun-
IL-12 , IFN-y rozpoznanie. proces zabicia komór-
ki docelowej powinien szybko, w pewnych
warunkach do jego wyzwolenia - w wypadku CTL
- wystarczy rozpoznanie tylko kilku antygenów pre-
zentowanych przez MHC klasy I. Synap-
sa lityczna nie przyjmuje wówczas typowej
formy i proces wydzielania ziaren nie jest zorganizo-
wany. Warto na i etapy
reakcji cytotoksycznej czynniki
kwasu mlekowego - ty-
powe zjawisko w guzów nowotwo-
rowych - hamuje CTL.
niszczenie komórki
docelowej 10.2. REAKCJA CYTOTOKSYCZNA
OD ZIAREN LITYCZNYCH
Ryc. 10.1. Powstawanie efektorowych cytotoksycznych limfo- Mechanizmy zabijania komórki docelowej z
cytów T (CTL). pCTL - prekursory CTL ziaren litycznych (ryc. 10.3) jak
wydaje, znaczenie w niszczeniu komórek
reakcje z nadrodziny TNF
i TNF-a i IFN-y w krótkim czasie po (np. FAS). do nich opisane we
rozpoznaniu antygenu. Proces ten w mo- zjawiska powstawania synapsy litycznej . Po
mencie utraty kontaktu z co jest komórki docelowej przez limfocyt, w tym
z równoznaczne z jej zabiciem (ryc. 10.2). ostatnim dochodzi do charakterystycznych zmian
mechanizmy odpowiedzialne za cytotok- w ultrastrukturze. one na przemieszczaniu
limfocytów oraz czynniki z tym filamentów aktyny do regio-
procesem przedstawione w tabeli 1O.1. nów poza miejscem styku z
a na jednoczesnym przemieszczeniu
1 O. 2. Reakcja cytotoksyczna od ziaren litycznych I 151
synapsa
lityczna
uwolnienie
ziaren litycznych
(minuty)
o--....
rozpoznanie reorientacja apoptoza

antygenu centrum organizacji komórki
na komórce mikrotubul i akumulacja docelowej
docelowej ziaren litycznych
(sekundy) (minuty)
ekspresja
ligandów dla receptorów
nadrodziny TNF,
np. FASL, wydzielanie cytokin
(godziny)
Ryc. 10.2. Efekt cytotoksyczny limfocytu T (CTL) w czasowym
Tabela 10.1. czynniki w efekcie cytotoksycznym limfocytów

Mechanizm Czynnik Mechanizm
z cytoplazmatyczny- perforyna tworzenie porów w komórkowej, w apoptozie
mi ziarnami litycznymi granzymy proteoliza cytoplazmy i indukcja apoptozy
granu lizyna uszkadzanie komórkowych, indukcja apoptozy
enzymy lizosomalne proteoliza cytoplazmy i uczynnianie granzymów
(katepsyna C), indukcja apoptozy
TIA-1 (GMP-17) stymulacja degradacji DNA
NKLAM ubikwitynacja URKL-1
z receptorami dla FASL (APO-lL, CDI 78) indukcja apoptozy przez FAS (CD95)
nadrodziny TNF TNF-a indukcja apoptozy przez TNF-RI
LT-a indukcja apoptozy przez TNF-RI
TRAIL indukcja apoptozy przez receptory DR4 i DR5
TIA - T cell intracellular antigen; GMP - granule membrane protein; NKLAM - NK lytic-associated molecule; URKL-1 - uridine kinase like 1
rozpoznawanie degranulacja apoptoza

aktywacja i polaryzacja
t
i cios"
@
komórka docelowa
limfocyt T cytotoksyczny
recyrkulacja
Ryc. 10.3. Przebieg reakcji cytotoksycznej od ziaren litycznych

centrum organizacji mikroh1bul, aparatu Golgiego

i ziaren cytoplazmatycznych do bieguna, którym CTL otoczone
styka z Proces ten nazywany
jest Polaryzacja jest zjawiskiem
nym do ostatecznego efektu cytotoksycz-
nego, po szczególnie silnej aktywacji komórki
efektorowej dochodzi do szybkiego uwalniania
ziaren bez reorganizacji mikrotubul, w warunkach nie
dokonanego procesu polaryzacyjnego.
w polaryzacji ziaren litycznych
i ich degranulacji jony wapnia. Wzrost
Ca2+ w cytoplazmie jest typowym zjawiskiem
aktywacji CTL za
twem kompleksu TCR/CD3 . Podobny efekt uzyskuje
po stymulacji limfocytu za CD2
lub CD7. Jest uwolnienie czynni-
ków cytotoksycznych z ziaren litycznych,
(eV\
ce do uszkodzenia i zabicia komórki
docelowej jest kilku A granzymy
na cy-
czasem terminem „lethal hit",
0 se rglicyna
co jako cios". ru7 TIA- 1

Po zadaniu ciosu" limfocyt od-
Ryc. 10.4. Schemat budowy ziarna litycznego
dziela i „wyrusza na poszukiwanie
ofiary". Zjawisko to nazywa
ono zabicie do kilkunastu komórek do- Ziarna lityczne w limfocy-
celowych na do zabicia kolejnej ko- tach cytotoksycznych (CTL), NKT i komórkach NK.
mórki docelowej wymaga pewnego okresu refrakcji, Czasami - z powodu unikatowej formy -
do syntezy czynników cyto- mianem wydzielniczych lizosomów.
toksycznych lub ich odzyskania i od- czynników cytotoksycznych, z których do-
tworzenia ziaren cytoplazmatycznych. W pewnych brze scharakteryzowano kilka
komórka docelowa zabija- z rodziny proteaz serynowych (granzymów) oraz
na przez kilka limfocytów T cytotoksycznych o poznano
nej w stosunku do antygenu. limfocytów T (T cell intracellular antigen-1 -
TIA-1), któremu przypisuje w indukcji de-
10.2.1. Budowa ziaren litycznych gradacji DNA komórki docelowej. Ziarna lityczne
z FASL.
Ziarna efektorowych komórek cytotoksycznych
wytworem aparatu Golgiego. one zarówno 1O. 2 .1.1.
pewne cechy typowych wydzielni-
Nazwa perforyny pochodzi od jej do wbu-
czych, jak i lizosomów.
dowywania i tworzenia w (,,perfo-
Ziarna lityczne toluidyny oraz barw- racji" komórek docelowych. do rodzi-
nikami azurowymi, co jest wynikiem w nich
ny pory w
siarczanu chondroityny A, proteoglika-
nu - serglicyny. Serglicyna tworzy kompleksy z cytotoksyczny- MACPF (membrane attack complex/perfo-
mi ziaren. W od stopnia ziarna rin), C6,
i oprócz opisanych C7, C8a, C8~ i C9, a niedawno poznane
dalej czynników cytotoksycznych, proporcje enzymów MPEG 1 (macrophage-expressed gene 1),
typowych dla lizosomów. Najbardziej charakterystyczne zawie- 2.
elektronowo oraz liczne, skupione w ko-
rowej , mniej sze otoczone (ryc. 10.4).
perforyny, podobnie jak C9
W cytoplazmie CTL i komórek NK nieco po wbudowaniu w cytoplazma-
- od omawianych - ziarna o bardziej homogen- polimeryzuje, Proces ten uza-
nej strukturze. jest od udziahl Ca2+, z dome-
1 O. 2. Reakcja cytotoksyczna od ziaren l i tycznych I 153
cji indukcji apoptozy przez do cyto-

plazmy granzymy.
Perforyna odgrywa w reakcji cytotok-
nieaktywna sycznej limfocytów w przebiegu wielu wiru-
forma sowych, a bakteryjnych.
globularna
w regulacji funkcji
aktywna Jest ziaren limfocytów T
cytotoksycznych w eliminowaniu
limfocytów T autoreaktywnych. U myszy z nieczyn-
nym genem dla perforyny zjawiska au-
toimmunizacyjne i
10.2.1.2. Granzymy
W ziarnach litycznych unikatowe proteazy
serynowe, granzymami (granule-associa-
wbudowanie polimeryzacja utworzenie
w
ted enzymes). Analiza biochemiczna i molekularna
na zidentyfikowanie u gryzoni i ludzi co
najmniej 12 granzymów. Nazwano je kolej-
Ryc. 10.5. Schemat tworzenia przez
steczek perforyny w komórkowej nymi literami alfabeh1 odpowiednio od
A do M. U zidentyfikowano dotychczas
5 granzymów: A, B, H, K (tryptaza 2) i M
C2 perforyny. W ziarnach perforynie towarzyszy (metioninaza). Ich podstawowe biolo-
kalretikulina - Poprzez giczno-fizyczne przedstawiono w tabeli 10.2.
nie Ca + kalretikulina zapobiega zmianie konforma-
2
Granzymy w ziarnach litycznych (30-50
cji perforyny i spontanicznemu tworzeniu granzymów) z proteoglikanem i,
w ziaren litycznych. Chroni podobnie jak perforyna, element re-
przed przez utrzymywanie jej w formie akcji cytotoksycznej. Po uwolnieniu z ziaren do
globularnej. Po uwolnieniu z ziaren, synapsy litycznej przez doce-
(ryc. 10.5), perforyna z komórki doce- z perforynowych i
lowej za fosfatydylocholiny, do której do cytoplazmy. W cytoplazmie komórki docelowej
perforyna ma silne powinowactwo. Wbudowywanie granzymy co osta-
perforyny do komórki docelowej tecznie prowadzi do komórki. Najistotniejsza
przy niektórych receptorów rola w indukcji apoptozy przypada granzymom A i B.
Wykazano, w czasie degranulacji ko- Granzym A nie ma aktywowania ka-
mórek NK uwalnia czynnik spaz i nie tylko, w
(platelet activating factor - PAF), który komórkowego, do uszkodzenia DNA:
i jej z przez z i
nie do receptora PAF. jest tworze- degraduje histon Hl, przez co DNA na
nie perforynowych lub ich endonukleaz,
komórkowo - w
w atakowanej komórce w procesie endocytozy. unieczynnia w kompleks
W wyniku utworzonych przez cy enzymy uszkodzenia DNA,
komórka docelowa ginie - w konsekwen- uszkadza mitochondria.
Tabela 10.2. Granzymy zidentyfikowane u i ich

Gran m W st owanie Masa cz steczkowa kDa Ak Mie ·sce ci cia
A* Cz, M,Sz 60 (dimer) tryptaza Arg/Lys
B* Cz, M,Sz 27- 32 Asp-aza Asp/Glu
H Cz 30 chymaza Phe/Tyr
K* Cz, M, Sz 28 tryptaza Arg/Lys
M (Met-aza 1) Cz, M,Sz 30 Met-aza Met/Leu
*Granzymy A, Bi K nazywane odpowiednio granzymami l , 2 i 3. Skróty w tabeli: Cz - M - mysz, Sz - szczur.
Granzym B ma znaczenie granzym drobnoustrojów, ale stwarza rówmez

A i odgrywa w indukcji apoptozy: wrota do penetracji granzymów. Wywiera dzia-
aktywuje efektorowe kaspazy 3 i 7, przeciwnowotworowe, w komórkach
uczynnia CAD (caspase-activated DNase) nowotworowych
(poprzez inhibitora tej DNazy), W szczególnych wypadkach granulizyna
BID, w wyniku czego komórki na kera-
forma tBID z mitochondrialnymi tynocyty. Uczestniczy w patogenezie
BAX i BAK, co powoduje uwolnienie postaci rumienia wielopostaciowego - w zespole Ste-
cytochromu c i powstanie apoptosomu. vensa- Johnsona i zespole Lyella.
granzymy komórek efektorowych
(H, K i M)
10.2.2. Mechanizmy
w procesie Stwierdzono
tych granzymów od rodza- komórki efektorowe przed
ju komórki. Na granzym K nie czynników cytotoksycznych
w komórkach NK. Oprócz w apop- Mechanizm perforyny i innych obecnych
granzymy w mniejszym stopniu, w ziarnach litycznych czynników cytotoksycznych
na inne procesy. Na granzym B od- wydaje nieswoisty, dlatego za-
na a (odczepia jej frag- chodzi obrony komórek efektorowych
ment), w ten sposób funkcje cytoszkie- przed Za funkcje ochronne (neutra-
letu. Stwierdzono ponadto, w komórce lizacja i jednoczesny transport perforyny
wirusa i granzymów) odpowiedzialne w stopniu
poprzez unieczynnianie wirusowych Z kolei glikozaminoglikany (siarczan chondroityny A),
granzym H zaburza kapsydu i powstawanie ce elementem serglicyny-proteoglikanu ziaren. Za-
adenowirusów typu 5, a granzym M unieczynnia istnienie ochronnych na
komórkowe hnRNP (heterogenous nuclear powierzchni limfocytów.
ribonucleoprotein) istotne dla replikacji wirusa cy- zana z limfocytu katepsyna B, neutra-
tomegalii. Sugeruje - perforyny uwalnianych
macierzy pozakomórkowej, takie jak proteoglikany po degranulacji.
i kolagen typu IV - granzymy w obronie komórki efektoro-
w lokalnych procesach zapalnych i autoimmuniza- wej proteazy serynowe
cji. W niektórych chorobach i autoim- (w tym granzymy), nazywane serpinami. Dotychczas
munizacyjnych, np. w reumatoidalnym zapaleniu opisano 1O serpin komórkowych, z których
stawów, obserwuje gran- najlepiej poznano PI-9,
zymów w surowicy. granzymu B. Pl-9 jest obecna w
w cytoplazmie komórek NK i CTL, a komórek
10.2.1.3. Granulizyna
dendrytycznych; w stosunku
Granulizyna do rodziny sapozyn, do granzymu B.
lipidy. Pod granulizyna
Pl-9 wykazuje wysoki homologii z o cha-
przypomina defensyny - preferencyjnie uszkadza
rakterze serpiny wirusa krowianki - CrmA. Geny dla serpin
wielu drobnoustrojów. Granulizyna inne wirusy. Przypuszczalnie wirusy
niszczy mitochondrialne oraz aktywu- sobie geny serpiny komórkowe w celu bloko-
je 9, tym samym szlak apoptozy. wania niszczenia zainfekowanych komórek przez komórki NK
Granulizyna odgrywa w niszcze- iCTL.
niu bakterii z rodzaju My-
cobacterium i Listeria oraz Cryptococcus
iw z tym jest elementem odpor- 10.3. GENETYCZNE DEFEKTY
w i niektórych Z I ZIAREN
Uczestniczy w obronie przeciw LITYCZNYCH
mórkowym Trypanosoma, Toxoplasma
gondii i Leishmania. Niedawno odkryto, granuli- proces
zyna uwalniana przez CTL i komórki NK do jest od stworzenia funkcjonalnych ziaren litycznych
nych komórek nie tylko uszkadza i ich odpowiednich reakcji w konsekwencji aktywa-
10.4. Przebieg reakcji cytotoksycznej od receptorów dla nadrodziny TNF I 155
Tabela 10.3. Wrodzone chorobowe z limfocytów T cytotoksycznych i komórek NK
z ziaren litycznych
Choroba genetyczna Defektywny gen Defekt Korekcja defektu
za IL-2
FHL typu 2 PRFI perforyna przebieg degranulacji, nie
zaburzona z powodu
tworzenia porów w
komórki docelowej
FHL typu 3 UNCJ3D MUNC13-4 zaburzona kotwiczenia ziaren me
litycznych i fuzji tych
ziaren z komórki efektorowej
FHL typu4 STXJJ syntaksyna 11 zaburzenie egzocytozy ziaren tak
FHL typu 5 STXBP2 MUNC18- 2 zaburzenie egzocytozy ziaren tak
Griscellego RAB27A GTPaza RAB27 A zaburzenie kotwiczenia ziaren z tak
typu 2* komórki efektorowej
Papillona- CTSC katepsyna C uczynniania granzymów tak
Lefevrego** z prekursorowych
Hermansky' ego- AP3Bl AP-3~3A zaburzenie sortowania do ?
Pudlaka typu 2*** lizosomów, polaryzacja
ziaren w aktywowanym
limfocycie
Chediaka- LYST( CHSJ) LYST(CHSl) biogeneza ziaren ?
Higashiego litycznych, utrndniona egzocytoza
21. l. 6. 3) ziaren
Wiskotta- WASP WASP adhezja komórek tak
Aldricha cytotoksycznych,
21.1.4.1) polaryzacja biegunowa ziaren
I z defektem reorganizacji aktyny F
FHL - rod zinna limfohistiocytoza hemofagocytarna.
* Oprócz w zespole albinizm skórno-oczny.
** W schorzeniu nadmierne rogowacenie i stóp ora z w zapalenie nieuchronnie
do utra ty
*** W zespole uj awnia neutropenia, albinizm z tworzenia melanosomów oraz dysfunkcj a krwi.
cji komórki efektorowej. Na proces ten 10.4. PRZEBIEG REAKCJI

polaryzacja (przemieszczanie ziaren do miejsca CYTOTOKSYCZN EJ NEJ OD
immunologicznej synapsy litycznej , RECEPTORÓW DLA
zakotwiczenie w komórkowej i uwolnie-
NADRODZINY TNF
nie W zjawiskach tych uczestniczy wie-
le których zmiana struktury komórkowa od recepto-
efekt cytotoksyczny. Zidentyfikowano sze- rów dla nadrodziny TNF
reg defektów genetycznych, w których jest zabu- 11.6.1.2) oparta jest na interakcji wytwarzanych
rzona reakcja cytotoksyczna. Przedstawione one przez komórki efektorowe ligandów ze swoistymi
w tabeli 10.3. receptorami obecnymi na komórkach docelowych.
Na rodzinne tej interakcji jest przekazanie
limfohistiocytozy hemofagocytarnej ( familial hae- do komórki docelowej , w niej proces
mophagocytic lymphohistiocytosis - FHL, familial apoptozy (ryc. 10.6). ligandami odpo-
HLH). Schorzenia te sta- wiedzialnymi za omawiany rodzaj
nami zapalnymi, z nadmiernej akty- FASL (CDI 78, APO-lL), TRAIL, TNF-a oraz
wacji nieefektywnych CTL i komórek NK. LT-a. Z LT-a, która
ne jest to z czasem kontaktu komórek nie w formie rozpuszczalnej , wymienione
efektorowych i docelowych, czasem nawet z i na
krotnie. Limfohistiocytoza hemofagocytarna w kontakcie.
charakter nabyty. zanie tych czynników ze swoistymi receptorami
rozpoznawanie
FASL
/ I
\ sFASL •
t
apoptoza
recyrkulacja
komórka docelowa
limfocyt T cytotoksyczny
Ryc. 10.6. Przebieg reakcji cytotoksycznej od FAS . sFASL - rozpuszczalna forma FASL
indukuje od domeny mechanizmy 10.5. APOPTOZA JAKO MECHANIZM

komórkowe do aktywacji kaspaz i apo- EFEKTOROWY
ptozy (ryc. 10.7). KOMÓRKOWEJ
W wypadku limfocytów w cytotok-
od nadrodziny TNF Jak od mechanizmu,
odgrywa FASL. Oprócz komórek NK i CTL za po- jakim limfocyty cytotoksyczne,
FASL limfocyty T CD4+. komórki docelowej zachodzi w procesie
FASL cytotoksycznie jedno- lub dwu- apoptozy. Jeden z istotniejszych szlaków przemian
etapowo. W pierwszym etapie wykorzystywany jest biochemicznych odpowiedzialnych za
FASL z zasobów ziaren - etap ten zachodzi równo- komórki obejmuje
legle do reakcji cytotoksycznej od ziaren li- kaskady kaspaz. Badania mechanizmów cytotok-
tycznych i udziahl perforyny oraz granzymów (15- 30 komórkowej kaskada ta jest
minut po rozpoznaniu komórki docelowej). Drugi uruchamiana zarówno w wypadku
etap po szczególnie silnej aktywacji CTL od ziaren litycznych, jak i
i wynika z syntezy de novo FASL. szczyt na- od receptorów dla nadrodziny
silenia po 2 godzinach. Ujawnienie drugiego eta- TNF. Schemat obu mechani-
pu znaczenie w patogenezie niektórych zmów w indukcji apoptozy przedstawiono na rycinie
chorób oprócz komórek zaka- 10.7.
niszczone (w efekcie „by-stander") Jak jedna z efektorowych cy-
przypadkowe komórki niezainfekowane na od ziaren, granzym B - po-
swojej powierzchni FAS. dobnie jak kaspazy inicjatorowe (kaspaza 1, 8, 9,
Ekspresja zarówno FASL, jak i FAS 10 itp.) - aktywuje co najmniej kilka
regulowana. FASL na limfocytach CTL jest indu- kaspaz efektorowych (egzekutorowych). nimi na
kowany za TCR. Zjawisko to kaspaza 3 i 7. Kaspazy efektorowe degra-
niektóre cytokiny, takie jak IL-2, IL-12 komórkowe, w tym niektóre
i IFN-y. Z kolei ekspresja FAS wzrasta po pobudze- na poli-ADP-rybozy,
niu komórek przez IFN-y i TNF-a. Lokalne wytwa- laminy i topoizomerazy, co prowadzi do nieodwra-
rzanie tych cytokin na wzrost calnych zmian DNA. TIA-1 wydaje nato-
komórek docelowych na cyto- miast inicjatorem degradacji kwasów
toksyczne. nukleinowych.
1 O. 5. Apoptoza jako mechanizm efektorowy komórkowej I 15 7
• granulizyna
perforyna limfocyt T cytotoksyczny cos+

granzym B
egzocytoza
ziarna
litycznego
\
FAS (CD95)
komórka
docelowa
(+)
/
t cytochcom c / (+)
l
CASP-ln
t-BID
.,. (+) (+ (+)
BID \
'\. Il CASP-Ef (kaspaza 3, 6, 7)
(+) /
rt, ... I
1'h~llli~ \
l ,,,~,. ." ~ , : I ,,
~-~-•
· ~
' ' •c.o. 1/f!,
, Ji.''•h~.••.•• "
/
/
/
"
fragmentacja , , , 11, , 11
DNA
komórkowe
APOPTOZA
Ryc. 10.7. mechanizmów od ziaren litycznych i FAS (CD95) w indukcji kaskady kaspaz
do apoptozy komórki docelowej. ziaren litycznych do komórki docelowej w procesie endocytozy.
CASP-In - kaspazy inicjatorowe, CASP-Ef - kaspazy efektorowe
W wypadku receptorów dla nadrodzi- odpowiednio z domenami CARD (caspase-associa-

ny TNF dochodzi do aktywacji przynajmniej dwóch ted recruitment domain) i DED (death effector do-
kaspaz inicjatorowych, kaspazy 8 i 9. one prze- main) adaptorowych z domenami
w aktywne kaspazy w wyniku interakcji receptora. to o tym, mechanizm
komórkowej z ziarnami Literatura polecana

oraz mechanizm od nadrodziny
1. de la Roche M., Asano Y., Griffiths G.M. Origins of the cy-
TNF w ostatecznym etapie do aktywacji tolytic synapse. Nature Rev. Jmmunol. 2016; 16: 421- 432 .
wspólnego szlaku kaspaz efektorowych. 2. Lettau M. , Kabelitz D., Janssen O. Lysosome-related effec-
jednak szlaki obu mechani- tor vesicles in T lymphocytes and NK cells. Scand. J. lmmu-
zmów komórkowej, zanim „spotka- nol. 2015; 82: 235- 243.
na poziomie kaspazy efektorowej, 3. Voskoboinik I., Whisstock J.C., Trapani J.A. Perforin and
granzymes: function, dysfunction and human pathology.
odmienne i odmiennej regulacji przez we-
Nature Rev. Jmmunol. 2015; 15: 388- 400.
mechanizmy regulacyjne. Przy-
jest regulacja apoptozy przez BCL-2
i BCL-Xu których ekspresja chroni przed
przez FAS, nie chroni nato-
miast przed przez granzymy.
CYTOKINY
Jakub Marek Jakóbisiak, Firczuk
Cytokiny to proce- inne, na te same komórki,

sy, takie jak proliferacja, czy ruchli- efekt synergistyczny.
komórek. na wiele komórek, cy- cytokin jest do indukowania
tokiny mediatorami reakcji obronnych organizmu zwrotnych dodatnich i ujemnych (ryc. 11.1).
oraz w regulacji krwiotworzenia. Ziden- cytokin w aktywacji, prolifera-
tyfikowano sto cytokin, a ich liczba cji i limfocytów,
procesy te regulowane przez
Cytokiny wytwarzane nie tylko przez komórki nie Godne uwa-
w pro- gi w tym aspekcie jest to, niektóre cytokiny wy-
cesach i zjawiskach poza twarzane jako
tego Niemniej , ze na ich w aktywacji komórek
w procesach immunologicznych je docelowych. jest TNF-a, który
mianem hormonów kowo w formie ale w wyniku
cytokiny wydzielane przez mono- odpowiedniej metaloproteinazy jest wy-
cyty jako monokiny, a te, które dzielany do otoczenia. Cytokiny na
limfocyty, nazywano limfokinami, obecnie te same komórki, które je
nia te nie z cytokin nie jest autokrynowe), na komórki w naj-
wydzielana przez te komórki. parakrynowe) lub
nawet na komórki w innych
dach endokrynowe) (ryc. 11.2).
11.1. PODSTAWOWE by w z tak
CYTOKIN cytokin oraz tak ich in-
terakcjami immunologiczna powinna
Charakterystycznymi cechami cytokin plejotro- raczej a nie
pia czyli organizmu. Trzeba jednak bar-
cytokiny do na wiele ko- dzo limfocytów na cytokiny zale-
mórek i wykazywania odmiennych oraz od uprzedniego rozpoznania antygenu (przez TCR
redundancja, czyli cytokin do lub BCR) i ekspresji odpowiednich receptorów dla
wywierania takiego samego efektu. Niektóre cyto- cytokin. Zatem cytokiny, wytwarzane nawet w naj-
kiny antagonistycznie wobec siebie, nie na wszystkie
160 I 11. Cytokiny
Gi
A B
G
IL-4
IL-5
/ IL-4
)~ proliferacja proliferacja
0)~ )-<
aktywacja
proliferacja
proliferacja
klas REDUNDANCJA
PLEJOTROPOWE
CG G D
G
~-)
\
IFN-y
j IL-4
/\
IL-4 IL-5
(-~ /<+) \I Ryc. 11.1. Podstawowe
0
~Y"r
cytokin. A. plejotropowe
wydzielanie (wielokierunkowe) na
przeciwci~ A "r IL-4. B. Redundancja (podobne
efekty wywierane przez cy-
tokiny) na IL-4 oraz
IFN-y blokuje IL-4 IL-5. C. Antagonizm - hamowanie
indukowanego przez IL-4 wydziela-
ANTAGONIZM SYNERGIZM
nia IgE przez IFN-y. D. Synergizm
ZWROTNYCH
IL-4 i IL-5. E. Indukowa-
nie zwrotnych
limfocyty, ale na te komórki, które sw01sc1e rozpo- Warto na to, biologiczne

antygen i gotowe do funkcji efek- cytokin poznano w warunkach w któ-
rych do hodowli czystej populacji komórek dodawano rekombi-
torowych. Ponadto, wielu cytokin jest
w niefizjologicznym W tym
z ich lokalnym wydzielaniem, np. do sy- sztucznym i uproszczonym (brak innych cy-
napsy immunologicznej, czemu one tokin, kooperacji populacjami komórek) trudno
miejscowo (ryc. 11.3). Z tego powodu jest prawdziwe cytokin. Z tego powodu w ba-
trudno niekiedy terapeu- daniach klinicznych obserwowane niekiedy niespodziewane
tyczne, np. rekombinowane cytoki- efekty biologiczne, w tym nieoczekiwana cytokin.
ny. Aby odpowiednie komó- Nie ma ostrej granicy w cytokina-
rek, na które dana cytokina ma mi w poszczególne etapy pobudza-
tak jej dawki, nia i dojrzewania limfocytów. one na
ogólnoustrojowej Z tego po- z jednej strony i
wodu tylko nieliczne cytokiny zastosowanie a z drugiej - niekiedy te procesy, a na-
w klinice. wet komórek, na które
11.2. Receptory dla cytokin I 161
11.2. RECEPTORY DLA CYTOKIN
autokrynowe
Cytokiny swoje jedynie
@ :•.. wych. Badania nad

receptorów na komórkach docelo-
tych receptorów i dro-
'--./ gami przekazywania przez nie
na wiele roli
parakrynowe
cytokin w funkcjonowaniu
@ - ·=·- •} i innych na które
11.2.1. Budowa receptorów dla cytokin

endokrynowe znanych receptorów dla cytokin
jest to, ich fragmenty zbu-
dowane z charakterystycznych domen. Domeny te
odpowiedzialne innymi za
• zania ligandów, ale na tworze-
•••
• nie wielopodjednostkowych receptorów oraz na spo-
sób, w jaki przekazywane po
cytokiny.
receptorów dla cy-
tokin jest domen
Ryc. 11.2. Mechanizmy cytokin które odpowiedzialne za inicjowa-
nie w komórce.
wa jest z odcinkiem cytoplazmatycznym
przez fragmenty receptora.
Mimo w budowie recep-
torów dla cytokin, receptory te na 5
IL-6 typów (ryc. 11.4):
1) receptory o budowie Ig-podobnej ,
2) receptory dla cytokin klasy I (receptory dla hema-
LFA-1
ICAM-1 topoetyn),
3) receptory dla cytokin klasy II (receptory dla inter-
IL-4R
feronów) oraz rodziny IL-10,
cz. MHC kl. li
4) receptory dla nadrodziny TNF,
5) receptory z G (np. receptory
dla chemokin).
Receptory, które tylko raz przez
IL-5R pod cytokiny di- lub
trimeryzacji (ryc. 11.5). Dopiero wówczas, w wyniku
G CDBO do siebie cytoplazmatycznych odcinków
limfoc~ T
CD4+
> IL-6R
limfocyt B
receptorów, dochodzi do zainicjowania przekazywa-
nia
odcinków lub
na skutek wzajemnej fosforylacji tych
z nimi
IL-2R
11.2.2. Przekazanie z receptorów dla
IL-2 IL-5 cytokin
cytokin z receptorami w komór-
Ryc. 11.3. Wydzielanie cytokin do synapsy immunologicznej
limfocytami T i B. Przedstawiono wy-
kowej prowadzi do uaktywnienia w komórce szlaków
brane powierzchniowe w kooperacji przekazywania sygnahl. tu inny-
dwoma limfocytami mi opisane w podrozdziale 6.1.3.2.2 GTPazy, kinazy
162 I 11. Cytokiny
typ 1 typ 2 typ 3 typ 4 typ 5

A B
domena
/ bogata w cysteiny
IL-1R1 IL-2Ra IL-6Ra IL-10Ra TNFR1 CCR

IL-1R2 IL-2Rp IL-6Rp (gp130) IL- 10Rp TNFR2 CXCR
IL-1 R3 IL-2Rrc IL-12RP IL-20Ra FAS XCR
IL-18R IL-3Ra TRAIL-R CX3CR
LIFRa IL-22Ra
PDGFR IL-3RPc IFNAR1 CD40
OSMRa
CSF-1(M-CSFR) IL-4Ro. G-CSFR IFNAR2
erKIT IL-5Ra IFNGR1
IL-7Ra IFNGR2
IL-9Ra
IL- 15Ra
IL-21Ra
GM-CSFRa
EPOR
Ryc. 11.4. Typy receptorów dla cytokin
IL-2R[3 IL-2
JAK3
p70S6K
RAF l
transkrypcja
cytoplazma \.._. ERK I

komórkowe
Ryc. 11.5. Schemat aktywacji komórki przez receptor kilka podjednostek na receptora dla IL-2. IL-2 powoduje
horyzontalne przemieszczenie w komórkowej podjednostek~ i y receptora (dla obrazu nie
tego, receptor dla IL-2 o powinowactwie jest trimerem - podjednostka IL-2Ra nie uczestniczy prawdopodobnie bezpo-
w aktywacji komórki i jest do siebie podjednostek receptora uruchamia kolejne szlaki przekazywania
11.3. Interleukiny I 163
IL-17B
IL-17C
IL-19 IL-24
IL-11} IL-1Ra IL-16 IL-21 IL-25
IL-4 IL-9 IL-13 IL-17 IL-22 IL-26 IL-30
IL-6 IL-7 IL-11 IL-14 IL-18 IL-23 IL-27 IL-31
IL-17E I
IL-17F IL-28 IL-32 IL-37
ll•1Cl
IL-20 IL-29 IL-33
IL-2 IL-3 IL-5 IL-8 IL-12 IL-1O IL-15 IL-35 IL-39
1979 1981 1985 1987 1989 1991 1994 2000 2002 2004 2007 2009 2011 2016
1986 1988 1990 1993 1995 2001 2003 2005 2010
Ryc. 11.6. Historia interleukin. Na schemacie przedstawiono daty sklonowania genów poszczególne interleukiny.
Niekiedy cytokina poznana i dobrze scharakteryzowana, zanim gen
MAP, kinazy tyrozynowe z rodziny SRC- i TEC-po-
___
pro-lL-1P
dobnych oraz kinazy-3 fosfatydyloinozytolu (PI-3K),
aktywowane w sposób w od __,
--+ ~ c=i
cytokiny (patrz Wiele cytokin akty-
IL-1 ~
wuje szlaki przekazywania za kinaz
____
ICE (kaspaza 1)
tyrozynowych JAK (Janus kinases) oraz STAT
(signal tranducers and activators of transcription). Te ,/ ...... .....,
ostatnie po aktywacji komórki dimery i prze-
do jako czynniki trans- pro-lL-1 8
krypcyjne. W hamowaniu przekazywanych
przez JAK-STAT SOCS (suppres- Ryc. 11. 7. Wydzielanie IL-1 p oraz IL-18 z komórki. Cytokiny
sor of cytokine signaling). te wytwarzane jako prointerleukiny,
które w formy przez kaspa-
l, ICE (IL-1 p converting enzyme)
11.3. INTERLEUKINY
zyme ), zwana inaczej 1 (ryc. 11. 7). Z kolei
interleukiny ponumerowano od 1 do 39, to IL-33 jest przez ICE na nieaktywne fragmenty.
jest ich znacznie (ryc. 11.6). Na do opisanych biologicznych
rodziny IL-1 zaliczanych jest 11 cytokin tej rodziny dotyczy IL-1~. IL-la
Znanych jest co najmniej odmian IL-17 jako
(IL-17A-F). W sumie opisano 49 interleukin.
Tabela 11.1. Rodzina cytokin IL-1
Cytokina Receptor Koreceptor

11.3.1. Rodzina interleukiny 1 IL-la IL-lRl IL-lRacP prozapalne
U wytwarzanych jest wiele cytokin o bar- IL-IP IL-lRl IL-lRacP prozapalne
dzo podobnej budowie, które IL- I IL-lRa IL-lRl brak antagonista IL-la i p
(tab. 11.1). IL-18 IL-18Ra IL-18RP prozapalne
Cytokiny te jednymi z regulatorów IL-33 IL-1R4ST2 IL-lRacP pro zapalne
odpowiedzi immunologicznej i zapalnej , IL-36a IL-1Rrp2 IL-lRacP pro zapalne
na niemal wszystkie typy komórek. IL-la, IL-1~, IL-36P IL-1Rrp2 IL-lRacP prozapalne
IL-18 i IL-33 w 25% homologiczne i IL-36y IL-1Rrp2 IL-lRacP prozapalne
w komórce z prekursorów w wyniku od- IL-36Ra IL-1Rrp2 IL-lRacP antagonista IL-36a, p i y
powiednich proteaz, IL-la jest aktywna IL-37 IL-18Ra IL-1R8 przeciwzapalne
jako prekursor. W nieaktywnych IL-38 IL-lRl, brak antagonista
prekursorów IL- I~ oraz IL-18 bierze prote- IL-1Rrp2 IL-1 a i p oraz IL-36a,
aza cysteinowa ICE (interleukin I ~-converting en- piy
164 I 11. Cytokiny
na komórki w
iw od IL-1 jest wytwarza- A
TLR1 - domena TI R
na konstytutywnie niemal przez wszystkie komórki
organizmu. Ponadto, IL-la, IL-33 oraz IL-37 IL-1R1 TLR2 Toli
C - domena lg-podobna
do komórkowych i
jako czynniki transkrypcyjne,
sje szeregu genów z
ekspre-
reakcji
I I I Q - domena bogata
w leucyny
zapalnej. IL-37 jest o

przeciwzapalnej, wytwarzanie wielu me-
diatorów zapalenia.
Interleukina tp wytwarzana jest przez
monocyty, makrofagi i komórki dendrytyczne,
a czynnikami jej uwolnienie LPS
i inne produkty mikroorganizmów
receptory PRR (receptory wzorce
- pattern recognition receptors), inne cytokiny
oraz fragmenty (CSa). Wydzielanie
IL-1 jest procesem dwuetapowym. W pierwszym
dochodzi do wytworzenia nieaktywnej pro-IL-1 ~'
która gromadzi w cytoplazmie komórki. Dopiero
jednak utworzenie inflamasomu i aktywacja kaspa-
zy 1 14.1.1.3.2)
i wytworzenie aktywnej formy IL-1 ~' uwalnianej
z komórek.
Oprócz monocytów i makrofagów IL-1
aktywowane: keratynocyty, chondrocyty, +
komórki dendrytyczne, komórki gleju, komórki me-
.--
TAK-1 TAB-1
zangium, komórki a nawet limfocyty B
i limfocyty T.
NIK +
MKK-3/6 MKK-7
+
IKK + +
11.3.1.1. Receptory dla interleukiny 1 p38 JNK
Analogicznie do istnienia wielu cytokin rodziny IL-1 +
zidentyfikowano wiele receptorów dla tych
IL-1 a oraz IL-1 najpierw z IL- Ryc. 11.8. A. Budowa receptorów (podjednostek) dla IL-1 i re-
- lRl, a z ko- ceptorów TLR (toll-like receptors). tych recepto-
receptora IL-lRacP (IL-IR accessory protein). IL-18 rów, w tym receptorów TLR, jest odcinek
z IL-18Ra, a funkcje koreceptora TIR (Toll-IL-lR). B. Szlaki aktywowane
przez receptory dla IL-1
w tym wypadku IL-18R~. receptory i ko-
receptory wymieniono w tabeli 11.1. N a powierzchni
monocytów, makrofagów i limfocytów B znajduje
ponadto IL-1R2, który, w do IL- 11.3.1.2. biologiczne interleukiny 1
-lRl , nie przewodzi i wydaje tak zwa- IL-1 jest z najbardziej plejotropowo
nym receptorem „wabikiem" dla interleukiny 1, tym cych cytokin (ryc. 11 .9). rozwój reakcji za-
bardziej w formie rozpuszczal- palnej poprzez wytwarzania CXCL8 (IL-8)
nej. Cytoplazmatyczne odcinki receptorów rodziny chemotaktycznie na neutrofile i monocy-
IL-1 domeny TIR (Toll IL-1 receptor), znaj- ty. Wzmaga ona uwalnianie histaminy przez bazofile,
w receptorach Toll-podobnych eozynofilów i wytwarzanie prostaglan-
(TLR), które i adaptorowe dyn, fosfolipazy A 2
MyD88 (ryc. 11 .8). Do rodziny receptorów dla IL-1 kwas arachidonowy z fosfolipidów komórko-
SIGIRR (single Ig IL-1-rela- wej. na wzmaga jego prze-
ted receptor), które blokuje IL-33 oraz re- indukuje
ceptorów typu TLR. innymi przez syntezy inhibitora
IL-1
aktywacja
\ przyleganie
granulopoeza u
hemopoeza
makrofag
osteoklast
+ IFN-y
akfyWJ
miocyt
synowiocyt
fibroblast
,/
kolagen
ostrej fazy
6
kolage~
IFN-~
Ryc. 11.9. Niektóre IL-1
aktywatora plazminogenu, stymuluje wytwarzanie mi. IL-1 indukuje wytwarzanie neutro-

czynnika (PAF), a wzma- filów i monocytów, uwalnianie
ga przyleganie limfocytów i neutrofilów do komórek czynników tworzenie kolonii: G-CSF,
To ostatnie jest GM-CSF i M-CSF.
ekspresji takich, jak: selekty- monocyty antago-
na E, ICAM-1 i VCAM-1. IL-1~ na receptora dla IL-1 (IL-lRa), który
wy nerwowy ujawnia w postaci z receptorami IL-lRl i IL-1R2,
nej temperatury 17.3.2). tej cytokiny. Rekombinowany antagonista recepto-
IL-lP jest ra dla IL-1 (anakinra) jest stosowany w leczeniu
powstawanie limfocytów Thl 7 z dziewiczych limfo- reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) oraz nie-
cytów T CD4+, a wraz z IL-23 bardzo silnie pobudza których chorób autozapalnych. podobnie
komórek Thl 7. jak rozpuszczalne receptory dla IL-1 , próbuje
na inne populacje limfocytów (Thl , Th2 oraz CD8+), chorym z zapaleniem jelit,
przede wszystkim tych komórek, w niektórych zapalnych chorobach w ha-
które specyficznie antygen. te mowaniu reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi,
innymi z pobudzania przez IL-1 a we septycznym.
wytwarzania IL-2 oraz jej receptora. IL-1~ próby zastosowania anakinry w leczeniu
na oraz limfocytów B szpiczaka mnogiego, dny moczanowej , udarów mó-
i w tym z innymi czynnika- zgu oraz cukrzycy typu 2. W leczeniu chorób auto-
166 I 11. Cytokiny
limfocytów T cytotoksycznych CD8+, ale
0
tych, które anty-
fi proliferacja
fi aktywacja gen. Jest ona czynnikiem wzrostu dla lim-
e l
focytów T pomocniczych i komórek NK (ryc. 11.1 O).
IL-2 indukuje wytwarzanie wielu cytokin,
+IL-4 dzy innymi: IFN-y, limfotoksyn, samej siebie, IL-6
U aktywacja~
+IL-5 i GM-CSF. IL-2 jest czynnikiem wzrostu dla
nieswoistych komórek limfoidalnych (ILC).
+IL-12 Interleukina 2 jest wytwarzana przez
limfocyty Thl antygen, a w mniej-
fi proliferacja szym stopniu przez limfocyty T cytotoksyczne.
fi aktywacja Dodatkowo, IL-2 wzmaga ko-
fi przekazywany przez CD28. W pobu-
dzonym limfocycie T ekspresja IL-2 wzrasta ponad
fi proliferacja 1OOO-krotnie.
ft proliferacja
ft aktywacja 11.3.2.1. Receptory dla interleukiny 2
fi Receptory dla IL-2 (IL-2R) nie tylko na
aktywowanych limfocytów Ti B, ale tak-
na pobudzonych monocytach. trzy formy
receptorów dla IL-2 zbudowane z trzech
zapalnych, takich jak CAPS (cryopyrin-as- cuchów: a (CD25), p (CD122) i y (CD132):
sociated periodic syndromes ), TRAPS (TNF funkcjonalny receptor o powinowactwie,
receptor-associated periodic syndrome ), rodzinna z a, p i y,
oraz w funkcjonalny receptor o powinowac-
zapaleniu stawów stosowane twie, z pi y,
monoklonalne anty-IL-lP (kanakinumab) oraz rylo- niefunkcjonalny (nie sygnahl) re-
nacept. Ten ostatni jest rekombinowanym ceptor o powinowactwie, wy-
fuzyjnym z a.
fragmentów IL-lRl oraz IL-lRacP Receptory IL-2R o powinowactwie wy-
z fragmentem Fe IgG. na pobudzonych limfocytach T i limfocy-
tach Treg (konstytutywnie).
w przenoszeniu od-
11.3.2. Interleukina 2
grywa IL-2RP, IL-2Ry (yc)
tej cytokiny jest regulacja ak- ma w tym procesie. Mutacja
limfocytów T i ochrona przed autoimmu- IL-2Ry prowadzi do
te przede wszystkim kiego niedoboru co wynika
z tego, IL-2 jest czynnikiem wzrostu dla limfocy- z tego, y w receptorach
tów T regulatorowych. IL-2 dla innych cytokin: IL-4, -7, -9, -15 i -21 (ryc. 11.11).
podrodzina yc
IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R IL-2 1R
yc yc yc yc
Ryc. 11.11. Podrodzina yc receptorów dla cytokin

11.3.2.2. interleukiny 2
procesy, które pobudza IL-2 to: szpik
proliferacja limfocytów T regulatorowych,
proliferacja limfocytów T cytotoksycznych, bazofil
hamowanie limfocytów Thl 7,
limfocytów T w kierunku limfocy- ---+
tów T cytotoksycznych,
proliferacja i limfocytów B w ko- fl aktywacja
fl proliferacja
operacji z IL-4 i IL-5, 11 krwiotworzenie
aktywacja i proliferacja komórek NK.
Interleukina 2 na oraz czas
trwania ekspansji klonalnej limfocytów T cytotok-
sycznych pobudzonych antygenem. W wyniku jej
liczba tych komórek wzrasta nawet 100 OOO ne linie komórek krwiotwórczych. IL-3 przypomina
razy. IL-2 na te komórki pro- swoim inne czynniki
wadzi jednak do ich w mechanizmie AICD krwiotworzenie. IL-3 , GM-
(activation-induced cel death) - na limfo- -CSF i IL-5 wynika innymi z pod-
cyty T indukuje wytwarzanie CTLA-4 jednostki pe (CD I 31) w receptorach tych cytokin
(CD152) oraz FASL. CTLA-4 przerywa przekazy- (ryc. 11.13).
wanie przez TCR w wyniku blokowania
FASL natomiast bez-
podrodzina l3c
indukuje komórek. Szczególnie
na ten ostatni efekt aktywowane limfo- IL-3R IL-SR GM-CSFR
cyty T pomocnicze.
o:::
u.
Cl)
11.3.2.3. Zastosowania kliniczne d
a::
d
o::: u
(") l()
Interleukina 2 zastosowanie w leczeniu nie- :d

yyyyyy
:d Cl
Y'ltYYYY Y Y\>YY? yyy yyyy y
których nowotworów: raka jasnokomórkowego nerki bt,Al,t,l, , l,l,&&H&l, Z.H&&U&l, ~l,l,&Al,l,
i czerniaka. Jej szerokie zastosowanie

l3c f3c f3C
oraz wysokie koszty leczenia.
Pobudzone limfocyty T i B w odpo-
Ryc. 11.13. Podrodzina ~c receptorów dla cytokin
wiedzi immunologicznej receptory o po-
winowactwie do IL-2. Dlatego przeciw
IL-2R (daklizumab oraz bazyliksymab) stosowane IL-3, w do GM-CSF,
w zapobieganiu ostrego odrzucania przeszczepu alo- nie jest wytwarzana przez komórki obecne w
genicznego. Ponadto, próbuje je u ludzi w miejscu, w którym zachodzi fizjologicz-
w leczeniu niektórych chorób autoimmunizacyjnych. nie krwiotworzenie, dlatego jej zasad-
W leczeniu skóry nicza rola polega na tego procesu w sy-
z limfocytów T stosowane jest fuzyj- tuacjach immunologicznej ,
ne denileukina dyftytoks, które jest IL-2 np. w gdy dochodzi do intensywnego
z Próbuje u lu- pobudzenia limfocytów T. IL-3 jest czynni-
dzi niewielkie dawki IL-2 lub kompleksy IL-2 z prze- kiem wzrostu bazofilów.
monoklonalnym w celu ekspansji limfocy-
tów Treg u chorych po przeszczepieniu lub
z chorobami autoimmunizacyjnymi.
Interleukina ta wytwarzana jest przez pobudzone an-
tygenem lub mitogenem limfocyty Th Th2),
limfocyty NKT, a przez komórki tuczne i bazo-
Interleukina 3 (ryc. 11.12) uwalniana jest file. Receptory dla IL-4 na limfocytach
przez aktywowane limfocyty T. Jest czynnikiem sty- T i B, na komórkach tucznych, monocytach, makro-
krwiotworzenie i na fagach, fibroblastach, a na komórkach krwio-
168 I 11. Cytokiny
0
komórka
tuczna
fl proliferacja
fl lgE, lgG4
fl cz. MHC I i 11 , CD80, CD23
Interleukina 5 (ryc.11.15) jest wytwarzana
przez limfocyty Th2 oraz komórki ILC2 i
je w postaci dimerów.
to
zakres jej
w powstawaniu eozynofilów,
(tj
w mniejszym stopniu na powsta-
l --0
(l,
11 prol1'feraqa
~
1l
przeciw-
wanie limfocytów B, limfocytów Tc i bazofilów.
na limfocytów Tc
wynika prawdopodobnie z regulowania przez IL-5
ekspresji receptora dla IL-2R. anty-IL-5
stosuje w leczeniu niektórych postaci astmy.
\ makrofag
komórka
tuczna
ft uwalnianie
~ atja histaminy
1l cz. MHC I i li
ft fagocytoza limfocyt B eozynofil
1l ADCC

0
-A( 11 wytwa rzanie
! ft proliferacja,
u
twórczych i wielu innych. Interleukina 4 ma szeroki bazofi l
chemotaksja
wachlarz (tab. 11.2). wy- aktywacja
daje jednak jej na i

nie limfocytów B (ryc. 11.14). Istnieje korelacja >{ fi proliferacja
dzy wydzielaniem IL-4 i IgE w osoczu, co fl
wynika z tej cytokiny na proces
klas w limfocytach B. wydzielanie tej cy-
tokiny prowadzi do reakcji zapalnych o charakterze Ryc. 11.15. Niektóre IL-5
typu I.
Tabela 11.2. interleukiny 4 11.3.6. Interleukina 6

na komórki
Komórki na proces Interleukina 6 charakteryzuje wielokierunko-
docelowe i uznana za jeden
Limfocyty B proliferacja i wytwarzanie IgE i IgG4 z centralnych czynników mechani-
ekspresja MHC klasy I,
zmy obronne. jej rola to w regulacji
klasy II, B7.1 (CD80) i CD23
Limfocyty T proliferacja
odpowiedzi w reakcji ostrej fazy
indukcja w kierunku Th2 i w krwiotworzeniu.
wytwarzanie GM-CSF i G-CSF IL-6 wytwarzana jest przede wszystkim przez
monocyty i makrofagi, ale inne komórki (tab.
Komórki tuczne, proliferacja 11.3), a czynnikiem jej
eozynofile, aktywacja wytwarzanie jest IL-lp, a interferony, TNF-a
fibroblasty ekspresja MHC klasy I, klasy II
i LPS. Jest wytwarzana podczas infekcji wi-
iCD23
Monocyty wytwarzanie M-CSF i G-CSF
rusowych. IL-6 do grupy cytokin o podobnym
i makrofagi fagocytoza których receptory z odmien-
nych a ligand i identycznego
Krwi otworzenie granulopoeza p (gp130, CD130) - nie ligandu,
erytropoeza ale do komórek:
podrodzina gp130
IL-6R LIFR CNTFR IL-11R CT-1R OSMR
Ryc. 11.16. Podrodzina gpl30 receptorów dla cy- gp130 gp130 gp130 gp130 gp130 gp130
tokin
IL-6,
komórka
IL-11 ,
IL-31,
czynnik (leukemia inhibitory
0' plazmatyczna )--. - (
~ OL-6R
IL-6
factor - LIF), r /)
onkostatyna M (OSM),
czynnik neurotroficzny (ciliary neuro-
trophic factor - CNTF),
kardiotropina 1 (cardiotropin 1 - CT- I),
komórka
neurotrofina 1/BSF3 (B cell-stimulating factor 3). szpiczaka
zestawiono w tabeli 11.3. W
ceptor dla IL-6, (sIL-6R) wzmaga

cytokin tej rodziny
od
rozpuszczalnych receptorów, rozpuszczalny re-
IL-6,
I
z a z obecnym w
komórkowej, -
ostrej fazy
gp130. Podjednostka gp130 wchodzi w wszyst-
kich receptorów cytokiny rodziny IL-6
(ryc. 11.16). funkcje IL-6 przedsta- Ryc. 11.17. Niektóre IL-6
wiono na rycinie 11.17. Do cytokin grupy IL-6 za-
liczana jest leptyna, wydzielana w
przez komórki thlszczowe i zaliczana z tego oraz rozmcowanie w kierunku
powodu do adipokin, zwanych adipo- komórek immunoglobuliny roz-
cytokinami. nych klas. ona na limfocyty pobudzone (np.
IL-6 jest w swym na limfocyty B 4), a szczególnie na limfocyty B, które
przede wszystkim czynnikiem pro- pod IL-5.
Tabela 11.3. Niektóre wspólne i unikatowe wybranych cytokin rodziny IL-6

IL-6 IL-11 LIF OSM
Komórki aktywowane Th2, makrofagi, komórki limfocyty T, makrofagi,
komórki fibroblasty szpiku makrofagi, fibroblasty limfocyty T
Wspólne
reakcja ostrej fazy + + + +
wytwarzanie + +
krwiotworzenie + + + +
wzrost komórek + + J J
wzrost komórek + + + +
Unikatowe kostymulacja limfocytów T, hamowanie proliferacja
proliferacja i proliferacji komórek miocytów
limfocytów B, kacheksja, i fibroblastów
resorpcja pirogen
170 I 11. Cytokiny
IL-6 wraz z IL-1 uczestniczy w aktywacji lim- Tabela 11.4. Regulacja syntezy niektórych ostrej fazy
focytów T antygen. Obok IL-1, u
TNF-a i interferonów, IL-6 jest czynni- ostrej fazy IL-6 IL-1 TNF-a
kiem C-reaktywne i
IL-6 za Surowiczy amyloid A i
rozwój niektórych stanów patologicznych i chorób. Haptoglobina i
Uczestniczy w patogenezie proliferacyjnego a l-antychymotrypsyna i
kowego zapalenia nerek. jej Fibrynogen i l l
w surowicy i w maziowym torebek stawowych a I -antytrypsyna i
obserwuje w reumatoidalnym zapaleniu stawów. a I -glikoproteina i
a2-makroglobulina l
IL-6 jest autokrynowym i parakrynowym czynni-
kiem wzrostu dla niektórych szpiczaków Fibronektyna l
Transferyna l l l
Stymuluje wzrost i niektórych
ostrych szpikowych. W leczeniu choroby
Angiotensynogen i i l
Czynnik B i i i
Castlemana choroby limfoproliferacyjnej) C3 i i i
oraz reumatoidalnego zapalenia stawów stosowane Cernloplazmina i i i
anty-IL-6R (tocylizumab) lub anty-
*(i) stymulacja, (l) hamowanie, (-) brak
-IL-6 (syltuksymab ).
W wypadku niektórych nowotworów litych IL-6
auto- i parakrynowym czynnikiem wzro- niu mikroorganizmów. Z kolei inhibitory proteaz:
sh1 komórek, np. raka piersi, czerniaka, raka al-antytrypsyna, al-antychymotrypsyna, a2-anty-
i raka krokowego i u tych plazmina uszkodzeniu tkanek przez hy-
pacjentów zjawiska autoi1mnunizacyjne. drolazy uwalniane w trakcie reakcji zapalnej z komó-
rek
11.3.6.1. Reakcja ostrej fazy CRP z
organizmu na uraz, lub innego komórek, co przed autoimmu-
typu uszkodzenie tkanek jest reakcja zapalna, która zawaiiymi w niej autoantygenami. W prze-
ogranicza do zmian miejscowych, ale stanach zapalnych, np. w
obejmuje wiele zmian ogólnych. i toczniu rumieniowatym
Wszystkie te zmiany i znisz- amyloid A w wielu
czenie czynników procesów np. w i nerce, stanowi bardzo po-
naprawczych i przywrócenie funkcji tych chorób.
tkanek i zmianami. W stanach zapalnych IL-6 w surowicy
Reakcja ostrej fazy jest elementem nawet 100-krotnie. to w su-
nieswoistej i obejmuje zmiany naj- rowicy za wczesny i niespe-
w odpowiedzi na uszkodzenie tkanek. cyficzny stanów zapalnych.
Reakcja ta przejawia innymi
nym wzrostem wytwarzania wielu które
nazywamy ostrej fazy. z tych
jest syntezowana w a Interleukina 7 (ryc. 11 .18) jest wytwarzana
stymulatorem ich wytwarzania jest interleukina 6. przez komórki limfatycznych,
Podobnie do IL-6 pod tym LIF, np. szpiku i grasicy. Odgrywa ona
OSM i IL-11 , a IL-1, IL-23 i TNF-a (tab. 11.4). w limfopoezie i od tego pochodzi jej inna nazwa -
Niektóre ostrej fazy w ko- limfopoetyna. IL-7 jest czynnikiem wzrostu
mórkach fibroblastach i adipocytach. i zarówno tymocytów, jak i limfocytów
W ostrych stanach zapalnych C- pro- i pre-B. Wspomagana jest w tych
-reaktywnego (C reactive protein - CRP) i surowi- procesach przez inne cytokiny. Synergistycznie
czego amyloidu A w osoczu nawet z IL-6 stymuluje limfocytów T i jest
1000-krotnie. informacji na temat pentrak- obok IL-2 i IL-4 jednym z czynników
syn, grupy do których CRP, znajduje limfocytów T cytotoksycznych. IL-7
w rozdziale 14. C-reaktywne i na monocyty, w nich wytwarzanie cytokin
(C3 i czynnik B) w zabija- prozapalnych (IL-1 , IL-6).
erytrocyty
komórka
macierzysta
_. A (Q) IL-9 __.
V l
•
o
+IL-3 ft
l proliferacja
przeciw-
00
i komórka
tuczna
((9\
i
proliferacja neutrofile
U 11
fl proliferacja
i
wydzielanie
cytokin (IL-1p, IL-5, IL-6,
IL-13, TGF-P)
Bardzo do IL-7 ma limfopo-
etyna grasicy (TSLP), która z re- Cytokina ta aktywuje komórki
ceptorem zbudowanym z a receptora dla tuczne, na ich oraz wydzie-
IL-7 (IL-7Ra) oraz homologiem lanie wielu cytokin (ryc. 11.19), aktywuje limfocyty
wspólnego yc. TSLP jest wytwarzana przez Thl 7 i Treg oraz pobudza
komórki Bardzo silnie aktywuje nie-
komórki dendrytyczne, w nich
CD80, CD86, OX40L oraz chemokin, ale
hamuje wytwarzanie IL-12, tym samym Interleukina 1O (ryc. 11.20) strukturalnie przypomina
rozwój odpowiedzi typu Th2. TSLP jest wytwarzana interferony i wraz z kilkoma innymi interleukinami
w w chorobach alergicznych (atopo- tworzy 9 cytokin (tab. 11.5). Receptory dla
we zapalenie skóry, astma atopowa) i odgrywa tych cytokin tzw. receptorów
w patogenezie tych chorób 19 .1.3 ). dla cytokin klasy II (ryc. 11.21 ). Cytokiny te
Uczestniczy w w ewolucji jeszcze przed odpor-
niczej , innymi poprzez komórek swoistej. Dzielone na trzy grupy. Pierwsza
ILC2. TSLP wytwarzana przez komórki grupa obejmuje jedynie IL-10, której
grasicy oraz komórki Hassala pobudza grasi- jest hamowanie nadmiernie nasilonych reakcji zapal-
cze komórki dendrytyczne do autore- nych, które do uszkodzenia
aktywnych tymocytów w grasicze (naturalne) komór- tkanek. Druga grupa obejmuje IL-19, IL-20, IL-22,
ki regulatorowe (tTreg). IL-24 i IL-26. Cytokiny te na ko-
mórki szereg mechanizmów
ochronnych, przez
drobnoustroje, przede wszystkim bakterie
Interleukina 8 (CXCL8) do chemokin opisa- komórkowe i Cytokiny te wy-
nych w podrozdziale 11.5. twarzanie peptydów antymikrobowych
do defensyn oraz do rodziny REG (regenerating is-
let-derived protein). Ponadto, w gojeniu
ran i przebudowie tkanki co
Interleukina 9 jest wytwarzana przez pobudzone lim- liwia uszkodzonych w wyniku infekcji
focyty T, Th2 oraz Th9. Trzecia grupa obejmuje IL-28A, IL-28B
tej cytokiny komórki ILC2. i IL-29. to tak zwane interferony typu III (inter-
IL-9 jest innymi regulacja odpowiedzi ferony A), które mechanizmy na
172 I 11. Cytokiny
limfocyt B
ft proliferacja
0
komórka
dendrytyczna ft wytwarzanie
ft cz. MHC kl. li
,/ ~
makrofag
Ucoso ')s~ UT NF-a, IL-1 , IL-6, CXCL8
Ucz. MHC kl. I~ U ROS , NO
ft FcyR, ADCC
komórka
0h --/
~ ~ (]I
U IL-2 1
U IFN-y
8 U Uaktywacja
neutrofil
8
Ryc. 11.20. Niektóre IL-1 O
podrodzina IL-10Rp neutrofile, komórki h1czne, a nawet keratynocyty.

IL-22RP
ona wiele funkcji, które w efekcie od-
IL-10R IL-19R
typu komórkowego i od-
Do funkcji tych
hamowanie powstawania limfocytów Thl pobu-
dzonych przez antygen,
hamowanie wytwarzania cytokin przez limfocyty
Thl , szczególnie IFN-y i IL-2,
IL-10RP IL-10RP IL-10RP
hamowanie proliferacji limfocytów Thl 7,
promowanie powstawania limfocytów Treg,
Ryc. 11.21. Podrodzina receptorów dla cytokin z grupy IL-1 O hamowanie wytwarzania przez monocyty i makro-
fagi cytokin, szczególnie: IL-1 a i ~' IL-6, CXCL8/
wirnsami podobnie do interferonów typu I, IL-8 (i wielu innych chemokin), IL-12, G-CSF,
z tym na komórki GM-CSF, TNF-a, a reaktywnych
IL-10 wytwarzana jest przez pobudzo- tlenowych i tlenku azotu,
ne limfocyty T, szczególnie Treg (Trl) oraz Th2, hamowanie ekspresji MHC klasy II na
ale przez limfocyty B, monocyty, makrofagi, monocytach i komórkach dendrytycznych, a co za
Tabela 11.5. Rodzina IL-10
Cytokina Komórki Receptor(y)

IL-10 aktywowane T i B, monocyty IL-1 ORl , IL-1 OR2
IL-19 komórki neutrofile, monocyty IL-20Rl , IL-20R2
IL-20 komórki neutrofile, monocyty IL-20Rl, IL-22R
IL-22 limfocyty T, NK, NKT IL-22R, IL-10R2
IL-24 komórki neutrofile, monocyty, limfocyty Th2 IL-22Rl /IL-20R2, IL-20Rl/lL-20R2
IL-26 limfocyty T, NK, NKT IL-lOR2, IL-20Rl
IL-28A (IFN-A2) komórki neutrofile, monocyty IL-28R
IL-28B (IFN-A-3) komórki neutrofile, monocyty IL-28R
IL-29 (IFN-Al) komórki neutrofile, monocyty IL-28R
tym idzie, zmmeJszenie tych komórek
megakariocyt
do prezentacji antygenów,
ft wytwarzanie
stymulacja wytwarzania antagonisty receptora dla
IL-1.
~i trombocytów
IL-1 O nasila wytwarzanie IgA 1 i IgA2 w
l
czemu mimo jej ogólnego
+ IL-3
makrofag
+ trombopoetyna
jej wytwarzanie nie ryzyka infekcji drob-
noustrojami komensalnymi i oportunitycznymi. U lu-
dzi i myszy bez genu dla IL-1 O dochodzi do rozwoju IL-11 --+
ostrego zapalenia w przewodu pokarmowe- .U TN F-a, IL-1
go, co tej cytokiny. .U IL-6, IL-12
Niektóre leki przeciwzapalne innymi ! +EPO ostrej fazy
przez pobudzenie jej syntezy.
Nieoczekiwanie gen BCRF1 wi- fl wytwarzanie
rusa Epsteina- Barr jest bardzo podobny do genu dla erytrocyty
IL- I O, a wirusowe BCRF 1 ma
do IL-10 i nazwano je nawet Ryc. 11.22. Niektóre IL-11
IL-I O ( cytokiny tego typu jako
wirokiny). Przypuszcza EBV hamuje cytokin prozapalnych przez ma-
gen ssaków IL-10, podobnie jak retrowi- krofagi,
rusy niektóre protoonkogeny, i gen ten hamuje lipazy lipoproteinowej i
w genomie wirusa, szanse cowanie adipocytów,
jego w wyniku hamowania odpo- w przewodzie pokar-
wiedzi immunologicznej . Wiele innych drobnoustro- mowym,
jów nasila wytwarzanie IL-10. wraz z LIF na zarodka,
W badaniach klinicznych próbowano na neuronów.
IL-I O w leczeniu chorób zapalnych jelit Niektóre tych wyko-
oraz w hamowaniu odrzucania przeszczepów aloge- rzystywane w klinice. Rekombinowana IL-11 (oprel-
nicznych u ludzi. Niestety, podawanie IL-10 w lecze- wekina) jest stosowana w leczeniu trombocytopenii,
niu tych stanów nie na razie skuteczne. granulocytopenii i po chemioterapii
nieoczekiwanie blokowanie IL-1 O korzyst- nowotworów.
ne efekty w próbach leczenia SLE
rumieniowaty - systemie lupus erythematosus ).
Interleukina 12 jest wytwarzana przede wszyst-
kim przez komórki dendrytyczne i makrofagi.
Interleukina 11 (ryc. 11.22) wytwarzana jest przez ko- W mniejszych
mórki krwiotwórczych. W keratynocyty, granulocyty i komórki tuczne. Wytwa-
receptora dla IL-11 wchodzi IL-1 lRa oraz rzanie IL-12 przede wszystkim
gp130 (CD130) obecny w receptorach dla komórkowych bakterii. Biologicznie aktywna
takich cytokin, jak: IL-6, LIF i OSM. IL-11 wykazuje IL-12 jest heterodimerem, z dwóch
podjednostek: p35 i p40. Podjednostki p40
wraz z IL-3 i stymuluje powsta- homodimer o antago-
wanie kolonii megakariocytamych i krwi, nistycznych do IL-12. 4 inne
stymuluje powstawanie kolonii granulocytów cytokiny wraz z IL-12 (tab. 11.6).
i makrofagów, IL-12 ma (ryc. 11.23):
z pobudza tworzenie ko- stymuluje i cytotoksycz-
lonii erytroblastycznych, limfocytów T i komórek NK oraz wytwarza-
wzmaga wytwarzanie przez limfocyty nie przez te komórki IFN-y i TNF-a,
B, indukuje powstawanie limfocytów Thl oraz
ostrej fazy, wzmaga ich i
174 I 11. Cytokiny
Tabela 11.6. Rodzina IL-12
Cytokina Budowa Receptor

IL-12 p35, p40 IL- l 2RP 1, IL- l 2RP2 aktywacja limfocytów Thl , wydzielanie IFN-y
IL-23 pl9, p40 IL-23R, IL-1 2RP1 indukowanie limfocytów Thl 7
IL-27 p28, IL-27P (EBB) IL-27Ra, gpl30 hamowanie limfocytów Thl 7
IL-35 p35 , IL-27p (EBB) IL-12RP2, gp130 aktywacja limfocytów Treg
IL-39 pl 9, IL-27p (EBB) nieznany aktywacja neutrofilów
pobudza wydzielanie niektórych podklas przeciw- dochodzi do rozwoju infekcji powodowa-

IgG oraz hamuje wydzielanie IgE. nych przez bakterie
Wiele efektów obserwowanych po podaniu IL-12 Ustekinumab - monoklonalne
wynika z innych cytokin, których wytwa- p40 do IL-12 i IL-23
rzanie pobudzane jest przez IL-12. Do cytokin tych 11.3 .23) jest stosowane u ludzi w lecze-
innymi IFN-y i TNF-a. niu Próbuje to
one w antyangiogennym IL-12. Hamowa- w leczeniu innych chorób o autoimmuni-
nie powstawania jest, obok stymulacji cyto- zacyjnym, takich jak choroba Crohna,
limfocytów T i komórek NK oraz ak- zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane oraz w sar-
tywowania makrofagów i innych komórek koidozie .
podstawowym mechanizmem przeciwnowotworo-
wego IL-12. Ze na te
próbuje w terapii nowotworów. Po-
nadto IL-12 próbuje w leczeniu wiruso- Interleukina 13 (ryc. 11.24) wydzielana jest
wego zapalenia typu C. IL-12 odgrywa nie- przez pobudzone limfocyty Th2, lecz przez lim-
w przebiegu wielu chorób zapalnych focyty T CD8+, komórki NK, ILC2 i komórki tuczne.
i autoimmunizacyjnych. W swym wykazuje ona wiele
U osób nie IL-12 de- do IL-4, a receptory dla tych dwóch cytokin
fekt polega na braku funkcjonalnego genu dla p40) W od IL-4 nie
na limfocyty T. Ponadto wzmaga ona prolifera-
pobudzonych limfocytów B i klasy synte-
(§ bakterie, wirusy
grzyby, CD40
zowanych na IgE i IgG4.
jest regulacja odpowiedzi przeciw-
W badaniach klinicznych próbuje
l -\ ll-12 / IL-13 w leczeniu astmy.
IFN-y~
limfocyt B
~ IL-1 2
0
11' proliferacja
fl' lg E
11' cz. MHC li
makro::~,( IL- ~ 'f
12
r
0/ ) IFN-y
/ IL-13
Gf\
makrofag
1l
przeciw-
I TNF-a
IL-1
IFN-y LT-a. IL- 2
Ryc. 11.23. Niektóre IL-12 Ryc. 11.24. Niektóre IL-13

monocyt lub komórka dendrytyczna
Interleukina 14 j est czynnikiem wzrostu dla limfo-

cytów B. Ponadto pobudza wytwarzanie I
przez te komórki. limfocyty T J IL-15Ra
i grudkowe komórki dendrytyczne. dwie izo-
formy tej cytokiny: IL-l 4a oraz IL-l 4P,
z dwóch nici DNA.
IL-2Ra
®
Interleukina 15 (ryc. 11.25) wytwarzana jest przez
komórki dendrytyczne, pobudzone monocyty i ma-
krofagi oraz przez fibroblasty . Jej wyka-
IL-2/15R~
Yc IL-2/15RP e
zano w iw poprzecznie
W od IL-2 nie jest ona limfocyt T
wytwarzana przez limfocyty T. nie jest zna-

podobna do IL-2, z dwoma podjed-
Ryc. 11.26. Porównanie mechanizmów pobudzania komórek
nostkami (Pi y) receptora dla tej cytokiny, na docelowych przez IL-2 oraz IL-15. Podj ednostka IL-15Raj est
podobne typy komórek i podobne efekty „dostarczana" wraz z przez
biologiczne. IL-2 i IL-15 jednak kilka odmien-
nych Wynika to innymi z tego,
inne podjednostki a swoich recepto- in trans w synapsie immunologicznej (ryc. 11.26).
rów. Sama podjednostka a (IL-15Ra) nie przekazuje IL-15 odgrywa w dojrzewaniu i
silnego po cowaniu komórek NK. W od IL-2
niu z IL-15 . Nie ulega ona ekspresji na ponie na powstawanie i limfocytów
wierzchni limfocytów na IL-15 , ale Treg. Jest natomiast czynnikiem wzrostu dla
wytwarzana przez komórki z IL-15 jeszcze limfocytów T szczególnie CD8+. Do innych
w siateczce i prezentuje cytoki- IL-15
pobudzanie i proliferacji limfo-
cytów cytotoksycznych,
pobudzanie i proliferacji oraz
fi proliferacja wydzielania wielu cytokin
fi innymi IFN-y i TNF-a) przez komórki NK,
pobudzanie proliferacji limfocytów NKT i limfo-
cytów Tyo,
n
l
IL- 15
/ ~
fl
awan;e
IFN-y, TNF-a
pobudzanie proliferacji i wydzielania
(z
limfocyty B,
IgE oraz IgG4) przez aktywowane
uczestniczenie wraz z IL-3 i SCF w
/ komórka
tuczna
i proliferacji komórek tucznych.
Poza na IL-15
masa
l nymi
poprzecznie
na inne
anaboliczny,
a
Wywiera
pobudza angio-
in-
poprzecznie
0 ft aktywacja
proliferacja
fi proliferacja Wykazano, IL-15 odgrywa
w rozwoju wielu chorób autoimmunizacyjnych.
W próbach leczenia RZS uzyskano
niki po podaniu
wy-
IL-15.
lgG IL-15 próbuje w leczeniu no-
wotworów.
176 I 11. Cytokiny
11.3.16. Interleukina 16 IL-16 hamuje limfocytów przez TCR-

-CD3 . W z CD4 na
Interleukina 16 (ryc. 11.27), ze na swoje limfocytach B IL-16, na te
jako czyn- komórki, indukuje RAGI i RAG2. Wytwa-
nik chemotaktyczny dla limfocytów. W rzana jest przez limfocyty T CDS+ oraz przez
ustrojowych jako homotetramer (cztery limfocyty T CD4+, a ponadto przez komórki
identyczne niekowalencyjnie). ka oskrzeli, fibroblasty i eozynofile. Jej wydzielanie
Receptorem dla niej jest CD4 (ryc. 11 .28). przez limfocyty T CD8+ (ale nie przez inne komórki)
IL-16 jest czynnikiem chemotaktycznym dla granu- innymi histamina i serotonina.
locytów lecz
limfocyty CD4+ oraz monocyty. na limfo-
cyty T, receptora dla IL-2 i
czek MHC klasy Il. ona proli- Pod IL-17 (ryc. 11.29) kryje grupa bardzo
tych komórek w IL-2. Co ciekawe, podobnych do siebie cytokin, które ko-
lejnymi literami alfabetu od A do F. Ze na
najmniejsze do cytokin tej
grupy IL-l 7E jest jako IL-25.
Interleukiny 17A oraz F wytwarzane przez
aktywowane limfocyty T, szczególnie CD4+, wyod-
l +I L-2
które
w limfocytów Thl 7,
przeciw bakteriom
i grzybom. one
komórki oraz fibroblasty
do wytwarzania innych cytokin, przede wszystkim
eozynofi l c o4+ monocyt co4+ IL-6, IL-8 (CXCL8) i G-CSF oraz peptydów anty-
(] ~ ficz. MHCII
mikrobowych
z innymi cytokinami (na
wydzielanie GM-CSF.
defensyn ~).
z TNF-a), wzma-
na makrofagi,
ft chemotaksja
je do wytwarzania TNF-a, IL-1~, IL-6,
IL-10, IL-12, IL-lRa i wielu chemokin. Wzmaga-
D1 komórki
szpiku
D2 neutrofilia - - - ft IL-6, IL-8

ft G-CSF
D3
D4
l
komórka
"'-
dendrytyczna makrofag
lek
p56
~ anie ~
Pl-3K PKC
Ryc. 11.28. Budowa receptora dla IL-16, czyli CD4 Ryc. 11.29. Niektóre IL-17
dojrzewanie komórek dendrytycznych. ki tuczne, IL-18 wydziela-
Po podaniu laboratoryjnym IL-17 A in- nie IL-4 i IL-13 .
dukuje Wydaje IL-17 A IL-18 z dwoma receptorami - IL- l 8Ra,
iF w patogenezie RZS , który odpowiedzialny jest za cytokiny, oraz
stwardnienia rozsianego i innych chorób IL-18R~, który jest koreceptorem. Ponadto zidenty-
zapalnych. IL-l 7B, C i D po- fikowano rozpuszczalne IL-18. Ze
znane. monoklonalne IL-17 A na do IL-1R2, który jest re-
(iksekizumab oraz sekukinumab) stosowane w le- ceptorem „wabikiem", przypuszcza IL-18bp
czeniu Próbuje je (IL-18 binding protein) jest receptorem dla
w leczeniu RZS, choroby Crohna i innych chorób au- IL-18. Niektóre wirusy gen homolog
toimmunizacyjnych. IL-18bp, który neutralizuje IL-18.
11.3.18. Interleukina 18 11.3.19. Interleukina 19

Interleukina 18, strukturalnie przypomina cyto- Interleukina 19 jest homologiem IL-1 O, wytwarza-
kiny rodziny IL-1 , to funkcjonalnie jest pod wieloma nym przez monocyty i makrofagi stymulowane LPS.
podobna do IL-12. Komórki Wydzielanie tej cytokiny IL-4
ce IL-18 to przede wszystkim makrofagi, ale cytokina i IL-13. IL-19 indukuje wytwarzanie IL-6 i TNF-a
ta wydzielana przez keratynocyty, przez monocyty oraz wytwarzanie IL-4
komórki Kupffera, komórek przez limfocyty Th2. IL-19 odgry-
wych i osteoblasty. Podobnie do IL-1 i IL-33 , inter- wa w Keratynocyty chorych na
leukina 18 wytwarzana jest jako nieaktywny prekur- zarówno IL-19, jak i jej oba receptory.
sor, a wydzielana w wyniku kaspazy 1 po W wyniku autokrynowego IL-19 induku-
utworzeniu inflamasomu. je wytwarzanie niektórych peptydów antymikrobo-
Interleukina 18 przede wszystkim na wych, w tym psoriazyny.
populacje limfocytów T i komórki NK - indukuje
wytwarzanie IFN-y i IL-2, wzmaga cytotoksycz-
limfocytów T CD8+, komórek NK i limfocytów
CD4+ (ryc. 11.30). Jest szczególnie aktywna, gdy Interleukina 20 jest homologiem IL-1 O (tab. 11.5).
na te komórki z IL-12. Wytwarzana przez keratynocyty wydaje przede
na limfocyty T CD4+, komórki NK, bazofile i komór- wszystkim autokrynowym i parakrynowym czynni-
kiem wzrostu dla tych komórek (ryc. 11.31) i dzia-
analogicznie do IL-19. IL-20
monocyty i komórki dendrytyczne, aktywowane
przez LPS. na wiele typów komórek ma-
cierzystych, wzmaga krwiotworzenie, powstawanie
limfatycznych i oraz osteokla-
Jest czynnikiem wzrostu dla wie-
lu typów komórek nowotworowych.
'Fft-, 9
0 ~ 0 hO
kom.
.•
-()
8 IL-18
IFN-yG "' •
,./ J y Th1 ;:<FN-y
ft proliferacja
ft
lgG
IFN-y + I
IL-2
LT-a
ft wytwarzanie defensyn
Ryc. 11.30. Niektóre IL-18 Ryc. 11.31. Niektóre IL-20

178 I 11. Cytokiny
11.3.21. Interleukina 21 .
Interleukina 21 (ryc. 11.32) obok IL-2, IL-4,
...
• : •• defensyny
IL-7, IL-9 i IL-15 do hematopoetyn ~~ltl,{.1~

z receptorem, w którego wchodzi yc.
"'
kom .
Podjednostka - IL-2 lRa - jest
najbardziej podobna do IL-2Rp. Receptor ten znaj-
duje na powierzchni spoczynkowych limfocytów IL-22
/
B i komórek NK oraz aktywowanych limfocytów
o;
~ bazofil
T i komórek dendrytycznych. IL-21 megakariocyt
wytwarzana jest przez limfocyty pomocnicze,
nie Th2 i Thl 7 oraz przez limfocyty Tfh. Pobudza U Oliczba
uprzednio aktywowanych (przez IL-7 ,:,
lub IL-15) limfocytów Ti B. Hamuje lim- ft wytwarzanie
focytów B indukowane przez IL-4 i zmniejsza wy- trombocytów
twarzanie IgE. komórek
NK, nie na ich Wraz z IL-15 Ryc. 11.33. Niektóre IL-22
oraz FL T3L na powstawanie komórek NK
z prekursorów CD34+ w szpiku. IL-21 indukuje od-
poprzez ak- hepatocyty. Uczestniczy w patogenezie wielu chorób
limfocytów Tc i z tego powodu próbuje o autoimmunizacyjnym. obok
u ludzi w leczeniu nowotworów. silnego prozapalnego, IL-22 indukuje wie-
le mechanizmów cytoprotekcyjnych,
w regeneracji tkanek po uszkodzeniach mechanicz-
nych lub w wyniku reakcji zapalnych.
0 ft proliferacja
ft lgG1 , lgG3
Ponadto
krwi.
wytwarzanie bazofilów i
na komórki indukuje
wytwarzanie defensyn i innych peptydów antymi-
l +IL-7 krobowych. W badaniach klinicznych oceniana jest
0
IL-22 w lecze-
----+ niu RZS i
+IL-4
ft proliferacja
ft !
aktywowany
Uproliferacja
U lgE 11.3.23. Interleukina 23
limfocyt T
Interleukina 23 (ryc. 11.34) jest podobnie do IL-12
0 0 proliferacja
heterodimerem, z dwóch podjedno-
stek. Jedna z nich - p19 jest homologiczna do pod-
jednostki p35 interleukiny 12, a drnga - p40 jest
wspólna dla tych obu cytokin. IL-23 jest wytwarzana
Ryc. 11.32. Niektóre IL-21 przez komórki dendrytyczne i na
oraz limfocytów T. W
od IL-12 ednak na uprzednio aktywo-
11.3.22. Interleukina 22 wane limfocyty T oraz na limfocyty Silnie
indukuje wydzielanie IFN-y przez te komórki. IL-23
Interleukina 22 (ryc. 11.33) jest homologiem IL- na krwiotworzenie, wytwarzanie
10. Jest wytwarzana przez komórki NK, NKT oraz krwi i neutrofilów. Ponadto silnie indukuje
przez subpopulacje limfocytów T, w tym wytwarzanie ostrej fazy. IL-23 jest czynni-
Thl 7 oraz Th22. Wytwarzanie tej cytokiny silnie kiem wzrostu dla subpopulacji limfocytów Thl 7,
indukuje IL-23 . Wydaje w od które IL-17 A, IL-17F, IL-6
IL-10, która raczej na odpor- oraz TNF-a. IL-23 i komórek Thl 7 jest
IL-22 jest Indukuje w odpowiedzi przeciw bakteriom, grzybom
innymi wytwarzanie ostrej fazy przez i IL-23 silnie ak-
11. 3. Interleukiny I 179
fl proliferacja 0 fl IL-4, IL-5, IL-13
+TGF-P
e + - IL-23
r
IL-25
r
e ft IFN-y
ft proliferacja
0 fl lgE
! ft
tywuje komórki ILC3. Ponadto, IL-23, na Ryc. 11.35. Niektóre IL-25

limfocyty T, indukuje wytwarzanie IL-22. Przeciw-
monoklonalne (ustekinumab ), wspól-
p40 IL-12 i IL-23 , jest stosowane
u ludzi w leczeniu oraz Cytokina ta jest homologiem IL-1 O. Jest wytwarzana
zapalenia stawów 11.3 .12). Skuteczne przez aktywowane limfocyty T (szczególnie
w leczeniu Thl 7) oraz komórki NK. na komórki
ce p 19 (guzelkumab oraz tildrakizumab ). wytwarzanie cytokin proza-
palnych (TNF-a, IL-6, CXCLS). Ze na
kationowe IL-26
bakteriobójczo, pory w bakterii.
Interleukina 24 jest homologiem IL-10, który
z dwoma heterodimerycznymi receptorami
IL-22Rl /IL-20R2 i IL-20Rl/IL-20R2. Wydzielana
przez aktywowane makrofagi i limfocyty Th2, dzia- Interleukina 27 (ryc. 11.36) przypomi-
na komórki ich na IL-12 i IL-23. Jest heterodimerem
i chemo- z podjednostek p28 ( jako IL-30)
taktycznie na monocyty i neutrofile. Ma wiele oraz IL-27~. W od IL-12 oraz
do IL-20 i IL-22. IL-23 podjednostki IL-27 nie mostkiem
dwusiarczkowym i wydzielane nawet przez
Interleukina 25 (ryc. 11 .35) ma do
cytokin rodziny IL-1 7 i fi IFN-y
fi proliferacja
jako IL-17E. Wytwarzana jest przez limfocyty Th2. fi
auto- i parakrynowo na te komórki, pobu-
dza je do wydzielania IL-4, IL-5 oraz IL-13 . Wy-
dzielana lokalnie przez komórki jest, r
wraz z IL-33 oraz TSLP, czynnikiem +-
i wydzielanie cytokin (IL-4, IL-5 , IL-13)
przez komórki ILC2 . poprzez te cytokiny,
stymuluje wytwarzanie eozynofilów oraz wydziela-
fi IFN-y
fi proliferacja
fi
! Uaktywacja
nie
IL-25 odgrywa
klas IgE, a
Hamuje
w
IgA. Wydaje
przeciw-
limfocytów Thl
0 fi lFN-y
fi proliferacja
fi
oraz Thl 7.
180 I 11. Cytokiny
dwie komórki odmiennego typu, które

w przestrzeni pozakomórkowej , IL-27. Rów- monocyt
receptor dla tej cytokiny jest dimerem zbudowa-
nym z IL-27R oraz gp130 (tej samej , która tworzy re-
ceptor dla cytokin rodziny IL-6). IL-27 w
sposób reguluje
strony aktywuje limfocyty T CD4+, CD8+ oraz ko-
Z jednej Cll ft wytwarzanie
chemokin
mórki NK do wydzielania IFN-y i

a z drugiej , poprzez blokowanie uwalniania IL-2, ha-
muje tych komórek. Co prawda powoduje
to zahamowanie proliferacji limfocytów Treg,
dla których IL-2 jest czynnikiem wzrostu,
!
ale pod receptor dla IL-27 znajduje fr proliferacja
na powierzchni limfocytów Treg, IL-27 fr wytwa rzanie
chemokin
te komórki innymi pobudza keratynocyty
-
je do wydzielania IL-1 O). IL-27 silnie
hamuje limfocytów Th2 oraz Thl 7.
U wytwarzane dwie interleukiny 28
o bardzo podobnej budowie, ale kodowane przez Cytokina ta kodowana jest przez gen
dwa oddzielne geny. Cytokiny te, IL-28A oraz IL- z 8 egzonów, które w wyniku alternatywnego
-28B, wraz z IL-29 zaliczane do tzw. interferonów i pierwotnego transkryptu
lambda (A). biologicznych mRNA dla 6 cytokin - IL-32a, p, y, o, E oraz
tych cytokin jest do IFN-a, jednak ich ak- IL-32y ma nich najsilniejsze
jest znacznie mniejsza i cytokiny te prozapalne. receptor dla tych cytokin nie
na komórki zidentyfikowany. IL-32
komórki limfocyty T i komórki NK.
IL-32 przyspiesza monocytów
w makrofagi i indukuje wytwarzanie przez te ostatnie
Wraz z IL-28 do interferonów typu A. komórki TNF-a, IL-1 p, IL-6 oraz che-
mokin CXCL8 i CXCLl (MIP-2) (ryc. 11.38). Prote-
inaza 3 (PR3) uwalniana z ziaren neutrofilów
IL-32, fragment o silniejszych
Interleukina 30 jest p28 interleukiny biologicznych.
27. bez podjednostki IL-27p (EBI3), IL-30
jest gp130 podjednostka re-
ceptora dla IL-6, IL-11 oraz IL-27).
Cytokina ta do rodziny IL-1 . W komórkach lo-
kalizuje w i z histonami. Z komórek
Interleukina 31 do rodziny IL-6. Cytokina ta makrofag
wytwarzana jest przez limfocyty Th2. Dzia-
na makrofagi oraz komórki (w tym fr TNF-a, IL-1p, IL-6
CXCL 1, CXCL8
keratynocyty), indukuje wytwarzanie wielu chemo-
kin, które czynnikami chemotaktycznymi dla lim-
focytów T (ryc. 11.37). Na komórkach tych znajduje
receptor dla tej cytokiny zbudowany z dwóch pod-
jednostek: jest IL-3 lR (homolog gp130), a dru-
receptor dla onkostatyny M. IL-31 odgrywa
w patogenezie atopowego zapalenia skóry. Ryc. 11.38. Niektóre IL-32
11.4. Interferony I 181
,,infekcyjnej" 9.2.2), powsta-
komórka wanie limfocytów regulatorowych, które nazwano
tuczna iTr35 . IL-35 hamuje limfocytów T.
11 proliferacja
11 uwalnianie
histaminy 11.3.36. Interleukiny 36, 37 i 38
Interleukiny 36a, 36~ i 36y do rodziny IL-I ,
l podobnie jak IL-37 i IL-38 . Cytokiny te
w podrozdziale 11.3 .1.
opisane
! 11.3.37. Interleukina 39
G fl IL-4 , IL- 13
Cytokina ta do rodziny IL-12. Zbudowana
jest z dwóch podjednostek - p19 (wspólna z IL-23)
oraz IL-27~ (EBI3). Jest wydzielana przez
limfocyty Bi indukuje powstawanie neutrofilów oraz
Ryc. 11.39. Niektóre IL-33 wydzielanie przez te komórki innych cytokin (w tym
BAFF).
które jej uwal-
niana jest w wyniku silnej aktywacji przez
ki PAMP lub w wyniku uszkodzenia (na 11.4. INTERFERONY
podczas nekrotycznej i jako alarmi-
na. Podczas apoptozy IL-33 znajduje w Interferony (IFN) cytokin wytwarza-
apoptotycznych, nie zapalenia. W nych i uwalnianych przez komórki w odpowiedzi na
nieniu od IL-ly i IL-18, które one w odporno-
typu Thl, IL-33 nasila wytwarzanie cytokin przez przeciwwirusowej. Interferony odkryli Alick Isa-
limfocyty Th2 (ryc. 11.39). Receptor dla IL-33 - gli- acs i Jean Lindenmann, gdy aktyw-
koproteina ST2 jest jednym z charakterystycznych nieznanego uprzednio czynnika indukowanego
markerów limfocytów Th2 i komórek ILC2. przez pewne wirusy interferuje z ich
na te komórki, IL-33 indukuje wytwarzanie bar-
dzo IL-4, IL-5 oraz IL-13. ST2 znajduje
11.4.1. Rodzaje interferonów
na powierzchni komórek tucznych, bazo-
filów oraz komórek dendrytycznych. Komórki trzy typy interfero-
nów:
interferony typu I - IFN-a, -~, -E, -co, -K,
interferon typu II - IFN-y,
Mimo braku w budowie cytokina interferony typu III - IFN-)d (IL-29), IFN-A2
ta z tym samym receptorem co M-CSF (IL-28A), IFN-A3 (IL-28B) oraz IFN-A4.
(CSF-IR) i w z tym przede wszyst- Interferony typu I wytwarzane przez wszyst-
kim na monocyty i makrofagi. Pobudza kie komórki jest IFN-K, który
oraz stymuluje wytwarzanie cytokin (IL-6, niektóre jedynie keratynocyty. W wyniku aktywa-
chemokiny) przez monocyty. Indukuje cji plazmacytoidalne komórki dendrytyczne
nie osteoklastów i komórek interferonów a i co. Interferon typu
mikrogleju. II (IFN-y), czyli immunologiczny, wytwarzany jest
przez limfocyty T aktywowane antygenami, cytoki-
nami lub mitogenami, przez komórki NK pobudzo-
ne cytokinami oraz przez komórki NKT. Interferony
Cytokina ta do rodziny IL-12. Zbudowana jest typu III wytwarzane przez komórki po-
z dwóch podjednostek - p35 (podjednostka a IL-12) chodzenia szpikowego (monocyty, makrofagi i ko-
oraz IL-27~ (EBI3). Jest wydzielana przez mórki dendrytyczne).
limfocyty Treg i wykazuje silne przeciwza- Organizm ludzki wytwarza rodzajów
palne. Cytokina ta uczestniczy w indukcji tolerancji interferonów a (np. IFN-al , IFN-a2). Naturalny in-
182 I 11. Cytokiny
terferon a jest zatem wielu podtypów

i nieco odmienne od rekom- sekwencja regulatorowa transkrypcja
genu dla IFN-~
binowanego IFN-a, który z identycznych
do jednego podtypu. Geny dla
IFN-a podobne do siebie i w 30% homologiczne (~ ~-)
do genów dla IFN-~. infekcja wirusowa
11.4.2. Powstawanie interferonów

Ryc. 11.40. Schemat regulacji transkrypcji genu dla IFN-~
Interferony a, i A wytwarzane przez przez IRF-1 i IRF-2 . w
komórki wirusem. Z jako pierwszy
jest wydzielany IFN-~, który na komórki wane z interferonem w niewielkich wy-
oraz indukuje wytwarzanie go po odpowiedniej stymulacji
znacznie IFN-a. komórki nie inkubowane z IFN.
receptorami interferonów Do czynników ge-
TLR (TLR3 , TLR7, TLR8 nów dla IFN typu I innymi IRF 1 (IFN-
i TLR9), receptory AIM2-podobne, helikazy RNA -gene regulatory factor-1), IRF3, IRF5 i IRF7. Trans-
(RIG-I, MDA5, LGP-5) oraz typu NLR (roz- hamuje natomiast IRF2 (ryc. 11.40). IRFl
14). Receptory te pobudzane przez wirusowe jest czynnikiem transkrypcyjnym dla inter-
kwasy nukleinowe. Podczas gdy wspomniane recep- feronu, nie tylko indukuje jego ale
tory TLR jedynie wyspecjali- sam jest aktywowany przez IFN-a i IFN-~, a ponadto
zowanych komórek jest jednym z czynników, poprzez które interferony
nie komórek dendrytycznych), receptory wielu genów. pod uwa-
wszystkich komórek organi- przeciwnowotworowe interferonów, nie
zmu. interferonów typu I gen IRF-1 ma
cytokiny wytwarzane w trakcie odpowiedzi immu- antyonkogenne.
nologicznej , takie jak: IL-1 , IL-2 i TNF-a.
IFN-a plazmacytoidalne komórki dendry-
11.4.3. Receptory dla interferonów
tyczne, które w stanie nawet 1OOO-krot-
nie IFN-a inne leukocyty. Wytwarzanie in- Receptory dla interferonów heterodimerami
terferonów przez te komórki odbywa w wyniku z dwóch podjednostek. Interfe-
pobudzenia ich receptorów TLR7 i 9, które rony a , i co z tym samym receptorem zbu-
w endosomach i wirusowe kwasy nu- dowanym z podjednostek IFNARl i IFNAR2. IFN-y
kleinowe. temu komórki dendrytyczne ulega- z innym receptorem, w którego wcho-
pobudzeniu od tego, czy podjednostki IFNGRl oraz IFNGR2. Geny dla
przez nie wirus jest w stanie w nich Ma interferonów A bardziej cyto-
to ogromne znaczenie, wirusów bowiem kiny rodziny IL-1 O interferony i
ma które bardzo silnie inter- z heterodimerycznymi receptorami
feronów. Komórki dendrytyczne pobudzeniu podjednostki IL-1OR2 oraz IFNLRl. Receptory dla
po wykryciu nawet niewielkich wirusowych interferonów poznane.
kwasów nukleinowych na Po z receptorem w komórko-
w komórkach, które apoptozie w wyniku za- wej IFN-a i IFN-~ kinazy tyrozynowe JAK,
wirusowego. interferonów które STAT, a te w tej
LPS (poprzez TLR4) oraz kontakt z niektó- fosforylacji ze homo- lub
rymi bakteriami i pierwotniakami. heterodimery do komórkowego
Interferon y wytwarzany jest przez limfocyty T i genów docelowych zwanych
i komórki NK pobudzone IL-2, IL-12, IL-15 , IL-18 genami stymulowanymi przez interferon (IFN-stimu-
lub IL-21. Limfocyty T, w od pobudzenia lated genes - ISG) (ryc. 11.41). Na kom-
antygenem i mitogenem lub wirusem, wytwa- pleks STAT1:STAT2 przechodzi do komórko-
IFN-y lub interferony typu I. wego, gdzie w z jeszcze jednym
Ciekawym zjawiskiem w an- (IRF9) tworzy czynnik transkrypcyjny zwany czyn-
gielskim jako „priming" jest to, komórki inkubo- nikiem 3 genów stymulowanych przez interferon
Ryc. 11.41. Mechanizmy in-
l
terferonów. Na rycinie przed-
stawione tylko niektóre szlaki aktywo-
wane w komórkach przez interferony.
wraz z skró-
cytoplazma
tów w 2'-5'-0AS - syntaza oli-
goizoadenylanowa
(interferon stimulated gene factor-3 - ISGF-3). Ten wirusowej". Do tego efektu wystarcza
czynnik transkrypcyjny z kolei ze specyficz- 50 IFN na
regionem odpo- i stan ten utrzymuje w komórce przez
wiedzi stymulowanej przez interferon (interferon-sti- kilka dni. Warto interferony a i p dzia-
mulated response element - ISRE). ISRE przeciwwirusowo znacznie efektywniej in-
znaleziono w regionach promotorowych 1OOO terferon y. Interferony innymi
genów indukowanych przez interferony. wytwarzanie syntazy oligoizoadenylanowej. Pod
interferony a i p tego samego re- kryje wiele enzymów o podobnych
ceptora, to w ich np. IFN-P Ich wzrasta pod
nie wykazuje wielu przeciwnowotworowych, IFN 50- 100 razy. W dwuniciowego
które wykazuje IFN-a. RNA powstanie oligonukleotydów adenyla-
Receptor dla interferonu y aktywuje ki- nowych, o do nukleotydów,
nazy JAK. one w wyniku aktywacji dwa czonych 2'-5'-fosfodiestrowymi. Oligo-
identyczne STATl w czynnik nukleotydy te, zbiorowo jako 2'-5'-oligoA,
transkrypcyjny. Geny na IFN-y za- z kolei - L, która
poza ISRE, taicie tak wirusowe mRNA, cykl
zwane sekwencje aktywacji przez interferon y (gam- rozwojowy wirusów (ryc. 11.42).
ma activated sequences - GAS). Innym enzymem aktywowanym przez IFN
jest kinaza R (protein kinase R - PKR).
Jej wzrasta pod IFN 20 razy.
11.4.4. przeciwwirusowe
Ulega ona autofosforylacji i fosforyluje czynnik
Interferony nie dzia- (eIF-2a), co jest
przeciwwirusowego, ale na ko- niejsze dla jej a fosforyluje kilka
mórki, w nich powstanie czynników innych komórkowych. W rezultacie zostaje
przeciwwirusowych i „stanu przeciw- zahamowana translacja i synteza wiru-
184 I 11. Cytokiny
Interferony typu I rówmez

IFN .. mRNA dla syntazy
oligoizoadenylanowej
p53 mianem
mu". W wypadku niektórych wirusów interferon ha-
geno-
+
nieaktywna syntaza
muje ich z komórkami,
uwalnianie nukleokapsydu z otoczki. Pod
a
IFN-a w komórkach wytwarzanie
~!
oligoizoadenylanowa
ka ISG15. to jest doczepiane do wielu
dwuniciowy RNA
syntazy wirusowych (proces ten nazywany jest
ich IFN-a indu-
. oligonukleotydy kuje wytwarzanie TRIM (tripartite
nieaktywni R? - adenylanowe motit), które ligazami E3 ubikwityny. Najlepiej
poznane tej rodziny - TRIM5a z kap-
sydem niektórych wirusów otoczkowych i przyspie-
aktywna RNaza L sza jego rozpad. Po rozpoznaniu kapsydu
TRIM5a indukuje NF-KB i jest zaliczane do
!
degradacja RNA
n u
---+ n U'
wzorce
receptorów
14.1.1.3).
W przeciw wirusom otoczkowym uczestniczy
u hydroksylaza-25-cholesterolu (CH25H), która jest
indukowana przez interferony typu I i Il. Poj awienie hy-
droksysteroli w komórek utrudnia z wielu
Ryc. 11.42. Indukcja degradacji wirusowego RNA przez inter-
wirusów, te komórki przed W podobnym
ferony
mechanizmie IFITM (IFN-inducible transmem-
brane), które w komórkowej , en-
sowych. kinaza R jest aktywna jedynie dosomach i lizosomach. Poprzez zmiany w plazma-
w dwuniciowego RNA, ona tylko lemmy oraz interakcje z cholesterol
w komórkach przez wirusy. IFITM wirusów z komórkowymi. Inne
Zahamowana zostaje translacja ko- indukowane przez IFN-a - wiperyna indukuj e zmiany
organizacji lipidów w komórkowej , wy-
mórkowych. Niemniej , translacja niektórych komór-
twarzanie wirionów przez komórki.
kowych mRNA jest wielokrotnie cym uwalnianie wirusów z komórek jest teteryna (tether), która
ka te, jak w odpo- niczym rzep przyczepia do otoczki wirusów
wiedzi przeciwwirusowej. komórki. teteryn domeny
Kolejnym przeciwwirusowym mechanizmem zakotwiczenie w tratewek lipidowych przy-
indukowanym przez IFN-a i IFN-P jest aktywacja trzymuje wiriony, nie im na oderwanie od zaka-
komórek.
genów MxA i MxB (myxovirus resistance ). Produkty
tych genów - GTPazy do rodziny dynamin Jak interferon indukuje w komórce
oligomeryzacji, struk- norodne mechanizmy przeciwwirusowe
tury tubularnych rybonukleoprotein wirusa, ce rozprzestrzenianie na inne komórki,
wirusowych a z wirusów na poziomie
i wirusów. transkrypcji i translacji oraz formowanie
Interferony kilku wirionów, czy wirusów
izoform deaminazy adenozynowej (ADAR - ade- z komórek. jednak wirusy sku-
nosine deaminases acting on RNA), które tecznie przed interferonów.
adenozyny w dwuniciowego RNA. W re- Ich produkty lub
zultacie tego redagowania RNA zamiast adenozyn R, syntazy
inozyny i wirusowy RNA staje mniej oligoizoadenylanowej lub i in-
stabilny. mechanizmem obrony przed re- terferony, jako ich rozpuszczalne receptory.
trowirusami jest indukcja syntezy APOBEC3 , przeciwwirusowe dzia-
Enzym ten deami- interferonów od ich
nuje do uracylu, do po- na
wstania bardzo niekorzystnych (dla wirusa) mutacji. Z tego interferonów wynika pobu-
Taki zmutowany DNA wirusa staje podatny na dzenie przeciw innym drobnoustrojom,
przez komórkowe nukleazy. np. bakteriom i pierwotniakom.
11.4.5. na i innych cytokin. IFN-a i IFN-~ znacznie ak-

makrofagi.
Interferony wieloraki na od- IFN-y, w kooperacji z innymi cytokinami, uczest-
niczy w limfocytów B w kierunku
limfocytów Tc i komó- komórek
rek NK, w immunofagocytozie oraz w ADCC.
MHC,
niektórych i re- 11.4.6. na i
ceptorów powierzchniowych, np. CD80, FcR,
komórek
makrofagi i
wytwarzanie innych cytokin, np. IL-1 , Interferony i
IL-6, IL-15, TNF-a, CCLlO (IPlO), CCL9 (MIG). nie wielu komórek. Wydaje uwalnianie przez
chodzi o na odpor- niektóre komórki interferonu pod
to IFN-y jest znacznie aktywniejszy od na nie czynników wzrostowych jest elementem natu-
interferonów typu I i III. on ralnej regulacji proliferacji tych komórek.
limfocytów Tc, a ADCC, co Interferony ze na swe anty-
ne jest ze FcR na komórkach. proliferacyjne inhibitorami krwiotworzenia,
Interferony skutecznym aktywatorem cy- a IFN-y podejrzewany jest nawet o w patoge-
makrofagów oraz nezie aplastycznej. Z dru-
cytotoksyczne TNF-a. W makrofagach IFN-y pobu- giej strony IFN-y stymuluje komórek
dza innymi indukowanej syntazy szeregu mieloidalnego w kierunku monocytów.
tlenku azotu, jego wytwarzanie w tych
komórkach.
11.4. 7. Zastosowania terapeutyczne
Wszystkie interferony
MHC klasy I, a IFN-y czyni to dodatko- Rekombinowany IFN-a wykorzystuje w lecze-
wo w stosunku do MHC klasy II oraz niu wirusowego zapalenia typu B, typu C
CD80 i jest zarazem i D, a w
najsilniejszym aktywatorem ich ekspresji. Inter- ludzkim wirusem brodawczaka (HPV). na-
ferony dzieje, IFN-a zastosowanie w terapii
antygenów. Pod ich dochodzi do wy- niektórych innych chorób wirusowych, np. w wiruso-
bitnego nasilenia prezentacji antygenów limfocytom wym zapaleniu mózgu, w
T. Wszystkie interferony, a szczególnie IFN-y, cytomegalowirusem, wirusem opryszczki, a
antygenów z nowotworem, w rogówki i spojówki. IFN-y z powo-
obecnych na komórkach nowotworowych, sprawia- dzeniem stosuje u dzieci z
one do rozpoznania i bardziej IFN-y próbuje w le-
na atak limfocytów Tc. czeniu atopowego zapalenia skóry, opornej
MHC na ko- na leki, choroby kala-azar (leiszmanioza trzewna)
mórkach docelowych, interferony para- i w niektórych innych chorobach Inter-
doksalnie ich na cytotok- feron stosowany jest w leczeniu stwardnienia roz-
komórek NK. komórek nowo- sianego w celu zmniejszenia liczby nawrotów oraz
tworowych na cytotoksyczne komórek NK tej choroby.
koreluje bowiem, jak wspomniano, negatywnie IFN-a stosowany jest w leczeniu czerniaka
z poziomem ekspresji MHC. i raka nerki. Interferony
IFN-y najsilniejszym aktywatorem nie przeciwnowotworowe i
makrofagów. Aktywowane przez niego makrofagi polega na hamowaniu pro-
innymi cytotoksycz- liferacji i pobudzaniu komórek nowo-
ne, np. przeciw komórkom nowotworowym, a tak- tworowych, a rzadziej - na
skuteczniej fagocytowane drobnoustroje. waniu cytotoksycznym na te komórki. Interferony
Hamuje on makrofagów, jak gdyby na komórkach nowotworowych
je w miejscu odpowie- MHC i antygenów z nowo-
dzi immunologicznej i pobudza je do wytwarzania tworem. od
reaktywnych form tlenu, wydzielania TNF-a, IL-1 ekspresji antygenów nowotworowych, hamowania
186 I 11. Cytokiny
Tabela 11. 7. Chemokiny i ich receptory
Chemokina Synonimy Receptor

Chemokiny CXC (a)
CXCLl GRO-a; MGSA ; N5 l/KC; MIP-2 CXCR2
CXCL2 Gro-p; MIP-2a CXCR2
CXCL3 Gro-y; MIP-2P CXCR2
CXCL4 czynnik 4, PF-4 CXCR3B
CXCL5 ENA-78 CXCRl , CXCR2
CXCL6 GCP-2 CXCRl, CXCR2
CXCL7 PBP; CT AP-III; P-TG; NAP-2 CXCRl, CXCR2
CXCL8 IL-8 CXCRl, CXCR2
CXCL9 MIG CXCR3
CXCLl0 IPl0; CRG-2 CXCR3
CXCLll I-TAC; P-Rl, IP9, Hl 74 CXCR3
CXCL12 SOF-la; SDF-lp; PBSF CXCR4
CXCL13 BCA-1 ; BLC CXCR5
CXCL14 BRAK; bolekina nieznany
CXCL15 lungkina nieznany
CXCL16 SR-PSOX CXCR6
CXCL17 DMC, VCC-1 nieznany
Chemokiny CC (P)
CCLI 1-309; TCA-3 CCR8
CCL2 MCP-1; MCAF; JE CCR1,CCR2
CCL3 MIP-la; MIP-laS; LD78a CCRl, CCR5
CCL4 MIP-lP CCR5,CCR8
CCL5 RANTES CCRl, CCR3 , CCRS
CCL6 Cl O; MRP-1 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ CCRl
CCL7 MCP-3 CCRl, CCR2, CCR3 , CCR5
CCL8 MCP-2 CCRl, CCR2. CCR3, CCRS
CCL9/CCL10 MRP-2; MIP-ly CCRl
CCLll eotaksyna-1 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ CXCR3, CCR3, CCRS
CCL12 MCP-5 CCR2
CCL13 MCP-4 CCRl, CCR2, CCR3, CCRS
CCL14 CC-1 ; HCC-1; NCC-2; Ckpl; MCIF CCRl
CCL15 HCC-2; Lkn-1; MIP-5; CC-2; NCC-3; MIP-18 CCR1,CCR3
CCL16 HCC-4; LEC; NCC-4; LMC; Mtn-1 ; LCC-l;ILINCK CCRl
CCL17 TARC CCR4
CCL18 DC-CK-1; PARC; MIP-4; AMAC-1; ck7 nieznany
CCL19 MIP-3p; ELC; exodus-3; ckpl 1 CCR7
CCL20 MIP-3a; LARC; exodus-I; ST38 CCR6
CCL21 6Ckine; SLC; exodus-2; TCA4 CXCR3,CCR7
CCL22 MDC; dc/p-ck; abcd-1 CCR4
CCL23 MPIF-1; MIP-3; ckp8-l CCRl
CCL24 MPIF-2; eotaksyna-2; ckp6 CCR3
CCL25 TECK, ckpl5 CCR9
CCL26 eotaksyna-3; MIP-4a CCR3, CCRl0
CCL27 eskina; CTACK; ILC ALP; skinkina CCRl0
CCL28 MEC, CCKl CCR3, CCRl0
Chemokin XC
XCLl limfotaktyna a; SCM-la; ATACa XCRl
XCL2 limfotaktyna p; SCM-lp; ATAcp XCRl
Chemokina CX3C a
CX3CL1 fraktalkina; neurotaktyna CX3CR1
11.5. Chemokiny I 187
powstawania a przede wszyst-
kim od omówionego interferonów na
co sprzyja odpowiedzi prze-
ciwnowotworowej. temu IFN wykazy-
przeciwnowotworowe nawet wobec exe
nowotworów, których komórki nie na
jego 24.4.1.2.1 ).
Ze na coraz skuteczniejsze metody leczenia
tych nowotworów interferony wykorzystywane
w onkologii coraz rzadziej.
CC
Podawanie IFN z pojawieniem ob-
jawów ubocznych. to tak zwane objawy grypo-
podobne, jak: temperatura przy-
spieszona serca, bóle bóle
we i bóle kostne.
C
11.5. CHEMOKINY
Chemokiny cytokin
(20- 80%) sekwencji. Pod-
chemokin jest indukowanie procesu
chemotaksji, czyli ukierunkowanej migracji leuko-
cytów. Ponadto, te w dojrzewaniu
i aktywacji leukocytów, a funkcje , które
nie z
wym. Do tej pory u ludzi zidentyfikowano 50
komórkowa grupy cukrowe
chemokin i ponad 20 receptorów dla chemokin.
nym chemokin monocyty i makrofagi, jed-
Ryc. 11.43. Schemat budowy chemokin
nak niemal komórka, po odpowiedniej stymu-
lacji, zdolna jest do wytwarzania z chemokin.
Chemokiny na komórki poprzez roz-
11.5.1. Budowa i chemokin i ich rodopsynopodobne receptory
receptorów z G, siedmiokrotnie
przez (ryc. 11.44). Niektóre re-
Chemokiny to zbudowane z 70- 130 ami- ceptory dla chemokin tylko
nokwasów. Struktura chemokin jest inne tylko niektóre chemokiny podrodziny CC
stabilizowana przez 1 lub 2 mostki dwu- to receptory CCR) lub CXC (receptory CXCR),
siarczkowe. Ze na cystein oraz a tylko nieliczne chemokiny obydwu grup.
aminokwasów dwiema pierwszymi cysteina- Receptory dla chemokin na powierzchni
mi 4 podrodziny chemokin (tab. 11.7): komórek ale na
1) chemokiny CXC ( a), powierzchni wielu innych komórek, w tym komórek
2) chemokiny CC (~), nowotworowych.
3) chemokiny XC (zwane y),
4) chemokiny CX3C (8).
W chemokinach podrodziny CC cysteiny te przy- 11.5.2. Funkcje chemokin
do siebie, w chemokinach CXC oddzielone Chemokiny dwiema nazwami - jed-
od siebie przez jeden aminokwas, a w chemokinach na (preferowana) wynika z ich budowy (np. CCL2,
CX3C - przez trzy aminokwasy (ryc. 11.43). W che- co oznacza a druga
mokinach XC brakuje pierwszej i trzeciej cysteiny. z biologicznych (np. MCP-1 - monocyte
chemokin zalicza do dwóch chemoattractant protein). Ze na funkcje che-
grup: exe i ce. mokiny klasyfikuje na dwie grupy:
188 I 11. Cytokiny
Ryc. 11.44. Budowa receptora dla chemokin (A) oraz mechanizm przekazywania przez receptory dla chemokin na
dzie interakcji z CXCL8 (IL-8). Chemokiny receptorów, które po zmianie konformacji przekazy-
wanie (B)
1) chemokiny proza palne (indukowane), mieszczaniu tymocytów do odpo-

2) chemokiny homeostatyczne (konstytutywne). wiednich regionów grasicy (np. z kory do rdzenia).
Wytwarzanie chemokin z pierwszej grupy indu- Niestety taki funkcjonalny nie jest do
kowane jest przez inne cytokiny prozapalne, takie jak niektóre chemokiny bowiem
IFN-y, IL-1, TNF-a, lub przez drobno- limfocytów, ale w pewnych sytuacjach od-
ustroje chorobotwórcze. Chemokiny te wyspecjali- chemokin prozapalnych.
zowane w do miejsc zapaleniem
komórek efektorowych odpowiedzi immunologicznej. 11.5.2.1. chemokin na
Sekwencyjna regulacja ekspresji genów dla chemo- komórek
kin innymi na chemokin jest kierowanie migra-
nia do tkanek komórek leukocytów - leukocytów
W przebiegu infekcji bakteryjnych to kolejno neu- do miejsc stanem zapalnym i w
trofile, monocyty, limfocyty. W limfocytów i komórek dendry-
niczych selektywnie eozynofile. tycznych do obwodowych limfatycznych
Chemokiny homeostatyczne wytwarzane kon- 5, ryc. 5.9 i 5.12).
stytutywnie (stale) w limfatycznych oraz W wypadku grupy chemokin chemokiny
w tkankach obwodowych. one z proteoglikanami (GAGs) na powierzchni komórek lub w ma-
nych populacji limfocytów, precyzyjnie mi- cierzy jest do ukie-
komórek dendrytycznych z tkanek do obwodo- runkowanej migracji komórek - wytworzenie gra-
wych limfatycznych, w prze- dientu chemokiny i zapobiega jej dyfuzji. To z kolei
11.5. Chemokiny I 189
skóra
miejsce zranienia
bakterie
glikozaminoglikany
CXCR1
naczynie _ __
neutrofi l
Ryc. 11.45. CXCL8 (IL-8)

w neutrofilów
powoduje ukierunkowanej migracji komórek wyka- Dwie chemokiny z grupy XC, zwane inaczej lim-
na swej powierzchni receptorów specyficz- fotaktynami, wytwarzane przez aktywowane lim-
nych dla danej chemokiny (ryc. 11 .45).
focyty T CD8+ i na limfocyty T.
Chemokiny CXC przede wszystkim Receptor XCRI zidentyfikowano na komór-
za neutrofilów i limfocytów. Chemoki- kach dendrytycznych.
ny neutrofile (CXCL1- CXCL8) dzia- Fraktalkina (CX3CL1) wytwarzana jest
przede wszystkim poprzez receptory CXCRI w nerwowym. w postaci rozpusz-
oraz CXCR2. Do tej grupy jeden z najsilniej czalnej, która chemotaktycznie na limfocyty T
czynników neutro- i monocyty, oraz w postaci z któ-
file - CXCL8, ze historycznych zwany ra leukocyty do aktywowanych komórek
IL-8. Druga grupa chemokin CXCL dzia-
na limfocyty. do niej trzy che-
mokiny CXCL9- 11, poprzez receptor 11.5.2.2. chemokin na procesy dojrzewania
CXCR3 , które za limfo- leukocytów
cytów Ti komórek NK, oraz chemokina CXCL13, Oprócz regulowania migracji komórek niektóre che-
która poprzez z receptorem CXCR5 mo- mokiny na procesy mielopoezy
bilizuje limfocyty B. Ponadto, i limfopoezy w sposób
dzy CXCL12, przez komór- z ich Na CCL3 (MIP-la)
ki szpiku, i receptorem CXCR4, obecnym oraz CCL4 (MIP-1 ~) na gra-
na krwiotwórczych komórkach macierzystych, od- nulocytów i monocytów. CXCL12 (SDF-1),
grywa w zatrzymaniu tych komórek na jako czynnik wzrostu limfocytów pro-B, wraz
w szpiku. z IL-7 bardzo silnie pobudza prekurso-
Chemokiny CC limfocytów, rów limfocytów B.
monocytów, komórek NK, komórek dendrytycz-
nych, eozynofilów i bazofilów. Chemokiny CCLI 9 11.5.2.3. chemokin na komórek
i CCL21 z receptorem CCR7 obecnym na Chemokiny w aktywacji mechanizmów
dziewiczych limfocytach T i B, komór- efektorowych Na przy-
kach dendrytycznych i niektórych komórkach NK CXCL8 (IL-8) i bakte-
i te komórki do stref ob- riobójcze neutrofilów, a CCL2 (MCP-
wodowych limfatycznych. 1) i CCL3 (MIP-la) monocyty. Z kolei
190 I 11. Cytokiny
eozynofile aktywowane przez eotaksyny, eeL3 W aiio niektóre chemokiny

(MIP-la) i eeL5 (RANTES). Te dwie ostatnie che- agonistami dla jednych receptorów i an-
mokiny limfocytów T, tagonistami dla innych. chemokiny
limfocytów Tc i komórek exeL9 (MIG), exeuo (IPlO) i exeLll (I-TAC),
NK oraz B7.1 (eD80) receptora exeR3 obecnego na limfocytach
na komórkach antygen. Thl oraz eTL, które antagoni-
stycznie na receptor eeR3, obecny na limfocytach
11.5.2.4. Funkcje chemokin z Th2, do polaryzacji odpowiedzi
immunologicznej w kierunku Thl.
ehemokiny funkcje nie tylko w
Niektóre chemokiny konstytutyw- 11.5.4. Chemokiny i ich receptory jako cele
ne w rozwoju zarodka,
terapeutyczne
w rozwoju mózgu oraz w krwiotworzeniu.
ehemokina ex3eL1 bierze w gojeniu ran. ehemokiny jako leuko-
Ponadto, niektóre chemokiny z grupy exe cytów i innych komórek organizmu, istot-
silnie na proces angiogenezy poprzez w stanach patologicznych. Zmiany w ekspresji
prekursorów komórek na chemokin i ich receptorów wykazano w wielu choro-
których obecne receptory exeRl i exeR2. bach autoimmunizacyjnych, reakcjach alergicznych,
podczas odrzucania przeszczepu, a w
11.5.3. Mechanizmy cy i wielu innych chorobach.
ehemokiny wydzielane przez komórki nowotwo-
chemokin
rowe na rodzaj leukocytów
Niektóre chemokiny wytwarzane na po- okolice guza, immunosupresyjne
ziomie przez komórki, jednak sko rozwojowi nowotworu. Receptory
wytwarzana jest po indukcji ekspresji je dla chemokin obecne na komórkach nowotworo-
genów, np. poprzez cytokiny prozapalne, takie jak wych (na eeR7) w tworzeniu
TNF-a, IL-1~ lub IFN-y, a po pobudzeniu re- przerzutów nowotworowych do limfatycz-
ceptorów TLR lub innych PRR. Wydzielanie nych, w których wytwarzana jest chemokina eeL19
chemokin jest hamowane przez IL-10 i TGF-~. (MIP-3~). Natomiast receptory exeR4
ehemokiny po translacji groma- w tworzeniu przerzutów do szpiku, czy
dzone w ziarnach krwi, leukocytów i im1ych w których to komórki
komórek, z których uwalniane po ich aktywacji. exeu2 (SDF-la).
Innym sposobem regulacji chemokin Receptory dla chemokin wrotami za-
jest poziom ekspresji receptorów. Ponadto zidentyfi- dla drobnoustrojów. exeR4 jest, obok
kowano receptory, które chemokiny, natomiast steczki eD4, koreceptorem dla tak zwanych T-tropo-
nie swego wych szczepów HIV, a eeR3 i eeR5 takimi kore-
rodzaju na celu zmniejszenie ceptorami dla M-tropowych szczepów HIV (podroz-
chemokiny w surowicy. W grupie tej anty- 21.2.1.2).
gen grupowego krwinek czerwonych Duffy, Ze na niezwykle w patoge-
obecny innymi na erytrocytach i komórkach nezie wielu chorób od kilku lat intensywne
oraz receptor D6 poszukiwania chemokiny lub
zlokalizowany na komórkach na- swoistymi inhibitorami ich receptorów. Jak
limfatycznych. dotychczas, lista tego typu leków jest bardzo krót-
Jeszcze innym sposobem regulacji ka. sukcesem wprowadzenie
chemokin ich modyfikacje potranslacyjne. leków w receptory dla chemokin, takich
z nich jest skracanie poprzez tra- jak marawirok (inhibitor eeR5 , stosowany w za-
wienie proteolityczne. Specyficzne dla HIV) oraz pleryksafor,
chemokin proteazy potencjalnie klu- exeR4, macierzystych ko-
w regulacji migracji leukocytów. Znanych mórek krwiotwórczych do krwi, w celu ich pobrania
jest wiele skróconych form chemokin, zarówno dzia- i przeszczepienia. Jest on stosowany w
silniej agonistycznie, jak i o anta- z G-eSF w terapii niektórych lub szpi-
gonistycznym na je receptory. czaka mnogiego.
11. 6. Nadrodzina czynnika martwicy nowotworu I 191
Ostatnie badania nie- 11.6.1. TNF-a i limfotoksyny
których inhibitorów kinaz, tj. PBK, SYK, BTK, sto-
sowanych w hematoonkologii, wynika Czynnik martwicy nowotworu a (tumor necrosis fac-
dzy innymi z blokowania tor a - TNF-a) zidentyfikowano innymi jako
zdolne do zabijania komórek nowotworowych
szlaków aktywacji receptora CXCR4. U pacjentów
in vitro oraz guzów
z po podaniu
ibrutynibu, inhibitora kinazy BTK, zaobserwowano wszczepionych Rów-
nolegle opisywano istnienie kachektyny - czynnika
komó-
rek ze szpiku do krwi obwodowej. (wyniszczenie), wytwarza-
nego w przebiegu królików
Zjawisko to eliminuje ochronne
Trypanosoma cruzi. Wkrótce te dwa
dowiska szpiku oraz przyczynia do
komórek nowotworowych na chemio- identyczne i nazwane TNF-a.
i Czynnik martwicy nowotworu albo inaczej kachektyna ma
lekarzy fascyno-
obserwowane bardzo rzadko remisje nowotworów
wych u osób, u których do ostrych bakteryjnych,
11.6. NADRODZINA np. paciorkowcowych. Chirurg nowojorski William Coley (pra-
CZYNNIKA MARTWICY NOWOTWORU na XIX i XX wieku), pod
zaniku u chorego, który na postano-
Do nadrodziny tej co najmniej 22 praktycznie te obserwacje. zaka-
O do tej grupy on celowo chorych na nowotwór bakteriami, ale
stwa w budowie. nadrodziny TNF (TNF w dobie przedantybiotykowej
superfamily ligands - TNFSF) z recepto- wkrótce na podawanie chorym z hodow-
li bakterii Streptococcus pyogenes i Serratia marcescens. Tak
rami (TNF receptor superfamily - TNFRSF), które zwane toksyny Coleya podano 1200 chorym na nowotwór
i two- wiele pozytywnych odpowiedzi, a u kilku-
receptorów dla TNF-po- osób - wyleczenie. otrzymy-
dobnych. Dotychczas zidentyfikowano ponad 30 re- wanych wyników, wystandaryzowania prepara-
ceptorów dla nadrodziny TNF (tab. 11.8). tów, a pojawienie nadzieje metod
radioterapeutycznych i chemioterapeutycznych
nadrodziny TNF ekspresji nie-
zaniechanie stosowania tego specyfiku. Obecnie wydaje
mal w komórce i w re- czynnikiem odpowiedzialnym za lecznicze
gulacji niezmiernie procesów. Zdecy- toksyn Coleya indukcja wytwarzania w orga-
dowanie jednak prawie nizmie pacjenta TNF-a, a niektórych interleukin, np. IL-1,
na element odpowiedzi immunologicznej. IL-12, IL-15 i IL-18. Zaniechanie dalszych nad tymi tok-
Tabela 11.8. Nadrodzina receptorów i TNF

Receptor Stare nazwy receptora Ligandy Inne nazwy ligandów
TNFRSFlA TNFRl, CD120a, p55a TNF-a (TNFSF2), LT-a (TNFSFl), LT-a2p
TNFRSFlBa TNFR2, CD120b, p75a TNF-a, LT-a, LT-a2p
TNFRSF2a LT-PR, TNFR3a LT-p (TNFSF3), LIGHT
TNFRSF3 LT-alP2
TNFRSF4 OX40, CD134 OX40L (TNFSF4)
TNFRSF5 CD40,p50 CD154 (TNFSF5) CD40L, gp39
TNFRSF6 FAS, CD95,APO-l FASL (TNFSF6) CD95L,APO-1L
TNFRSF6B DcR3 FASL (TNFSF6), LIGHT
TNFRSF7 CD27, Tp55 CD27L (TNFSF7) emo
TNFRSF8 CD30, Ki-1 CD153 (TNFSF8) CD30L
TNFRSF9 4-lBB, CD137 4-1 BBL (TNFSF9)
TNFRSFlOA DR4, TRAIL-Rl, Apo-2 TRAIL (TNFSF 1O) APO-2L
TNFRSFl0B DR5, TRAIL-R2, KILLER TRAIL
TNFRSFl0C DcRl , TRAIL-R3, TRID TRAIL
TNFRSFlOD DcR2, TRAIL-R4, TRUNDD TRAIL
TNFRSFllA RANK, TRANCE-R RANKL (TNFSF 11) TRANCE, OPGL, ODF
TNFRSFllB OPG,OCIF TRAIL, RANKL DR3L, APO-2L
192 I 11. Cytokiny
Receptor Stare nazwy receptora Ligandy Inne nazwy ligandów

TNFRSF12A TWEAKR TWEAK (TNFSF 12) DR3LG, AP0-3L
TNFRSF12L DR3L
TNFRSF13B TACI APRIL (TNFSF13), BAFF (TNFSFl 7)
TNFRSF13C BAFFR BAFF,APRIL BLys
TNFRSF14 HVEM, LIGHTR, ATAR LIGHT (TNFSF 14) LT-y, HVEM-L
TNFRSF15
TNFRSF16 NGFR,p75 NGF (TNFSF16)
TNFRSF17 BCMA,BCM APRIL
TNFRSF18 AITR, GITR GITRL (TNFSF18) TL6, hGITRL, AITRL
TNFRSF19 TROY,TAJ TNFSF19
TNFRSF19L RELT, FLJ14993 EDA
TNFRSF20
TNFRSF21 DR6,EDAR
TNFRSF22 SOBa, TNFRG2
TNFRSF23 decoy TRAIL receptor 1
TNFRSF24
TNFRSF25 DR3 , AP0-3, TRAMP
TNFSFR27 XEDAR EDA-A2
AITR - activation-induced TNF receptor member; APRIL - a proliferation inducing ligand; BAFF - B cell activating factor belonging to TNF family ;
BCMA - B cell maturation; CAML - calcium modulator and cyclophilin ligand; DcR - decoy receptor; DR - death receptor; EDA - ektodysplazyna;
EMILIN - elastin microfibril interface located protein; GITR - glucocorticoid induced TNF-family receptor; HVEM - Herpesvirus entry mediator;
LIGHT - homologous to lymphotoxins, exhibits inducible expression, and competes with HSV glycoprotein D for HVEM, a receptor expressed
by T lymphocytes; LT - lymphotoxin; NGF - nerve growth factor; OCIF - osteoclastogenesis inhibitory factor; ODF - osteoclast differentiation
factor; OPG - osteoprotegerin; RANK - receptor activator ofNF-KB; TACI - transmembrane activator and CAML interactor; TAJ - toxicity and
JNK activator; TALL-1 - TNF and apoptosis ligand-related leukocyte-expressed antigen; TNF - tumor necrosis factor; TNFSF - TNF superfamily;
TNFRSF - TNF receptor superfamily; TRAIL - TNF-related apoptosis inducing ligand; TRANCE - TNF-related activation induced cytokine; TROY
- TNFRSF expressed on the mouse embryo; TWEAK - TNF-like weak inducer ofapoptosis.
synami znacznie odkrycie TNF-a. Przypuszcza do wytwarzania TNF-a jest lipopolisacha-

przynajmniej efektu przeciwnowotworowego szczepionki ryd (LPS) bakteryjnych (w mniejszym stopniu
BCG wynika z indukcji syntezy TNF-a.
wytwarzanie TNF-a przez makrofagi pobudza GM-
-CSF, M-CSF oraz sam TNF-a). LPS, na
11.6.1.1. Synteza i budowa makrofagi, trzykrotnie wzmaga genu dla
TNF-a jest homotrimerem wytwarzanym TNF-a, poziom mRNA dla TNF-a wzrasta wówczas
wo jako integralne W wyniku dzia-
metaloproteinazy TACE (TNF alpha converting (LT-a )3 LT-a(LT-[3) 2
enzyme) uwalniany jest on do (TNF-u)
3
(LT-u)2 LT-[3 (LIGH T)
3
O ile forma TNF-a jest po prostu prekur- IiI i9'i''i'V'i'i'i'Vn'i'i9'l'li I
sorem cytokiny rozpuszczalnej , o tyle limfotoksyna •• ••••••••••••••••• ········~•······· I•••••••••••••
'i'V i'i'VH'i'i 1 1~9i9i99 l'i'99'i'9'i''i'i'i''i'V'i''i'
obecna w komórkowej i rozpuszczalna

nieco
(LT-a nie ma postaci

obie formy
jest
trimerami,
to jednak tylko wydzielana LT-a jest homotrimerem ~ -//4/
uwalniana przez limfocyty). Forma
z jednego a (takiego
samego, który wchodzi w rozpuszczalnej lim- :::::!ll:::::
fotoksyny a) oraz dwóch lub z dwóch
TNFR1 TN FR2
a i jednego ~' i jest jako limfo-
toksyna (LT-~) (ryc. 11.46). HVEM
TNF-a jest wytwarzany przede wszystkim przez Ryc. 11.46. Interakcja z receptorami cytokin: TNF-a, limfotok-
monocyty i makrofagi. obu lim- syn (LT) oraz LIGHT. Cytokiny te na wiele wspólnych
fotoksyn natomiast limfocyty. Najsilniejszym receptorów
chromosom 6p21 .3
MHC MHC MHC

klasy li klasy Ili klasy I
5'
OP
LT-Jl TNF-a LT-a
Ryc. 11.47. Locus w genomie, w którym geny dla TNF-a i limfotoksyn
100-krotnie, natomiast wydzielanie gotowego wierzchni niemal komórki (TNFR2

10 OOO-krotnie! W IFN-y wydzie- na leukocytach oraz na komórkach
lanie TNF-a jest jeszcze bardziej wzmagane. To Thlmaczy to innymi wie-
w wyniku LPS w przebiegu TNF-a. Niektóre komórki
bakteryjnych dochodzi do wzrostu (limfocyty, fibroblasty, komórki na
wydzielania TNF-a (towarzyszy temu wy- swojej powierzchni oba receptory dla TNF-a. Warto
dzielanie innych cytokin, IL-1 ), co nie obserwuje z korelacji
do septycznego, niewydol- dzy receptorów obecnych na komórce i jej od-
wielu i W stanach przewle- na TNF-a. Trudno tym samym
wydzielanie TNF-a prowadzi do dlaczego wiele cytokin (IL-1 , IFN-y, IL-2 oraz sam
kacheksji. TNF-a wykazano TNF-a) tych receptorów. TNFR2
w schorzeniach autoimmunizacyjnych, w odrzucaniu TNF-a, natomiast
przeszczepów, w reakcji przeszczep przeciw gospo- TNFRl z podobnym powinowactwem zarów-
darzowi oraz w przebiegu AIDS. TNF-a odpowie- no jak i
dzialny jest za
w przebiegu cukrzycy, powstawanie zmian 11. 6 .1. 2 .1. przekazywane przez receptory dla TN F-a
cowych i zapalenie trzustki, TNFRl zawiera oko-
alkoholowe uszkodzenie i wiele innych niejako do-
mena (death domain - DD). Domena ta jest
TNF-a wytwarzany charakterystyczna dla innych receptorów dla
w mniejszych przez keratynocyty, fibrobla- nadrodziny TNF
sty, neutrofile, komórki tuczne oraz limfocyty Ti B. FAS (CD95), DR2, DR3 , TRAIL-Rl (DR4), TRAIL-
Geny dla TNF-a i obu limfotoksyn jako je- -R2 (DR5), DR6. Domena TNFRl jest odpo-
dyne cytokin w locus MHC klasy III, wiedzialna za dwóch i prze-
HLA-B a HLA-DR (ryc. 11.47). Region pro- ciwstawnych szlaków w komórce - jeden prowadzi
motorowy genu dla TNF-a obejmuje sekwencje do- do apoptozy, a drugi do aktywacji NF-KB, indukcji
celowe dla wielu czynników transkrypcyjnych, z któ- ekspresji genów i komór-
rych to NF-KB oraz AP-1. ki. Z w sumie ponad 20
cytoplazmatycznych
11.6.1.2. Receptory dla TNF-a i limfotoksyn w przekazywaniu (ryc. 11.48).
Na komórkach dwa typy receptorów dla W przebiegu niektórych chorób autoimmuniza-
TNF-a - TNFRl (p55, CD120a) oraz TNFR2 (p75, cyjnych, u osób z nowotworami, w trakcie reakcji
CD120~) - stopniem glikozylacji, ostrego odrzucania przeszczepów oraz w AIDS ob-
powinowactwem do TNF-a oraz serwuje rozpuszczalnych re-
W z tymi ceptorów dla TNF-a. te, TNF-a,
nicami oba receptory komórce odmien- w jego (po-
ne Receptory dla TNF-a na poprzez aktywnego trimeru i zapobieganie
194 I 11. Cytokiny
TNFR1 TNFR2
99 9'i'9 'i'?'i' V'i'???99??9'i'99
M W, AAA Uli&&&U&U&&
-sooo
IP
RAF -+ MEKK1 ---...,__
(ASK-1, TAK-1) )l
apoptoza
/
Pl-3K 1\ MKK7--+JNKK --+
AK~ l
NIK ? - . MKK3
- - -. (j,38"'')
IKKCl-lKKf3 p IKB TRANSKRYPCJA
~F-<BI 4F-KBI
Ryc. 11.48. Niektóre przekazywane przez receptory dla TNF-a. SODO - silencer of death domain. Opis w
jego dysocjacji). W a - wraz z IL-2 i IL-6 - limfocytów

nie TNF-a, tej cytokiny T. wraz z IL-2 prolifera-
z receptorami i komórek NK, a powsta-
Opisano mutacje w domen boga- wanie komórek LAK i limfocytów Tc.
tych w cysteiny receptorów dla TNF-a, które powo- Na monocyty i makrofagi TNF-a
zmniejszone wydzielanie rozpuszczalnych re- w sposób endo-, para- i autokrynowy. chemo-
ceptorów, do nasilonego TNF-a. taktycznie na monocyty i neutrofile oraz aktywuje je
Mutacje te odpowiedzialne za wro- podobnie jak makrofagi. Wzmaga
dzonych chorób, jako okresowe monocytów i makrofagów - zarazem jednym
z receptorami dla TNF (TNF z mediatorów tej Aktywuje neu-
receptor associated periodic syndroms - TRAPS). trofile, ich fagocytarne
i przyspiesza ich uwalnianie ze szpiku.
11.6.1.3. TNF-a na wytwarzanie (przez neutrofile) reaktywnych form
TNF-a jest z cytokin odpowiedzi za- tlenu, wzmaga ich bakteriobójcze i cy-
palnej (ryc. 11.49). Efekty biologiczne w du- totoksyczne. TNF-a jest elementem odpor-
stopniu od oraz wydziela- Myszy
nia TNF-a. wydzielanie do wytwarzania TNF-a bardzo
TNF-a prowadzi do objawów na Escherichia coli.
wzrostu wydzielania hormonów katabolicznych, ze- Swój na TNF-a wy-
wysokiej go- wiera nie tylko ale
ostrej oddechowej, martwicy uwolnienie wielu cytokin, np. IFN-y z limfocytów,
w przewodu pokarmowego, krwotoku w ob- a z makrofagów: IL-1, IL-6, GM-CSF, G-CSF, M-
nadnerczy do ich niewydolno- -CSF, PDGF, NGF, EGF, PAF, IFN-~ oraz prostaglan-
i rozsianego wykrzepiania dyn i leukotrienów.
wego. Z kolei wydzielanie niewielkich TNF-a jest indukowanie ekspresji
TNF-a powoduje masy na komórkach MHC klasy I i
katabolizm i lipidów, z IFN-y w indukcji MHC klasy li.
i oraz zmiany zapalne Ze na
w in- TNF-a jednak w niektórych chorobach
nymi do zmian nych szkody W tak zwanej
TNF-a wraz z innymi cytokinami, np. IL-6, postaci mózgowej malarii, która jest odpowiedzialna
i limfocytów B, za ponad 20% zgonów, TNF-a w surowicy
cytokiny,
adhezyjne,
prokoagulacyjne, hamowanie ekspresji
lipazy lipoproteinowej
G-CSF iNOS ' i syntezy lipidów
GM-CSF
TNF-a
IL-1
M-CSF
PAF (
IL-6 '\__
t komórka
cz. MHC
bodziec
monocyt/makrofag
+ IFN-y
resorpcja \ i\....
l_rJ
mó~ --+
~ -..
komórka fibroblast
41
nowotworowa
apoptoza
proliferacja
kolagenaza ostrej fazy
IFN-P
Ryc. 11.49. Niektóre czynnika martwicy nowotworu
pacjenta koreluje z przebiegiem choroby, a prze- cyjny na naczynia nowotworowe od

anty-TNF-a jej przebieg. Z kolei indukowania:
w meningokokowym rokowanie zmian antykoagulacyjnych komó-
jest gorsze u tych chorych, u których obserwuje rek na prokoagulacyjne
TNF-a w surowicy. i tworzenia zakrzepów,
przylegania neutrofilów, monocy-
11.6.1.4. przeciwnowotworowe tów i limfocytów do
zainteresowanie budzi prze-
ciwnowotworowa TNF-a. Wynika ona z: i uszkodzenia jego komórek.
na komórki nowo- przeciwnowotworowe
tworowe, TNF-a, jednak wobec niektórych
indukowania zmian w naczyniach nowotworów on prze-
nowotworu, ciwne do oczekiwanych, np. ryzyko two-
pobudzenia przeciwnowotworowej odpowiedzi rzenia przerzutów. to od aktywacji
immunologicznej . przez TNF-a enzymów
W pierwszych z zastosowaniem rozprzestrzenianie komórek nowotworowych lub
TNF-a wykazano, on krwotocz- od adhezji tych komórek do
niektórych nowotworów. Jego destruk-
196 I 11. Cytokiny
11.6.1.5. Próby klinicznych czeniu zaawansowanej oraz

Wbrew oczekiwaniom przeciwnowotwo- w leczeniu choroby przeszczep przeciwko gospoda-
rowe TNF-a u ograniczone. rzowi (GvH). Wydaje efekt terapeutyczny wy-
Bardzo problemem sto- nika z na oraz serca,
sowanie TNF-a w klinice jest jego wybitna toksycz- w których procesy regulowane przez ko-
z interakcji z TNFR2. Do mórki Talidomid
objawów ubocznych tak zwane wytwarzanie TNF-a jest stosowany w Kapo-
objawy grypowe, ale w dawkach zauwa- siego oraz w szpiczaku i niektórych
naczyniowe, spadek krwi,
biegunki, wymioty, a nawet uszkodzenie wielu na- 11.6.1.6. biologiczne limfotoksyny
podawaniu towarzyszy LT-a z TNFRl i TNFR2, cytokina
kacheksja, i hiperkalcemia. ta wykazuje podobne do TNF-a.
Bardziej wyniki otrzymano, jednak LT-ajest wytwarzana miejscowo
TNF-a z IFN-y i melfalanem w a zatem jej efekty biologiczne
w leczeniu czerniaka i w tak zwanej izolo- ograniczone. Dodatkowo cytokina ta z in-
wanej perfuzji W metodzie tej nymi receptorami, poprzez które wywiera unikatowe
tych leków tylko w perfundowanej efekty. Wydaje wszyst-
kich odmian limfotoksyn jest w rozwoju swo-
istej odpowiedzi immunologicznej w obwodowych
11.6.1.5.1. Zastosowanie inhibitorów TNF-a w klinice limfatycznych. Limfotoksyny wytwarza-
W bardzo wielu chorobach nowotworowych, podobne przez limfocyty B dojrzewanie komórek
nie jak w chorobach autoimmunizacyjnych dendrytycznych grudek. Myszy nie genu dla
i w AIDS, wzrasta TNF-a we krwi. LT-a nie Peyera, lim-
w wielu tych chorób niezwykle sku- fatycznych, a budowa jest u nich
teczne metody blokowania TNF-a. Wykorzystu- zmieniona (nie ma w niej grudek limfatycznych). To-
je do tego celu albo monoklonalne warzyszy temu brak wydzielniczych IgA
TNF-a, albo rozpuszczalne receptory dla i zmniejszone wytwarzanie innych klas
tej cytokiny (TNFRl), z fragmentem Fe
IgG (w ten sposób
11.6.2. FASL (CDl 78, APO-ll)
rozpuszczalnych receptorów w organizmie).
Korzystne efekty terapeutyczne inhibitorów F ASL (ligand FAS) jest
TNF-a zaobserwowano w leczeniu RZS i wielu in- do nadrodziny TNF. Podobnie do TNF-a,
nych kolagenoz (tab. 11.9). Inhibitory TNF-a rów- ka FASL jest wytwarzana jako integralne
skuteczne w leczeniu h1szczycy i choroby Croh- które uwalniane z powierzch-
na, we zapaleniu jelita grubego ni komórki przez metaloproteinazy.
nie zaobserwowano efektów. biologicznych F ASL przypisywana jest
inhibitory TNF-a jednak powierzchniowej. W
skuteczne w badaniach klinicznych w le- FASL wytwarzany jest przez limfocyty T
Tabela 11.9. Inhibitory TNF-a stosowane w klinice
Inhibitor O is Mechanizm Zastosowanie

Infliksymab monoklonalne blokowanie TNF-a RZS, zapalenie stawów,
choroba Crohna, ZZSK,
Adalimumab monoklonalne blokowanie TNF-a RZS, zapalenie stawów,

zapalenie stawów, choroba
Crohna, ZZSK,
Golimumab monoklonalne blokowanie TNF-a RZS, zapalenie stawów, ZZSK
Certolizumab pegol fragment Fab' blokowanie TNF-a choroba Crohna, RZS
Etanercept rozpuszczalny receptor TNFR2 blokowanie TNF-a i LT-a RZS, zapalenie stawów,
z fragmentem Fc zapalenie stawów,
RZS - reumatoidalne zapalenia stawów, ZZSK - zapalenie stawów

11. 7. Inne cytokiny I 197
i komórki NK, ale obecny jest na powierzch- powiednie receptory. funkcje TRA-
ni komórek uprzywilejowanych immu- IL to:
nologicznie (np. na komórkach Sertolego w indukowanie apoptozy aktywowanych limfocy-
i komórkach siatkówki oka). Niektóre komórki no- tów T,
wotworowe FASL, który prawdo- eliminacja komórek przez limfocyty
podobnie uczestniczy w indukowaniu apoptozy lim- Tc i makrofagi.
focytów T antygeny na po- TRAIL indukuje komórek no-
wierzchni tych komórek. W limfocytach FASL wotworowych. Pod tym
gromadzony w ziarnach litycznych, które po ak- znanych cytokin i nadrodziny TNF.
tywacji komórek przemieszczane do komór- 60% wszystkich zbadanych linii komórek
kowej 10). z podstawowych funkcji nowotworowych na TRAIL.
FASL jest indukowanie apoptozy komórek docelo- Co ciekawe, komórek jest
wych na swojej powierzchni receptor FAS oporna na TRAIL. Do he-
(dotyczy to np. komórek wirusami oraz patocyty oraz astrocyty. TRAIL
komórek nowotworowych). Pod tym po- jako trimer wbudowany w
jest kilka razy efektywniejsza Istnieje 5 receptorów dla TRAIL, których
forma rozpuszczalna. FASL ma dwa to receptory (TRAILRl i TRAILR2),
jak na nadrodziny TNF, odcinek cytopla- do apoptozy, dwa to
zmatyczny. Wydaje ta receptory „wabiki" (TRAILR3 i TRAILR4), a ostat-
jako receptor pro- ni (osteoprotegeryna) jest rozpuszczalnym
limfocytów T cytotoksycznych. TRAIL. Wydaje
FASL uczestniczy w negatywnej regula- ce do apoptozy przez TRAILRl i TRAILR2 iden-
cji odpowiedzi immunologicznej. Na aktywowanych tyczne jak w wypadku FAS.
limfocytach T pojawia receptor FAS i komórki te
na FASL. W wyniku apoptozy in-
dukowanej przez FASL dochodzi do wygaszenia od- 11.7. INNE CYTOKINY
powiedzi immunologicznej. to
niepotrzebnych klonów limfocytów i zapobiega Istnieje jeszcze wiele innych czynników i cytokin,
gromadzeniu w tych komórek, a hormonów, które w aktywacji
które w reakcjach immunologicznych oraz i limfocytów.
w osobnika 12.2). opisano niektóre tych czynników.
FASL w surowicy w prze- Czynnik zahamowania migracji makrofagów
biegu chorób nowotworowych oraz autoimmuniza- (MIF) której zi-
cyjnych. Przynajmniej w przypadków u cho- dentyfikowano pod koniec lat XX
rych na z komórek NK wieku. MIF stymuluje wytwarzanie przez makrofa-
uszkodzenie (której komórki konsty- gi: Hp 2, NO, IL-1~, IL-6, TNF-a, wzmaga
tutywnie na swojej powierzchni receptor FAS) MHC klasy II na makrofagach i pobudza
oraz neutropenia z wydzielania przez ko- je do zabijania mikroorganizmów, a komórek
mórki FASL. nowotworowych. MIF bierze istotny
FASL uczestniczy w eliminowaniu komórek w rozwoju typu a ponadto
oko stymuluje limfocytów T synergistycznie
lub w przebiegu infekcji niektórymi wirusami. z IL-2. za MIF
temu strategiczne dla i prze- limfocyty T, obecnie wiadomo, wy-
trwania gatunku chronione przed cytotoksycznym twarzany jest przez monocyty i makrofagi,
limfocytów T i komórek NK. np. pod endotoksyny i niektórych cytokin,
a przez komórki przysadki pod kor-
tykoliberyny. MIF blokuje przeciwzapal-
11.6.3. TRAIL
ne glikokortykosteroidów, wydzielanie
TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand) przez makrofagi tych cytokin i czynników, których
jest najbardziej do FASL. Pod- wytwarzanie jest hamowane przez te hormony.
obu tych jest czynnik wzrostu p (transfor-
do indukowania apoptozy komórek od- ming growth factor - TGF-P) w trzech
198 I 11. Cytokiny
odmianach: Pl, p2 i P3 i jest wytwarzany in- dzialny za

nymi przez makrofagi, neutrofile, krwi i lim- u pacjentów z nowotworem.
focyty. przede wszystkim na proli- Cytokiny na krwiotworzenie
limfocytów B i T oraz komórek NK, a opisane w podrozdziale 22.4.
zmniejsza wydzielanie wielu cytokin. Hamuje on
MHC klasy II i powsta-
Literatura polecana
wanie limfocytów Tc. TGF-P na powstawa-
nie limfocytów Treg, a wraz z IL-1 p oraz IL-6 indu- 1. Akdis M. i wsp. Interleukins (from IL-1 to IL-38), interfe-
kuje powstawanie limfocytów Thl 7. Ponadto TGF-P rons, transforming growth factor ~' and TNF-a: Receptors,
functions , and roles in diseases. J Allergy Clin. Immunol.
stymuluje powstawanie bierze w goje- 2016; 138: 984- 1010.
niu ran i procesach naprawczych, wy- 2. Di Paolo N.C., Shayakhmetov D.M. Interleukin la and the
twarzanie macierzy pozakomórkowej. Myszy inflammatory process. Nature Immunol. 2016; 17: 906- 913.
z unieczynnionym genem dla TGF-P z objawami 3. McNab F. , Mayer-Barber K. , Sher A. , WackA. , O'GatTaA.
wieloogniskowych zmian zapalnych. Type I interferons in infectious disease. Nature Rev. Immu-
nol. 2015 ; 15: 87- 103.
TGF-P do czynników zwrotnie
4. Schulz O., Hammerschmidt S.I., Moschovakis G.L., Forster
cych jest wydzie- R. Chemokines and chemokine receptors in lymphoid tissue
lany innymi przez pobudzone limfocyty T dynamics. Annu. Rev. Immunol. 20 15 ; 33 : 203- 242.
(w tym Treg) i B. TGF-P wzmaga wytwarzanie IgA 5. Spangler J.B., Moraga I. , Mendoza J.L., Garcia K.C. In-
klas). Hamuje natomiast sights into cytokine- receptor interactions from cytokine en-
wydzielanie IgM i IgG. Poza tym chemotak- gineering. Annu. Rev. Immunol. 2015 ; 33 : 139- 167.
6. Wack A., Terczynska-Dyla E., Hartmann R. Guarding the
tycznie na monocyty, neutrofile i limfocyty T. Na-
frontiers: the biology of type III interferons. Nature Immu-
TGF-P wytwarzany przez niektóre nol. 20 15; 16: 802- 809.
nowotwory, np. glejaki,
REGULACJA ODPOWIEDZI IMMUNO-
LOGICZNEJ, IMMUNOLOGICZNA
Marek Jakóbisiak
12.1. KOOPERACJA KOMÓREK kontaktu z odpowiednich

W ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ powierzchniowych, a poprzez wydzielane
cytokiny (ryc. 12.1, 12.2, 12.3). Kooperacja tych
komórek jest do rozwoju odpowiedzi
12.1.1. typu humoralnego
humoralnej 5.6). Do grudek limfatycz-
Aby limfocyt B na antygen i prze- nych limfocyty B i T przez chemoki-
w intensywnie CXCLl 3 (BLC).
i potrzebna mu jest na W z etapów tej odpowiedzi na limfocyty
pomoc ze strony limfocytów T pomocniczych, B inne czynniki, z nich nie ogra-
a komórek dendrytycznych i makrofagów. nicza do na limfocyty
Pomoc limfocytów Th wynika z B i reguluje jeden etap. Czyn-
- 9
,_Pro/iferac·
r6tn · ".Ja
icowanie
0 ~ ciwciala
MHC kl. li
z prezentowanym
antyg enem
Ryc. 12.1. Limfocyt B antygen limfocytowi Th i w wyniku cytokin wydzielanych przez

limfocyt Th oraz w wyniku interakcji CD40- CD 154, w
200 I 12. Regulacja odpowiedzi immunologicznej, immunologiczna
limfocyt
spoczynkowy pobudzony w plazmocyt
czyn ~
antygen +
czynniki wzrostu +
limfocytów B
czynniki
limfocytów B +
}et\ antygen \czynni'k'1 czynniki

wzrostu Ryc. 12.2. Droga aktywacji,
limfocytu B limfocytu B proliferacji i lim-
focytu B
niki te w wieloraki sposób limfocytów pomocniczych Th2, ale

W trakcie tej odpowiedzi: wydzielane przez limfocyty Thl, np. IFN-y, lub
antygen, IL-4 i CD40L przez inne komórki, np. BAFF i APRIL. Wytwarzanie
(CD154), IgM wydaje mniej od
IL-4, IL-5, BAFF, APRIL, limfocytów Th wytwarzanie
a IL-2, IL-21 , CD40L (CD154) oraz ligandy innych klas. W komórek
receptorów TLR, cych klasy
IL-5, IL-6, IL-10, IL-21, ne cytokiny (ryc. 3.23), np. IL-4 i IL-13 (IgE, IgG4),
CD40L (CD154), IFN-y, TGF-~, BAFF, APRIL, TGF-~ i IL-10 (IgA). Oprócz w obronie prze-
a IL-2 i IL- 4 oraz ligandy receptorów TLR, typu humoralnego
antyapoptotycznie BAFF. przeciw alergenom, do
W procesie wspomagania odpowiedzi humoral- 19).
nej cytokiny wydzielane przez limfocyt B jest pre-
antygen limfocytowi T, to stano-
pomost i kontakt
tych dwóch komórek przekazywaniu
w obydwu kierunkach Ob-
te dwie i ze
komórki, stwierdzono, w limfocycie T docho-
dzi do przemieszczenia aparatu Golgiego w kierun-
ku limfocytu B i wydzielania cytokin
w miejscu kontaktu z limfocytem B. temu
CD81
one miejscowo i pomoc doty-
CR2
BCR
CD19
czy przede wszystkim tego a nie innego lim-
limfocyt B focytu B. Limfocyt B jest nie tylko obiektem oddzia-
limfocytów Th i Treg, ale na
Ryc. 12.3. w aktywacji limfocyty T, im antygeny, a poprzez
limfocytu B. BCR - B-cell receptor, CR - complement receptor wydzielane immunoglobuliny (patrz i cytokiny.
12.1. Kooperacja komórek w odpowiedzi immunologicznej 201
12.1.2. typu komórkowego

komórka antygen
W odpowiedzi typu komórkowego

sza rola przypada limfocytom Thl, wydzielanym
przez nie cytokinom oraz komórkom dendrytycz-
nym, makrofagom i limfocytom T cytotoksycznym.
Jednym z celów odpowiedzi typu
komórkowego jest przeciw
mikroorganizmom i we-
Dwie zasadnicze odpo-
wiedzi typu komórkowego to limfocytów
Thl i limfocytów T cytotoksycznych. 999999
Limfocyty Th miejsce lliMM&M
OX40 4-188
antygenu lub miejsce mi- (CD 134 ) (CD137)
kroorganizmów. one wiele cytokin, np. limfocyt T
IFN-y, który aktywuje makrofagi, ich
Ryc. 12.4. w aktywacji
fagocytarne, a im za-
limfocytu T
bicie w nich bakterii i
Z kolei limfocyty T cytotoksyczne
nio komórki przez wirusy. Naciek bakterie i najlepiej
komórkowy rozwija w tej odpowiedzi w tych komórek przy powsta-
dopiero po 24-48 godzinach. waniu limfocytów Tc na infekcji wiruso-
typu komórkowego ma kom- wej. Jak wspomniano, lim-
ponent wczesny, po dwóch focytom Thl antygeny wirusowe, komórka dendry-
godzinach po antygenu. Wiele komórek, tyczna nie musi przez wirusy, ale
w tym makrofagi i limfocyty, wytwarza czynni- te antygeny z fagocytozy komórek lub frag-
ki uwolnienie histaminy przez komórki mentów komórek zabitych przez wirusy i prezento-
tuczne. Do czynników tych niektóre chemo- je na drodze prezentacji
kiny. Uwolnienie histaminy jest czynnikiem 5.1). Komórka dendrytyczna, anty-
wzmocnienia odpowiedzi typu komórkowego, geny wirusowe limfocytowi Thl, dostarcza mu
prowadzi do limfocytów, mo- do jego aktywacji (ryc. 12.4), w tym naj-
nocytów i granulocytów. to znaczy pierwszego poprzez TCR
Jak wspomniano, limfocyty T cytotoksyczne (Tc) i drugiego poprzez CD28. Limfocyt Thl
obce antygeny, np. wirusowe, prezento- komórce dendrytycznej ,
wane im przez MHC komórek jej do aktywacji. W aktywacji tej
organizmu, ale z CD154
ki MHC na komórkach przeszczepu alogenicznego. i cytokin wydzielanych przez limfocyt Th, np. IFN-y
limfocytów Tc rozpoznaje antygeny i TRANCE (ryc. 12.5). Tak aktywowana komórka
wirusowe w z MHC kla- dendrytyczna nie tylko skuteczniej prezentuje anty-
sy I i do populacji CD8+. cy- geny limfocytom Th,
totoksyczne limfocyty CD4+ steczek MHC klasy II, CD80/86 (B7.1 /
antygeny w z B7.2), 4- lBBL (CD137L) i OX40L (CD134L), ale
MHC klasy Il. teraz cytotoksyczne limfocyty T po-
Limfocyty Tc pomocy ze strony lim- przez te ostatnie oraz wydzielane cytokiny.
focytów Thl i komórek antygen - Na zaawansowanym etapie odpowiedzi limfocyty Tc
komórek dendrytycznych. tych komórki dendrytyczne, co jest zapew-
komórek, typu komórkowego, ne jednym z mechanizmów zabezpie-
odbywa w strefach przed nadmiernym rozwojem odpowiedzi
limfatycznych i doprowadza do puli i1mnunologicznej.
limfocytów Tc nawet razy. naj- Limfocyt Thl udziela limfocytowi Tc pomocy
rola limfocytów Tc to w zabijaniu w formie przez wydzielane cytoki-
komórek przez wirusy i ny, np. IL-2, a przez
T regulatorowych, jak i np. przeciwcia-

IL-2 antyidiotypowe.
-----.
IL-2 1
Limfocyty T bardzo w re-
OX40 gulacji odpowiedzi immunologicznej i jest to rola za-
(CD134)
równo jak i Za wspomaga-
nie odpowiedzi immunologicznej
nie populacje limfocytów T pomocniczych. Funkcje
ich w odniesieniu do odpowiedzi typu humoralne-
go i odpowiedzi typu komórkowego omówione
w dwóch poprzednich a w pod-
rozdziale 9.2.1.
Z kolei, mechanizmy regulatorowe o charakterze
supresji istotne przede wszystkim jako zabezpie-
cz. MHC kl. li czenie przed ale „wygasza-
niu" odpowiedzi immunologicznej przeciw mikroor-
ganizmom, gdy z ich strony. Za-
Ryc. 12.5. Kooperacja limfocytu pomocniczego (Thl) i limfo-
bezpieczenie przed zachodzi na kilku
cytu cytotoksycznego (Tc). Obydwa limfocyty na
tej samej komórce antygeny prezentowane im przez etapach:
MHC klasy II (limfocyt Th) i MHC klasy I (limfocyt delecja - w odniesieniu do limfocytów B zacho-
(Tc). Limfocyt Th ulega aktywacji, I i II (od- dzi w szpiku, ale w jeszcze stopniu
powiednio przez TCR i CD28) i aktywuje limfocyt Tc poprzez po opuszczeniu przez nie tego a w odnie-
IL-2 i IL-21 oraz przez antygen komór- sieniu do limfocytów T w grasicy,
- do syntezy
redagowanie receptora autoreak-
czek MHC, (CD80/CD86) oraz
cytokin (np. IL-12, IL-15 , IL-18). Silne pobudzenie komórki tywnym limfocytom recepto-
dendrytycznej przez elementy z mikroorganizmów rów antygen,
spowoduje, pomoc ze strony limfocytu Thl anergia - zachodzi w odniesieniu do
ale odbija to na rozwoju immunologicznej limfocytów T po opuszczeniu przez nie grasicy
w sytuacji, gdy one antygen, ale nie
dodatkowego (kostymulacji),
komórek dendrytycznych (ryc. 12.5). Aktywowa- ignorancja lub sekwestracja - gdy
ne komórki dendrytyczne bowiem odpo- autoantygenów jest zbyt
wiednie interleukiny, np. IL-12, IL-15, IL-18 i IL-21, albo gdy limfocyty nie
na limfocyty Tc, a jak wspomnia- do autoantygenów, np. z powodu
no, MHC je barier,
klasy I i Okazuje aktywna supresja - w wykonaniu limfocytów
limfocyty Tc bez pomocy limfocytów Treg lub
Thl, to nie w tym wypadku w limfo- Wygaszanie odpowiedzi immunologicznej po
cyty T CD8+ zwalczeniu infekcji doprowadza do nawet
ponad 90% limfocytów w tej odpo-
wiedzi. one w rezultacie ko-
12.2. LIMFOCYTÓW T mórki w wyniku aktywacji (activation-induced cell
W REGULACJI ODPOWIEDZI death - AICD). Jak wspomniano w podrozdzia-
IMMUNOLOGICZNEJ le 9.2.3, limfocyty B w swej
FAS i eliminowane przez
tak w obro- mi FASL limfocyty T (,,zabójstwo"), natomiast pobu-
nie naszego organizmu przed mikroorganizmami dzone limfocyty T obydwie i
i oraz dysponuje tak skutecznymi mecha- wzajemnie (,,bratobójstwo"), a nawet
nizmami efektorowymi, jego musi pod- w tym samym mechanizmie „samo-
bardzo precyzyjnej i sprawnej regulacji zarów- bójstwo". O znaczeniu zjawiska negatywnej regula-
no jak i rozwój procesów cji odpowiedzi immunologicznej rozwój
W tej regulacji zarów- autoimmunizacyjno-limfoproliferacyjnego
no komórki, subpopulacje limfocytów u ludzi z defektem szlaku FASL-FAS. W procesie
12. 3. Antyimmunoglobuliny i regulacja idiotypowa 203
AICD poza FASL- FAS w mniejszym a nawet u zdrowych

stopniu inne z nadrodziny TNF i z nadro- ludzi. mówi o nich w
dziny TNFR. stanów patologicznych, czynniki reumatoidalne
IL-2 kojarzono pierwotnie z ak- znaczenie pozytywne.
odpowiedzi immunologicznej , cytokina ta do ich powstania kom-
do wspo- pleksy a ich rola to
mnianych limfocytów Treg. Powoduje to paradoksal- wzmaganie i usu-
kiedy brak tej cytokiny lub blokowanie wanie z wspomnianych kompleksów.
jej receptora indukuje rozwój zjawisk autoimmuni- Oprócz czynników reumatoidalnych u
zacyjnych, natomiast brak y tego receptora inne grupy antyimmunoglobulin izotypowo swoistych, to zna-
prowadzi do niedoboru odpor- czy skierowanych przeciw klasy. Na
z chromosomem X u 90% chorych na lub atopowe
21.1.4.2). jednak y jest zapalenie skóry i u wielu osób z chorobami autoimmunizacyjny-
mi IgG anty-IgE.
wspólny dla receptorów wielu cytokin: IL-2, IL-4,
IL-7, IL-9, IL-15 i IL-21. Interleukina 2 Czynniki reumatoidalne i inne izo-
limfocyty na proces AICD, wzmaga typowo swoiste na z fragmentem Fc
w nich FAS. O ile aktywacja od- immunoglobulin, a z fragmentem
powiedzi immunologicznej jest tylko za- Dlatego
od IL-2, o tyle limfocyty Treg od niej one z Inaczej za-
antyidiotypowe.
12.3.2. antyidiotypowe
12.3. ANTYIMMUNOGLOBULINY
I REGULACJA IDIOTYPOWA W do czynników reumatoidalnych
antyidiotypowe - sym-
same w sobie immunogenne. Prze- bolem Ab2 - skierowane przeciw determinan-
jednego organizmu podane drugiemu (szcze- tom we fragmencie Fab lub w jego
gólnie innego gatunku) powstanie anty- we fragmencie Fab jest wiele de-
czyli antyimmunoglobulin. Okazuje terminant idiotypowych, ustalono, determinanty te
jednak, nawet w idiotopami, a idiotopów
bie tego samego organizmu. nazwano idiotypem.
przeciw determinantom w antyidiotypowe
ce immunoglobuliny, np. alotypowym, izotypowym z immunoglobulinami klas i to zarówno
lub idiotypowym. znaczenie biologiczne z wolnymi, jak i z receptorami immu-
dwie grupy noglobulinowymi limfocytów B (BCR), a z re-
czynniki reumatoidalne, ceptorami limfocytów T antygen (TCR).
antyidiotypowe. Idiotopy bowiem w
zmiennych a, ~' y i 8 TCR.
Niektóre antyidiotypowe nie
12.3.1. Czynniki reumatoidalne
antygenu, a dzieje tak wtedy,
Czynniki reumatoidalne to klasy gdy idiotopy, z którymi w regionach
IgM (rzadziej lgG) skierowane przeciw immuno- i nie paratopu, czyli miejsca
globulinom IgG. Czynniki reumatoidalne antygen (ryc. 3.3 i 3.4).
z fragmentem Fc które idiotopy publiczne i prywat-
pewnym zmianom stereochemicznym w wyniku ne. Idiotopy publiczne na prze-
z antygenem albo w wyniku agregacji. o a idiotopy prywatne
Czynniki reumatoidalne w wielu scho- obecne na o identycznej swoisto-
rzeniach autoimmunizacyjnych, szczególnie w reu- Te pierwsze fenotypowymi markerami kon-
matoidalnym zapaleniu stawów. one kretnych segmentów genów V, D i J -
w rezultacie ostrych bakteryjnych, zmienne immunoglobulinowych,
wirusowych, w chorobach nowotworowych, a te drugie natomiast wynikiem szczególnych i przy-
w stanach, w których tworzy wiele kompleksów padkowych zmian na segmentów genów V,
D i J oraz mutacji w tych genów. Oczywi-

tylko idiotopy publiczne dziedziczeniu antygen
z pokolenia na pokolenie. ldiotopy publiczne szcze-
gólnie aktywne w indukowaniu antyidio-
typowych i w regulacji odpowiedzi immunologicznej
nazywamy idiotopami regulatorowymi.
Niels Jeme jako pierwszy
antyidiotypowych w autoregulacji odpo-
wiedzi immunologicznej, za co w 1984 roku antyidiotypowe
Nobla. poprzednio dostrzegano,
jak antygeny, ro- Ryc. 12.6. antyidiotypowe. Jego miejsce
antygen przestrzennie miejsce antygen prze-
zumiano to w tym sensie, od
przeciw któremu jest skierowane
jednego osobnika podane drngiemu prze-
ciw sobie wytwarzanie podobnie jak
go obce znane W niektórych chorobach autoimmunizacyjnych
przypadki wytwarzania w pojawienie swoistych antyidiotypo-
tego samego organizmu, to raczej za stan wych koreluje z choroby i zmniejszeniem
patologiczny i takie poja- chorobotwórczych.
tylko w pewnych chorobach autoimmuni- Jak wspomniano, antyidioty-
zacyjnych, np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów. powe w odpowiedzi im-
munologicznej, zarówno komórkowej, jak i hu-
W stworzonej przez siebie teorii sieci Jerne
moralnej, funkcje regulatorowe.
które skierowane przeciw miejscom
antygen innych czyli an- Nie zawsze jednak efekt ich jest supresyjny.
tyidiotypowe, w organizmu od warunków antyidiotypo-
tych przeciw którym skierowane. we lub im-
antyidiotypowe w tym wypadku autoregula- antyidiotypowe,
z receptorami immunoglobulinowymi
np. przeciw antygenowi nieustannie pobudza-
nasz
go limfocytu, go bowiem w pewnych warnn-
kach samego antygenu
z odpowie- (ryc. 12.6).
na antygeny transplantacyjne dawcy znaleziono Wykazano antyidioty-
u biorców z przeszczepami powe skierowane przeciw immunoglobulinom
nerek. hormon lub
U pewien odsetek hormonu, go
antyidiotypowych. Wydaje lecz- stereochemicznie, z receptorami dla
niczy podania immunoglobulin izolowanych tego hormonu na komórkach.
od zdrowych ludzi, czyli tak zwanych Analogicznie do sieci idiotypowej , podobnej regulacji
immunoglobulin (intravenous immunoglobulins - limfocytów T, wspomniano
IVIG), na przebieg niektórych chorób autoimmuniza- one determinanty swych re-
cyjnych wynika innymi z: ceptorów antygen. Regulacja ta jest
antyidiotypowych przeciw z limfocyty T idiotopy
a te ostatnie analogiczne determinanty na TCR.
zdolnym do autoantyge-
nów, Ostateczny antyidiotypowych
przekazywania przez izolowane immunoglobuli- innymi od ich (miana) i od
ny supresyjnych poprzez FcyRIIB, momentu pojawienia lub podania w stosunku do
blokowania FcR aktywu- etapu odpowiedzi immunologicznej, dlatego próby
(FcyRI, FcyRIIA, FcyRIIIA), nimi, szczególnie w klinice, powin-
blokowania FcRn i tym samym hamowania jego ny nacechowane
roli ochronnej w stosunku do immu- i wytwarzanie
noglobulin, w tym patogennych pac- innych nie tylko poprzez antyimmuno-
jenta, globuliny, ale z receptorów dla frag-
indukcji limfocytów T regulatorowych. mentu Fe
12.5. czynników immunoglobuliny w regulacji odpowiedzi immunologicznej 205
12.4. RECEPTORÓW DLA FRAG- od niedawna na trzeciego trymestrn

MENTU Fe W REGULACJI anty-D (przeciw nieobecnemu u osób
Rh- antygenowi Rh). Zapobiega to immuniza-
ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ
cji matki i konfliktowi Rh przy takiej
lub od- i jest jednym z udanego zastosowania
nie tylko przez wiedzy immunologicznej w praktyce klinicznej.
z innymi ale z innych Wydaje hamowanie wytwarzania en-
procesów: dogennych anty-O przez podawanie
IgG i IgM i od- matce egzogennych anty-O zachodzi
antygen, innymi, a nawet ne-
i na limfocyty B przez CR2 gatywnym przekazywanym swoistym
13.5), limfocytom B przez te za
IgE limfocytowi B akty- twem FcyRIIB (ryc. 12.7 i 22.2.2).
poprzez FceRII, Hamowanie wytwarzania przez indu-
po antygenu kowane w wyniku FcyRIIB na limfocycie B wyko-
jego przez receptory FcyR, a niektóre mikroorganizmy, np. jedno z wirusa
FceRII na komórkach antygen, odry ten receptor, wytwarzanie co
wiele rozpoznawanie przyczynia do zmniejszonej immunologicznej
obserwowanej w odrze.
antygenu przez limfocyty B,
IgG, antygen, Receptory dla fragmentu F c IgG i IgE
odpowiedzi humoralnej, su- je komórkom,
presyjny limfocytom B poprzez FcyRIIB (patrz np. komórkom NK, monocytom i komórkom tucz-
nym, uwolnienie wielu cytokin
Receptor typu drngiego dla fragmentu Fe IgG Komórki
(FcyRII, CD32) ma powinowactwo do wolnych w tej sytuacji IFN-y, IL-1, TNF-a
IgG, natomiast kompleksy immunologiczne i wiele cytokin, a komórki tuczne IL-3, IL-4 i TNF-a.
IgG i wszelkie
tymi FcyRIIB po obec-
nych w tych kompleksach IgG przekazuje limfocy- 12.5. CZYNNIKÓW
towi B supresyjny - jego IMMUNOGLOBULINY W REGULACJI
i przez BCR. nawet ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ
a zmniejszona jego ekspresja
do rozwoju niektórych chorób auto- Czynniki immunoglobuliny G (lgG bin-
immunizacyjnych, np. tocznia rnmienio- ding factors - IgG- BFs)
watego. Podobnie, FcyRIIB na komórkach tucznych, uwolnionymi do fragmentami receptorów
obecne w kompleksach immunologicznych FcyR. albo w wyniku alternatywnej obróbki
IgG, przekazuje akty- pierwotnego transkryptu dla FcyR odci-
wacji indukowanej przez FceRI. nek regionowi albo
w tym miejscu w drodze proteolitycznego odcinania z powierzch-
Konfliktowi Rh do choroby hemoli- ni komórki. one supresyjne na
tycznej noworodków zapobiega obecnie, poda- limfocyty B, ich i wytwarzanie
matce (Rh-) po urodzeniu dziecka (Rh+), a
lim:~r BCR
antygen D Rh
limfocyt
B
(·); =(
-..::::;;
e
/ FcyRIIB
Ryc. 12.7. Przypuszczalny mechanizm
hamowania odpowiedzi anty-D przy
zapobieganiu konfliktowi Rh
12.6. IMMUNOLOGICZNA jest niewielka, ale w trakcie odpowiedzi pierwotnej

one proliferacji i w
immunologiczna to którym okre- nej liczbie, do ponownego kontaktu z antygenem.
organizmu do przyspieszonej Liczba limfocytów w czasie ponownego kontaktu z an-
i bardziej efektywnej odpowiedzi immunologicz- tygenem nie jednak na tyle, na ile wska-
nej w ponownego kontaktu z antyge- na to ich proliferacja w odpowiedzi pier-
nem. np. pierwszy kontakt z danym drobno- wotnej, pod jej koniec (ponad 90%)
ustrojem do zachorowania, mimo w niej limfocytów ginie w wyniku
rozwoju odpowiedzi immunologicznej, to ponowny apoptozy indukowanej przez FAS lub z bra-
kontakt z tym samym drobnoustrojem, nawet po wieku odpowiednich cytokin. Te, które
lu latach, prowadzi do przyspieszonej i efektywniej- ne jako limfocyty jednak razy bar-
szej odpowiedzi drobnoustroje. dziej liczne limfocyty dziewicze, które
taka chroni przed zachorowaniem. Orga- i lepiej przygotowane do po-
nizm nasz, a raczej jak gdyby wtórnej odpowiedzi na dany antygen. bowiem
sobie antygeny drobnoustroju przy pierw- w czasie ponownego kontaktu z antyge-
szym z nim kontakcie. nem jest nie tylko
wtórna na wielokrotny kontakt z an- klonu limfocytów, ale one nieco zmienione.
tygenem ulec szczególnie Opisano cztery mechanizmy
w wypadku wielokrotnego podawania antygenu immunologicznej :
w stopniowo dawkach. Wykorzystuje limfocyty
to nawet do leczenia chorób alergicznych w immu- antygen pozo-
noterapii alergenem 19). Aby te dwa staje przez okres na powierzchni
procesy, czasem pozytyw- grudkowych komórek dendrytycznych w postaci
nej - i negatywnej iccosomów - nieustannie
- do odpowiedzi na antygen. ce go limfocyty,
U i1mnunologicznej kilka limfocyty nieustannie pobudzane przez
zjawisk. Jednym z nich jest liczby limfo- antygeny lub superantygeny,
cytów na dany antygen nawet wiele limfocyty B pobudzane, w od-
razy. Podczas pierwszego kontaktu od limfocytów B dziewiczych, nawet
klonu limfocytów na dany antygen bez swoistych antygenów, przez produk-
O =<.,
y
...J pierwotna
~r=jo ' o~
antygen / limfocyt B efektorowy
+
limfocyt B
'-... antygen
limfocyt B limfocyt B
dziewiczy pobudzony
o~
antygen
limfocyt B
antygen
' - · -, -- ~J =(
r
)\. wtórna
..... J
limfocyt B efektorowy
Ryc. 12.8. Powstawanie limfocytów B z limfocytów B limfocyty B efektorowe i uwalnia-

w komórki plazmatyczne nie na rycinie
12. 6. immunologiczna 207
antygen
•
komórka w wyniku
, . efektorowa apoptozy
(np. limfocyt Tc)
limfocyt T
' -:9•'' -
dziewiczy pob udzony
antygen
limfocyt T .::g., -.
limfocyt
efektorowy
Ryc. 12.9. Powstawanie limfocytów T
ty z mikroorganizmów poprzez TLR dzenia innych klonów limfocytów przez cytokiny lub
i cytokiny. TLR, a przez pobudzenie nieswoistej.
immunologiczna prawdopodobnie nie jest by porów-
zjawiskiem jednorodnym. Wydaje lim- do ogniska, które w odpowiedniej sy-
focytów T cytotoksycznych utrzymuje na tuacji a ten
przez okres przy braku antygenu, np. limfocyty wybucha i szybciej w wypad-
T CD8+ antygeny wirusa krowianki wy- ku rozpalania ogniska pierwotnego.
bywano nawet po 75 latach po szczepieniu tym wi-
rusem. Podobnie limfocyty B
12.6.1. Limfocyty B
przez okres bez antygenu.
W innych wypadkach zasadnicza rola w utrzyma- Klasycznym immunologicznej,
niu immunologicznej z limfocytami B przeciw-
przechowywaniu na powierzchni komórek na izolowanej populacji
dendrytycznych kompleksów Wysp Owczych
i nieustannej stymulacji limfocytów przez lat przy braku kontaktu z wirusem odry. Gdy po 65 la-
zawarte w nich antygeny. tach od ostatniej epidemii wirus odry znowu na
Wydaje limfocyty podobnie do ko- wyspy, ze
mórek macierzystych, w trakcie prolifera- starszych ludzi na przed 65 laty nie
cji do samoodnowy. z nich nie tylko ponownie. Ludzie, którzy pan-
terminalnie komórki efektorowe, które grypy „Hiszpanka", mieli limfocyty B
w po wykonaniu swoich ale i swoiste ten wirus przeciw-
kolejne komórki do nawet po 90 latach.
spotkania z antygenem (ryc. 12.8 i 12.9). Limfocyty B w trakcie pierwotnej
Ponowny kontakt z danym antygenem odpowiedzi immunologicznej (ryc. 12.8). one
na inne antygeny, np. antygeny od limfocytów B pier-
mikroorganizmów. Jest to tak zwana (odpo- wotnych (dziewiczych), które nie jeszcze
heterologiczna. Dlatego dany mikroorganizm w odpowiedzi immunologicznej, cechami:
lub szczepionka na inne liczniejsze,
mikroorganizmy. W zjawisku tym ich receptory immunoglobulinowe (BCR) innej
reakcje z lub klasy i na powinowactwo do
epitopów na antygenach, pobu- antygenu,
MHC klasy II i kostymu- Limfocyty B przede wszystkim

CD80 i CD86, w grudkach limfatycznych i we wtórnych
aktywacji, limfatycznych, w na-
i inaczej w organizmie, tomiast dhlgo komórki plazmatyczne
receptorów Toll-podobnych (TLR2, do szpiku.
6, 7, 9, 10) oraz CD27, CD84, CD95 limfocytów B nie-
i CD148. które mikroorganizmy. Na wirusy Epsteina- Barr
limfocytów B po infekcji pierwotnej przez nasze
jest proliferacji pierwotnym w limfocytach B Uaktywnienie wirusa w lim-
kontaktem z antygenem i im- focycie B powoduje rozpoznanie antygenów wirusowych i eli-
danego limfocytu B przez limfocyty T cytotoksyczne.
komórkowej , np. u biorców prze-
powinowactwo do antygenu ich re- szczepów dawki leków immunosupresyj-
ceptorów immunoglobulinowych (BCR) oraz nych,
wolnych immunoglobulin, które one nych limfocytów B, do rozwoju
w wyniku odpowiedzi wtórnej, jest wynikiem doj-
rzewania powinowactwa w
12.6.2. Limfocyty T
grudek limfatycznych. Zjawisko to -
w odpowiedzi pierwotnej Powstawanie limfocytów T przedstawione
- jest rezultatem mutacji w zrekombinowa- jest na rycinie 12.9. W do recepto-
nych segmentach genów VDJ 3.3.2.3), rów immunoglobulinowych limfocytów B receptory
zmienne immunoglo- antygen limfocytów T dziewiczych i limfo-
bulinowych. ono cytów T nie pod powi-
z do odpowiedzi wtórnej limfocytów B nowactwa do antygenu. jednak inne
innych segmentów genów immunoglo- tymi dwiema populacjami limfocytów T,
bulinowych. szczególnie chodzi o niektórych
W odpowiedzi pierwotnej, w zmniejszania steczek powierzchniowych (tab. 12.1). Do powstania
antygenu, w konkurencji o kontakt z an- limfocytów T CD8+ konieczny jest, jak
tygenem przede wszystkim te limfocyty, wspomniano, limfocytów Th w odpowiedzi
które w wyniku mutacji genów powino- pierwotnej.
wactwo swych receptorów immunoglobulinowych ekspresja na limfocytach T pa-
do antygenu. w adhezji do
O ile receptory immunoglobulinowe limfocytów komórek antygen, np. CD2, VLA
B dziewiczych do klasy IgM i IgD, o tyle na i CD11a/CD18 (tab. z przyczyn, któ-
limfocytach B recep- re limfocyty T
tory klasy IgG albo IgA lub IgE, a tylko 20% aktywacji przez prezentowane im antygeny, szybciej
nich zachowuje IgM. one i cytokin. to za-
z receptorami immunoglobulinowymi klasy IgM. Pa- pewne na tych komórkach CD25
obejmuje dhlgo sygna- a receptora dla interleukiny 2. Nic
otrzymywanym przez TNF-a, APRIL, BAFF, dziwnego, w do dziewiczych lim-
IL-5, IL-6 i CXCL12 (SDFl), komórki focytów T, do ich pobudzenia wystarcza tylko
plazmatyczne i uwalniane przez nie I (przez TCR) i jest mniej potrzebna lub ko-
nim stymulacja przez CD28. W rozwoju limfo-
czasami mianem serologicznej. cytów T prze-
istnieniu zjawiska immunologicz- kazywane im przez CD137 (4-lBB) (lim-
nej wtórna rozwija nie tylko szybciej, focytom T CD8+) i przez CD134 (OX40)
ale wytwarzanie i i CD70 (limfocytom T CD4+ i limfocytom T CD8+).
sze (ryc. 1.3). ta trwa Obserwuje preferencyjne limfocy-
a wydzielane lepiej dopasowane do tów T z TCR o powinowactwie do
antygenu. Jest ona mniej od limfo- antygenu. to dojrzewaniem powino-
cytów Th. tej matka odpor- wactwa, nieco przez
dziecka, mu IgG i IgA, odpowied- limfocyty B. Dla limfocytów T
nio, w czasie i karmienia istotna jest IL-7 i IL-15.
12. 6. immunologiczna 209
Tabela 12.1. ekspresja niektórych w Europie z 25- 30 na XVII
powierzchniowych na limfocytach T dziewiczych i limfocytach i XVIII wieku do ponad 70 lat obecnie wynika
T u
nie z eliminacji przez szczepienia ochronne
Synonim Ekspresja na Ekspresja na chorób które od
limfocytach T limfocytach T leci. Szczepienia ochronne w organi-
dziewiczych
zmie rozwój immunologicznej
CD2 LFA-2
i do efektywnej , chodzi o
CDl la/CD18 LFA-1
drobnoustrojów, odpowiedzi wtórnej -
CD25 IL-2Ra brak
CD44
cej rozwojowi choroby podczas infekcji
CD45RA
przez dane drobnoustroje, nawet do infekcji
CD45RO tej dojdzie po wielu latach od momentu szczepienia
CD49c/CD29 VLA-3 18.5).
CD49d/CD29 VLA-4 Limfocyty T nie bez kolców".
CD49e/CD29 VLA-5 one procesy autoimmunizacyjne, a ze
CD49f/CD29 VLA-6 na limfocyty Tern
CD54 ICAM-1 brak retrowirusów, np. HIV
CD58 LFA-3
CD62L selektyna L
MHC klasy II
12.6.3. immunologiczna innych
brak
komórek
Obecnie wiadomo, immuno-
limfocytów T ma- logicznej komórki
cierzyste komórki limfocyty T w odpowiedzi nieswoistej, np. komórki NK, mono-
centralne (T central memory - Tern), limfocyty cyty i makrofagi. Objawia to odpo-
T efektorowe (T effector memory - Tern) na ich ponowny kontakt z danym mikroor-
oraz obecne na w tkankach nielimfatycznych ganizmem lub przez niego Towa-
limfocyty Trm (T resident memory), które rzyszy temu w mniejszym stopniu,
tam i w trakcie odpowiedzi pierwotna inne mikroorganizmy. Nie wynika to
nej. Limfocyty Tern mniej lim- jednak z zmian w genach tych komórek,
focyty Tern, receptor CCR7 dla chemokin oraz np. mutacji, które w limfocytach B, ale ze
L i podobnie do dziewiczych limfocytów ich liczby i ekspresji nie-
T, w organizmie, do lim- których ich receptorów.
fatycznych przez z wysokim
o poprzednich fagami nawet
kiem, gdzie antygeny na komórkach bakterie. one fragmenty genów
dendrytycznych. Nie one funkcji efektorowych, rusów do swego genomu. Przy ponownym danym wi-
ale po kontakcie z antygenem proliferu- rusem powstaje na matrycy tego fragmentu antysensowny RNA,
i te funkcje. Limfocyty Tern który z nukleazami. Taki kompleks
do miejsc, gdzie toczy zapalenie i gdzie i niszczy odpowiednie sekwencje genomu wirusa.
funkcje efektorowe, cytokiny
(limfocyty T CD4+) lub cyto- Literatura polecana
toksyczne (limfocyty T CD8+). Limfocyty Trm
limfocytów T in- l. Bhargava P., Calabresi P.A. Novel therapies for memory
cells in autoimmune diseases. Clin. Exp. lmmunol. 2016;
aE~7 (CD I 03) i w skó- 180: 353- 360.
rze, i gotowe do obro- 2. Lauvau G. , Boutet M. , Williams T.M. , Chin S.S. , Chorro L.
ny Memory CD8+ T cells: Innate-like sensors and orchestrators
Cechy immunologicznej nie of protection. Trends lmmunol. 2016; 37: 375- 385 .
tylko limfocyty Ta~, ale limfocyty niekonwen- 3. Mueller S.N., Mackay L.K. Tissue-resident memory T cells:
local specialists in immune defence. Nature Rev. lmmunol.
cjonalne Ty8.
2016; 16: 79- 89.
Zjawisko immunologicznej jest jednym 4. Netea M.G., Joosten L.A.B. , Latz E., Mills K.H.G. , Natoli
z tych zjawisk immunologicznych, które G. , Stunnenberg H.G. , O'Neill L.A.J., Xavier R.J. Trained
z powodzeniem wykorzystane dla dobra immunity: a program of innate immune memory in health
wieka. Wybitne oczekiwanej and disease. Science 2016; 352: 427-436.
Marek Jakóbisiak
(komplementu) do i oznaczonych C (com-

nieswoistej, sam nie rozpoznaje plement) i odpowiednimi cyframi, z których ITr,
precyzyjnie antygenów, natomiast jest aktywowa- ITs, czynnik D oraz kompleksy C4b2a, C4b2a3b,
ny, przynajmniej w klasycznej drodze aktywacji, C3bBb, C3Bb3b proteaz (co oznacza
przez Sama nazwa po- dodatkowo nad ich symbolem).
chodzi od tego, stanowi on (dotych jest aktywowana w
roli Jest on bardzo w reakcji przez kompleksy
elementem obrony szczególnie i wywiera swój efekt
i limfatycznych, w stosunku do komórkowej. Efekt ten przeja-
i stanowi swo- wia w postaci:
istymi i nieswoistymi mechanizmami rozpuszczenia i rozpadu (bakterioliza, cytoliza),
funkcje przed- chemotaksji, która polega na przemieszczaniu
stawiono w tabeli 13 .1. komórek w kierunku wyznaczonego przez
odpowiada, jak za wienie czynnika zwanego chemotaktycznym (doty-
le mechanizmów efektorowych odpowiedzi czy neutrofilów),
immunologicznej. Obejmuje on, czynniki degranulacji, która polega na uwolnieniu ziaren
ponad 60 rozpuszczalnych przez
Tabela 13.1. funkcje

Funkc"a do elniacza
Opsonizacja C3b, iC3b, C4b
Chemotaksja i aktywacja leukocytów neutrofile) C5a, C3a, C4a
Zabijanie komórek bakteryjnych i komórek kompleks (CSb-9)
Wzmaganie odpowiedzi humoralnej C3b i C4b kompleksem

przez receptory CR2 na limfocytach B
Rozwój immunologicznej C3b i C4b kompleksem
przez receptory CR2 i CR3 na komórkach dendrytycznych grudek
Usuwanie kompleksów immunologicznych C 1q i fragmenty C3 i C4
Usuwanie komórek apoptotycznych C 1q, fragmenty C3 i C4, properdyna
13.1. Klasyczna droga aktywacji 211
Tabela 13.2. Miej sce syntezy komórki i

Miejsce syntezy
Clg monocyty/makrofagi, komórki dendrytyczne, fibroblasty, astrocyty
Clr/s monocyty/makrofagi, fibrobla sty, maziówka, astrocyty
C2 szpik, monocyty/makrofagi, fibroblasty
C3 monocyty/makrofagi, skóra, astrocyty, tkanka
C4 monocyty/makrofagi, fibroblasty
CS makrofagi
C6
C8 jelito, nerka,
C9
CzynnikB monocyty/makrofagi, fibroblasty, enterocyty, tkanka skóra, astrocyty
Czynnik D tkanka monocyty/makrofagi, maziówka
Czynnik I monocyty/makrofagi, komórki maziówka
Czynnik H monocyty/makrofagi, komórki skóra
Properdyna monocyty/makrofagi
W wyniku aktywacji doprowa- nieswoistej przeciw mikroorganizmom.

nie tylko do zniszczenia komórek bakteryjnych, Miejsce syntezy podane jest
i nowotworowych przez uszkodzenie w tabeli 13.2.
ich komórkowej , ale poprzez czynniki chemo- trzy drogi aktywacji droga
taktyczne i odpowiednie receptory dla klasyczna, alternatywna i lektynowa (ryc. 13 .1).
komórki do da z nich w
miej sca infekcji i bakterii. Ponad-
to hamuje kompleksów im-
munologicznych, rozpuszcza- 13.1. KLASYCZNA DROGA AKTYWACJI
nie kompleksów, a ich
usuwanie przez komórki
Filogenetycznie wraz z komór- precyzyjnie antygeny
kami do najstarszych mechanizmów obecne na powierzchni intruzów, np. bakterii, przenika-
do naszych tkanek i z tymi antyge-
nami. Jednak same przez nie na w stanie ich
Ta druga rola przypada czynnikom
DROGA
KLASYCZNA nieswoistym, np. który doprowadza do
zabicia intruzów, lub komórkom które fagocy-
C1qrs i drobnoustroje.
+ C4 + C2 W warunkach fizjologicznych Cl znajduje
w formie odwracalnie ze podjed-
nostek: jednej Clq i tetrameru Clr2s2.
Po klasy IgG (z
IgG4) lub IgM z antygenem komórki docelowej na
jej powierzchni aktywowane w kolejno-
(ryc. 13 .2). za-
MBL-MASP-2 properdyna
MBL-MASP-1 czynnik D
Clq do
+ C4 + C2 czynnik B z antygenem - zmienionej konformacyjnie - im-
munoglobuliny. Miejsce z Clq znajduje
DROGA DROGA w drugiej domenie w wypad-
LEKTYNOWA ALTERNATYWNA ku IgG 1. podklas ludzkich IgG najskuteczniej
IgG 1, IgG3
Ryc. 13.1. Trzy drogi aktywacji Schemat przedsta- cej Clq.
wia do momentu powstania konwertazy C3 Clq z identycznych
C3 podjednostek, a w z nich
212 I 13. Ukfad dopefniacza
jest natomiast ze
IgG i wykorzystanie dwóch lub „tulipano-
kompleksy
antygen-lgG wych" C 1 znacznie
- - proces aktywacji Zmiana
C1(q+r+s) C1(q+r+s)
-y
konformacyjna w indukuje kon-
I - -- w Clr, miejsce enzy-
C4 • c2 c•Tccsa matyczne o
Aktywny Clr aktywuje
proteazy serynowej.
nieczynny Cls
3
C a 1( CS C5b do C 1s o proteazy seryno wej. Ten
C3 -4 C3b -........( aktywacji jest charakterystyczny dla
C6 i gdzie zmiana konformacyjna w
C77
jednego aktywuje proteoli-
C5b6
tyczne kolejnego lub nadaje mu
z w
C5b67 aktywacji.
C8l Cls C4 na C4a i C4b (nie z genami
C4A i C4B) . Komponenty C4b kowalencyj-
C9 7 C5b678 nie z
komponent C2 jest
i C2. z C4b
teraz przez Cls na C2a
i C2b. Powstaje z kom-
C5b6789
pleks C4b2a, który ma proteolityczne
i nazywa C3 drogi klasycznej ,
Ryc. 13.2. Klasyczna droga aktywacji Kreska nad C3 na C3a i C3b. Katalitycznym miejscem tej
symbolem lub kompleksu oznacza, ma on konwertazy jest komponent C2a, który to ma
enzymatyczne proteazy serynowej aktywnej tylko w po-
z C4b. Jedna konwertazy C3 roz-
i kolagenopodobny ogonek (ryc. 13.3). Dla- setki C3. Badacze do-
tego jest ona porównywana do bukietu tulipanów. w do po-
z przeciwcia- przednich komponent C2 w
w kompleksie z antygenem, konwertazy C3 drogi klasycznej i
zmianom konformacyjnym i z proteolityczne C2b, a mniejszy kom-
z Clr2s2. z IgG ponent C2a. tej propozycji konwertaza C3 dro-
gi klasycznej powinna symbol C4b2b.
C3 odgrywa w aktywacji
C1q cza. on w naszej surowicy w
innych
i u i 700 mi-
lionów lat temu, a 300 milionów lat przed prze-
lgG C3b z komórki doce-

lowej. Kompleks C4b2a C3 b,
w kompleks C4b2a3b, który na-
,Jl zywa CS drogi klasycznej
i
CS . Jak z przedstawione-
go aktywacji, komponenty: C4b, C2a, C3b
i C5b z na powierzchni
a komponenty C3a i C5a uwalniane do
i zwane anafilatoksynami (ryc. 13.2).
Ryc. 13.3. C lg z dwiema
Na tym etapie enzymatyczna aktywacja
lgG z rozpoznawanej komórki (wg
Burtona D.R., w: Molecular genetics of immunoglobulin . F. Ca-
labi, M.S. Neuberger (red.), 1987, 1- 50, Elsevier Science Pu- Cl jak rozpo-
blishers) wzorce 14.1) i niekie-
13.3. Lektynowa droga aktywacji 213
dy aktywowany bez przeciw-

przez niektóre wirusy, bakterie, np. Escherichia C3 C3b B D C3 C3b
coli, mikoplazmy, lipopolisacharyd, ale
jak C-reaktywne,
/' ®~ Ba /'
C3(HP) C3(HP)Bb C3bBb(e)
i Aktywa- B Ba
cja ta w D
wej fazie infekcji, przed pojawieniem swoistych

Spontaniczna aktywacja Cl jest kontro- ,,ostateczna"
lowana przez inhibitor Cl , natomiast aktywacja Cl konwertaza C3 konwertaza C3
zainicjowana przez kompleks
zachodzi nawet w inhibitora. Ryc. 13.4. etapy alternatywnej drogi aktywacji do-
litery : B, D oraz P zawarte w
odpowiednie
13.2. ALTERNATYWNA DROGA AKTYWACJI

przed czynnikami H i I (patrz
Oprócz tej funkcji properdyna
Oprócz drogi klasycznej istmeJe alterna- aktywacji rozpo-
tywna droga aktywacji która dominuje struktury na mikroorganizmach lub
nad w niej komórkach apoptotycznych. Zachowuje jak
czynniki: B, D, H, I, P (properdyna) i C3 wzorce (na drobnoustrojach)
Cl , a przede wszystkim C3 lub uszkodzenia (na komór-
powolnej aktywacji spontanicznej , czyli kach i
autoaktywacji 1% C3 w komórki apoptotyczne, properdyna i Clq obni-
godziny), i atakowania „na wszystkich komó- ryzyko autoimmunizacji, na
rek Komórki w do uwolniane z nich autoantygeny.
obcych, np. bakteryjnych, zesta- Podobnie jak podczas aktywacji
wem mechanizmów obronnych przed kompleks C3bBb C3b i staje
Czyni to z system obronny kompleksem C3bBb3b, który jest CS
dodatkowym mechanizmem opartym drogi alternatywnej ,
na zasadzie niespotykanej w innych mechanizmach CS. Od momentu rozszczepienia CS dalsza
a to, proces ten rozwija tyl- aktywacja jest wspólna dla obydwu dróg.
ko na powierzchniach, wynika z braku w wyniku spontanicznej aktywacji C3b
na nich odpowiednich inhibitorów. komórki. Na komórkach
Aktywacja ma czynnik H jednak z C3b,
znaczenie dla szybkiej odpowiedzi przeciw inwazji C3b na przez czynnik I (patrz
mikroorganizmów, zanim rozwinie bardziej pre-
cyzyjna i skuteczna, lecz powolniejsza, swoista od-
immunologiczna i swoiste prze-
13.3. LEKTYNOWA DROGA AKTYWACJI
Podczas aktywacji
nik C3 ulega spontanicznej hydrolizie,
C3(H 20). Ta forma czynnik B. Droga lektynowa aktywacji inicjo-
liwia to czynnikowi D, który w surowicy wana jest przez
w formie aktywowanej D, czyn- zwane (manno-
nika B na Bb i Ba. (ryc. 13.4). Powstaje C3(HP) se binding lectin - MBL). MBL obok bia-
Bb, który wydaje i A i D surfaktantu i konglutyniny, do
jeszcze w stanie rozpuszczalnym kompleksem kontak zwanych kolektyn, które o podobnej
wertazy. ona C3 do C3b. Powstaje wtedy budowie zdolnymi do oligosacharydów na
C3bBb, czyli ostateczna i przymocowana do powierzchni mikroorganizmów. Nazwano
komórkowej konwertaza C3 drogi alterna- je kolektynami, kolagenowe ogonki
tywnej , która kolejne C3. C3 i domeny lektyn od jo-
drogi alternatywnej stabilizuje properdyna, nów wapnia i cukry w glikopro-
214 I 13.
teinach i glikolipidach (ryc. 13.5). MBL przypomina

Clq, która jednak nie do
kolektyn, nie ma lektynowych.
MBL wykazuje dwie zasadnicze funkcje: akty-
wuje a odpowiednim receptorom
dla tego na makrofagach
przez siebie mikroorganizmów.
na bardzo tego w odpowiedzi
z aktywowaniem fagocytozy wielu
mikroorganizmów i w sposób podobny
do i pod to
przed je czasem mianem praprze-
w przeciwieóstwie do jest ono ele-
mentem nieswoistej. jest
lektyn w fagocytozie , nazywamy cza-
sami
MBL i N-acetylogluko-
na wielu mikroorganizmach i aktywuje pro-
teazy serynowe MASP-1 i MASP-2 (membrane-as-
sociated serine protease). Proteazy te
Clr i Cls. W wyniku ak-
tywacji MASP-2 ma C4 i C2,
MASP-1 C2, a C3 (ryc. 13.6).
Ryc. 13.5. Schemat budowy lektyny (MBL). MASP-3 w tej aktywacji.
W podanym mannoza znajduje w grupach cu- niedoboru MBL, np. mu-
krowych otoczki bakterii. Podstawowym elementem budowy genu jest zmniejszona
tego jest podjednostka kola- i infekcje.
genopodobne ogonki zakoóczone trzema
Paradoksalnie, niedobór MBL od-
Takie podjednostki (nie zaznaczonymi
na rycinie mostkami dwusiarczkowymi) w heksamery (tak jak
przeciw takim mikroorganizmom, które wy-
to przedstawiono na rycinie), przez do wnika-
jako di-, tri-, tetra- lub pentamery nia przez receptory CR do naszych komórek. Chodzi
Ryc. 13.6. Lektynowa droga aktywacji

macza
13.4. Kompleks 215
tu np. o czy pierwotniaki +

K
do aktywacji
do MBL w z MASP obecne komórkowa
w osoczu fikoliny, które lektynami zdolnymi do
N-acetyloglukozaminy. U
fikoliny: L, H (zwana antygenem Haka-
ta) i M. Do aktywacji zdolne fikoliny
L i H. Ponadto, fikoliny Li M
czania i fagocytozy mikroorganizmów
obecnym dla nich receptorom na komórkach
Zarówno MBL, jak i fikoliny zalicza do Ryc. 13.8. Schemat wytworzonego przez kompleks ata-
wzorce.
w szerokich granicach (od 0,7 do 12 nm).

13.4. KOMPLEKS C5b6789 (CSb-9)
w uformowany jest
W wyniku konwertaz CS powstaje CSb, któ- jako kompleks (membrane attack
ry kolejno C6, C7, C8 i C9. complex - MAC). Przez z komór-
aktywacja zachodzi pod prze- ki jony, np. potasowe i np. ATP. Inne
z antygenami komórkowej , jony, woda, do komórki (ryc. 13.8). Do za-
to na jej powierzchni kolejne bicia jednej bakterii Escherichia coli potrzeba od kil-
z CSb6 kolejne do kilkuset kompleksów CSb-9.
zmianom konformacyjnym, które zmienia- rola kompleksu to nisz-
je z hydrofilnych w czenie mikroorganizmów do naszych
oprócz fragmentów hydrofilowych fragmen- tkanek. na ten atak bakterie gramujem-
ty hydrofobowe, co im wbudowanie ne, ale niektóre wirusy, pierwotniaki i mikopla-
w Od momentu C8 ze zmy. Bakterie gramdodatnie przed
z kompleksem CSb67 zaczyna niaczem peptydoglikanu.
tworzenie w komórkowej. Kompleks zdolny jest
fragmentami do niszczenia erytrocytów komórek
hydrofilowymi do a fragmentami hy- drzastych, np. wirusem, rozpo-
drofobowymi na Kompleks CSb678 znane i
i polimeryzuje C9 oraz ich Komórki jednak relatywnie
wbudowanie w odporne na ze na
(ryc. 13.7). Do CSb678 od kilku regulatorowych 13.7).
do kilkunastu C9 i dlatego wytwo- Kompleks nie jest jedynym
rzonych przez kompleks wa- mechanizmem z
do zabicia mikroorganizmów i komórek
C5b Nawet w stosunku do tych mikroorganizmów, które
na cytolityczne MAC, efek-
tywniejszym mechanizmem ich eliminacji wydaje
immunofagocytoza. Osobnicy defekt
genetyczny, jednego ze
wej drogi aktywacji (od CS do C9),
jednak znacznie na
przez niektóre bakterie, np. me-
ningitidis i Neisseria gonorrhoeae.
aktywacji - od-
w komórkowej w pod-
Ryc. 13.7. Schemat przestrzennego progowych, nie zabicia komórek -
niacza w kompleksie nawet, nieoczekiwanie, ich
216 I 13.
13.5. RECEPTORY DLA przez kompleksów immu-

nologicznych, bakterii lub wirusów do komórek na-
zywamy CRI
Na komórkach wiele receptorów dla po- na podocytach nerkowych, co
szczególnych (tab. inaktywacji i usuwaniu kompleksów
13.3). W celu uproszczenia immunologicznych w nerce.
niejsza rola przypada receptorom CRI i CR3. CR2 (CD21), zwany receptorem C3d (C3dR),
Najistotniejsze funkcje receptorów dla na limfocytach B, komórkach den-
cza to: drytycznych i komórkach Jest
i fagocytozy przez komórki bardzo istotny dla odpowiedzi humoralnej. Chroni
przed i wzmaga limfocytów B, ale
lub komórek, nie lecz przez CD 19 i CD81
usuwanie kompleksów immunologicznych, (TAPA-1 - target of antiproliferative antibody), z któ-
regulacja hamowanie) aktywacji rymi w komórkowej , tak zwa-
macza, ny koreceptor limfocytów B. Wykazano, niektóre
w regulacji odpowiedzi immunologicznej. antygeny ze
CRl (CD35), zwany receptorem C3b (C3bR), rozpoznawanymi przez CR2
na wielu komórkach, w tym na erytrocy- we (mostkowanie) receptorów BCR i CR2
tach. przez CRI stymuluje fibronektyna i wielokrotnie bardziej immunogenne (ryc.
i laminina. CRI , podobnie jak CR2 i CR3 , uczest- 13.9). CR2 na grudkowych komórkach
w wychwytywaniu przez komórki dendrytycznych ma znaczenie dla dojrzewania powi-
dendrytyczne antygenów zawartych w kompleksach. nowactwa, zmiany klas wytwarzanych
Wychwytywanie to zachodzi innymi w grud- a dla utrzymania limfocytów B
kach limfatycznych. CR3, symbolami Mo-1 lub Mac-1
na jednym erytrocycie receptorów CRI jest (CD1 lb/CD18), bierze w fagocytozie
niewiele, to erytrocytów, stano- czek lub komórek
one 85- 90% wszystkich CRl obecnych we krwi. cza. Dodatkowo ma
CRl obecny na erytrocytach odgrywa niektórych bakterii. Receptor ten
w usuwaniu z krwiobiegu kompleksów immunolo- z RGD (Arg-Gly-Asp) w iC3b, a tak-
gicznych które w niektórych innych np. w fibrynogenie,
np. w nerkach i ich uszko- we i w pewnych powierzch-
dzenie. na erytrocytach kompleksy immu- niowych, np. ICAM-1 , obecnych na komórkach
nologiczne usuwane z ich powierzchni w trakcie ICAM na komórkach
przechodzenia erytrocytów przez i CR3 i CR4 neutrofilom i mono-
po czym erytrocyty do Przyleganie cytom przechodzenie przez
Tabela 13.3. Receptory komórkowe dla (i inne

Rece tor Li and Komórki*
CRI (CD35) C3b, C4b, iC3b, C3c E, N, M, Ma, E, Bi niektóre T, grudkowe komórki D, L, podocyty
CR2 (CD21) iC3b, C3dg, C3d B, grudkowe komórki D
CR3 (CD 11 b/CD 18) iC3b N, M, Ma, NK i grudkowe komórki D
CR4 (CDI lc/CD18) iC3b, C3dg, C3d N, M, Ma, NK
CR5 C3dg, C3d N, Tr
CRig C3b, iC3b, C3c Ma, w tym komórki Ku pffera
ClqR Clq G, M, Tr, komórki
C3aR C3a komórki tuczne, N, M, bazofile, komórki D
C5aR (CD88) C5a komórki tuczne, N, M, Ma
DAF (CD55) C3bBb, C4b2a E, Tr, G, M, B i T, komórki i
MCP(CD46) C3b, C4b N, M, Tr, limfocytów, komórki i F, plemniki
i inne
Dla czynnika H czynnik H B, M, Ma, G
*E - erytrocyty, N - neutrofile, M - monocyty, Ma - makrofagi, B - limfocyty B, T - limfocyty T, D - komórki dendrytyczne, L - komórki
Langerhansa, NK - komórki NK, Tr - trombocyty, G - granulocyty, F - fibrobla sty.
13. 7. Regulacja 217
C3a, C4a i CSa zwane

anafilatoksynami. Oprócz
leukocytów, degranulacji komórek
tucznych i bazofilów oraz uwalniania z nich pre-
formowanych mediatorów anafilaksji,
one metabolitów kwasu arachidonowego
w wielu komórkach, np. leukotrienów w komórkach
tucznych, makrofagach i neutrofilach oraz
na
C3a jest chemotaktyczny przede wszystkim dla
eozynofilów, a C5a wobec monocytów
CD81
CR2 i neutrofilów.
jest C4a, a
CD19 C5a, która jest 200 razy efektywniejsza w indukcji uwal-
niania histaminy i obkurczania od C3a
Ryc. 13.9. receptora BCR i CR2 przez anty- i 2000 razy efektywniejsza od C4a. C5a ma nie tylko
gen ze C3d chemotaktyczne wobec wszystkich typów granu-
locytów i w stosunku do monocytów oraz komórek tucznych.
Aktywuje on komórki dendrytyczne, a makrofagi,
CRI, CR3 i CR4 zarówno na neutrofi-
ich fagocytarne (stymuluje
lach, jak i na monocytach, makrofagach, a ich CRl i CR3) i bakteriobójcze.
jest uczestniczenie w fagocytozie komplek-
sów immunologicznych i mikroorganizmów. CR4, i krwi wza-
podobnie do CR3, jest i jemnie na siebie W pewnych warunkach
funkcje „dodatkowej" adhezyjnej na ko- zarówno krzep-
mórkach Aktywacja przez jak i fibrynolizy. Z kolei trombina, kalikreina
kompleksy immunologiczne zapobiega ich i plazmina zdolne do aktywowania
niu ich transport do komórek fago- Trombina CS, kali-
a ClqR kreina Cl i czynnik B, a plazmina Cl , C3 i CS.
obejmuje receptorów, innymi ClqRp
(CD93), który uczestniczy w fagocytozie.
receptory i omó- 13.7. REGULACJA
wione w kolejnych
ze tworzenia kana-
w komórkowej, indukowania fagocyto-
13.6. INNE zy czy degranulacji komórek tucz-
nych z uwolnieniem bardzo aktywnych biologicznie
Oprócz omówionych czynników, jest i bez nadzoru
i ich receptorów (tab. 13 .3), ze strony mechanizmów jego
wiele innych funkcji w organizmie do uszkodzenia
(tab. 13.4). naszych komórek i tkanek.
Tabela 13.4. Podstawowe aktywowanych i ich fragmentów
funkc ·a elniacza
kininopodobna. Wzrost i skurcz C2a
oskrzelików
Anafilaksja i uwolnienie mediatorów anafilaksji z komórek tucznych i bazofilów
Indukcja syntezy metabolitów kwasu arachidonowego C3a, C4a, C5a
i skurcz
Chemotaksja
neutrofilów C5a
monocytów C3a,C5a
Opsonizacja: fagocytozy przez komórki C3b, iC3b, C4b
[uszkodzenie komórkowej z komórki C5b-9 7
218 I 13.
nie jedynym zadaniem mecha-

nizmów
cza jest zabezpieczenie naszego organizmu
przed jego Zabezpieczenie to obejmuje,
z jednej strony, niektórych doro
N
ro
do spontanicznego np. konwertaz t:
(I)
LL
C3 i CS drogi klasycznej (okres roz- 3: <(-----
C
o 0
padu 5 minut) i konwertaz C3 i CS drogi al- .;,,! C3b
ternatywnej (okres rozpadu 12
minut), a z drugiej strony, czynne mechanizmy dez-
aktywacji. komórkowa
Najogólniej , mechanizmy i czynniki
na takie, które z Ryc. 13.10. Schemat konwertazy C3 drogi alternatyw-
mi komórkowymi (tab. 13.3), i takie, które nej (C3bBb) z DAF. DAF podobnie
w tkankowych, w osoczu (tab. 13 .5). C3 drogi klasycznej (C4b2a)
13.7.1. czynniki i podobnie jak DAF zapobiega formowaniu na po-

wierzchni konwertaz C3. MCP jest zarazem
receptorem komórkowym dla wirusa odry.
Do czynników tych CRI, DAF, MCP i pro- Protektyna (CD59) w wielu
tektyna. komórek CS i C9. Hamuje ona
CRl , podobnie jak MCP, C4bp (C4 bin- C9, formowanie kompleksu
ding protein) i czynnik H, kofaktorami dla czynnika i tworzenie DAF i protektyna umoco-
I C4b i C3b (patrz temu wane w przez z glikozylofosfatydylo-
kompleksy immunologiczne transportowane przez inozytolu, co im w
erytrocyty w drodze przez czyn- komórkowej, ich
nik I. C4b i C3b, CRI ma komórek na efekt cytotoksyczny
inaktywowania konwertaz C3 i CS , niacza miRNA.
go komórki przed
jak DAF i protektyna dla obrony
DAF (decay-accelerating factor) (CD55) - czyn- komórek organizmu przed atakiem jest
nik - hamuje powstawanie nocna napadowa hemoglobinuria. W niektórych postaciach tej
i wybitnie przyspiesza spontaniczny rozpad konwer- choroby, w wyniku braku na komórkach DAF i protektyny, do-
taz C3 i CS obydwu dróg. Od tego pochodzi chodzi do przez niszczenia krwinek
jego nazwa. W stosunku do konwertazy C3 drogi al-
ternatywnej on przeciwnie do properdy-
ny. Uwalnia C2a i Bb odpowiednio z konwertazy C3
drogi klasycznej i drogi alternatywnej (ryc. 13 .10). czynn ik I
DAF ze na powszechne na
wielu komórkach (tab. 13.3) stanowi obok MCP
ich zabezpieczenie przed Poza
krwinkami on na komórkach
i wielu innych komórkach. Zapobiega on ro
N
ro
forn1owaniu konwertaz C3. Otrzymano t:
(I)
3:
ki genetycznej , rozpuszczalny DAF, który C:
o
zastosowanie w hamowaniu niektórych
.;,,!
reakcji zapalnych.
MCP (membrane cofactor protein) (CD46) -
komórkowa
kofaktor - obecny prawie na
wszystkich komórkach
C3b i C4b w stanie wolnym lub obec- Ryc. 13.11. Schemat MCP jako kofaktora czynni-
ne w konwertazie. Ma on bardzo ka I C3b w konwertazie C3 drogi alternatywnej
do CRI. Jest kofaktorem dla czynnika I (ryc. 13.11) (C3bBb)
13. 7. Regulacja ukfadu dopefniacza 219
czerwonych, a nawet okresowej Defekt w tym sycznej. Czynnik H, C3b, analogicznie
wypadku dotyczy glikozylofosfatydyloinozytolowego w stosunku do konwertazy C3 drogi alternatywnej,
te w komórkowej. Komórki
a obydwa zarazem kofaktorami dla
apoptotyczne MCP i co
tych komórek przez i ich We czynnika I. Ze na swoje relatywnie
wspomnianej chorobie dobre wyniki lecznicze uzyskuje sto- w osoczu czynnik H i C4
ekulizumab - monoklonalne efektywnie w osoczu C3b i C4b,
nik CS. tworzeniu konwertaz.
Do inaktywatorów anafilatoksyn C4a, C3a i C5a
13. 7 .2. Osoczowe czynniki karboksypeptydazy N i R.
Witronektyna (zwana poprzednio S)
z kompleksem C5b- 7 i nie
Czynniki z tej grupy wymienione w tabeli 13.5. czenia C8, C9. Ponadto,
Inhibitor Cl do inhibitorów proteaz se- witronektyna hamuje kompleksu C5b- 7
rynowych aktywne Clr i Cls, z
Jest to pod Komórki lepiej zabezpieczone przed
Clq do powolnej autoaktywacji. Zabezpiecza on atakiem erytrocyty. Dodatkowym
przed konsekwencjami spontanicznej aktywacji, na- mechanizmem obronnym komórek przed konse-
tomiast silne aktywatory klasycznej drogi aktywacji kwencjami formowania w kompleksów
np. kompleksy immunologiczne, prze- jest usuwanie, w drodze endocy-
tozy lub egzocytozy, fragmentów z wbudowa-
Czynnik I, czyli inaktywator C3b/C4b, jest pro- nym kompleksem, a naprawa w wy-
osocza C3b i C4b zarówno wolne, niku syntezy lipidów.
jak i w konwertazach. Kofaktorem czynni- W pozytywnej regulacji
ka I w komórkowych CRI, CR2 i MCP, w niewielkim prze-
aw tkankowych czynnik H i przeciw konwertazom C3 drogi alternatywnej
C4. i klasycznej. i
przed rozpadem i jej okres
Czynnik I przecina a C3b w dwóch miejscach,
fragment C3f i cytolitycznie nie- te mianem czynników ne-
aktywny fragment iC3b. aw iC3b w trze- frytycznych C3. Nadmierne wytwarzanie tych czyn-
cim miejscu, uwalnia z iC3b fragment C3dg, ników, albo zmniejszone hamowanie ich
C3c. Trypsyna, plazmina i inne enzymy zdolne do przez antyidiotypowe,
iC3b, a C3dg na C3d i C3g, natomiast do chorób, np. zapalenia nerek.
C3c prowadzi do uwolnienia fragmentu C3e. Kofakto-
Immunokonglutyniny to
rem czynnika I w komórkowych CRI , CR2 i MCP,
aw tkankowych czynnik Hi C4. przeciw
nie C3. one w oraz
C4 przyspiesza - C4b w stanach zapalnych i aglutynacji (zle-
- zarówno spontaniczny, jak piania) pokrytych i mikroorga-
przez czynnik I rozpad konwertazy C3 drogi kia- nizmów.
Tabela 13.5. Czynniki osoczowe
Czynnik
Inhibitor CI Clr, Cis z Clr i Cls i usuwa je z kompleksów Cl
Czynnik I C4b, C3b proteaza C4b i C3b z kofaktorów
C4 C4b przyspiesza kompleksu C4b2a i jest kofaktorem dla czynnika I
Czynnik H C3b przyspiesza kompleksu C3bBb i jest kofaktorem dla czynnika I
Rekonektyna (FHL-1) C3b podobna do czynnika H
Inaktywatory C3a, C4a, CSa karboksypeptydazy N i R anafilatoksyny, z nich
anafilatoksyn argininy i lizyny
Witronektyna S) CSb-7 CSb- 7, wbudowywaniu tego kompleksu w
Klastery na C7, C8, C9 inaktywuje kompleks razem z
Properdyna C3bBb regulator pozytywny, stabilizuje konwertazy C3 i CS drogi alternatywnej
FHL-1 (factor H-like protein-I) - I podobne do czynnika H.
220 I 13.
Organizm nasz, szerokim zakresem Przed

mechanizmów do- niektóre komórki nowotworowe.
skutecznie broni przeciw niekontrolo- niektóre wirusy, a tak-
wanej jego aktywacji. jednak komórki nasze bakterie i pierwotniaki naszych
przez mikroorganizmy, to mecha- komórek receptory dla
nizmy zdecydowanie nad w celu wnikania do tych komórek. Na wi-
i komórki zniszczone rus Epsteina- Barr wykorzystuje w tym celu CR2, wi-
w wyniku aktywacji rus odry - MCP, niektóre wirusy - DAF, Legionella,
Niestety, wiele mikroorganizmów w sposób - CRI, - CRI i CR3 , a wi-
broni przed lub wykorzystuje go do rus Zachodniego Nilu - CR3.
swoich celów. Na Jad kobry zawiera czynnik (cobra venom factor -
niektóre wirusy w komór- CVF) kompleksy: CVF-Bb i CVF-BbC3b,
kach które konwertazy C3 drogi alterna-
niacza, te do swej otoczki, ,,za- tywnej . Konwertaza ta nie podlega
je z komórek (np. DAF, czynnika I oraz czynnika H,
protektyna) lub geny homolo-
giczne do nich (np. do MCP lub protektyny),
niektóre bakterie
Literatura polecana
fragment Fe
czynnikiem H lub na 1. Garcia B.L. , Zwarthoff S.A. , Rooij akkers S.H.M., Geis-
z dala od swej komórkowej na brecht B.V. Novel evasion mechanisms of the classical com-
plement pathway. J lmmunol. 2016; 197: 2051- 2060.
dhlgich polisacharydowych,
2. Kolev M., le Friec G. , Kemper C. Complement - Tapping
niektóre pierwotniaki ze swej ko- into new sites and effector systems. Nature Rev. Jmmunol.
mórkowej je kom- 2014; 14: 811 - 820.
pleks przez wytworzenie 3. Ricklin D., Lambris J.D. New milestones ahead in comple-
rzyka i oderwanie fragmentu z wbudowa- ment-targeted therapy. Seminars lmmunol. 2016; 28 : 208-
nym kompleksem. 222 .
NIESWOISTA
Jakub Marek Jakóbisiak
nieswoista jest kompleksowej cyzyjnej i skierowanej przeciw konkretnym antyge-

obrony przed drobnoustrojami. Obejmuje zarów- nom odpowiedzi immunologicznej oraz do wytwo-
no bariery anatomiczne, jak i czynne mechanizmy rzenia limfocytów
obronne, czynników chemicz- W rozdziale tym przedstawiono mechanizmy
nych i biologicznych, zazwyczaj i czynniki nieswoistej we
z mechanizmami swoistej (tab. 14.1). wszystkich tkankach z ostrej fazy,
barier obronnych i przedostanie drob- omówionych w podrozdziale 11.3 .6.1. W rozdziale
noustrojów w organizmu indukuje czynne me- 13 opisany w rozdziale 15
chanizmy nieswoistej rozpo- jest natomiast mowa o mechanizmach nieswoistych
znanie drobnoustrojów, wytwarzanych przez nie z i
odpowiednich typów komórek
i do zniszczenia
mikroorganizmów. 14.1. ROZPOZNAWANIE
swoista akty- DROBNOUSTROJÓW PRZEZ NIESWOISTE
limfocytów zdolnych do specyficznego roz- MECHANIZMY
poznawania antygenów drobnoustrojów rozwija
relatywnie powoli (od kilku do kilkunastu dni). Or- Jednym z podstawowych
ganizm musi zatem przygotowany do skutecznej wego jest rozpoznanie obcych i potencjalnie niebez-
obrony jeszcze przed potencjalnie piecznych struktur. Obce dla organizmu jednak za-
nych drobnoustrojów. rola przypada tutaj równo drobnoustroje chorobotwórcze, jak i bakterie
nieswoistym mechanizmom obronnym, które komensalne, pokarmowe czy
do szybkiego reagowania. W wielu wy- do organizmu przez drogi oddechowe,
padkach mechanizmy te tak skuteczne, z powo- których powinien
dzeniem mikroorgani- z podstawowych cech
zmów lub tak skutecznie rozprzestrzenianie nieswoistych mechanizmów jest
infekcji, daje to czas na rozwój bardziej sku- wbrew ich nazwie, pewna w wybie-
tecznej swoistej . Komórki raniu celów ataku. W toku ewolucji
w nieswoistej wyspecjalizo- sposoby wybiórczego rozpoznawania wy-
wane w prezentowaniu antygenów limfocytom, co na powierzchni bakterii, pierwotniaków
wydaje do zainicjowania bardziej pre- czy grzybów, ale nieobecnych na ko-
222 I 14. nieswoista
Tabela. 14.1. Wybrane nieswoiste mechanizmy obronne
Miejsce obrony Aktywny komponent lub Mechanizm

mechanizm
Skóra bariera mechaniczna, komórek utrudnia
powierzchni
pot, niskie pH (kwas mlekowy i kwasy
Drogi oddechowe ruch kaszel, kichanie wydalanie drobnoustrojów
wydzieliny patogenów
Przewód wymioty, biegunka usuwanie drobnoustrojów i ich toksyn
pokarmowy kwas solny niskie pH drobnoustrojów
perystaltyka, utrudnianie kolonizacji
fizjologiczna flora bakteryjna wydzielanie bakteriocyn (np. kolicyn) i substancji przeciwgrzybiczych,
konkurencja o habitat z mikroorganizmami patogennymi
Krew, wydzieliny, laktoferyna, h·ansferyna mikroorganizmom do
inne i
interferony, TNF-a indukcja odpowiedzi immunologicznej, interferowanie z cyklem
wirusów
lizozym bakterii w wyniku niszczenia glikozydowych
kwasem N-acetylomuraminowym a
cytotoksyczne, opsonizacja i fagocytoza,
chemotaktyczne
C-reaktywne i inne aktywacja dopehliacza, opsonizacja i fagocytoza
ostrej fazy
komórki komórki NK fagocytoza , komórkowa
wydzielina nosa, patogenów
mórkach. temu nieswoista rzadko gowców. Mutacje w genów

myli i na nie inicjuje reakcji autoimmuniza- steczki, które rozpoznawane przez recep-
cyjnych. Podstawowe tory TCR limfocytów T lub jednym
a wymieniono w tabeli 14.2. z wielu mechanizmów unikania odpowiedzi immu-
drobnoustrojów rozpoznawane przez nologicznej. Niektóre istotne dla
komórki odpowiedzi nieswoistej jako drobnoustrojów nie jednak zbyt drastycznie
wzorce molekularne z patogenami - zmiany te letalne
PAMP (pathogen associated molecular patterns ), lub skrajnie niekorzystne dla metabolizmu.
zwane dalej PAMP. te strategicznej dla wielu
kilka charakterystycznych cech: bakterii jest peptydoglikan bakteryjnej). Bak-
do drobnoustrojów, teriobójcze penicyliny wynika z zahamowania biosyn-
niezmienne ewolucyjnie, tezy peptydoglikanu. Bakterie co prawda
typowe dla grup drobnoustrojów, na ale mechanizm tej nie wynika
ze zmiany peptydoglikanu, ale na z pozyskania zdol-
nie u
do samego antybiotyku. Peptydoglikan jest
drobnoustrojów zmienia w wyniku z rozpoznawanych przez receptory obecne na
mutacji nieporównywalnie szybciej komórki powierzchni leukocytów.
Tabela 14.2. a
nieswoista swoista
Bardzo szybka (niekiedy natychmiastowa), nie wymaga Rozwija powoli, czasem wiele dni
aktywacji
Receptory drobnoustroje niezmienne Receptory antygeny na nowo (nawet
w osobnika (dziedziczone z pokolenia na biliony razy w osobnika). Nie dziedziczone i nie
pokolenie przez miliony lat ewolucji) przekazywane potomstwu
Jest selektywna - celem ataku nie Jest specyficzna, ale limfocyty autoreaktywne
Nie pozostawia po sobie immunologicznej Pozostaje po niej zazwyczaj wieloletnia immunologiczna
Rozwija od odpowiedzi swoistej Do niemal zawsze jest nieswoista
14.1. Rozpoznawanie drobnoustrojów przez nieswoiste mechanizmy 223
PAMP jest to, one 14.1.1. wzorce

typowe dla grup drobnoustrojów. Na (PRM)
LPS jest tzw. bakterii
gramujemnych, a kwas tejchojowy jest podstawowym Najogólniej wzorce
budulcem bakterii gramdodatnich. Mannany na trzy grupy:
z kolei uniwersalnym otoczek wydzielane,
bakterii ma DNA niemetylo- powierzchniowe,
wane cytozyny w sekwencjach CpG, a wiele wirusów
ma genetyczny, który co najmniej Do grupy wiele
zbudowany jest z dwuniciowego RNA. one która decyduje o dalszym
ce PAMP jako podziale na podgrupy. Z przeciw
wzorce (pattem recognition molecules - PRM). drobnoustrojowi jest od
one zarówno w komórkowej leu- kooperacji wieloma receptorami nale-
kocytów, w ich w lizoso- do grup i podgrup (ryc. 14.1).
mów, mitochondriów czy siateczki komórkowych receptorów PRR
ale w cytoplazmie) i wówczas funkcje nio aktywuje komórki do indukcji reakcji zapalnej.
receptorów wzorce (pattern reco- one nie tylko na powierzchni komórek
gnition receptors - PRR) lub wydzielane do Niektóre
nia do przestrzeni na komórkach
komórki. W od genów TCR adipocytach, kardiomiocytach i fibroblastach.
i BCR geny PRM niezmienne i zachowane
przez osobnika w konfiguracji zarodkowej .
Dlatego w od bardzo
receptorów limfocytów (setki milionów) liczba
PRM jest relatywnie niewielka
Wydaje aby do zainicjowania odpo- bakteria
wiedzi nieswoistej , nie wystarcza jedynie wykrycie (np. Staphylococcus
aureus)
PAMP.
te typowe dla drobnoustrojów komensal-
nych. Wiele nich jest nieustannie
nych z przewodu pokarmowego i wraz z
te, a nawet organizmy komensalne
do W
PAMP drobnoustrojów komen-
salnych komórki
w stanie do szybkiej reakcji w sytuacji za-
Wykrycie drobnoustrojów patogennych na Ryc. 14.1. Wybrane w rozpoznawaniu
opiera na jednoczesnej aktywacji komórko- bakterii (na gronkowca CR - receptor
wych receptorów PRR przez PAMP oraz dla MBL - lektyna
DAMP (damage-associated molecular pat- TSP - trombospondyna; SR - receptor zmiatacz
terns ), zwane alaiminami. Te ostatnie pocho-
z komórek - w ich uszko-
dzenia lub w procesie nekrozy lub pyroptozy 14.1.1.1. Wydzielane PRM
14.1.1.3 .2) te uwalniane, Wydzielane wzorce po przy-
Wykrycie DAMP do powierzchni drobnoustrojów
inicjuje mechanizmy naprawy uszkodzonych charakter opsonin (gr. ópson
tkanek. Najlepiej poznane DAMP to poza- - gotowy do Najlepiej poznane
komórkowe kwasy nukleinowe, ATP, HMGBl tych to kolektyny manno-
(high mobility group B 1), kwasu moczowe- A i D surfaktantu) oraz pentraksyny
go, szoku cieplnego (HSP). Alarminami C-reaktywne, surowicze amyloidu, pentraksy-
nawet mitochondria dlatego, na 3). Inne opsoniny to fikoliny, properdyna,
ich ewolucyjne pochodzenie jest prokariotyczne). peptydoglikan czy mindyna. Bar-
tkanek, reakcji zapalnej oraz w chorobie

nowotworowej . C-reaktywne jest tak nazwa-
ne, precypituje wielocukry C dwoinki zapalenia
Jego w surowicy w nie-
których stanach patologicznych nawet
Podobne do CRP pentraksyna 3
oraz surowicze amyloidu (serum amyloid pro-
tein - SAP). te z wieloma
drobnoustrojami i opsonin oraz
(ryc. 14.2).
Kolektyny kolagenopodobne ogonki i
lektyn od Ca2+, a
wybiórczo i glikoproteiny
powierzchniowe wielu komórek. Najlepiej pozna-
jest zwane
Ryc. 14.2. Schemat budowy pentraksyny. pentrak- (MBL ), które po
syny z identycznych podjednostek bakterii, grzybów lub niektórych wiru-
nych ze niekowalencyjnie sów ale rozpo-
znawane jest przez receptor na makrofagach
dzo efektywnymi opsoninami i i nie tylko indukuje lecz pobudza
niki Niektóre z tych komórki do zabicia mikroorganizmów.
na drodze Kolektynami A i D surfaktantu oraz
lektynowej. Inne zdolne do aglutynacji drobno- trzy podobne wytwarzane w (CL-Ll),
ustrojów. nerkach (CL-Kl) oraz (CL-Pl) (ryc. 14.3).
C-reaktywne (C-reactive protein - CRP) w
do ostrej fazy. Jego wy- A i D surfaktantu syntezowane przede wszystkim
twarzanie obserwuje w uszkodzenia przez pneumocyty typu II i
lektyna (MBL)
Ryc. 14.3. Schemat budowy wy-

branych opsonin. W celu porów-
nania lektyn
PAMP oraz przeciw-
~( lgG
MBL
SP-A
IgG zachowano
proporcje tymi
mi. Trimery przedstawione w gór-
nej schematu wielo-
podjednostkowe lektyny
w lokalnej obronie
l
klasa
i A surfaktantu po 18 (od A do J)
globularnych i kolagenopodobnych ogonków. scavenger
Kolektyny oligosacharydy na
powierzchni mikroorganizmów, a \ wariant
/ l
w wyniku alternatywnego
kompleks taki indukuje poprzez recepto- SR A 1 1 +----
•
ry wspólne dla kolektyn i dla Clq 13.5). egzonów mRNA
Kolektyny
drobnoustrojów, tym samym ich receptor numer
oraz na z
sek komórek dróg oddechowych.
14.1.1.2. Powierzchniowe PRM

Receptory powierzchniowe typu PRM po-
na dwie grupy:
receptory zmiatacze, w fagocyto-
zie,
receptory, których jest aktywacja komó-
rek.
Nie jest to bardzo bowiem
receptorów w fagocytozie ma
do przekazywania
komórki. to
które szlaki przeka-
zywania do aktywacji komó- SR-A1 SR-A1 .1 SR-A1 .2
rek, nazywane receptorami
wzorce (PRR). Ryc. 14.4. Mianownictwo i schemat budowy receptorów zmia-
taczy
14.1.1.2.1. Powierzchniowe PRM
w fagocytozie mi acetylowane i utlenowane lipoproteiny o
Receptory zmiatacze struktury które innymi w
mikroorganizmów, ale niektóre daniu cholesterolu w ogniskach
steczki, które zmodyfikowane chemicznie, Niemniej znanych receptorów SR
na w wyniku zmian oksydacyjnych lub PAMP drobnoustrojów, w tym LPS i kwas
w wyniku toksycznego czynników tejchojowy. Receptory zmiatacze nie
wiskowych. ligandów z tymi receptorami
Tabela 14.3. receptorów zmiataczy
prowadzi do fagocytozy, ale równolegle receptory te
szlaki przekazywania Rodzina Inne nazwy
Po i zniszczeniu drobnoustrojów w fa- cz steczek li andów
golizosomach i po degradacji A SR-Al SCARAl , MSRl oxLDL
SR-A3 SCARA3 oxLDL
pojedyncze peptydy prezentowane w SR-A6 MARCO oxLDL, LPS
czeniu z MHC. Dopiero w 2014 roku B SR-B2 CD36 lipoproteiny
opracowano ujednolicone nazewnictwo tych D SR-Dl CD68,
steczek, nadal wiele nich funkcjonu- makrosjalina
je w literaturze pod Aktualnie, E SR-E2 dektyna-1 ~-glukan
te symbolem SR (scavenger F SR-FI SCARF 1, SREC-1 HSP, kalretikulina
receptor), po którym litera J SR-Jl RAGE
i kolejny numer. Zidentyfikowano dotychczas Skróty w tabeli: HSP - heat shock proteins; MARCO -
1O klas (rodzin) receptorów zmiataczy numerowa- macrophage receptor with collagenous structure; RAGE - receptor
for advanced glycation end products; oxLDL - oxidized low density
nych kolejno literami od A do J (ryc. 14.4, tab. 14.3).
lipoproteins; PS - fosfa tydyloseryna ; SCARA - scavenger receptor
Pierwsze zidentyfikowane receptory zmiatacze type A; SC ARF 1 - scavenger receptor class F; SREC 1 - scavenger
poznano jako inny- receptor expressed by endothelial cells.
Tabela 14.4. Wybrane receptorów lektynowych

w fagocytozie A
Nomenklatura CD
DEC-205 CD205 IL-1R1 TLR2 TLR4 Toli
Receptor dla mannozy CD206
Langeryna CD207 mJ - domena TIR
Endo-180 CD280
-domena
DC-SIGN CD299 lg-podobna
BDCA-2 CD303
Dektyna-1 (SR-E2, CLAC7A) CD369 A- domena bogata
Skróty w tabeli: BDCA - blood dendritic cell antigen; DC-SIGN
LJ leucyny
w
- dendritic cell-specific ICAM-grabbing non-integrin .
ko w fagocytozie mikroorganizmów, w usu-

waniu ich toksycznych produktów (takich jak endo- B
toksyna) oraz komórek apoptotycznych.
Do receptorów zmiataczy niektóre
receptory lektynowe typu C (C-type lectin receptors
- CLR, tab. 14.4), które gru-
receptorów wzorce ( 1OOO
Charakterystycznym elementem w ich
budowie jest domeny
wodany (carbohydrate recognition domain - CRD).
ich jest poli- i oligo-
sacharydów na powierzchni wielu
drobnoustrojów. Niektóre (DC-SIGN)
receptorów dla wirusów (np. HIV).
Receptory te Ig-podobne
(ICAM-1 i -2), w adhezji i migracji ko-
mórek. Niektóre receptorów
cych, w regulacji odpowiedzi zapalnej.
Jednak CLR uczestniczy w akty-
wacji komórek.
Do receptorów w fagocytozie
drobnoustrojów receptory dla frag-
mentów F c 14.4.1.1) oraz
@
receptory dla 13), TNF-u, IL-1 , cz. MHC,
NIK NF-KB B7, defensyny
które nie zaliczane do PRR. I „
14.1.1.2.2. receptory z grupy PRR
IKK -
Do powierzchniowych PRR
receptorów Toll-podobnych (TLR - Toll-
-like receptors) oraz lektynowych (CLR). Nie uczest- Ryc. 14.5. domeny TIR (Toll-IL-lR). Domeny te
w receptorach dla cytokin rodziny IL-1 , receptorach
one w fagocytozie, a ich zadaniem
TLR oraz w innych obecnych
jest aktywacja komórek. u owadów, a nawet w komórkach (A). Wszystkie te
Receptory Toll poznano przy okazji badai'i po- w przekazywaniu i odpowiedzialne
laryzacji brzuszno-grzbietowej larw Drosophila melanogaster. za inicjowanie mechanizmów obronnych przed drob-
„tall" przydzielono zmutowanemu genowi, który - jak noustrojów. Domena TIR w cytoplazmatycz-
- koduje jeden z receptorów w roz- nych adaptorowych: TOLLIP (Toll interacting prote-
woju embrionalnym muszek owocowych. Znacznie wyin), TIRAP (TIR-domain-containing adapter protein) i MyD88,
kryto, receptor ten uczestniczy w reakcjach obron- które w przekazywaniu
nych tych owadów (przekazywane przez niego komórki, ostatecznie do ekspresji
wytwarzanie innymi przeciwgrzybiczych drozomycyn wielu (B)
Tabela 14.5. Receptory TLR i ich ligandów
Receptor PAMP PAMP

TLR1/TLR6 triacylowane lipopeptydy miko bakterie
TLR2 peptydoglikan bakterie gramdodatnie
poryny Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae
lipoarabinomannan miko bakterie
fosfolipomannan
hemaglutynina wirus odry
TLR3 dsRNA niektóre wirusy
TLR4 LPS bakterie gramujemne
mannany
glikoinozytolofosfolipidy Trypanosoma
otoczki wirusów wirusy
TLR5 flagelina wiele bakterii
TLR6/TLR2 diacylowane lipopeptydy Mycoplasma
kwasy tejchojowe paciorkowce grupy B
zymosan
TLR7 jednoniciowe RNA (ssRNA) wirusy RNA
TLR8 jednoniciowe RNA (ssRNA) wirusy RNA
TLR9 niemetylowane CpG-DNA bakterii
hemozoina malarii
DNA wirusy DNA (np. z grupy opryszczki)
TLRlO nieznane nieznane
oraz przeciwbakteryjnej miecznikowiny). Nieoczekiwanie bar- komórek (jak np. szoku cieplnego HSP60), ale
dzo podobne receptory zidentyfikowano w komórkach uwalniane na wskutek komórki.
ssaków. Ze na one nazwane re-
Tego typu reakcje na celu aktywa-
ceptorami Toll-podobnymi. W re-
ceptory te domeny bogate w natomiast odcinki i przygotowanie komórek
cytoplazmatyczne analogiczne do tych, które w re- wego do ewentualnego po mechanicznym
ceptorach dla IL-1. one TIR (od Toll-IL-1 uszkodzeniu tkanek.
receptor). Nic zatem dziwnego, szlaki przekazywane przez te PRM receptory dla N-
obie grupy receptorów bardzo podobne (ryc. 14.5). -formylowanych peptydów, takie jak FPR (formyl
peptide receptor) oraz FPRLl (FPR-like 1).
U zidentyfikowano 1O genów dla re- krótkie peptydy reszty N-formylome-
ceptorów TLR (numerowanych kolejno od TLRl do tioniny - typowy aminokwas dla organizmów pro-
TLRlO) (tab. 14.5). TLR3, TLR7 i TLR9 obecne kariotycznych. one receptory
w fagolizosomach i do ich aktywacji dochodzi dopie- dla chemokin i praktycznie na
ro po sfagocytowaniu bakterii i uwolnieniu z niej li- neutrofilach i makrofagach.
gandów dla tych receptorów (ryc. 14.5). Niektóre re-
ceptory TLR heterodimery, co 14.1.1.2.3. receptorów TLR w indukcji odpowiedzi
sza zakres rozpoznawanych PAMP. Na immunologicznej
TLR2 z TLR6 i tylko w tej postaci TLR4 znajduje innymi na powierzchni
receptor ten rozpoznaje zymosan. komórek jelit i dróg oddechowych,
TLR czynnik transkrypcyjny NF-Kl3 komórkach oraz komórkach
oraz czynniki IRF (IFN-gene regulatory factor). ka. takiej lokalizacji receptor ten uczestniczy
NF-Kl3 jest czynnikiem transkryp- w rozpoznawaniu drobnoustrojów we wrotach za-
cyjnym odpowiedzialnym za ekspresji kil- Aktywowane przez TLR4 komórki
mediatorów prozapalnych. Czynniki IRF wydzielanie chemokin i innych cytokin
natomiast wytwarzanie interferonów a i~- oraz defensyn, które w do
N z receptorami TLR miejsca inwazji komórek
endogenne ligandy, szczególnie te, które i niszczeniu mikroorganizmów. komórkom na-
w warunkach nie inwazji drob-
keratynocyty
naskórek
skóra
nerw
Ryc. 14.6. Lokalizacja komórek tucznych w skórze. Komórki tuczne w nerwów, przy rozga-
drobnych naczy{1 czemu mediatory wydzielane przez te komórki natychmiastowe efekty
biologiczne nerwów, rozszerzenie drobnych
noustrojów, do akcji leukocyty, na których raczej z komórek tucznych

powierzchni receptory TLR. w reakcjach alergicznych i anafilaktycznym
Makrofagi aktywowane przez TLR4 19.1.3.3). Komórki tuczne jako jedyne
wytwarzanie cytokin prozapalnych, takich jak: IL-1 , niektóre cytokiny, np. TNF-a,
IL-6, CXCL8 (IL-8), IL-12, TNF-a, które uwalniane natychmiast po aktywacji. Warto
do fagocytozy, wytwarzania reaktywnych w tym miejscu TNF-a jest jednym z naj-
form tlenu, wydzielania NO i prezentacji antygenów silniejszych endogennych stymulatorów neutrofilów,
limfocytom T. a na komórki in-
w etapach rozwoju dukuje niektórych adhezyjnych
odpowiedzi immunologicznej komór- (ryc. 8.6). Zatem komórki tuczne nie tylko
ki tuczne. Komórki te strategicznie (histamina,
w i ner- prostaglandyny), wielu
wów (ryc. 14.6), w skórze, dróg krwi, np. i leukotrienów,
oddechowych, przewodu pokarmowego, ale na i leuko-
Powierzchnia komórek h1cz- cytów, chemokiny, czy LTB4 •
nych jest receptorami TLR, których Dodatkowo komórki tuczne an-
TLR2, 4 i 6 (ryc. 14.7). Wydaje tygeny drobnoustrojów w z
zadaniem komórek tucznych jest ampli- MHC klasy Il.
fikacja wszelkich dla zainicjowania swoistej odpowie-
o inwazji drobnoustrojów. me- dzi immunologicznej wydaje aktywacja komórek
diatory prozapalne wydzielane przez komórki dendrytycznych. Komórki te do tkanek ze
kowe do iskierek to ko- szpiku i silnie fagocy-
mórek tucznych na dolaniu oliwy do ognia. tarne i pinocytarne. Oszacowano, w doby
mediatory uwalniane przez te komórki (hista- o wielokrot-
mina, czynnik - PAF, LTB4 , PGD 2) nie ich rozmiary. To
alergeny
o o() .....
bakterie
chemokiny
chemokiny • •
•••••
• •• •• • •• •• • •
CCL2
'
CCL2 CCL3
CCL3 CCL5
CCL5 CCL8
TLR2 TLR6
CCL8 TLR4
TNF-et
IL-3
/1 i degranulacja degranulacja
TNF-a
IL-3
IL-4 IL-4
IL-5 histamina histamina IL-5
\ /
IL-6 tryptaza tryptaza IL-6
chymaza chymaza
heparyna heparyna
rozszerzenie
l l
rozszerzenie
---
aktywacja leukocytów
------
aktywacja leukocytów
ZAPALENIE /
Ryc. 14. 7. komórek tucznych w przeciwbakteryjnej i
wskazuje nasilenie reakcji
i „opilstwo" z nie za
konsekwencji. jednak komórki den-
d1ytycznej wraz z endocytowanym znaj-
dzie bakteria (np. jej genetyczny zawiera-
niemetylowane CpG TLR9), to tak,
jakby „w gardle jej - ulega aktywacji.
Zmienia swoje co przejawia
innymi pojawieniem na jej powierzchni receptorów
CCR7 dla chemokin: CCL2 l (SLC) i CCLI 9 (ELC)
do limfatycznych. Pod-
czas migracji do na jej powierzchni pojawia-
(CD80, CD86) oraz
TNF-et • • MHC klasy li
IL-18
ekspresja IL-1
IL-6
antygeny (MHC klasy I i II). komór- IL-1 2
ki dendrytyczne wytwarzanie cytokin,
w tym TNF-a, IL-12 i IL-18, ko- Ryc. 14.8. Schemat aktywacji komórki dendrytycznej przez
mórkami antygen (ryc. 14.8). steczki PAMP na LPS
Aktywacja receptorów TLR niestety
~1
nadmiernego uszkodzenia tkanek, szczególnie LPS
w wyniku zbyt silnego aktywowania makrofagów. Skrajnym '\/
jest septyczny, który w 30%
zgonem. w indukcji odgrywa li-
popolisacharyd (LPS), zwany LPS
zany jest przez obecne w surowicy - LBP (LPS binding
protein), które transportuje lipopolisacharyd i przekazuje CD 14
- receptorowi na powierzchni makrofagów
i limfocytów B. CD14 jest zakotwiczona w przez
nik z glikozylofosfatydyloinozytolu i nie przekazuje
Dopiero po utworzeniu kompleksu z TLR4 jest ak-
tywacja komórki. TLR4 jest stabilizowany przez dodatkowe
MD-2, bez którego receptor ten nie LPS
(ryc. 14.9).
Mutacja genu TLR4 ze

TIR
na infekcje bakteriami defensyny
gramujemnymi. osoby z IL-1 , IL-6, CXCL8, TNF-o,
4
zmniejszone ryzyko Istnieje rów-
polimorfizm w genu TLR2.
Heterozygoty (6- 9% ludzi) jeden allel kodu- aktywacja NF-tcB
o zmniejszonej na lipoprote-
iny bakteryjne mniej na septycz-
ny z gronkowcami. Mutacja
Ryc. 14.9. Schemat aktywacji komórek przez LPS. su-
w TLR5, u 10% osób, jest rowicy - LBP (LPS binding protein) przekazuje LPS
natomiast ze na CD14, która wraz z TLR4 oraz MD-2 tworzy kom-
zapalenie przez pneumo- pleks receptorowy, innymi NF-KB
Mutacja TLR3 ryzyko
rozwoju opryszczkowego zapalenia mózgu.
pierwotniaków i grzybów. Ich domeny bogate
w leucyny (LRR - leucine-rich repeat) skierowa-
14.1.1.3. PRR
ne do fagocytarnych, na-
PRR w cytopla- tomiast odcinki z adaptoro-
zmie lub w z na sia- wymi, szlaki przekazywania
teczki fagolizosomów czy do cytoplazmy. TLR9 rozpoznaje przede
mitochondriów. w wykrywaniu wszystkim bakteryjny DNA nieme-
drobnoustrojami tylowane cytozyny w licznie
wirusami lub niektórymi bakteriami). Niektóre spo- cych sekwencji CpG. Natomiast TLR3, TLR7
tych receptorów sfagocy- i TLR8 z nietypowymi RNA,
towane produkty drobnoustrojów, które mechanizm rozpoznawania fa-
w otoczeniu komórek. Do tej grupy receptorów na- gocytowanych wirusów.
niektóre receptory TLR (TLR3, TLR7, TLR8 14.1.1.3.2. Receptory NOD-podobne

i TLR9), receptorów
receptory NOD-podobne (NLR), PRR receptory NOD-podobne (NLR -
receptory RIG-podobne (RLR). NOD-like receptors, NOD - nucleotide-binding oli-
recept01y AIM2-podobne (ALR), gomerization domain). Receptory te w
syntaza cyklicznych dinukleotydów GMP-AMP wypadków zlokalizowane w cytoplazmie komó-
(cGAS). rek. te i
LRR do rozpoznawania
14.1.1.3.1. receptory TLR czek PAMP,
Wymienione receptory do grupy TLR NOD (nucleotide-binding and oligome-
endosomów i lizosomów. rization domain) za nu-
kwasy nukleinowe bakterii, wirusów, kleotydów oraz za
domeny efektorowe domena odpowiedzialna domena odpowiedzialna

odpowiedzialne za za
za PAMP
komórki
l l l
SIR SIR SIR LRR
NLRB NAIP NOD
NOD1, NLRC4 NOD
NLRC
NOD2 NOD
CARO
NLRP
LRR
NLRP2-9, 11-14 NOD
Ryc. 14.10. Schemat budowy niektórych NLR. Skróty w
domeny efektorowe odpowiedzialne za przekazy- NLRB tu IPAF oraz NAIP

wanie W po- domeny BIR),
szczególnych domeny te odmienne NLRC tu NOD 1-5
i nimi domeny CARD (caspase recruit- CARD),
ment and activation domain), PYD (pyrin domain) NLRP tu NLRPl-14 dome-
lub BIR (baculovirus inhibitor of apoptosis prote- PYD).
in repeat) (ryc. 14.1 O). Najlepiej poznane nich NODl
Ze na pewne w budowie, i NOD2, które przede wszystkim w ko-
te dzielone na cztery podgrupy: mórkach antygeny (makrofagi, ko-
NLRA (do której czynnik transkrypcyjny mórki dendrytyczne).
Ponadto, NODl znajduje
CIITA w regulacji ekspresji genów komórek
dla MHC klasy II, który nie jest zali- a NOD2 w komórkach Panetha w jelicie cienkim.
czany do rodziny PRR), Poprzez LRR te
dzy innymi bakteryjnego peptydoglikanu wego o makrofag mobilizuje

oraz wirusowy RNA (tylko NOD2), co prowadzi neutrofile, które drobnoustroje.
do aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-Kl3 Mutacje w genu NLRP3
oraz wydzielania interferonów typu I. NOD2 odpowiedzialne za kilka rzadkich, dziedzicznych zabu-
proces autofagii, co jako choroby autozapalne, w których do-
chodzi do okresowych i zmian zapalnych
drobnoustrojów. Zjawisko to odgrywa nie spowodowanych przez infekcje. tych
jest spontaniczna aktywacja inflamasomu, do
w prezentacji antygenów w kierowania
wytwarzania IL-1~ i innych cytokin prozapal-
antygenów poprzez lizoso- nych. W rodzinnym zespole autozapalnym indukowanym przez
my do przedziahl MIIC, w którym dochodzi do 1- 2 dni której to-
steczki MHC klasy Il. zmiany zapalne w stawach, zapalenie spojówek oraz
wysypka pokrzywkowa. Podobne objawy,
NOD l po rozpoznaniu PAMP oli- bez uchwytnej przyczyny, u chorych z
gomeryzacji i poprzez CARD z RIPK2. Mucklego- Wellsa. rodzinnej
RIPK2 teraz TAKI , która fosforyluje morskiej jest mutacja genu
i aktywuje IKK. Ta ostatnia katalizuje IKBa, W chorobie tej dochodzi do co pewien czas,
co jest do degradacji inhibitora NF-KB w proteaso- spontanicznych zmian zapalnych, którym towarzyszy
mach. NF-KB przemieszcza do komórko- zapalenie stawów, wysypka rumieniowa oraz bóle brzucha. Te
wego i aktywuje genów 2-3 dni ataki po wielu latach trwania choroby dopro-
cytokiny i mediatory prozapalne. przekazywane przez do rozwoju amyloidozy. Inflamasom aktywowany jest
NOD ze szlakami aktywowanymi przez przez moczanowe w przebiegu
receptory TLR, odpowiednio je dny. to ostre ataki zapalne w stawów pro-
co przebiegu reakcji zapalnej po latach trwania choroby do zmian degeneracyjnych.
i rozwój odpowiedniego typu odpowiedzi immunologicznej. W ostatnich latach coraz skuteczniej leczy te choroby an-
Nieustanne PAMP z bak- tagonistami IL-1. Mutacje i polimorfizmy genu
terii komensalnych powoduje podprogowe wydzielanie cytokin NOD2 z na choroby zapal-
komórki w stanie przygotowania ne, np. Crohna.
do reakcji zapalnej. Przynajmniej to
zaburzenia u osób anty- 14.1.1.3.3. receptory dla kwasów
biotyki o szerokim zakresie
nukleinowych
Odmienne mechanizmy aktywowane przez W cytoplazmie wielu komórek liczne

do rodzin NLRB i NLRP. Po kwasy nukleinowe. DNA komórek
PAMP one kompleks eukariotycznych znajduje w komórkowym
1 lub 11, zwany inflamaso- i mitochondriach. Dlatego pojawienie DNA w cy-
mem. Kaspazy te odpowiedzialne innymi toplazmie, na w wyniku infekcji uszko-
za cytokin z grupy inter- dzenia komórki, jest wykrywane przez selektywne
leukiny 1 (IL-1~, IL-18) (ryc. 14.11). Inflamasomy receptory kwasy nukleinowe, co prowadzi
aktywowane nie tylko przez produkty drobnoustro- przede wszystkim do indukcji wytwarzania interfe-
jów, ale przez endogenne induko- ronów typu I. Niektóre receptory akty-
wane w trakcie stresu, a nawet przez jonów K+, inflamasom. W wykrywaniu cytoplazmatycz-
do której dochodzi w wyniku wielu toksyn nego DNA uczestniczy Niektóre
bakteryjnych pory w komórkowej . z nich receptorów AIM2-podobnych
W takich sytuacjach kaspaza 1 aktywowana przez (ALR, AIM2-like receptors), których nazwa pocho-
inflamasom aktywuje SREBP (sterol regulato- dzi od AIM2 (absent in melanoma 2). Oprócz AIM2
ry element binding proteins), których zadaniem jest do rodziny tej zaliczane IFI 16 (interferon-
syntezy cholesterolu i naprawa uszko- -inducible protein 16), PYHINl (pyrin and hemato-
w komórkowej. Aktywacja inflamasomu poietic interferon-inducible nuclear protein 1) oraz
do indukcji nietypowej MNDA (myeloid cell nuclear differentiation antigen).
komórek zwanej której towarzy- AIM2 jest jedynym, który po cytoplazma-
szy wydzielanie bardzo cytokin, tycznego DNA aktywuje inflamasom. indu-
nie IL-1~. indukuje gazdermina D, do aktywacji STING
która jest substratem kaspazy 1. temu docho- (stimulator of interferon genes).
dzi nie tylko do wyeliminowania komórki, szlak STING uruchamiany jest
ale do zaalarmowania przez cyklicznych dinukleotydów GMP-AMP (cGAS,
wi rusowy
------ kwas nukleinowy
INFLAMASOM
wirus
- - -- - ASC
l
kaspaza 1 - -- -
pro-lL-1f3 IL-18
IL-1P
pro-lL-18
Ryc. 14.11. Schemat aktywacji inflamasomu, czyli kompleksu kaspazy 1. Wykrycie PAMP w ko-
mórce prowadzi do utworzenia kompleksu NLR, adaptorowe oraz 1. Utworzenie inflamasomu
prowadzi do aktywacji prokaspazy 1, która przecina i aktywuje prekursory niektórych cytokin prozapalnych. AS C - apopto-
sis associated speck-like protein. Dla ryciny domeny NACHT
cyclic GMP-AMP synthase), dwuniciowy DNA w wyniku tworzenia struktur typu „spinka
w cytoplazmie komórki. cGAS katalizuje ATP od typowego dla eukariotycznych RNA),
i GTP, w wyniku czego powstaje wtórny cGAMP.
RNA nie na 5' czapeczek z 7'-mety-
cGAMP z STING zlokalizowanym
w siateczki jego konforma- loguanozyny, RNA nietypowe drugo- i trze-
cje i przemieszczenie STING do aparatu Gol- struktury przestrzenne, RNA
giego. W aparacie Golgiego STING i aktywuje chemiczne modyfikacje. Najlepiej poznanymi
TBKl , która fosforyluje czynnik transkrypcyjny IFR3 . Ponadto receptorami dla cytoplazmatycznych kwasów ry-
STING aktywuje IKK, co prowadzi do aktywacji NF-KB . bonukleinowych helikazy RNA, jako
W rezultacie komórka oprócz IFN-~ wydziela TNF-a, IL-
receptory RIG-podobne (RLR - RIG-like receptors,
I~ oraz IL-6 .
od RIG - retinoic acid inducible gene). Do recepto-
Komórki szeregiem wy- rów tych RIG-1, MDA5 (melanoma differen-
nietypowe formy RNA. Takie nietypo- tiation-associated factor 5) oraz LGP-2 (laboratory of
we RNA w komórce w trakcie genetics and physiology 2). te po
nia wirusowego i na dwuniciowy ligandów czynniki transkrypcyjne IRF3
RNA tu dwuniciowy RNA powsta- i IRF7, co prowadzi do wydzielania interferonów
w wyniku hybrydyzacji dwóch nici typu I. Co ciekawe, RIG-1 oraz MDA5 uczest-
RNA, od fragmentów dwuniciowego RNA powsta- w wykrywaniu cytoplazmatycznego
DNA. W cytozolu komórek znajduje bowiem spe- Komórki do których zalicza-

cjalna izoforma polimerazy RNA III, która w proce- ne granulocyty i makrofagi, do miejsc
sie transkrypcji zamienia DNA w pozbawiony „cza- inwazji drobnoustrojów jako pierwsze. Mniej uwagi
peczek" dwuniciowy RNA, rozpoznawany w tym rozdziale eozynofilom oraz ba-
przez helikazy RNA. zofilom, które opisano odpowiednio
w 19 .1.3 .4 i 19 .1.3 .3.
14.2. FUNKCJA MAKROFAGÓW 14.2.1. Powstawanie

I GRANULOCYTÓW Granulocyty w szpiku ze wspólnych
komórek progenitorowych mielopoezy (CMP -
Aktywacja PRM we wrotach common myeloid progenitors) poprzez komórki
szczególnie to z uszkodzeniem komó- progenitorowe mielopoetyczne, mieloblasty, promie-
rek i uwolnieniem z nich DAMP, inicjuje locyty, mielocyty i metamielocyty (ryc. 14.12). Szpik
reakcje do uwolnienia szere- wytwarza 2 x 109 granulocytów na kilogram
gu czynników prozapalnych, których zadaniem jest masy w doby, ale w trakcie infekcji
i aktywacja komórek odpor- nawet I O-krotnie.
komórl<a
macierzysta CFU-M
CFU-GM promonocyt
.JTr
krwiotworzenia CFU-GEMM monoblast
t. . ................
.
6 dni
2-3
komórkowe
limfocyty T trombocyty
limfocyty B erytrocyty
komórki NK
komórki dendrytyczne mieloblast
7-8 dni
4-5 promielocyt 2-3
komórkowych
\
6-7 dni, faza o, mielocyt
APOPTOZA
o
postmitotyczna
pula
neutrofil
L
SZPIK
1-2 dni
Ryc. 14.12. Schemat dojrzewania neutrofilów i monocytów. W procesie tym z komórki macierzystej krwiotworzenia CFU-
-GEMM, CFU-GM i CFU-M (odpowi ednio : colony-forming unit granulocytes, erythrocytes, monocytes and megakaryocytes; colony-
-forming unit granulocytes and macrophages; colony-forming unit macrophages)
14.2. Funkcja makrofagów i granulocytów 235
Neutrofile - najliczniejsze 14.2.2. Regulacja migracji komórek

we krwi 5 dni. z nich a pozo-
staje w kontakcie ze tak Czynniki chemotaktyczne komórki
szczególnie w do miejsca odpowiedzi zapalnej. Poprzez od-
watych. Po opuszczeniu krwi neutrofile do powiednie receptory w komórkowej czyn-
tkanek, gdzie zaledwie do 5 dni. z nich prze- nik chemotaktyczny powoduje przemieszczenie
nika przez na na niego komórki w kierunku jego
do oskrzeli lub przewodu pokarmowego. w kilka sekund po rozpo-
Powstawanie makrofagów jest bardziej znaniu czynnika chemotaktycznego neutrofil wysuwa
i dopiero w ostatnich latach poznano, kie- w kierunku swoje pseudopodia, a
dy i gdzie makrofagi w tkankach nie zaczyna
oraz jak przebiega powstawanie nowych makrofagów Do czynników chemotaktycznych
w trakcie rozwoju ontogenetycznego. Wbrew wcze- na granulocyty neutrofile) oraz (lub) na mo-
makrofagi nocyty
w wielu tkankach w wyniku fragmenty C5a i C3a uwalniane w trakcie aktywa-
samoodnawiania populacji komórek, które zasie- cji
w okresie rozwoju zarodkowego i po N-formylowane peptydy, np. N-formylometiony-
urodzeniu tylko w minimalnym stopniu loleucynofenyloalanina (FMLP), uwalniane przez
wane przez nowe makrofagi z wytwa- bakterie,
rzanych w szpiku monocytów. Pierwsze makrofagi defensyny wytwarzane przez komórki
z etapu monocytów w we i neutrofile,
rzyku zanim naczy- IL-I , TNF-a, TGF-~, a przede wszystkim CXCL8
nia oraz pierwsze komórki macierzyste (IL-8), CXCLI (GRO-a), CXCL5 (ENA-78)
krwiotworzenia (HSC - hematopoietic stem cells ). i inne cytokiny z grupy chemokin uwalniane przez
Komórki te w okolice monocyty i makrofagi 11 ),
mózgu z nich komórki mikrogleju) oraz tripeptyd prolina- glicyna- prolina uwalniany en-
naskórka w komórki Langerhan- zymatycznie z kolagenu,
sa). Nieco w powsta- czynniki takie, jak: leukotrien LTB4 i czynnik ak-
komórki EMP (erythro-myeloid precursors ), któ- (PAF) uwalniane przez ko-
re wraz z naczyniami mórki, w tym przez neutrofile,
do Z ko- chemeryna, która chemotaktycznie na ma-
mórek tych w monocyty zasiedla- krofagi i komórki dendrytyczne oraz uczestniczy
i w komórek tkanki
w makrofagi. Niektóre z tych makrofagów osteopontyna (sjaloglikoproteina 1), która
w do i proli- puje w i bierze w ich przebudo-
w trakcie odpowiedzi immunologicznej. Za- wie. Wytwarzana jest przez komórki
liczamy do nich makrofagi w naskórku (druga gene- aktywuje makrofagi oraz od-
racja komórek Langerhansa, stopniowo limfocytów Thl.
makrofagi, które do naskórka z chemotaktyczne ma wiele
ph1cach (makrofagi innych czynników: tuftsyna - tetrapeptyd
(komórki Kupfera) i (osteoklasty). w wyniku proteolizy immunoglo-
W mezodermie trzewnej (para-aor- bulin, C-reaktywne, a-trombina, kalikreina,
tic splanchnopleura) ostateczne komórki galektyny, a fragmenty Ta
HSC, które szpik. Z nich i lista czynników
wszystkie rodzaje krwinek, w tym monocyty. Szpi- chemotaktycznych, dezorien-
kowe monocyty, do chodzi o ich rzeczywiste znaczenie. Dla-
w makrofagi i w niektórych (skóra tego najefektywniejszymi czynni-
serce, jelita, trzustka) makrofagi kami tego typu CSa, LTB4 , FMLP i niektóre
Komórki te nie do samo- chemokiny.
odnawiania, w tkankach 4- 6 tygodni (w sercu Niektóre tych czynników chemo-
nawet dwa razy a taktycznie na eozynofile, np. CCLI 1 (eotak-
monocytami w szpiku. syna-1 ), CCL5 (RANTES), CCL8 (MCP-2), czynnik
a nawet na limfocyty T, np. limfo- ne do precyzyjnego rozpoznania obcych antygenów,

taktyny 11 ). np. drobnoustrojów, które do naszych tka-
Pobudzone komórki efektyw- nek, ale jednak one prezentowania im tych
niej na czynniki chemotaktyczne. Wiele tych antygenów przez komórki a w dodatku
czynników na te komórki nie tylko chemo- same limfocyty T nie skutecznej broni wo-
taktycznie, ale Tak za- bec tych intruzów.
innymi FMLP i CXCL8 (IL-8). Komórki i nie
(nieukierunkowana) komórek swoistymi mechanizmami rozpoznania obcych an-
jest jako chemokineza. Z kolei chemotak- tygenów, jednak natychmiast gotowe do przeciw-
sja ujemna (chemorepulsja, fugetaksja) polega na ru- stawienia infekcji, nawet przy braku swoistych
chu komórek w kierunku odwrotnym do i czynników Dochodzi do
czynnika. aktywacji i do fago-
cytozy.
Limfocyty T, które obce antyge-
14.2.3. Aktywacja
ny, wiele czynników. Czynniki te z jed-
W trakcie aktywacji leukocyty nej strony limfocytom B wytwarzanie
cytotoksyczne, w tym bakteriobójcze, swoistych a z drugiej strony
i rozwojowi komórki Dochodzi do drobno-
patogenów ustrojów i ewentualnie
dwie zasadnicze grupy czynników akty- to która
makrofagi: PAMP i DAMP ak- jest procesem bardzo efektywnym. Aktywowane
PRM oraz - znacznie komórki niezwykle skuteczne w niszczeniu
niej - czynniki uwalniane przez pobudzone mikroorganizmów.
komórki tuczne i limfocyty T, czyli cytokiny.
która najsilniej aktywuje makrofa-
gi, jest IFN-y - z wieloma innymi 14.3. KOOPERACJA
czynnikami IFN-y wzmaga A
innymi receptorów dla tych czynników, ale
one nieswoista jest natychmiastowa. po
aktywatorem neutrofilów jest nato- rozpoznaniu obcych drobnoustrojów uruchamiane
miast CXCL8 (IL-8) i inne cytokiny: chemokiny mechanizmy do ich eliminacji.
CXC, G-CSF i GM-CSF, a eozynofilów - eotaksyny Niemniej wyeliminowanie wielu drobno-
(CCLl 1, CCL24, CCL26), CCL3 (MIP-la), CCL5 ustrojów wymaga uruchomienia bardziej wyszuka-
(RANTES), IL-3 , IL-5, GM-CSF i czynnik ak- nych mechanizmów obronnych, którymi
limfocyty Ti B. Komórki te jednak z pew-
Czynniki przez nym Aby immunologiczna
w leukocytach ekspresji enzymów i innych maksymalnie efektywna, jest koope-
lub w ich racja nieswoistymi a swoistymi mechanizma-
funkcje cytotoksyczne. Do procesów i mechanizmów, mi Zatem nieswoista
które pobudzeniu w aktywowanych makrofa- immunologiczna nie tylko do powstrzymywa-
gach, nia infekcji i
przemiany metaboliczne, Jest procesem
fagocytoza, swoistej odpowiedzi do
bakteriobójcze, uporania z drobnoustrojami, po której pozostaje
w stosunku do komórek nowo- immunologiczna.
tworowych, Najlepszym idealnej od-
prezentacja antygenów limfocytom T, powiedzi nieswoistej ze jest kooperacja ko-
wydzielanie wielu czynników i cytokin. mórek dendrytycznych z limfocytami T. Innym przy-
Proces aktywacji jest jednym z jest aktywacja Antyge-
i swoistych i nieswo- ny bakteryjne, do których przyczepione aktywne
istych mechanizmów odpowiedzi immunologicznej. tego znacznie bardziej immuno-
Co prawda limfocyty T w TCR zdol- genne. Na trzech
14.4. Fagocytoza i mechanizmy komórek 237
C3d do lizozymu jaja kurzego wzmaga nawet obecne powszechnie na naszych komórkach i prze-
krotnie wytwarzanie przeciw lizozymo- makrofagom „nie jedz mnie", czyli
wi przez limfocyty B. Z kolei bakterii one na makrofagach
przez je wybitnie wzmaga z receptorem SIRPa (signal-regulatory protein). Na
ich 14.4). komórkach apoptozie
Nieswoista faza odpowiedzi i1mnunologicznej natomiast ,jedz mnie", do któ-
na to, czy aktywowana na- rych fosfatydyloseryna i kalretikulina.
komórkowa, czy humoralna. Zjawisko fagocytozy po raz pierwszy rosyjski zoolog
W bakteriami gramujemnymi komórki Ilja Miecznikow. Swoich obserwacji
dendrytyczne i makrofagi pobudzane przez LPS w Messynie na Sycylii. Pewnego dnia Ilja Miecznikow obser-
do wytwarzania IL-12 - cytokiny na po- pod mikroskopem larwy rozgwiazd. W jednej z tych larw
niezidentyfikowanymi wówczas komór-
wstawanie limfocytów Thl. Poprzez cytokiny
kami. Przez mu organizm
nie IFN-y) wydzielane przez te komórki ak- larwy chce intruza. tak jest, to te same
tywowane makrofagi, a limfocyty B pobudzane komórki w stanie organizmu przed innymi intruzami,
do wytwarzania w tym czynnikami Aby w przekona-
i w fagocytozie . Z kolei w przebie- niu, obse1wacja ta nie jest przypadkowa, natychmiast
gu niektórych indukowane do ogrodu, w którym przybrana choinka.
kilka kolców i na w poszukiwaniu larw
jest wytwarzanie IL-6, która inicjuje wytwarzanie
rozgwiazd. Po wbiciu kolców do rana na re-
IL-4; ta z kolei auto- i parakrynowo na po- zultat. dnia ponownie pod mikroskopem lar-
wstawanie komórek Th2. W efekcie pod wy rozgwiazd. To co go w przekonaniu,
IL-4, IL-5, IL-6 oraz IL-13 limfocyty B obce jest w tajemniczy sposób rozpoznawane przez komórki
wytwarzanie IgE. Cytokiny te na je Ilia Miecznikow nie
powstawanie oraz eozynofilów, bazofilów medycznego, ale przez przypadek mu do rozprawa inne-
go badacza. on zapalenie jako w trak-
i komórek tucznych. W grzybiczych ko-
cie której dochodzi do rozszerzenia naczyó i wychodzenia z nich
mórki dendrytyczne aktywowane przez 1 po- komórek. Tym razem Miecznikow pewien swojej teorii
budzone do wydzielania IL-23, która - zapalenie do tkanek komórek, które wkrótce
wzmaga limfocytów Thl 7. nazwane fagocytami. Miecznikow nie
same z siebie zazwyczaj teoriom innego badacza, patologa tamtych
szkodliwe dla drobnoustrojów. Ich rola sprowadza czasów - Rudolfa Virchowa, który zada-
niem leukocytów jest roznoszenie bakterii po organizmie.
jednak do rozpoznawania i „oznaczania" struk-
tur, które skutecznie zniszczone przez fagocytozie i ko-
mechanizmy nieswoiste z i im- mórki pochodzenia, znaczenie dla
munofagocytozy. Cytokiny wydzielane w tym czasie naszego organizmu ma fagocytoza drob-
przez limfocyty Th jeszcze bardziej komór- noustrojów. Jest ona do ich zabicia po
ki do fagocytozy, na czeniu fagosomu i lizosomu pierwotnego w fagoli-
ne wytwarzanie przez hepa- zosom. Proces ten jest wspomagany przez
tocyty i makrofagi. opsoniny. Neutrofil potrafi w kilku
minut nawet bakterii.
do fagocytozy jest rozpoznanie i
14.4. FAGOCYTOZA I MECHANIZMY zanie przez lub komórki,
KOMÓREK która ma ulec fagocytozie, i otoczeniu jej swymi wy-
pustkami cytoplazmatycznymi. Komórka - po-
Fagocytoza to proces komórkowy na przez odpowiednie receptory - albo
(endocytozie) mikroorgani- struktu1y w bakterii,
zmów i innych komórek. Autofagocytoza natomiast albo pewne czynniki bakte-
to niszczenie przez komórki jej uszkodzo- i Taki proces
nych i i organelli. nia fagocytozy nazywamy
szymi komórkami zdolnymi do fagocytozy, czyli ko- niejszymi opsoninami i
mórkami neutrofile, makrofagi (w mniej- ki dla których komórka ma
szym stopniu monocyty) i komórki dendrytyczne. na swojej powierzchni odpowiednie receptory,
Specjalnym zabezpieczeniem przed sfagocyto- a indukowana przez nie fagocytoza jest
waniem komórek CD4 7 jako immunofagocytoza (ryc. 14.13).
lizosom
pierwotny lizosom
pierwotny
A B C
Ryc. 14.13. Immunofagocytoza

(A do F - kolejne etapy)
14.4.1. RECEPTORY 14.4.1.1.1. Receptory dla fragmentu Fe klasy lgG
W FAGOCYTOZIE klasy IgG najefektywniejszymi

opsoninami. Indukowana przez nie fagocytoza zale-
14.4.1.1. Receptory dla fragmentu Fe od na komórkach receptorów
receptorów dla fragmentu Fe przeciw- dla fragmentu Fe IgG. trzy zasadnicze typy
(FcR) nie tylko indukowanie fago- tych receptorów: FcyRI, FcyRII, FcyRIII oraz kilka
cytozy, ale aktywacja komórki, np. do cy- podtypów (tab. 14.6, ryc. 14.15). Wszystkie
komórkowej od przeciw- do nadrodziny Ig-podobnych i se-
(ADCC). FcR w aktywacji
w swej
sekwencje ITAM (immunoreceptor tyrosine-based
activation motifs). Sekwencje ITAM
w cytoplazmatycznym odcinku samego
receptora (np. w FcyRIIA), w podjednostkach
wraz z receptorem F cR kompleks prze-
(np. podjednostki y lub FcyRI
i w FcyRIIIA; patrz
Po ligandów przez F cR i po ich agre-
gacji sekwencje ITAM fosforylacji, co
z kinaz tyrozynowych (ryc.
14.14).
FcR nie
na takie, które w ogóle nie
na komórek i na
poprzez immunoglobuliny, i takie, które
(np. FcyRIIB). Te ostatnie
Ryc. 14.14. Przekazywanie przez re-
w sekwen- ceptory dla fragmentu Fe lgG. twory owalne
cje ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibition domeny immunoglobulinopodobne. Pro-
motifs). odcinki
FcyRI FcyRII FcyRII I FcyRIV FceRI
wmO]wm
wn1~
Ryc. 14.15. Niektóre receptory dla fragmentu Fe Poziome ciemne kreski w FcyRIIIA i FcyRI most-
ki dwusiarczkowe y. Linia przy FcyRIIIB oznacza z glikozylofosfatydyloinozytolu
kwencje w ces ten nie indukuje reakcji zapalnej.

y FcyRI ma nich Ponadto, FcyRIIB hamuje ADCC, wydziela-
powinowactwo do IgG i wolne przeciwnie cytokin i reakcje alergiczne.
FcyRII i FcyRIII mniejsze powinowac- FcyRIIIA jest najwazme1szym receptorem
two i tylko IgG z antygenem. FcyRI w ADCC i jest homologiem my-
konstytutywnie na monocytach i makrofa- siego FcyRIV. Z receptorem tym jest para
gach, a na neutrofilach pojawia dopiero w wyniku to dwa y,
aktywacji, np. interferonem y . cuchy y i lub dwa one identyczne
FcyRII jest najpowszechniej z w kompleksu CD3.
receptorem dla IgG. Obecny jest na y w FcyRI i FccRI
krwinek z komórek NK. (ryc. 14.15) i w FcyRII.
trzy zasadnicze odmiany tego receptora: FcyRIIA, FcyRIIIB na neutrofilach,
FcyRIIB, FcyRIIC kodowane przez trzy geny. a jego jest umocowanie
A i C bardzo do siebie podobne i na mo- w komórkowej poprzez z glikozylo-
nocytach, makrofagach i neutrofilach, a odmiana B fosfatydyloinozytolu.
na wszystkich leukocytach z IgG i
limfocytów T i komórek NK, a na makrofa- ne obce lub komórki, np. bakterie, powo-
gach i komórkach tucznych. FcyRIIB te, które bez
na limfocytach B przekazuje limfocytowi B nie przez makrofagi
supresyjny. Mechanizm ten jest odpowiedzialny za i granulocyty, po
zwrotne hamowanie odpowiedzi humoralnej przez przez komórki i fagocytozie.
zawarte w wolnych kompleksach an- Komórki nie w tym wypadku fago-
(ryc. 12.7). FcyRIIB obecny cytowanych ale fragmenty F c
na komórkach zatokowych nych z nimi Unikatowe ma
i na makrofagach uczestniczy FcyRIIIB na neutrofilach. Oprócz
w usuwaniu kompleksów immunologicznych. nia fragmentu F c IgG on
temu, przekazuje on ak- bez poprzez obecne w nim
komórek te kompleksy, pro- i oligosacharydy, z pewnymi
Tabela 14.6. Receptory dla fragmentu Fe na komórkach

CD W st owanie
FcyRI CD64 monomer monocyty, makrofagi, komórki dendrytyczne oraz neutrofile i eozynofile -
w wyniku aktywacji
FcyRII CD32 w kompleksach monocyty, makrofagi, komórki dendrytyczne, neutrofile, krwi,
limfocyty B, eozynofile
FcyRIIIA CD16a w kompleksach makrofagi, neutrofile, komórki dendrytyczne, komórki NK, eozynofile, komórki
tuczne, limfocyty Ty8
FcyRIIIB CD16b monomer monocyty, makrofagi, neutrofile
A lgG
8
krew matki
A (p
krew
[p y
lgG
.,-( komórkowa komórkowa J-<

5ó) y e5-
[p /
syncytiotrofoblast
FcRn
endosom
fd)~ I
endosom FcRn lizosom
)
komórka
naczynia \~
lgG ~
Ryc. 14.16. Funkcja noworodkowego receptora dla lgG (FcRn). A . Porcja osocza krwi matczynej ulega pinocytozie wraz z zawartymi
w niej lgG. W endosomu (6,0- 6,5 pH) FcRn lgG, je przed W fizjologicznym pH
(7,4) lgG zostaje uwolniona do naczy11 B. Komórki pinocytozy osocze z zawartymi
w niej W endosomach przy niskim pH (6,0- 6,5) FcRn IgG i na rycinie je przed
one ponownie do naczynia, gdzie przy fizjologicznym pH (7,4) FcRn uwalnia IgG.
które nie przez FcRn (zaznaczone jako do lizosomów, gdzie degradacji
lektynami na niektórych bakteriach. w regulacji IgG w surowicy

Prowadzi to do fagocytozy. osób Receptor ten znajduje in-
Oprócz wymienionych FcR nymi na komórkach komórkach
w regulacji odpowiedzi immuno- kowych kanalików nerkowych i komórkach
logicznej, prezentacji antygenów, a po jelitowego oraz hepatocytach. Komórki
kompleksów immunologicznych wydzie- nieustannie w procesie pinocytozy niewiel-
lenie z neutrofilów, monocytów i krwi me- kie z Wiele
diatorów reakcji zapalnej, np. IL-1, IL-6 i TNF-a. w ten sposób ulega degradacji, natomiast IgG
Ponadto, receptory te je komór- chronione w wyniku asocjacji z FcRn i do
kom do ADCC. Silnym stymulatorem eks- F cRn
presji FcyR jest IFN-y. dem albuminy (ryc. 14.16B).
FcyR jest noworodkowy recep- jednak w pewnych, na
tor dla IgG - FcRn u w rzadkich sytuacjach FcyR wrota-
na odpowiedzialny za mi makrofagów. Wydaje niektóre
matczynych IgG i ich transport przez do krwi wirnsy
(ryc. 14.16A). Te biernie nabyte matczyne do makrofagów.
IgG elementem odpowiedzi przeciwza- Negatywna rola FcyR
noworodka. Co ciekawe, receptor ten przy- w tych chorobach autoimmunizacyjnych, w których
pomina bardziej MHC klasy I przeciw komórkom organi-
receptory FcR. Zbudowany jest z zmu je i niszczenie tych komó-
a (podobnego do a MHC kla- rek za FcyR komórek
sy I) i ~2-mikroglobuliny (ryc. 14.17A). F cRn bierze
FctRI, czyli receptor o powinowactwie do

A B Fe IgE, na komórkach tucznych i na bazofi-
plgR
lach, ale komórkach Langerhansa i eozynofilach.
Zbudowany jest zazwyczaj z czterech a,
i dwóch y. wolne IgE. Z gdy ulokowa-
ne na powierzchni wymienionych komórek IgE
z antygenem, np. alergenem, FctRI indukuje
uwolnienie z komórek tucznych i bazofilów media-
torów reakcji alergicznej 19.1.3). FccRI
na eozynofilach, podobnie jak FccRII, nadaje tym ko-
mórkom zabijania niektórych np.
przywr Schistosoma przez IgE.
FctRII (CD23), powinowactwo do
Fe IgE, na limfocytach Bi T, eozynofilach,
monocytach, makrofagach, komórkach dendrytycz-
nych i krwi. F ccRII odznacza tak
- odcinek
na komórki i odcinek w cyto-
plazmie (ryc. 14.18). Fragment
CD23 IgE) ma charakter lektyny.
Ryc. 14.17. Schemat budowy: (A) receptora FcRn, który trans- F ccRII
portuje przez komórki klasy lgG, (B) IgE, ale nie jest to
receptora dla polimerycznych form immunoglobulin (plgR) , prawdopodobnie jego W wyniku
który transportuj e dimery lgA w jelita do
proteolizy on uwalniany w formie rozpusz-
jego
czalnej do Co ciekawe, sam FccRII ma
autoproteolityczne. FccRII
14.4.1.1.2. Inne receptory dla fragmentu Fe na powierzchni limfocytów B wzmaga
FcyR nie jedynymi receptorami komórkowymi dla klas an-
fragmentu Fe Na komórkach tygenów przez IgE.
ka bowiem receptory dla immunoglobulin
wszystkich klas, tylko FcyR tak wybitny
w procesie fagocytozy.
FcaRI (CD89) jest receptorem dla obu podklas IgA.
na powierzchni wszystkich komórek pocho-
dzenia szpikowego. Jego produk-
ty bakteryjne oraz cytokiny prozapalne, a
TGF-~ i IFN-y. Receptor ten przede wszystkim
IgA w kompleksach immunologicznych i uczestni-
czy w ich fagocytozie. Ponadto
w ADCC w wykonaniu makrofagów, eozynofilów
i neutrofilów. Proces ten jest szczególnie efektywny
w produktów aktywacji C3b/
iC3b. Pobudzenie FcaRI na powierzchni neutrofilów
prowadzi do uwolnienia ziaren
swoistych i lizozym oraz
do wytwarzania cytokin, takich jak IL-1 i CXCL8
komórkowa
(IL-8). FcaRI na powierzchni eozynofilów uczestniczy
w ADCC i uwalnianiu z tych komórek substancji tok-
sycznych w odpowiedzi przeciw cytoplazma
Fca/µR (CD351) IgA oraz IgM.

je na limfocytów B oraz na makrofagach
i uczestniczy w fagocytozie drobnoustrojów. Ryc. 14.18. Schemat budowy FccRII (CD23)
dwie odmiany tego receptora: FccRIIa i FccRllb.

Pierwszy tylko na limfocytach B, a drugi na mo-
nocytach i eozynofilach oraz na limfocytach B pobudzonych
przez IL-4. one w odcinku
FccRilb obecny na monocytach, makrofagach, eozynofilach
i krwi uczestniczy razem z lgE w ADCC przeciw nie- bakterie
którym
neutrofil
FcµR selektywnie IgM i wy- komórki
na limfocytach B, Ti komórkach NK.
receptora dla fragmentu Fe
jest receptor dla polimerycznych form
immunoglobulin (plgR) (ryc. 14.17B) obecny
nie na podstawnej i bocznej powierzchni komórek
który przenosi IgA i IgM poprzez
te komórki w drodze transcytozy na do
jelita 15).
Receptory dla fragmentu Fe wszystkich klas prze- nici DNA
na spoczynkowych uwalniane przez
neutrofil
limfocytach B, natomiast na limfocytach T
one na dopiero po aktywacji.
Ryc. 14.19. Uwalnianie nici DNA przez neutrofile i tworzenie
14.4.1.2. Receptory dla neutrofilów w trakcie odpowie-
dzi przeciwbakteryjnej
receptorów dla naj-
znaczenie w fagocytozie przypada CRI
i CR3 13.5). (ryc. 14.19). Znane jako
neutrofilowe (neutrophil extracellular
traps - NET). Unieruchomione w ten sposób mikro-
14.5. MECHANIZMY ZABIJANIA organizmy, a grzyby, zbyt by
DROBNOUSTROJÓW PRZEZ KOMÓRKI sfagocytowane, niszczone przez zawarte w ziar-
I INNE KOMÓRKI nach neutrofilów czynniki bakterio- i grzybo-
bójcze, wydzielane w procesie egzocytozy wraz z ich
Komórki (fagocyty) kilkoma mecha- genetycznym. DNA wyrzucany w tym
nizmami zabijania drobnoustrojów i procesie pochodzi z iw tego pro-
niektóre zabijane w wyniku cesu dochodzi do apoptozy neutrofila, którego
degranulacji leukocytów (tak dzieje w wypadku w tym mechanizmie obronnym do
patogenów, jak na larw robaków kamikaze. Tym bardziej , przed zdolny
niszczonych przez eozynofile), to jednak podsta- jest jeszcze do fagocytozy. Niektóre bakterie
wowy mechanizm zabijania mikroorganizmów W analogicznym procesie
polega na fagocytozie i zniszczeniu neutrofile i eozynofile w tym samym celu
mórkowym. Fagosomy wraz z drob- swego DNA mitochondrialnego i nie
noustrojami fuzji z odpowiednimi ziarnami to z ich Niektóre wydzielane ziarna neutro-
leukocytów. Dochodzi wówczas do tak zwanej de- filów w przez makrofagi, któ-
granulacji Drobnoustroje re temu dodatkowemu uzbrojeniu skuteczniej
zabijane wówczas w wyniku mechani- drobnoustroje.
zmów tlenowych lub pozatlenowych.
komórki
14.5.1. Mechanizmy tlenowe
drobnoustroje, np. poprzez wytwarzanie czynników
takich, jak np. defensyny, katelicydyny i lektyny typu Fagocytoza drobnoustrojów w kilku sekund
C z rodziny REGIII (patrz w komórkach pobudzenie proce-
W pewnych sytuacjach pobudzone neutrofile, sów oddechowych i powstanie reaktywnych utlenia-
a eozynofile i makrofagi z siebie nici czy, do których zarówno toksyczne
DNA, które jak drobnoustroje tlenowe, jak i utlenowane halogenki.
14. 5. Mechanizmy zabijania drobnoustrojów przez komórki i inne komórki 243
Przemiany w komórkach su oksydazy NADPH (ryc. 14.20). Enzym ten, gene-

neutrofilach), do powstania 0 2·- , inicjuje powstanie wszystkich innych re-
wymienionych w uprosz- aktywnych form tlenu. Kompleks oksydazy NADPH
czeniu w sposób: z W nieaktywowanych
1. aktywacja oksydazy NADPH fagocytach kompleks ten jest niejako „rozbrojony" -
kompleksem elektrony, poszczególne podjednostki od siebie oddzielone,
innymi cytochrom b 558 • czemu nie ma w komórce takiej
2. Oksydaza NADPH katalizuje powstanie anionorod- przez przypadek zostanie wytwarzanie
nika ponadtlenkowego 0 2•- w wyniku przemiesz- niebezpiecznych form tlenu. Podjednostki p22PHox
czenia elektronu z NADPH na tlen i gp9 l PHox (PHOX - phagocyte oxidase) cy-
>2 o·-2 + ADP + H + tochrom b 558 , który znajduje w ziaren
2 0 2 + ADPH ok~ydaza DPH
swoistych, wydzielniczych (patrz oraz w
3. W wyniku dysmutacji spontanicznej lub katalizo- nie komórkowej. Do tego dimeru trimer
wanej przez powstaje zbudowany z p47PHox, p4QPHox i p67PHox_ Trimer
z anionorodnika ponadtlenkowego nadtlenek wo- ten znajduje w cytoplazmie w formie nieaktyw-
doru (HP 2): nej , ale w wyniku fosforylacji z
d~~mu102a ponad1lenkowa cytoszkieletu, które aktywnie go do
cytochromu b 558 • Ostatnim etapem aktywacji oksyda-
Hp 2 jest redukowana do 0 2 zy jest GTPazy RAC-2 , która bezpo-
i HP przez aktywuje do wytwarzania 0 2 ·- . Po
4. Z jonów rodniki sfagocytowaniu drobnoustrojów ten kompleks
hydroksylowe ("OH): wbudowywany jest w fagocytarne-
go, w którym cytochrom b 558 formuje kanalik trans-
elektrony wytworzone przez na
5. W reakcji katalizowanej przez atomy tlenu w fagosomie. W tym me-
powstaje kwas podchlorawy: chanizmie do fagosomu wstrzykiwanych jest od 1 do
H 2Q + ci- mie loperoksydaza ) HOCl + oH- 4 moli/litr anionorodników ponadtlenkowych.
2
Oksydaza NADPH jest enzymem elektro-
6. W wyniku reakcji kwasu podchlorawego z amina- ny, które selektywnie transportowane (bez proto-
mi chloraminy. nów) do fagolizosomu, którego wynosi
etapem w wytwarzaniu reaktyw- 0,2 µm 3 • do poj edynczego fagolizosomu 1- 2
nych form tlenu jest utworzenie aktywnego komplek- femtomole 0 2 ·- , co odpowiada 5- 10 x 108 elektronom trans-
p4? PHOX
p4 QPHOX
/ -----.
@ o-G~ Ac-11 202 + NADPH \ NADP++ H+
____. p4oPhox
fosforylacja
PHOX
40
Ryc. 14.20. Schemat powstawania kom-
pleksu oksydazy NAD PH
portowanym przez µ2 fagolizosomu. Taki nizmów, wielokomórkowych i komórek

elektryczny zmienia elektryczny fagolizosomal- nowotworowych odgrywa w wielu innych zjawi-
nej o ponad 1O tys. woltów!
skach biologicznych: innymi zmniejsza na-
reaktywnych form tlenu w fa- reguluje funk-
golizosomie. one toksyczne nie tylko wobec bak- cje neuronów. NO powstaje w reakcji zainicjowanej
terii, ale grzybów, a nawet komó- przez tlenku azotu z L-argininy, tle-
rek nowotworowych. Do najaktywniejszych nu (0 2) , NADPH i tetrahydrobiopteryny.
rodnik hydroksylowy i tlen singletowy. Nadtlenek sam tlenek azotu jest aktywnym czyn-
wodoru jest mniej reaktywny i szybko unieczynnia- nikiem bakteriobójczym, to z tlenem tworzy
ny. jednak, bierze on w zabijaniu znacznie aktywniejszy dwutlenek azotu. Wraz z anionem
przez ludzkie neutrofile niektórych intruzów, np. larw ponadtlenkowym tworzy peroksyazotyny (ONOO-).
Trichinella spiralis. Reaktywne formy tlenu, które Tlenek azotu powstaje w wyniku pobudzenia
z fagolizosomu, po- w neutrofilach, a w wielu poza
tencjalnie toksyczne dla samej komórki dem np. w komórkach
i mutagenne dla komórek i komórkach nerwowych czynno-
Dlatego one unieczynniane przez enzymy: dysmu- naszego organizmu. Inhibitorem syntezy NO
glutationo- glikokortykosteroidy, IL-4 i TGF-~.
i tioredoksyny.
Mieloperoksydaza zawarta jest w ziarnach azuro- 14.5.2. Mechanizmy pozatlenowe czynniki
filnych (patrz neutrofilów i monocytów. Brakjej
w nich
jednak w makrofagach. Dlatego tlenowe bakteriobój-
cze mechanizmy makrofagów raczej od reak- Komórki wiele zdol-
tywnych form tlenu od utlenowanych halogenków. nych do zabicia mikroorganizmów. z tych
sam kwas podchlorawy ma magazynowana jest w charakterystycznych ziar-
bakteriobójcze, to jednak niektóre z chloramin nach. Szczególnie bogaty zestaw ziaren neutro-
w dalszych reakcjach bar- file. w promielocytach)
dziej toksyczne i prawdopodobnie najefektyw- ziarna lizosomy i jako ziar-
niejszymi czynnikami bakteriobójczymi wytwa- na azurofilne (czyli pierwotne). W metamielocytach
rzanymi przez neutrofile. ziarna swoiste (czyli wtórne). W
pod mieloperok- neutrofilach ziarna
sydazy, niedobór tego enzymu jest szczególnie
relatywnie (1 na 2000 osób), a zy. Wreszcie ostatni typ ziaren neutrofilów to ziarna
klinicznie prawie bezobjawowy. Znacznie rzadsze, wydzielnicze (tab. 14.7). Zanim na bakteria
ale niedobór niedobo- zostanie przez fagocyty, zostaje ona bar-
ry poszczególnych podjednostek oksydazy NADPH dzo i ze wszystkich stron otoczona wypustkami
(p47, p67, p22 i gp91), tych komórek. temu wraz z mikroorganizmem
choroby ziarniniakowej 21 .1.6.2). do fagosomu dostaje niewielka poza-
Zamiast mieloperoksydazy eozynofile zawie- komórkowego. Zaledwie w kilka sekund po sfagocy-
która jonów brom- towaniu ziarna fagocytów z fagosomem
kowych (Br-) jako substratu, wytwarza kwas mikroorganizmy.
podbromawy (HOBr). Kwas ten reaguje z H20 2, co niewielkiej fagosomu uwol-
prowadzi do powstania tlenu singletowego, którego nionych z ziaren bardzo
raczej nie w stanie neutrofile. Ponadto, w przestrzeni (niektóre
HOBr ma sam bakteriobójcze, tych jednak wydzielane do
a z aminami, tok- ska). Mechanizmy te komórkom
syczne bromaminy. zabicie mikroorganizmów, których fagocytoza nie sty-
Efektywnym induktorem powstawania reaktyw- muluje syntezy reaktywnych form tlenu. Bardzo
nych form tlenu w makrofagach jest IFN-y wspoma- substancji przeciwbakteryjnych jest ich
gany przez IL-4. Ponadto, IFN-y indukuje w makro- Razem one niekiedy
fagach, wraz z TNF-a, IL-lP i LPS, wytwarzanie razy silniejszy efekt samodzielnie. wy-
tlenku azotu (NO). NO jest bardzo media- nika to z tego, poszczególne i peptydy
torem, który oprócz w zabijaniu mikroorga- w mechanizmach. Ponadto niektóre
Tabela 14.7. Niektóre czynniki zawarte w macierzy ziaren neutrofilów
Ziarna azurofilne Ziarna swoiste Ziarna Ziarna wydzielnicze

Azurocydyna Kolagenaza Acetylotransferaza Fosfataza zasadowa
BPI P2-mikroglobulina osocza, np. albumina
Defensyny p2-mikroglobulina
Katepsyny Histaminaza Lizozym
Lizozym Lizozym
Elastaza Laktoferyna
Sjalidaza Aktywator plazminogenu
Mieloperoksydaza B 12
Proteinaza 3 Sjalidaza
P-glicerofosfataza Heparanaza
mukopolisacharyd Properdyna
a 1-antytrypsyna Katelicydyna hCAP 18
a 1-mannozydaza Pentraksyna 3
P-glukuronidaza
N-acetylo-P-glukozaminidaza
bakteryjne, 14.5.2.1. Defensyny

nie procesu destrukcyjnego innym Niektóre Defensyny do grupy kationowych
komórek w zabijaniu mi- jako antybiotyki peptydowe albo pepty-
kroorganizmów podane w tabeli 14.8. dy antymikrobowe.
Pie1wsze antybiotyki peptydowe, jako pep-
Tabela 14.8. Niektóre z ziarnami komórek tydy przeciwmikrobowe lub peptydy kationowe, do których
w zabijaniu mikroorganizmów innymi defensyny oraz katelicydyna odkryto na
Neutrofile Eozynofile Monocyty/ lat XX wieku, gdy próbowano
makrofagi mechanizmy niezmiernie efektywnej obrony zra-
Lizozym + + + nionych i ropuch w wilgotnym
Elastaza bakterii, pierwotniaków, grzybów i Zaobserwowano,
+ +
wkrótce po zranieniu w ich skórze rozpoczyna wytwarzanie
Kolagenaza + +
substancji drobnoustroje, które nazwano
Katepsyna G + +
magaininami. Potem do tej grupy
Proteinaza 3 + + inne substancje przeciwmikrobowe, u wielu odle-
Lipazy + + + ewolucyjnie gatunków, np. cekropiny (sarkotoksyny) obecne
Fosfolipazy + + + w hemolimfie ciem, tachyplezyny obecne u krabów, a tioniny
Lizo fosfolipazy + + + u Po znalezieniu podobnych substancji u
DNaza + + + peptyd przeciwmikrobowy i tchawiczy peptyd przeciwmikrobo-
Polisacharydazy + + + wy) oraz u innych ssaków antybiotyki peptydowe
Sulfatazy + + za jeden z najstarszych mechanizmów obronnych,
Mieloperoksydaza + zachowany ewolucyjnie we wszystkich organizmach wielokomór-
Peroksydaza kowych . Przez setki milionów lat ewolucji do
Cytochrom G245 + + je genów, których poznano setki.
Fosfatazy + + z przyczyn tej ogromnej genów jest to, ich me-
chanizm przeciwmikrobowego jest niezmiernie uniwer-
BPI +
salny. Zazwyczaj nie rozwija na ich
Azurocydyna +
peptydy te nie tylko ale
Laktoferyna + dodatkowo bakterie na klasyczne antybiotyki , wobec
Defensyny + + których W od klasycznych an-
Baktenycyny + tybiotyków, (uwalnianie LPS z za-
+ bitych bakterii), defensyny endotoksyny bakteryjne.
zasadowe
kationowe + + U ludzi zidentyfikowano defensyn,
eozynofilów które w od w budowie dzieli na
Neurotoksyna + + dwie grupy: defensyny a (DEFA - defensin alpha)
eoz nofilów i p (DEFB - defensin beta) (tab. 14.9). Do bardzo
DE FEN SYNY
DEFENSYNY a DEFENSYNY f3
HNP-1
l
HD5
l
HBD1 HBD2
l
HNP-2
HNP-3
HNP-4
HD6
/
1 ziarna azurofilne
skóra
(keratynocyty)
oskrzela
neutrofil
ziarna (szyjka macicy)
defensyny a
(HD5, HD6)
jelito
Ryc. 14.21. Rodzaje ludzkich defensyn oraz miejsca ich wytwarzania
podobnie peptydowych substancji prze- Defensyny neutrofilów 30% za-

ciwbakteryjnych katelicydyny oraz ziaren azuro:filnych. one zdolne
ubikwicydyna. DEF Al-4 znane jako HNP- do zabicia wielu rodzajów bakterii gramdodatnich,
1, -2, -3 i -4 (human neutrophil peptides), a wytwarza- bakterii gramujemnych, grzybów, a wirnsów
ne przez komórki Panetha w kryptach jelita cienkiego otoczki oraz komórek nowotworowych.
DEFA5 i 6 jako HD5 i HD6 (human defensins) albo W trakcie fagocytozy niewielkie ich uwalniane
kryptydyny. Komórki wielu do ale w tkankowych
defensyny ~' jako HBD (hu- inaktywacji.
man~ defensins) (ryc. 14.21). U zidentyfio-
wano ich 30. Defensyny wiele chemotaktyczne
funkcji , które innymi (ryc. 14.22): przeciwmikrobowe na komórki dendrytyczne
i limfocyty T
przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze
i
hamowanie
chemotaktyczne, fibrynolizy
/ / w gojeniu
wytwarzania niektórych chemokin / ran
(CXCL8), DEFENSYNY
aktywacji
degranulacja / / aktywacja
hamowanie wytwarzania glikokortykosteroidów, komórek
wzmaganie proliferacji limfocytów, tucznych
i LPS oraz innych toksyn

bakteryjnych, zahamowanie aktywacja
wytwarzania
hamowanie :fibrynolizy, glikokortykosteroidów makrofagów
komórek tucznych,
przeciwnowotworowe. Ryc. 14.22. funkcje defensyn
14. 5. Mechanizmy zabijania drobnoustrojów przez komórki i inne komórki 24 7
Tabela 14.9. Niektóre defensyny u ludzi

Defensyny Komórki Ekspresja
Defensyny a DEFAl neutrofile, komórki Panetha, konstytutywna
DEFA2 neutrofile, komórki Panetha,
DEFA6 komórki Panetha, macicy
Defensyny DEFBl indukowana przez:
DEFB2 keratynocyty LPS, IFN-y, TNF-a, IL-1~, IL-22, TLR
DEFB3 keratynocyty (DEFB 1 wydzielana konstytutywnie)
DEFB4
DEFB5
DEFB6
DEFB7
DEFBS
DEFB18 trzustka
DEFB31 jelito cienkie
Mechanizm antybiotyków peptydowych wobec wielu bakterii

polega na uszkadzaniu i wytwarzaniu w i grzybów i próbowano je u ludzi.
nie komórkowej zabijanych mikroorganizmów (ryc.
14.23). Efekt ten wynika innymi z kationo- 14.5.2.2. Czynnik bakteriobójczy
wej natury tych peptydów, (BPI)
z ujemnie bakterii. BPI (bactericidal/permeability increasing factor) jest
Obok przeciwmikrobowego defensyny kationowym, bogatym w
wiele innych Na w ziarnach azurofilnych neutrofilów
defensyny silnymi czynnikami chemotaktycz- ka i w mniejszych w monocytach, eozy-
nymi dla komórek dendrytycznych i limfocytów T. nofilach i komórkach Jest jednym
Receptorem dla nich na tych komórkach jest CCR6 z najefektywniejszych ssaków, chodzi
- receptor dla chemokin. Zaobserwowano o bakteriobójcze. Pod budo-
niektóre chemokiny bakte- wy przypomina ono LPS.
riobójcze wobec E. coli oraz Listeria monocytogenes BPI na wiele bakterii gramuje1m1ych,
i pod tym defensyny. Defen- dzy innymi na Escherichia coli i Salmonella
syny wytwarzanie wielu cytokin prozapal- Nie natomiast na bakterie gramdodatnie
nych - np. IL-1, CXCL8 (IL-8), TNF-a - przez ma- i grzyby. on z
krofagi i komórki tuczne i z tego zaliczane bakterii i jej dla
do alarmin, jako hydrofobowych, np. niektórych antybiotyków. Akty-
o Zalicza do nich wuje ponadto bakteryjne enzymy fosfo-
katetelicydyny i Defensyny lipidy i peptydoglikany, np. A2
bakterii
Ryc. 14.23. Mechanizm wytwarzania w komórkowej jako bakteriobójczego defensyn

w a podatne na lizozymu. Lizozym rów-

A2 • BPI hamuje oddychanie swe funkcje bakteriobójcze na dro-
E. coli o 90% w 20 minut. dze mechanizmów nieenzymatycznych.
z BPI jest
nie i neutralizacja LPS. temu BPI drastycznie 14.5.2.5. Inne czynniki
zmniejsza endotoksyny bakteryjnej i zapo- Laktoferyna jest po raz pierw-
biega septycznego. szy w mleku kobiet, czemu
próby stosowania BPI u ludzi. Jest ona bardzo podobna do transferyny i
zo z 250-krotnie od niej powinowactwem.
14.5.2.3. Katepsyna G w swoistych ziarnach neutrofilów,
Katepsyna G jest podob- ale w osoczu, nasieniu i
nie jak BPI, w ziarnach azurofilnych neutrofilów wydzielinach ona bak-
a w mniejszych w ludz- teriostatycznie, jony Fe +, które
3
kich monocytach i komórkach tucznych. Zabija ona do bakterii. Oprócz tego bakteriobójczo
bakterie gramdodatnie, np. Staphylococcus aureus, na niektóre bakterie, a hamuje wzrost pewnych
Streptococcus foecalis i niektóre bakterie gramujemne grzybów. Jak na niektóre bakterie, np. Borde-
oraz grzyby. niektóre bakterie na tella p ertussis, poprzez lak-
lizozym i synergistycznie z na E. coli. toferyny z jonami
Katepsyna G jest do ela- Azurocydyna zawarta w ziarnach azu-
stazy neutrofilów, azurocydyny i granzymów limfocy- rofilnych neutrofilów jest do
tów Tc, niekiedy mianem serprocydyn. elastazy i katepsyny G neutrofilów, ale nie wykazu-
enzymatyczna katepsyny G nie wydaje proteolitycznej . Zabija ona niektóre
jednak konieczna do bakteriobójczego bakterie i grzyby, a jest czynnikiem chemotak-
i grzybobójczego, zablokowanie jej tycznym dla monocytów.
enzymatycznych nie znosi tego Wiele ob- Katelicydyny, zwane katelinami,
serwacji wskazuje, katepsyna G, podobnie jak inne peptydami kationowymi o podobnym do
peptydy o bakteriobójczych, defensyn. U dotychczas zidentyfikowano
chemotaktycznie na monocyty i limfocyty. tylko - LL-37 bak-
teriobójcze. Ludzka katelina wytwarzana jest przez
14.5.2.4. Lizozym neutrofile, które w ziarnach swoistych
Lizozym odkryty na lat dwudziestych (w postaci propeptydu hCAP-18), przez komór-
XX wieku przez Aleksandra Fleminga, ki przewód pokarmowy,
penicyliny i laureata Nagrody Nobla. Fle- drogi oddechowe i oraz przez ke-
ming odkrytemu czynnikowi ratynocyty. ona kolejne neutrofile, ale bie-
lizozym, jego lityczne rze w gojeniu ran.
w stosunku do bakterii. do tego odkrycia Kalprotektyna jest cytoplazmatycz-
wydzielina z nosa dodana do nym, które wywiera efekt bakteriostatyczny
hodowli bakterii ich wzrost. w wyniku chelatowania jonów cynku,
Lizozym ze na skutecz- bakteriom do
i jednym z naj- NRAMPl jest integralnym
komponentów nieswoistych mechani- które znajduje w lizosomów makrofa-
zmów immunologicznych. Obecny jest w ziarnach gów. Ma charakter kanahl jonowego, który efektyw-
azurofilnych i ziarnach swoistych neutrofilów, a tak- nie usuwa z fagolizosomów jony Fe2+, utrud-
w ziarnach monocytów i makrofagów. tym samym niektórych bakterii,
w osoczu krwi, i wydzielinach w tym Mycobacterium tuberculosis.
dróg oddechowych. zasadowe (major basie protein -
Lizozym, zwany jest en- MBP) stanowi swoistych
zymem ~-1 ,4-glikozydowe ziaren eozynofilów. Tworzy w tych ziarnach krystalo-
kwasem N-acetylomuraminowym i N-ace- idalny podczas gdy w macierzy ziaren znajdu-
to stabilizuje innymi kationowe eozynofilów
peptydoglikanu bakterii, szczególnie istotnego i peroksydaza. MBP jest toksyczne w stosunku do wie-
dla bakterii gramdodatnich. one bardzo lu robaków np. przywr
mansoni, Fasciola hepatica) i nicieni, np. Trichinella interleukiny: 1, 6, 10, 12, 15 i 18,
spiralis. MBP jest zdolne do zabicia pierwot- chemokiny: CCL3 (MIP-la), CCL4 (MIP-lp),
niaków, np. niektórych postaci Trypanosoma CCL5 (RANTES), CXCLl (GRO-a), CXCL8
a niektórych bakterii, np. E. coli i Staphylococcus (IL-8), CXCLl O (IP 1O),
aureus. Ponadto, w reakcjach aler- interferony a i p,
gicznych. kationowe eozynofilów (eosinophil TNF-a, TRAIL,
cationic protein - ECP) oraz z eozynofilów czynniki wzrosh1: FGF, G-CSF, GM-CSF, M-CSF,
neurotoksyna (eosinophil-derived neurotoxin - EDN), PDGF, VEGF, insulinopodobne czynniki wzrostu,
podobnie do MBP, toksyczne w stosunku do roba- onkostatyna M, erytropoetyna, LIF, TGF-a
ków oraz niektórych pierwotniaków i TGF-P,
i bakterii. ECP i EDN RN enzymy: kolagenaza, arginaza, aktywator plazmi-
Mimo dysponowania tak licznymi mechanizmami nogenu, lipazy, fosfatazy, nukleazy, glikozydazy,
cytotoksycznymi, komórki - szczególnie ma- cytolityczne proteazy,
krofagi - miejscem rozwoju niektórych inhibitory enzymów: inhibitory plazminy, P2-
mikroorganizmów, które „bezkarnie" makroglobulina,
w ich Aby móc infekcji Cl , C2, C3, C4, CS , czyn-
tych makrofag nik B i D, properdyna,
musi najpierw ulec aktywacji. to nie pomaga, reaktywne formy tlenu,
ulega programowanej - transferyna i transkobalamina,
- olbrzymie cytokin, które inne: neopteryna, fibronektyna, czynnik aktywu-
innymi na pomoc neutrofile. endoteliny, PGE 2, leukotrieny.
Niektóre z czynników wydzielanych przez ak-
14.5.3. Efekt cytotoksyczny wobec komórek tywowane makrofagi w nie-
swoistych mechanizmach immunologicznych. Inne,
ssaków
w odpowiedzi immunologicznej
Aktywowane makrofagi i jej regulacji, to w wielu pro-
do zabijania komórek ssaków i, co ciekawe, szczegól- cesach nie z od-
nie komórek nowotworowych. W tym cyto- (np. IL-1 , IL-6, TNF-a i interferony).
toksycznym makrofagów innymi: nich i takie czynniki, które
TRAIL, w zjawiskach nieimmunologicznych (np.
TNF-a, enzymy hydrolityczne, inhibitory enzymów, trans-
reaktywne formy tlenu i azotu, kobalamina).
proteazy (zarówno lizosomalne, jak i W wydzielanych przez makrofagi
z zarówno czynniki limfo-
z wymie- cytów (np. IL-1) lub innych komórek (np. PDGF), jak
nionych czynników nie musi z czynniki
i pozakomórkowa. aktywo- (np. TGF-p). Wydzielanie przez makrofagi prozapal-
wane neutrofile cytotoksyczne dla ko- nych cytokin, takich jak: TNF-a, IL-1 , IL-6 i chemo-
mórek nowotworowych, komórek przez kiny, IL-4, IL-10, IL-13 i spermina.
wirusy, a niektórych komórek
makrofagi i monocyty, podobnie
Literatura polecana
jak komórki NK i neutrofile, zdolne do cy-
komórkowej od 1. Broz P., Dixit V.M. Inflammasomes: mechanism of assem-
W procesie tym swoiste ko- bly, regulation and signaling. Nature Rev. lmmunol. 2016;
16: 407-420.
a komórka efektorowa 2. Cao X. Self-regulation and cross-regulation of pattem-reco-
przez swoje receptory dla fragmentu Fe gnition receptor signaling in health and disease. Nature Rev.
lmmunol. 2016; 16: 35- 50.
14.5.3.1. Cytokiny i inne czynniki uwalniane przez 3. Gordon S. Phagocytosis: An immunobiologie process. lm-
makrofagi munity 2016; 44 : 463-475 .
4. Levin R. , Grinstein S., Canton J. The life cycle of phagoso-
Pobudzenie makrofagów prowadzi do
mes: formation, maturation, and resolution. lmmunol. Rev.
wydzielania przez nie ponad stu czynników. 2016; 273: 156- 179.
do nich innymi:
W
I SKÓRZE
Witold Lasek, Dominika Nawis
Zdecydowana patogenów tissue), w drogach oddechowych,

ka poprzez i W trakcie ewolucji szczególnie w oskrzeli - BALT
jednak skuteczne mechanizmy obron- (bronchus-associated lymphoid tissue), elementy
ne, które te do minimum. Co limfatyczne Waldeyera - NALT
i skóry (nasopharynx/nose-associated lymphoid tissue)
w sposób aktywny pozwala na z niepa- oraz nagromadzenia tkanki limfatycznej
togennymi drobnoustrojami w tym sutkowych,
z mikroorganizmami fizjologicznej flory. nych z {np.
szyjki macicy) itp. W oddechowym,
cza w górnych drogach oddechowych,
15.1. MECHANIZMY OBRONNE znaczenie mechanizmy obrony nieswoistej.
W W pokarmowym obrona ma bardziej skom-
plikowany charakter - obejmuje nie tylko
Obrona przed drobnoustrojami pato- zowe, ale z tym Jej
gennymi opiera na wzajemnie rodzaj i nasilenie od odcinka przewodu pokar-
mechanizmach nieswoistych i swoistych. Te pierw- mowego konkretnego (np.
sze od istnienia barier,
w tym biologicznych, ze specyficznym 15.1.1. Obrona
wydzielin i w nich inny-
pokarmowego
mi silnie i peptydów antymikro-
bowych. Mechanizmy swoiste gwarantuje W pokarmowym
(mucosal immune skuteczny system obrony przed drobnoustrojami,
system), którego nagro- który - - obejmuje bariery fizyczne, che-
madzenia tkanki limfatycznej z miczne i biologiczne. tej ostatniej mecha-
- MALT (mucosa-associated lymphoid nizmy obrony immunologicznej (ryc. 15.1).
tissue), a - liczne w
pojedyncze komórki MALT 15.1.1.1. Mechanizmy i bariery obrony nieswoistej
obejmuje regionalne nagromadzenia skupionych W jamie ustnej jest na urazy
pojedynczych grudek limfatycznych w przewodzie mechaniczne i - w obfitej flory fizjologicz-
pokarmowym - GALT (gut-associated lymphoid nej i drobnoustrojów o ograniczonej -
15.1. Mechanizmy obronne w 251
kosmek
limfocyt
jelitowy
komórka tuczna
Ryc. 15.1. Budowa histologiczna jelita cienkiego. w obronie jelit odgrywa i zawarte w nim
na potencjalne ryzyko ogólnoustrojowego. Obrona w partiach pokarmowe-

tworzy nieuszkodzony go ma nieco inny charakter. Skutecznym czynnikiem
wielowarstwowy Innym istotnym elementem ochronnym w zabójczym dla bakterii i chro-
protekcyjnym zawarte w mucyny. przed infekcjami, jest niskie pH soku
Mucyny element wszystkich wy- kowego. Niemniej jednak, niektóre bakterie
dzielin glikoproteina- bacter do nawet
mi, o masie (200- 2000 kDa), w tak warunkach.
i Nieswoista obrona w jelitach jest o wiele bardziej
zanych oligosacharydów (50- 90% masy przy czym mechanizmy obronne w jelicie
wej). 3 grupy mucyn: cienkim i grubym nieco co wynika z
wydzielnicze, cystein, fizjologicznych. Bardzo tworzy
w wodnym i wydzielin
wydzielnicze, o cystein, i komórek enzymy proteolityczne, lizo-
z zym, laktoferyna, peptydy antymikrobowe (np.
20 mucyn to mucyny defensyny), czynnik TFF3 (trefoil factor 3) oraz
do komórek two- Bariera jest szczególnie efektywna
glikokaliks. W dominuje mucyna w jelicie grubym, w którym warstwa pokrywa-
MUC5B. zawiera czynniki bakterio- komórki z 2 warstw. Podsta-
lub grzybobójcze, jedynie na zasiedlanie wowym obu warstw jest mucy-
jamy ustnej przez ograniczone rodzaje mikroorgani- na MUC2. Dolna warstwa ma -
zmów. tych czynników odgrywa- ki MUC2, mocno przywiera do komórek
lizozym, defensyny, katelicydyna (LL-37) oraz i nie zawiera bakterii. W
histatyny. W obecne wydzielnicze do niej warstwa górna ma bardziej charakter,
IgA - SlgA, elementem obrony zawiera mniej MUC2 i jest bogato zasiedlona przez
swoistej i opisane w kolejnym podrozdziale. bakterie (ryc. 15.2). Warto na-
252 I 15. w i skórze
,,,,, ,,,,,,,,,,, ,~,,,,_,,,,,,,,

bakterie jelita
""I\ -"' "",t

I I' \ ' I 't"" I,,,, \
¾. -"' ' ~ / \. '
warstwa , \_ .r5' ' _r ""c.., \ 2i. '
<i., \ r ;, .,_ /
7
./ I -"'
r ' I .r-11 / / ' 1-, mucyna
SlgA
_r5' / 0 \_ \ f"1 MUC2
<..I"r. (..,.,_ l. . :f ..r. .,_

> r <..., • . /•
>--
<...,
warstwa 1 '?., <... \..~ ;_r {, - 'i.. ~
,. . r> -1 • • fa '7. •, t • • antymikrobowe
,uuLJVV,_,,.
r '7. ,_.......,,," (np. defensyny)
/
blaszka plgR
komórka plazmatyczna
lgA
blaszka
Ryc. 15.2. Ochronna bariera w jelicie grnbym
turalnej szybkiej odnowie jelita (kilka dni) (zonulae occludentes). Strnktury te

wraz ze zhlszczonymi komórkami organizm pozby- w znacznym stopniu przenikanie szko-
wa patogenów, które je dliwych czynników. Wbrew pozorom nie
i czynników obronnych w wydzielinach podle- jest Komórki recepto-
ga w jelitach zmianom. W wyniku infekcji w ry TLR i NLR, co pozwala (podobnie do komórek
pokarmowym dochodzi na do wytwarzania Panetha) na np. wytwarzanie
przez komórki lipokaliny 2. to antymikrobowych, w warnnkach
antybakteryjnie poprzez ograniczenie przyswa- Wytwarzanie tych stymulowane jest
janych przez bakterie jonów przez cytokiny, m.in. IL-22.
stanowi cylindryczny, elementem komórkowym
enterocyty, komórki kubkowe, komórki blaszki komórki limfo-
endokrynowe, a leukocyty idalne ( 80% komórek limfo-
Szczególna rola obronna przypada komórkom Pa- cyty T, B, komórki ILC oraz komórki plazmatyczne.
netha, w dnach jelitowych Limfocyty T CD4+ w stosunku do CD8+.
(krypt Lieberkiihna) w jelicie cienkim. z tych komórek to limfocyty
one w ziarnach przeciwbakteryjnie efektorowe. W blaszce
ka: lizozym, A 2, defensyny w zmiennej makrofagi ( 10%), komórki
a (kryptydyny) oraz REGIIIA. Wymienio- tuczne (typu MMC, 19.1.3.3) (1 - 3%),
ne uwalniane z ziaren w wyniku kontaktu nieliczne granulocyty (w tym eozynofile) - 5%, a tak-
komórek Panetha z bakteriami lub ich komórki dendrytyczne. Lokalne komórki plazma-
(np. lipopolisacharydem). Bariera tyczne przede wszystkim
wa w pokarmowym jest bardzo skuteczna. IgA 15.1.1.2.3.3), odnajdywane w soku
W szczytowych komórki i jelitowym. Komórki o
ze o typie obwódek i fragmenty mar-
Zjawisko indukowania ogólnoustrojowej odpor-

po lokalnym z mikroorganizma-
mi ma szczególne znaczenie w przypadku
karmionych Na infekcje po-
karmowego Escherichia coli u
matek swoistych
w mleku. te karmionemu
dziecku
\\
....__
z w pokarmo-
w
nerwowych wym rozproszone w i
o
zowej zorganizowane skupiska grudek limfatycznych
I
komórki
tuczne
Peyera) oraz grudki limfatyczne samotne.
Limfocyty przewodu pokarmowego zawarte
nie tylko w GALT, ale - jak wspo-
chemotaksja mniano - w blaszce a ko-
neutrofilów
i eozynofilów mórkami
przewo-
wzrost du pokarmowego
i Pierwsza - jest przez IgA
wytwarzane przez komórki plazmatyczne w blaszce
te, do
przewodu pokarmowego, bardzo sku-
Ryc. 15.3. Miejscowe mediatorów uwalnianych z ko- teczny obrony przeciw mikroorganizmom.
mórek tucznych w jelita Funkcje regulacyjne natomiast przez lim-
focyty T regulatorowe (supresorowe). Limfocyty te
twych komórek, a bakterie. na przypadkowo
komórki tuczne. Komórki te podlega- ze jelita do antygeny
do pewnego stopnia, nerwo- pokarmowe w jelicie cienkim oraz odpowiedzialne
wych - stwierdzono nerwowych za utrzymanie homeostazy w zakresie fizjologicznej
w komórkowej ko- flory w jelicie grubym.
mórek tucznych. Uznaje komórki tuczne
w zwalczaniu zaka- 15.1.1.2.1. Miejsca indukcji odpowiedzi immunologicznej
pokarmowego. Mediatory Miejscem indukcji odpowiedzi immunologicznej
wydzielane miejscowo przez te komórki w istotny przede wszystkim zorganizowane struktury
sposób na limfatyczne - Peyera. Peyera wy-
wej (ryc. 15.3). w liczbie w odcin-
kach jelita cienkiego - w jelicie
15.1.1.2. Mechanizmy swoiste obrony na je u w jelicie czczym,
pokarmowego a nawet w dwunastnicy. Skupiska tkanki limfatycz-
Istnienie swoistych mechanizmów obronnych w pokar- nej odnajdywane w ograniczonym za-
mowym ujawniono blisko l 00 lat temu. W 1919 roku Aleksan-
kresie w jelicie grubym - u w wyrostku
der Besredka immunizacja królików per os zabitymi
bakteriami Shigella chroni te zwie- robaczkowym, elementem jelita
przed biegunkami po kolejnym Warto Peyera uznawane
podaniu drobnoustrojów. Z czasem ustalono, za zja- za obwodowe limfatyczne, to u niektórych
wisko to odpowiedzialne wydzielnicze lgA (SlgA) - np. u owcy, one przed urodzeniem
niejsze swoiste efektorowe centralnego limfatycznego,
w tego
w którym limfocyty B.
miejscowa indukcja odpowiedzi immunologicznej (np. w jeli-
tach), limfocytów do migracji, zapew- trzy elementy budowy
nie tylko w miejscach, w których Peyera:
pierwotnie indukowana ale grudki limfatyczne zgrupowane blaszki
jednak w ograniczonym zakresie) w innych skupiskiem
limfocytów B. Ich pasy

limfocyty, „czapeczki" od strony .... \
I -
jelita
jelita,
obszary (zasiedlane
przez limfocyty T), z typowymi z wy-
sokim przez które limfocyty B i T
z krwi do Peyera,
utworzone przez ponad
grudkami ijego otoczenie.
W nie ma kosmków jelitowych, nato-
miast komór-
ki M (ryc. 15.4) i nieliczne komórki kubkowe. Nazwa
komórek M wywodzi od ich
wolnej powierzchni. Komórki te
w wyrostku robaczkowym i Powierzch- blaszka
ich, podobnie jak ko-
pokrywa cienka warstwa Komórki M
10% liczby komórek Ryc. 15.5. drogi przechodzenia antygenów rozpusz-
czalnych, a i bakterii przez na-
czasem jako
w jelicie cienkim (w Peyera)
grudkom (follicle-associated epithelium - FAE). Ty-
tego jest jego
podstawnej. Komórki M od strony powierzchni komórek M glikokaliksu,
podstawnej, kieszenie (ryc. 15.5), go reszty cukrowe selektywnie ze
w których limfocyty Ti B, rzadziej nikami niektórych bakterii, np. z adhezynami.
makrofagi i neutrofile. limfocytów Ti B to Stwierdzono SlgA do
komórki (CD4+CD45RO+ w wypadku limfo- powierzchni komórek M do enterocytów, co
cytów Ti IgD-CD2Q+ w wypadku limfocytów B). wychwytywanie z SlgA makro-
komórek M jest wychwytywanie Przetransportowane za komórek
i mikroorganizmów ze jeli- M prawdopodobnie dodat-
ta i przenoszenie ich w do opisanych kowej „obróbce" w makrofagach i
kieszeni i regionu Proces ten trwa przez nie i inne komórki, na liczne w podna-
I O minut i jest na regionach komórki dendrytyczne,
prezentowane limfocytom T w regionach
kowych lub w krezkowych. Niektóre
steczki przetransp01iowane przez komórki M
wychwytywane przez limfocyty B i prezentowane
limfocytom T w kieszeni. W indukcji odpo-
wiedzi immunologicznej w przewodzie pokarmowym
ponadto
komórki dendrytyczne, które do jelita
wypustki porównywane do peryskopów (ryc. 15.5).
W grudkach Peyera dochodzi do prolifera-
cji i wytworzenia liczby limfocytów B IgA+.
Komórki te a4~7
i lub brak selektyny L. one
z razem z innymi limfocytami, do
limfatycznych krezkowych, w których dochodzi
do dalszej proliferacji i dojrzewania tych komórek.
z krezkowych komórki potomne
Ryc. 15.4. Komórki M jelitowego. Widoczne (limfocyty B i plazmoblasty lgA+) przedosta-
dwie komórki M, otoczone komórkami absorpcyjnymi ; do po- naczyniami limfatycznymi
wierzchni komórek M bakterie i przewodem piersiowym do krwiobiegu.
15.1.1.2.2. Miejsca fazy efektorowej odpowiedzi
immunologicznej w
A z wysokim
limfocyt
Limfocyty B i T aktywowane pierwotnie w dziewiczy
w Peyera
Peyera i ich komórki potomne z do
i struktur limfatycznych z nimi selektyna L
ICAM-1 lub ICAM-2
zanych, przede wszystkim pokarmowego.
Spora ich liczba osiedla w gruczole sutkowym
(ryc. 15.6). W jelicie cienkim
65%) komórek przeciwcia-
lokuje w podstawach kosmków i w strefie do
100 µm poziomu kosmków.
LFA-1
B
limfocyty MAdCAM-1
i efektorowe
blaszki
a.4f37
Ryc. 15.6. tkanki limfatycznej pokarmowe-

go (GALT) z innymi
Powtórne, preferencyjne osiedlanie limfocy- ICAM-1 lub ICAM-2

tów w (dotyczy to zarówno lim-
focytów T, jak i B, w tym plazmoblastów) Ryc. 15.7. Interakcja limfocytów z komórkami pod-
ne jest od na powierzchni tych komórek czas zasiedlania przez limfocyty pokarmo-
wspomnianych receptorów zasiedlania wego. A. Zasiedlanie Peyera przez dziewicze limfocyty.
B. Zasiedlanie przez aktywowane limfocyty
(integryny a4~7). Receptory te z obecnymi
na komórkach
o charakterze adresyn (MAdCAM-1 - dendrytyczne, a inne komórki. W porównaniu
mucosal addressin cell adhesion molecule ). Wybiór- do jelita cienkiego w zasiedlaniu jelita grubego istot-
cze zasiedlanie przez aktywowane odgrywa receptor CCRl0 limfocytów, na
w ich limfocyty jest który chemokina CCL28 (MEC).
ekspresji na limfocytach receptora CCR9 dla wytwa- Poznanie mechanizmów limfocytów
rzanej w jelicie cienkim chemokiny CCL25 (TECK) w jelita odniesienie
(ryc. 15.7). Ekspresja wymienionych receptorów za- w klinice: blokowanie tego procesu przez przeciw-
siedlania czy - innymi - ,,naznaczanie" limfo- monoklonalne przeciw a4 integryn
cytów do powrotu do wynika z (natalizumab) zmniejsza zapalenie w jelicie grubym
wu kwasu retinolowego wytwarzanego przez komórki i objawy choroby Crohna.
15.1.1.2.3. Obronna rola lgA w pokarmowym cyty T pomocnicze, z których to IL-5

i IL-6, a IL-2, IL-4 i IL-10 (ryc. 15.8).
15.1.1.2.3.1. Mechanizmy powstawanie komórek nio, na wydzielanie IgA rów-
plazmatycznych lgA IL-1. Limfocyty B IgA+ w
Proces limfocytów B w komór- Peyera nad innymi populacjami limfocytów B.
ki plazmatyczne, które w klas w kierunku IgA od-
IgA, jest od limfo- w pewnych warunkach bez limfocy-
cytów T i innych komórek oraz wytwarzanych przez tów Th. W procesie tym,
nie cytokin. W procesie tym dochodzi do w blaszce do
nie klas IgM ----+ lgA. interakcja cytokin z nadrodziny TNF: BAFF
klas zachodzi najefektywniej (B cell activating factor belonging to TNF fainily)
w Peyera, z wsp01m1ianych i APRIL (a proliferation inducing ligand) z recepto-
komórek dendrytycznych i limfocytów T rem TACI (transmembrane activator CAML interac-
pomocniczych. w tym procesie w od- tor) na powierzchni limfocytu B. wspomnia-
niesieniu do IgA odgrywa TGF-P, którego nych cytokin komórki, in-
wzmacnia IL-1 O, oraz interakcja CD40L nymi komórki na które oddzia-
na limfocycie pomocniczym z CD40 na limfocycie elementy bakteryjne flory fizjologicznej, oraz
B. Sugeruje naczynioaktywnego po- komórki dendrytyczne.
lipeptydu jelitowego (vasoactive intestinal polypepti-
de - VIP). klas jedno- 15.1.1.2.3.2. Mechanizm wydzielania lgA do jelita
etapowo (IgM ----+ IgA) lub - rzadziej - dwuetapowo IgA komórki plazmatyczne
(IgM ----+ IgG, IgG ----+ IgA) 3.3.6). zowych pokarmowego znacznie
limfocyty B „ukierunkowane" na wy- w stosunku do innych plazmocytów,
twarzanie lgA z do klasy IgG i IgM. W
limfatycznych krezkowych, a - na one na 90% komórek im-
etapie plazmoblastów - do krwi. Ostatecznie, po za- munoglobuliny. IgA w wydzielinach
siedleniu blaszki du pokarmowego, podobnie jak w drogach
miejsc pokarmowego, w pla- oddechowych, mleku, wydzielinie pochwo-
zmocyty. Z licznych wynika, procesy te wej, odnajdywane przede wszystkim w formie wy-
od cytokin wydzielanych przez limfo- dzielniczych IgA (SlgA). SlgA
czanie klas akt ac·a
.....
lgD lgM
..... dimery lgA

Ryc. 15.8. Schemat powstawa-
nia komórek plazmatycznych
lgA. Ag - anty-
gen, Ba - limfocyt B wytwarza-
Peyera -+ limfatyczny krezkowy blaszka a immu-
noglobulin
1. synteza 3. (lgA) 2 s. transcytoza

i polimeryzacja lgA z receptorem plgR /
2. wydzielanie (lgA)2 4 . endocytoza 6. egzocytoza

- uwalnianie SlgA
Ryc. 15.9. Model wytwarzania lgA

w plazmocytach i transportowania plazmocyt
dimerów lgA - (lgA) 2 przez komór- komórka
jelita
J dwie (lub rzadziej cztery) kim w szpiku. dzienne wytwarzanie IgA u do-
IgA oraz komponent (fragment) wydzielniczy (se- wynosi 4,5 g i
cretory component - SC). We krwi i w mó- wytwarzanie wszystkich immunoglo-
zgowo-rdzeniowym natomiast formy mo- bulin razem (tab. 15.1). wytwarza-
nomeryczne lgA. nych IgA od komórek plazmatycznych
Wytwarzane w blaszce dimery IgA w blaszce których z kolei
transportowane za odpowiednich re- koreluje z bakterii flory fizjologicznej w
ceptorów - plgR, których tle jelita. U pozbawionych bakterii w
elementem jest wspomniany SC, przez na- dzie pokarmowym (germ-free) liczba plazmocytów
do danego (jelita, oskrzela IgA jest znacznie ograniczona.
itp.). Receptory plgR komórki IgA w wydzielniczych formach u wy-
we przewodów takich w dwóch podklasach: IgAl i IgA2.
jak czy IgAl i IgA2 jest brak 13 aminokwa-
Nagromadzenia plgR po stronie podstawno-
-bocznej enterocytu. Proces dimerów i tetramerów Tabela 15.1. Porównanie SlgA i lgA surowicy
lgA, a polimerycznych lgM, wytwarzanych przez pod- u
komórki plazmatyczne, z SC jest warunkowany
SlgA IgA w surowicy
J. Kompleks (lgA) 2- SC ulega endocytozie
i w przebiegu transcytozy, w pinocytarnych, do- Forma polimery (przede przede wszystkim
ciera po 30 minutach do strony luminalnej (szczytowej) wszystkim dimery) monomery
komórki W ko11cowym etapie SlgA jest Miejsce wytwarzania szpik
uwalniana (ryc. 15.9). Oprócz transportowania IgA przez sedymentacji 11 S (dimery), 7S
nek SC chroni immunoglobuliny przed enzymów 15,5 S (tetramety)
proteolitycznych, szczególnie obficie w Masa 390 kDa (dimer) 160 kDa
i jelita cienkiego. Warto forma wolna SC SC +
niespecyficznie i niektóre bakterie J +
i ich toksyny. Odsetek podklas:
lgAl 80-90%
15.1.1.2.3.3. Charakterystyka S/gA jelito czcze 70%
jelito 55%
SlgA u wytwarzane m1eJscowo przez 38%
komórki plazmatyczne lgA2 10-20%
one dwie trzecie wytwarzanych w organizmie prze- jelito czcze 30%
IgA. Reszta to odnajdywane w surowicy mo- jelito 45%
nomeryczne formy lgA syntezowane przede wszyst- 62%
w porównaniu z formami monomerycznymi. SlgA

przed bak-
teryjnymi do ich
cuchów (a) cukry reszty manno-
zowe, z receptorami lektynowymi
na fimbriach wielu bakterii. W efekcie blokowana
CH2 CH3
jest adhezja bakterii do komórek
Oprócz roli w ochronie
zowych (ryc. 15.1 IA) IgA inne
funkcje. W in vitro stwierdzono,
podczas transcytozy w komórkach za-
wirusem IgA
wirusa oraz jego
uwalnianie (ryc. 15.1 lB). Ponadto, dimery IgA wy-
? - - V-P-P-P-P-P-C-C-H-P-R-l-S-l-H-R-P - - lgA2
C-C-H-P-R-L-S-L-H-R-P - - lgA 1
twarzane w
minowaniu antygenów (np. pokarmowych) przedo-
do
Wykazano bowiem in vitro,
oprócz antygenu i IgA

ze
one
z antygenami kompleksy immunologiczne (zawiera-
w eli-
jelita.
IgG), które za po-

receptorów plgR w komórkach na-
; ; ; transportowane na i osta-
V-P-S-T-P-P-T-P-S-P-S-T-P-P-T-P-S-P-S tecznie uwalniane od strony luminalnej
(222) t t t t t (240)
(ryc. 15. llC). opsonizacji mikroorganizmów
Ryc. 15.10. w budowie regionu zawiasowego przeciw- przez IgA w IgA
IgAl i IgA2. Aminokwasy dodatkowe w IgAl mikroorganizmów
no. Romboidalne symbole ponad nimi reszty cukro- przez komórki w procesie fagocytozy. Zjawi-
we. Miejsca na proteaz bakteryjnych poka- sko to miejscowo lub w
zano - z makrofagów (komórek Kupffera). Po-
w nim receptory FcaRI (CD89).
sów w regionie zawiasowym
w IgA2 (ryc. 15.10). Zapobiega to inaktywacji IgA2 15.1.1.2.4. Limfocyty przewodu
przez liczne bakterie innymi Streptococcus pokarmowego
pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus grupa limfocytów
in.fiuenzae), które w trakcie ewolucji pokarmowego rozproszona jest komórkami
rozszczepiania, bardzo rzadkich, one jako limfocyty
prolylowo-treonylowych i prolylowo-sery- Odnajdywane zazwyczaj
nowych tego regionu. Tak pod- komórek a ich specyficzna migracja
klasy IgA2 by za mechanizm przeciw- do jest prawdopodobnie od in-
stawienia wirulencji bakterii potencjalnie zagra- terakcji obecnej na ich powierzchni integryny aE~7
organizmowi. Relatywnie IgA2 wy- aE jest zamiennie jako CD103)
twarzanych jest w jelicie grubym. Przewaga liczeb- z E komórek
na IgA2 nad IgAl w jest od Limfocyty to w ogro1m1ej
fizjologicznej flory bakteryjnej. W kontakcie (ponad 90%) limfocyty T, z których 80%
z na receptory TLR, bakterie to limfocyty T CD8+; nich sporo jest nietypo-
wytwarzanie cytokiny APRIL, która wspo- wych limfocytów CD8aa+. Dla porównania warto
maga proces klas w kierunku IgA2. limfocytów T blaszki
Szczególna SlgA w obronie to limfocyty CD4+. Uznaje
przed wirusowymi i bakte- limfocytów dojrze-
ryjnymi jest z neutra- wa poza Sugeruje miejscem ich dojrze-
lizowania wirusów i wania nagromadzenia tkanki limfatycznej w pod-
aglutynacji bakterii przez formy polimeryczne lgA stawnej niektórych kosmków jelitowych, okre-
A B C
bakterie wirusy
I\•
. .
antygeny
~o
Ryc. 15.11. Ochronna rola IgA w A. i aglutynacja bakterii w odpowiednich

B. Usuwanie wirusów z komórek. C. Eliminacja przypadkowych antygenów z blaszki
jako plamki krypt jelitowych (cryptopatches ). 15.1.1.2.5. Homeostaza immunologiczna w

Znaczna liczba limfocytów ma na pokarmowym
powierzchni CD45RO, pokarmowy jest codziennie
dla limfocytów limfocytów ny na kontakt z antygenów pokarmowych
limfocyty Tyo (u oraz z nie
wieka 2- 10%). tych limfocytów wykazuje ce- wprawdzie dla organizmu, ale antygeno-
chy naturalnych komórek cytotoksycznych. wo W trakcie ewolucji, jak wspomniano wcze-
Postuluje limfocyty silne mechanizmy
funkcje regulacyjne (supresyjne ), reakcje immunologiczne na te antygeny, co jest wa-
uogólnionej odpowiedzi immunologicznej na anty- runkiem przetrwania. W mechanizmach tych uczest-
geny pokarmowe. niektóre zarówno czynniki rozpuszczalne, jak i komórki
mikroorganizmy chorobotwórcze oraz - przede wszystkim o charakterze regulatorowym.
komórek jelitowego. Z drugiej
strony warto jest 15.1.1.2.5.1. Tolerancja pokarmowa
wanie komórek na limfocyty Tyo: entero- Zjawisko tolerancji pokarmowej tolerance)
cyty IL-7, a SCF, które czyn- zahamowaniem odpowiedzi immuno-
nikami wzrostowymi dla limfocytów Tyo i innych logicznej - zarówno typu (delayed type
limfocytów. hypersensitivity - 0TH), jak i wytwarzania prze-
IgE) - po ponownym podaniu poza- o z pa-

jelitowym (np. podskórnie lub antygenu, togenami,
który pierwotnie zastosowano doustnie. Wskazuje kompetycja w procesie z receptora-
ono na istnienie komórek o supresorowym, mi na powierzchni komórek
w organizmie. Sensem biologicz- bakteriom chorobotwórczym
nym zjawiska tolerancji pokarmowej jest zapobie-
uogólnionej odpowiedzi immunologicznej na stymulacja wytwarzania naturalnych
przypadkowo do antygeny z antygenami mikroorga-
pokarmowe. nizmów chorobotwórczych,
Do stanu tolerancji najistotniejsze wytwarzanie bakteriocyn (np. kolicyn) - czynni-
komórki dendrytyczne zdolne do aktywacji limfo- ków zabójczych dla bakterii patogennych,
cytów regulatorowych (pTreg), IL-1 O stymulacja wytwarzania peptydów antymikrobo-
oraz TGF-~. indukcji tolerancji wych przez enterocyty.
innymi plazmocytoidalne komórki dendry- Specyfika fizjologicznej mikroflory
tyczne z CDl lc i markerem na jest w istotny sposób od wieku, diety, warunków
powierzchniowym B220, mediatory sanitarnych w oraz nawyków higienicz-
IDO i PGE2 • komórek den- nych. U dzieci (do 2-3 roku mikrobio-
drytycznych komórki o fenotypie CD 103+CD 11 c+, ta cechuje Pierwotnie
TGF-~ i kwas retinolowy. Indukcja to- na sposób porodu. Z czasem mikrobioty
lerancji pokarmowej zachodzi zarówno w stabilizuje i do mikroflory
Peyera, jak i w limfatycznych krezkowych, ka znaczne pod
natomiast inne obwodowe limfatyczne nie i mikrobioty w przewodzie po-
tu roli. karmowym. Liczba bakterii w jelicie cienkim jest
brak odpowiedzi immunologicz- znacznie mniejsza w jelicie grubym - 6
nej na antygeny pokarmowe wynika ze dów (10 3- 10 7 w stosunku do 109- 10 12 w ml
nego komórek i rozpuszczalnych czynników bakterii mikrobioty ocenia
na Zaburzenie tej na 1 x 10 14 . Najbardziej flora
równowagi procesy zapalne i aler- fizjologiczna w jelicie
gie pokarmowe. Pomimo silnych mechanizmów obronnych
w jelita, przed
15.1.1.2.5.2. Rola mikroflory przewodu bakteriami mikroflory, jest
pokarmowego w nasilona, inwazja blaszki przez symbio-
bakterii jelitowych u ssaków tyczne bakterie jelitowe. ona z umiarko-
trawienia niektórych limfocytów Thl 7 i ma charakter ko-
przede wszystkim polisacha- rzystny - stan przez niektórych
rydów. U ta funkcja fizjologicznej mikro- badaczy jako fizjologiczne zapalenie. Stan ten
flory, nazywanej lub mikrobiomem, innymi ze wydzielaniem do
jest natomiast inne, jelita SigA, które - razem z innymi czynnikami
wzajemne w relacjach mikroflora- gospo- obronnymi - „w szachu" li-
darz. Oprócz ewidentnego dla Ponadto, jak wspomniano
z osiedlania niektórych szczepów SigA przed bakteria-
bakteryjnych w pokarmowym (np. wytwa- mi patogennymi.
rzanie witaminy K przez niektóre bakterie w jelicie Bardzo znaczenie w utrzymaniu homeo-
grubym), mikrobiota w istotny sposób zapobiega stazy w jelitach przypisuje wspomnianym
rozwojowi bakterii potencjalnie chorobotwórczych, wczesmeJ komórkom dendrytycznym CD103+
a nawet wzmaga Waiio jednak kwas retinolowy i TGF-P, które
mikrobiota zawiera bakterie, które - w rozwój limfocytów Treg FOXP3+. Komórki
warunkach - chorobotwórczy. Bakte- te TGF-~, nie
rie takie nazywane patobiontami. do rozwoju nadmiernej reakcji zapalnej (ryc. 15.12).
Pozytywny bakterii symbiotycznych na Niedawno odkryto, w opisanych wy-
w jelitach zachodzi poprzez zjawiskach kwasy
mechanizmy: (m.in. kwas wytwarzane przez
., I \ ., I ,I \
.,
I ~.,
bakterie komensalne
jelita
limfocyt
IL-33
polisacharyd A APRIL
bakterii BAFF
IL-1 O, TGF-p
IL-10, TGF-P IL-6 ,

APRIL , BAFF, RA
komórka dendrytyczna CD 103 + +

plazmocyt lgA
Ryc. 15.12. Mechanizm indukcji tolerancji na bakterie fizjologicznej flory w jelitach. TSLP - thymic stroma! lymphopoietin, APRIL -
a proliferation inducing ligand, BAFF - B cell activating factor belonging to TNF family, RA - kwas retinolowy
bakterie flory fizjologicznej . Kwasy te to- znacznie na w

lerogenne komórek dendrytycznych, W trakcie antybiotykote-
a limfocyty Treg. rapii z jednej strony do niekontrolowanego
Limfocyty Treg FOXP3+ indukowane na obwo- rozwoju mikroorganizmów komensalnych (np.
dzie (pTreg) - z drugiej - znacznie jest rozwój
na w limfocyty Thl 7, które mikroorganizmów patogennych. równo-
do dojrzewania i aktywacji oprócz TGF-~, flory fizjologicznej w pokarmo-
takich cytokin, jak IL-6 i IL-23 . W desta- wego, niebezpieczne biegunki,
bilizacji mikrobioty, przerwania na- u dzieci, próbuje probiotyki
i potencjalnego za- (np. bakterie Lactobacillus rhamnosus GG - podszczep
w jelicie grubym, lokalnie w blaszce Lactobacillus casei). jest, destabiliza-
wej wytwarzane przez komórki dendrytyczne i ma- cja mikrobioty na skutek antybiotykoterapii
krofagi cytokiny, innymi IL-6 i IL-23 . Stwarza w niewielkim stopniu, od-
to do rozwoju limfocytów Thl 7, - na przed
czemu towarzyszy mechanizmów obron- w górnych dróg oddechowych.
nych: neutrofilów w przebiegu zapalenia, wy- jelita grubego próbu-
twarzanie ochronnych SigA przez je leczniczo. Przeszczepianie bak-
plazmocyty i jelitowych antymikrobowych terii z ko-
przez komórki Po likwidacji lonoskopu) skuteczne w leczeniu
i odtworzeniu mikrobioty dochodzi do stymulacji jelita grubego bakteriami Clostridium difficile.
przez bakterie flory fizjologicznej wytwarzania IL-25
przez komórki Cytokina ta hamu- 15.1.2. Rola w mechanizmach
na limfocyty Thl 7 (m.in. poprzez ograniczanie
w
wytwarzania IL-23). W efekcie przywracana jest rów-
nowaga fizjologiczna w zakresie limfocytów Thl 7 odgrywa w transportowaniu IgA
i limfocytów Treg FOXP3+ (ryc. 15.13). do jelita u gryzoni. U rola i dróg
Zachwianie homeostazy w jelitach, na na w tym zjawisku jest mniejsza - z
skutek antybiotyków i zniszczenia mikrobioty, dostaje do przewodu pokarmowego 160-
patobionty bakterie
warstwa
l
patogenne
warstwa peptydy
antymikrobowe
--,
. I..
•••• I
fi . ..
. .. . ..
: . ·....
..·.:··.
chemokiny
komórka
tuczna
komórka
plazmatyczna
. TGF-p
···.·
~ akro!;ag
:t:~P ·:)•.'.
IL-23 ..
....
·. :-:-..
u
neutrofil
• IL-17
IL-22
Th17
jelitowy
Ryc. 15.13. Mechanizmy homeostazy w jelicie grubym (opis w
400 mg SigA dziennie. tych nosowej i gardle bardzo silne mecha-

plazmocyty obecne w przewodów nizmy nieswoistej , w której
wydzielane przez komórki i gru-
Warta jest liczba makrofagów bakteriobójcze takie
(komórek Kupffera) w Podczas miejsco- jak lizozym czy laktoferyna. wa-
wej lub uogólnionej reakcji zapalnej one limfocyty tkanki limfatycznej i przeciwcia-
bardzo cytokin, innymi IL-1 i IL-6, W oddechowego reakcje swoiste
które wytwarzanie ostrej fazy przez jednak nasilenie w pokar-
hepatocyty. W reakcjach obronnych rów- mowym. Istnieje ich znaczne
obecne w limfocyty T. nich u gatunków Elementy tkanki limfa-
85% to limfocyty receptor TCRa~, z których tycznej w oddechowym spotykane
spora 40%) to limfocyty jedno- nie w postaci dwóch skupisk: w jamie nosowo-gar-
CD4 i CD8 lub nietypowy fenotyp (NALT) oraz w oskrzelach (BALT). U
CD8aa+. W grupie tej limfocy- wieka NALT W aldeyera) stanowi
ty NKT CD56. one nagromadzenie tkanki limfatycznej na
22-40% limfocytów T i górnych dróg oddechowych i przewodu pokarmo-
ten, jak inny, jest w mechanizmy wego. Obejmuje ono
obronne, na naturalnej cytotoksyczno- podniebienne, a pojedyncze
limfocytów T w u ob- grudki limfatyczne w
serwuje stosunkowo (15 %) limfocytów Tyó. tkanki limfatycznej oddechowego, podobnie
jak GALT, jest generowanie miejscowej odpowiedzi
15.1.3. Tkanka limfatyczna i mechanizmy immunologicznej do wytwarzania IgA,
a w mniejszym stopniu IgG. W górnych dro-
w oddechowego
gach oddechowych przede
Mechanizmy obronne w od lo- wszystkim IgA. W
kalizacji w oddechowego. W jamie natomiast IgG z
15.1.3.1. Mechanizmy nieswoistej oraz komórki Szcze-

w oddechowym gólnie tych jest w wydzielinie
W obronie górnych dróg oddechowych, jamy nosowej, np. lizozym
który jest szczególnie na kontakt z mikroor- 250- 500 µg /ml. Co istotne, niektóre z wymienionych
ganizmami patogennymi, trzy podstawo- obronnych (laktoferyna, SLPI i katelicydyna
we mechanizmy nieswoistej: LL-37) synergistycznie w z lizo-
mechaniczne usuwanie mikroorganizmów, zymem.
zane z narzucanym przez ruchem Defensyny o cechach naturalnych
(w kierunku wydzieliny na- antybiotyków bardzo powszechnie
Wraz z mikroorganizma- w 14.5.2.1). W dro-
mijest ona stale lub odkrztuszana, gach oddechowych zidentyfikowano dwa
zabijanie mikroorganizmów przez o szero- typy defensyn ~: HBDl i HBD2. Ta pierwsza jest wy-
kim zakresie bakteriobójczego, dzielana konstyh1tywnie, wytwarzanie HBD2 jest
mobilizacja komórek regulowane i wzrasta pod cytokin (IL-1
makrofagów i neutrofi- i TNF-a) bakterii lub ich produktów.
lów. Warto defensyny w istocie stano-
Wydzielina dróg oddecho- pomost i
wych ma dwie warstwy: Na defensyny HBDl i HBD2 che-
ze i w której motaktycznie na komórki dendrytyczne i limfocyty
Podstawowym elementem obok wody, T, i hu-
mucyny - 3- 5% Dla od- na limfocyty B i T
dechowego charakterystyczne mucyny MUC5AC cytokiny wydzielane przez komórki
(wytwarzana preferencyjnie przez komórki kubko- IL-1, IL-5, IL-6, CXCL8 (IL-8) i GM-CSF. Komór-
we) i MUC5B (wytwarzana w komórkach ki na elementy patogenów
w funk- odpowiednich receptorowych: TLR,
Z jednej strony zlepia o charakte- NLR i helikaz 14.1.1 ). Oprócz wspo-
rze oraz blokuje receptory mikroorganizmów, mnianych cytokin, komórki - w wy-
z drugiej - stanowi do- niku stymulacji antygenami drobnoustrojów - wy-
bakterii i innych mikroorganizmów do IL-33 i TSLP, cytokiny, które preferencyj-
nie rozwój limfocytów Th2 i - tym samym
O znaczeniu w mechanizmach obrony odde-
- alergiom w oddechowego.
chowego konsekwencje zaburzenia jego w mu-
kowiscydozie. W warunkach fizjologicznych mucyny po uwol-
Obrona w ma nieco inny
nieniu z komórek wydzielniczych hydratacji, przez charakter w partiach
co wydzieliny kilkusetkrotnie. W mu- du oddechowego. Uznaje do
kowiscydozie uwarunkowana genetycznie dysfunk- ter oddechowego
cja chlorkowego CFTR (cystic fibrosis transmembrane oskrzelików i
conductance regulator), przez co dochodzi do zaburzenia
o 5 µm .
jonowego wydzieliny, niedostatecznego nawodnienia i in-
aktywacji defensyn. Dodatkowo mucyn, na-
w kolektyny:
sileniu procesu bardziej ka surfaktanh1 A i D 14.1.1.1).
To sprawia, w dolnych drogach oddechowych one niszczenie bakterii przez liczne makrofagi
zalega jest kolonizowany przez drobnoustroje, rzyków które - jak wydaje -
zawiera komórek i cytokin. Powoduje to najefektywniejszy element obrony
zapalenia w oddechowego oraz po-
uszkodzenia w oskrzeli. 15.1.3.2. Specyfika NALT i BALT
Wydzielina o w której U tkanka limfatyczna na poziomie jamy
w kierunku za- jest dobrze i przyj-
wiera bakteriobójcze: lizozym, muje zorganizowanych form -
wydzielniczy inhibitor proteazy leukocytarnej (se- 2.3.2). Najbardziej
cretory leukocyte proteinase inhibitor - SLPI), wy- jest nagromadzenie licznych, roz-
A 2 , defensyny ~' budowanych grudek limfatycznych oraz
LL-37 i inne. te wytwarzane w limfocytów komórek
przez - przez komórki W do Peyera w re-
gionach niewiele jest (ryc. 15.14) i do pewnego stopnia Peyera.

limfocytów B IgA+ i wydaje w Szczególne morfologiczne tych struktur, z po-
na strefy i
szym stopniu Peyera w odpo-
puje u królika. U tkanka limfatyczna na poziomie
wiedzi typu komórkowego. Podobnie jak Peye- oskrzeli u 40% dzieci, nieobecna jest nato-
ra, jednak w indukcji odpowiedzi humo- miast u przynajmniej w warunkach zdrowia. Wynika
ralnej do wytwarzania wydzielniczych z tego, u ludzi rola BALT jest ograniczona.
IgA, czego dowodem jest zmniejszone tych
w wydzielinie nosa i 15.1.4. Mechanizmy obronne w
u dzieci po Warto jednak pod-
rozrodczego
- przynajmniej w jamie nosowej - oprócz
IgA IgG. Co w
ciekawe, w jamy nosowej relatywnie zowej rozrodczego jest obrona przed
jest komórek plazmatycznych IgD. niami przenoszonymi oraz sprostanie
W do GALT typu HEV z i rozwo-
w tkance limfatycznej nosa i jamy ju tego regulowana jest
cechuje brak adresyny MAdCAM. Jej miejsce zaj- w znacznej mierze przez hormony
muje adresyna typowa dla limfatycznych - dem jest estrogenów na mechanizmy obronne
PNAd (peripheral node addressin). Dlatego akty- w pochwie. Hormony te w komórkach na-
wowane w jelitach limfocyty B w niewielkim stopniu pochwy glikogenu, który
górnych dróg oddechowych jest po uwolnieniu metabolizowany przez tlenowe
i vice versa. Wydaje analogicznie do kwasotwórcze (Lactobacillus acidophilus),
krezkowych w pokarmowym, w rozwoju co w efekcie lokalnie doprowadza do stosunkowo
swoistych limfocytów B i w konsekwencji genero- kwasu mlekowego i hamowania roz-
waniu komórek plazmatycznych w NALT uczestni- woju mikroorganizmów chorobotwórczych (pH wy-
regionalne limfatyczne szyjne. dzieliny pochwy wynosi 4,0--4,5).
Podobnie jak w innych me-
U niektórych np. u szczurów, w
oskrzeli dobrze zgrupowania tkanki limfa- chanizmy obronne charakter swoisty
tycznej BALT. one charakter niewielkich skupisk grudek nieswoisty i na czynnikach obronnych
limfatycznych (bronchus-associated lymphoid units - BALU) wytwarzanych przez komórki oraz ko-
z wysokim
oskrzela
Ryc. 15.14. Skupisko grudek limfatycz-

nych w oskrzela (BALU - bron-
chus-associated lymphoid unit) - budowa
histologiczna
15.2. Ukfad skóry 265
mórki blasz- dermis). Nieuszkodzona skóra stanowi ba-

W do tkanki
pokarmowego, gdzie wydzielnicze przed uszkodzeniem, odwodnieniem, wnikaniem pa-
IgA, w wydzielinach w rozrodczym kobiet togenów czy substancji chemicznych, a
IgG nad IgA. melaniny, przed szkodliwym
Komórki zarówno endometrium, jak promieniowania ultrafioletowego. W skórze
i pochwy, receptory TLR, za których liczne receptory temperatury, dotyku, wibra-
nictwem przekazywane do wytwarzania cji, bólu czy nacisku, które odbiór
cytokin (np. interferonów) ców ze Skóra ma
antymikrobowo. nich bakterie,
defensyny: a (HD5), (HBD 1-4), lizozym, ela- ce na skórze w nawet 1 x l0 6/cm2 ) oraz bar-
i SLPI. Te dwa ostatnie homologicz- dzo dobrze którego
ne w 40%, do grupy WAP zadaniem jest jak najszybsze i skuteczne reagowanie
(whey acid proteins, serwatki). Elafi- na patogeny w wyniku takich
na i SLPI, oprócz przeciwbakteryjnych jak zranienia, czy oparzenia. Elementy
i przeciwgrzybiczych, proteaz (np. w skórze
elastazy uwalnianej przez neutrofile), co przeciwdzia- w latach XX wie-
zniszczeniom tkanek z ku jako SALT (skin-associated lymphoid tissue)
procesu zapalnego. lub SIS (skin immune system).
przeciwzapalnie. Gramdodatnie bakterie komensalne skóry li-
obronna w rozrodczym ko- pazy lipidy do kwasów to
biet od fazy cyklu menstruacyjnego. Na przy- pH skóry do lekko (5,5),
w fazie wydzielniczej i fazie menstruacji bakterii patogennych. pH skóry jest utrzymy-
w macicy obserwuje neutrofilów i wane wydzielanemu przez skóry
SLPI oraz elafiny, co ma - z jednej strony Flora fizjologiczna skóry na rozwój
du i jest do jego
- endometrium przed z drugiej Bakterie wydzielanie
- gojenie i Na peptydów przeciwbakteryjnych przez keratynocyty,
poziomie macicy maciczne ko- rozwój mechanizmów nieswoistej odpowiedzi immunologicz-
mórki NK (uNK) - przed nej , a zapalenie, gojenie ran,
do 70% leukocytów obecnych w endome- a produkty ich metabolizmu limfocytów
regulatorowych.
trium. Wydaje komórki te
a raczej do
implantacji zarodka i wczesnych etapów rozwoju 15.2.1. Komórki
16.2.1).
skóry
W warunkach zdrowia
wiskiem i zasiedlonym przez fizjolo- W skóry wchodzi
jest szyjka macicy. Podczas granica ta wiele rodzajów komórek (tab. 15.2), które przebywa-
nabiera szczególnego znaczenia. Jest wzmocniona w warstwach skóry stale, do niej przy-
czopu w syhrncji lub
macicy. Czop zawiera SLPI i lizo- a innymi Rozmieszczenie tych komórek
zymu nawet 1 mg/g jest odmienne w naskórku, skórze i w pod-
skórnej tkance (ryc. 15.15).
Naskórek zbudowany jest z 5 warstw komó-
15.2. SKÓRY rek zwanych keratynocytami: naj-
warstwy podstawnej, kolczystej ,
Skóra jest U do- ziarnistej, jasnej oraz najbardziej powierzchownej
osoby o 170 cm i o masie wy- warstwy one kolejnym
70 kg ma ona 1,8 m2 • stadiom keratynocytów. na-
W skórze trzy warstwy: znajdu- skórka, w od lokalizacji, waha od 50
na powierzchni naskórek (epidermis), do 150 µm. Naskórek odnawia co 4 tygodnie i jest
pod nim (dermis) oraz pozbawiony Warstwa zrogo-
(hypo- zbudowana z ciasno upakowanych,
Tabela 15.2. komórki ratynocytami, 90% wszystkich

w w skórze komórek naskórka, zlokalizowane naskórkowe
Naskórek Skóra i tkanka podskórna makrofagi zwane komórkami Langerhansa, wy-
Keratynocyty limfocyty T co4+ melanocyty oraz stosunkowo
Komórki (RM) nieliczne limfocyty T. Keratynocyty górnych warstw
Langerhansa Komórki dendrytyczne (CD141 +, CD14+, naskórka
Limfocyty T CDic+)
w utrzymaniu bariery skóry, którego pro-
CD8+RM Limfocyty Tyo
Limfocyty Tyo Efektorowe limfocyty T co4+ dukty degradacji i jej pH.
(EM) Zaburzenie wytwarzania filagryny obserwuje
ILC 1, komórki NK u osób na atopowe zapalenie skóry.
ILC2 Skóra ma od 1 mm na
Limfocyty regulatorowe (Treg) twarzy do 4 mm na plecach. Zawiera bardzo boga-
Komórki
limfatycznych, a tak-
i limfatycznych
Komórki tuczne nerwowe i liczne przydatki, takie jak
Skórne makrofagi potowe, czy mieszki
Monocyty sowe. W nieuszkodzonej skórze
Granulocyty (neutrofile, bazofile, fibroblasty, makrofagi, komórki tuczne, komór-
eozynofile) ki dendrytyczne, komórki NK, NKT i limfocyty T,
RM - resident memory, EM - effector memory. a~, zdecydowanie rzadziej y8,
10% wszystkich limfocytów T skóry. W przebiegu
zapalenia czy innych procesów patologicznych
nych desmosomami martwych keratynocytów (tak komórkowy skóry ulega zmia-
zwanych korneocytów) tworzy hydrofobo- nom. Do skóry liczne komórki od-
przenikanie nich granulocyty, monocyty,
o masie 500- 600 kDa. ke- komórki dendrytyczne i limfocyty T.
naskórek
(epidermis)
}
skóra
(dermis)
warstwa
kolczysta
ik~~sk~órna
, ..
}
(hypoder-
- \ \ - mis)
naczynia mieszek
limfocyt Ty6 fibroblaSl
limfocyt Tap
\ komórka
komórka tuczna limfocyt Tap makrofag adipocyt dendrytyczna
Ryc. 15.15. Schematyczny przekrój przez warstwy skóry z komórek w od-

w tym
Tabela 15.3. Czynniki wydzielane przez pobudzone keratynocyty
Grupa czynników Czynnik funkcja

Cytokiny IL-la prozapalne
IL-lP prozapalne
IL-3 aktywacja bazofilów i komórek tucznych
IL-6 prozapalne
IL-7 stymulacja proliferacji limfocytów T
IL-10 immunosupresyjne ---------------,
IL-12 aktywacja i nasilenie limfocytów T
IL-1 8 prozapalne
IL-33 alarmina
TNF-a prozapalne
TGF-P hamowanie proliferacji limfocytów i wydzielania cytokin
GM-CSF na dojrzewanie i komórek dendrytycznych
CXCL8 i chemotaksja neutrofilów
CXCL9 chemotaksja limfocytów T
CXCLl0 chemotaksja limfocytów T, DC, NK, monocytów
CXCLll chemotaksja limfocytów T
CCL17 chemotaksja limfocytów T
czynnik B w alternatywnej drodze aktywacji
czynnik H przyspiesza konwertazy C3 drogi alternatywnej
C3 opsonizacja, chemotaksja, usuwanie kompleksów immunologicznych
C7 MAC
C9 MAC
Peptydy o defensyny p (HBDl, HBD2, HBD3, HBD4) przeciwmikrobowe,
przeciwmikrobowym katelicydyna LL-37 chemotaktyczne i inne
RNazy
S 100 (np. S 100A 7 - psoriazyna,
S 100A8/S 100A9 - kalprotektyna)
Tkanka podskórna zbudowana jest z adi-

pocytów. Poza tym zawiera liczne fibroblasty, • •. aktywacja
• • limfocytów
makrofagi, jest stosunkowo bogato unaczyniona IF~ • • cytotoksycznych
i unerwiona. Ta skóry (I L-12)
jest do najmniej poznana. Wiadomo, w prze- ••••
•••••••• (',,('1....t,
Y'i ..._, (' ..._
cytokiny
biegu zapalenia zmienia lipidowy adipocy- prozapalne
peptydy
antymikrobowe
tów. Ponadto, komórki te liczne cytokiny (I L-13, TNF-a) (defensyny p,
(nazywane adipokinami) na oko- psoriazyna)
liczne komórki.
cytokiny
cytokiny o dzJalaniu
che motaktyczne
15. 2 .1.1. Keratynocyty przeciwzapalnym
(CXCL8, CCL 17,
CCL20, CCL27)
(TGF-13, IL-10)
Podczas homeostazy skóry kon-
takt z alergenem, promieniowania ultrafio- • ••••
•• • •• ••
letowego, uszkodzenie mechaniczne) keratynocyty aktywacja bazofilów
i komórek tucznych
jako pierwsze aktywacji i liczne (IL-3)
cytokiny i (tab. 15.3,
ryc. 15 .16). Szczególnie dla lokalnej odpor- Ryc. 15.16. Wybrane powierzchniowe i substancje
w skórze jest wydzielanie pep- wydzielane przez pobudzone keratynocyty
tydów przeciwmikrobowych, w tym defen- a naskórka, czyli do najbardziej dy-

syn ~' RNaz, katelicydyny LL-37 oraz SIOO stalnych regionów skóry. komórki
(m.in. psoriazyny). tym skóra naskórka powolne przemieszczanie
jest oporna na przez bakterie, komórek Langerhansa w warstwy podstawnej ,
gramujemne. czemu ich „pozycja" w naskórku zostaje za-
chowana. Wypustki komórek Langerhansa w
15.2.1.2. Komórki Langerhansa - naskórkowe ruchu i typu obwódek zamy-
makrofagi nawzajem i keratynocytami,
Komórki te po raz pierwszy opisane w 1868 aby bariery mechanicznej skóry.
roku przez Paula Langerhansa, jako ko- Komórki Langerhansa w ru-
mórki widoczne na przekrojach naskórka, których chu i z nich nawet w stanie zdrowia migruje z na-
liczne wypustki o okach. Stano- skórka w skóry. Pod cytokin
2% wszystkich komórek naskórka i umiej- IL-1~ oraz TNF-a), wydzielanych w przebiegu zapa-
ponad jego lenia, dochodzi do zmniejszenia ekspresji kadheryn E,
liczne z ke- co komórkom Langerhansa uwolnienie
ratynocytami. Komórki Langerhansa najliczniej wy- z z keratynocytami i z naskórka.
w skórze twarzy, a najrzadziej w skórze pode- Komórki Langerhansa z prekursorów
szew. patogenu przez krwiotworzenia w
wypustek komórek Langerhansa jest bardzo trudne. kowym oraz (ryc.15 .17). U osób
Powierzchnia pojedynczej komórki Langerhansa to populacja samoodnawialna, której li-
ga nawet 1OOO µm 2, co wynika z liczby jest Komórki te na
zionych wypustek, które rozmieszczone swojej powierzchni markery wymienione w tabeli
do siebie keratynocytami. Wy- 15 .4 oraz przedstawione na rycinie 15 .18. Charakte-
pustki te do granicy tych komórek jest w cyto-
I
I
...
I
C? prekursory hematopoezy
w
i
M OP
/
COP pOC monocyty
1
preOC
/
C01c+ OC C0141+ OC co1 4+ ocs
•
komórka
Largerhansa
Ryc. 15.17. Pochodzenie komórek antygen w skórze. HSC - komórka macierzysta krwiotworzenia (hematopoietic
stem cell), MDP - komórka prekursorowa monocytów- makrofagów i komórek dendrytycznych (monocyte-macrophage/DC precur-
sor), CDP - wspólna komórka prekursorowa komórek dendrytycznych (common DC precursor), preDC - komórka prekursorowa
mieloidalnych DC (precursor of myeloid DC), pDC - plazmocytoidalna DC
w aktywacji limfocytów T CDS+. Bardzo

langeryna TLR
wydajnie fragmenty martwych komórek,
cz. MHC kl. li licznych receptorów PRR rozpo-
patogeny (np. TRL3
dwuniciowe wirusowe RNA czy Clec9A -
F z komó-
rek nekrotycznych) oraz IL-12. Komórki
dendrytyczne CDlc+ oraz CD14+ anty-
LFA-1 geny z MHC klasy II
i w aktywacji limfocytów T regulatoro-
FcR
wych oraz pomocniczych populacji Th2.
Do skóry, w której toczy zapalenie,
CD1
nowe populacje komórek dendrytycznych (ryc.
15 .19), w tym interferonów
typu I oraz IL-6 plazmocytoidalne DC
Ryc. 15.18. Wybrane markery powierzchniowe i struktury cha-
5.4.1 ), komórki dendrytyczne z monocy-
rakterystyczne dla komórek Langerhansa
tów, czy zapalne komórki dendrytyczne naskór-
ka (IDEC - inflammatory dendritic epiderma! cells ),
plazmie ziaren Birbecka - struktur
CD 1 i uczestni-
w prezentacji antygenów (ryc. 15.18). ZDROWA SKÓRA ZAPALENIE
15.2.1.3. Komórki dendrytyczne skóry

U komórki dendrytyczne zdrowej skóry
dzielone zwykle na trzy subpopulacje: komórki
CDlc (CDlc+), CD14 (CD14+) IDEC
oraz CD141 (CD141 +) (ryc. 15.17). Komórki den-
drytyczne CD14i+ w prze- prezentacja typu I
ciwwirusowej, do antygenów
prezentacji antygenów, w z czym endocytoza fragmentów
nekrotycznych komórek
Tabela 15.4. Wybrane powierzchniowe komórek CD1c+

Langerhansa
MHC i inne HLA-DR, -DQ, - DP
antygeny HLA-A, -B, -C
pDC
CDla
CD le (BDCA-1)
CD4 polaryzacja limfocytów wydzielanie cytokin
i adhezyjne CDI l a/CD1 8 (LFA-1) Th2 i Th17 (interferony typu I, IL-6)
CDI lb/CD1 8 (CR3)
CDI lc/CD18 (CR4)
CD40
CD45
CD54 (ICAM-1)
CD80 (B7-1)
CD83
CD86 (B7-2)
indukcja limfocytów Treg
CD3 24 (kadheryna E) powstawan ie limfocytów Tfh
CD3 26 (EpCAM) aktywacja limfocytów B
Receptory dla fragmentu Fe CD32 (FcyRII)
oraz dla cytokin CD 197 (CCR7) Ryc. 15.19. populacje komórek dendrytycznych skóry.
Inne CD205 (DEC-205) IDEC - zapalne komórki dendrytyczne naskórka (inflammatory
CD207 (langeryna) dendritic epidermal cells), pDC - plazmocytoidalna komórka
CD208 (DC-LAMP) dendrytyczna
Fcc:RI i w z tym od- CCL20 (LARC) oraz CCL27 (CTAC - cutaneous T

w patogenezie chorób alergicz- cell-attracting chemokine, ,,skinkina"), wydzielane
nych, w tym atopowego zapalenia skóry. przez keratynocyty i fibroblasty skóry Zde-
cydowana limfocytów T skóry to limfocyty
15.2.1.4. Nieswoiste komórki limfoidalne {I LC) marker CD45RO.
W zdrowej skórze do zidentyfikowano jedynie nich limfocyty T w tkankach (T re-
komórki NK, przez niektórych badaczy sident memory - Trm), które funkcjonalnie oddzie-
do populacji komórek ILCI, szczegól- lone od iw
nie w zwalczaniu wirusowych. z tym nie po organizmie. Charaktery-
Nagromadzenie innych populacji ILC obserwuje styczna dla tych komórek jest ekspresja na powierzch-
w przebiegu chorób skóry, na komórki ILC2 ni CD69 oraz CD103. liczebnie
licznie do skóry w przebiegu atopowego limfocytów T skóry limfocyty T
zapalenia skóry (AZS), a komórki ILC3 - w przebie- efektorowe (T effector memory - Tern).
gu czy podczas np. grzybiczych. 20% limfocytów T CD4+
Komórki ILC2 aktywowane przez cytoki- osób to limfocyty regulatorowe
ny wydzielane przez uszkodzone komórki (Treg). Liczba tych komórek w skórze
(IL-25, IL-33, TSLP). cytokiny typu Th2 z wiekiem, co wskazuje na odpo-
(IL-5, IL-9, IL-13) przebieg atopowego wiedzi immunologicznej przeciwko antygenom wy-
zapalenia skóry. komórek ILC2 hamuje w skórze wraz z rozwojem osobniczym.
kadheryna E, której ekspresja jest zmniej- Co ciekawe, limfocytów Treg w skórze
szona w przebiegu AZS. A zatem komórki ILC2 gromadzi w mieszkach i jest pozba-
ogniwo uszkodzenie bariery skóry wiona migracji. Komórki te
z rozwojem zapalenia i zaburzeniem regulacji odpo- inne antygeny limfocyty Treg we krwi.
wiedzi immunologicznej w skórze. We krwi i skó- Limfocyty Th9 to jedna z subpopulacji limfocy-
rze osób na zaobserwowano tów T pomocniczych charakte-
nagromadzenie komórek ILC3, bogatym wydzielaniem IL-9. W skórze
IL-17 czy IL-22. Powstawanie patogennych komórek Th9 rozpoznaje antygeny (np.
komórek ILC3 w przebiegu nasila IL-23 , Candida albicans) i bierze w obronie przed ze-
która jest jednym z celów terapeutycznych w tej cho- patogenami. Co ciekawe, ko-
robie (patrz mórki Th9 licznie w zmianach
wych. Limfocyty Thl 7 w obronie przed
15.2.1.5. Limfocyty T patogenami oraz grzybami.
W skórze znajduje 2 x 10 10 limfo- Ich subpopulacja aktywowana przez IL-23 uczestni-
cytów T, co dwukrotnie limfocytów czy w patogenezie h1szczycy oraz atopowego zapale-
T we krwi. na 1 cm2 skóry przypa- nia skóry. Limfocyty Th22 IL-22, która
da 1 miliona limfocytów T (!), 98% wszystkich na komórki (w tym naskórka),
limfocytów T skóry lokalizuje w skórze pobudza w nich mechanizmy nieswoistej .
W naskórku limfocyty T CD8+, podczas Limfocyty Th22 w rozwoju chorób skó-
gdy w skórze jest limfocytów T ry, jak twardzina czy kontaktowe zapale-
CD4+. limfocytów T w skórze konie skóry. w naprawie tkanek.
mórki receptora TCRa~. W skó-
rze znanych subpopula- Tabela 15.5. powierzchniowe limfocytów T
cji limfocytów T pomocniczych: Thl, Th2, Th9, Th17
i Th22 oraz limfocyty regulatorowe (Treg). powierzchniowa Ligand
limfocytów T do skóry limfocytów T limfocytom T opuszczenie
wykazuje antygenu limfocytów
cych (CLA - cutaneus lymphocyte antigen), re-
CLA selektyna E
ceptorów dla chemokin CCR4 i CCR6 oraz
CCR4 (MIP-1~) CCL17
ki LFA-1. Wszystkie te
CCR6 (MRP-1) CCL20
limfocytów z do skóry (tab.
CCRlO CCL27
15.5). Przemieszczanie limfocytów T w skórze jest
dalej wspomagane przez chemokiny CCLI 7 (TARC), LFA-1 ICAM-1
w regulacji migracji limfocytów T do immunosupresyjnie IL-10. W powsta-

skóry komórki dendrytyczne i makrofagi. waniu populacji limfocytów T regulatorowych
one enzymy w konwersji wita- keratynocyty, które poddane
miny D 3 do 1,25-dihydroksywitaminy D 3 [kalcytriol, UVB na swojej powierzchni
1,25(OH) 2-D 3 ], najbardziej fizjologicznie aktywnej steczek MHC klasy II, brak na nich
postaci tej witaminy. Pod kalcytriolu w lim- w powstawaniu swo-
focytach T ekspresja receptora CCRl0 istych limfocytów Treg w skórze poddanej
je do skóry, zmniejsza liczba UVB odgrywa kwas urokainowy - pochodna histy-
czek ich do innych dyny w warstwy rogowej naskór-
Ligandem dla CCRl0 jest chemokina CCL27 (,,skin- ka. Naturalnie forma trans tego
kina"), wydzielana w znacznych przez po- pod UVB przechodzi w cis, która
budzone keratynocyty. wywiera immunosupresyjne po-
U myszy limfocyty Tyo, ze na swój uni- przez zaburzenie funkcji komórek Langerhansa. Pod
katowy promieniowania UVB zmienia profil
dendrytycznych naskórko- wydzielanych cytokin i dochodzi do od-
wych limfocytów T (dendritic epidermal T cells - powiedzi immunologicznej w kierunku odpowiedzi
DETC). Repertuar TCR mysich i ludzkich limfocy- typu Th2. Wydaje w immunosu-
tów Tyo jest bardzo ograniczony. one presyjnym UVB komórki h1czne
w wykrywaniu skóry, i uwalniane z nich mediatory (histamina, PGE2, PAF,
cytokiny prozapalne i w indukcji napra- TNF-a i IL-10).
wy tkanek. Immunosupresyjne promieniowania UV
zastosowanie w terapii niektórych chorób
15.2.2. promieniowania UV na skóry, chorób o autoimmuniza-
cyjnym i zapalnym, w których dochodzi do nadmier-
skóry
nej aktywacji limfocytów T, takich jak czy
Promieniowanie ultrafioletowe obejmuje promienio- bielactwo.
wanie UVA(o fali 315-400 nm), UVB (280-
315 nm) i UVC (100- 280 nm), ich naturalnym
Literatura polecana
jest promieniowanie Promienio-
wanie UVB jest do syntezy w skórze wi- 1. Heath W.R. , Carbonne F.R. The skin-resident and migratory
taminy D3 • Jednak nadmierna ekspozycja na immune system in steady state and memory: innate lympho-
cytes, dendritic cells and T cells. Nature lmmunol. 2013 ; 14:
jest z rozwojem nowotworów
978- 985 .
skóry oraz jej przedwczesnym starzeniem. UVB wy- 2. Johansson M.E.V., Hansson G.C. Immunological aspects of
wiera w skórze immunosupresyjne. Prowa- intestinal mucus and mucins. Nature Rev. lmmunol. 2016;
dzi do uszkodzenia DNA komórek, co jest 16: 639- 649.
za hamowania funkcji 3. Tanoue T.,Atarashi K. , Honda K. Development and mainte-
skóry. Komórki Langerhansa nance of intestinal regulatory T cells. Nature Rev. lmmunol.
2016; 16: 295- 309.
szczególnie na UVB. Pod jego 4. Victora C.G., Bahl R. , BarrosA.J.D., Franca O.V.A., Horton
dochodzi do zmniejszenia ekspresji S., Krasevec J. , Murch S. , Jeeva Sankar M., Walker N. , Rol-
steczek MHC klasy II i lins N.C. Breastfeeding in the 21 st century: epidemiology,
na ich powierzchni. Ponadto komórki te poddane mechanisms, and lifelong effect. Lancet 2016; 387:475- 490.
UV w limfocy- 5. Zeissig S., Blumberg R.S. Life at the beginning: perturba-
tion of the microbiota by antibiotics in early life and its role
tów T w antygenowo swoiste komórki regulatorowe
in health and disease. Nature lmmunol. 2016; 15 :307- 310.
(Treg) o fenotypie CD4+CD25+CTLA-4+, wydziela-
IMMUNOLOGIA
Jakub
u ssaków jest fenomenem przyrody. Wkrótce dzone i nie

po odkryciu mechanizmów tolerancji wobec co dodatkowo rozwój tolerancji matczyna-
snych tkanek pytanie - dlaczego
matki nie odrzuca który jest
W modelach przeprowadzono wiele pionier-
dla niej semialogeniczny? W zapro- skich które zrozumienie
ponowano wiele hipotez to zjawisk w czasie U szczurów zaobserwo-
zjawisko antygenowa immu- wano, przeszczepienie samicy tkanek pochodzenia
nosupresja u matki podczas istnienie bariery ojcowskiego prowadzi do ich ostrego odrzucenia.
immunologicznej w postaci nie jednego z macicy myszy i wszczepienie go
prowadzi do jego odrzucenia.
w to
i zdrowe. immunizacja samicy
one na zjawisk immunolo- antygenami nie zaburza przebiegu
gicznych rozwój Okazuje alogeniczne tkanki „zapakowane"
w organizmie matki. w trofoblast i przeszczepione samicom znacznie
Mimo wspominanej analogii warto zwrocie jest przebieg alo-
na pewne podstawowe genicznej (po przeszczepieniu z innej samicy), a nawet
ksenogenicznej (koi'1skie klacze niekiedy wykorzystywane
a przeszczepem. Przeszczepienie oznacza
jako matki dla zebr).
wprowadzenie do organizmu dawcy znacznej licz-
by profesjonalnych komórek anty- W trakcie rozwija wiele mechanizmów
gen, w tym komórek dendrytycznych. Komórki te, do rozwoju tolerancji wobec anty-
w mechanizmie prezentacji immuni- genów Nie dochodzi jednak do uogól-
po dotarciu do obwodowych nionego odpowiedzi immunologicznej,
limfatycznych. W wypadku takich obcych to bowiem ze zbyt ry-
komórek nie ma przez wiele pierw- zykiem nieskutecznej odpowiedzi
szych tygodni od implantacji. w orga- Co wydaje brak rozpoznania
nizmie matki przez wych antygenów pochodzenia ojcowskiego przez
sko z do matczynego), a ich liczba matki
- bardzo - stopniowo niepowodzenia lub
co przypomina do w jej przebiegu. W zatem niezwy-
rozwoju tolerancji w przebiegu immunoterapii. Po- zjawiska immunologiczne, unikatowe tylko dla
nadto, komórki dendrytyczne nie pobu- tego
16.1. Wczesne etapy 273
16.1. WCZESNE ETAPY naszych przodków. Sekwencje HERY stano-

nawet kilka procent genomu Jeden z pro-
Do komórki jajowej docho- duktów HERV, o nazwie syncytyna, wytwarzane w ko-
dzi w jajowodzie. komórki mórkach trofoblastu, jest odpowiedzialne za tworzenie zespólni
(syncytiów, nazwa - syncytiotrofoblast). Niewykluczone,
blastocysty w z której
niektóre HERY, podobnie jak wiele retrowirusów,
powstaje oraz w zarodkowy (embrio- MHC w Zmniejszona ekspresja
blast), z którego rozwija Z trofekto- tych w jest prawdopodobnie jednym z
dermy, która kontakt z niejszych mechanizmów w rozwoju tolerancji
macicy, powstaje trofoblast. (patrz
trofoblast kosmkowy oraz pozakosmkowy. Ten pierw- Po tygodniu od dochodzi do
szy, kosmki kosmówki, jest zbudowany implantacji zarodka w
z dwóch warstw komórek - cytotrofoblastu (przylega- zowej macicy). Proces ten przypomina toczenie
do podstawnej kosmka) i syncytiotrofo- leukocytów po - na powierzchni tro-
blastu Trofoblast po- foblastu selektyny L, które
zakosmkowy, kontakt z z mucynami na powierzchni jamy macicy
(doczesna to macicy w okresie (ryc. 16.2). kontakt
wyspecjalizowana innymi w wytwarzaniu chemokin (CXCL12/SDF-l) wytwarzanych przez
wielu hormonów, cytokin i czynników wzrostu,
ca na -
sko, i wnika w ma-
blastocysta
cicy. komórek inwazyjnego trofoblastu pozako-
smkowego wnika do spiralnych macicy,
w których komórki i
w trofoblast (ryc. 16.1 ).
w tworzeniu syncytiotrofoblastu
geny ludzkie endogenne retrowirusy (HERY). one 1. toczenie
po infekcjach egzogennymi retrowirusami, które macicy
kosmek
kosmówki 2. adhezja
naczynia
3.
macicy
syncytiotrofoblast
komórki doczesnej
Ryc. 16.1. Schemat budowy kosmka trofoblastu oraz

go odcinka spiralnych, w które komórki trofo- Ryc. 16.2. Proces implantacji zarodka w maci-
blastu cy. Opis w
274 I 16. Immunologia
komórki macicy na receptory tomiast pozakosmkowy trofoblast inwazyjny wnika

chemokinowe (CXCR4) na powierzch- w naczyniami. Z tego powodu
ni blastocysty. przekazywane komórki trofoblastu szeregiem mechani-
przez te receptory integryny i zmów je przed od-
wytwarzanie proteaz do inwazji blasto- matki. z najbardziej charakte-
cysty pod komórek macicy. rystycznych cech trofoblastu jest brak klasycznych
rozpoczyna to prowa- MHC klasy I i Il, z HLA-C,
innymi do endome- które do najmniej immunogennych
trium w To wczesne nieswoiste zapalenie MHC klasy I. Na komórkach tych obecne nato-
odgrywa w rozwoju docze- miast nieklasyczne MHC klasy 16 - HLA-
snej i Wytwarzane lokalnie cytokiny (IL-1, -G oraz HLA-E.
IL-15, CXCL8/IL-8) zarówno na komórki Komórki syncytiotrofoblastu
matczyne, jak i ich wzrost i rozpuszczalne MICA i MICB.
nicowanie. jest w tym momencie ki te z receptorami
komórek trofoblastu z Komórki do- NKG2D komórek NK, tym samym ich cy-
czesnej, szczególnie pod kontaktu z tro-
foblastem, LIF, która wydaje Na powierzchni trofoblastu znajduje
do rozwoju wiele które
odgrywa prawdopodobnie IL-11. niacza, takich jak CD55 (DAF), CD46 (MCP) oraz
zaliczane jest do krwiokosmów- CD59 (protektyna) 13 .7.1),
kowych. Wynika to z tego, inwazyjne komórki trofoblastu w ten sposób i Wydaje jednak,
w do spiralnych mechanizm ten odgrywa w toleran-
macicy. W pierwszych tygodniach po implantacji komórki tro- cji u Obecne na powierzchni ko-
foblastu do macicy i je. W rezultacie mórek trofoblastu FASL(CD178) i PD-Ll
rozwija hipoksja, która paradoksalnie stymuluje in-
(CD274) aktywowanych
komórek trofoblastu (komórki innych na-
pod hipoksji temu limfocytów matki na swojej powierzchni
szybko masa 10- 12 tygodnia FAS (CD95) i PD-1. W doczesnej myszy gid, które
cytotrofoblast wnika do spiralnych macicy nie genu dla FASL, dochodzi do na-
i komórki (ryc. 16.1 ). Otwiera to cieków limfocytarnych, ogniska mar-
w wytworzonych przestrzeniach i twicy i zmniejszona jest liczba osobników w miocie.
wia obmywanie kosmków przez krew matki. W ten sposób przez
kosmki pobierane oraz tlen do
dalszego wzrostu a w ostatnim trymestrze 16.2.1. Rola komórek NK w doczesnej
IgG przekazywane przez Zaburzenia tego
procesu do skrajnych patologii Zbyt W endometrium macicy, w drugiej
ka inwazja trofoblastu do spiralnych doprowadza do roz- cyklu, charakterystyczne komórki NK,
woju stanu przedrzucawkowego (preeclampsia). Zbyt
jako maciczne komórki NK (uNK -uteri-
penetracja (placenta
ne NK). Wkrótce po implantacji, pod pro-
percreta) , które do
i macicy. W patogenezie gesteronu oraz wydzielanej przez macicy
tych dwóch chorób odgrywa odpor- IL-15, do doczesnej zaczyna
- zbyt intensywna matki liczba tych komórek, które jako docze-
odpowiednio trofoblastu, snowe komórki NK (dNK). w tym zja-
du do niepohamowanego
wisku chemokiny, np. CXCL12
wzrostu trofoblastu. Wydaje zatem, przebieg
jest rezultatem kompromisu inwazyjnym trofobla-
(SDF-1), CCL3 (MIP-la) wytwarzane przez komór-
stem a tkankami matki i jej ki trofoblastu. W doczesnej komórki NK
w liczbie niemal przez pierwszy trymestr
po czym stopniowo W momencie po-
16.2. IMMUNOLOGICZNA rodu praktycznie nie ma ich w
W DOCZESNEJ W pierwszym trymestrze komórki dNK sta-
70% wszystkich leukocytów doczesnej
Trofoblast ma kontakt z odpor- 20% to makrofagi, 10% limfocyty). Mimo
matki - trofoblast komórki dNK liczne ziarna perfo-
i kosmkowy obmywane przez krew, na- i granzymy, ich cytotoksyczna jest
16.2. immunologiczna w doczesnej 275
komórki trofoblastu
komórka
komórka uNK
trofobl astu
HLA-G m KIR2DL4
KIR2DL1 ,
HLA-C
KIR2DL3
PLGF
HLA-E
CD94
NKG2A ..•:••••.. VEGF • • •• :. •
•• ••• • • •• •
•• • •
angiopoetyna
Ryc. 16.3. Niektóre na powierzchni trofoblastu ha- wzrost

doczesnowych komórek NK (uNK) spiralnych
zahamowana. Jest to bo na komórkach

trofoblastu, z którym komórki dNK Ryc. 16.4. czynników wydzielanych przez doczesnowe
komórki NK (uNK) na wzrost w docze-
kontakt, nie ma MHC klasy I, co zazwy-
snej matki
czaj jest
komórek NK. Na natomiast
HLA-G KIR2DL4 na komór- Thl. Do cytokin tych IFN-y, TNF-a oraz GM-
kach dNK) i HLA-E dimeryczne receptory -CSF. Ta pierwsza cytokina jest do
CD94/NKG2A (ryc. 16.3) je przed przebiegu ze na to,
komórkami NK (tab. 9.4). Komórki dNK wytwarza- indukuje wytwarzanie 2,3-dioksygenazy indolaminy
innymi czynnik wzrostu typu (IDO) w komórkach trofoblastu, makrofagach i ko-
C (VEGF-C), czynnik wzrostu (placenta mórkach dendrytycznych (patrz Mimo wydzie-
growth factor - PLGF), 2, LIF oraz lania IFN-y, w czasie dochodzi do nieznacznego
wiele chemokin (tab. 16.1). Obserwacje te przestrojenia systemowej odpowiedzi immunologicz-
rola komórek dNK jest z nej z Thl na Th2. swego rodzaju immu-
kowymi etapami rozwoju a przede wszystkim próbowano pewne zaburzenia
rozwojem unaczynienia które z rozrodczym, takie jak nawraca-
trwa do 20 tygodnia (ryc. 16.4). spontaniczne poronienia lub rzucawka porodo-
Komórki dNK oprócz czynników wzrostu i czyn- wa, które jakoby z zaburzenia równo-
ników rów- wagi Thl/Th2. Myszy pozbawione genów dla IL-4,
cytokiny, które z typu IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 podwójnych, a nawet
Tabela 16.1. cytokiny i czynniki wzrostu wytwarzane przez komórki dNK
Cz nnik Rola w rozwo·u ci ·

VEGF-C pobudzanie angiogenezy
PLGF pobudzanie angiogenezy
GM-CSF i aktywacja komórek mieloidalnych czynniki wzrostu dla
M-CSF pobudzanie proliferacji komórek trofoblastu
IFN-y indukcja 2,3-dioksygenazy indolaminy (IDO)
LIF na i blastocysty (cytokina do implantacji)
IL-11 macicy w
CXCL8 (IL-8) pobudzanie komórek trofoblastu
CXCLlO (IP-10) pobudzanie komórek trofoblastu
CCL5 (RANTES) pobudzanie komórek trofoblastu
poczwórnych kombinacji tych cytokin (kluczowych 16.2.3. Rola limfocytów w

w odpowiedzi typu Th2) i nie zabu-
przebiegu Jak dla funkcjonowania limfocytów T obecnych w doczesnej dominu-
zmiany lokal- limfocyty T CD8+ (nawet do 75%). Najliczniejsze
ne, w miejscu reakcji, te, które limfocytów T CD4+ komórki o fenotypie
czyli we krwi. Thl. W trakcie dochodzi do za-
Warto w tym miejscu jakiekolwiek hamowania systemowej odpowiedzi przeciw antyge-
testy diagnostyczne na ocenie aktywno- nom ojcowskim. Po porodzie
i fenotypu komórek NK we krwi kobiet, które nie antygenów ojcowskich wraca do poziomu sprzed
w nie infor- co wskazuje, podczas dochodzi do
macji komórek dNK. Podobnie, próby rozwoju tolerancji pewnych antygenów
leczenia przez hamowanie pochodzenia ojcowskiego. W jej rozwoju, jak
komórek NK (w tym podawanie glikokortykosteroi- wydaje, matczyne komór-
dów) nie podstaw naukowych. ki dendrytyczne komórki trofoblastu
HLA-C jedynymi polimorficznymi apoptozie. Apoptoza komórek trofobla-
kami MHC na komórkach trofoblastu. to stu jest zjawiskiem, które rozpoczyna
sze ligandy receptorów KIR, które, jak opisano w podrozdziale w 5-6 tygodniu i trwa do jej
9.3.3.1, do receptorów (KIR2DS) lub ha- W trzecim trymestrze do matki dostaje
(KIR2DL) zabijanie przez komórki NK. Geny kodu- kilka gramów DNA dziennie ( 1%
KIR u polimorficzne i w dwóch ha-
DNA izolowanego z krwi kobiety stanowi
plotypach: A i B. W haplotypie B znajduje receptorów
W trakcie matczyny fenotyp KIR genetyczny). Okazuje
AA, AB lub BB . HLA-C tego jest fagocytowana przez
w dwóch grupach: HLA-Cl oraz HLA-C2. Te ostat- matczyne komórki dendrytyczne. Komórki dendry-
nie silniej receptory zabijanie. Zaobserwo- tyczne nie przy tym dodatkowych
wano, stany przedrzucawkowe u kobiet na ich Ponadto,
fenotyp AA KIR, szczególnie wówczas,
w doczesnej jest unaczynienie lim-
gdy HLA-C2. nieoczekiwanie
i paradoksalnie okazuje do patologii fatyczne, a nieliczne obecne tu komórki dendrytycz-
dochodzi w sytuacji, gdy komórek dNK jest ne zahamowane do migracji. W tej
silniej hamowana. sytuacji one limfocytów
prezentowane przez nie antygeny
(prezentacja antygenów brak
16.2.2. Makrofagi w doczesnej
brak odpowiedniego
Makrofagi w doczesnej 20% leuko- wiska indukcji odpowiedzi). Ponadto
cytów. Niemal 70% tych makrofagów ma marker komórki dendrytyczne induko-
DC-SIGN (CD209), typowy dla komórek dendry- powstawanie limfocytów regulatorowych Treg.
tycznych. Makrofagi te IL-1 O Sprzyja temu IDO tryp-
(hamuje komórek dNK, jest tofan i lokalne kwasu ki-
czynnikiem wzrostu dla limfocytów Treg) i nureninowego. Liczba limfocytów regulatorowych
otoczone komórkami dNK, które do CD4+CD2s+ w czasie w doczesnej
nich za ICAM-3, i we krwi od pierwszego trymestru Wzrost
z DC-SIGN. Z kolei, uwalniany przez komórki liczby tych limfocytów we krwi prawdopodobnie
dNK interferon y indukuje w makrofagach (a przebiegu niektórych
w komórkach trofoblastu) enzym tryp- chorób autoimmunizacyjnych w okresie
tofan - IDO. Limfocyty T na Limfocyty Treg przebieg odpowiedzi im-
spadek tryptofanu, który jest dla ich munologicznej w wielu mechanizmach
proliferacji i Ponadto, kwas kinureninowy 9.2.2). one IL-10 i hamo-
w wyniku tryptofanu przez IDO limfocytów efektorowych. W
indukuje limfocytów Treg. Przypuszcza sku limfocyty te poprzez CTLA-4
doczesnowe makrofagi w indukcji CD80/CD86 IDO w komórkach
porodu - pod koniec dochodzi do zmiany feno- dendrytycznych. W doczesnej
typu tych komórek, które poprzez wydzielane cytoki- inne limfocyty Tyo oraz CD8+aa o
ny miometrium. regulatorowych.
16.4. bierna przekazywana przez i z mlekiem matki 277
16.3. IMMUNOLOGICZNE PRZYCZYNY nych do komórki jajowej - tylko takie

NI na lub
czenie gamet.
definiowana jest jako zaj-
w przez czas, zazwyczaj jeden
rok. Po wyeliminowaniu znanych czynników po- 16.4. BIERNA
do których PRZEKAZYWANA PRZEZ
innymi zaburzenia genetyczne i hormonalne, nie- I Z MLEKIEM MATKI
anatomiczne lub okazu-
je w 10% przypadków trndno Matczyne IgG przed wrodzonymi
potencjalnych przy- infekcjami i w pierwszych
czyn wymieniane zaburzenia immunologiczne, po urodzeniu. W okresie we-
ale nie ustalono jednoznacznie, jak one immunoglobuliny tej klasy prze-
Wydaje za nie- kazywane poprzez Wydaje
z przyczyn immunologicznych u transport
odpowiedzialne: przez do owodnio-
autoimmunizacyjne zapalenia lub jajnika, wego. Warstwa syncytiotrofoblastu
przeciwplemnikowe kosmki i komórki
u odgrywa w transporcie IgG.
przeciwplemnikowe Transport IgG odbywa na
u kobiet. zasadzie transcytozy i zachodzi z no-
Autoimmunizacyjne zapalenie lub jajnika worodkowego receptora FcRn 3.1.3
do w wyniku uszko- i 14.4.1.1.1) (ryc. 16.5). Transport w
dzenia gamet spowodowanego proce- odbywa jednokiernnkowo od powierzchni
sem zapalnym, a poprzez szczytowej do podstawno-bocznej komórek.
hormonalnych na do przed- IgG we krwi matki tworzy gradient,
wczesnej jajników. któremu na zasadzie endocytozy do-
przeciwplemnikowe wykrywa- do komórek syncytiotrofoblastu
ne u 8-20% oraz u 10-20% i z receptorem F cRn w
kobiet. U one wisku endosomów. Neutralne pH macierzy poza-
zazwyczaj w wyniku urazu lub infekcji komórkowej powoduje natomiast oddysocjowanie
które to sytuacje do
przerwania bariery Immunizacja aloge- Transport IgG u wykazu-
nicznymi plemnikami rów- je preferencje w stosunku do izotypów
powstawania i tak hierarchia przez jest prawdo-
przeciwplemnikowych u homoseksualistów. U nie- podobnie IgG4 > IgG 1 > IgG3 > IgG2.
których osób te jednak noworodka
bez uchwytnej przyczyny, a ponadto one wydzielnicze IgA (SlgA) oraz leukocyty obecne
wykrywane u 1- 12% kobiet. Nie wszyst- w mleku matki.
kie wykrywane przeciwplemnikowe w mleku SigA jest wcze-
Istotne jest to, czy ekspozycji matki na czynniki infekcyjne.
te epitopy antygenów Ich ochronne wynika ze do neu-
syncytiotrofoblast
receptory FcRn
Ryc. 16.5.
nych
matczy-
lgG z recep- naczynia
o
ooo; o
o o
0o >-/
.
J-c
. I I G
krew
matki
torem FcRn podczas transportu przec1wc1a a g \
immunoglobulin do
syncytiotrofoblast matki ,r,r
tralizowania potencjalnie szkodliwych czynników, nologicznym wieku pozmeJszym

zanim one z komórek wy- nie ma. Wydaje jednak, karmienie sztucznymi
przewód pokarmowy noworodka. mieszankami z ryzykiem
Ludzkie mleko zawiera 1x 104- 1x 105 leuko- zachorowania na zapalenie jelita gru-
cytów w mililitrze. z nich to fagocyty: ma- bego i Crohna. Zaobserwowano
krofagi i neutrofile. Limfocyty 10% odsetek chorych z jest
komórek. W mleku zawarte niespecyficzne szy w krajach, w których okres karmienia
czynniki, które jest krótszy 3
ne. do nich lizozym, laktoferyna, nukleotydy,
kwasy oraz cukry jako
receptory „wabiki" dla wielu patogenów. Literatura polecana
Karmienie chroni noworodka nie tylko 1. Colucci F., Kieckebusch J. Matem a! uterine natura! killer
przed biegunkami infekcyjnymi, ale zaka- cells nurture fetal growth: in media sta f virtus. Trends Im-
dróg oddechowych, zapaleniem ucha munol. 2015 ; 21: 60- 67 .
kowego, a - dodatkowo przed posoczni- 2. Moffett A. , Colucci F. Uterine NK cells: active regulators
i zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. at the maternal-fetal interface. J. Clin. Invest. 2014; 124:
1872- 1879.
Ostatnio wiele uwagi ko-
3. Mori M. , Bogdan A., Balassa T. , Csabai T. , Szekeres-Bar-
karmienia Jednoznacznej odpo- tho J. The decidua-the maternal bed embracing the embryo-
wiedzi o takiego w zapo- -maintains the pregnancy. Semin. Immunopathol. 2016; 38 :
bieganiu chorobom o immu- 635- 649.
PSYCHON EU ROI MM UNO LOGIA
Tomasz
Psychoneuroimmunologia bada wielokierunkowe od- limfatycznych nerwowymi i

oraz Natomiast cytokiny wytwarzane
nerwowym, ta nazwa obej- przez komórki obok swojej
muje in- roli w regulacji odpowiedzi immunologicznej,
terakcjami tych z na
wydzielania (endokrynowego ). W od- (hypothalamic-pituitary-adrenal axis - HPA), modyfi-
powiedzi na stres bierze na stres (ryc. 17.1), szerzej
(ryc. 17.1). te nieustannie w podrozdziale 17.2.1. Psychoneuroimmunologia zaj-
dzy wspólnie i we- muje nie tylko interakcjami na poziomie moleku-
i razem na wszelkie larnym, ale psychiki, w
homeostazy. Komórki stresu, na funkcjonowanie
receptory dla oraz dla hormonów, jako w na
czemu do na- choroby. zainteresowanie immunolo-
gicznym wielu chorób
nerwowego, nie tylko o autoimmunizacyj-
nym, jak stwardnienie rozsiane, ale takich jak
NERWOWY ~<----~) depresja czy schizofrenia, a psychosomatyczny
- charakter wielu chorób ta
- neurohormony
STRES
- cytokiny dziedzina immunologii zyskuje na znaczeniu.
I I 17.1. KOMUNIKACJA
NERWOWEGO
I
Mózg do limfatycznych
ENDOKRYNOWY
dwiema drogami: przez autonomiczny nerwo-
- hormony wy oraz przez HP A. Komórki odporno-
na z
du nerwowego (OUN), natomiast na
Ryc. 17 .1. czterech warunkuj e funkcjonowanie mózgu i zachowanie przez wytwa-
na stres i utrzymanie homeostazy organizmu rzane cytokiny i
280 I 17. Psychoneuroimmunologia
17.1.1. Unerwienie limfatycznych

- na komórki
limfatyczne unerwione przez

czenia nerwowe noradrenergiczne, cholinergiczne czucia bólu
i peptydergiczne, z których
zazwojowe
nerwowe
noradrenergiczne.
z limfo-
ranalgezja
cytami i makrofagami synapsy.

Zarówno limfocyty, jak i makrofagi receptory
adrenergiczne (a 1, °'2, oraz p2) , peptydergiczne oraz
opioidowe. receptorów adrenergicznych
najlepiej i receptory limfatyczny
proces
P2-adrenergiczne. zapalny
Noradrenalina poprzez z tymi recepto- (staw)
rami aktywuje kinaz, w tym inny-
mi A. efektem dzia-
noradrenaliny na limfocyty T, obserwowanym
in vitro, jest zahamowanie proliferacji w odpowie-
dzi na bodziec, zahamowanie wytwarzania IL-2
oraz IFN-y. Makrofagi na
receptorów P-adrenergicznych lub opioidowych
zmniejszonym wytwarzaniem IL-6. lim-
focytów B jest bardziej Stymulacja
aktywowany
P2 -adrenoreceptorów hamuje indukowa- limfocyt
na przez produkty bakteryjne (LPS) lub
anty-Ig, ale wzmaga w od-
Ryc. 17 .2. Rola limfocytów i wytwarzanych przez nie opioidów
powiedzi na mitogen i w analgezji (zniesieniu bólu) w
W obwodowych limfatycznych nor-
adrenalina wzmaga humoral-
W tkance limfatycznej z przewodem magazynowana jest w w komórce i wy-
pokarmowym, GALT 15) odkryto bezpo- dzielana po dostaniu limfocytu do miejsca zapal-
nerwowych i komórek nego. Czynnikami ten endogenny
tucznych. jest wystar- dek przeciwbólowy IL-1 p i kortykoliberyna (corti-
do degranulacji komórki tucznej. cotropine releasing hormone - CRH), ale tylko przy
to mechanizm ataku astmy u osoby zapaleniu. POMC ulega ekspresji
uczulonej na polne kwiaty na sam widok sztucznego w makrofagach. Inne prekursorowe
bukietu. proenkefalina, obecne jest w limfocytach Bi T.
17.1.2. Rola
w odczuwaniu bólu 17 .2. INTERAKCJE
Z
odgrywa
EN DOKRYNOWYM
w walce z bólem. Limfocyty po dostaniu w miej-
sce zapalne endogenne opioidy,
17 .2.1. Rola hormonów w
które stan pobudzenia bó-
lowego przez czynniki prozapalne (ryc.
17.2). Limfocyty mRNA dla proopio- do
melanokortyny (POMC), prekursora innymi nego od dokrewnych wytwarzania hor-
P-endorfiny, limfatyczne i monów, uznawany jest za ich eko-
to przede wszystkim limfocyty T P-endorfina topowe jednak ekspresja
17.2. Interakcje ukfadu z ukfadem endokrynowym 281
Tabela 17 .1. wybranych hormonów na komórki

Hormon lub na
Kortykoliberyna (CRH) wzmaga limfocytów B i komórek NK, indukuje wytwarzanie endorfin przez
limfocyty i makrofagi
Tyreoliberyna (TRH) wzmaga (przez wytwarzania TSH)
Somatotropina (GH) wzmaga wytwarzanie i limfocytów
Kortykotropina (ACTH) hamuje wytwarzanie i uwalnianie cytokin przez limfocyty T, wzmaga
makrofagów
Prolaktyna (PRL) wzmaga moduluje komórek NK, w
immunomodulacyjnie
Parathormon hamuj e i limfocytów T
VIP hamuje i limfocytów T, wytwarzanie zmniejsza
komórek NK, hamuje wytwarzanie IL-2
Melatonina (fizjologicznie komórek
jednak w trakcie zapalenia np. na wytwarzanie cytokin
prozapalnych)
TRH - thyrotropin-releasing hormone, GH - growth hormone, ACTH - adrenocorticotrophic hormone, PRL - prolactine, TSH - thyroid-stimulating
hormone, VIP - vasoactive intestinal polypeptide.
hormonów w limfocytach nie jest konstytutywna, na ale re-

ale po na kompensowane przez znacznie komó-
o charakterze zapalnym. Innym rek
aspektem jest pomijany fakt w badaniach nad
hormonów wytwarzanych przez komórki 17 .2 .2. podwzgórzowo-przysadkowo-
du nie one w zna- nadnerczowa (HPA - hypothalamic-pituitary-
do krwiobiegu (jak z
adrenal axis)
dokrewnych), ale raczej na poziomie auto-
i parakrynowym. Dlatego komórki odporno- zadaniem jest
nie tylko na wszystkie zmiany ho- obrona przed patogenami. Jednak nadmierne nasile-
meostazy sygnalizowane przez wydzielania nie takiej reakcji niekorzystne dla homeo-
ale i na od nich stazy organizmu czy nawet do nisz-
samych. Jest to receptorom dla hor- czenia tkanek i Dlatego wydzielanie gli-
monów, które komórki kokortykosteroidów, pod osi HPA,
go (tab. 17.1). Do tej pory wykryto stanowi jeden z podstawowych mechanizmów kon-
tego typu receptorów na limfocytach. troli odpowiedzi immunologicznej. Immunosupre-
hormonów wytwarzanych przez lim- syjne hormonów kory nadnercza zapobiega
focyty to hormony przysadkowe. bioche- takiej eskalacji. Warto
micznie nie od to regulacja na dwa paradoksalnie przeciwstawne
ich wydzielania jest inna. Hormony przysadkowe glikokortykosteroidów: z jednej strony
wydzielane pod swoistych czynników cytokin na poziomie transkrypcji i po-
wytwarzanych przez podwzgórze transkrypcyjnie, z drugiej strony lub
praktycznie natychmiastowo i regulowanych na za- receptorów dla tych samych
sadzie zwrotnych ujemnych. W komórkach cytokin. HPA jest podstawowym mechanizmem
hormony te nie ma- odpowiedzi organizmu na stres (ryc. 17.3). Jest rów-
gazynowane, ale syntezowane de novo, dlatego ich obok autonomicznego podstawowym
uwalnianie nie jest tak szybkie. ramieniem efektorowym OUN na
jest tych hormonów, Pod stresu
wy nie w stanie przysadki na w korze mózgowej do podwzgórza
czas. Wytwarzanie hormonów przez komórki uwolnienie CRH i w - po-
indukowane przez anty- przez i nadnercza - uwolnienie hormonów
geny i mitogeny, co jest kory nadnercza, które oprócz na metabolizm
jest to mniejsze wytwarzanie w przysadce wydzielanie CRH (ujemne zwrot-
Interleukina 6 i TNF-a jako czyn-

niki CRH z podwzgórza. CRH pobudza
zwrotnie wydzielanie IL-1 i IL-6.
osi HP A, mierzona
niem wydzielanych hormonów kory nadnercza,
stan odporno-
Szczury szczepu Lewis, u których induko-
wane choroby autoimmunizacyjne, np. adiu-
wantowe zapalenie stawów odpowiednikiem
RZS u ludzi, znacznie mniej kortykolibe-
glikokortykosteroidy ryny i glikokortykosteroidów w odpowiedzi na stres
inne szczepy. U dzieci na atopowe za-
(godziny) ( + ;rzysadka
ACTH\ palenie skóry lub znacznie

hormonalna na stres (mierzona
. .-
glikokortykosteroidów w
(+) -+ nadnercze
o
IL-1 e •••
0
IL-6 • •
• TN F-a.
• chemokiny 17.3. KOMÓREK I MEDIA-
TORÓW
W NERWOWYM
- WZAJEMNE INTERAKCJE
17.3.1. cytokin w mózgu

Zastosowanie cytokin i interferonów w terapii poka-
komórki jak dalece mediatory te na OUN.
Ich (IL-1), wzrost tem-
peratury (wiele cytokin),
Ryc. 17.3. Interakcje komórek na a nawet zaburzenia psychiczne (interferony). Cyto-
obwodzie z
kiny na mózg
(HP A). drogi IL-1 i cytokin prozapalnych
na OUN
dwojakie pochodzenie.
z limfatycznych i do-
do mózgu przez krew- mózg.
ne ). Podczas odpowiedzi immunologicznej dochodzi jest przenikanie przez obszary pozba-
do wytwarzania gamy cytokin, innymi wione tej bariery (patrz a transport
IL-1 i IL-6. Interleukiny te od- czynny przez krew- mózg, który wykaza-
na podwzgórze i no dla IL-1 i dla TNF-a, przy
uwalnianie CRH i ACTH, co w efekcie prowadzi do tej cytokiny w Cytokiny
wzrostu glikokortykosteroidów w na OUN. Jed-
i zahamowania reakcji immunologicznej . IL-1 , która nym ze sposobów jest aktywacja komórek
wydaje podstawowym czynnikiem w komunikacji mózgowych i indukowanie w nich
z HP A, na wielu ekspresji mediatorów, które na
poziomach: w mózgu (np. tlenek azotu, prostaglan-
indukuje uwalnianie CRH z podwzgórza, dyny).
CRH uwalniany pod IL-1 na wytwarzane przez komórki ner-
ACTH (kla- wowego, zarówno przez neurony, jak i komór-
syczny mechanizm), ale dodatkowo ki glejowe (astrocyty, oligodendrocyty, a przede
kortykotrofy (komórki przysadki wszystkim komórki mikrogleju), cy-
ACTH) na IL-1 uwalnia- tokiny w mózgu funk-
ACTH, w rozwoju, a w odpowiedzi na
na nadnerczy. zapalenie, niedokrwienie lub uszkodzenie mózgu.
17.3. komórek i mediatorów w OUN - wzajemne interakcje 283
17.3.2. Pirogenne cytokin tury i wywiera terapeutyczne. Alter-

natywnie, IL-1 i IL-6, prócz indukowania syntezy
temperatura jest jednym z najbar- prostaglandyn, przez CRH.
dziej konserwatywnych mechanizmów obronnych prostaglandyny same
w przebiegu który jest wspólny dla wszyst- jak pirogeny. Dotyczy to szczególnie PGE2 ,
kich (zarówno jak i zimnokrwi- która wytwarzana na obwodzie
stych), i to pomimo olbrzymiego wydatku energe- nio przez leukocyty czy komórki
tycznego (podniesienie temperatury o1 jeszcze przed cytokin prozapalnych (dochodzi
Celsjusza wymaga ponad 10% metaboli- do tego na pod endotoksyny, czy-
zmu). terapia drobnoustrojami li LPS). W takiej sytuacji zmian
zazwyczaj leki z obwodu do mózgu nerw
w standardowe schematy terapeutyczne. Tymczasem, swoje na obwodzie. Miejscowo wydziela-
wiele danych wskazuje na na cytokina (jak IL-1) czy PGE2 przekazuje da-
dzy lekami a rokowa- lej do nerwu który w mózgu
niem w (np. w grypie). Dlatego na termoregulacji w podwzgórzu (ryc. 17.3).
warto jest walki
obronnych organizmu z urazem lub za- 17.3.3. Prezentacja antygenów
paleniem. Ma to nie tylko z w nerwowym
na patogeny
w bariery krew-mózg
ich ale z lepszym
mechanizmów cytotoksycznych w tempe- Przez lata OUN traktowany jako m1eJsce im-
raturze. temperatura zmienia profil munologicznie uprzywilejowane (co
leukocytów przez ekspre- ne z obserwacjami, przeszczepy alogeniczne do
sji adhezyjnych), zasiedlanie mózgu, podobnie jak do przedniej komory oka, nie
przez nie obwodowych limfatycznych. odrzucane w takim tempie, jak na ana-
pozostaje to, czy logiczny przeszczep skóry). Badania ostatnich lat
do miejsc zapalnych. Z drugiej strony nale- istnieje system limfatyczny zlokali-
niekontrolowany wzrost tempera- zowany w oponach mózgowych, dre-
tury szkody limfatyczny z OUN do obwodowych
W takich stanach jak posocznica (potocznie nazywa- limfatycznych. Thlmaczy to w znacznym stopniu, jak
na hipotermia daje tera- do prezentacji na obwodzie antyge-
peutyczne. do podniesienia temperatury nów uznawanych za ekspresji
pochodzi ze interakcji w OUN. Rodzaj uprzywilejowania immunologicz-
wego i jego mediatorów z nego OUN dotyczy raczej ograniczenia niektórych
nerwowym. Pierwszy pochodzi z aktywacji komponentów odpowiedzi immunologicznej, np.
nieswoistej i rozpoznania patogenu przez w warunkach fizjologicznych swoista
receptory wzorce, takie jak TLR na nie jest inicjowana, ograniczone jest
komórkach dendrytycznych, makrofagach. leukocytów. Natomiast w trakcie zapalenia nie tylko
Za klasyczne endogenne pirogeny liczba leukocytów w mózgowo-
IL-1~, TNF-a, IL-6. Do tej grupy cytokin zalicza- -rdzeniowym, ale dochodzi do penetracji
my interferony oraz chemokiny, takie jak limfocytów do tkanki nerwowej. nieswo-
CXCL8 (IL-8). Obecnie za najistotniejsze mediatory ista rozwija tylko nieco wolniej w porównaniu
indukowania IL-6 oraz prosta- z innymi tkankami. Poznanie patomechanizmów ta-
E2 (PGE 2). jest to z tym, me- kich chorób, jak stwardnienie rozsiane 20)
chanizm indukowania przez cytokiny zarówno infiltracji limfocy-
przez uwalnianie prostaglandyn w mó- tów przez krew-mózg, jak i prezentacji lim-
zgu. Zablokowanie syntezy prostaglandyn, np. przez focytom antygenów charakterystycznych dla OUN.
inhibitory cyklooksygenazy, znosi pirogenne dzia- Jednak nawet w zdrowym mózgu
niektórych cytokin. Natomiast zablokowanie aktywowane limfocyty - ich przez mózg
przez IL-6 w stanach z fizjologicznie. Penetracja limfocy-
przy zastosowaniu monoklo- tów do mózgu wydaje etapem
nalnych (tocylizumab) powoduje tempera- w eliminacji niektórych drobnoustrojów
cych komórki nerwowe. U gryzoni i kotów opisano

zjawisko limfatycznego mózgu: anty-
gen podany do mózgowo-rdzeniowego poja-
wia w szyjnych limfatycznych, tam
indukowana jest synteza skierowanych
przeciwko temu antygenowi. Droga poza OUN praw-
dopodobnie prowadzi przez i
niektórych nerwów czaszkowych, jest
droga nerwów u ludzi
nie jeszcze istnienia takich
to jednak prezentacja antygenów mózgo-
wych najpierw w obwodowych limfatycz-
nych wydaje koniecznym etapem, zanim rozwinie i ICAM-1
immunologiczna w mózgu.
U zdrowego mózgowo-rdzeniowy zawie-
ra 150 tys. leukocytów, z czego ~ -
(> 80%) limfocyty T pomocnicze, o fenotypie
limfocytów centralnych (CD45RO+, CD27+, CCR7+,
CD62L). Limfocyty te przez ko- astrocyt
mórki zwoju naczyniówkowego dwukierunkowo,
do krwiobiegu. Proces ten jest dynamiczny, Ryc. 17 .4. Prezentacja antygenu w bariery krew- mózg.
dwukrotnie w doby dochodzi do wymiany limfocytów, Na rycinie przedstawiono trzy etapy tego procesu oraz poten-
temu ruchowi do mózgowo-rdzeniowego cjalne punkty uchwytu dla terapii chorób autoimmunizacyjnych,
stale nowe limfocyty o Limfocyty, takich jak stwardnienie rozsiane
i anty-
geny prezentowane przez makrofagi obecne w tej przestrzeni,
za nadzór immunologiczny w OUN.
prezentacja tego antygenu przez komórki
Bariera krew-mózg, pomimo swojej specjalnej bariery krew-mózg (ryc. 17.4). Komórki
budowy i istnienia nie jest struktu- licznych adhezyjnych
miejsca, jak na naczy- o charakterze induko-
niowy blaszki (organum vasculosum lami- przez cytokiny prozapalne. Do
nae terminalis), przednim ICAM-1 i VCAM-1. Interakcja VCAM-1 na
a wzgórzem, czy gdzie komórkach i VLA-4 na limfocytach
do swobodnej penetracji cytokin celem w terapii stwardnienia rozsianego z zasto-
i prawdopodobnie leukocytów. Cytokiny prozapalne, sowaniem monoklonalnego, natalizuma-
np. IL-6, na bariery bu. Pod IFN-y komórki zaczy-
krew-mózg. Jednak nawet przez barie- MHC klasy II
krew- mózg aktywowane limfocyty T pene- i antygen przekazywany im przez
do mózgu i swobodnie go Dzieje komórki od strony tkanki mózgowej, któ-
tak bez na antygen rozpoznawany przez rymi komórki mikrogleju, astrocyty lub pe-
limfocyt, jednak tylko limfocyty swoiste wobec anty- rycyty. Liczne badania na
genów mózgowych w OUN. w pozyskiwaniu limfocytów w OUN. Po dosta-
Granica i jest tutaj bar- niu aktywowanego limfocytu w OUN roz-
dzo do nie jest jasne, od czego poczyna seria które
niekorzystnych zjawisk eskalacji odpo- do rozwoju procesu patologicznego, jednak co kieruje
wiedzi immunologicznej w OUN, które wy- w kierunku patologicznym, nie jest jasne.
innymi w przebiegu stwardnienia roz- Limfocyty, takie cytokiny jak IFN-y,
sianego. Prawdopodobnie konieczna jest odpowied- MHC klasy II na ko-
nia sekwencja przy czym najpierw mórkach nerwowego. kolejnych
prezentacja antygenu swoistego dla OUN (lub podob- komórek efektorowych, aktywowanych
nego do niego w zjawisku mimikry molekularnej) na limfocytów i makrofagów przez chemoki-
poziomie limfatycznych. Wydaje nie- ny, które syntezowane przez limfocyty obecne
jest kostymulacja, a dodatkowa w mózgu, astrocyty i mikroglej.
17. 4. Stres i jego na 285
Jak zagadkowa rola limfocytów autore- na Prócz tego stres

aktywnych, odkrycie roli limfocytów swo- na (ryc. 17.5).
istych dla mieliny w uszkodzeniu mózgu. wskazuje na zmniejszenie po wy-
po urazie limfocyty autoreaktywne stresu, ale istotny ma rodzaj danego
neurony przed dalszym zniszczeniem. Co stresu, jego parametry i, co
makrofagi OUN w takiej sytuacji danej osoby do radzenia sobie z konkretnym stresem.
procesy naprawcze. Innymi komórka- stres niektóre para-
mi odpowiedzialnymi za w mózgu metry natomiast przewle-
komórki mikrogleju, które jedynymi komórkami stres jest z
w mózgu MHC (w tym innymi ak-
klasy II. W wypadku uszkodzenia tkanki nerwowej komórek NK, odpowiedzi proliferacyjnej
bardzo szybko w stan aktywacji. TGF-~ limfocytów czy reakcji na antygeny
wytwarzany przez mikroglej ma cytopro- typu Objawia to u osób
tekcyjne, indukuje tkanek. Kolejnym eta- poddanych czynnikowi stresogenne-
pem takiej aktywacji jest do fagocytozy mu w postaci odpowiedzi na szczepienia
(nie w komórkach spoczynkowych). przeciw chorobom Opisano re-
wytwarzane przez aktywowany mikroglej na szczepienie przeciwko WZW typu B (mie-
analogiczne do wydzielanych przez aktywowane indukowanych u stu-
makrofagi w innych tkankach. to innymi dentów szczepionych w trakcie sesji, w porównaniu
reaktywne formy tlenu, tlenek azotu, TNF-a, TGF-~, z zaszczepionymi w czasie roku akademickiego.
a inne cytokiny, jak IL-1, IL-6. u której obserwuje
osoby
z zaburzeniami psychicznymi czy nieuleczalnie cho-
17.4. STRES I JEGO rymi, co jest uznawane za rodzaj nieuniknionego
NA i stresu. U osób
z Alzheimera stwierdza
Psychoneuroimmunologia, oprócz badania zjawisk niektórych szczepionek. Innym
na poziomie molekularnym i komórkowym, próbuje nym aspektem w ocenie stresu na
na pytania od wieków me- jest wiek. Potencjalnie najbardziej na
jak stres na funkcjonowanie immunosupresyjne stresu dzieci i osoby
i czy na tym spowo- w wieku, gdy jest
pojawienie choroby lub pogorszenie ma
Lista chorób, których przebieg to bardzo znaczenie dla
pod przebytego stresu, jest dh1- na terapeutycznych szczepionek przeciwno-
ga i obejmuje przede wszystkim choroby o wotworowych, pod na nowotwory
autoimmunizacyjnym oraz choroby powo- przede wszystkim ludzie starsi.
dowane przez drobnoustroje latentne zainteresowania i kontrowersji bu-
w stan utajenia). Pomimo potocznej opinii dzi potencjalny stanu psychicznego i stresu
stres z nie jest taki na rozwój choroby nowotworowej. bardzo
ze na z do wszelkiego rodzaju hipo-
poziomu stresu, a dodatkowych zmien- tez, które konkretne traumatyczne
nych czynników na stan zdrowia danej ze wzrostem ryzyka, czy cho-
osoby. Stres jest zazwyczaj jako negatyw- roby nowotworowej . Bardzo trudno
ny stan emocjonalny, spowodowany rzetelne badania na dostatecznie odpowiednio
i adaptacji danej osoby do niej. Czynni- dobranej grupie ludzi przy wykluczeniu wszelkich in-
ki stresogenne zarówno natury fizycznej nych zmiennych. Molekularny mechanizm, w jakim
(uraz, jak i psy- stres na ryzyko choro-
chicznej (depresja, strach, odczuwanie bólu, tragiczne by nowotworowej, nie jest znany. Przed
czy wydarzenia). Inny nas wielorakie mechanizmy na poziomie mo-
stres ostry (minuty-godziny), (do lekularnym, komórkowym czy ogólnoustrojowym.
oraz Stres na reak- one na DNA,
cje immunologiczne poprzez HPA, która apoptozy, nadzór immunologiczny, opiera-
(+)
STRES
HPA
'ACTH przysadka
/Ir.
nadnercze
unerwienie prolaktyna
i GH
katecholaminy !~7J:o-
gli~f
• • ••• •• •
••
•••••
•••• •.. • ··=··
• • • • • •
miejsce
limfatyczny procesem zapalnym
Ryc. 17.5. stresu na wybra-

IFN-y IL-10 ne parametry
(i wzrost lub aktywacja; l spadek)
innymi na komórek NK. Innym aspektem jest stanu psychicznego

W celu zbadania potencjalnego stresu nale- i poziomu stresu na terapii i rokowanie
globalny stresu na w chorobie nowotworowej. Istnieje coraz da-
mechanizmów protekcyjnych. Jest to niezwykle trudnych na
ne, opiera na na jeden fonn psychoterapii, nie w
wybrany mechanizm (np. jednego enzymu to przynajmniej w podniesieniu
konkretny typ uszkodzenia DNA lub cia czy lepszym tolerowaniu
komórek NK). Dodatkowym czynnikiem terapii podstawowej . jednak zdecydowanie
czy i jaki ma stres kompleksowe do terapii
na rozwój nowotworu, jest bardzo ( wie- nieuleczalnej choroby, jest choroba nowotworo-
loletni) proces karcynogenezy i powstawania klinicz- wa, oparte na EBM (evidence-based medicine, czyli
nie objawowego nowotworu. Dlatego z medycyna oparta na dowodach), od rodzaju
do hipotez stres tzw. terapii alternatywnych, w rzeczywi-
z ryzykiem choroby nowotworowej. pseudoterapiami nie dla chorego
Jednym z niewielu dobrze udokumentowanych zja- realnej oferty, niejednokrotnie
wisk jest stresu na przedwcze- go od leczenia. Wiele z tych tzw. alterna-
sne starzenie komórek. tywnych terapii opiera na efekcie
17.4. Stres i jego na 287
placebo. W krótkim horyzoncie czasowym to Literatura polecana

u chorego przekonanie o potencjalnej sku-
1. Cekic C., Linden J. Purinergic regulation of the immune sys-
leczenia przedstawianego niejednokrotnie tem. Nature Rev. Immunol. 2016; 16: 177- 192.
jako nowatorskie, zakazane przez me- 2. Evans S.S ., Repasky E.A., Fisher D.T. Fever and the thermal
czy z powodu spisku firm farma- regulation of immunity: the immune system feels the heat.
ceutycznych. W czasach „doktora Nature Rev. Immunol. 2015 ; 15: 335- 349.
Google" chorzy niezwykle szybko i skutecznie zdo- 3. Green McDonald P., O' Connell M., Lutgendorf S.K. Psy-
choneuroimmunology and cancer: a decade of discovery,
tego typu i uzbrojeni w
paradigm shifts, and methodological innovations. Brain.
pomocy tam, gdzie niestety nie jej szansy zna- Behav. Immun. 2013 ; 30 Suppl: Sl-9.
O ile nie nikomu poszukiwania 4. Talbot S., Foster S.L., WoolfC.J. Neuroimmunity: physiolo-
terapii, o tyle zawód z leczeniem gy and pathology. Annu. Rev. Immunol. 2016; 34: 421 - 447 .
ludzi (nie tylko lekarza, ale i farmaceuty czy diagno-
sty) do opierania na rzetelnej wiedzy.
SZCZEPIONKI
Tomasz Jakub Dominika Nawis, Wojciech Feleszko
w sposób
jest obrona przed mikroorganizmami. Konfrontacja komórki gospodarza) lub np. doprowadza-
z patogenem wymaga szybkiej i skutecznej reakcji do niszczenia tkanek przez
ta musi pod wy-
ograniczona w czasie i przestrzeni, jej dwie grupy wirusów:
zbyt nasilenie do nadmier- ostre w których docho-
nego czy stanu zapalnego i w konse- dzi do masywnej ekspansji wirusa i
kwencji na do choroby autoimmunizacyj- cej temu odpowiedzi immunologicznej. Efektem
nej. Dlatego immunologiczna przeciw jest albo eliminacja wirusa i wyzdrowienie, albo
mikroorganizmom musi regulowana osoby. Do takich wirusów zali-
i kontrolowana, tak aby równowa- czamy wirusa grypy, polio, odry, zapa-
ga szybkim usuwaniem patogenu a adekwat- lenia typu A czy wirusa Ebola (z grupy
nym nasileniem stanu zapalnego. Brak takiej rów- wirusów krwotocznej). Wirusy z tej gru-
nowagi do zaka- py komórki albo
i uszkodzenia tkanek. Wiele immunopatologii komórki nerwowego.
wywodzi z regulacji odpowiedzi w którym
Poznanie odpo- ale nie musi, krótki okres ostrej
przeciw drobnoustrojom infekcji, jednak po objawów klinicz-
do stworzenia szczepionek przeciwko nych wirus pozostaje w organizmie w formie
chorobom które utajonej, z której ulec reaktywacji, np. przy
Jest to bezsprzecznie do- immunosupresji. Klasycznymi przy-
tychczasowy sukces immunologii i jej w roz- wirusy Herpes, jak np. wirus Epstei-
wój cywilizacji. na- Barr (EBV), cytomegalowirus (CMV) i wirus
ospy wietrznej (varicella zoster), a wirusy
brodawczaka ludzkiego (HPV), wirusy zapalenia
18.1. PRZECIWWIRUSOWA (WZW) typu Bi typu C. Wirusy te sze-
roko rozpowszechnione i obecne nawet
Wirusy do obligatoryjnych patogenów we- u 90% populacji, nie u zdecydowanej
komórek go- objawów klinicznych. W wy-
spodarza do replikacji (ryc. 18.1). Wirusy po- padku takich wirusów, jak EBV czy CMV, które
18.1. przeciwwirusowa 289
zapobieganie receptor
przez dla wirusa
lgGi lgA
wnikanie do komórki
wirusa
uwolnienie wirionów hamowanie replikacji wirusa

potomnych przez IFN (degradacja mRNA
i hamowanie syntezy
wirionów
przez lgG, lgM
niszczenie
komórki
(np. ADCC)
potomnych
i aktywacja
I ochrona innych komórek
G
przed przez IFN
komórka
Ryc. 18.1. Schemat cyklu replikacyjnego wirusa i podstawowe mechanizmy odpowiedzi przeciwwirusowej na po-
szczególnych etapach
od lat, interferony,
swoista równowaga gospodarzem a wiru- deaminazy cytydyny,
sem. inflamasom,
przeciwwirusowa wymaga teteryny.
wania niemal (ryc. 2) mechanizmy swoiste:
18.2). Dodatkowo nieswoiste mechani- komórki dendrytyczne,
zmy obrony takie jak nukle- limfocyty T cytotoksyczne,
azy indukowane przez interferony, enzymy deami-
czy wirusów limfocyty T pomocnicze odpo-
z komórki z grupy teteryn. jednak i
pewne zasadnicze elementy W przeciwwirusowej, podobnie jak
przeciwwirusowej , z priorytet na w odpowiedzi przeciw innym patogenom,
tej zmienny w od rodzaju obrony mechanizmy nieswoiste, ha-
wirusa w
1) mechanizmy nieswoiste: pierwszych godzin nie-
bariery mechaniczne, do uruchomienia odpowiedzi swoistej . Do
komórki NK, NKT i ILC, podstawowych elementów przeciwwi-
komórki dend1ytyczne, rusowej nieswoistej zaliczamy interferony i ko-
mórki NK. Interferony typu I wytwarzane przez
290 I 18. Szczepionki
komórki wirusem (IFN-a i IFN-P), nato- w nich stan przeciw-

miast typu II przez komórki wirusowej. Wirusowy RNA wytwarzany w trakcie
go (IFN-y) i mimo typami receptorów cyklu wirusa na
i mechanizmem kowe receptory TLR w komórkach dendrytycznych
11.4), to plejotropowe i makrofagach oraz indukuje interfero-
wspólnym mianem jako „alert przeciwwirusowy". nów. przeciwwirusowe interferonów jest
Komórki NK komórki wielokierunkowe, one enzymów
ne wirusem, ekspresji wirusowy RNA (RNaza L) i
steczek MHC klasy I, co jest jednym z cych wirusowych (kinaza R)
mechanizmów unikania odpowiedzi immunolo- 11.4). Na rodzina en-
gicznej przez wirusy (patrz Dlatego komórki zymów zwana APOBEC, indukowana przez interfe-
NK nie tylko pierwszej ron. to deaminazy cytydyny, które
przeciwwirusowej , ale w dalszych etapach do genomu wirusa mutacje,
Do wyeliminowania w uracyl. Wprawdzie deaminacja jest podstawowym
wirusowego jest w mechanizmem APOBEC, jednak enzymy
wypadków swoista komórkowa. w inny sposób, np. z cyklem
Udowodniono, limfocyty T cytotoksyczne CD8+ ciowym wirusów (w wypadku wirusa WZW typu B
do kontrolowania replikacji in- pakowanie genetycznego wirusa
nymi wirusa grypy, wirusów Herpes (CMV, EBV) do nukleokapsydu, kompleks odwrotnej
czy HIV W wielu chorobach wirusowych transkryptazy). Jednym z kluczowych etapów induk-
tych komórek wykazuje ko- cji odpowiedzi nieswoistej na (zarówno
z szybkim wyzdrowieniem. Natomiast przy bakteryjne, jak i wirusowe) jest powstanie inflama-
powtórnym bardzo somu, kompleksu ak-
humoralna w postaci w komórce l, która odpowiada
(co u podstaw sukcesu szcze- za powstanie aktywnej IL-1 oraz IL-18, a pro-
pionek opartych na na otoczko- dukcji alarmin (np. HMGB 1).
wych wirusa, jak szczepionka przeciwko WZW typu Ciekawym mechanizmem nieswoistym jest wy-
B). one wówczas wnikaniu wirusa twarzanie nazwanych teterynami (np. CD3 l 7,
do komórki docelowej. HMl.24), które poprzez dwa hydrofilowe (jed-
w ostrych nym jest domena drugim lipidowa ko-
wirusowych. Ma to z ich kie- twica z glikozylfosfatydyloinozytolu)
dy to replikacja wirusa doprowadza do masywnego do komórkowej i
rozpadu komórek i uwolnienia wielu wirionów po- wirusa. Powoduje to zatrzymanie
tomnych, które podatne na wirionów i ograniczenie
W z nimi nich komórek. Mechanizm ten jest aktywny wobec
komórka retrowirusów ( HIV mechanizm
antygeny wirusowe zostanie filowirusów czy wirusów Herpes.
na jednak do- Jak wspomniano, odporno-
w niewielkim stopniu a komórki dendry-
do lizy wirionów. tyczne. receptorom TLR one
i wirusowy DNA lub
podobnie jak w innych komórki den- RNA) i swoiste oraz nieswoiste mechani-
drytyczne. Plazmacytoidalne komórki dendrytyczne zmy odpowiedzi immunologicznej .
w trakcie infekcji wirusowej komórek dendrytycznych jest prezentacja anty-
interferonu a oraz ~- komórki NKT, genów limfocytom T. W wypadku wiruso-
limfocytów T o fenotypie komórek NK wych o roli komórek dendrytycznych decyduje ich
9.3.3). unikatowa prezentacji antyge-
mechanizmów nów. Oznacza to, one peptydy po-
nieswoistych podstawowe znaczenie ma wytwarza- z egzogennych do szlaku prezentacji
nie interferonów typu I (a i ~). Interferony peptydów endogennych, czyli szlaku MHC klasy I.
nie tylko w komórkach, ale tej (bo wydaje
komórki, indu- ani limfocyty B, ani makrofagi nie takiej
komórki dendrytyczne dzie-

wicze limfocyty T CD8+, nie same
nieswoista limfocyty T coa+
przeciwwirusowa limfocytów cyto- (IFN, komórki NK) swoiste wobec wirusa
toksycznych powinna charakter oligoklonal-
ny i ograniczony w czasie (ryc. 18.2). Paradoksal-
nie w pierwszej fazie do
spadku liczby limfocytów T CD8+ w (taka
limfopenia na przy
wirusami grypy, odry, Ebola). limfo-
_________________ ..........,
penia z konkretnego
wirusa na limfocyty, jednak jej .__
dla jest wytwarza-
Czas od infekcji
nie cytokin indukowanych podczas wiru-
sowego, IFN-a, który wykazuje
antyproliferacyjne. Ryc. 18.2. komórkowa w wirusowym
- zmiany liczby limfocytów T cytotoksycznych CD8+ oraz
kowa limfopenia to przygotowanie miejsca na
parametrów nieswoistej na tle wiremii
swoistych klonów limfocytów Tc w trakcie
(ryc. 18.2). Jednak po skutecznej prezentacji antyge-
nu i aktywacji limfocytów T CD8+ swoistych wobec
obcego peptydu dochodzi do ich proliferacji. Akty- wyciszenia,
wowane limfocyty Tc fenotyp, wzrasta na aktywowanych limfocytów T. Aktywo-
nich ekspresja receptorów dla czynników wzrostu, wane limfocyty T paradoksalnie zarów-
zmienia profil receptorów dla chemokin i no pro- (FAS, FASL), jak i antyapoptotyczne
steczek adhezyjnych jest ekspresja CCR7 (BCL-2, BCL-xL). powinowactwo receptora
i CD62L). Limfocyty Tc limfatycz- TCR do antygenu powoduje przechylenie równowagi
ne i inne limfatyczne i na obwód na proliferacji, jednak w
w poszukiwaniu komórek wirusem. Za- infekcji limfocyty z powinowactwem
nim komórkowa szczyt, trwa receptora apoptozie. Zjawisko to
intensywna proliferacja. Aktywowane limfocyty Tc jest jako komórki indukowana przez aktywa-
w trakcie odpowiedzi immunologicznej po- (activation-induced cell death - AICD). Apoptoza
nawet razy, przy dzien- aktywowanych limfocytów jest
nej liczbie trzech (limfocyty T z fazy ostrej odpowiedzi immunologicznej do fazy
pomocnicze Dysponujemy o tym, co
co stosunku limfocytów T CD4+ decyduje, które komórki nie apoptozie i sta-
do T CD8+ podczas ostrego wirusowego). limfocytami immunologiczna
jest to, przy olbrzymiej w wypadku odpowiedzi przeciwwirusowej za-
limfocytów z ich unikatowymi receptorami przed nawet przez
TCR w krótkim czasie zdobywa kilka- kil- lat (co niestety nie sprawdza w wypadku
klonów najskuteczniejszych w niszczeniu pospolitych adenowirusów i rynowirusów
komórek docelowych. one cych których setki serotypów i
limfocytów cytotoksycznych w dy z nich jest dla naszego odpor-
W niektórych wirusowych od- Populacja limfocytów T CD8+
przeciwwirusowa, skutecznie kontrolu- jest podtrzymywana przez stymulo-
wirusa, tylko na wane przez IL-15 oraz IL-7. Selektywna ekspresja re-
kilku klonach limfocytów T CD8+. Taka sytuacja ceptora dla IL-7 (CD 12 7) towarzyszy
na w wirusem limfocytów T w komórki
EBV, gdzie opisywano przypadki osób Podobnie przeciwwirusowa humoralna
u których w ostrej fazie jeden klon swoisty jest okres
wobec EBV 50% wszystkich limfocytów T nia w surowicy mierzony jest w dniach,
cytotoksycznych we krwi. jest wytwarzanie przez
W eliminacja wi- limfocyty B które cechy
rusa, a komórkowa wchodzi w okres komórek plazmatycznych.
LimfocytyT swoiste wobec jednego wirusa rus EBV do komórek limfocytów

w odpowiedzi przeciwko B) wykorzystuje receptor CR2 dla
innemu wirusowi. Zjawisko to jest odpor- niacza. Komórka dendrytyczna, ze na swo-
i jest ze skóra) oraz
rozpoznawania jednego epitopu. Ostatnie (transport antygenów do lokalnych
badania na tego zjawiska w od- limfatycznych), jest transportu
rzucaniu przeszczepów alogenicznych 23). dla wielu wirusów. Jeden z receptorów lektynowych
Swoista przeciwwirusowa odpowiedzialna za na mieloidalnych komórkach dendrytycznych DC-
wirusa w wirusowych polega na -SIGN (CD209) jest wykorzystywany do
kontrolowanej ekspansji swoistych limfocytów T cytotok- nia do komórek dendrytycznych (niekoniecznie do
sycznych, z których zdecydowana ulega apoptozie po ich przez HIV 21.2.1), CMV,
wyeliminowaniu komórek. Stawia to pod znakiem koronawirusa zapalenie phlc
zapytania liczne preparaty
(severe acute respiratory syndrome - SARS) i wirnsa
szy od preparatów witaminowych, poprzez
ne (tran) czy probiotyki od Ebola
stanów awitaminozy czy innych biegunki infekcyj- Wirusy poprzez komórki z receptorem DC-SIGN
ne, w których te ostatnie preparaty udowodnione korzyst- do tkanki limfatycznej , nieko-
ne spotykanymi w ogólnej niecznie Sama
populacji wirusowe górnych dróg oddechowych. komórka dendrytyczna jest inicjatorem od-
Preparaty takie ogólnie
(zazwyczaj producent nie precyzuje, czy chodzi o mechanizmy
powiedzi przeciwwirusowej , dlatego wiele wirusów
swoiste, czy nieswoiste) i na te za- interferuje z jej Klasycznym jest
Tymczasem swoista przeciwwirusowa po- wirus odry komórki dendrytyczne i powo-
winna raczej na zasadzie „on-off'', czyli powinna ich Wirus odry stan
i zaraz po wykonaniu zadania, czyli oczyszczeniu immunosupresji, przez co
organizmu z wirusa, (ryc. 18.2).
w krajach trzeciego znacznej
stan aktywacji efektorowych limfocytów T cytotoksycznych
potencjalnie zjawiskami autoimmu-
u dzieci, do czasu wprowadzenia ma-
nizacyjnymi. Dlatego tak samo jak szybkie uruchomienie sowych Wirus ten wywiera swoje
mechanizmów efektorowychjest ich szybkie wygaszenie. nie na wielokierunkowo.
ko nukleokapsydowe wirusa z receptorem
18.1.1. Unikanie odpowiedzi FcyRIIB na limfocytach B i hamuje przeciw-
Wirus hamuje IL-12,
immunologicznej przez wirusy
w pewnych warunkach aktywo-
Podstawowym mechanizmem ucieczki wirusów spod wanych limfocytów T. Inne wirusy
kontroli jest mutageneza, komórki dendrytyczne (wirus opryszczki
w której wyniku zmienia epitop rozpoznawany - Herpes simplex). Wirus EBV nie komórek
przez swoisty limfocyt cytotoksyczny. Wirusy stosu- dendrytycznych, ale indukuje prekursorów
ten mechanizm, epitopy nawet w trak- komórek dendrytycznych.
cie pojedynczego cyklu infekcyjnego, modelowym Niektóre wirusy podobne do re-
jest HIV 21.2.1). ceptora komórkowego. jest tutaj rodzi-
wielu wirusów do zasiedlenia organizmu gospodarza na receptorowych wytwarzanych przez CMV,
i w stan latentnego za- które do receptorów dla
jest wynikiem znakomitego przystosowania chemokin. Najlepiej zbadany jest receptor US28
i mechanizmów unikania odpowiedzi liczne chemokiny, np. CCL2 (MCP-1), CCL5
immunologicznej. wirusy, które ostre (RANTES), CXCLl (fraktalkina). W
infekcje, sposoby unikania odpowiedzi ze stwie do ludzkiego odpowiednika, receptor wirusowy
strony Mechanizmy unika- wykazuje cechy konstytutywnej aktywacji, co stymu-
nia na grupy, w od celu luje CMV do proliferacji. Taka
przez wirusa, czy od stadium infekcji. mimikra receptorowa transfor-
macji nowotworowej , co wykazano w Ka-
18.1.1.1. komórek docelowych i rozwój posiego. Czynnikiem odpowiedzialnym za transfor-
infekcji jest wirus typu Herpes (human
Typowe jest wykorzystywanie przez wirusy komórko- herpes virus-8 - HHV-8, inaczej Kaposi sarcoma her-
wych receptorów i zjawiska leukocytów. Wi- pes virus - KSHV) 21.2.1).
Do innych mechanizmów wytwarzanie które niemal na etapie szlaku

przez wirusy tzw. wirokin, czyli rozpuszczalnych bia- prezentacji wytwarzane przez wirusa
cytokiny o supresyjnym na cytomegalii transport peptydów
Nie dziwi to, odkry- w proteasomie do siateczki (ER)
to kilka wirusowych homologów IL-1 O, cytokiny poprzez TAP 1/2 US6), doprowa-
Wirusowe homo- do degradacji MHC klasy I poprzez
logi IL-10 wytwarzane np. przez wirusy Herpes przekierowanie ich transportu do cytoplazmy, gdzie
(EBV i CMV). degradowane przez proteasom US 11 ),
pewnych MHC klasy
18.1.1.2. Mechanizmy przed I w ER US3) lub
rozpoznaniem wirusa komórki docelowej go MHC w ER US2) (ryc. 18.3).
dla wirusa jest pojawienie KSHV wytwarza dwa K3 i KS , które do-
jego peptydów prezentowanych przez do endocytozy MHC z
MHC na powierzchni komórki, to komórkowej do komórki. Inne
do ataku dla limfocytów Tc. Wirusy wirusów proces prezentacji endogen-
sposoby interferencji praktycznie z eta- nych antygenów to adenowirusy, zarówno
pem prezentacji antygenu przez MHC kla- genów dla MHC
sy I (ryc. 18.3). Najlepiej poznane tutaj in- klasy I ElA), jak i do retencji
wirusów Herpes, EBV i CMV, MHC w ER E3) (ryc. 18.3). Jed-
J8 TCR
A
o .·~ ······· ··.
00 g.--- ·:. ~ · ;· /
~ MV(m04)
~IV(nef)
/ wirusowe
0 - Ub HHV-8 (K3. K5)
Ub
HIV (Vpu)
EBV (EBNA-1)
CMV (pp65)
proteasom CMV (US3)

adenowirusy (E3)
-z....~
<.. -z....x. ~p
CMV (US6)
HSV (ICP47)
CMV
(US11)
Ryc. 18.3. Interferencja wirusów ze szlakiem prezentacji endogennych przez MHC klasy I. HSV - wirusy He1pes typu 1
i 2, CMV - cytomegalowirus, EBV - wirus Epsteina-Barr, HHV-8 -wirus He,pes typu 8 (inaczej KSHV - Kaposi sarcoma herpes virus),
HIV - wirus ludzkiego niedoboru ( w
Tabela 18.1. mechanizmy unikania odpowiedzi immunologicznej przez wirusy

Mechanizm stosowany przez wirusy Docelowy element odpowiedzi immunologicznej wirusów
Latencja nieswoista (komórki NK, interferony) HBV, wirusy Herpes, HIV
i swoista (limfocyty Ti
epitopów (mutageneza) swoista (limfocyty Ti HIV, wirus grypy
Hamowanie szlaku prezentacji swoista (limfocyty T) wirusy Herpes (CMV, EBV)
MHC kl. I
Hamowanie wytwarzania cytokin lub ich nieswoista i swoista wirusy Herpes (CMV, EBV), wirus
i/lub wytwarzanie wirokin odry, wirus ospy wietrznej
Hamowanie funkcji komórek nieswoista i swoista HIV, wirus odry, wirusy Herpes
dendrytycznych (CMV)
nak zmniejszenie ekspresji MHC na po- czy wytwarzania kwasów

wierzchni komórki dla wirusa po- których na pochodne
to na kwasu antykancerogennie.
komórek NK. Nie bez znaczenia jest rola bakterii w hamowaniu
Wiele wirusów hamuje powstawanie inflamaso- drobnoustrojów patogennych, zarów-
mu. Wirusy do rodziny wirusów ospy pro- no w mechanizmie jak i poprzez
serpiny 1, Orf63 wy- wytwarzanie bakteriocyn. Pewne bakterie
twarzane przez KSHV jako wabik dla DAF na enterocytach, co
inflamasom (NLRPI i NLRP3), z aktyw- sza ich na w trakcie
inflamasomu interferuje wirus grypy zapalenia. Inne wytwarzanie specjalnego
przez NS-1 w niepoznany dotychczas sposób. duktyny, które jest receptorem dla czynników
Jednym z niedawno odkrytych mechanizmów in- trefoil, w naprawianiu uszkodzonego
terferowania jest ekspresja wirusowych mikroRNA Zatem w interesie gospodarza jest zacho-
(miRNA) na wanie tolerancji wobec tych drobno-
Opisano ponad I 00 wirusowych ustrojów. Zaburzenia tej tolerancji
miRNA, w tym na wytwarzanie do immunopatologii,
takich chemokin, jak CXCL8 czy CXCLI 1 (hamu- niektórych chorób
je neutrofilów i makrofagów w miejsce
U hodowanych w warunkach które nie
infekcji), MICB, któ-
kolonizacji przez bakterie komensalne, wiele
rych z NKG2D jest do aktywacji z funkcjonowaniem
komórek NK i wiele innych. wego. te IO-krotnie zmniejszone wytwarzanie
W tabeli 18 .1 podsumowano mechanizmy odpo- IgA i IgG, nie Peyera, a limfatyczne krez-
wiedzi immunologicznej, z którymi wirusy. kowe, a nawet w zaniku. Poza tym obserwuje
u nich i zanik wydzielania dokrewnego.
Podejmowane próby wykorzystania pewnych szczepów bak-
terii komensalnych jako probiotyków w leczeniu niektórych
18.2. PRZECIWBAKTERYJNA chorób, w których dochodzi do rozregulowania odpowiedzi
immunologicznej (choroby zapalne jelit, alergie). Próbuje
W milionów lat ewolucji swo- genetycznie niektóre bakterie komen-
ista równowaga drobnoustrojami a organi- salne. Zmodyfikowane Lactococcus lactis IL-10
zmami Interakcje tych dwóch typów orga- próbuje u ludzi w leczeniu choroby Crohna.
Z kolei Streptococcus gordonii jest modyfikowana do wydziela-
nizmów do sytuacji, w której zarówno
nia fragmentów Fv skierowanych przeciwko
drobnoustroje, jak i organizmy licz- pochwy.
nymi mechanizmami do „oszukiwania
nawzajem. o tym, w wie- Organizm tworzy 3 x 10 13 komó-
lu wypadkach obie strony przy rek. Co ciekawe, naszego znajduje
okazji obopólne Stan taki jako o I O bilionów komórek bakteryjnych
mutualizm (gr. ,,jedzenie przy tym samym stole"). (4x I 0 13). Bakterie te przede wszystkim
bakterii w przewodzie pokarmowym jest w dystalnej przewodu pokarmowego, gdzie
do syntezy witaminy K, trawienia pektyn wszystkich
18.2. przeciwbakteryjna 295
BAKTERIE BAKTERIE MIKO BAKTERIE

GRAM+ GRAM-
LPS
lipoarabinomannan
-----
} glikolipidy
} kwas m;kolowy
,-,.,--.r-..r-,,-,..,-,. .r -..,--..r,r-, . - ,-,. } arab;nogalaktan
} peptydoglikan
I I
peptydoglikan
Ryc. 18.4. Schemat budowy bakterii gramdodatnich, gramujemnych oraz mikobakterii
znanych ekosystemów. Obecne rówmez na po- toksycznych) (ryc. 18.5). W obu typach odpowiedzi
wierzchni niemal wszystkich w skó- limfocyty T pomocnicze, które
rze, niekoniecznie zaburzenia. W samym i mechanizmy efektorowe,
jelicie grubym bytuje 800 gatunków bakterii, dzy innymi poprzez wydzielane cytokiny. W
których zaledwie 30-40 gatunków stanowi uproszczeniu limfocyty Thl
ponad 99% flory bakteryjnej. przeciw drobnoustrojom na-
tomiast limfocyty Thl 7 - przeciw bakte-
Bakterie, w od wyniku reakcji barwienia me-
Grama, klasyfikowane na gramdodatnie
riom (ryc. 18.6).
oraz gramujemne. bakterii gramdodatnich wynika jednak, zanim mechanizmy odpowiedzi
z w ich grubej warstwy peptydoglikanu . Bak- swoistej , inwazji drobnoustrojów
terie gramujemne, oprócz cienkiej komórkowej , mechanizmy nieswoistej, które
dodatkowo w której fosfolipidy, do szybkiego reagowania". Mechani-
a przede wszystkim charakterystyczny dla tych bakterii
zmy te tak skuteczne, przy niewielkiej
lipopolisacharyd (LPS, endotoksyna bakteryjna) (ryc. 18.4).
drobnoustrojów przy liczbie
Bakterie na we- bakterii nie do
oraz W od- nia odpowiedzi swoistej. Warto wiele
przeciw bakteriom mechanizmów nieswoistej i swoistej (np.
odgrywa humoralna naturalnych czy
(z oraz niekonwencjonalnych limfocytów T) jest wspól-
komórki (neutrofile i makrofagi), natomiast nych dla odpowiedzi przeciw drobnoustrojom tak
w przeciw bakteriom jak i Te ostatnie,
wym dominuje komórkowa (z przynajmniej w przestrzeni
makrofagów, komórek NK oraz limfocytów T cyto- pozakomórkowej.
ITD o OCIL) o. GCQ

........
..... ooo
GGQ
. ... oo .·..o.:o
..v.t·.. ...o.-
jednoczesne
rodzaj bez inwazji bakterii, z bakterii miejscowej inwazji i
ale z wydzielaniem w tkanek toksyn
toksyn i komórek
typu typu
mechanizm komórkowego komórkowego
obronny i humoralnego
bakterie Corynebacterium Mycobacterium Staphylococcus spp.

diphtheriae tubercu/osis
Vibrio cholerae Mycobacterium
Clostridium tetani leprae
Ryc. 18.5. Schemat rodzajów bakteryjnych i im mechanizmów obronnych organizmu
patogen
komórka
antygen
l dziewiczy
limfocyt T co4+
pobudzone makrofagi
pobudzone
i komórki dendrytyc1/ne limfocyty T eozynofil
_.- -
neutrofil IL-12 IL-4
u
IL-5 _______.
u
B
pobudzanie
LT 2
I~../
IL-4
l
IL-10
IL-13 makrofag
IFN"J
pobudzanie
0 0 komórka
~ anie
synteza pobudzanie
l tu~
w opsonizacji degranulacja
i fagocytozie
Ryc. 18.6. Funkcja limfo cytów T CD4+ w rozwoju odpowiedzi na

18. 2. przeciwbakteryjna 297
18.2.1. przeciw bakteriom a produkty jego degradacji obecne w moczu. Pew-

ne obserwacje na to , produkty degradacji pepty-
doglikanu w regulacji snu wolnofalowego. Myszy
hodowane w warunkach (tzw. germ-free) krócej
przeszkody mechanicz- i bardziej pobudzone.
ne, takie jak do siebie komórki
organizm, perystaltyka, Ponadto, komórkami
ruch zmienne pH czy wydzie- wypustki komórek
liny w której liczne dendrytycznych, z tymi komórkami
substancje przeciwbakteryjne, takie jak lizozym, lak- nie bariery
toferyna, defensyny katelicydyna, opisane mechanicznej. Poprzez te wypustki komórki den-
w podrozdziale 14.5.2. drytyczne ze jelita i oskrze-
bariery te dla li antygeny, a nawet drobnoustroje
drobnoustrojów. komórek (ryc. 18.8).
te wyspecjali- antygenami komórki dendrytyczne
zowane komórki M, skupiska tkanki do lokalnych limfatycz-
limfatycznej , np. Peyera w jelitach. Komórki nych (krezkowych, podskórnych, oko-
te nieustannie a na- w których, po odpowiedniej „obrób-
wet pojedyncze drobnoustroje i je przez ce", dziewiczym limfocytom Th antygeny
(ryc. 18.7). drobnoustroje po- drobnoustrojów w MHC kla-
bierane przez komórki dendrytyczne i makrofagi. sy Il. antygenów jest transportowana na po-
Komórki M to punkt bariery wierzchni komórek dendrytycznych w W
- dotychczas zidentyfikowano kilka- antygeny te przekazywane innym komórkom
typów bakterii (w tym Salmonella, antygen, w tym grudkowym komór-
oraz wiele wirusów i które wy- kom dendrytycznym, w celu pobudzenia limfocytów
je do organizmu (ryc. 18.7). B 5). Aktywowane w limfocyty
Potwierdzeniem nieustannego wnikania drobnoustrojów do odpowiednich w któ-
do naszego organizmu jest to, nawet u zdrowych rych przez wiele lat. W przewodzie
osób bakteryjny peptydoglikan w makrofagach pokarmowym charakterystyczna jest akty-
wirus komórka M
_J
\
J..
makmfag \
lgA
cz. MHC kl. li
/ TCR
CD~
Ryc. 18.7. Rola komórek M w przeciwbakteryjnej i transporcie drobnou strojów w

locytów, makrofagów i komórek dendrytycznych do

miejsca zapaleniem. Jako pierwsze
bakterie/antygeny
jelitowe neutrofile, a godzin makrofagi
wypustki komórek i komórki dendrytyczne. Wszystkie te mechanizmy
dendrytycznych \ enterocyty ze Fragmenty
drobnoustroje
Aktywowane makrofagi ko-
lejne opsoniny. zarówno makrofagi,
jak i neutrofile liczne chemokiny i inne
cytokiny. Celem ostrego zapalenia
po drobnoustrojów jest nie tylko próba
powstrzymania infekcji, ale stworzenie wa-
runków do rozwoju specyficznej odpowiedzi immu-
nologicznej.
18.2.1.2. Przebieg odpowiedzi swoistej w

bakteriami
Przy pierwszym kontakcie z drobnoustrojem, w po-
fazie infekcji, w odpowiedzi
humoralnej naturalne, wy-
Ryc. 18.8. Komórki dendrytyczne z twarzane przez limfocyty B 1 oraz kilka populacji
wypustkami do „sondowania" np. jelit niekonwencjonalnych limfocytów T.
oskrzeli naturalne klasy IgM, wielospecyficzne
i bardzo skuteczne w aktywacji W trak-
cie syntezy tych na wybierane
wowanych limfocytów zarówno w blaszce segmenty genów V, na
jak i samymi enterocytami jest bardzo ograniczona i praktycznie nie dochodzi
(limfocyty ). do mutacji somatycznych. Dlatego niektórzy zalicza-
limfocyty do wrodzonych mechanizmów od-
18.2.1.1. Ostra, nieswoista reakcja zapalna które w toku ewolucji, aby
Przedostanie bakterii do organizmu nie- nas przed spotykanymi drobno-
mal natychmiast indukuje ostre zapalenie, poprzez ustrojami tych jest dzie-
PRM (pattern recognition mo- dziczona i przekazywana z pokolenia na pokolenie).
lecules - PRM), takich jak TLR, receptorów zmia- te pewne polisacharydy oraz
taczy, w tym receptorów lektynowych, receptorów
dla 14 .1). Re-
C 1qR C1q
ceptory te na wielu typach komórek,
w tym na komórkach od strony pod-
stawno-bocznej. Ich pobudzenie indukuje uwalnianie receptory FcyR
szeregu mediatorów prozapalnych, których ...
to chemokiny, niektóre inne cytokiny lektyny
o-~:l!
°":
g::::
oraz defensyny. chemotaktyczne wykazu-
niektóre bakteryjne, takie jak
e=
oligosacharydy :.., lektyny
g:..,
muramylodipeptyd czy fMLP. Przedostanie o-:l!
drobnoustrojów poza indukuje rów- CR4 i; (

g:..,
C3dg
o-:l!
CR3 iC3b
z wielospecyficznych natural-
nych (patrz oraz lektyn (ryc. 18.9). Aktywacja C3b
tych dwóch szlaków jest efektywnie wspomagana komórka
bakteria
przez aktywacji Do-
chodzi wówczas zarówno do nisz- Ryc. 18.9. aktywne w
czenia drobnoustrojów, jak i granu- bakterii i komórki
epitopy fosfocholiny na powierzchni wielu typów dami, prezentowane przez CD I (limfo-

bakterii i z pochodzenia oligoklonalnego. cyty Ty8 i komórki NKT) lub przez MRI
naturalne nie tylko skutecznie hamu- (komórki MAIT). CD 1 lim-
drobnoustrojów, ale focytom antygeny lipidowe (ligandami jest
w dalszym rozwoju odpowiedzi humoralnej . Frag- wiele pochodnych fosfolipidowych, glikosfingoli-
menty zniszczonych bakterii, do których przyczepio- pidowych oraz neutralnych lipidów wytwarzanych
ne znacznie sku- przez drobnoustroje). MRI
teczniejszej endocytozie przez makrofagi i komórki produkty metabolizmu mikroorganizmów, takie jak
dendrytyczne. Komórki te efektywnie pochodne szlaku syntezy roboflawiny. Ze
do miejsca inwazji drobnoustrojów po- na to, wiele lipidów i metabolitów jest typowych
przez produkty aktywacji (anafilatoksy- jedynie dla grup mikroorganizmów, roz-
ny, C3a i C5a). poznawanie ich przez niekonwencjonalne limfocyty
Mechanizmy przeciwbakteryjnego prze- T i tych ko-
(ryc. I8.I0) mórek, zanim limfocyty T, których TCR
bakteriobójcze poprzez do- rozpoznaje peptydy prezentowane przez
Dotyczy to szczególnie MHC. Po rozpoznaniu antygenu komórki te
bakterii gramujemnych. Bakterie gramdodatnie intensywnej proliferacji i wydzielanie
peptydoglikanu oporne cytokin, takich jak IFN-y i TNF-a, które wybitnie
na niemniej ich powierzchni komórek (fagocy-
ich wytwarzanie reaktywnych form tlenu i innych
Osoby z niedoborami mediatorów wydzielanie cytokin,
(C5- C8) przede wszystkim po- antygenów).
na bakteriami gramujemnymi,
fagocytozy opsonizacji (immu-
nofagocytoza). Jest to szczególnie mecha-
toksyny
nizm eliminacji bakterii gramdodatnich. Opsoni-
. .....
bakteryjne
zacja przez I 00-krotnie przyspiesza
ich Dalsze I 00-krotne przyspieszenie • • •• • •
z ,~ • komórki
tego procesu dokonuje aktywacji (neutralizacja) //
niacza i bakterii fragmentem C3b,
toksyn bakteryjnych,
hamowanie bakterii (blokowanie z
adhezji do komórek, blokowanie kolagenazy, hia- (aktywacja
i liza)
luronidazy, lipaz i nukleaz, rozprze-
strzenianie w tkankach),
hamowanie wzrostu bakterii poprzez blokowanie
bakteryjnego receptora dla transferyny i zabu- ~ •granulacja
opsonizacja
rzenie pobierania jonów do (fagocytoza) \.::_)
wzrostu bakterii.
IgA,
wydzielanie
którym przypisuje przeciw- mediatorów
zapalne - w do lgG lub lgM reakcji za palnej
one antygeny bakteryjne i je, migracja z
nie i gromadzenie
w ognisku zapa lnym
w przez IgA neutrofilów, makrofagów
przetransportowane przez komórki i komórek tucznych
np. enterocyty (ryc. IS.II). reakcja zapalna
Swego rodzaju odpowiednikiem limfocytów BI
niekonwencjonalne limfocyty T, zwane
limfocytami T odpowiedzi nieswoistej. Do limfo-
cytów tych limfocyty Ty8, NKT oraz MAIT. Ryc. 18.10. w rozwoju reakcji zapalnej
Komórki te antygeny nie pepty- w przebiegu bakteryjnego
W ostatnich latach poznano wiele innych subpopulacji lim- bakterii wnika

focytów, które ograniczony repertuar TCR (tzn. do syntezy do organizmu przez (przewodu pokar-
TCR tylko warianty genów VDJ).
mowego, dróg oddechowych,
do nich innymi limfocyty GEM (germline-en-
coded mycolyl-reactive), które antygeny drobno- Po przedostaniu przez komórek
ustrojów w sposób nie restrykcji MHC. Komórki kowych bakterie te do makrofagów,
te aktywowane do wydzielania cytokin przez których przez wiele tygodni.
IL-1~, IL-12, IL-18 oraz IL-23 , co upodabnia je do komórek NK Bardzo w tymi drobnoustroja-
i innych nieswoistych komórek limfoidalnych (ILC). mi komórki dendrytyczne. Nie
Antygeny bakteryjne, prezentowane w bakterie pozako-
limfatycznych przez pobudzone jeszcze na obwodzie mórkowo, to same
komórki dendrytyczne, do aktywacji Komórki te, ekspresji MHC
klonalnej limfocytów T. dochodzi do klasy I i II, nieklasycznych MHC klasy Ib,
aktywowania limfocytów B, które w grudek CDla-d oraz
limfatycznych szereg procesów obejmu- efektywnie antygeny bakteryj-
powstawanie mutacji somatycznych w ne po dotarciu do lokalnych limfatycznych.
bie genów immunoglobulinowych, redagowanie re- Komórki dendrytyczne wiele recepto-
ceptorów, klas, co doprowadza do wy- rów TLR, w tym takie, które odpowiedzialne za
efektorowych komórek wykrywanie PAMP
(np. TLR9, który rozpoznaje niemetylowane sekwen-
cje DNA bakterii). Niestety, ze na
18.2.2. przeciw bakteriom do migracji, komórki dendrytyczne
konia bakterie we-
do wielu
Do bakterii wie- wieloma drob-
le drobnoustrojów niezwykle istotnych klinicznie noustrojami jest to,
(tab. 18.2). Ze na to, w wyniku dochodzi do
one komórek, humoralna powstrzymania rozprzestrzeniania infekcji, to
odgrywa tu drobnoustroje nie wyeliminowa-
w przebiegu i odpowiedzi przeciw drobno- ne, w utajeniu, w ziarniniakach ulega-
ustrojom i i wapnieniu. Infekcje tego typu
kowym przedstawiono w tabeli 18.3. nawet lat, ujawnia-
Tabela. 18.2. Wybrane bakterie
Bakteria Choroba Sposoby Liczba nowych na (rocznie)

Listeria monocytogenes listerioza przewód pokarmowy 30 tys.
Legionella pneumophilia legionelloza drogi oddechowe 100 tys.
Mycobacterium leprae kontakt, drogi oddechowe 600 tys.
Mycobaclerium tuberculos is drogi oddechowe 8mln
Salmonella enterica salmonelloza przewód pokarmowy 16mln
Tabela 18.3. Podstawowe w przebiegu bakteriami i

Bakterie Bakterie
pozakomórkowo niekiedy w momencie
organizmu pozakomórkowa
w odgrywa w odgrywa komórkowa. Nie ma
humoralna. kontaktu limfocytów T z bakteriami. komórki
antygeny drobnoustrojów limfocytom infonnacje o
W trakcie zmiany ropne W trakcie ziarniniaki
Bakterie wiele toksyn odpowiedzialnych Bakterie nie zazwyczaj uszkodzenia komórek
za uszkodzenie tkanek
Przebieg ma charakter ostry i po Przebieg jest i mimo rozwoju odpowiedzi swoistej
dochodzi do eliminacji drobnoustroje w utajeniu, nawet przez lat
bakterii
18.2. przeciwbakteryjna 301
ponownie w syhiacji rek bakteryjnych, a np. szoku cieplnego

(np. u pacjentów HIV lub po transplan- i to zarówno bakteryjne, jak i z
tacji komórek. Ponadto, one poja-
przebieg infekcji spowodo- na powierzchni komórek uszkodzonych
wanych przez drobnoustroje lub poddanych rodzaju stresom (stres oksy-
kowe znacznie Gdy np. w docho- dacyjny, uszkodzenie DNA, zaburzenia w
dzi do niu toksyn). Do tych na-
w rezultacie do ograniczenia infekcji do ziarninia- MICA, MICB oraz ATPaza FI.
ków, to np. w ostatniej fazie salmonellozy dochodzi i sposobem rozpoznawania antygenów
do znacznej bakteriemii (pojawienia bakterii poza- TCRy/5 nieco Limfocyty
komórkowo, we krwi), podczas której do- Ty/5 w przebiegu Po
klasyczne mechanizmy przeciw pierwsze, cytotoksycz-
bakteriom z wytwarzaniem ne, komórki. Po drugie, poprzez
mikroropni. U niektórych osób (nosicieli) wytwarzane cytokiny i czynniki wzrostu, np. IGF (in-
Salmonella co sulin-like growth factor), na-
pewien czas do jelit, Wreszcie, w niektórych wypadkach
do rozprzestrzeniania jako profesjonalne komórki prezen-
antygen. W niektórych bakteryj-
18.2.2.1. Przebieg odpowiedzi przeciw bakteriom nych odsetek limfocytów Ty/5 we krwi 50%.
antygenów rozpoznawanych przez
przeciw bakteriom limfocyty Ty/5 w pewnym stopniu przypomina
wym na trzy etapy. Pierwszy, roz- steczki PAMP. Wydaje zatem, komórki te sta-
w minut od obejmuje pomost a od-
mechanizmów nieswoistych, w których limfocytów Ta~ i B, które
neutrofile i makrofagi. W tym w trakcie infekcji.
samym czasie, pod wydzielanych cytokin, w kontroli odgry-
do miejsca inwazji komórki dendry- jednak konwencjonalne limfocyty T, zarówno
tyczne, które drobnoustroje oraz przez CD4+, jak i CDS+. Te pierwsze w lim-
nie Pod PAMP ule- focyty Thl, które poprzez wydzielanie IFN-y, IL-2
one pobudzeniu i po czym oraz LT-a antygenów przez
do lokalnych limfatycznych. Tam prezentu- makrofagi oraz cytotoksyczne
antygeny i innymi IL-6, IL-12 limfocytów T CDS+. Pobudzone makrofagi nie tylko
i IL-IS, do aktywacji limfocytów T. Wy- sprawniej antygeny, ale silniej
swoistych komórek efektorowych pobudzone do niszczenia
trwa od kilku do kilkunastu dni, ale ich aktywacja drobnoustrojów poprzez reaktywne formy tlenu i azo-
wyeliminowanie drobnoustro- tu. IFN-y wzmaga które
jów. Oszacowano, w trakcie odpowiedzi swoistej jony do proliferacji bakterii.
w eliminowanie drobnoustrojów mechanizm limfocytów
wanych do I 0% wszystkich limfocytów T CDS+. T CDS+ w walce z bakteriami
mi obejmuje uwalnianie perforyn pory
18.2.2.1.1. Rola limfocytów w bakteriami w komórek docelowych,
wnikanie granzymów i granulolizyny. W
Limfocyty T niezmiernie stwie do wirusowych indukcja apoptozy ko-
we wszystkich etapach mórek docelowych nie wydaje istotnym mechani-
do obrony organizmu limfocyty Ty/5, zmem efektorowym.
limfocyty T CDSaa oraz komór-
ki NKT. we krwi one niewielki od- 18.2.3. Unikanie odpowiedzi
setek limfocytów, to w ich
immunologicznej przez bakterie
nawet do procent. Najliczniejsze
z nich - limfocyty Ty/5 - antygeny pre- Bakterie wiele sposobów w celu prze-
zentowane przez CD 1, do których trwania. Niektóre, jak np. przecinkowce cholery, bar-
gliko- i fosfolipidy, komó- dzo szybko i poprzez wydzielane tok-
Tabela 18.4. Wybrane toksyny bakteryjne i mechanizm ich
Toksyna Bakteria Mechanizm

Toksyna Bac;f/us anthracis cyklaza adenylanowa, cAMP w fagocytach,
doprowadza do utworzenia do hemolizy
Enterotoksyna cholery Vibrio cholerae powoduje G w enterocytach, co prowadzi
do wzrostu cAMP oraz hiperaktywacji enterocytów, które
wydzielanie do jelita wody i elektrolitów
Toksyna Shigel/a Shigel/a dysenteriae na drodze enzymatycznej tnie rRNA, co prowadzi do zahamowania
syntezy
Toksyna botulinowa Clostridium botulinum od Zn 2+ proteaza w synapsie
co prowadzi do wiotkiego
Toksyna Clostridium tetani od Zn 2+ proteaza w synapsie
co prowadzi do spastycznego
Dyfterotoksyna Corynebacterium diphtheriae powoduje czynnika elongacyjnego EF-2, co
doprowadza do zahamowania syntezy
Toksyna Bordetella pertussis powoduje G
Enterotoksyna gronkowcowa Staphylococcus aureus superantygen limfocytów T
syny która w skraj- drobnoustroje te szereg mechanizmów

nych przypadkach doprowadza do utraty nawet kilku- ich zniszczenie. Niektóre hamu-
litrów wody ( pod warunkiem tworzenie fagolizosomów, inne z fagoso-
podczas trwania choroby). Wy- mów wprost do cytoplazmy komórek.
brane toksyny bakteryjne zestawiono w tabeli 18.4. Yersinia pestis,
Zanim dojdzie do skutecznej reakcji wytwarza Yop, które
obronnej , i wydalone wraz z wstrzykiwane do cytoplazmy fagocytów i
bakterie kolejnego osobnika. Inne drobno- GTPazy z rodziny RHO, odpowiedzialne za fa-
ustroje, jak np. gosomów z lizosomami. Szczególnie wyszukany spo-
jak najmniej gospodarzowi. to sób komórek bakterie Listeria
poprzez wnikanie do komórek i ograniczenie monocytogenes. z fagosomów,
swojego metabolizmu do minimum, tak aby nie zo- - które fagoso-
wykryte przez gospodarza. mu. Po do cytoplazmy przeorganizowu-
(Bordetella cytoszkielet aktynowy komórki w taki sposób,
ruch w drogach oddechowych. Bakterie tworzy wypustka w
cobacter pylori, które 50% ludzi na W ten sposób bakterie te niemal „wstrzy-
w warunkach skrajnie kiwane" do komórek, wychodze-
niskiego pH w Bakterie te ure- nia poza i na
która hydrolizuje mocznik do CO 2 i amoniaku, czy (ryc. 18.11 ).
do utrzymania odpowiedniego pH w ich Jednym ze sposobów unikania odpowiedzi im-
Bakterie te VacA, munologicznej jest wprowadzenie „chaosu"
które blokuje TCR na powierzchni limfocytów T, oraz leukocytów. w tym wypadku
CagA, które hamuje limfocytów B. bakteryjne superantygeny 5.7.2), któ-
W sytuacji ze strony re poprzez nawet procent
wego pylori limfocytów komórki
komórki inne du nie w stanie gdzie
drobnoustroje, klasycznie zaliczane do znajduje
mórkowych, w pewnych sytuacjach ko- Inne jako „oszuki-
mórki. Gronkowiec (Staphylococcus aureus) wanie". Niektóre bakterie (L. monocytogenes, Myco-
poprzez bacterium tuberculosis) FAS lub
z a5~1 i w ten sposób przed receptorów dla TRAIL na powierzchni
w komórkach nych komórek. W ten sposób drobnoustroje odwra-
Bakterie z nie aktywowanych limfocytów, które
fagocytozy, ten proces. Niemniej , komórki.
Listeria
komórka
monocytogenes
1/ I
•
(~~}
+
aktyna
I
komórkowe
Ryc. 18.11. Droga szerzenia infekcji bakteriami Listeria monocy togenes
Pewne drobnoustrojów niezdolnymi do aktywacji czy

jako „przebieranie a nawet „rozbieranie uczestniczenia w immunofagocytozie. Bakterie, które
Niektóre bakterie bowiem w fagoso-
krwi i W ten sposób ukry- mów powierzchniowe
przed neutrofilami. Znane dodatnio co powoduje odpy-
bakterii, które po prostu ze swojej po- chanie defensyn uwalnianych do fagosomu w
wierzchni pewnych antygenów, które im neutrofilów. Bakterie te pewne
ne do inwazji organizmu, ale ze na karotenoidy oraz dysmutazy ponadtlenkowe, których
niekorzystne. zadaniem jest neutralizacja reaktyw-
Bakterie leu- nych form tlenu. Poza tym, powierzchniowym
kocytów do miejsca inwazji. 60% szczepów endonukleazom na neutrofi-
gronkowców wydziela CHIPS (chemotaxis lowych DNA.
inhibitory protein of Staphylococci), które Wiele bakterii jest w stanie biofilm,
z receptorami dla N-formylowanych peptydów (FPR) czyli
oraz z receptorem dla C5a (C5aR), ich ak-
Gronkowce CXCL8 oraz leukocytów. Obecne
(IL-8), ScpC. Inne w biofilmie bakteryjne katalazy i dysmutazy sku-
tych bakterii (Eap) z ICAM-1 na po- tecznie ROS. Dotyczy to szcze-
wierzchni skutecznie gólnie drobnoustrojów na powierzchni
neutrofilów do miejsc procesem zapalnym. cewników, protez i innych sztucznych powierzchni
Gronkowce szereg leukotok- utrzymywanych w organizmie.
syn, które w pewnym stopniu Niektóre bakterie do swo-
niacza, pory w leukocytów. Z kolei ich celów obronne Na
A tych bakterii fragment F c bakterie Shigella przez komórki
IgG, co doprowadza do pokrycia bakterii przeciw- Mi makrofagi, je do wydzielania
IL-1 oraz ich IL-1 w tym

OUN
czasie neutrofilów, które Aspergillus
nek jelitowy, jego Coccidioides
Pneumocystis Cryptococcus
tym samym jeszcze masywniejsze Aspergillus
Wiele bakteryjnych z TLR2, Blastomyces SKÓRA
Cryptococcus Candida
co w nie sposób prowadzi do Coccidioides Dermatophyte
nego wytwarzania IL-10, typu Mucoraceae Malassezia
Paracoccidioides Coccidioides
komórkowego. makrofagi /
grzybice skóry
Fusarium
do wydzielania IL-6, IL-1 O oraz TGF-~, Histoplasma
które nie tylko limfocytów cyto-
toksycznych, ale rozwój limfocy-
tów regulatorowych. Bakterie Yersinia enterocolica
PRZEWÓD
oraz Y pseudotuberculosis POKARMOWY
STAT, NF-KB oraz kinaz MAP, ak- Candida
limfocytów i komórek
Wreszcie, wiele bakterii efektywnie hamuje eks- TKANKA
MHC, CD 1 poprzez blokowanie PODSKÓRNA
mycetoma
czynników transkrypcyjnych, takich jak CIITA czy chromatoblasto-
/
RFX5. Mechanizmy w unikaniu NACZYNIA
mikoza
feohyfomikoza
aktywacji opisano w podrozdziale 13 .7. LIMFATYCZNE
Coccidioides
Sporotrichum
18.3. PRZECIWGRZYBICZA Ryc. 18.12. Lokalizacja grzybiczych

w organizmie
ponad 5 milionów poznanych gatunków
grzybów 400 choroby u
wieka (ryc. 18.12). Wiele z nich to organizmy ko- W do bakteryjnych czy
mensalne, które nam od zarania wirusowych stosunkowo niewiele wiadomo jest na te-
i razem z mat mechanizmów zwalczania infekcji grzybiczych.
grzybicze dzielone na pierwotne W przeciwgrzybiczej odpowiedzi immunologicznej
u zdrowych do tej pory osobników) oraz opor- (podobnie, jak w wypadku wszystkich
tunistyczne (kiedy, w sytuacji patogenów) mechanizmy nieswoiste
dochodzi do patogennego i swoiste. Skóra i zwykle
organizmów do tej pory saprofitycznych) . przed wnikaniem grzybów w
Stosowanie antybiotyków o szerokim zakresie dzia- organizmu. Nie bez znaczenia jest rola ochronna
chemioterapia przeciwnowotworowa, leczenie bakterii komensalnych. W przypadku naruszenia flory
immunosupresyjne biorców przeszczepów, stosowa- fizjologicznej (np. podczas antybiotyko-
nie glikokortykosteroidów, terapii) dochodzi do rozwoju chorób powodowanych
pozajelitowe czy wreszcie HIV to syhrncje, przez organizmy saprofityczne (np. jamy
w których dochodzi do i ustnej czy pochwy przez
grzybiczych. W ostatnich latach Candida albicans). Mechanizmy odpowiedzi nieswo-
obserwuje na nie tylko wzrost zacho- istej nie tylko w niszczeniu
na choroby przez grzyby, komórek grzyba (fagocytoza, wydzielanie
lecz rozwój grzybów na toksycznych dla grzybów), ale
leki przeciwgrzybicze. Warto mimo po- w indukcji odpowiedzi swoistej. Ko-
medycyny grzybice oportunistyczne mórki grzybów rozpoznawane w analogiczny spo-
obarczone ponad 50% W sób do bakterii, w procesie tym inne
od bakterii czy wirusów grzyby do Eukaryota z grupy PRM, PRR (pattern recognition
i je z komórkami wiele wspólnych receptors - PRR) (ryc. 18.13). komórkowa
procesów fizjologicznych. Dlatego niestety, grzybów stanowi PAMP.
leków przeciwgrzybiczych cechuje Rozpoznawane one przede wszystkim przez recep-
lektynowe (dektyna 1, dektyna 2, dekty-
18. 3. przeciwgrzybicza 305
komórka grzyba
Ab
Ryc. 18.13. Receptory PRR rozpo-
komórki grzybów, uczestni-
w ich fagocytozie oraz w ak-
tywacji komórek efektorowych (na lektyny:
neutrofilów). Ab - przeciw- MR, dektyna 1, 2, 3,
FcR - receptor dla fragmentu DC-SIGN, MINCLE,
galektyna 3
Fe CR - receptor dla
MBL - lek-
tyna TSP - trom-
bospondyna, SP AID - A i D endosom
inflamasom NLRP3
surfaktantu, MR - receptor dla man-
nozy, TLR - receptor Toll-podobny, NOD2
NOD2 - jeden z cytoplazmatycznych TLR3
TLR7
receptorów dla PAMP, TLR9
NLRP3 - inflamasom
na 3, DC-SIGN, MINCLE, lektyna manno- cus neoformans

czy galektyna 3). Na dektyna 1 z receptorami PRR.
P-glukany i jej pobudzenie aktywuje Rozpoznanie PAMP przez receptory
mórkowe szlaki od PRR rozpoczyna zjawisk na celu
kinazy SYK i CARD9. Prowadzi to in- grzybów (ryc. 18.14). W rozwoju odpor-
nymi do aktywacji inflamasomu NLRP3. Zaburzenia przeciwgrzybiczej komórki na-
ekspresji genów dla dektyny 1 i CARD9
ze na grzybicze. C peptydy
Dektyna 2 rozpoznaje struktury przeciwgrzybicze
i wykorzystuje receptorów dla fragmentów O C' (defensyny /3,
O C - LL-37 )
Fe do przekazania wydziela- .J
nie cytokin prozapalnych i uwalnianie leukotrienów.

Fragmenty komórek grzybów rozpoznawane rów-
przez receptory Toll-podobne, jak heterodimery
TLR2/TLR6 oraz TLR1 /TLR2 fosfoli-
pomannan, TLR4 ( O-mannan, glukuronoksyloman-
nan) i TLR3 , 7, 9 (DNA/RNA grzybów) oraz receptory
fagocytoza komórki
NLR. Wydaje grzybów chityna
jest rozpoznawana przez receptory NOD2 i TLR9. neutrofile
W toku ewolucji grzyby liczne me-
chanizmy je przed rozpoznaniem przez
gospodarza. do nich makrofag
innymi dynamicznie w prze- IL-17
biegu cyklu komórkowego i przechodzenia

0 -\:::(
7·.
.. elastaza
formami morfologicznymi struktura \ -. ,:'<:: '•' ·,
komórkowej, pokrycie zarodników hydrofobinami
w
pek do hydrofobowych powierzchni) lub
zmiana ekspresji powierzchniowych glikoprotein czy
BB NET\\\\
\
\
\
wykorzystywanie receptorów na po-

Ryc. 18.14. Wybrane elementy przeciwgrzybiczej.
wierzchni komórek gospodarza do do ich Thl/Thl 7 - limfocyt T CD4+ typu Th l/Thl 7, ILC3 - komórka
(np. receptorów CR3 dla limfoidalna odpowiedzi nieswoistej typu 3, NET -
Skrajnym przechytrzenia komórkowa neutrofilowa, IFN-y - interferon gamma,
gospodarza jest pokrycie komórek grzyba Cryptococ- LL-37 - katelicydyna, IL- interleukina
które nie tylko cyty Thl 7, komórki ILC3 , lecz same neutrofile.
dla grzybów, lecz gdy miejscem U pacjentów z lub chorych na
ich inwazji, interleukiny, takie jak: IL-25 , zaburzeniem
IL-6 oraz IL-1 i chemokiny (CCL3 , CXCLl, CXCL9) funkcji zabijania drobno-
do miejsca inwazji komórki od- ustrojów przez neutrofile 21.1.6.2),
W pierwszych etapach zwalczania sto dochodzi do rozwoju aspergillozy wywo-
grzybów tkankowe makrofagi, które fa- przez kropidlaka Aspergillus fumigatus.
i komórki grzybów. Grzyby w toku W przeciwgrzybiczej
ewolucji szereg mechanizmów komórki ILC3, NK, NKT oraz limfocyty T
cych je przed we makrofagów, jak (pomocnicze typu Thl i Thl 7 oraz cytotoksyczne).
hamowanie dojrzewania fagolizosomu, blokowanie wiele grzybów to patogeny
wytwarzania przez fagocyty tlenku azotu czy prze- mórkowe, w ich eliminacji dominuje typu
makrofagów M 1 w przeciwzapalne ma- komórkowego, natomiast humoralna ma
krofagi M2. raczej niewielkie znaczenie. odpowie-
Jednak w zwalczaniu infekcji dzi komórkowej , na ze znacz-
grzybiczych, przypisuje nego zmniejszenia liczby limfocytów T CD4+ u pa-
neutrofilom. one komórki grzybów cjentów z AIDS, ryzyko grzybic,
i je w swoim za pomo- przez Cryptococcus neoformans czy
reaktywnych form tlenu i azotu, ale Candida albicans.
katepsyny B czy elastazy neutrofilowej lub Limfocyty Thl bogatym IFN-y, wspo-
na drodze autofagii. Grzyby zbyt do sfagocyto- wytwarzanie
wania unieruchamiane przez neutrofile za pomo- cych komórki grzybów, lecz przede wszystkim pro-
tzw. neutrofilowych (NET). i komórek oraz
z neutrofilów proteinaza 3 uczestniczy w powstawa- ich do fagocytozy. Podawanie rekombino-
niu katelicydyny LL-37, która niszczy komór- wanego IFN-y poprawia do eliminacji zaka-
grzybów. grzybiczych chorym z ziar-
neutrofile do miejsca, w którym toczy infekcja IFN-y nasila leków
grzybicza, jest IL-17. Jej nie tylko limfo- przeciwgrzybiczych. U osób z funkcjo-
IL-17
IFN-y
makrofag / \
typulV
fagocytoza
antygeny
grzyba l komórki grzybów
/
Ryc. 18.15. Rola limfocytów Thl 7 oraz komórek

ILC3 w odpowiedzi przeciwgrzybiczej . Thl /Th2/
C) C) C) C) C) C) Thl 7 - limfocyt T CD4+ typu Th l/Th2/Thl 7, ILC3 -
komórka limfoidalna odpowiedzi nieswoistej typu 3,
IFN-y - interferon gamma, IL- interleukina
18. 4. 307
w przebiegu za- 10- 20% populacji to nosiciele

grzybiczego typu Thl prowadzi genu dla wariantu hemoglobiny HbS. U homozygot
HbS skutkuj e rozwojem bardzo sier-
do skutecznej eliminacji patogenów.
powatokrwinkowej , jednak heterozygoty oporne na rozwój
w odpowiedzi przeciwko patogenom postaci malarii. w wypadku
(bakteriom i grzybom) odgry- malarii sytuacja epidemiologiczna na ostatnio
limfocyty pomocnicze typu Thl 7 oraz komórki poprawie. W latach 2000- 2015 na
ILC3 (ryc.18.15). one IL-17, która nie na o 40%, na
tylko mobilizuje neutrofile i nasila wytwarzanie przez - o 60%. W 2015 roku Nobla w dziedzinie
fizjologii i medycyny uhonorowano badaczy, którzy opracowa-
nie defensyn, lecz uczestniczy w
li skuteczne terapie nicieniami (William C. Campbell
przeciwgrzybiczej w Limfocyty oraz Satoshi Omura) oraz malarii (Youyou Tu).
Thl 7 typu Thl i
typu Th2. O znaczeniu IL-1 7 w zwalcza- W walce z w pierwszej
niu grzybami wzrost zachorowal- uczestniczy nieswoista. Na pod-
na grzybice u chorych na leczonych czas pierwotniakami z rodzaju Plasmodium
monoklonalnymi IL- do inicjacji odpowiedzi nieswoistej dochodzi
-17 A (secukinumab, iksekizumab ). rozpoznaniu innymi pochodnych glikozylo-
komórek ILC3 9 .4) odbywa fosfatydyloinozytolu oraz hemozoiny, które
pod cytokin wydzielanych przez komór- steczkami PAMP ligandami dla receptorów
ki dendrytyczne (IL-23 oraz IL-1~). Komórki ILC3 wzorce (PRR), odpowiednio TLR2
oprócz IL-17 bogatym IL-22. oraz inflamasomu NLRP3 14.1.1.3 ).
Do PAMP na
zaliczane rodzaju glikany, lipidy,
lipoproteiny oraz chityna. Aktywacja
18.4.
niacza, neutrofilów, makrofagów czy wydzielanie
ICZA
Do zaliczamy przedstawicieli pierwotnia-
ków i nicienie, stawonogi). OU N
sto one i wieloetapowym Toxoplasma gondii
Plasmodium falciparum
cyklem Rodzaj odpowiedzi i1mnunolo-
gicznej przeciw tym organizmom jest
zarówno od miejsca bytowania w organi-
zmie (ryc. 18.16), jak i od ich stadium rozwojowego. larwy
SKÓRA
/
Leishmania spp.
W od infekcji bakteryj-
nych, wirusowych czy grzybiczych paso-
z przebieg Strategia SERCE
Trypanosoma
opiera na cruzi
nawet wiele lat) korzystaniu z organizmu
W z tym immunolo-
Entamoeba JELITA
giczna indukowana przez odbiega histolytica tasie mce
od reakcji na inne rodzaje Entamoeba
histolytica
Giardia lamblia
Trichinella
problem epide- spiralis
miologiczny, w strefach tropikalnych. W 2015 roku NACZY NIA
liczba osób robakami i nicienie) przekra- Plasmodium spp.
NACZYN IA
2,5 mld, liczba osób malarii LIMFATYCZNE Trypanosoma spp.
(Plasmodium spp.) na ponad 210 mln filarie
3,5 mld osób W 2015 roku z powodu malarii zmar-
440 osób, Afryki
kowej. dzieci 5 roku ten
region malaria stanowi zgonów i ma
szy przebieg. Historia P falciparum
Jest to jeden z tych patogenów, które na Ryc. 18.16. Lokalizacja
genomu presji ze strony tego w organizmie
DROGA INWAZJI
J
SKÓRA PRZEWÓD ODDECHOWY
IL- 13 i
. . .. IL-25
IL-33
TSLP
regeneracja
nablonGka IL-4
8
Th~2
komórka
kubkowa
• IL-9
skurcz miocytów
• IL- 13
makrofag M2
makrofag M2
Ryc. 18.17. mechanizmy zwalczania robaków podczas przez lub przewód odde-
chowy. Th2 - limfocyt T CD4+ typu Th2, ILC2 - komórka limfoidalna odpowiedzi nieswoistej typu 2, ARGl - arginaza 1 - enzym
lgE - klasy E, M2 - makrofag typu 2, RELM~ - o przeciwgrzybiczym podobne
do rezystyny
cytokin prozapalnych (jak TNF-a czy IL-1) ma na foidalne w przebiegu odpowiedzi

celu ograniczenia Z czasem docho- niczej ich Pod
dzi do uruchomienia mechanizmów swoistych. W ich IL-4 w jelitowym dochodzi do nasilonego
przebiegu stadium malarii jest wytwarzania przez komórki kubkowe zawie-
eliminowane mechanizmom komór- mucyny oraz wydzielania na
kowym, natomiast stadium krwinkowe - za ka podobnego do rezystyny - RELM~ (resistin-like
molecule ~), która wykazuje
W przebiegu robakami dochodzi do roz- Cytokiny (jak IL-25 , IL-33 czy
woju odpowiedzi immunologicznej typu Th2, obej- TSLP) wydzielane przez jelitowe komórki
nie tylko swoistych limfocytów we komórki ILC2 i wytwarzanie
pomocniczych Th2, lecz wielu komórek przez nie cytokin oraz amfireguliny rege-
odpowiedzi nieswoistej , jak komórki ILC2, eozy- uszkodzonego przez (ryc.
nofile, bazofile, komórki tuczne czy makrofagi M2. 18.18). Cytokiny typu Th2 (IL-4, IL-5, IL-9, IL-33)
W jej przebiegu wydzielane liczne cytokiny (IL-3 ,
IL-4, IL-5 , IL-9, IL-10, IL-13 oraz TGF-~), a ny jelita i komórek
klasy IgE czy podklas IgG 1 i IgG4 (ryc. Proteazy wydzielane przez komórki tuczne
18.17). kluczowych dla rozwo- komórkami jelitowego
ju odpowiedzi cytokin IL-4, i tym samym wydzielanie tkanko-
IL-5 i IL-13 w etapie komórki ILC2 wego do przewodu pokarmowego. W przebie-
9.4), a swoiste limfocyty Th2. gu robakami jelitowymi, podczas
Co ciekawe, pojedyncza komórka ILC2 wydziela tych etapów ich cyklu rozwojowego, które
wspomnianych cytokin pojedynczy limfo- w skórze, wytwarzane
cyt T CD4+ i to te nieswoiste komórki lim- klasy IgE. Interakcja z
18. 4. 309
k~ y
eozynofil
jelita
lgE jelita
o komórki
prekursorowe ILC2
•••
stymulacja
amfiregulina . komórek
przy p1eszerne
O 00 O regulacja
motoryki jelit
kubkowych
\ I
IL-5
prolife racji IL-9
IL-13
t
jelitowego reakcja zapalna
IL-4 (histamina , leukotrieny, PAF,
TNF-a, IL-1), cytokiny typu Th2
Ryc. 18.18. Powstawanie i wybrane funkcje komórek ILC2

w przebiegu odpowiedzi Prekursory ko- Ryc. 18.19. Eliminacja nicieni z przewodu pokarmowego - me-
mórek ILC2 w szpiku i pod cy- chanizmy w zjawisku „zatop i (weep and
tokin wydzielanych przez uszkodzone przez komórki sweep). PAF - czynnik lgE -
(takie jak TSLP, IL-25 czy IL-33). Komórki ILC2 lgE, IL - interleukina, TNF - czynnik martwicy nowotworu
w przebiegu
cytokin typu Th2 (IL-4, IL-5 , IL-9, IL-13), a
regeneracji uszkodzonego
komórek (za Fc1:,R1) IgE

ko~~ Y GB
z antygenami prowadzi do aktywacji ko-
mórek tucznych, bazofilów i eozynofilów. Uwalniane
bJ; /
w jej wyniku mediatory zapalne
jelit i komórki
wytwarzania
mo-
jelita do
tym sa-
l / IL-3, IL-5, GM-CSF
mym
i
zjawiska
z jelit. Wszystkie opisane
elementami reakcji zwanej „zatop
(weep and sweep), na celu
GD
eozynofil
robaków jelitowych ze
wego (ryc. 18.19).
przewodu pokarmo-
/
proliferacja l
i czasu
czych robaczyc) jest obwodowa i tkan- prekursorów aktywacja
eozynofilów i uwolnienie
kowa eozynofilia. W ich przebiegu odsetek eozy- mediatorów z ziaren w tkankach
w szpiku kostnym
nofilów leukocytów krwi nawet oraz
„plucie" mitochondriami
50%. eozynofilii jest do
miejsca inwazji komórek ILC2, a tak-
•
I I
aktywacja i proliferacja limfocytów Th2 oraz
wytwarzanie przez nie cytokin roz-
wój i eozynofilów (IL-3, IL4, IL-5 czy
GM-CSF). Cytokiny te czas
•• •
eozynofilów w tkankach z 48 godzin nawet do 14
dni (ryc. 18.20). Eozynofile zaliczane do jednych Ryc. 18.20. cytokin na funkcje eozynofilów
z efektorowych komórek odpowie- komórkowa i humoralna w porówny-

dzi one w reakcji walnym stopniu do skutecznej eliminacji
ADCC, mediatory, które (ryc. 18.22).
komórki (jak MBP, ka- typu I, bez skutecz-
tionowe eozynofilów czy peroksydaza eozynofilo- na w eliminacji niektórych
wa), a w przebudowie jednak ze zbyt uszkodze-
tkanek i usuwaniu komórek. Ciekawym, niem tkanek gospodarza i rozwojowi cho-
nieco kontrowersyjnym zjawiskiem rób autoimmunizacyjnych. lepszy bi-
cym eozynofilów jest „plucia" mito- lans zysków i strat dla osoby
chondriami przez te komórki. W ten sposób robakami) jest przy odpowiedzi
one zabijaniu patogenów przez typu Il. w IgE nie ak-
w mitochondriach reaktywne formy tlenu oraz ich który uczestniczy
uniernchomieniu lepkiemu mitochondrial- w uszkadzaniu tkanek. Ponadto, czynniki wydziela-
nemu DNA. Ponadto, uwolniony z komórek DNA ne przez komórki w odpowiedzi typu
rozpoznawany przez cytoplazmatyczne Th2, jak TGF-~ czy arginaza 1, w na-
w komórkach dendrytycznych czy prawie zniszczonych przez tkanek i przy-
makrofagach i tych komórek. organizmu gospodarza. Wydaje
Jak wspomniano, oprócz eozynofilów zatem, do odpowiedzi typu II
w zwalczaniu komórki tuczne
i bazofile, a ostatnio znacze-
nie makrofagów typu M2 (ryc. 18.17). Te ostatnie
IL- 12
komórki a receptora
IFN-y
dla IL-4 (IL-4Ra), receptora dla mannozy (CD206) TNF-a IL-4
oraz IL-10 i TGF-~. Ponadto, wytwarza-
1 (ARGl), chitynazy oraz RELMa. Ma-
krofagi M2
przed limfocytów T
i odbudowie uszkodzonych tkanek. Enzym
arginaza I aminokwas komórka
tuczna
ny do funkcji limfocytów T, T
ne jego i IL-1 0
makrofag : TGF-P
tych komórek. Ponadto, brak L-argininy zmniejsza PGE 2
typu .
niektórych (np. nicieni). Wy-
.
daje u ludzi arginazy I
makrofagi oraz inne komórki pochodzenia
szpikowego (np. MDSC).
brak aktywacji
immunologiczna jest procesem dyna- makrofag ów
micznym i przebieg jest wypad- aktywacja makrofagów : - choroba
- choroba o przebiegu
równowagi typu I (Th I) miejscowym
ogólnoustrojowa
i II (Th2), co dobrze ilustrnje leiszmaniozy

(ryc. 18.21 ). W przebiegu wiciowcem z ro-
dzaju Leishmania komórkowa prowadzi
Ryc. 18.21. Rola cytokin i limfocytów Thl i Th2 w patogene-
do aktywacji makrofagów i eliminacji
zie leiszmaniozy. Leishmania jest pierwotniakiem
w ich Choroba przybiera wtedy w makrofagach. w jego eliminacji odgrywa
leisz- wydzielanie interferonu gamma (IFN-y), interleukiny 12 (IL-12)
manioza skórna). Przewaga odpowiedzi humoralnej oraz czynnika martwicy nowotworu (TNF-a). IFN-y aktywuje
innymi zahamowaniem wytwa- makrofagi, ogranicza tym samym rozmiary inwazji.
rzania IFN-y, brakiem aktywacji makrofagów i roz- w tym zjawisku reaktywne formy tlenu (ROS)
oraz tlenek azotu (NO). Cytokiny wydzielane przez limfocyty
przestrzenianiem choroby na organizm (lei-
pomocnicze typu Th2 (IL-4 i IL-1 O), a
szmanioza trzewna). Nie zawsze jednak antagonizm czynnik wzrostu (TGF-~) oraz prostaglandyna PGE2
typu I i II jest tak wytwarzanie IFN-y i do rozwoju
W wypadku inwazji przywry Schistosoma mansoni cej uogólnionej infekcji
18. 4. 311
która u podstaw kardiomiopatii
cej u pacjentów z Chagasa.
TYPU Th2 TYPU Th1 Jedna z popularnych hipotez bardzo rzadkie zaka-
krajów wysoko rozwi-
G
wzrostu aler-
0 '1-J. gii.
ewolucyjnych walka z
typu Th2, której jednym z
przy braku
tej funkcji ulega rozregulowaniu. Przebycie pewnych
0 :>
IL-4 7'
IL-13\
,..._A
NO IFN-y
chorób
przed alergiami.
w wieku
odpowiedzi immunologicznej i
Przed wynalezieniem penicyliny próbowano

nerwowego, chorych
malarii i w ten sposób Ta drastycz-
na metoda terapii, wprowadzona przez Juliusa Wagnera- Jaureg-
ga, nawet nagrodzona w 1927 roku Nobla.
,-{ makrofag M1 a gospodarzem trwa
cy Gdy mechanizmy
}--'"<' ) TNF-o
organizm gospodarza przed intruzem, po
(w sensie ewolucyjnym) czasie, nie-
u
rzadko potrafi sobie z nimi doskonale Jego
jest jak utrzymanie przy
MBP
co jest z utrzymaniem przy gospodarza.
me-
eozynofil AOCC tody unikania w lizosomie. Toxoplasma gon-
trom b ocyty -
;~ UROS neutrofil
dii wnika do komórki,
Leishmania w celu
fagocytozy. Z kolei
komórek wykorzystuje
receptory dla Ten
@ sam
tlenu
potrafi reaktywne formy
wytwarzaniu dysmutazy ponadtlen-
i kowej. Leishmania hamuje
steczek MHC klasy II (podobnie jak Toxoplasma),
zmniejsza enzymów lizosomalnych i in-
dukowalnej syntazy tlenku azotu.
Ryc. 18.22. Mechanizmy w eliminacji Schistoso-
ma mansoni - przywry w naczyniach na profilu cytokin wydzielanych
i tkankach do nich: przez makrofagi innymi nasile-
niacza, mechanizmy komórkowej i nie syntezy IL-10 i TGF-~ oraz zahamowanie wytwa-
od (ADCC). w uszkodzeniu powierzch- rzania IL-12), antygenów,
ni odgrywa tlenek azotu (NO) i reaktywne formy tlenu i limfocytów T.
(ROS), których makrofagi i neutrofile, a
poza gospoda-
ne zasadowe (MBP) wydzielane przez eozynofile
rza nieco trudniej za to do dyspozy-
cji - tegument (tasiemce) czy
w przebiegu robakami naprawa tka- fragmenty tkanek gospodarza (Schistosoma mansoni
nek, minimalizacja skutków w nich paso- nabywa od gospodarza antygeny grupowe krwi A, B
oraz utrzymywanie homeostazy i dynamicznej i H, a jego MHC). Gdy wszystkie spo-
równowagi a gospodarzem. soby niektóre od
Wykazano liczne antyge- gospodarza murem", ochronnych
nów i argumentów przemawia- cyst (Entamoeba histolytica, Trichinella spiralis) lub
za na rozwój guzków kolagenowych ( Onchocerca volvulus).
autoimmunizacyjnych badania nad niezwykle Prawdziwym mistrzem w wymykaniu z
Chagasa, przez
pek jest Trypanosoma cruzi.
drowca Trypanosoma cruzi. podczas
ten wydziela enzym - Gdy po inwazji wzrasta liczba gospodarz
o charakterze mitogenu dla limfocytów B. Powoduje ona poli- wytwarza skierowane przeciwko tak
limfocytów B i zwanej z1niennej glikoproteinie powierzchniowej
Tabela 18.5. Sposoby ucieczki przed mechanizmami obronnymi gospodarza

Forma ucieczki Mechanizm ucieczki
na Leishmania donovani lipofosfoglikanowa powierzchnia aktywuje
a kompleks jest z powierzchni Leishmania
Trypanosoma cruzi przechwytywanie DAF konwertaz
Obrona przed cytotoksycznymi Toxoplasmagondii wnikanie do makrofagów z fagocytozy

mechanizmami Leishmania spp. dysmutazy ponadtlenkowej reaktywne formy
tlenu
Unikanie prezentacji antygenów Leishmania spp. hamowanie ekspresji MHC klasy II
,,Maskowanie Trypanosoma spp. antygenowa glikoproteiny powierzchniowej VSG
Schistosoma spp. nabywanie warstwy powierzchniowej od gospodarza
Onchocerca volvulus tworzenie ochronnych cyst
tasiemce gruby tegument i glikokaliks
Pobudzanie wytwarzania Schistosoma mansoni promowanie powstawania limfocytów T regulatorowych (CD4+FOXP3+)
komórek regulatorowych poprzez na komórki dendrytyczne
tasiemce wydzielanie substancji TGF-~
obwodowych dziewiczych limfocytów T w komórki regulatorowe
P falciparum indukcja tolerogennych komórek dendrytycznych
(variant surface glycoprotein - VSG). 18.5. SZCZEPIONKI

te niszczenie znacznej liczby
i mechanizmy
ADCC. Ten zmasowany atak jednak oko- 18.5.1. Szczepienie jako procedura
1% osobników, temu, immunologiczna
VSG. Taki odmieniony antygen Najlepszym
nie jest rozpoznawany przez wytworzone immunologii jest szczepienie ochronne.
Po pewnym czasie organizm wytworzy Szczepienie wykorzystuje zjawiska: prezentacji i roz-
nowe i sytuacja ulegnie powtórzeniu -
poznania antygenu oraz wytwarzania
zginie, procent wy-
immunologicznej. Ma ono ochronie
tworzy nowy antygen powierzchniowy. przed zaszczepianej osoby przez wiele lat.
Zestawienie sposobów ucieczki
przed immunologicznym gospo- wiedzy o szczepieniach z cywilizacji Da-
lekiego Wschodu (Indii i Chin) . szczepienia wykony-
darza przedstawiono w tabeli 18.5. wano bez nawet elementarnej wiedzy immunologicznej
Do dzisiaj nie wysoce skutecznej i w czy mikrobiologicznej. Pierwsze „nowoczesne" szczepienie
ni bezpiecznej szczepionki przeciwko któremukolwiek z pa- przypisuje Edwardowi Jennerowi, który
jednak nadzieje ze choroba (ospa krowia, tzw. krowianka) chroni przed
RTS ,S/AS0 1 przeciwko malarii, w której powstaniu wsparcia fi- zachorowaniem na znacznie -
nansowego Fundacja Billa i Melindy Gatesów. W lub tak i szczepienie przeciwko
tej szczepionki wchodzi przederytrocytarnego stadium ospie prawdziwej ponad 200 lat temu (ryc. 18.23).
P falciparum z antygenem powierzchniowym wiru-
sa WZW typu B. W 2015 roku opublikowano wyniki badania Odkrycia Ludwika Pasteura drobno-
klinicznego III fazy tej szczepionki przeprowadzonego ustrojów chorobotwórczych
15 dzieci Badanie to naj- w postaci tworzenia szczepionek, opie-
tego typu w historii prze- na mikrobach. Pierwsze próby
ono 36% 4-dawko-
Pasteura na wysuszonych rdzeni
wego schematu szczepienia w zapobieganiu rozwojowi malarii
i stosowanego preparatu. Niestety, kolejne ana- gowych królików chorych na oraz pod-
lizy badanej grupy na szybki zanik ochrony w kil- grzanej do 55°C krwi chorych na
po cyklu Niemniej , Warnnki z tworzeniem i opty-
opracowanie szczepionki RTS ,S jest uznawane za malnej szczepionki:
w strategie zapobiegania zachorowaniom na
wytworzenie antygenu - (atenuowa-
szczepionek stosowanych w przebiegu
niektórych nie w zwalcza- nych) drobnoustrojów, fragmentów drobnoustro-
niu samego ale zapobieganiu patologicznym reakcjom jów, toksoidów, wektorów ( wirns
ze strony gospodarza. genów antygenów szczepionkowych),
18. 5. Szczepionki 313
dów lub na szczepienie (immunosu-

presja, choroby nowotworowe, niedobór odporno-
chronione przez ograniczenie przenoszenia
drobnoustroju.
uzyskuje po zaszczepieniu przynajmniej 90%
populacji.
gromadna nie
ca w wypadku ludzi, na
wskutek masowego transportu lotniczego, który
szybkie przenoszenie mikroorgani-
zmów patogennych populacjami.
Tak w trakcie pandemii grypy w 2009 roku spo-
Ryc. 18.23. Fotografia zmiany skórne wodowanej wirusem A/HlNl , która w paru
ospie prawdziwej . Choroba ta obecnie nie istnieje, eradykowana niemal 70 krajów.
powszechnym szczepieniom ochronnym cdc.gov) czesnych szczepionek jest odpowiednio bezpieczna,
skuteczna oraz tania, czemu szczepi milio-
antygenu lub podanie go ny osób i skutecznie tworzy
stosowanie adiuwantów, czyli W XX wieku medycyna
szczepionki, sukces na uzyskaniu kontroli nad
aktywacja limfocytów zdolnych do rozpoznania chorób (ryc. 18.25). Wyelimino-
antygenów szczepionkowych, wano a w przypadku nagminnego
generowanie populacji komórek immu- (poliomyelitis) i odry uzyska-
nologicznej. no globalnie znaczne ograniczenie
Ostatnie lata w two- Niestety w zanikania tych chorób pojawia
rzeniu nowych szczepionek, uzyskiwaniu nowych an- powszechny brak co do ich istnienia
tygenów i adiuwantów. Odkrycia genetyki, poznanie oraz coraz obawy krajów wy-
genomów i proteomów drobnoustrojów soko co do szczepio-
tworzenie szczepionek w technologii „od genu do an- nek. Prowadzi to czasem do zaniechania niektórych
tygenu" (analiza genomu bakterii, identyfikacja ge- ochronnych.
nów immunogenne analiza in vivo
Taki los przeciwko boreliozie, chorobie
antygenowych, wytworzenie szczepion-
przez Borrellia burgdorferi. Choroba w
ki). jest szczepionka przypadków jest bezobjawowa, ale u osób
przeciw meningokokom typu B. Przed sercowe, neurologiczne i stawowe. Wytwo-
(nauka o szczepieniach) rzona w 1998 roku szczepionka
wyzwania, innymi pokrycie ale sugestie o zaszczepienia z zapaleniem
zapotrzebowania na szczepionki w wielu regionach stawów. Przeanalizowano wszystkie odczyny niepo-
i Agencja do spraw i Leków
oraz nowe patoge-
(FDA) nie plotki. Natomiast
ny (wirusy Ebola, Denga, Zika i szereg innych). szczepionki jej wycofanie z rynku w 2002 roku.
Wskutek stosowania zmienia

18.5.2. Szczepienia - wskazania
dowisko naturalnie drobnoustrojów.
indywidualne i populacyjne
W populacji masowo szczepionej obserwuje za-
W skazania do na: serotypów i tych zawartych
indywidualne - ochrony danego w szczepionce przez nowe (ryc. 18.26). W celu ogra-
osobnika przed zachorowaniem lub jego niczenia tej niekorzystnej tendencji konstruuje
mam1, szczepionki poliwalentne, czyli takie, które
populacyjne - zatrzymanie transmisji wiele serotypów danego drobnoustroju (np. 4 seroty-
na osoby w populacji py Neisseria meningitidis, 10- 13 serotypów Strepto-
wej na (np. wszystkie szczepienia obo- coccus
Zjawisko to nazywa Wymagania wobec szczepionek
lub (ryc. 18.24). wysokie, preparaty te powinny
niemu osoby niezaszczepione z powo- znacznym profilem i
- osoba niezaszczepiona ,
ale zdrowa
• - osoba niezaszczepiona,
chora i
. . .
- osoba zaszczepiona l zdrowa
populacja , w której
nie wykonuje
choroba bez
szerzy w populacji
niektórzy osobnicy w populacji

zostal i zaszczepieni
•
•
I
•
. I.
choroba
rozprzestrzenia
I I
w populacji
osób •
osób w populacji
zaszczepiona
rozprzestrzenianie choroby
w populacji
powstrzymane
Ryc. 18.24. Zjawisko gromadnej. A. W populacji, w której osób jest na zachorowanie (niezaszcze-
piona, kolor szary), pojawienie osób (kolor czerwony) grozi wybuchem epidemii. Choroba rozprzestrzenia w tej
populacji. B. W populacji z osób zaszczepionych (kolor zielony) nadal rozpowszechnia osób
w populacji zachoruje. C. osób w populacji jest zaszczepiona (kolor zielony). gromadna zapobiega zachorowa-
niom na w tej populacji, nawet osób nie zaszczepi
Idealna szczepionka to taka, poszczepienna immunolo-

( 100%) i ochrona, giczna,
stymulowanie mechanizmów swo- uzyskiwana po zastosowa-
istej , niu pojedynczej dawki,
160 ooo
14 ooo
140 ooo 12 ooo
•C
; 10000
120 ooo
eo 8 ooo
•C .c
u
100000 (1)
6 ooo
eo N
.c
u 80000
(1)
.o
N
u 60000
:.J
1995 2000 2005 2010
40000 rok
20000
o
1968 1978 1988 1998 2008
Rok
70000 100
'ci>
90 C
oN
•C
60000
50000 I
I - wrodzona 80 "O
e
3:
(1) / 70
3:
e
o 40000 60
N
u
>,
·N
J::.
u
(1) 50
-e
N 3:
(1) 30000 ·O
.o 40 .:.!.
"O
N
,.....
(1)
u a.
:.J 20000 30
10000
\ 1' I
. \
\
\
20 a.
(1)
.o
10 N
\ ,_ ,g
o o
1968 1971 1976 1981 1986 1991 1996 200 1 2006 2011
Rok
sooooo~--------------------------------~
•C 500
400000
•C O 400
(1)
3:
o
300000
13
(1)
300
N
J::.
u ro 200
(1) .o
N
2 200000
,g 100
:.J 1995 2000 2005 2010
100000
1960 1970 1980 1990 2000 2010

Rok
Ryc. 18.25. Zmniej szenie liczby na oraz uzyskane wskutek programów powszechnych
na od 2005 roku wzrost na te choroby wskutek unikania rezul-
tatem ruchów antyszczepionkowych cdc.gov)
10.-------------------------------------------~
-c
ro wprowadzenie
~6 przeciwko
o
.I::. Haemophi/us influenzae
(.)
ro typ b (Hib)
N
ro
{i3 4
(.)
::i
- -Hib - -NTH I - - Hif
Ryc. 18.26. Zmniejszenie liczby na (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych,

przez Haemophilus influenzae typu b (Hib) w województwie mazowieckim. Zwraca zanikanie Hib po wprowadze-
niu szczepionki oraz pojawianie nowych, nie odnotowywanych serotypów tej samej bakterii
(NTHI, Hif) (wg i wsp. Medicine 2016; 95: e2671)
100% - brak czynnej , szczepionka Td) i poda-

nych, je ludzkiej i1mnunoglobuliny skierowanej
- zachowanie przeciwko temu samemu patogenowi (
biologicznych i przechowywania oraz bierna). Takie nazywamy uodpornieniem
transportu, czynno-biernym (ryc. 18.27).
stosowania - jednoczesnego W celu zachorowaniu konieczna jest:
podania z innymi szczepionkami podczas jednej indukcja odpowiedzi immunologicznej komórko-
wizyty lekarskiej, wej w celu protekcji przeciwko organizmom we-
powszechna (np. w stosunku do
cena. WZW typu B),
aktywacja mechanizmów odpowiedzi humoralnej
18.5.3. immunologiczna przeciwko toksynom oraz bakteriom pozakomór-
kowym (jakimi na pneumokoki).
szczepienia
Szczepienie do na-
Po przebytym powstaje czynna odpor- turalnego kontaktu z antygenem. Skutkiem jest po-
naturalna. ona przekazana potom- aktywacja mechanizmów nieswoistych
stwu na w postaci IgA w mleku (naciek zapalny), a swoistych z zaanga-
matki lub lgG transportowanych limfocytów i wytwarzaniem
przez Wówczas jest mianem bier- Tak powstaje immunologiczna pier-
nej naturalnej. przeciwko wotna, w której wyniku dochodzi do wytwarzania
chorobom czynnie w wyniku inter- klasy IgM w odpowiedzi na
wencji medycznej (np. szczepienia) i wówczas jest to szczepionki. to które szybko
czynna nabyta sztucznie (sztuczna). nie podane pacjentowi ko-
W szczególnych sytuacjach, gdy szybko lejne dawki tego samego antygenu. W sytuacji po-
o osobnika na wtórnych syntezowane
(dotyczy to na osoby z klasy IgG lub IgA z powinowactwem, które
masywnie i ryzykiem na (
wykonuje szczepienie ( z zakresu odpor- immunologiczna wtórna). wtórna jest
Reakcja immunologiczna wobec antygenów wie-

CZYNNA BIERNA locukrowych bakterii otoczkowych he-
mofilna, meningokoki, pneumokoki) jest
antygen u dzieci do 2- 3 roku Zjawiska te przez
lub wiele lat dla stworzenia skutecznych
szczepionek. W ostatnich latach dokonano
uzyskane (koniugacji) polisacharydów bak-
od dawcy (lub terii otoczkowych z (silnie immunogen-
() yyYyyY) nym) W ten sposób

tak zwane szczepionki skoniugowane,
i
Szczepienie przeciwko po
tym, jak do Paradoks ten fakt,
czas a pierwszych obja-
wów chorobowych jest bardzo od
tworzenie
przeciwko antygenowi
ki" wirusa w nerwowym) i tym samym
do wytworzenia skutecznej W przypadku
przez podejrzane o podaje
przeciwcia-
przeciwko wirusowi
ponowna
ekspozycja
na antygen
18.5.4. Typy szczepionek
Szczepionki, którymi poshlgujemy na co
oparte na formach pierwotnych drobno-
ustrojów (zabite, toksoidy) (tab. 18.6). Ogól-
pacjent pacjent
uodporniony nie, im antygenu zawiera szczepionka, tym
silniejsza immunologiczna.
szczepionki
których drobnoustroje przez pewien czas
w organizmie gospodarza. W ten sposób dhlgotrwale
mechanizmy
A A
brak choroby 18.5.4.1. Szczepionki atenuowane
II \\ Historyczny sukces szczepionki z natural-

nego (,,dzikiego") wirusa ospy krowianki nie
Ryc. 18.27. Mechanizm uodpornienia czynnego i biernego
powtórzony. Pierwsze szczepionki, które
naturalne drobnoustroje,
odczyny poszczepienne, które nierzadko
szybsza i skuteczniejsza pierwot- zgonami. stosuje szczepy
na. Powtarzalne antygenu ce (np. wirusa ospy krowianki) o zmniejszonej zjadli-
limfocytów B oraz wytwarzanie (atenuowane), przez wielokrotne pa-
o powinowactwie i w utrudnionych warunkach hodowli laboratoryj-
do danego antygenu, a tworzenie komórek nej, która powoduje w drobnoustrojach powstawanie
immunologicznej. mutacji, odpowiedzialnych za wirulencji zjed-
W praktyce klinicznej kryterium jest noczesnym zachowaniem antygenowych.
pomiar IgG, Tak BCG (Bacillus Cal-
czyli najmniejsze zaszcze- mette-Guerin) z (Mycobacterium
po kontakcie z drobnoustrojem. Zmniejsza bovis), do tego samego rodzaju co
(Mycobacterium tuberculosis). Dwaj badacze francuscy Albert
ono z czasu bezpiecznych,
Calmette i Camille Guerin kilkunastoletniej hodowli do-
nie dochodzi do powtarzalnych kontaktów z an- prowadzili do utraty wirulencji hodowanego szczepu
tygenem. Zjawisku temu zapobiec, czemu zastosowanie tej bakterii w profilak-
szczepionki. tyce u dzieci.
Tabela 18.6. Podstawowe warianty szczepionek
Typ szczepionki i antygenu Choroba

szczepionki)
Drobnoustroje naturalne ospa prawdziwa (ospa krowianka)
atenuowane polio (OPV, szczepionka Sabina), odra, ospa
wietrzna, febra, BCG)
drobnoustroje wirusy poliomyelitis (szczepionka z wirusem inaktywowanym - IPV, tzw.
zabite Salka), tyfus, wirusowe zapalenie typu A
bakterie krztusiec (szczepionka dur brzuszny, cholera,
Fragmenty lub polisacharydy otoczki zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, posocznica (skoniugowane

organelle szczepionki przeciwko Haemophilus influenzae typu b,
komórkowe Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis)
antygeny powierzchniowe wirusowe zapalenie typu B, grypa
modyfikowane genetycznie biegunka rotawirusowa, rak szyjki macicy (HPV)
wirusowe
Toksoidy krztusiec - szczepionka bezkomórkowa
Szczepionki genowe ekspresja genu w mikroorganizmie -
wektorowym
gen w liposomach
DNA
Obecnie stosuje niemal szczepionki nie Z obawy przed tym obecnie w Pol-
atenuowane, ze na obawy przed sce stosuje szczepienie przeciwko poliomyelitis
wirusy inaktywowane podawane
rozwoju choroby i o osób
lub podskórnie (IPV).
zaszczepionych (tab. 18.7).
wirusów przeprowadza
W wielu krajach stosuje nadal szcze-
celowej manipulacji genetycznej DNA
przeciwko polio ( polio vaccine - OPV, tzw.
Sabina). genotypowanie 3 serotypów szcze-
wirusa, w tych obszarach, które za wi-
pionkowego wirusa polio typ 1 tego wirusa po ate-
nuacji 57 mutacji, co wysoki poziom
dla osób zaszczepionych. Natomiast 18.5.4.2. Szczepionki zabite
wirusów typu 2 i 3 jedynie od 2 mutacji, co drobnoustroje
w niekorzystnych warunkach powrotem do nie-
Najbardziej szczepionki jest szcze-
bezpiecznego szczepu dzikiego. W istocie, odnotowywano takie
przypadki, gdy po wykonaniu szczepienia wirus muta- pionka drobnoustroje zabite (inaktywowa-
cje i chorobotwórcze, a zaszczepione ne). z takich szczepionek jest bardzo skuteczna
dziecko na wirusowe zapalenie rdzenia i (szczepionka przeciwko polio, IPV),
Tabela 18. 7. Szczepionki atenuowane drobnoustroje
szczepionki Choroba Komentarz

Wirus poliomyelitis szczepionka Sabina ( polio vaccine - OPV);
odra w Polsce bezpieczniejszej szczepionki z wirusem inaktywowanym
(szczepionka Salka, inactivated polio vaccine - IPV)
konieczne powtórzenie dawki
choroba stanowi dla kobiet w dlatego szczepienie dla
wszystkich dzieci (tworzenie gromadnej)
ospa wietrzna zalecana dla dzieci z obecnie w powszechnym
febra zalecana dla

pierwsze próby ze w latach 90. fiaskiem (odnotowano
rotawirusem u zaszczepionych szczepionka stosowana obecnie
wymaga serii przed 24 tygodniem
Bakteria nie zabezpiecza przed zachorowaniem, lecz jedynie zmniejsza ryzyko postaci
u
pozostawia wiele do (szcze- mniej immunogenne i

pionka przeciwko durowi brzusznemu oraz grypie), cia silnych adiuwantów,
a z nich uznawana jest za z nich to polisacharydy, które antygenami
z powodu generowania wielu nierozpoznawanymi przez limfocyty T to tzw.
(szczepionka przeciwko antygeny i dlatego nie sil-
wa). Z tego powodu istnieje tendencja nej odpowiedzi immunologicznej .
wania ich szczepionkami podjednostkowymi (patrz te zazwyczaj udaje
szczepionkami atenuowanymi lub szczepion- standardowych adiuwantów lub poprzez
kami opartymi na inaktywowanych egzotoksynach oczyszczonych immunogennych)
(tab. 18.8). Toksyny i silne antygenów wielocukrowych z silnie immunogennym
antygenowe, dlatego je np. toksoidem lub
jako dla polisacharydów bakterii otoczkowych
(np. toksyny CRM 197 ). 18.5.4.3.1. Szczepionki skoniugowane
szczepionek podjednostkowych
Tabela 18.8. Szczepionki toksyny szczepionki skoniugowane. stworzone
Bakteria Komentarz przeciwko drobnoustrojom, których antygeny po-
toksyny) wierzchniowe z wielocukrów, dlatego
Clostridium tefani inaktywowana toksyna koniugacji z silnie immunogennym
szczepienie podstawowe:
kiem. Próby szczepienia samymi antygenami poli-
3 dawki; szczepienia
co 1O lat sacharydowymi tych drobnoustrojów nieuda-
Cory nebacterium toksyna zazwyczaj podawana ne, w u mniejszych dzieci
diphteriae z 2- 3 roku i nie ochrony.
Vibrio cholerae toksyna rekombinowana Szczepionki skoniugowane obecnie podstawo-
i modyfikowana; w szczepionce wym walki z bardzo dla
podawana z bakteriami otoczkowymi (meningokoki, pneumoko-
(przecinkowcem)
ki, hemofilna - Haemophilus infiuenzae).
tego typu szczepionka
przeciwko Haemophilus infiuenzae typu b (Hib ). Od
18.5.4.3. Szczepionki podjednostkowe momentu wprowadzenia tej szczepionki odnotowa-
Wiele ze stosowanych szczepionek no drastyczny spadek na in-
stworzonych na bazie oczyszczonych anty- wazyjne przez (zapalenie
genów z drobnoustrojów lub otrzy- opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie
manych rekombinacji DNA (np. szcze- (ryc. 18.26 i 18.28). Obecnie mamy do dyspozycji
pionka rekombinowany antygen po- skoniugowane szczepionki przeciwko wszystkim
wierzchniowy wirusa zapalenia typu B pro- drobnoustrojom tak
dukowany w jest w od 1986 roku) oraz bakteryjne zapalenie opon
(tab. 18.9). mózgowo-rdzeniowych) : Streptococcus pneumo-
Stosowanie szczepionek podjednostkowych (,,sub- niae, Neisseria meningitidis serotypy A, C, Y oraz
unit") z W-135 (tab. 18.9).
Tabela 18.9. Szczepionki podjednostkowe
T drobnoustro·u rzeciwko Komentarz

Wirus antygen powierzchniowy wirusa uzyskany rekombinacji
grypie powierzchniowe wirusa: hemaglutynina (H) i neuraminidaza (N)
Bakteria Neisseria meningitidis polisacharydy otoczki z immunogennym
typu A, C, W-135 , Y
Neisseria meningitidis wytworzono, sekwencje DNA, potencjalnie
typu B najbardziej immunogenne które uzyskano ekspresji
w komórkach E. coli, a zbadano in vivo; ta technologia nazywa
„od genu do antygenu"; szczepionka zawiera 4 najbardziej immunogenne
Streptococcus pneumoniae polisacharydy otoczki z immunogennym

Haemophilus infiuenzae polisacharyd otoczki z immunogennym
szyjki macicy i innych nowotworów. W

ciu procentach przypadków za powstanie nowotwo-
ru odpowiedzialne serotypy 16 i 18. Szczepionka
Hlb
opiera na konstrukcji wektorowej
genów po-
wierzchniowe wirusa (L 1), które spontanicznie agre-
na powierzchni komórki, iden-
MenC
do pierwotnego wirusa, do
Takie szczepionki nie kwasów
nukleinowych wirusa i dlatego bardzo bezpieczne.
Pneumo
Szczepionka jest zarejestrowana w Polsce do stoso-
wania u dziewczynek od 9 roku a jej skutecz-
w profilaktyce nowotworów jest niekwestiono-
wana. Niemniej w Polsce odsetek osób zaszczepio-
nych szacuje na zaledwie kilka
procent, a stosowanie jej nadal napotyka zdecydowa-
ny opór ze strony antyszczepionkowych
i religijno-konserwatywnych.
Inne 18.5.4.5. Szczepienia

podania szczepionki doustnie, donosowo
czy nawet doodbytniczo wynika z obserwacji, to
1989 2014
dla wielu drobnoustrojów
Ryc. 18.28. Zmiany w oraz etiologii bakteryj- wrota infekcji, na w wypadku wirusa polio.
nych opon mózgowo-rdzeniowych na przestrzeni ostat- Sukces doustnego szczepienia ko-
nich 25 lat. Skoniugowane szczepionki przeciwko bakteriom lejnym szczepionkom
otoczkowym ograniczenie
drobnoustroje: przeciwko rotawirusom, chole-
na zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych przez me-
ningokoki C, pneumokoki oraz Haemophilus influenzae typu b. rze oraz grypie. badania z niektórych
Szczepionka przeciwko meningokokom B jest od nie- bakterii patogennych ludzkie jelito
dawna (np. Salmonella), jako wektorów szczepion-
kowych, w których genetycznej uzy-
W kilku rejonach zapalenie opon mózgowych wy- skano odpowiednich antygenów.
przez serotypy A oraz W-135 bakterii Neisseria menin-
gitidis endemicznie, tak zwany „pas menin- 18.5.4.6. Szczepienia
gokokowy". Obejmuje on znaczne regiony Afryki równikowej ,
gdzie rocznie na setki osób, nie ma- prace nad metodami podawania
do ma dopiero po- szczepionek w celu stosowa-
wszechna akcj a przeciwko wspomnianym serotypom, nia jednorazowych i strzykawek. Stworzono na
w 2010 roku. strzykawki (jet injector), których
zasada polega na wystrzeleniu bardzo cien-
18.5.4.4. Szczepionki rekombinowane
kiego strumienia szczepionki z
Wiele antygenów szczepionkowych obecnie przez do skóry.
w formie rekombinowanej klono- temu lek przenika przez tkanki bez koniecz-
wania genu, odpowiedniego wektora w celu komórki
zapewnienia jego ekspresji. otrzymano dendrytyczne w skórze, dodatkowo
przeciwko wirusowym zapa- cytokin prozapalnych. Próby kliniczne tej techniki
leniem typu B, którego antygen powierzch- szczepienia w toku.
niowy uzyskuje ekspresji w
Metoda ta z anty-
18.5.5. Uodpornienie bierne
genów pozyskiwanych z surowicy osób.
Innym wytworzenie szczepionki Przed wynalezieniem antybiotyków niektóre choroby
przeciwko wirusowi ludzkiego brodawczaka (HPV). leczono za surowicy W tym
Niektóre serotypy wirusa HPV raka celu (konie) poddawano immunizacji, uzy-
wzrost swoistych Obecnie scowe odczyny poszczepienne, takie jak ból i

w tych samych celach coraz korzysta z pre- w miejscu szczepionki.
paratów uzyskanych od dawców (preparaty ludzkie). adiuwantu polega na dwóch zjawiskach:
Strategie te zastosowanie w (1) indukcji miejscowego zapalenia, w którym
sytuacjach: wisko cytokinowe sprzyja swoistej aktywacji limfo-
neutralizacji toksyn (np. cytów oraz (2) utworzenia miejscowego „magazynu"
cy, jadów antygenu (ziarniniaka), z którego powoli uwalniany
profilaktyka (np. WZW typu A, WZW antygen w sposób stymuluje swoiste
typu B, ospa wietrzna u limfocyty (ryc. 18.29). To drugie zjawisko budzi za-
substytucja immunoglobulin u osób z niedobora- interesowanie badaczy alter-
mi (np. u chorych z agammaglobuli- natywne metody powolnego uwalniania i prezentacji
lub powszechnym zmiennym niedoborem antygenu szczepionkowego, np. liposomy lub kom-
- CVID), pleksy ISCOM (immune stimu-
immunoglobulin ludzkich w niektórych lating complexes ).
chorobach zapalnych (np. w chorobie Kawasaki, Efektem nad zjawiskiem prezentacji anty-
zespole Guillaina- Barrego ). genu próby z adiuwantami prze-
Uodpornienie bierne z mo- limfocytów
noklonalnych wydaje równie atrakcyjne, lecz T. Takie ma monofosforylowy lipid
ograniczone z powodu ceny tych leków. A (MPL A), adiuwant fragmentem
syncytialnym wirusem lipopolisacharydu (LPS). MPL A jest recep-
oddechowym (RSV) u prowadzi tora TLR4 i wykazuje przy za-
z humanizowanego monoklo- chowanych silnych immunostymu-
nalnego IgG 1 przeciwko epitopowi fuzyjnego Dlatego adiuwant ten wykorzystano do
A tego wirusa (paliwizumab ). Wprowadzenie tego produkcji wspomnianej szczepionki przeciwko
leku w opiece nad wirusowi ludzkiego brodawczaka HPV oraz w szcze-
nymi tym pionce przeciwko malarii RTS,S (patrz Trwa-
prace nad nowymi adiuwantami, które
w szczepionkach dla chorych z niedoborem odpor-
18.5.6. Adiuwanty
Prowadzone badania z wysoko
Od ponad stu lat wakcynolodzy sub- immunogennej szczepionki HBV-AS04 z adiuwan-
stancjami, które same nie odpowiedzi im- tem lipidowym (Adjuvant System 04) przeznaczonej
munologicznej, natomiast podane razem z antyge- dla osób dializowanych.
nem ich (tab.
18.10). one adiuwantami.
18.5. 7. szczepionek
adiuwantem jest wodoro-
tlenek glinu. Znajduje on w leku, szczepionki, jest jej sku-
szczepionek (np. przeciwko WZW ale i stosowania. Z
typu B, pneumokokom, drobne odczyny poszczepienne, takie jak ból,
wi). Skutkiem adiuwantu miej- w miejscu czy niewielka ogólnie
Tabela 18.10. Typyadiuwantów
T adiuwantu Zastosowanie/ re arat Uwa i

Sole glinu szczepienia: krztusiec, WZW typu B, HPV
MF59 emulsja (skwaleny w wodzie) szczepienie przeciwko grypie
AS04 monofosforylowy lipid A (MPLA) szczepienie przeciwko HPV
Produkty bakteryjne toksoid i stosowany jako dla antygenów
BCG polisacharydowych
kompletny adiuwant Freunda (My cobacterium bovis
z olejem parafinowym - u ludzi z powodu
Nowe technologie liposomy

systemy uwalniania antygenu in vivo
CpG szczepienie przeciwko malarii, WZW typu C
Mimo po szczepieniu
niezwykle rzadko, to niekiedy przesadna troska
o powoduje
ich istoty. Wynika to z braku powszechnej
szczepionka czym i jakie
choroby W okresie kiedy wprowadzono
antygen
oraz adiuwant pierwsze szczepienia, powszechnie chorowano na
nagminne dzie-
(poliomyelitis) i inne choroby to-
wiedza o tych chorobach decyzja
o wykonaniu ochronnych zdecydo-
wanie prostsza.
Aby szczepienia,
zgodnie z przepisami i przed
magazyn antygenu adiuwantu dym jego wykonaniem badanie lekarskie
(ziarniniak) powoli
uwalnia antygen
w celu oceny stanu zdrowia i wykluczenia przeciw-
,i Czasowym przeciwwskazaniem jest ostra
@ uwalnianie
t, cytokin choroba z i po-
J prozapalnych 38°C oraz zaostrzenie schorze-
nia. Wybrane immunologiczne przeciwwskazania do
wymieniono w tabeli 18 .11.
publiczne instytucje medyczne na
(w tym Organizacja Zdrowia, Eu-
o ropej ska Agencja ds. Leków, Agen-
cja ds. i Leków), na dzie-
klinicznych,
o o zgodne, bardzo niewielkie
(tiomerosal) w szczepionkach nie
/ CCR7 nia zdrowotnego dla ludzi, w w kwe-
o
o stii rozwojowych i autyzmu.
Zaleca aby szczepionki wolne
MHC zarówno od glinu jako adiuwantów, jak
z peptydami
migracja / // antygenów i
do szczepionkowych
komórka w wielu krajach zalecenie niestosowania tio-
dendrytyczna merosalu w szczepionkach, które „na wszelki wypadek"
zarzuty wrogów niestety efekt
Ryc. 18.29. adiuwantu odwrotny od - ,,gdyby nieszkodliwy, jak twier-
wszystkie autorytety, to dlaczego go wycofano?"
akceptowane. uogólnione reakcje lub odle- nowoczesnych szczepionek

coraz powodem do kwe- nych w Polsce nie zawiera tiomerosalu. Niestety
stionowania Przyczynami wy- negatywne kampanie
(na re- kowane w pierwszej dekadzie XXI wieku spowodo-
akcji uogólnionych, pokrzywki, drgawek) ich zaniechanie w grupach rodziców nastawio-
szczepów szczepionkowych nych „ekologicznie", co w efekcie do
w szczepy „dzikie", nawrotu niektórych chorób w wielu kra-
niedostateczne oczyszczenie szczepionki, jach Europy i Ameryki.
alergie pacjentów na ze szcze-
pionki lub adiuwantów,
18.5.8. szczepionek
stosowanie szczepionki u pacjentów z przeciw-
wskazaniami immunologicznymi, na swoistych poszczepiennych
u chorych na niedobór interpretuje jako sku-
szczepionek jest przeciwwskazane). szczepienia.
18.5. Szczepionki 323
Tabela 18.11. Przeciwwskazania do
Immunosupresja i stany
Wrodzone i nabyte niedoboru
uogólniona choroba nowotworowa
Radioterapia
Przyjmowanie leków immunosupresyjnych, sterydów systemowych w dawkach
Stan po transplantacji
Leczenie z antagonistów cytokin (np. TNF lub IL-1)
Alergia na szczepionki
Uprzednia systemowa reakcja alergiczna na
Reakcja anafilaktyczna na jajko wytwarza na zarodkach kurzych)
Alergia natychmiastowa na antybiotyki stosowane w produkcji szczepionek
Drgawki w wywiadzie
Wiek/stan chorego
Powody immunologiczne u lub osób w wieku (niektóre szczepionki)
Aktualme ostra choroba z lub ogolny stan pacjenta ( odroczeme szczep1ema do momentu powrotu do
zdrowia)
Szczepionek nie kobietom chyba natury epidemiologicznej

i zalecenia epidemiologicznych
szczepionki sowania odnotowano zmn1eJszenie liczby

laboratoryjnie - np. szeregu (m.in. zilustrowane na ryc. 18.25
poszczepiennych, i 18.26) i sukces ten jest mianem jednej
klinicznie - odsetek osób w populacji, z rewolucji w medycynie. Jednym z kluczowych
które po podaniu szczepionki odpor- problemów wakcynologii jest jednak-
przeciwko zachorowaniu. podtrzymywanie powszechnej co do
nawet najbar- istnienia chorobami, z którymi
dziej szczepionek nie jest stuprocento- skutecznie z
wa i szacuje w populacji odsetek osób nych
niezdolnych do wytworzenia waha systemu opieki zdrowotnej po upadku ZSRR spowo-
2- 10%. kontroli nad szczepieniami u dzieci. Wskutek tego
W celu szczepionek, od lat XX wieku odnotowano epidemicz-
poza wspomnianymi adiuwantami, w ny wzrost na na terenach Rosji,
i innych ZSRR (ryc. 18.30). z trudem
z nich stosuje trzystopniowy schemat immuniza-
masowymi szczepieniami,
CJI:
szczep1eme pierwotne, W niektórych wypadkach sukcesu
szczep1eme nie da Jest to spowodowane
. . . .
szczep1ema innymi: powszechnym nosicielstwem drobno-
W przypadku wielu szczepionek ochron- ustroju (na w przypadku WZW typu B w kra-
wobec drobnoustrojów jach azjatyckich), szczepienia w za-
W odniesieniu do drobnoustrojów pobieganiu niektórym (na szcze-
kowych (np. wirusów HBV czy pionka BCG nie chroni przed lecz przed
HIV) rola przypada odpowiedzi immu- zaniechaniem z obawy o bez-
nologicznej typu komórkowego. Problemem jest jed- rezerwuarem drobno-
nak brak diagnostycznych ustroju (np. mikroorganizmów u
w warunkach klinicznych. mutacjami drobnoustroju (np. wirusa grypy).
Nadal nie szczepionki prze-
18.5.8.1. Ograniczenia ochronnych ciwko pierwotniakom i w
Szczepionki przeciwko niektórym chorobom znala- przeciwko malarii. Jest to potencjalnie cho-
w kalendarzach niemal wszystkich roba, obecnie endemiczna w wielu rejonach tropikal-
krajów na Wskutek ich powszechnego sto- nych w Afryce, Ameryce i Azji).
1000 -
- USA - Rosja
100-
.D
·O
V)
o
o 10 -
o
o
o
o
..-
ro 1-
C
•O
"O
ro 0,1 -
a.
a.
ro 0,01-
.D
N
(J
::i
0,001 -
0,0001 - I I I I I
1920 1940 1960 1980 1996
Rok
Ryc. 18.30. Wzrost na (dyfteryt) po upadku ZSRR. Dla porównania - spadek na w tym
samym okresie w USA cdc.gov) w
cykl malarii (Plasmodium prawdziwy mit sugeruje z zacho-

i potencjalnych antygenów ofe- rowaniem na autyzm.
wiele stworzenia szczepionki. Podsta-
nowoczesnych ruchów antyszczepionkowych nale-
wowa polega jednak na szybko
w szalbierstwie naukowym, którego
i polimorficznej strukturze antygenowej pierwot- angielski lekarz Andrew Wakefield. W 1998 roku
niaka. Dotychczas przeprowadzono szereg prób kli- on w Lancet, oparty na sfabrykowanych
nicznych z wersjami szczepienia przeciwko danych, przeciwko odrze, i ró-
malarii, jednak z ograniczonym sukcesem. Ostatnie (MMR) o przyczynianie do powstawania autyzmu.
wyniki uzyskano w 2016 roku Tezy te szybko w mediach i do
znacznego ograniczenia stosowania szczepionki MMR
szczepionki RTS,S przeciwko sporozoitów
dzieci brytyjskich z ogniskami epidemii odry (ryc.
malarii (szczepionka rekombi- 18.25). Opublikowanych danych nie innym
nowane fuzyjne sporozoitów i antygenu po- badaczom i po dochodzeniu wspomniany arty-
wierzchniowego wirusa WZW typu B - HbsAg). wycofany, a badacz pozbawiony prawa wykonywa-
Drobnoustroje, przeciwko którym mimo prób me nia zawodu lekarza. Niemniej jednak jest to obecnie
podnoszony argument przeciwko szczepieniom i go zna-
dotychczas szczepionki, to:
niemal na stronie internetowej zagad-
RSV, nieniu szczepie{1".
wirusy z grupy He1pes (EBV i CMV, HSV-1 ),
Inne obawy wielu rodziców ze sto-
paciorkowce grupy B, sowaniem szczepionek poliwalentnych (np. zawie-
WZW typu C. 4, 5 lub 6 antygenów) oraz zbyt
szczepionek stosuje powszech- w pierwszym roku War-
nie. Pewne szczepienia wskazane to wiele szczepionek stosowanych
w grupach osób, na u pracow- w minionych dekadach kilka anty-
ników ochrony zdrowia, genów (np. szczepionka przeciwko
osób starszych. ponad 3200 silnie immunogen-
nych podczas gdy suma wszystkich obecnie
18.5.8.2. Mity o szczepieniach wstrzykiwanych antygenów otrzymanych
Obawy przed stosowaniem szczepionek niemal tak w technologii „subunit") w pierwszego
stare, jak same szczepienia. Najbardziej znany nie- roku nie przekracza 50 !
18.5. Szczepionki 325
Z opartych na analizie ochron-

sekwencja
nego IgG, wymaganego do skutecznej tymidyny,
poszczepiennej ( 1O ng/ml), wynika, zrekomb inowanych
nawet 10 antygenów wirusów
w wytwarzanie jedynie 1: 1O OOO

ogólnej puli limfocytów B. Tym samym podczas . - )- obcy gen
dego szczepienia wykorzystuje mniej konieczne do wytworzen ia
szczepionki
O, 1o/o
plazmid wektorem
18.5.9. Nowe kierunki nad obcy
gen do wirusa
szczepionkami
Sukces, który medycyna szczepie-
i
niom, do podejmowania nowych zrekom binowany
kilka tendencji w próbach tworzenia wektor
nowoczesnych szczepionek.
Technologia rekombinowanego DNA. komórek
ssaków
ona DNA, antygen dla
transfekcja \
szczepionkowy, a bez- komórek
zrekom binowanych
wirusów
do lub podskórnie z zastoso-
waniem tzw. pistoletu DNA. Obcy antygen ulega
ekspresji w tkankach, a jest prezento-
wany przez komórki APC,
i
Stosowanie wirusów niepatogennych w cha- rekombinacja homologiczna
in vitro w komórce ssaka
rakterze wektorów antygenowych. Wektor po
wprowadzeniu do organizmu ludzkiego i
a kodowane przez wprowadzony do obcygen~
niego gen drobnoustroju patogennego
je Wirus krowianki
jest
genom,
wektorem, ma tak
kilka antygenów, ~(Ci=]]
szczepionki skojarzonej
(ryc. 18.31). zrekombinowanych wirusów
oraz wirusów .dzikich"
Tworzenie kolejnych szczepionek skojarzo-
nych, które przeciwko kilku choro- i
bom szczepionek sko-
jarzonych popularna w Polsce szczepionka
przeciwko poliomy-
elitis, Haemophilus typu hodowla i selekcja na
b (Hib) i WZW typu B (tak zwana szczepionka z (BrdU)
„6 w l ") , a
przeciw odrze,
od lat szczepionka
(MMR), do któ-
/
Brd U (-) BrdU (+)
rej niedawno atenuowany wirus
0 0
ospy wietrznej , i
(MMR+V).
Konstruowanie szczepionek poliwalentnych.
Szczepionki poliwalentne kilka seroty-
szczepy wirusów dzikich selekcja i uzys kanie
pów jednego konkretnego wirusa (np. szczepion- i zrekombinowanych wirusów
ka przeciw 4 serotypom wirusa HPV) lub bakterii zrekombinowanych
(szczepionka przeciw 1O, 13 lub 23 serotypom pneu-
mokoków) i przeciwko jednej chorobie. Ryc. 18.31. Mechanizm wektora wirusowego
18.5.10. Nieswoiste metody aktywacji rów PAMP. Potwierdzono

leków tej grupy w bak-
teryjnych i wirusowych w oddechowym
Wiele adiuwantów szczepionek próbowano zastoso- 1 moczowym.
jako czynniki odpor-
(np. lipid MPL A, CpG). Podobne
cytokiny przeciwwirusowe oraz Literatura polecana
krwiotwórcze. W badaniach najbardziej 1. Gensollen T., Iyer S.S., Kasper D.L., Blumberg R.S. How
efekty odnotowano dla cytokin IFN-a oraz G-CSF colonization by microbiota in early life shapes the immune
(ich przeciwwirusowe i zastosowanie kli- system. Science 2016; 352: 539- 544.
niczne opisano w 11 i 22). 2. Grencis R.K. Immunity to helmints: resistance, regulation,
and susceptibility to gastrointestinal nematodes. Annu. Rev.
Mianem szczepionek nieswoistych lmmunol. 2015; 33: 201- 25.
niekiedy preparaty stworzone z wykorzystaniem 3. Milligan G.N., Barret D.T. Vaccinology An essential guide.
kilkunastu szczepów zabitych i poddanych bakte- 2015; WileyBlackwell.
riolizie drobnoustrojów chorobotwórczych. Zawie- 4. Mueller S.N., Mackay L.K„ Tissue-resident memory T cells:
one bakteryjnych local specialists in immune defence. Nature Rev. lmmunol.
2016; 16: 79- 89.
peptydów, lipopolisacharydów oraz kwasów
5. Netea M.G. i wsp. Immune defence against Candida fungal
nukleinowych. Takie preparaty podawane doust- infections. Nature Rev. Jmmunol. 2015; 15 : 630- 642.
nie. Ich opiera na aktywacji mechani- 6. Underhill D.M. , Iliyan D.I. The mycobiota: interaction be-
zmów nieswoistej tween commensal fungi and the host immune system. Natu -
nieswoistego, powtarzalnego pobudzania recepto- re Rev. lmmunol. 20 14; 14: 405-416.
Witold Lasek
w toku ewolucji niacza, ewentualnie w procesie fagocytozy lub

wiele swoistych mechanizmów do elimi- ADCC, komórka jest niszczona.
nacji lub neutralizacji czynników po- typu III, w trakcie której kom-
tencjalnie szkodliwych dla organizmu. Czasami odpo- pleksy immunologiczne w wyniku re-
immunologiczna w tych zjawiskach akcji i antygenu, po aktywacji do-
nasilenie i Ten stan w tkankach; prowadzi to
wypaczonej odpowiedzi immunologicznej, prowa- w konsekwencji do uszkodzenia danej tkanki.
do uszkodzenia tkanek i typu IV, w której
proces chorobowy, przede wszystkim mechanizmy odpowiedzi im-
odnosi przede wszystkim munologicznej komórkowej (z limfocy-
do reakcji w stosunku do antygenów tów Thl , Tc, makrofagów). Za tkanek
Termin ten jest do okre- w tym typie odpowiedzialne
patologicznych zjawisk z autoanty- wydzielane przez wymienione komórki cytokiny
genami. Zjawiska te opisane w rozdziale 20. i/lub ich cytotoksyczne.
W latach stulecia Phi- na 4 typy utrzymywany
lip Gell i Robin Coombs sklasyfikowali 4 typy nad- jest do dzisiaj , patogeneza niektórych
w poszczególnych typów, w nowych
typu I, u której re- medycznych, bardziej skompliko-
akcje antygenu (alergenu) z IgE wana, pierwotnie chorób
z receptorami powierzchniowymi z poszczególnymi typami
(FceRI) komórek tucznych i bazofilów. Objawy przedstawione w tabeli 19 .1.
kliniczne z wydzielaniem Z termin
przez wymienione komórki mediatorów, takich „alergia", wprowadzony przez Clemensa von Pirqueta
jak na histamina, leukotrieny, aktywato- w 1906 roku. on od-
ry kinin. W patogenezie reakcje Th2- organizmu na antygen podany powtórnie.
Z czasem go jako synonim
typu II, w której reak- to do
cje cytotoksyczne. - przede wszyst- odpowiedzi immunologicznej z na-
kim klasy IgG i IgM - z antygenami na na czynniki Aktualnie, w wielu
powierzchni komórki, po czym z opracowaniach naukowych i w klinice proponuje
328 I 19.
Tabela 19.1. Stany kliniczne, u których reakcje

Typ I (natychmiastowy) Typ II Typ III TypIV
(cytotoksyczny) przez kompleksy (komórkowy)
immunologiczne)
Katar sienny Reakcja poprzetoczeniowa Choroba posurowicza Alergiczne kontaktowe zapalenie
skóry (alergiczny wyprysk
kontaktowy)
Atopowe zapalenie skóry Lekopochodne cytopenie: zapalenie Odczyn po podaniu
erytropenia, leukopenia, nerek, np. w przebiegu tocznia tuberkuliny
trombocytopenia rumieniowatego
Alergie pokarmowe (np. Choroba hemolityczna alergiczne
uczulenie na orzeszki noworodków zapalenie Bcryloza
ziemne)
anafilaktyczny Reakcja Arthusa
Astma alergiczna
Pokrzywka*
* przypadków nie ma alergicznego.
co podtrzymano w niniejszym rozdziale, by czenia poszczególnych czynników jednak

,,typ I i „alergia" zam1enme. niejednoznaczne wyniki. Kontrowersje te
innymi z niejednakowego kryte-
riów alergii przez autorów. Nierzadko bada-
19.1. TYPU I nia dzieci w okresie wczesnego
bez wieloletniej obserwacji, co znacznie
W typu I (alergii) szczegól- utrudnia ostatecznych wniosków.
nego rodzaju reakcje - dawka
antygenu czasem dramatyczne objawy. 19.1.1.1. czynników genetycznych
z jest atopia. Obserwacje kliniczne jednoznacznie
jest ono w dwóch znaczeniach. W szer- ryzyko zachorowania na jest u osób
szym - do z rodzinnym. dziedziczne
nadmiernego wytwarzania IgE rozpo- stwierdza np. u 40- 80% osób chorych na
niektóre antygeny powszechnie alergiczny nosa ryzyko rozwo-
w Stan ten niekoniecznie ju typu I 40%,
z ujawnianiem klinicznych objawów alergii. W w wypadku u jednego z rodziców stwierdza
szym znaczeniu termin „atopia" jest jako i 60% lub gdy obydwo-
synonim choroby, u której mechanizmy je z rodziców
typu I. na choroby alergiczne {np. na - 1,5
Alergie problemem raza). Ryzyko zachorowania dziecka jest
i zdrowotnym. Dotyczy to astmy alergicz- w wypadku alergii matki, gdy na choru-
nej , której systematycznie ro- je ojciec. Wynika to prawdopodobnie z
w wielu regionach W niektórych krajach zmian epigenetycznych (np. metylacji niektórych
odsetek alergików 30-40%. genów), nabytych w prenatalnym w wyniku
na podstawie: podczas niektórych czynników
objawów klinicznych, (np. dymu papierosowego).
dodatnich prób skórnych, u chorób alergicznych za-
swoistych IgE w surowicy. zwyczaj zjawiska typu I, to etiopato-
geneza tych chorób jest znacznie bardziej Do
19.1.1. Czynniki rozwoju konkretnej choroby z tej grupy
geny (konkretnie pewne ich odmiany polimorficzne)
alergii
w
Wieloletnie obserwacje lekarzy na wy- ale polimorfizm genów dla
alergii czynniki zarówno dzie- na danego
dziczne, jak i Próby zna- (tkanki). Na dziedziczenie wariantów pew-
19.1. typu I 329
Tabela 19.2. Niektóre geny z chorób alergicznych*
Marker chromosomowy Geny z ryzykiem alergii
lq21 gen dla filagryny (FLG)
lq32 gen dla IL-1 O
2ql4 DPPJO (dipeptidyl peptidase 10)
5q31-q34** geny dla cytokin: IL-4, IL-5, IL-13
gen dla receptora adrenergicznego ~2 (ADRB2)
SPINK (koduje LEKTI - inhibitor proteazy serynowej)
gen dla CD14
6p21 gen dla TNF-a, geny dla HLA-DR
7pl4 GPRA (G-protein-coupled receptor for asthma susceptibility)
9q32-q33 gen dla receptora TLR4
llql3 gen dla receptora FccRI
LRRC32 (leucine rich repeat containing 32) - gen z limfocytów Treg
12ql4.3-q24.l
- - - - gen dla STAT6
_______ gen dla IFN-y
13ql4 PHFJ 1 (plant homeodomain finger protein 11)
gen dla receptora dla leukotrienów CysL TR2
16pl2 gen dla IL-4R
17q21 ORMDL3 (orosomucoid like 3) - gen z komórek tucznych
GSDMA (gasderminA) - gen z komórek
20pl3 ADAM33 (a disintegrin and metalloproteinase 33)
* Niekiedy wykazano tylko w populacj ach (rasach).
** genów w 5q3 l przedstawiono na rycinie 19.1.
nych genów z oskrzeli Ogólnie, geny - w których polimorfizm

u osób z lecz nie predysponuje do alergii - podzie-
z atopowym zapaleniem skóry. Z kolei pewne muta- na 4 grupy:
cje (o typie loss-of-function) w genu dla fi- geny w odpo-
lagryny wiedzi immunologicznej nieswoistej i nasileniu
naskórka) przede wszystkim do odpowiedzi immunologicznej swoistej (np. CD14,
pienia atopowego zapalenia skóry, w mniejszym TGFBJ , HLA),
stopniu - do innych chorób alergicznych. geny profil odpowiedzi immuno-
Typowym „genu alergii" jest gen dla logicznej i limfocytów Th2 (np. GATA3 ,
IL-13. Wykazano silny dziedziczenia po- IL4A, STAT6),
limorfizmu w tego genu z geny na (np.
IgE w surowicy i - co z tym - SPINK5 , FLG) ,
z chorób alergicznych. geny z danej
Istotnych informacji nad - z jej rozwojem i (np. LTC4S, NOSI,
zmian w genomie z chorobami alergicznymi dostar- ADAM33).
badania GWAS (genome-wide association stu- Niektóre geny z alergii
dy), a NGS (next generation sequencing). przedstawiono w tabeli 19.2.
geny kompleksu IL-4 I

-0--0--0-,
/L-4 IRF1 /L -3 IL-9 EGR1 CD14
IL-13 IL-5 CDC25C GM-CSF
Ryc. 19.1. Mapa genów w chromosomie 5, w 5q3 l .1. IRFI - czynnik gen dla interferonu 1; CDC25 C (cell division
cycle) - w regulacji cyklu komórkowego 25C; EGRI - wczesny czynnik wzrostu l ; TCF7 (T cell-specific trans-
cription factor 7) - specyficzny dla limfocytów T czynnik transkrypcyjny 7
330 I 19.
19.1.1.2. czynników komórkach h1cznych, eozynofilach i

IgE) prowadzi do w naszych czasach za-
Obecnie warunki i rozwoju dzieci w krajach
na schorzenia alergiczne (ryc. 19.2). Kon-
wysoko zasadniczo od wa-
cepcja ta nosi hipotezy higieny.
runków, w których wzrastali ich dziadkowie. Zmiany
po urodzeniu ma nad-
chorób
ich leczenia, kontaktu z mikroorganizmami, diety, limfocytów Th2, która w okresie wcze-
snego wskutek czego dochodzi
i powietrza oraz wielu innych
do funkcji limfocytów Thl i Th2.
czynników. Nie ulega zmiany te
Uznaje jednym z czynników
ze stale na aler-
limfocytów Th2 jest kontakt
gie, w wieku i
z mikroorganizmami,
wytwarzanie IL-12 i IFN-y. Wykazano inny-
19.1.1.2.1. Czynniki infekcyjne mi, zachorowania na alergie jest mniejsza
Ewolucja w warunkach sta- u osób, które infekcje kontakt
kontaktu z i ze z wirusem zapalenia typu A,
strony bakterii i wirusów. Obecnie w krajach wyso- licy, pierwotniakiem Toxoplasma Z drugiej
ko w których zachorowania na strony, niektórymi wirusami we wczesnym
epidemii, dzieci np. wirusem RSV (respiratory syncy-
w warunkach ograniczonego kontaktu z wieloma tia! virus), usposabia do astmy. Objawy
mikroorganizmami (niekoniecznie patogennymi). alergii (astmy) zaostrzeniu w trakcie
Ponadto, szczepieniom, nie i nie na- dróg oddechowych rynowirusami. Warto do-
w sposób naturalny na schorzenia u osób, u których istnieje przewaga aktywno-
wieku Coraz powszechniej uznaje limfocytów Th2, a do nich chorzy z
brak tego „treningu" immunologicznego prowadzi odpowiedzi przeciwwirusowej jest
do reakcji biona. gdy w trakcie wczesnego
go w stosunku do niektórych antygenów in- naturalny kontakt z czynnikami infek-
nymi przewagi w odpowiedzi immunologicznej lim- cyjnymi w zasadzie protekcyjnie, to w razie
focytów Th2 w porównaniu z Thl), co w ujawnienia alergii efekt (przede wszyst-
z niewykorzystanym obronnym wobec kim wirusowych w oddechowym) jest zde-
wielokomórkowych ( na cydowanie niekorzystny.
czynniki genetyczne
czynniki podczas
choroby we wczesnym
czynniki
zmniejszenie
ryzyka ryzyka
Ryc. 19.2. Zaburzenie równowagi

IFN-y funkcji limfocytów Thl i Th2 w pa-
Lactobaci/lus sp. tlenek azotu (NO)
Mycobacterium sp. togenezie alergii: czynniki wzma-
PGE 2
wirus wirus RSV limfocytów Th2
wirus odry (?) wirus paragrypy rozwojowi alergii. WZW
endotoksyna rynowirusy A - wirusowe zapalenie
typu A; RSV - syncytialny wirus
oddechowy
19.1. typu I 331
wielokomórkowymi (np. wspomniane badania - wskazuje, przede wszystkim sposób

owsikami, tasiemcami) ze zmniejszeniem i warunki a w mniejszym stopniu zanieczyszczenia
wiska w szerokim tego znaczeniu narastania
ryzyka alergii. mechanizmy odporno-
,,epidemii" chorób alergicznych w krajach wysoko
z limfocytów Th2, to wy-
twarzanie poliklonalnych IgE, do Zanieczyszczenia motoryzacyjne, innymi
blokowania receptorów FceRI na komórkach tucz- spalin silników Diesla, do zacho-
nych i reakcji tych komórek na alergeny rowania na alergie. na
W warunkach wzrost IgE w wydzielinie jamy nosowej bez jedno-
obserwuje ponadto limfo- czesnego na inne klasy - IgG,
cytów T regulatorowych (Treg) proces IgA i IgM. Ponadto dojrzewaniu
alergizacji i IL-10. komórek dendrytycznych i rozwój limfocy-
na w tym na komórki tów pomocniczych Th2.
tuczne, niektóre uwalniane przez pa- Czynnikiem do aler-
na glikoproteina ES-62 uwalniana gii w oddechowego jest dym papie-
przez mc1eme. rosowy. Stwierdzono, bierne palenie przez dzieci
Coraz znaczenie fi- powoduje, zachorowania na in-
zjologicznej flory bakteryjnej (mikrobioty) w przewo- fekcje dróg oddechowych, IgE
dzie pokarmowym, a w zakresie bakterii i IL-4 w ich surowicy. Sugeruje za efekt ten,
w rozwoju chorób alergicznych podobnie jak w wypadku spalin Diesla, od-
u dzieci. mikrobioty ustala w 2-3 lat powiedzialne aromatyczne,
po urodzeniu i od takich czynników, jak: spo- innymi piren i fenantren.
sób porodu (naturalny lub przez cesarskie W niektórych badaniach pewne
sposób (karmienie natural- diety na ograniczenie lub wzrost
ne - lub pokarmem szh1cznym), rodzaj diety ryzyka nabycia alergii u dzieci. Sugerowana jest
we wczesnym i pektyn ochronna rola kwasów co-3 i innych
w i rodzaj mikroorganizmów zawartych w oleju ryb morskich, np.
w otoczeniu (bakterie witaminy D3, w rozwoju astmy. We wspomnianych
i domowych). Alergizacji sprzyja in- badaniach przeprowadzonych po zjednoczeniu
nymi zmniejszenie liczby lub kolonizacji Niemiec wykazano zacho-
jelita grubego we wczesnym przez bak- rowaniem na i wzrostem utwardza-
terie z rodzaju Bacteroides, Bifidobacterium i Esche- nych
richia coli oraz nadmierna kolonizacja przez bakterie
Niektóre leki alergizacji. Dotyczy to na
Staphylococcus aureus i Clostridium difficile.
antybiotyków stosowanych we wczesnym okresie
oraz hormonów przyjmowanych przez pod-
19.1.1.2.2. Czynniki toksyczne, zanieczyszczenia czas Progesteron faworyzuje rozwój z udzia-
i inne limfocytów Th2, co na „proaler-
gicznego" profilu odpowiedzi immunologicznej u Suge-
Przez wiele lat ruje wzrost na alergie u dzieci
w ostatnich dekadach alergii w krajach wysoko roz- z rzadszym stosowaniem kwasu acetylosalicylowego na
zmiany ze wzrostem paracetamolu w leczeniu u dzieci. U podstaw tego
i zanieczyszczeniami w w tym w at- przekonania kwasu acetylosalicylowe-
mosferze. sprawa jest bardziej skomplikowana. go na cyklooksygenazy 2 (COX-2) i - w konsekwencji
W 1998 roku opublikowane badania porównawcze wy- - ograniczanie wytwarzanie PGE 2 polaryzacji lim-
alergii i cech atopii w i Monachium. Przed focytów w kierunku Th2. Paracetamol ryzy-
zjednoczeniem Niemiec (w 1989 roku) Monachium w ob- ko astmy poprzez mechanizmów
Republice Federalnej Niemiec (RFN), a Drezno - w Nie- antyoksydacyjnych w drogach oddechowych. Z drugiej strony
mieckiej Republice Demokratycznej (NRD). warto kwas acetylosalicylowy
wania alergii w Monachium, o astmy aspirynowej, u której nie reakcje alergiczne.
standardzie i czystszym ekologicznie Drezno. Po zjed-
noczeniu Niemiec niektórych chorób atopowych (ka- Osobnego komentarza wymaga sprawa zanie-
taru siennego, lecz nie astmy) w wraz
organicznych, w tym nie-
z przejmowaniem stylu i wanmków typowych dla krajów
wysoko jako „westernizacja". patogenne mikroorganizmy
Ogólnie, alergii jest rzadsze w krajach jednoznacznie udowodniono, w pewnych warun-
szych, o gorszych warunkach co - kach one objawy alergii u osób
332 I 19.
uczulonych, to stwierdzono u dzieci, na alergii u dziecka, w którym obserwa-

których matki podczas na kurz ponad 20 OOO wykazano dwu-
zanieczyszczenia bakteryjne krotnie siedmiokrotnie
z na roli (LPS, niepatogenne bakterie z rodzaju atopii skórnej u dzieci karmionych, odpowiednio,
Mycobacterium), oraz u dzieci w go- i pokarmem sztucznym lub pokarmem wy-
spodarstwach wiejskich, alergie rzadsze. Uznaje sztucznym w porównaniu z
LPS w w którym karmionych Karmienie
dzieci, korzystnie - zmniejsza najbardziej korzystne u dzieci z rodzinnym
ryzyko alergizacji. Z jednej strony zmniej-
kannionego naturalnie dziecka na
19.1.1.2.3. Ekspozycja na alergen potencjalne alergeny, z drugiej strony - na
na alergie oddechowego, w tym jelit. Ten ostatni efekt
na jest paradoksalnie na terenach z ograniczaniem pokarmowego
wiejskich, gdzie ekspozycja na alergeny traw dziecka zawartym w mleku matki SlgA oraz
i drzew jest Wydaje podstawowe troficznym niektórych mleka
znaczenie nie tyle alergenu, ile czas na Nie bez znaczenia jest pozytywny
i kontekst, w których zachodzi to W wa- cytokin zawartych w mleku kobiecym, w tym
runkach miejskich na alergeny TGF-~, który hamuje nadmierne reakcje immuno-
we, w tym traw i drzew, ma charakter logiczne w przewodzie pokarmowym
albo jest ono minimalne (co jest oraz niektórych mleka na
z pobytem w pomieszczeniach albo flory fizjologicznej.
bardzo intensywne (spacer w pogodny lub wy-
jazd w plener). to, w z innymi czyn-
nikami wymienionymi w poprzednich podrozdzia- 19.1.2. Alergeny
alergizacji. Natomiast dzieci z terenów
wiej skich na kontakt z alergenem w spo- 19.1.2.1. Standaryzacja alergenów
sób bardziej równomierny - ich struktury chemicznej wielu
ma czas na reakcji (w tym alergenów ich wytwarzanie w formie re-
rozwój limfocytów Treg kombinowanej. Aktualna lista alergenów obejmuje
typu I). Dodatkowo, w rejonach wiejskich ponad 850 z (http:/www.
jest na LPS, który sprzyja allergen.org/treeview.php ). Dla alergenów
tolerancji na alergeny Wydaje epitopy rozpoznawane przez limfocyty B
rozwój dziecka w pierwszym roku w bliskim lub T. Nazwa alergenu tworzona jest z 3 i po-
kontakcie z psem lub kotem, zazwyczaj w chodzi od nazwy rodzajowej (pierwsza nazwy)
innych czynników, korzystnie, nato- i gatunkowej (druga drob-
miast na kontakt z alergenu noustroju itp. , alergenu,
kota (w warunkach domowych) w wie- nej z cyframi arabskimi (trzecia
ku uczuleniu. Unikanie Na Phl p 5 to alergen 5 tymotki
i potraw przez (Phleum pratense) (tab. 19.3). Stosunkowo
w nie ma istotnego na alergenów enzymatycz-
pienie alergii u dziecka. ne o hydrolaz.
Najskuteczniejszym sposobem zmniejsze-
nia objawów alergii, gdy dojdzie do rozwoju 19.1.2.2. Struktura alergenów
choroby, jest maksymalne ograniczenie kontaktu
z alergenem jego 19.1.2.2.1. Alergeny
Ogromna naturalnie aler-

19.1.1.2.4. Znaczenie pokarmu naturalnego w diecie genów (w w jadach owadów, np.
to globularne o masie
Istotnym, potencjalnie korzystnym czynnikiem w zakresie 10-40 kDa. alergenów w strukturze
ryzyko zachorowania dziecka na chemicznej ma cukrów. zazwyczaj do-
jest karmienie W 1936 roku w klasycz- brze rozpuszczalne w wodzie. struktu-
nym badaniu karmienia ralne alergenów z np. profiliny Bet v
19.1. typu I 333
Tabela 19.3. oczyszczonych alergenów
alergenu Nowe Stare

nazewnictwo nazewnictwo (funkcja)
traw Lolium perenne Lol p 1 grupa I, Rye I
Lolp 10 cytochrom c
Phleum pratense (tymotka Phlp5 Ag25, rybonukleaza
drzew Alnus incana (olcha szara) Alni 1 AI4
Betu/a verrucosa (brzoza brodawkowata) Bet v 1 Ag23
Corylus ave/lana (leszczyna pospolita) Cor a 1 Hla
Roztocze kurzu domo- D. pteronyssinus Derp 1 P1 Ag42, Dp42
wego (Dermatopha- Derp 2 AgX
goides spp.) D.farinae Der f 1 Agl 1, Ag6, Mel
Alergeny Felis domesticus (kot domowy) Fel d 1 Cat 1, uteroglobina
(uczulenia wziewne) Rattus norvegicus (szczur Rat n 1 prealbumina
Rat n2 a 2u-globulina
Equus caballus wierzchowy) Equ c 1 lipokalina
Alergeny pokarmowe Gallus domesticus (kura domowa) Gal d 1 owomukoid, alergen jaja kurzego
Arachis hypogea (orzeszki ziemne) Arah 1 wicylina
Jady owadów Apis mellifera miodna) Apim l fosfolipaza A2
Api m 2 hialuronidaza
Polistes annularis (osa) Pol a 1 fosfolipaza A / B
Pol a2 hialuronidaza
Inne Hevea brasiliensis (kauczukowiec) Hev b 1 REF, alergen lateksu
Alternaria a/terna/a Alta 1
2 i alergenu tymotki jest reakcji mi jelitowymi (proteazy cysteinowe). W warunkach

i uczulenia alergików wykazano, alergeny z tej grupy
na kolejne alergeny w porównaniu z osobami zdro- w drogach oddechowych na-
wymi. Warto alergeny wziewne oraz komórki do wy-
do dróg oddechowych niejednokrotnie w twarzania prozapalnych cytokin, np. IL-6 i CXCL8
kurzu z elementami drobnoustro- (IL-8), a proalergicznych cytokin typu TSLP
jów i zanieczyszczeniami organicznymi (bakteryjny
DNA, chityna). te jak adiu-
wanty i wyzwalanie reakcji alergicznych.
Ze na alergeny
umownie na dwie grnpy: alergeny
ponad 50% osób
w grupie (np. uczulonych na trawy), i aler-
geny o
Przy tych pierwszych zazwyczaj umieszcza arab-
1 (Bet v 1, Der p 1, Amb a 1).
Alergenami szczególnie istotnymi w aspekcie kli-
nicznym, ze na uczu-
alergeny roztoczy kurzu domowego.
sze znaczenie w tej grupie 2 gatunki roztoczy:
Dermatophagoides pteronyssinus i D. farinae (ryc.
19.3). scharakteryzowanych
antygenów roztocza kurzu domowego D. pteronys-
sinus, 15 ma Najsilniejsze
alergeny roztoczy podzielone na dwie grupy
(Der p 1, Der f 1 oraz Der p 2, Der f 2). Te pierwsze Ryc. 19.3. Roztocze kurzu domowego: Dermatophagoides pte-
odnajdywane w wydalinach roztoczy i enzyma- ronyssinus (pow. 200 x)
334 I 19.
i IL-25. Ponadto komórek Szczególne znaczenie leki w ane-

na stezjologii -
Alergeny grupy 2 antygenami tkanek nictwo w ruchowej (np.
roztoczy i alergizu- o-tubokuraryna, suksametonium).
i grupy amonowe tych
determinanty antygenowe, z którymi
19.1.2.2.2. Alergeny o charakterze swoiste IgE obecne w surowicy pacjentów
haptenów lub z komórek tucznych.
alergenów chemicz- W obecne
ne jako leki. te cha- zazwyczaj 2 azoty trzecio- lub
rakter haptenów - po z obwodowo (ryc. 19.4). To sprawia,
kiem, którym surowicy. Szacunko- te obecne na komórkach tucznych
wo 10- 20% leków to reakcje IgE, co w efekcie prowadzi do degra-
alergiczne. nulacji, wydzielenia mediatorów i w konsekwencji
na an- do objawów anafilaktycznego.
tybiotyki z grupy penicylin. doce- Reakcje alergiczne w anestezjologii
wspólny dla penicylin nasilenie i wielokrotnie u cho-
~-laktamowy tiazolidynowy (co warunkuje wy- rych, u których wykluczono w wywiadzie wcze-
reakcji w tej grupie), a kontakt ze kuraropodobnymi.
podstawniki (np. a-aminobenzyl w ampicylinie) (ryc. Wydaje u tych chorych
19.4). Silnie ma kompleks po- IgE, swoistych wobec trzecio- i
po produktu katabolizmu peni- grup amonowych, wynika z uczulenia na
cyliny - kwasu penicyloilowego - z osocza. ce te grupy obecne w lekach, kosmetykach,
a-aminobenzyl
~-laktam i tiazolidynowy
R-CON)--(Sv:: 3
C HN__/''- 3
3
I
CH
CH3 cflNH
NH 2 N determinanta penicyloilowa
I
O CO2H
AMPICYLINA
albumina
METABOLIT
PENICYLINY
MORFINA
cykloheksenylowy
z przy C-6
i
grupa amonowa grupa amonowa
SUKSAMETONIUM
Ryc. 19.4. determinanty antygenowe: ampicyliny i innych penicylin, suksametonium i morfiny

19.1. typu I 335
pokarmowych lub zanieczyszczeniach lenia poszczególnych

Prawdopodobnie ponad z tej grnpy sezonowe zapalenie spojówek, katar
przypadków obserwowanych w znie- sienny, astma atopowa.
czuleniu ogólnym to rzeczywiste anafi- Ze praktycznych
laktyczne - to dodatnie wyniki testów w Polsce 3 sezony alergii wziewnych,
skórnych swoistych IgE w surowicy z pojawieniem typów
chorych. w atmosferze.
leków, które reakcje Okres wiosenny. Trwa on zazwyczaj od lutego
narkotyczne leki przeciwbólowe do maja, w niektórych latach se-
(np. morfina). Wprawdzie ich zon pylenia pewnych (np. leszczyny)
w porównaniu ze Alergie w tym okresie
nictwo jest znacznie mniejszy z w powietrzu przede
i reakcji ma charakter anafilaktoidalny wszystkim wiatropylnych drzew
19 .1.4.1) - morfina stych (oprócz leszczyny silnie uczula brzoza).
komórek tucznych, to jed- Okres wczesnoletni od maja do
nak w surowicy niektórych chorych stwier- lipca. alergii wziew-
swoiste IgE. W wypadku morfiny nych w tym okresie traw.
jest cyklohek- Okres - od lipca do
synylowy z i grnpa metylowa W okresie tym
z azotem (ryc. 19.4). kowic jest z w atmosferze
chwastów.
19.1.2.3. alergii Najpowszechniej alergie wziewne
wziewnych w okresie wczesnoletnim. gatunkami traw,
alergii wziewnych których tymotka wiechli-
uczulenia na na i kupkówka pospolita. Kalendarz pylenia
tych alergii, jako jest sezono- niektórych istotnych w alergologii, przedsta-
i z okresami py- wiony jest na rycinie 19.5.
maj czerwiec lipiec
leszczyna
olcha
topola
brzoza
trawy:
- wiechlina
-
- kupkówka
- kostrzewa
bylica
Ryc. 19.5. Sezony pylenia drzew, traw i chwas tów na terenie Polski, znaczenie w alergologii (region centralny). W
okres pylenia rozpoczyna zazwyczaj 1- 2 tygodnie w stosunku do regionów i
nej Polski
336 I 19.
19.1.3. Mechanizmy reakcji alergicznych mórki wspomniane cytokiny:

IL-25, IL-33 i TSLP. W wyniku stymulacji wydziela-
19.1.3.1. Rola limfocytów Th2 IL-5, IL-9 i IL-13.
procesy aler- Coraz bardziej jest ochronny
giczne jest limfocyt Th2. Komórka ta w zjawiskach w zjawiskach alergicznych limfocytów regulatoro-
alergicznych przyrównywana jest do dyrygenta, kie- wych Treg (limfocytów T regulatorowych co4+_
efektorowego trio, w którego CD2s+FOXP3+ oraz limfocytów regulatorowych Trl,
limfocyty B IgE, komórki IL-1 O). Funkcja limfocytów
tuczne/bazofile i eozynofile. Limfocyty Th2 oddzia- Tregjest u alergików, a defekt genu FOXP3
na komórki kubkowe w ujawnia klinicznie w postaci chorobowego
Specyficzne w stosunku do alergenu lim- z objawami alergii (i autoimmunizacji). W hamowaniu
focyty Th2 w wyniku prezentacji alergenu reakcji alergicznych limfocyty
przez komórki dendrytyczne. Limfocyty Breg preferencyjnie IL-1 O.
Th2 z ThO IL-4,
pewne dane wystarczy brak obec- 19.1.3.2. lgE w reakcjach alergicznych
w czynników
19.1.3.2.1. Charakterystyka lgE
rozwój limfocytów Thl (np. IL-12), aby
Rola IgE w procesach alergicznych stwierdzona na po-
proces spontanicznej polaryzacji w kierunku Th2 lat dwudziestych poprzedniego stulecia przez
9.2.1). IL-4 za najistot- badaczy: Carla Prausnitza i Heinza Kustnera.
w rozwoju alergii, oprócz doskórne Prausnitzowi surowicy Kustnera, który uczulony
na limfocyty Th2 reguluje wytwarzanie lgE, na ryby, i podanie dnia w to miejsce antygenu ryby
eozynofilów do tkanek oraz na ko- z za-
czerwienieniem i Badacze wywnioskowali, w su-
mórki tuczne. IL-4 w
rowicy czynniki odpowiedzialne za
wych etapach dojrzewania swoistych w stosunku do reakcji - nazwali je reaginami. Obecnie wiemy,
alergenów Th2 prawdopodobnie inne limfocyty reakcji IgE, po-
Th2, komórki tuczne, limfocyty NKT oraz bazofile. danych biernie w surowicy, do komórek tucznych w skórze, co
Te ostatnie, oprócz wydzielania IL-4, w konsekwencji do degranulacji tych komórek po
prezentacji antygenu, co wskazuje, alergenu.
Ocena IgE w surowicy ma znaczenie diagno-
fizjologicznymi APC, od-
styczne. w surowicy
Th2 w stosunku do i alergenów. swoistych IgE jest technika (test) ISAC (immuno solid-phase
Wydaje dla rozwoju i funkcji allergen chip), macierze ze alerge-
limfocytów Th2, oprócz IL-4 w mikro- nami, w niewielkiej surowicy
istotne jest dodatkowych ponad 100 swoistych IgE. Innym nowoczesnym te-
warunków, np. kostymulacja poprzez do stem w diagnostyce w alergologii jest test aktywacji
bazofilów (BAT - basophil activation test), reaktyw-
CD28 ICOS w fazie aktywacji bazofilów pacjenta, poziomem markerów akty-
limfocyh1. Rozwój limfocytów Th2 jest promowany wacji (CD63 lub CD203c, za cytometrii
przez IL-25 i TSLP (limfopoetyna gra- w hodowlach komórek z odpowiednimi antygenami (ryc. 19.7).
sicy), a na te komórki dzia- Test ten jest szczególnie przydatny w diagnostyce anafilaksji,
IL-33. Istotnym wymienionych cytokin w przypadku której próby prowokacyjne i testy skórne
objawów (np. w uczuleniach
komórki (na w oskrzelach)
na leki najady owadów
- cytokiny te w patoge-
nezie astmy. Limfocyty Th2 IgE w surowicy w nano-
do reakcji alergicznych cytokiny: IL-4, IL-5, gramowych w do 450 ng/ml. Tak
IL-9, IL-10 i IL-13. Znaczenie tych i innych cytokin w surowicy jest z krótkim
w zjawiskach typu I jest podsumo- okresem tych w (2- 3
wane na rycinie 19.6. Szerzej ich rola jest komento- dni) i ich niezwykle stabilnym z re-
wana w kolejnych ceptorami FccRI (receptory o powinowactwie
Oprócz limfocytów Th2 w stosun- do IgE) na komórkach h1cznych i bazofilach.
ku do procesów alergicznych limfocyty nie IgE czasem w surowicy w jednostkach
nieswoiste ILC2 9.4). Prawdopodobnie (1 j. = ok. 2,4 ng/ml). Cechy fizykochemiczne lgE
komórki te dla procesu inicjacji uczulenia. podane w rozdziale budowy immuno-
Limfocyty ILC2 na wydzielane przez ko- globulin (tab. 3.1).
19.1. typu I 337
komórka kubkowa
a
u a,
bazofil
3\ (:) IL-9
IL-3
IL-4
13
bazofilu IL-
IL-33
IL-5
eozynofil
eozynofil
naczynie
Ryc. 19.6. cytokin w patogenezie typu I
19.1.3.2.2. Receptory dla lgE w przekazywaniu - wchodzi w

Najlepiej poznanymi receptorami IgE receptora FcyRIIIA (CD16) oraz receptorów aktywu-
FcsRI i FcsRII. FceRI jest receptorem o komórek NK.
powinowactwie do IgE - uczestniczy Receptor komórkowy dla IgE drugiego typu -
w reakcjach alergicznych. Jest typowy dla komórek FceRII (CD23) ma od
tucznych i bazofilów (2-3 x 105 receptorów na ko- poprzedniego 14.4.1.1.2). Uznaje
mórce), ale na komórkach receptory F ceRII w niszczeniu
Langerhansa, eozynofilach i monocytach. przez eozynofile (w mechanizmie ADCC) oraz odgry-
IgE z FceRI jest bardzo FceRI jest tetrame- w regulacji syntezy IgE. na wy-
rem z a , i dimeru twarzanie IgE rozpuszczalna,
cuchów y (ryc. 14.15). w surowicy forma FceRII - patrz Wykazano,
w formie trimeru ay2 • a, wyeksponowany FceRII obecny na komórkach jelit
na powierzchni komórki, jest odpowiedzialny za transportowanie IgE (w formie wolnej lub w komplek-
IgE. Natomiast i y sach immunologicznych) przez zarówno do
i struktury receptora oraz, jelita, jak i w odwrotnym kierunku - do blasz-
sekwencjom ITAM w cytoplazmatycz- ki W tym sensie FceRII przypomina inne
nej , przekazywania do koreceptory: F cRn - dla IgG 14.4.1.1.1)
mórki. Warto y i plgR - dla IgA 15.1.1.2.3.2.).
338 I 19.
A B
103 103
C:
:.J101
(/)
102
LU
a.
C")
102
10 1
. El] .
(/) o
(_)
100 100
10° 10 1 102 10 3 10° 10 1 10 2 103

CD123PE HLA-DR PerCP
C o
103 10 3
-~·
C1 C2 C1 C2
i'• .
102 102 i' · : ...
·•
I •: : ~
LU LU ' ' '
a. a.
C") C")
10 1 10 1
o o
u C3 C4
(_)
C3 C4
100 100
10° 101 102 103 10° 101 10 2 103

CD63 FITC CD63 FITC
E F
103 103
C1 C2 C1 C2
LU
a.
10 2 -~--:.. .
'
'
.... .,_.;:•:... .· LU
a.
102
C") C")
~ 101 ~ 101
o o
u C3 C4
(_)
C3 C4
100 100
10° 10 1 102 103 100 101 102 103

CD63 FITC CD63 FITC
Ryc. 19.7. Test aktywacji bazofilów (komórki CD123+) - ocena ekspresji CD63 cytometrii
dr O. Ciepieli). A i B - bramkowanie bazofilów (szare punkty), C - kontrola negatywna, D - kontrola pozytywna, E - bazofile pacjenta
(uczulonego na trawy) inkubowane z alergenem traw - 54% komórek ujawnia antygen aktywacji CD63 (kwadrant C2), F - bazofile
pacjenta inkubowane z alergenem roztocza kurzu domowego - brak komórek z markerem aktywacji
19.1.3.2.3. Regulacja wytwarzania lgE Indukcja swoistej odpowiedzi immunologicz-

Podstawowe pytanie w alergologii to: dlaczego do- nej w stosunku do alergenu zachodzi, podobnie jak
chodzi do odpowiedzi na nieszkodliwe w zasadzie w wypadku odpowiedzi przeciwko patogenom, w re-
antygeny, co daje w efekcie dramatyczne objawy, nie- gionalnym limfatycznym. Po aktywacji limfo-
w porównaniu z Wydaje cytu B dochodzi do wytwarzania lgM, dojrzewania
przynajmniej w uda odpo- powinowactwa i - po klas - do powsta-
mechanizmy wytwarzania limfocytów IgE+. W procesie tym jest
nie IgE. Nasilenie tego procesu od roz- uzyskanie przez limfocyt B
puszczalnych czynników i kontaktu Pierwszym jest przez ten limfocyt odpo-
z komórkami wiedniego antygenu (w czym dla przy-
19.1. typu I 339
pomnienia, obecne na jego powierzchni receptory wowane w limfatycznym), limfocy-

immunoglobulinowe - BCR). Drugi przeka- ty NKT, nieswoiste limfocyty ILC2, a bazofile
zywany jest przez IL-4 lub IL-13 , które do i komórki tuczne. Niektóre z tych komórek, np. ko-
aktywacji w limfocycie B czynnika transkrypcyjnego mórki h1czne, na powierzchni ligand
STAT6. jest interakcja dla CD40, dokonanie prze-
ki CD40 (na limfocycie B) z ligandem - CD40L klas po kontakcie z limfocy-
(CD154) obecnym na limfocycie T CD4+. W rezultatem B. Proces klas w kierunku IgE
cie dochodzi do genu Ce (dla przynajmniej w tak-
E) i zrekombinowanych seg- bez interakcji CD40- CD40L - w wyniku
mentów genów V, D i J. na limfocyt B cytokiny BAFF (B-cell
Przedstawiony scenariusz - w przypad- activating factor belonging to the TNF family) .
ku klas (IgM -----+ IgE) W regulacji wytwarzania IgE
w grudce - prowadzi zazwyczaj do szybkiej apopto- odgrywa wspomniany receptor FcERII
zy limfocytów B IgP i powstania krótko (CD23) nie tylko IgE, ale CD21
komórek plazmatycznych IgE. (CR2). Receptor ten uwalniany w proce-
W patomechanizmie typu I sie autoproteolizy z powierzchni komórek (nie tylko
sze znaczenie ma proces limfocytów B, ale komórek Langerhansa, eozy-
klas, w trakcie którego w pierwszym etapie nofilów) - istnieje wówczas w formie rozpuszczal-
w limfocyty B alergenowo swo- nej jako sFcERII (sCD23). Stwierdzono, forma ta
iste IgG 1. W komórkach tych zachodzi pobudza limfocytów B i IgE po
kontynuacja procesu klas w kierunku z CD21 i z receptorem immunoglobu-
IgE po zasiedleniu przez te komórki miej sc efekto- linowym IgE „ukierunkowanego" limfocytu B. Jed-
rowych odpowiedzi immunologicznej, tzn. w interakcja CD21 z FcERII (niekoniecznie
Wytwarzanie IgE wynika z po- w formie wolnej) chroni limfocyt B przed
wstania komórek plazmatycznych Przedstawione etapy aktywacji, proliferacji i doj-
i komórek rzewania limfocytów B IgE zobra-
IL-4 i IL-13 , koniecznych do zowano na rycinie 19.8.
nia klas i wytwarzania IgE w W etapach omówionych czynniki,
pomocnicze limfocyty T CD4+ o typie Th2 (akty- które supresyjne,
CD21
(CR2) plazmocyt
proliferacja
klas dojrzewanie
ll-4, IL-13
t
Ag
Ag
Ag
J' cbF~R
C) kontakt
\ CD154
bazofil komórka TCR ~ 40L)
y ~~ceRI
tuczna
Fc¤RII cz. MHC kl. ll+Ag
u
co2a•;
FC¤Rl+lgE+Ag
komórka
dendrytyczna FceRl l+lgE+Ag /
MHC kl. ll+Ag
Ryc. 19.8. Uproszczony schemat interakcji do wytwarzania lgE przez limfocyty B. Ag - antygen;
sFccRII - rozpuszczalna forma receptora FccRII
340 I 19.
i dojrzewanie limfocytów B oraz hamu- W chorobach alergicznych dróg oddechowych,

wytwarzanie IgE. cytokin wytwarzanie na astmie, obserwuje aku-
IgE interferony (IFN-y, a IFN-a), komórek tucznych w trzech „strategicz-
TGF-~, IL-12 oraz IL-21. Na zasadzie nych" miejscach: w komórek
zwrotnego supresyjnie IgE w i komórek (ryc.
kompleksy IgE z antygenem, innymi 19.9).
poprzez: Najbardziej
hamowanie uwalniania rozpuszczalnej formy re- komórek tucznych i bazofilów jest
ceptora FccRII po z nim IgE lub kom- w ich cytoplazmie licznych, ziaren (0,8- 1 µm
pleksu IgE z antygenem, mediatory procesów zapal-
blokowanie sFccRII z CD21 na lim- nych (w komórkach h1cznych ziarna te
focycie B, 60% komórki).
hamowanie wydzielania IgE przez limfocyt B po U scharakteryzowano dwie subpopula-
kompleksu antygen- IgG z recepto- cje komórek tucznych, przy czym
rem FcyRIIB, z interak- te komórki jest odmienny neutralnych proteaz
tego kompleksu z receptorem immunoglobuli- (tryptazy i chymazy) w ich ziarnach. Jedna subpopu-
nowym IgE. lacja obejmuje komórki tuczne trypta-
lecz nie chymazy (MCT - komórki
19.1.3.3. komórek tucznych i bazofilów tuczne tryptazododatnie). W drugiej subpopulacji
w reakcjach typu I komórki tuczne
komórki tuczne w reak- i a ponadto do katepsyny
cjach alergicznych, to ich zasad- Gi A3 (MCTc - komórki tuczne
jest uczestniczenie w takich procesach, tryptazododatnie i chymazododatnie). Omawia-
jak: (w tym przeciwko ne subpopulacje komórek tucznych rów-
neutralizacja jadów i toksyn sposobem i wydzielania mediatorów,
cych, angiogeneza i przebudowa tkanek. Ostatnio na czynniki
coraz bardziej jest rola komórek tucz- oraz profilem wytwarzanych cytokin.
nych w nieswoistej - one np. Na komórki MCTc preferencyj-
bakteriobójczo LL-37. nie IL-4, a MCT - IL-5 i IL-6. Komórki tuczne typu
w amplifikacji etapów MCTc cech funkcjonal-
swoistej odpowiedzi immunologicznej , co nej w porównaniu z komórkami MCT.
ze wydzielania TNF-a, który Obie populacje komórek tucznych ze
dzy innymi na komórek dendrytycznych. wspólnego prekursora ze szpiku, a ich
Komórki tuczne na powierzchni receptory TLR morfologiczna i funkcjonalna jest uwarunkowana
14.1.1.2.2), poprzez które na i doj-
te komórki wiele produktów bakteryjnych rzewanie ludzkich komórek tucznych zachodzi pod
i wirusowych, a receptory o powinowac- czynnika komórek macierzystych (stem
twie do IgG - FcyRI. W od cell factor - SCF), zwanego czasem c-KITL lub czyn-
komórki h1czne i wydzie- nikiem wzrosh1 komórek tucznych (mast cell growth
mediatory wybiórczo: factor - MGF). Do rozwoju, proliferacji, a prze-
ziaren) lub bez degranulacji - w procesie komórek tucznych typu MCT jest
uwalniania Degra- w SCF i IL-4. Ta ostatnia
na komórki tuczne kontakt z alerge- cytokina nie jest konieczna do dojrzewania odnajdy-
nem, natomiast po interakcji odpowiednich ligandów wanych w skórze i komórek tucz-
z TLR komórka tuczna cytokiny: nych MCTC. Innymi czynnikami istotnymi dla rozwoju
TNF-a, IL-5, IL-10, IL-13, z zachowaniem komórek tucznych IL-6, IL-9 i kwas lizofosfatydy-
ziaren. Komórki tuczne na lowy. Komórki tuczne w
tkanki: po degranulacji elementy ziaren, do mysich, nie do dojrzewania IL-3.
innymi TNF-a silnie z Wykazano, rozwój i funkcje komórek tucznych
z do limfatycznych i tam do- dodatnio z IgE w W wa-
piero TNF-a jest uwalniany, do runkach in vitro stwierdzono, w IgE
limfocytów i innych komórek. komórek tucznych,
19.1. typu I 341
WYDZIELINA
OSKRZELA
o
o o histamina , tryptaza , TGF-P, IL-4
o
PGOz, LTG.i, TNF-a.
©
o
uszkodzenie
G
o
PRZEWÓD TGF-P, tryptaza
(})
histamina ,
PGD2 , PAF, LTC4
(skurcz
nad oskrzeli)
fibroblast
histamina
PGOi, LTCi, TNF-a , IL-13
(hipersekrecja komórka tuczna
(wzrost
Ryc. 19.9. Rola komórek tucznych w patogenezie astmy
ekspresja FceRI i wydzielania cytokin przez 19.1.3 .3.2). natomiast od komórek h1cznych
te komórki. (u bazofilów jest ono i cza-
Bazofile (granulocyty komórka- sem Bazofile zaledwie kilka dni, komórki
mi we krwi i w tkankach tylko tuczne znacznie - do kilku Ponadto,
w niewielkiej liczbie. Podobnie jak komórki tuczne, w porównaniu z komórkami tucznymi bazofile
na powierzchni receptor FceRI i profil nieco wolniej na do degranulacji,
mediatorów w ziarnach wydzielniczych ale za to bardziej na nie
342 I 19.
bazofilów jest ich do powolnego, por- IgE prowadzi do aktywacji innych kinaz:
cjowanego uwalniania mediatorów. Bazofile istot- FER, BTK i EMT. W wyniku wymienionych kinaz,
inicjowanego przez LYN, dochodzi do fosforylacji ada-
nym IL-4 we wczesnych etapach odpowiedzi
ptorowego LAT i aktywacji dwóch szlaków odpowie-
na alergeny i antygeny Jak wspomniano dzialnych za komórki tucznej: kaskady fosfolipazy C,
one w prezentacji an- mediatorów z ziaren, i kaskady kinaz MAP
tygenu w regionalnym, w stosunku do (mitogen-activated protein), fosfoli-
procesu zapalnego, limfatycznym i pazy A 2 do syntezy prostaglandyn i leukotrienów)
i wytwarzanie czynników transkrypcyjnych, do
rozwój odpowiedzi Th2. Do rozwoju
aktywacji genów dla cytokin (ryc. 19. l O).
bazofilów w szpiku jest IL-3, a TSLP.
W przemianach biochemicznych w komórkach
19.1.3.3.1. Mechanizm aktywacji komórek tucznych tucznych i bazofilach cykliczne
i bazofilów nukleotydy, z których cAMP hamuje
Naturalnym i mechanizmem aktywu- a cGMP jej sprzyja.
wymienione komórki jest antygenu Komórki tuczne i bazofile aktywo-
(alergenu) przez z (za wane lub kostymulowane z mechani-
FccRI) IgE. Receptory zmów immunologicznych od udziahl
FccRI równomiernie rozproszone na powierzchni alergenu). aktywatorów komórek tucznych
komórki i w i bazofilów przedstawiono w tabeli 19.4. tych
nie komórkowej . reszt cukrowych czynników nie tylko na funkcje efektorowe
w podjednostce a tego receptora zapobiega jednak tych komórek, ale w innych zjawi-
tworzeniu skupisk w antygenu. skach: adhezji, migracji i
W reakcji z alergenem (który musi Z czynników przedstawionych w tabeli 19 .4 na
„mostkowania" co najmniej 2 IgE) anafilatoksyny i chemokiny.
dochodzi do agregacji receptorów i tworzenia „pla- Anafilatoksyny (C3a, C4a, C5a) polipeptyda-
mek". Skupianie receptorów indukuje szereg bio- mi w wyniku aktywacji
chemicznych przemian, w ostatecz- cza. na: neutrofile, makrofagi, monocyty
nym efekcie do degranulacji i wytwarzania mediato- i wreszcie komórki tuczne. C3a i C4a od
rów zapalenia (ryc. 19.10). C5a - ich biologiczne jest C3a
i C5a, z receptorami na komórce tucznej,
Fosforylacja tyrozyn w sekwencji ITAM promu- jej anafilatok-
je do podjednostek i y receptora Fci:RI
syn z neutrofilów powoduje wzrost
w dalszym przekazywaniu
niejsze z tych to kinaza LYN, kompleks z adherencji i chemotaksji oraz aktywuje procesy od-
cuchem ~' i kinaza tyrozynowa SYK, preferencyj- dechowe w tych komórkach. C3a ponadto che-
nie z y. Interakcja alergenu ze z Fci:RI motaktycznie na eozynofile i bazofile.
Tabela 19.4. Czynniki/aktywatory uwolnienie mediatorów z komórek tucznych i bazofilów w warunkach

i w klinice
Aktywatory fizjologiczne Aktywatory niefizjologiczne
Antygen + IgE anty-IgE
Fosforan sfingozyny (SIP) przeciwko receptorowi Fci:RI
Acetylocholina Konkanawalina A
Anafilatoksyny: C3a, C4a, C5a Jonofor A23 l 87
Substancja P Metacholina*
Cytokiny: IL-4, IL-5 , IL-16, TSLP, w tym chemokiny: CXCL8 Morfina
(IL-8), CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-la), CCL5 (RANTES), CCL7
(MCP-3), CCL8 (MCP-2) i CCL13 (MCP-4)
ATP Poliaminy, np. 48/80
Kontakt z bakteriami i ich produktami (np. FimH
fimbrii bakterii gramujemnych i superantygenami)
Neurotensyna
Defensyny
zasadowe (MBP) eozynofilów
* Metacholina jest wykorzystywanym w diagnozowaniu astmy, do oskrzeli .
19.1. typu I 343
FccRI
Y,
~(J(
p
1f/1JJ) tgE
f?: "'O LYfV ;[)
§:
~,$ c::>
o.. ~ .
fosfolipaza A 2
kaskada
kinaz "1 Si
'------------.
.P,,g
PIP2
8;: MAP ,..---......cfcf!

8:: .. '------"' cfcrcl
8: ::g fosfolipidy czynnik fosfolipaza Cy
g: :g q ranskrypcyjny
mediatory o.. :g
generowane:
- prostaglandyny kwas arachidonowy
/
- tromboksany
....... / tlfflll t DAG
mRNA dla cytokin

mediatory generowane
.. ..........
(leukotrieny):
- LTC 4
- LTD 4
. ...
..··.•.:: .
- LTE 4 • •
. .
..
.: .....·.
. ••• I
...
.... l
l. ...... aktywna
PKC
wydzielanie :/.-·.:. ....... ..... . .... .......

~,.~· ....... • ••
cytokin : • •:.•:
.......
- TNF-a. • • • 1 :• -.:..:•: •."
• :.•.• • ., •.:••.
.... ..... •
..
- IL-1
IL-4
: CXCL8
• • .....1 • • ••
(l~-8( .... ... ....
.... . .. . ....•.
.. .
- GM-CSF
..
. . ..
egzocytoza preformowanych •
mediatorów z ziaren:
- histamina
- neutralne proteazy serynowe (tryptaza, chymaza)
- czynniki chemotaktyczne
- heparyna
- cytokiny: TNF-a., IL-4
Ryc. 19.10. Mechanizmy aktywacji komórki tucznej przez alergen i wydzielane przez mediatory. Fosfolipaza Cy rozszczepia di-
fosforan fosfatydyloinozytolu na trisfosforan inozytolu (IP3) i diacyloglicerol (DAG). IP3 z wapniowych
obecnymi w siateczce tych otwarcie i uwolnienie do cytoplazmy
jonów Ca2+. Na uwalnianie jonów Ca2+, we wczesnym etapie, inny wtórny mediator - fosforan sfingozyny
(SlP). DAG natomiast aktywuje C (PKC), liczne komórkowe. Jony wapnia i aktywowane
przez C w procesie egzocytozy ziaren. W konsekwencji fuzji ziaren z (co
fosfolipid) uwalniane mediatory. Jony wapnia konieczne do powstania aktywnych form czynników transkrypcyjnych
(generowanych w wyniku aktywacji kaskady kinaz MAP), do uczynnienia genów cytokiny. Kinazy MAP
na fosfolipazy A 2, która uwalnia kwas arachidonowy z fosfolipidów komórkowej, co prowadzi
w dalszych etapach do powstania prostaglandyn i leukotrienów
344 I 19.
W zjawisko degranulacji ko- Tabela 19.5. Niektóre mediatory bazofilów i komórek tucznych
mórek tucznych i bazofilów, stwierdzono, w wy-
w wyniku reakcji Bazofile Komórki tuczne
alergicznych obecne te ko- skóry*
mórki. je jako czynniki hi- Mediatory preformowane
- HRF (histamine-releasing factors) . Obec- Histamina 1 3-4 3-4
nie wiadomo, za HRF Tryptaza < 0,1 10 35
przede wszystkim chemokiny, innymi: CCL2 Chymaza o o 4,5
(MCP-1), CCL3 (MIP-la), CCL5 (RANTES), CCL7 Heparyna <l 2 N.B.
(MCP-3), CCL8 (MCP-2) i CCL13 (MCP-4), wy- Siarczan chondroityny 10 2 N.B.
Mediatory generowane
dzielane przez makrofagi monocyty, limfocyty
PGD 2 <l 60 60
B i T, komórki a przez krwi.
LTC4 60 60 2- 3
Czasami aktywacja komórek tucznych wy-
PAF > O** l > O**
ze spontanicznej agregacji IgE na powierzch-
N.B. - nie badano.
ni komórek tucznych interakcji z niezidenty- * Komórki tuczne ph1c u odpowiednikiem
fikowanymi autoantygenami. Dotyczy to IgE tylko MCT, a komórki tuczne skó1y - MCTc·
o niektórych Uznaje zjawisko ** Stwierdzono mediatora bez
to u niektórych postaci idiopatycznej
pokrzywki. alergeny. Jest magazynowana w ziarnach w formie
czynników z proteoglikanami. uwalniana
komórki tuczne jest stosunkowo dobra, to jest z komórek h1cznych w wyniku reakcji immunolo-
wiadomo o czynnikach i mechanizmach gicznych (z swoistego antygenu i IgE) lub
funkcje tych komórek. Wiadomo, komórki tuczne czynników nieswoistych, które omówiono i o któ-
w warunkach fizjologicznych apoptozie, gdy rych jeszcze mowa w podrozdzia-
brak jest w tkankach czynników (cytokin) le. Znane 4 rodzaje receptorów dla histaminy: H 1,
cych je (np. SCF). Ich funkcja jest ponadto hamowa- H 2 , H3 i H4 • W procesach alergicznych dla
na za FcyRIIB i receptorów z grupy histaminy najistotniejsze receptory H 1 i H 2 • Za
LIR (leukocyte Ig-like receptors), w miejscowe prozapalne odpowiedzialny jest
cytoplazmatycznej sekwencje ITIM. ko- ten pierwszy, a ostateczny efekt od dominacji
mórek h1cznych hamuje PGE2 • jednego drugiego receptora na danej komórce.
w odpowiedzi komórki na
19.1.3.3.2. Mediatory i czynniki wytwarzane przez komórki ne od rodzaju receptora, z odmiennego spo-
tuczne i bazofile sobu przekazywania przez receptor H 1 i H 2 •
te na trzy grupy. Do pierw- W przekazywaniu za recep-
szej zaliczane mediatory magazynowane w ziar- tora H 1 metabolity fosfatydyloinozytolu,
nach (preformowane), do drugiej - mediatory natomiast w wypadku receptora H2 - cAMP. Histami-
(generowane) w wyniku na powoduje innymi przepusz-
cytokiny. Rodzaje skurcz w drzewie
mediatorów wydzielanych przez bazofile i komórki oskrzelowym oraz nerwów
tuczne przedstawiono w tabeli 19.5 oraz na czuciowych. Ponadto nasila wydzielanie innych me-
rycinie 19 .1 O. Jak wspomniano komórki diatorów (np. prostaglandyn: PGF2a, PGE2) oraz dzia-
tuczne preferencyjnie cytokiny, bez chemotaktycznie na komórki w za-
uwalniania ziaren. to od sposobu paleniu (np. eozynofile). przez
ich aktywacji i bez-
w reakcji natychmia-
19.1 .3.3.2.1 . Mediatory preformowane stowej w kilku minut od zadzia-
a. Aminy biogenne. W grupie tej wyrozmc jest ze skurczem filamen-
przede wszystkim a tów aktynomiozynowych w komórkach
(nie w komórkach tucznych i „rozszczelnieniem" bariery Podczas
wieka). Histamina jest jednym z intensywnej degranulacji komórek h1cznych i bazo-
mediatorów procesów zapalnych, o istotnym zna- filów histamina w
czeniu w reakcjach odpowiedzi natychmiastowej na do krwi i reakcje ogólnoustrojo-
19.1. typu I 345
we - spadek akcji serca, za- rozprzestrzenianie mediatorów i komórek w miej-

czerwienienie skóry - w skrajnej postaci scach zapaleniem. W skrajnych wypadkach
do anafilaktycznego 19 .1.4.1 ). do uszkodzenia tkanek. Karboksypep-
Wiele komórek (monocyty, limfocyty T i B, granu- tydaza A3 inaktywuje naczynia endote-
locyty) ma receptory H 1 i H2 , co wskazuje, hista- 1 (ET-1) - m.in.
mina oprócz w reakcjach podczas sepsy, a neutralizuje jady gadów, skor-
zapalnych, immunolo- pionów i owadów. hydrolazy prawdo-
Wzmaga ona limfocytów Thl, co podobnie niewielkie znaczenie, chodzi o
jest z receptora H 1 na tych komórek tucznych - w degrada-
komórkach. Natomiast poprzez receptor H2 histami- i, w pewnym
na przekazuje przy czym dotyczy stopniu, elementów macierzy pozakomórkowej.
to przede wszystkim limfocytów Th2. d. Charcota-Leydena (ga-
histaminy na limfocyty Th jest jednym z me- lektyna 10) w bazofilach). Jest
chanizmów zwrotnego, orga- o charakterze lektyny, analogicznym jak w eozynofi-
nizm przed Th2. lach, o dotychczas roli.
b. Proteoglikany. W ziarnach komórek tucznych e. TNF-a. Ziarna komórek tucznych i bazofilów
spotykane 2 typy proteoglikanów serglicynowych: znaczne TNF-a. Podczas reakcji
siarczan chondroity- komórki tucznej z alergenem cytokina ta
ny typu A). W bazofilach stwierdzany jest w krótkim czasie (w porównaniu z innymi cytokina-
prawie siarczan chondroityny. Heparyna mi) wydzielona do miej-
stanowi 25% ziaren komórek tucznych. scowo stan zapalny.
jej podobnie jak innych proteoglika-
nów komórek tucznych, jest tworzenie „rusztowania" 19.1.3.3.2.2. Mediatory generowane
dla innych mediatorów (histaminy i proteaz seryno- W grupie tej metabolity kwasu ara-
wych). Stwierdzono ponadto, proteoglikany ha- chidonowego (prostaglandyny i leukotrieny) oraz
czynnik (platelet-activating fac-
procesy alternatywnej drogi aktywacji). tor - PAF). Metabolity kwasu arachidonowego od-
prawdopodobnie procesy obrzmienia ziaren, niezwykle w alergiach.
na uwalniania mediato- Kwas arachidonowy jest jednym z najistotniej-
rów z ziaren po aktywacji komórek tucznych. szych biologicznie komórkowej ,
c. Neutralne proteazy serynowe (tryptazy - uwalnianym w wyniku aktywacji komórek tucznych
u a/~l i ~2~3, chymaza), metalopro- bazofilów. Pod budowy chemicznej
teinazy (karboksypeptydaza A3 - CPA3) i kwa- jest kwasem o czterech
hydrolazy (arylosulfataza A, ~-glukuronidaza, podwójnych (nazwa chemiczna: kwas
~-heksozaminidaza, ~-galaktozydaza). Neutralne 5,8,11 ,14-eikozatetraenowy). Najistotniejsze pochod-
proteazy 40% ziaren i ne kwasu arachidonowego w
magazynowane w ziarnach, podobnie jak histamina, 20 atomów jako eikozanoidy.
w kompleksie z proteoglikanami. Proteazy seryno- Kwas arachidonowy jest uwalniany innymi
we enzymami o silnych proteoli- w wyniku fosfolipazy A 2 , enzymu
tycznych. U w komórkach tucznych cego estrowe tego kwasu z C2 gli-
i wytwarzana jest tylko tryptaza, na- cerolu fosfolipidów. Jest metabolizowany w dwóch
tomiast enzymy z obu grup w komór- szlakach przemian, w efekcie prosta-
kach tucznych skóry (i glandyny leukotrieny (ryc. 19 .11 ).
proteaz serynowych jest aktywowanie nie- a. Prostaglandyny. cyklicznymi nadtlenkami
których mediatorów reakcji zapalnych. kwasu arachidonowego, w wyniku dzia-
one innymi w generowaniu kinin i cyklooksygenazy. prostaglan-
C3a a w aktywowaniu cytokin: przez komórki tuczne jest PGD 2
IL-1~ i IL-33. Ponadto tryptaza (ryc. 19.11). Jest ona za wzrost
wydzielanie IL-6 i CXCL8 (IL-8) przez eozynofile, i rozszerzenie oraz za skurcz
przez co miejscowo dochodzi do mobilizacji neutrofi- oskrzeli we wczesnych etapach reakcji alergicznych
lów. Neutralne proteazy elementy tkanki (na maksymalne PGD2 w wydzieli-
- fibrynogen i kolagen typu IV, na nie jamy nosowej po podaniu ekstraktu
346 I 19.
ggggggggggggggggg
fosfolipidy komórkowej
r osfolipaza A2
5-HPETE - COOH- - - -- -- • PG~

cyklooksygenaza
!
5-lipooksygenaza
- J,
LTA4 kwas arachidonowy
syntaza LTC 4 hydrolaza LTA4 ~ GH~
PGD 2 PGE2 PGF 2a PGl 2
TXA2
+
TXB 2
Ryc. 19.11. Szlak powstawania leukotrienów i prostaglandyn z kwasu arachidonowego. 5-HPETE - kwas 5S-hydroperoksy-6,8-
-trans-l l , 14-cis-eikozatetraenowy
ków chwastu ambrozji stwierdzono po 12 minutach). co prowadzi do

Ma hamowania agregacji krwi i jest one za obfite wy-
czynnikiem chemokinetycznym dla neutrofilów. PGD2 dzielanie reakcjom alergicznym
wspomaga ponadto Bazofile na alergeny wziewne. Leukotrieny LTC4 i LTD4
PGD 2 w bardzo aktywnymi biologicznie, cho-
b. Leukotrieny. one z kwasu arachido- dzi o na W porównaniu z hi-
nowego w komórkach tucznych i bazofilach, a na obwodowe odcinki dróg odde-
w innych leukocytach, z 5-lipooksygenazy chowych, LTC4 i LTD 4 silny skurcz
(ryc. 19.11). Istotne biologicznie efekty i dróg oddechowych na
leukotrien LTB4 oraz tak zwane leukotrieny siarcz- poziomie (oskrzela).
kowe, cysteinowymi - LTC 4 , LTD4 c. Czynnik (PAF). Jest po-
i LTE4 • Te ostatnie, zanim poznano ich wzór che- fosfatydylocholiny komórkowej. Na-
miczny, opisywane jako pojedynczy zwa tego czynnika, odkrytego w latach
nik: wolno czynnik anafilaksji (slow- tych, dobrana, bowiem
-reacting substance of anaphylaxis - SRS-A). Rodzaj na trombocytów i stymulacja wydzielania
wydzielanych leukotrienów jest odmienny w przez nie mediatorów zaledwie jego
nych komórkach. Na LTC4 jest wytwarzany Jest wydzielany przez wiele komórek,
przede wszystkim w komórkach tucznych (np. phlc ), innymi przez makrofagi, monocyty, neutro-
bazofilach i eozynofilach, a LTB4 - w makrofagach file, eozynofile, lecz nie przez limfocyty. PAF jest
phlcnych i neutrofilach. LTB4 jest czynnikiem odpo- za wiele objawów reakcji aler-
wiedzialnym przede wszystkim za gicznych - innymi za skurcz oskrzeli, wzrost
rodzaju komórek do miejsca zapaleniem - a za
wzmaga leukocytów do komórek oskrzeli na inne czynniki. Mediator ten
oraz silnie chemotaktycznie na neutro- chemotaktycznie i na neu-
file. Leukotrieny w trofile i monocyty, a na eozynofile.
LTC 4 , LTD4 i LTE4 d. Fosforan sfingozyny (sphingosine-1-phospha-
np. w oskrzelach, oraz przepusz- te - SIP). Mediator ten do aktywnych biolo-
19.1. typu I 34 7
gicznie lizofosfolipidów, na komórki (proteinase-activated receptor 2) eozynofile aktywo-

odpowiednie receptory: SlP 1, SlP 2 , SlP 3 , wane przez patogeny enzymy, ale -
SIP 4 i SlP 5 . Fosforan sfingozyny na migra- niestety - przez niektóre alergeny
komórek - autokrynnie na komórki
tuczne, ich (za eozynofilów jest dwu-
twem receptora S 1P 1), czemu towarzyszy hamowanie i liczne ziarna: pierwotne i wtórne.
wydzielania mediatorów. W jednak fazie ziarna specyficzne (wtórne)
hamuje i nasila uwalnianie mediatorów z rdzeniem otoczonym
(za receptora SlP 2). tworzy zasadowe (major ba-
sie protein - MBP).
19.1.3.3.2.3. Cytokiny dwie postacie eozynofilów, od-
Komórki tuczne, a bazofile wie- prawdopodobnie stan aktywacji tych
le cytokin. Najbardziej udokumentowane jest wy- komórek: lekkie - o (hypodense) i ty-
twarzanie przez te komórki TNF-a i IL-4. TNF-a powe - o (normodense). Te pierw-
wytwarzany jest konstytutywnie w komórkach spo- sze uznawane za aktywowane, te drugie - za spo-
czynkowych i magazynowany w ziarnach. Wytwa- czynkowe eozynofile. Lekkie eozynofile mniej
rzanie i wydzielanie TNF-a i IL-4 ziaren w cytoplazmie, ale receptorów dla
stymulowane w wyniku aktywacji komórki tucznej ników i dla IgE.
za receptora F c1:>RI. W badaniach na i syntezy leukotrie-
skrawkach z biopsji jamy nosowej wyka- nów i nadtlenków. U zdrowych osób lekkie eozynofile
zano ponadto w komórkach h1cznych IL-5 10% eozynofilów, u astmatyków i osób
i IL-6. Komórki h1czne chemokiny: z katarem siennym odsetek ten 30- 60%.
CXCL8 (IL-8) i CCL2 (MCP-1 ).
Obserwacje komórki tuczne i ba- 19.1.3.4.1. wydzielnicza eozynofilów
zofile cytokiny, olbrzymie zna- Mediatory wydzielane przez eozynofile po-

czenie dla zrozumienia patogenezy reakcji zapalnych na dwie grupy: mediatory ziaren oraz
o alergicznym. one, komórki mediatory generowane podczas aktywacji. Najistot-
h1czne nie tylko funkcje efektorowe w reak- mediatory ziaren.
cjach alergicznych, ale aktywnie a. zasadowe (MBP). Jest prote-
nasilenie tych reakcji. o silnych cytotoksycznych wo-
bec komórek ssaków i organizmów. MBP
19.1.3.4. eozynofilów jest toksyczne dla larw przywr Schistosoma i innych
Eozynofile w szpiku, doj- Stwierdzono powoduje ono
w 5- 6 dni. Cytokiny, które skurcz oskrzeli. Efekt ten wynika prawdo-
w proliferacji, i dojrzewaniu eozynofi- podobnie z blokowania receptorów muskarynowych
lów, to przede wszystkim: GM-CSF, IL-3 i IL-5. IL-5 M2 we w drogach od-
jest szczególnie dla eozynofilów. dechowych i wzrostu wydzielania acetylocholiny.
Oprócz na rozwój, IL-5 wzmaga funkcje MBP stanowi ziaren.
i tych komórek (hamuje proces b. Peroksydaza eozynofilowa (eosinophil pe-
apoptozy) . Eozynofile we krwi krótko - po 3- 8 roxidase ). Enzym ten rozmieszczony jest w macie-
godzinach do tkanek, preferencyjnie za- rzy ziaren eozynofilów. Biochemicznie od
przewo- mieloperoksydazy neutrofilów (MPO). EPO inicjuje
du pokarmowego. Jest to z konstytutyw- powstawanie reaktywnych form tlenu -
nym lokalnym wytwarzaniem eotaksyny 1. Liczba niczy w zabijaniu wirusów, bakterii, a komó-
eozynofilów we krwi jest kilkusetkrotnie mniejsza rek nowotworowych. Ogranicza ponadto
w tkankach Czas tych komórek LTC 4 i LTB4 oraz indukuje w pewnych warunkach
w tkankach jest od cytokin - komórek tucznych.
w warunkach co naj- c. kationowe eozynofilów (ECP).
mniej 2 tygodnie. Szczególnie tych komórek to ma rybonukleazy. Jest w jednej trzeciej
spotyka w tkankach zapaleniem o identyczne z jest
alergicznym i w warunkach czasem jako rybonukleaza 3. cechy
na powierzchni receptorów PAR-2 ECP to:
348 I 19.
silna cytotoksyczna (np. wobec larw kontakcie z

Schistosoma) , mi IgA, IgG i IgE. Podobny efekt zachodzi w wyni-
prokoagulacyjne, ku interakcji receptorów powierzchniowych eozyno-
hamowanie proliferacji limfocytów T, filów z niektórymi mediatorami procesu zapalnego,
przeciwwirusowa, w tym z cytokinami. W obronie przeciw
stymulacja wytwarzania eozynofile prawie zawsze z komórka-
stymulacja wytwarzania glikozaminoglikanów mi tucznymi. Mechanizmy tej obrony opisane sze-
przez fibroblasty, rzej w podrozdziale 18.4.
indukowanie uwalniania histaminy z bazofilów.
d. N eurotoksyna z eozynofilów 19.1.3.4.3. eozynofilów w procesach alergicznych
(eosinophil-derived neurotoxin - EDN), zwana rów- Liczba eozynofilów we krwi i w tkankach wzrasta
X, jest o charakterze rybo- w chorobach alergicznych (np. w astmie). Za zjawi-
nukleazy, o bliskim do ECP. Nazwa sko to odpowiedzialne czynniki,
EDN z toksycznym tego media- ce chemotaktycznie lub/i
tora na wykrywanym nich przede wszystkim IL-5,
nie po do nerwo- preferencyjnie przez limfocyty Th2 i ILC2. Inne
wego niektórym Podobny efekt wywiera cytokiny na eozynofilów to
ECP. EDN w macierzy ziaren GM-CSF, IL-2, IL-3, IL-4 i IL-16 i TNF-a. Spo-
i wykazuje podobne do ECP. chemokin stosunkowo wybiórczo na eozynofile
e. Inne mediatory. Aktywowane eozynofile wy- eotaksyny: CCLl 1 (eotaksyna 1), CCL24
LTC 4 i PAF. Mediatory te wytwarzane (eotaksyna 2), CCL26 (eotaksyna 3), ale na
w porównywalnych do wydzielanych nie inne chemokiny: CCL3 (MIP-la), CCL5
przez inne komórki (np. komórki tuczne). Wydzie- (RANTES), CCL7 (MCP-3) i CCL13 (MCP-4) (ryc.
lane przez eozynofile prostaglandyny PGE, i PGE 2 19.12). Ich z na eozy-
innymi uwalnianie histaminy z ko- nofilach odpowiednich receptorów: przede wszyst-
mórek tucznych. W pierwotnych ziarnach eozynofi- kim CCR3 , a CCRl. W naciekaniu tkanek
lów, a w cytoplazmie i przez eozynofile w procesach alergicznych uczestni-
o charakterze lektyny nazwane 10. czy integryna VLA-4 (a4~1) z na
to, uwalniane po obumarciu komórki, ma silne komórkach adhezji komórko-
agregacji i polimeryzuje w charakterystycz-
ne, te, obserwowane
i opisywane od ponad stu lat w tkankach i wydzieli-
CCL3 (MIP-1a.)
nach procesami zapalnymi o pod-
alergicznym, znane jako Charco- CCL7 (MCP-3)
ta-Leydena. W tych, oprócz galektyny
1O, stwierdza innego - lizofos-
" CCL5 (RANTE S)
folipazy.
Eozynofile cytokiny. Niektóre
z nich w formie preformowanej w ziarnach, np. IL-13 CCL5 (RANTE S)
i IFN-y. Eozynofile ekspre-
2,3-dioksygenazy indolaminy (IDO) oraz CCR3
CCL7 (M CP-3)
antygeny limfocytom T pomocniczym. Cytokiny wytwarzane
lokalnie w szpiku przez eozynofile
komórek plazmatycznych CCL 13 (MCP-4)
CCL 11 (eotaksyna 1)
19.1.3.4.2. Rola eozynofilów w
Jak wydaje, eozynofilów jest CCL24 (eotaksyna 2)
w zwalczaniu wielokomórkowych
(przede wszystkim robaków, takich jak: owsiki, CCL26 (eotaksyna 3)
przywry Schistosoma i innych). obecno-
na powierzchni eozynofilów receptorów dla prze-
komórki te aktywowane ( po Ryc. 19.12. Chemokiny w aktywacji eozynofilów
19.1. typu I 349
wej - VCAM-1. VCAM-1 wzma- laksji, gr. pro - dla, phylassein - niespodzie-
w ten sposób na eozynofi- wanie efekt odwrotny - (gr. ana - wstecz,
lów, IL-4 i IL-13. na odwrót) - zgony w kilku minut.
W wypadku masywnego i Reakcje anafilaktyczne nasile-
nia na alergen eozynofile komór- niem i i
kami (lub nawet skóry, oddechowego,
cymi) w procesie destrukcji tkanek, a potem w ich i pokarmowego. Zakres objawów w reakcjach
przebudowie. Uszkodzenie tkanek w niektórych anafilaktycznych jest szeroki. W postaci,
procesach alergicznych (np. w astmie) jest w o charakterze lokalnym, one po-
mierze z czynników uwalnia- lub W miejscu reakcji
nych przez te komórki, innymi MBP i ECP. w obrazach histologicznych wówczas ce-
Mediatory te odpowiedzialne za poje- chy Zazwyczaj nie stwierdza akumulacji
dynczych komórek lub fragmentów komórek, z czasem nacieki
dróg oddechowych. W procesie przebudowy tkanek, neutrofilów W
np. w oskrzelach, natomiast takie cyto- szej formie anafilaksji dochodzi do
kiny, jak TGF-~ i PDGF (platelet-derived growth i oddychania anafilaktyczny),
factor) . co w skrajnych przypadkach do
Podobnie jak w wypadku bazofilów, eozynofile zgonu. Nasilenie objawów od uwolnio-
na natychmia- nych mediatorów. W badaniach u
stowym wyrzuceniem ziaren uwalnianiem nie- histaminy w surowicy do 4 ng/ml razy
których mediatorów w sposób powolny, porcjowany. fizjologicznych) ta-
Co wykazano, pojedyncze ziarna - kie objawy, jak: akcji serca, zaczer-
receptorom dla cytokin innymi dla IFN-y wienienie skóry, ból a przy
i eotaksyny) - w sposób kontrolowa- 4 ng/ml obserwowano spadek
ny (!). Degranulacja komórek tucznych i bazofilów
eozynofile w zja- z przyczyn. efektem re-
wiskach alergicznych, a w innych schorzeniach akcji immunologicznych, na po
(np. w eozynofilowym zapaleniu od lat alergenu z do komórkowej IgE
próby blokowania monoklo- (reakcja anafilaktyczna po podaniu penicyliny).
nalnymi cytokin krytycznych dla funkcji tych ko- z komórek
mórek. Próby te zarejestrowaniem do tucznych i bazofilów przez anafilatoksyny - C3a
leczenia astmy dwóch anty-IL-5: mepoli- i C5a. tej ostatniej reakcji jest
zumabu i reslizumabu. anafilaktyczny po podaniu obcej surowicy:
ce kompleksy immunologiczne
innymi do powsta-
19.1.4. Przebieg odpowiedzi
nia C3a i C5a. Degranulacja komórek tucznych
immunologicznej na alergen z „mostkowania" receptorów dla IgE
przez (np. po podaniu
19.1.4.1. Reakcja natychmiastowa (anafilaktyczna) kontrastowych w badaniach an-
Reakcja ta zachodzi po kilku (kilkunastu) minutach giograficznych i urologicznych).
od kontakh1 z alergenem i w godziny. Reakcje, u których nieimmuno-
tej reakcji logiczne (bez reakcji antygenu z przeciw-
mediatory uwalniane z komórek tucznych i bazofi- mechanizmy aktywacji komórek tucz-
lów, przede wszystkim histamina. W klinice nych, jako reakcje anafilaktoidalne.
objawów odbiciem reakcji natychmiasto- Czynniki reakcje anafilaktyczne
wej jest jako anafilaksja. Termin ten zo- i anafilaktoidalne przedstawione w tabeli 19 .6.
wprowadzony w 1902 roku przez Paula Portiera
i Charlesa Richeta w konsekwencji w których przyczynami reakcji anafilaktycznych i ana-
filaktoidalnych u (zastosowanie) leków
uzyskano wynik odwrotny od oczekiwanego przez
i procedur medycznych, przez owady
tych badaczy. W na psach, po po- szerszenie i inne) oraz uczulenie na alergeny po-
daniu powtórnym stosunkowo dawki antygenu karmowe. Reakcje anafilaktyczne na diety
(toksyny uzyskano zamiast tolerancji (profi- szczególnie u dzieci.
350 I 19.
Tabela 19.6. Czynniki etiologiczne reakcji anafilaktycznych

i anafilaktoidalnych
4,0 po inhalacji aerozolu kontrolnego
... - - - - --,
pacjent A
reakcje anafilaktyczne (z IgE)
Antybiotyki (penicylina)
Obce (np. obcogatunkowa surowica
t3,5
::::::,.
....... ...,__ - - -·
('O
3,0
Alergeny pokarmowe (ryby, orzeszki ziemne) .c
u
Jady owadów Cl)
-o
Lateks ~2,5
•U
Alergeny w preparatach leczniczych (np. stosowanych •rJ>
_g
w immunoterapii alergenem) ~2,0
reakcje anafilaktoidalne* o
Transfuzje krwi lub preparatów krwiopochodnych
o 3,5 pacjent B po inhalacji aerozolu kon trol nego
Narkotyczne leki przeciwbólowe (morfina) -o
-- - - - -·
C
::,
w anestezjologii
(suksametonium) 3,0
('O
kontrastowe w radiologii (uropolina) C
ro
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (aspiryna) [2,5
fJ)
* Niektóre z czynników w tej grnpie reakcj e ('O
anafilaktyczne 2,0
po inhalacji ale rgenu

postacie reakcji anafilaktycznych i anafilak- 1,5
toidalnych (zgony) relatywnie rzadkie. Ocenia z tej
przyczyny dochodzi w Polsce do 40- 120 zgonów rocznie. Na o 2 3 4 5 6 7 8
w przebiegu anafilaksji Godziny po inhalacji
i reakcji anafilaktoidalnych 50% zgonów) leki i proce-
dury medyczne (np. w radiologii).
Ryc. 19.13. jednofazowej (pacjent A) i dwufazowej
20% - to zgony po owadów
(pacjent B) reakcji spastycznej oskrzeli na alergen w próbie pro-
wokacyjnej . Reakcje oskrzeli u pacjentów dwukrot-
19.1.4.2. Reakcja (late-phase reaction - LPR)
nie: po podaniu aerozolu kontrolnego po inhalacji alergenu
W aspekcie klinicznym reakcja w odpowiedzi (czas O)
na alergen (LPR) jest szczególnie w alergicz-
nych schorzeniach w dróg oddechowych.
W wypadku lub na aler- Patogeneza reakcji nie jest w pozna-
gen LPR prowadzi do zapalenia i nie- na. Wydzielane podczas degranulacji komórek tucz-
odwracalnego uszkodzenia tkanek, np. nych histamina i tryptaza, mediatory reakcji natych-
Reakcji tej nie z miastowej , nie reakcji podobnie jak
typu (typ IV Gella i Coombsa), prostaglandyna PGD2 • Wydaje za
u której inne mechanizmy. zmian w tkankach w reakcji
Reakcja u 50% osób do- dzialne wydzielane przez komórki tuczne leukotrieny
u których stwierdza (LTC4), PAF oraz cytokiny: TNF-a, IL-1 i IL-4, a tak-
i charakteryzuje podobnymi ob- chemokiny. Z tych ostatnich od-
jawami, ale o nasileniu. LPR eotaksyny wydzielane przez komór-
nasilenie w 6- 1O godzin od kon- ki i preferencyjnie na eozynofile.
taktu z antygenem i Wymienione do
górnych dróg oddechowych (na jamy no- gania" w miejsce takich komórek, jak
sowej w odcinków dróg od- bazofile, neutrofile, eozynofile i limfocyty,
dechowych (np. w astmie), ale skóry (np. po przemieszczanie wymienionych komórek z krwi
owadów). Pierwotnym LPR jest do tkanek i odpowiedzialne za ich
reakcja alergenu ze z komórkami tucz- Coraz bardziej jest rola bazofilów
nymi swoistymi IgE, a jej nasilenie w patogenezie LPR, w schorzeniach aler-
jest proporcjonalne do reakcji w fa- gicznych drogi oddechowe. licz-
zie natychmiastowej. typowej, dwufazowej tych komórek stwierdza podczas ataków astmy,
reakcji (faza natychmiastowa + LPR) na alergen zarówno w oskrzelach, jak i w uzyskanym po
wziewny przedstawiony jest na rycinie 19.13. dolnych dróg oddechowych (bronchoalve-
19.1. typu I 351
olar lavage - BAL). Liczba bazofilów koreluje tarze siennym w reakcji natychmiastowej dominuje
z u wielu astmatyków kichanie i obfita wydzielina, w LPR - uczucie „za-
oskrzeli na alergeny i czynniki (np. tkania" nosa z i przekrwieniem
W wypadku lub wielo-
krotnego na alergen dochodzi do utrwale- W drzewie oskrzelowym szczyt reakcji
nia zmian patologicznych, a znaczenie ujawnia w 6- 8 godzinie po ekspozycji na aler-
w stanie zapalnym limfocyty gen i po 12- 24 godzinach. Dla porównania,
Th2, innymi IL-4, IL-5 i IL-10. szczyt reakcji natychmiastowej w 10- 20
Obraz kliniczny LPR od obrazu minucie, ona po 1- 2 godzinach. LPR obja-
obserwowanego w reakcji natychmiastowej. W ka- wia klinicznie przede wszystkim duszno-
oskrzela
1{
"'(
uwolnienie
mediatorów
bazofile
neutrofile
eozynofile
limfocyty
•..
\ : _ ) leukotrieny
\ _ ) .. PAF
··. -.: : : ~;·,;•: .. cytokiny
. ..·;t:;r;::.,.: :·-. . (np. TNF-a, IL-1, IL-4)
.. -~..::,•.:.
... ··..•.•
REAKCJA REAKCJA
NATYCHMIASTOWA
(10-20 MINUT) (6-8 GODZIN)
~ ienie
u
nerwowych
skurcz wzrost
oskrzeli
rozszerzenie U chemotaksja
eozynofilów,
bazofi lów
Ryc. 19.14. Mechanizm reakcji natychmiastowej i na alergen w drogach oddechowych

352 I 19.
W porównaniu z reakcje nuowania SCIT inne mechanizmy. Induko-

drzewa oskrzelowego. wane innymi swoiste wobec alergenu prze-
W z innymi w reakcji natychmiasto- IgA i IgG, jako blo-
wej mechanizmami Szczególnie istotne podklasy
jest w tej fazie reakcja na farmakolo- IgG4.
giczne. Bardzo skuteczne kortykosteroidy, nato- z alergenem, mu z IgE.
miast leki przeciwhistaminowe (blokery receptorów jest inna - hamowanie wy-
H 1) ograniczone twarzania IgE przez swoiste limfocyty B w wyniku
Mechanizmy reakcji natychmiastowej i interakcji kompleksów IgE- alergen z receptorami
w odpowiedzi na alergen w drogach oddechowych F cc:RII na powierzchni tych komórek.
przedstawiono na rycinie 19 .14. Po SCIT wykazywano zwolnienie narastania mia-
Ostatnio coraz bardziej to, mimo na swoistych IgE w sezonie na alergen,
w astmie alergicznej mecha- nie zawsze jednak ze zmniejszeniem ob-
nizmy typu I, to z czasem ich jawów klinicznych. Obserwowano wzrost
w patogenezie tej choroby maleje. W istocie, w astmie limfocytów T regulatorowych, zarówno
- oprócz wspomnianych dwojakiego rodza- Trl, IL-10, jak i limfocy-
ju reakcji - rozwija z czasem faza tów Treg CD4+CD2s+FOXP3+. aktyw-
zapalenia. W fazie tej rozwój zmian patologicznych limfocytów regulatorowych z
wynika z dodatkowych mechanizmów: szym wytwarzaniem TGF-~ po odczulaniu.
na tkanki oskrzela bio- alergenowo
logicznie aktywnych alergenów (np. Der p 1), uwal- swoiste limfocyty B regulatorowe (Breg).
niania cytokin przez komórki poddanego no, komórki te fenotyp CD25+CD71 +cn73-_
oraz wydzielania IL-10,
chronicznie aktywowanych komórek supresyjnym na limfocyty T CD4+ i wy-
liska innymi fibroblastów i miofibroblastów). twarzaniem IgG4 swoistych w stosunku
do alergenu. Wykazano, z1m1iejszone wytwarzanie
19.1.5. Immunoterapia alergenem IgE po SCIT jest w stopniu wynikiem wzrosh1
liczby i limfocytów pomocniczych o ty-
(odczulanie)
pie Thl, miejscowo IFN-y i IL-2,
Immunoterapia alergenem po raz pierw- oraz ograniczenia limfocytów Th2, wy-
szy w klinice w roku 1911 przez Leonarda Noona. IL-4. W badaniach, w których
W klasycznej postaci podskórnej - SCIT (subcuta- no cytokin wytwarzanych przez limfocyty
neous immunotherapy) opiera na powtarzanych chorych poddanych SCIT, zmniejszenie proporcji
iniekcjach a wzrasta- wydzielanej IL-4 do IFN-y zdecydowanie ko-
dawek alergenu, w dniowych- ty- z efektem leczniczym.
godniowych. Obecnie jest stosowana powszechnie Przedstawione mechanizmy korzystne-
w leczeniu alergii sezonowych: nosa, astmy go odczulania, w przypadku alergii sezo-
alergicznej, a w alergii na jady owadów. nowych, np. uczulenia na traw,
w powtarzania cyklów terapii w kolejnych la-
19.1.5.1. Mechanizmy efekt leczniczy tach (ryc. 19.15). Zaleca stosowanie SCIT przez
immunoterapii SCIT 3-5 lat, czasem
W trakcie SCIT obserwowanych jest wiele zjawisk
i zmian parametrów imnmnologicznych. W 19.1.5.2. Inne warianty immunoterapii alergenem
wym okresie zjawisko desensytyzacji wy- Klasyczna podskórna immunoterapia alergenem,
mechanizmów efektorowych: mimo i
degranulacji komórek tucznych czasem wyleczeniem alergii, jest
i bazofilów (w tym wydzielania histaminy). pewnym ryzykiem - niekiedy nawet dla
Za zjawisko to odpowiedzialne jest Zgony w trakcie immunoterapii alergenem ob-
zmagazynowanych mediatorów oraz ujawnienie serwowano w latach stosowania
na wymienionych komórkach receptorów histamino- tej metody (lata dwudzieste XX wieku). Obecnie,
wych H 2 , za których przekazywane w z wprowadzeniem zaostrzonych rygorów
komórek. W konty- szczepionek alergeny, ryzyko
19.1. typu I 353
desensytyzacja komórek tucznych
indukcja limfocytów T regulatorowych
liczba limfocytów Th2, liczba i

komórek efektorowych: komórek tucznych
i eozynofilów
poziom lgE we krwi
poziom alergenowo swoistych

lgG4 we krwi
reakcje skórne po podaniu alergenu
Q) >, u >, <Il <Il

e
.Y. :: •C .Y.
Q) o. NC Q) nr u I§ I§
-nr ...
<Il 1/l ' - ·;;:; 'iii (I)-
N G>
u-
2:~
Q) o
u
Z:-
Q)
.E
"iii
Q)
N (')
oO
Q.C ·a. Cl .E
::,
<D
E
-~
Ryc. 19.15. Efekt immunoterapii alergenowej (podskórnej) na parametry immunologiczne na przestrzeni czasu (wg [l] , zmodyfiko-
wano)
354 I 19.
SCIT jest minimal- Wiele prób klinicznych dotyczy podawania zmo-

ne. SCIT jest niewskazana w przypadku alergii po- dyfikowanych form alergenu (np. alergoidów)
karmowych, które w ostatnich latach podawania z innymi np. w celu
nym problemem zdrowotnym w skali populacji (np. wzmocnienia Alergoidy uzyskuje
uczulenia na orzeszki ziemne). w wyniku polimeryzacji alergenu pod
problemy do formaldehydu. Prowadzone badania, w których
innych sposobów modyfikacji swoistej immu- chorym zamiast alergenów (na Fel
noterapii alergenem. Próby (i d 1) podaje ich fragmenty. W zamierzeniu powin-
zarówno zmiany w „szczepionek" alergeno- ny one bardziej i mniej obja-
wych, jaki i sposobów ich podawania. wów ubocznych. Tego typu terapia
konwencjonalnej SCIT, jest tzw. szybka po identyfikacji w alergenów epitopów
immunoterapia (rush immunotherapy). ona T- i B-reaktywnych.
stosowana w odczulaniu na jady owadów i polega na Innym jest stosowanie alergenu w po-
podawaniu dawek alergenu co kilka- z czynnikami
minut w jednego dnia, w kontro- rozwój limfocytów Thl. Takie na
lowanych warunkach. oligodeoksynukleotydy nieme-
Od kilkunastu lat z powodzeniem stosuje tylowane sekwencje CpG, agonistami TLR9.
w leczeniu alergii wziewnych, immunotera- Próbowano je w formie z aler-
- SLIT (sublingual immunothera- genem Amb a 1. agonistyczne
py). W metodzie tej alergen - jak nazwa wskazuje w stosunku do receptora TLR9 i promowanie rozwoju
- deponowany jest pod (w postaci lub limfocytów Thl wykazuje testowany w le-
tabletek), w coraz dawkach na przestrzeni czeniu astmy preparat QbG 1O. W niektórych szcze-
czasu. stosowania SLIT jest ograniczenie pionkach alergenjako adiuwant dodaje
jednak za efek- monofosforylowany lipid A (agonista TLR4).
w porównaniu do SCIT.
Inne warianty immunoterapii 19.1.6. Immunoterapia nieswoista
sposoby podawania alergenu, na razie na eta-
blokowanie mechanizmów alergii
pie prób klinicznych, to terapia doustna - OIT (
immunotherapy), naskórna - EPIT (epicutaneous im- Poznanie istotnej roli limfocytów Th2 i cytokin w re-
munotherapy) i (dolimfatyczna) - ILIT akcjach typu I oraz coraz lepsze ro-
(intralymphatic immunotherapy). Najbardziej za- zumienie mechanizmów wytwarzanie
awansowane próby OIT, testowanej IgE do stworzenia no-
w leczeniu alergii pokarmowych: na orzeszki wych koncepcji immunoterapii i immunoprofilaktyki
ziemne, jaja kurzego i mleko krowie. chorób alergicznych. Ingerencja w mechanizmy re-
akcji alergicznych dokonywana na wielu
W OIT alergen podawany jest doustnie w trzech fazach. poziomach: indukcji odpowiedzi immunologicznej,
W fazie szybkiej desensytyzacji (rush) - podaje w
limfocytów Th0 w Th2, synte-
gu pierwszego dnia 6- 8 dawek od
bardzo tolerowanej dawki), w celu ustalenia dawki po-
zy IgE, funkcji eozynofilów i komórek
do fazy . W fazie konsolidacji alergen po- tucznych.
dawany jest stopniowo w coraz dawkach: po 1- 2 ty-
godniach codziennego podawania alergenu 19.1.6.1. Modulacja funkcji limfocytów T
do w indywidualnych Blokowanie IL-4, cytokiny uznanej za naj-
badawczych odpowiednio nie tolerowanych)
w reakcjach alergicznych, doko-
dawek (w zakresie 0,5-4 g). W fazie trzeciej -
- chory codziennie otrzymuje monoklonalne anty-IL-4
alergenu przez wiele Niestety, mimo uzyskania stanu (paskolizumab) lub IL-4, nie
desensytyzacji i tolerowania przez wielu pacjentów da- aktywacji komórki po
wek w fazie tylko u niektórych z nich z IL-4R. W leczeniu astmy podawano w formie aero-
mechanizmy tolerancji i wyleczenia. Stan ten zolu rozpuszczalny receptor dla IL-4 (altrakincept),
sprawdzany jest w kontrolowanej próbie podawania
tej cytokiny, a bloker
cego produktu po OIT. Ponadto, próby immunote-
rapii OIT nie z (ze receptora dla IL-4 i IL-13 - Niedawno
najbardziej uczulonych chorych, u których dochodzi- w klinice zarejestrowano dupilumab -
do systemowej anafilaksji po konkretnego produktu. monoklonalne receptor dla IL-4 i IL-13,
19.2. typu li- reakcje cytotoksyczne 355
testowane w astmie i atopowym zapaleniu skóry. w wielu stanach chorobowych (np. eozynofi-
W próbach klinicznych leczenia alergii stosowanych lowe zapalenie hipereozynofilowy),
jest kilka rodzajów anty-IL-13 zakres zastosowania preparatów
(np. tralokinumab i lebrikizumab ). Pewne korzystne wkrótce
obserwowano, anty- Podsumowanie prób leczenia alergii,
-CD4 (keliksymab) - niespecyficznie na cych w mechanizmy u chorób aler-
limfocyty pomocnicze oraz anty-IL-9, gicznych, przedstawiono na rycinie 19 .16.
komórek tucznych. W klinice
podejmowano próby podawania ~-1-glukanu
oraz IL-12 IFN-y - czynników 19.2. TYPU li -
rozwojowi limfocytów Thl i domina- REAKCJE CYTOTOKSYCZNE
Th2. W niektó1ych krajach u pacjentów z
stosuje suplatast tosilate - farmaceutyk specyficz- Zmiany patologiczne w tym typie
nie wydzielanie przez limfocyty Th2 cyto- z niszczenia komórek krwi lub
kin IL-4 i IL-5. Podobnie, korzystne efekty w astmie na skutek przede
daje podawanie blokera TNF-a - etanerceptu. wszystkim IgG i IgM, w procesie
komórkowej od (ADCC) lub cy-
19.1.6.2. Blokowanie lgE z
W alergologii stosowane jest anty-IgE (complement-dependent cytotoxicity - CDC). Nie-
(omalizumab ), które korzystne w leczeniu kiedy do typu II zaliczane schorze-
astmy, a pokrzywki. nia, w których uszkodzenie wynika z interak-
to z Cc:3 IgE, cji z antygenem pozakomórkowym, np.
przez co IgE z recepto- istoty Za zmiany patologiczne
rem Fcc:RI. Podanie omalizumabu powoduje szybkie wówczas mechanizmy inne ADCC
i zmniejszenie IgE, ale i CDC, indukowane wtórnie, od udziahl lim-
inne korzystne efekty, na ograniczenie focytów T, makrofagów oraz neutrofilów aktywo-
liczby F cc:RI na komórkach tucznych, bazofilach i ko- wanych w wyniku mediatorów
mórkach dendrytycznych, skrócenie komó- w procesie indukcji kaskady (np. C5a)
rek tucznych oraz z1m1iejszenie liczby we 13.6). Czasami
krwi eozynofilów. Omalizumab próbuje z komórkami, nie ich, lecz ich
nie tylko leczniczo, ale w formie profilaktyki co do
- przed immunoterapii alergenem. Od du (np. tarczycy). W niektórych opracowaniach ten
niedawna prowadzone próby kliniczne w leczeniu stan jest jako typ V
astmy, a pokrzywki z kolejnym W typie II schorze-
anty-IgE o nazwie ligelizumab. to cha- nia z grupy chorób autoimmunizacyjnych (np. ze-
rakteryzuje znacznie powinowactwem Goodpasture'a, autoimmunizacyjna
do IgE w porównaniu z omalizumabem. Nowator- 20), a z dziedziny
skim jest niszczenie limfocytów B IgE+ transplantologii (odrzucanie nadostre przeszczepu,
za quilizumab. Funkcje IgE 23). Klasyczne reakcje typu
próbuje za szczepion- II krwi oraz szpiku i w kilku-
ki peptydy fragmentom kilkunastu godzin.
IgE odpowiedzialnym za z F cc:RI oraz
monoklonalne na
19.2.1. Reakcje potransfuzyjne
Fcc:RI miejsca IgE.
U najlepiej poznane reakcje potransfu-
19.1.6.3. Blokowanie funkcji eozynofilów zyjne, po przetoczeniu krwi niezgodnej w zakresie
Niedawno zarejestrowano do leczenia astmy 2 prze- ABO. Po przetoczeniu krwi niezgodnej gru-
monoklonalne anty-IL-5: mepolizumab i res- powo (np. krwi grupy A osobnikowi z krwi
lizumab. Testowane jest ponadto mono- O) dochodzi do niszczenia
klonalne przeciw chemokinie CCLl 1 (eotaksynie 1) przetaczanych erytrocytów w reakcji cytotoksyczno-
(bertilimumab ). nacieki eozynofilów z i (ryc. 19.17).
i liczba tych komórek obserwowane niszczenia krwinek i, co z tym
356 I 19.
M1 prime ./(
alergen
I_J' lgE
komórka
tuczna
alergen
6 alergen-Fcy
Ryc. 19.16. Strategie immunoterapii i immunoprofilaktyki alergicznych. 1 - indukcja dojrzewania limfocytów Thl; 2 - blo-
kowanie cytokin, takich jak IL-4, IL-5, IL-13; 3 - neutralizowanie wolnych lub z komórkami tucznymi/bazo-
filami lgE, np. anty-IgE; 4 - blokowanie lgE z komórkami tucznymi/bazofilami przez
rozpuszczalnych form FCf:RI; 5 - terapia genowa: wstrzykiwanie plazmidów geny dla alergenów - prowa-
dzi to do produkcji alergenu i prezentacji go limfocytom T regulatorowym, co zapobiega syntezie swoistych lgE; 6 - podanie alergenu
z fragmentem Fe lgG powoduje mostkowanie receptorów FceRI i FcyRIIB . Za tego ostat-
niego przekazywany jest komórki tucznej; 7 - hamowanie rozwoju komórek tucznych; 8 - niszczenie limfo-
cytów B IgE+ anty-Ml prime (segment Ml prime jest elementem receprtora immunoglobulinowego IgE limfocytu B)
NACZYNIE
Ryc. 19.17. Typ II na reakcji hemolitycznej. Po z antygenami na powierzchni

erytrocytu, on niszczony z w zjawisku ADCC z komórek K destrukcji po
rozpoznaniu na komórkowej przez odpowiednie receptory komórki (np. komórki Kupffera
w zatokach
19.3. typu Ili - reakcje z kompleksów immunologicznych 357
nasilenia objawów od przeto- mazyna, fenacetyna. objawy

czonych erytrocytów, i „natural- komórek rzadko i po
nych" 22) oraz do- zaprzestaniu przyjmowania leku. W
W reakcji poprzetoczeniowej sytuacjach leki nasilone reakcje cytotok-
makrofagi (ryc. 19.17). obce syczne, co w konsekwencji prowadzi do konieczno-
erytrocyty niszczone i usuwane przede wszystkim wycofania leku z to na przy-
w procesie immunofagocytozy przez komórki leku apronalu, który
takich jak i Szerzej
reakcje potransfuzyjne opisane w podrozdziale
22.2.1.
19.3. TYPU Ili
19.2.2. Konflikt serologiczny matczyno- REAKCJE Z KOMPLEKSÓW
IMMUNOLOGICZNYCH
konfliktu serologicznego Kompleksami immunologicznymi
w tym jest w zakresie steczki z antygenu( ów),
Rh (95% konfliktów), w wypadku gdy matka ma z nimi i ewentualnie
krew gmpy Rh-, a Rh+. konfliktu se- niacza 3.1.5). W pewnych wamnkach
rologicznego w Rh jest inne one w tkankach (z pewnymi pre-
w reakcji potransfuzyjnej z niezgodno- ferencjami) i miejscowo procesy zapalne.
w ABO, gdzie reakcja niszczenia obcych
erytrocytów wamnkowana jest 19.3.1. Czynniki na
naturalnych Mechanizm konfliktu se- kompleksów immunologicznych
rologicznego, a jego zapobieganie opisane
w tkankach
w podrozdziale 22.2.2.
Czynniki temu procesowi to in-
nymi:
19.2.3. Cytopenie polekowe
kompleksów immunologicznych.
Niektóre leki, ich metabolity, a substancje sta- Kompleksy immunologiczne dzieli w
zanieczyszczenia leków na od na
powierzchni krwinek lub z obec- i Szczególnie patogenne kompleksy
nymi w ich komórkowej. Sytuacji tej sprzy- niej w tkankach.
ja uwalnianie w procesie chorobowym fragmentów Powinowactwo i klasa (podklasa)
martwych komórek o po- o powinowactwie wobec
tencjalnym znaczeniu jako to prowa- antygenu zazwyczaj usieciowane
do wytwarzania swoistych (lek jest agregaty, patogenne, usuwane szybko przez
haptenem) i przy stosowaniu leku po- komórki znaczenie w destmkcji tka-
uszkodzenia komórek zarówno szpiku, jak nek natomiast kompleksy immunologiczne
i krwi. silnie
dwa mechanizmy uszkodzenia: ( 1) niacz (IgG 1, IgG 3).
lek z a on zarówno ko-
do niego i uaktywniony komplek-
(2) kompleks immunologiczny sów w tkankach wychwytywanie
jest absorbowany na powierzchni kompleksów przez jak i
komórki, co do aktywacji stan zapalny po do
niacza i zabicia komórki. cytotoksyczne kompleksów w tkankach. Spadek
na erytrocytów, neutrofi- lub brak jego niektórych
lów, krwi, w skrajnych wypad- sprzyja kompleksów
kach odpowiednio: immunologicznych w tkankach.
i Miejscowe warunki Osadzanie
leków, które wspomniane mecha- kompleksów immunologicznych w tkankach
nizmy, aminofenazon, sulfonamidy, chloropro- jest w odcinkach
358 I 19.
w których zaburzona jest krwi pochodne alergiczne zapalenie

i (np. w nych (extrinsic allergic alveolitis, hypersensitivity
nerkowych, czemu dodatkowo sprzyja pneumonitis), w odmianach nazwanych
nie osocza). Czynnikiem w sposób na zawodowe cho-
kompleksów jest lokalny proces zapalny rych: farmera", hodowcy pieczarek",
i hodowcy po-
Specyfika tkanki. W nerkowych i chorób
podocyty i komórki mezangium receptory z tej grupy antygeny, z którymi chorzy
dla CRl, co „wy- na co w pracy zawodowej. one rozproszo-
chwytywanie" kompleksów. Zatrzymywane ne w powietrzu w postaci bardzo drobnych (
w nich pewne antygeny (np. paciorkowców), 1 µm organicznych
co sprzyja tworzeniu kompleksów immunolo- innymi z promieniowców, wydalin ptaków).
gicznych in situ. W chorobie farmera" to na zarod-
kompleksów immunologicz- niki promieniowców Micropolyspora
nych w tkankach jest do procesu zapal- faen i i Thermoactinomycetes vulgaris, a w ho-
nego. jest którego aktywa- dowcy - surowicy odnajdywane w wy-
cja inicjuje kolejne etapy zapalenia, dalinach ptaków. Proces zapalny dotyczy
dzy innymi z anafilatoksyn (C3a i C5a) oddechowego i jest indukowany two-
i czynników chemotaktycznych. W dalszej rzeniem kompleksów immunologicznych w
do reakcji neutrofile, bazofile i trombo- cherzykach (w surowicy pacjentów stwier-
cyty, a wydzielane mediatory rozpo- dza zazwyczaj wysokie miano swoistych precy-
proces kompleksów. Destrukcja (ryc. 19.18). Szczyt objawów
tkanki jest z trombo- przypada w 4-8 godzinie od ekspozycji na antygen
cytów (powstawanie mikrozakrzepów) i komórek (w chorobie ostrej). Uznaje za zmiany pato-
neutrofilów (uwalnianie enzymów logiczne w chorobie odpowiedzialne
i anionorodników ponadtlenkowych). mechanizmy typu
jest rozplemem komórek tkanki (fibrobla- (typ IV), do powstania w ziarni-
stów) i komórek W uszkodzonych tkankach niaków, w których komórki olbrzymie
obserwuje W przypadku i epitelioidalnie makrofagi.
kontaktu z antygenem w patologii z uogólnionym
zapaleniem do nieodwracalnych osadzaniem w tkankach kompleksów immuno-
zmian. Dotyczy to stawów (arthritis ), nerek logicznych, pierwotnie we krwi, jest cho-
(glomerulonephritis) i (vasculitis). roba posurowicza. ona w 4-14 dni
po podaniu obcogatunkowego (np. surowicy
w okresie narastania swo-
19.3.2. reakcji patologicznych
istych w surowicy pacjenta, przy
dwie formy reakcji patologicznych nym nadmiarze antygenu. Kompleksy
zanych z powstawaniem kompleksów immunolo- w naczyniach skóry, ner-
gicznych: (1) gdy kompleksy in situ - po kowych, stawów, odczyn
miejscowym podaniu antygenu oraz zapalny, klinicznie innymi
(2) gdy kompleksy w bólami i stawów,
tkankach, co jest od antygenu
we krwi.
Historycznym reakcji z pierwszej gru-
py jest odczyn Arthusa, 19.4. TYPU IV -
rumieniem i ewentualnie skóry w miejscu REAKCJE Z ODPOWIEDZI TYPU
podania antygenu (po 4-8 godzinach) KOMÓRKOWEGO
uczulanemu. W klinice odczyn typu Arthu-
sa po iniekcji miejscowej antygenu W tym typie jako nad-
osobnikowi, u którego we krwi typu (delayed type hypersen-
swoiste w stosunku do antygenu. innej re- sitivity - DTH), reakcje na antygen z pier-
akcji z tej grupy w patologii jest wotnego limfocytów T. DTH
19.4. typu IV - reakcje z odpowiedzi typu komórkowego 359
o
kompleksy immunologiczne
stan zapalny
nacieki komórkowe
Ryc. 19.18. Patomechanizm alergicznego zapalenia
puje w godzin od na antygen, w phlcach w postaci

maksimum zazwyczaj w 24--48 godzinie. wysypek w niektórych chorobach lub
Zmiany zapalne z cytokin wy- sztucznie, jako efekt testów
dzielanych przez limfocyty T, pomocnicze, diagnostycznych (próba tuberkulinowa).
a wytwarzanych miejscowo chemokin, które
takie komórki, jak makrofagi, limfocyty T
19.4.1. Formy typu
cytotoksyczne, czasem bazofile i eozynofile.
Mechanizmy typu od- Typowym jest reakcja na
w niektórych bakteryjnych uzyskiwanego z hodowli
( innymi w brucelozie), grzybiczych cy). Zachodzi ona u osób, których organizm wcze-
(np. w kandydozie i dermatomikozie), wirusowych z i u których do-
(np. w odrze i do uczulenia. Efektem próby tuberkulinowej
w alergicznym wyprysku kontaktowym, zwanym obecne w miejscu iniekcji zaczerwie-
alergicznym kontaktowym zapaleniem skóry. nienie i naciek, komórki
Reakcje typu których limfocyty T
naturalnie, np. po pomocnicze CD4+.
360 I 19.
makrofag
•
• •
••
.• .
•• •
••• • • • iNOS
ziarniniak •••
....
IFN-y • • •
granzymy
Mycobacterium
tuberculosis
Ryc. 19.19. Forma ziarniniakowa typu IV na
Reakcje typu poznego pienie schorzenia z

w obrazach histologicz- niem skóry (czasem przez wiele lat) na che-
nych. jest forma ziarniniakowa (ryc. 19.19) miczne o masie (zwykle
w 0,5 kDa) metale. ce-
lub Charakteryzuje ona obecno- chy haptenów - po z
komórek olbrzymich i epitelioidalnych (po- (autoantygenami), z którymi ko-
z makrofagów). jest reakcja walencyjnymi, ich stmktu-
Jonesa- Mote'a, naturalnie jako odczyn Niektóre metale, np. nikiel i kobalt, ponadto
po iniekcji niektórych szczepionek lub po komórki anty-
czalnym podaniu pewnych antygenów w obecno- gen - np. Langergansa lub komórki dendrytyczne -
niekompletnego adiuwantu Freunda. z receptorem TLR4. Metale
nieco typowe reakcje zapalenie i immu-
typu bo w 16- 24 godzin. Charakte- komórki naskór-
tej reakcji jest liczba bazofilów ka, z których uwolnione DAMP
w nacieku. Naciek ten nie jest intensywny, w miejscu komórki odpowiedzi nieswoistej , lub in-
reakcji natomiast dominuje zaczerwienienie. Znacze- flamasomy (np. w makrofagach).
nie reakcji typu Jonesa- Mote'a u nie jest jest niektórych me-
jasno tali z MHC antygeny (np. berylu
w klinice z HLA-DP2). metalu powoduje konforma-
typu IV jest kontaktowa, której kompleksu peptyd- MHC i aktywowanie klo-
nów limfocytów T.
jest alergiczny wyprysk kontaktowy.
Obecnie uznaje
19.4.2. Alergiczny wyprysk kontaktowy fazy efektorowej w ACD limfocyty T CD8+. Cha-
ACD grudki
(alergiczne kontaktowe zapalenie skóry)
w wyniku destmkcji naskórka.
Alergiczny wyprysk kontaktowy (ACD - allergic komórek w fazie efektorowej jest od
contact dermatitis) stanowi przypad- interakcji odpowiednich receptorów zasiedlania na
ków kontaktowego zapalenia skóry, które limfocytach T (np. cutaneous lymphocyte-associated
z na czynniki toksyczne. antygen - CLA) z adresynami na powierzchni ko-
19.4. typu IV - reakcje z odpowiedzi typu komórkowego 361
mórek Wydaje te wczesne etapy W Polsce i innych krajach alerge-

fazy efektorowej z wydzielanych nem kontaktowym jest nikiel (obecny w przedmio-
przez keratynocyty cytokin: IL-1, TNF-a, GM-CSF, tach niklowanych i stopach metali, np. w
a chemokin. uczulenia na kobalt i chrom (zawarty
ce do skóry limfocyty T CD8+ (Tel) dzia- w cemencie, garbowanych skórach, za-
cytotoksyczne w stosunku do keratynocytów, a zapachowe. ACD
innymi z w Polsce jest przypadków na pallad
FAS na tych ostatnich. Wytwarzany przez i propolis.
limfocyty Tel IFN-y indukuje na keratynocytach
MHC klasy II i ICAM-1, czy-
te komórki podatne na rozpoznanie przez Literatura polecana
w drugiej limfocyty CD4+ (Thl, 1. Akdis C.A., Akdis M. Mechanisms of allergen-specific im-
a Thl 7) zapalenie. Ponadto IFN-y munotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2011 ; 127: 18- 27.
miejscowo aktywuje makrofagi. Z czasem dochodzi 2. Bonnelykke K., Sparks R., Waage J., Milner J.D. Genetics
do wygaszania fazy efektorowej, w czym uczestni- of allergy and allergic sensitization: common variants, rare
mutations. Curr. Opin. Immunol. 2015; 36: 115- 126.
limfocyty regulatorowe Treg,
3. Julia V., Macia L., Dombrowicz D. The impact of diet on
dzy innymi IL-10. Warto przedstawione asthma and allergic diseases. Nature Rev. Immunol. 2015 ;
reakcje immunologiczne i profil odpowiedzi 15: 308- 322.
w fazie efektorowej ACD nie charakteru uni- 4. Jutel M. i wsp. International consensus on allergen immuno-
wersalnego i nieco w od therapy II: mechanisms, standardization, and pharmacoeco-
nomics. J Allergy Clin. Immunol. 2016; 137: 358- 368.
substancji mimo podobnych objawów
5. Oettgen H.C. Fifty years later: emerging functions of lgE
klinicznych. W wypadku uczulenia na lateks i sub-
antibodies in host defense, immune regulation, and allergic
stancje perfumeryjne, w porównaniu do na diseases. J Allergy Clin. Jmmunol. 2016; 137: 1631- 1645 .
nikiel, obserwuje na pewne 6. Smits H.H. i wsp. Microbes and asthma: opportunities for
wanie limfocytów Th2. intervention. J Allergy Clin. Immunol. 2016 ; 137: 690- 697 .
ZJAWISKA AUTOIMMUNIZACYJNE
Dominika Nawis, Anna Magdalena Winiarska
Na XIX i XX wieku Paul Ehrlich - wyod tego, czy jest on postrzegany jako
bitny badacz i laureat Nagrody Nobla z 1908 roku - cy zdrowiu i organizmu, czy jako nieszkodliwy.
jak autoim- Potrzebny jest dodatkowy który
munizacyjna nie istnieje. Niemniej w 1904 roku a konkretnie komórka
badania naukowców Juliusa Donatha ca antygen musi aby
i Karla Landsteinera nad ten nazwany
ostrej napadowej hemoglobinurii do stwa" (,,danger signal"). W wypadku odpowiedzi na
serii eksperymentów jednoznacznie, autoantygeny takim na
choroba ta jest spowodowana w osoczu nieswoiste zapalenie, które towarzyszy uwalnianiu
osób chorych skierowanych prze- autoantygenów w wyniku zniszczenia tkanek.
ciwko krwinkom czerwonym (ryc. 20.1). tej teorii nie budzi Co
doniesienia na temat prawdopodobnego teoria ta pozwala procesy u
autoimmunizacyjnego wielu innych chorób. rozwoju wielu chorób autoimmunizacyjnych.
choroby autoimmunizacyjne,
terminu autoantygen, go jako
organizmu, która na skutek 20.1. CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE
wielu czynników indukuje autoreaktyw-
nych limfocytów T tkanki oraz
wytwarzanie przez autoreaktywne limfocyty B skie- to schorzenia o przebie-
rowanych przeciwko niemu gu, okresami ( po
Wedh1g klasycznej definicji odpowie- przebytej infekcji) i remisji, nierzadko do
dzi autoimmunizacyjnej stanowi utracona inwalidztwa, a niejednokrotnie do
do Grupa chorób, w których wykazano istnienie
antygenem „swoim" a „obcym". konsterna- autoimmunizacyjnego, obejmuje ponad 100 jedno-
w immunologów w lat stek. nimi jest niemal 7% popula-
XX wieku teoria zaproponowana cji, a liczba wzrasta. Wybrane,
przez Polly Matzinger. Twierdzi ona, decyzja o roz- choroby autoimmunizacyjne
odpowiedzi immunologicznej na dany anty- oraz choroby zapalne, w których
gen nie tylko w od tego, czy zjawiska autoimmunizacyjne, i podstawowe infor-
jest to antygen czy obcy, ale w macje na ich temat przedstawiono w tabeli 20.1.
20.1. Choroby autoimmunizacyjne 363
---+ ogrzanie HEMOLIZA

+ -+
erytrocyty
pacjent
~--
KRWI
pacjent
+ -+ ---+ ogrzanie
-+ HEMOLIZA
.
KRWI
zdrowy dawca ~-
--=-
pacjent
surowica
zdrowy dawca
+
pacjent - BRAK EFEKTU
ss•c~ +
pacjent
pacjent - BRAK EFEKTU
Ryc. 20.1. Historyczne Juliusa Donatha i Karla Landsteinera w prosty sposób, obj awy niektórych
postaci ostrej napadowej hemoglobinurii spowodowane przeciwko krwinkom czerwonym.
z krwinkami zachodzi w niskiej temperaturze, podczas powrotu do temperatury pokojowej dochodzi do
i aktywacji i masywnej hemolizy klwinek. Ogrzanie do 56°C inaktywuj e i nie dochodzi do lizy
20.1.1. ze na tkanki lub charakter wie-

umiejscowienie autoantygenu Zidentyfikowano wiele autoantygenów
(tab. 20.1). Jednak sarn fakt wykrycia we krwi limfo-
ten na podstawie umiej scowienia au- cytów dany autoantygen nie pozwala
toantygenu, a co za tym idzie, umiejscowienia proce- one proces autoimmu-
su chorobowego (ryc. 20.2). da- nizacji. Chorobom autoimmunizacyjnym towarzyszy
nego autoantygenu ogranicza do konkretnego na- bowiem zjawisko opisane jako „rozprzestrzenianie
lub typu komórek, o chorobach epitopów, a zakres autoantygenów rozpoznawa-
swoistych. autoantygen nych przez autoreaktywne limfocyty T wykazuje nie-
powszechnie w ustroju, wówczas zmiany chorobowe 20.3 .3.1.3).
choroby autoimmunizacyjne
swoiste
i
np. choroba Hashimoto np. pierwotna
choroba Gravesa zapalenie jelita grubego
Sjogrena
choroba Addisona zapalenie
cukrzyca typu I twardzina
rumieniowaty
Ryc. 20.2. swoiste i stwardnienie rozsiane

dowe choroby autoimmunizacyjne
Tabela 20.1. Niektóre choroby autoimmunizacyjne oraz choroby, w których zjawiska autoimmunizacyjne (oznaczone i zidentyfikowane w nich autoantygeny w
m
Choroba
Bielactwo
Celiakia (choroba
Umiejscowienie procesu Wybrane podstawowe objawy
chorobowego
skóra
pokarmowy (jelita)
ogniska w skórze pozbawione
pigmentu, przedwczesne siwienie
biegunka, bóle brzucha, zaburzenia

Wybrane zidentyfikowane
autoantygeny
antygen melanocytarny MART-1 ,
tyrozynaza, lamina A
transglutaminaza tkankowa
immunologiczne
mechanizmy rozwoju choroby
niszczenie melanocytów przez limfocyty T
niszczenie kosmków jelitowych

-
l '0
(l)"
trzewna)* zmiany skórne indukowane przez ii;·

@"
Choroba Addisona kora nadnerczy kory nadnerczy, 21-hydroksylaza, cytochrom P 450scc niszczenie komórek kory nadnerczy przez (l)
(side chain cleavage) oraz autoreaktywne C:
zmniejszenie masy bóle limfocyty T

o
§"
brzucha :3
C:
Choroba Gravesa tarczyca tarczycy, wytrzeszcz receptor dla tyreotropiny (TSH), receptor pobudzanie receptora dla TSH przez ::i
;::;·
oczu, zmiany skórne okolicy goleni dla IGF-1 (l)
()
Choroba Hashimoto tarczyca tarczycy tyreoglobulina, peroksydaza tarczycowa niszczenie tyreocytów przez limfocyty T, ::i·
CD
Cukrzyca typu I trzustka utrata masy nadmierne antygeny komórek p wysp Langerhansa niszczenie komórek p wysp Langerhansa
pragnienie, bardzo (GAD, p69), insulina przez limfocyty T,
oddawanie moczu,
reumatyczna stawy, serce, zapalenie stawów, uszkodzenie miozyny, tropomiozyna, uszkodzenie stawów i serca przez
nerwowy zastawek serca, zapalenie cytokeratyna 8, gangliozydy, receptory i autoreaktywne
sercowego, objawy neurologiczne dopaminergiczne limfocyty T
skóra, stawy zmiany skórne, LL-37, hnRNP-Al, keratyna 13 zmiany w skórze (akantoza, parakeratoza)
zapalenie stawów indukowane przez autoreaktywne
limfocyty T oraz nadmierne wytwarzanie
IL-1 7 przez limfocyty Th 17
plackowate skóra utrata trichohialina, 2 niszczenie mieszków przez
z limfocyty T
komórki megaloblastyczna, czynnik receptor dla lub blokowanie
zaburzenia neurologiczne gastryny, pepsynogen, H+K~ ATPaza witaminy B 12 przez
Nieswoiste zapalenia pokarmowy krwawe biegunki, bóle brzucha, utrata tropomiozyna 5, kalretikulina, uszkodzenie jelita przez
jelit masy glikoproteina 2 (GP2) zapalenie, przez
zapalenie jelita cytokiny wydzielane przez limfocyty
grubego oraz choroba Thl 7 (IL-17, IL-21)
Crohna)
synapsy nerwowo- szkieletowych receptor dla acetylocholiny blokowanie przekazywania
(miastenia) w synapsie oraz
indukowanie jej uszkodzenia przez
skóra oraz owrzodzenia skóry desmogleina 3, pemhaksyna (receptor niszczenie struktury naskórka i
i cholinergiczny) wielowarstwowego przez
Pierwotna krew krwawienia glikoproteiny Ilb/Illa oraz Th/IX indukowane

zniszczenie krwi przez
immunologiczna
Pierwotna uogólnione uszkodzenie przewodów przez
mitochondrialnej (acylotransferaza autoreaktywne limfocyty T,
dihydrolipoamidowa) przeciwmitochondrialnych
Reumatoidalne zapalenie stawy zapalenie drobnych stawów kolagen typu II, glikoproteina niszczenie stawów przez autoreaktywne
stawów (RZS) i stóp, potem stawów, gp39, gp130RAP 5 , cytrulinowane limfocyty T,
skrobiawica
Stwardnienie rozsiane zmiany neurologiczne, antygeny mielinowej (MBP, PLP, niszczenie mielinowych przez
(SM) nerwowy od MOG), aB-krystalina limfocyty T,
widzenia lub równowagi
rumieniowaty skóra, nerek, pancytopenia, dwuniciowy DNA, antygen kompleksów immunolo-
(SLE) i surowicze, stawy, zmiany skórne (charakterystyczny rybonukleoproteinowy RNP, gicznych w tkankach, ich
nerki, „motyl" na twarzy), w jamie rybonukleoproteiny Ro i La, histony, uszkodzenie, uwalnianie z neutrofilów
nerwowy, krwinki i worku osierdziowym, p53, Clq komórkowego
zaburzenia neurologiczne, bóle
stawów
Twardzina skóra, surowicze zmiany skórne fibrylaryna, nadmierne wytwarzanie kolagenu
z nadmiernego wytwarzania (snoRP), PDGFR, centromerów, indukowane przez
I\.)
kolagenu, objaw Reynauda, polimeraza II RNA
z .......
Goodpasture'a nerki, zapalenie nerek, kolagen typu IV uszkodzenie podstawnej Q
krwotoki z nerkowych i o
indukowane przez
o
Guillaina- obwodowy gangliozydy GM 1/GD 1b/asialo-GM 1 niszczenie ne1wów obwodowych przez ())
C:
Barrego nerwowy przeczulica, mrowienia, oraz GQlb/GTla, i autoreaktywne o
nerwów mielinowe limfocytyT §"
:3
obwodowych C:
::J
Sjogrena oczu, w jamie ustnej rybonukleoproteiny Ro i La, centromery, niszczenie oraz ;::;·
())
mitochondrialne, anhydraza przez autoreaktywne limfocyty ()
T, ::J"
(1)
receptorów muskarynowych ()
N
stawy ograniczenie w stawach domena agrekanu (CSPCP), CD74 niszczenie stawów przez autoreaktywne o
zapalenie stawów oraz niezmienny MHC limfocyty T oraz komórki NK, m·
::x_-
(ZZSK) -biodrowych, zapalenie stawów klasy II), SNFRK, EEF2K oraz MAST4 wytwarzanie IL-17 ())
Skróty: CSPCP- cartilage-specific proteoglycan core protein, EEF2K- eukaryotic elongation factor 2 kinase, GAD - glutamic acid decarboxylase, hnRNP-Al - heterogeneous nuclear ribonucleoprotein-Al ,
IGF-1 - insulin-like growth factor 1, MAST4 - microt:ubule-associated serine/threonine-protein kinase 4, MBP - myelin basie protein, MOG - myelin oligodendrocyte glycoprotein, PDGFR - platelet-derived w
growth factor receptor, PLP - proteolipid protein, SNFRK - SNF related kinase. m
(Jl
366 I 20. Zjawiska autoimmunizacyjne
20.1.2. ze na mechanizmy i to one poprzez wydzielane chemokiny

efektorowe limfocyty Thl .
Z kolei w chorobach powodowanych przez auto-
tu choroby, w których fazie efekto- w pobudzaniu limfocytów B
rowej mechanizmy odpowiedzi komór- do ich wytwarzania limfocyty Th2.
kowej lub odpowiedzi humoralnej (ryc. 20.3), przy nie z autoantygenem do:
czym oba te mechanizmy wzajemnie uzu- opsonizacji antygenów/komórek przez autoprze-
i komórkowej
komórek w chorobach o etiologii komór- od fagocytozy lub zabicia
kowej przypisuje limfocytom pomocniczym Thl komórki z (np. w pierwot-
oraz Thl 7, za odpowiedzialnej immunologicznej),
ne limfocyty T cytotoksyczne, neutrofile z antygenami
czy makrofagi oraz wydzielane przez nie cytokiny. podstawnej , aktywacji
W ostatnich latach uwagi roli lim- neutrofilów i makrofagów, co prowadzi do znisz-
focytów Thl 7 IL-17. czenia tkanki (np. w zespole Goodpasture'a),
IL-17 w surowicy wykryto u chorych z toczniem ru- z receptorami i ich
mieniowatym (SLE), zablokowania lub pobudzania (np., odpowiednio
paleniem jelita grubego i Crohna, natomiast w czy chorobie Gravesa,
tej cytokiny w naciekach limfocytarnych ryc. 20.4).
zaobserwowano u chorych na reumatoidalne zapa- Co patogenne
lenie stawów (RZS), SLE i stwardnienie obecne w organizmie wiele lat przed pojawieniem
rozsiane (SM). IL-17 sta- pierwszych objawów choroby autoimmunizacyjnej .
z obecnie stosowanych strategii leczenia Na skierowane przeciwko cy-
niektórych chorób autoimmunizacyjnych. Badania trulinowanym (anti-citrullinated protein an-
kinetyki migracji populacji limfocytów do tibodies - ACPA) wykrywane w surowicy 4
ognisk chorobowych w OUN limfocyty lata przed pojawieniem pierwszych objawów RZS.
Thl 7 tam limfocyty Thl Czasem pojawienie wyprzedza
Autoimmunizacja
Przewaga efektorowych mechanizmów komórkowych: Przewaga efektorowych mechanizmów humoralnych:
choroba Hashimoto (niszczenie tyreocytów) z komórkami

naskórka i powstanie
cukrzyca typu I (niszczenie komórek
receptora acetylocholinowego)
stwardnienie rozsiane (niszczenie mielinowej)
choroba Gravesa nadmiernie
plackowate (niszczenie mieszków
bielactwo (niszczenie melanocytów) autohemolityczna

do lizy krwinek czerwonych)
rumieniowaty w tkankach
kompleksy i autoantygenów
zapalenia)
Ryc. 20.3. chorób autoimmunizacyjnych ze na mechanizmy efektorowe

20.1. Choroby autoimmunizacyjne 367
B
przysadka
TSH
t
hormony
tarczycy
motoryczna
komórki
TARCZYCY
Ryc. 20.4. w patogenezie chorób autoimmunizacyjnych: w (A) i chorobie Gravesa (B)
o wiele lat zaistnienie klinicznych objawów procesu netycznie uwarnnkowany niedobór do-
chorobowego o komórkowym: tak dzieje nasila proces gromadzenia kompleksów
na w cukrzycy typu I, w której immunologicznych w tkankach. kom-
skierowane przeciwko licznym antygenom komórek pleksy kwasy nukleinowe
wysp trzustkowych znaczenie diagnostyczne. z nekrotycznych i apoptotycznych komórek
Podobne znaczenie skierowane wychwytywane przez komórki den-
przeciwko tyreoglobulinie czy mikrosomom tarczycy drytyczne czy makrofagi, internalizowane i
w autoimmunizacyjnym zapaleniu tego przez endosomalne receptory Toll-podobne (TLR7
Czasem nadmierne wytwarzanie i 9) lub cytoplazmatyczne (STING - stimula-
oraz uwalnianie antygenów z ko- tor of interferon genes), które wytwarza-
mórek prowadzi do we nie IFN-a i/lub IFN-~. Cytokiny te podstawowe
krwi kompleksów immunologicznych. Kompleksy znaczenie w patofizjologii SLE i wielu innych cho-
te rozpoznawane przez naturalne rób 20.3.3.1.2.1). Dodatkowo, przebieg
klasy IgM (tzw. czynnik reumatoidalny), które ak- choroby zaostrza wskutek nadmiernej aktywacji
kompleksy neutrofilów i z uwalniania
przez receptory dla (CRI) ków komórkowych (a autoantygenów cha-
obecne na erytrocytach, transportowane do rakterystycznych dla SLE).
i i tam eliminowane przez makrofagi.
którykolwiek etap tego procesu zawiedzie lub liczba u chorych na SLE skierowa-
kompleksów jest zbyt wówczas ne przeciwko dwuniciowemu DNA transportowane
do ich w tkankach. W SLE przez zdrowych komórek i do ich
Tam one w z genomowym DNA,
(ryc. 20.5) kompleksy immunologiczne
procesy naprawy DNA, a nawet bezpo-
w skórze i np. w ner- do jego uszkodzenia. Zjawisko to nie-
kach, do rozwoju zapalenia i zniszczenia wielkie, ale obserwowalne ryzyka rozwoju nowo-
u wielu chorych na SLE ge- tworów u chorych na SLE.
apoptoza
FIZJOLOG IA RUM IENIOWATY
kom pleksy
defekt
naturalnych apoptotycznych
i chromatyny
plazmacytoidalna
+ CD32 komórka
()0000.p I dendrytyczna
limfocyt B IL-6(+)
BCR TLR TLR B •
IFN-a
makrofagi BAFF, APRIL ( +)
wytwarzanie wytwarzanie IFN-o i IFN-13
l klas
aktywacja limfocytów Th,
migracja do skóry,
\
aktywacja zapalenia
EFEKTYWNE
kompleksów immunologicznych
w tkankach i stan zapalny
Ryc. 20.5. Przypuszczalny patomechanizm rozwoju tocznia rumieniowatego w TLR - receptor Toll-
-podobny; BCR - receptor limfocytów B; STING - stimulator of interferon genes
20.2. MECHANIZMY 20.2.1. Indukcja tolerancji centralnej

NA ANTYGENY
Pierwszy i najbardziej radykalny etap w eliminacji
Istnieje wiele mechanizmów toleran- autoreaktywnych limfocytów T podczas
na antygeny. Najogólniej mechanizmy te ich dojrzewania w grasicy. Podczas delecji w proce-
na centralne ( w central- sie apoptozy limfocyty T, które
nych limfatycznych) oraz obwodowe. z powinowactwem z autoanty-
To, czy dany antygen indukuje immu- genami prezentowanymi we
czy od wielu czynni- MHC przez komórki rdzenia grasicy
ków. Rozwój tolerancji obserwuje gdy do kontak- i w nim komórki dendrytyczne (pod-
tu z danym antygenem dochodzi w 7.1.2). Repertuar peptydów, które w rdzeniu
kiedy jest jeszcze grasicy w selekcji negatywnej tymocy-
Ponadto, tolerancji tów, jest ogromny funkcji dwóch regulato-
danego antygenu w organizmie, wprowadzenie do or- rów transkrypcji - AIRE oraz FEZF2
ganizmu przez przewód pokarmowy, brak kostymu- 7.1.2.1.2). To, czy dany tymocyt zginie podczas
lacji i prezentacja tego antygenu przez lub selekcji negatywnej , nie tylko od tego, czy
nieaktywowane komórki dendrytyczne. rozpoznawany przez jego TCR peptyd jest obecny
20.2. Mechanizmy na antygeny 369
w grasicy, lecz od prezentowanego pep- komórki antygen, czy wynika po

tydu. Gdy ekspresja danego peptydu jest niewielka, prostu z apoptotycznej komórki w rezultacie
szansa na to, swoisty wobec niego jej aktywacji (activation-induced cell death - AICD,
tymocyt i dotrze do obwodowych na- 6.1.5 i 12.2). Limfocyty T
limfatycznych. FAS, ich aktywacja przez anty-
Rola AIRE wykracza poza indukowanie ekspresji tkankowo gen oraz IL-2 indukuje w tych komórek eks-
specyficznych na potrzeby negatywnej selekcji tymocy- FASL. Interakcja FASL z receptorem FAS pro-
tów. AIRE na wydzielanie chemokin do wadzi do apoptozy komórki.
rdzenia grasicy komórki dendrytyczne, reguluje
i komórek rdzenia grasicy, a jest 20.2.2.2. Sekwestracja antygenu
do rozwoju grasiczych limfocytów T regulatorowych
w rozwoju tolerancji odgrywa do-
(tTreg).
danego autoantygenu. on nie
w szpiku autoreaktywne limfocyty do krwi, jest oddzielony od niej szczelnym
B delecji, chyba w wyniku reda- Takie zjawisko nazywamy sekwestra-
gowania receptorów swoich BCR i dotyczy ono tzw. miejsc uprzywi-
3.3). lejowanych immunologicznie, jak komora przednia
oka, jajnik, mózg czy barier
20.2.1.1. Zaburzenia mechanizmów tolerancji anatomicznych w rozwoju tolerancji nie
centralnej znaczny, ich nie jest tak
Powodzenie selekcji negatywnej w grasicy od jak dawniej
wielu czynników. Do zaburzenia tolerancji centralnej Tak zwana sekwestracja molekularna
i braku eliminacji autoreaktywnych limfocytów T jest z istnieniem w autoantygenach epitopów (deter-
innymi na skutek: minant) bardziej i mniej immunogennych. W trakcie
zmian strukturalnych w grasicy rozpoznawania autoantygenów w grasicy tylko te
fizyczny kontakt tymocytów z komórkami prezen- pierwsze epitopy efektywnie prezen-
autoantygen, proces dele- towane limfocytom T, do
cji autoreaktywnych limfocytów T, jak ich eliminacji. natomiast i z gra-
indukowania autoantygenowo swoistych limfocy- sicy limfocyty T epitopy mniej imnm-
tów Treg, nogenne (ukryte) (ryc. 20.6A). w
ekspresji autoantygenu - niewiel- tkance rozwija zapalenie, np. w za-
ka ekspresja autoantygenu w grasicy zmniejsza wirusowego, to miej-
rozpoznania go przez tymo- scowo cytokiny takie, jak IFN-y i TNF-a.
cyty, one MHC, kostymu-
powstania autoan- a proteaz, czego wyni-
tygenem ekspresji w grasicy i na ob- kiem jest efektywna prezentacja i „uwidocznienie"
wodzie. tak zwanych epitopów ukrytych i aktywacja limfo-
cytów T zdolnych do ich rozpoznania. to zapo-
proces autoimmunizacji (ryc. 20.6B).
20.2.2. Tolerancja obwodowa
To, i szpik autoreaktywne lim- 20.2.2.3. Anergia limfocytów
focyty, jest nieuniknione. Jednak na obwodzie wiele Aktywacja dziewiczego limfocytu T z prze-
mechanizmów ze w celu zapewnie- kazaniem mu dwóch przez receptor TCR
nia tolerancji na antygeny. Ich zadaniem jest i CD28 . Oba dostarczane przez
przede wszystkim niedopuszczenie do aktywacji au- profesjonal-
toreaktywnych limfocytów T i/lub B w obwodowych nych komórek antygen, do
limfatycznych. efektywnej aktywacji limfocytów dziewiczych.
limfocyt dziewiczy stymulowany jest tylko za po-
20.2.2.1. Delecja klonalna TCR, wejdzie w stan anergii. Stan ten,
Delecja klonalna prowadzi do eliminacji danego klo- zmniejszeniem ekspresji TCR,
nu aktywowanych limfocytów. Nie jest do ja- wytwarzania IL-2 i proliferacji w odpowiedzi na an-
sne, czy zjawisko to jest tygen, wiele stopni nasilenia, a nawet pro-
limfocytu ze specjalnym, tolerogennym rodzajem do komórki.
wirus
A GRASICA , ,. •
limfocyt
B +indukcja
;:: 7 '(
( \, epitop IFN-y
+
u
( c::::::::::J ) autoantygen
ginie
limfocyt ujawnienie epitopu
limfocyt
,, ukrytego"
epitop
epitop
l
,.ukryty"
-----,,,c-- ~ autoantygen
epitop epitop
bukryty"
----;==;:;-----) z autoantygenem
C
reakcja
Ryc. 20.6. Model sekwestracji anatomicznej (A) i molekularnej (B) oraz przypuszczalny (na wirusowych) na
sekwestracji molekularnej
Do anergii danego klonu limfocytów dojdzie rów- W wypadku limfocytów B mechani-

wówczas, gdy aktywowane zmem w ryzach komórki o potencjale
nazywane punktami kontrolnymi autoreaktywnym jest anergia, uzyskiwana i utrzymy-
(immune checkpoints). Ekspresja wana poprzez BCR autoantygenem
pod przy braku pomocy ze strony limfocytów T CD4+ lub
aktywacji limfocytów T. CTLA-4 (CD152) konku- aktywacji TLR. Komórki te
ruje o ligand (CDS0/86) z nie dla procesu tolerancji, one
CD28 i tym samym hamuje dziewiczych czas w organizmie, a ich stan anergii jest w od-
limfocytów T w obwodowych limfatycz- wracalny. Ostatnio interakcji
nych. Z kolei pobudzenie PD-1 hamu- PD-1- PD-Ll /PD-L2 w hamowaniu funkcji autoreak-
je efektorowych limfocytów T w tkankach tywnych limfocytów B.
i prowadzi do zjawiska zwanego ich
a nawet do ich dostarczany przez 20.2.2.4. Tolerogenne komórki obwodowych
PD-I wydaje zapobie- Iimfatycznych
aktywacji limfocytów autoreaktywnych, od- Wiele danych wskazuje na to,
grywa bowiem w blokowaniu chro- komórki dendrytyczne
nicznej aktywacji limfocytów w odpowiedzi na stale wobec antygenów oraz aktywa-
obecny w ustroju autoantygen, uczestniczy w powsta- autoreaktywnych limfocytów T. Rozwojowi tole-
waniu i obwodowych limfocytów T regu- rogennych komórek dendrytycznych sprzyja
latorowych (pTreg), a tolerogennych komórek nie IL-10, IL-27, witaminy A czy ligandów dla re-
dendrytycznych. Oprócz podtrzymywania tolerancji ceptorów AhR (aryl hydrocarbon receptor). Komórki
obwodowej interakcja PD-1 i PD-Ll odgrywa te ligandów dla PD-1
w selekcji limfocytów w grasicy oraz w miejscach (PD-Ll i PD-L2). Zaobserwowano subpo-
uprzywilejowania immunologicznego (PD-Ll ulega pulacja tych komórek, perfory-
ekspresji na na komórkach trofoblastu i ko- ny, uczestniczy w delecji klonalnej autoreaktywnych
mórkach barwnikowych w siatkówce oka). limfocytów T na obwodzie.
O tym, j ak jest rola punktów kontrolnych od- Komórki limfatycznych (fibrobla-
w utrzymaniu tolerancji obwodowej, najlepiej styczne komórki siateczkowe - FRC, komórki
reakcji limfatycznych czy grudkowe komórki
autoimmunizacyjnych u chorych na nowotwory dendrytyczne - FDC)
monoklonalne tych w indukcji tolerancji obwodowej. one wykazy-
czek. U kilkunastu procent osób leczonych an-
AIRE i temu
ty-PD-1 , ponad 20% - anty-CTLA-4 i ponad
oba sne antygeny na obwodzie limfocytom T CD8+, co
autoimmunizacyjne, prowadzi do ich delecji klonalnej.
jelita, i wydzielania
20.2. Mechanizmy na antygeny 371
20.2.2.5. Aktywna supresja - limfocyty regulatorowe
Wydaje limfocytów regulato-

NRP-1
rowych to mechanizm tolerancji
obwodowej autoantygenów. Wiele populacji ko-
grasica
mórkowych wykazuje aktywnego ha-
mowania odpowiedzi immunologicznej skierowanej
obwód
1 przeciwko antygenom 9.2.2).

z nich to: limfocyty T regulatoro-
we (Treg) o fenotypie CD4+CD25+ i ekspresji
autoreaktywny
limfocyt T czynnika transkrypcyjnego FOXP3 oraz limfocyty
efektorowy B regulatorowe (Breg). Grasicze (naturalne) Treg
- tTreg (nTreg) w grasicy z dziewiczych
limfocyt T
T limfocytów T o powinowactwie do autoan-
-8
dziewiczy tygenu. Do ich rozwoju i jest
TGF-~ oraz IL-2. Z kolei na obwodzie,
w limfocyty T CD4+
w obwodowe (indukowal-
TGF-p
IL-35 ne) limfocyty Treg - pTreg (iTreg) (ryc. 20.7).
kwas relinowy Limfocyty Treg immunologicz-
w sposób antygenowo swoisty (do ich
Ryc. 20.7. Powstawanie grasiczych limfocytów T regulatoro- jest rozpoznanie przez ich TCR komplek-
wych (tTreg) w grasicy oraz obwodowych indukowalnych lim- sów MHC klasy 11) za po-
focytów T regulatorowych (pTreg) na obwodzie; T - limfocyt T, licznych mechanizmów
NRP-1 - neuropilina 1, APC - komórka antygeny (ryc. 20.8).
& r indukcja powstania

tolerogennych DCs
.J, cz. MHC

.J, CD80/CD86
l •••
IL-35
limfocyt T
zahamowanie
proliferacji
IL-10
CD25
1/" ,
hamowanie ,/- konkurowanie
~L-2Ra )
j
aktywacji z innymi
limfocytów limfocytami T
• • • perforyna o IL-2
• •granzym A i B
apoptoza
autoreaktywnych
limfocytów T
Ryc. 20.8. Mechanizmy limfocytów T regulatorowych

20.3. CZYNNIKI DO
ZABURZENIA AUTOTOLERANCJI
20.3.1. Czynniki endogenne
0 ~ - .T •
TGF-~
•
•
• IL-35
20.3.1.1. Czynniki genetyczne
czynników genetycznych w genezie danej cho-
roby autoimmunizacyjnej dostrzec, bada-
tak zwane choroby monogenowe. Choroby te
• • • rzadkie, a w nich zaburzenia spowodo-
• • IL-10 wane defektem pojedynczego genu, którego pro-
• dukt uczestniczy w podtrzymywaniu sta-
IL-35 •
•
-~e
nu tolerancji centralnej obwodowej (tab. 20.2).
8 /. W od nielicznych obecnie znanych
l • chorób monogenowych chorób autoimmu-

TGF-n IL-10 nizacyjnych ma wielogenowe. Ostatnie lata
danych
genetycznego chorób autoimmunizacyjnych.
Danych tych przede wszystkim badania
asocjacyjne genomu GWAS (genome-wide as-
sociation studies), którym istnieje
Ryc. 20.9. Mechanizmy limfo-
cytów B regulatorowych
analizowania wielu polimorfizmów pojedyn-
czych nukleotydów (SNP - single nucleotide poly-
morphism), wykrycia osobnikami na
Populacja limfocytów Breg jest jeszcze bardziej poziomie pojedynczych nukleotydów oraz
heterogenna. Komórki Breg im- ich z cechami fenotypowymi. Badania GWAS, cho-
wydzielaniu immuno- unikatowych danych,
cytokin, jak IL-10, IL-35 czy TGF-~. na nowe czynniki ryzyka. W wy-
one limfocytów pTreg, zmniejsza- padku chorób autoimmunizacyjnych wiele produk-
wydzielanie cytokin prozapalnych przez komórki tów genów zidentyfikowanych przez GWAS
dendrytyczne i tym samym po- z
pulacji limfocytów pomocniczych zapalenia, rozpoznawaniem patogenów, ak-
w autoimmunizacji (ryc. 20.9). i funkcjonowaniem kaskady
procesem autofagii, oraz
20.2.2.6. Zaburzenia mechanizmów tolerancji funkcji limfocytów. Tak odkryto, polimorfizm
obwodowej w genów CRl , HSP70, FcyRIIA,
Zmniejszona liczba limfocytów Treg, a szczególnie FcyRIIB czy
zaburzenia tych komórek odnotowa- na SLE. Z kolei niektóre allele
no w cukrzycy typu I, SM, SLE czy IL-1 , IL-lR czy IFN-y obserwuje z
RZS. Z drugiej strony, w nieswoistym zapaleniu jelit u chorych z RZS, a polimorfizm TLR4 i TLR9
obserwuje limfocytów efek- jest z choroby Crohna.
torowych od supresorowego limfocytów wiele polimorfizmów
Treg, co w tych ko- w jednej chorobie. Na
mórkach genu SMAD7, odpowiedzialnego w SLE, oprócz wymienionych czynników,
za hamowanie dostarczanego wykryto polimorfizm innymi w ge-
przez TGF-~. Ponadto populacja Treg nów: TREXJ DNA), co
wykazuje znacznego stopnia - docie- gromadzeniu niezdegradowanego
do ogniska chorobowego pod DNA, IRF5 (czynnik gen dla interferonu)
IL-6 IL-1 7, a pod IL-12 - co za wydzielanie ilo-
- IFN-y, w ten sposób do komórek IFN-a w tej chorobie, IFIHJ (interferon-induced
efektorowych. heli case C domain-containing protein 1) - genu dla
20.3. Czynniki do zaburzenia autotolerancji 373
czynnika szlak IFN-a, co odpowiada szlaki z IL-23, która jest

za komórek na tej cytokiny, czynnikiem rozwój limfocytów Thl 7,
oraz MSTJ na i chemotak- z chorób autoimmunizacyj-
makrofagów. nych. Polimorfizm w genu IL-23R
z jednej strony na rozwój niektórych
20.3.1.1.1. Geny MHC chorób, a z drugiej ryzyko ich
Korelacja genami to innymi z tym, glutamina w po-
MHC a chorób autoimmunizacyjnych zycji 381 prowadzi do utraty funkcji IL-23R, co powo-
pierwszy dowód na istnienie predyspozycji duje zmniejszenie liczby limfocytów Thl 7.
genetycznych w chorobach autoimmunizacyjnych. Istotnym odkryciem ustalenie, klu-
Szczególnie zaobserwowano w wy- czowe znaczenie w rozwoju chorób autoimmuni-
padku genów dla MHC klasy II, co stanowi zacyjnych cytokiny, takie jak IL-1 ~' IL-6 czy
potwierdzenie istotnej roli limfocytów T CD4+ w roz- TNF-a. rozwój zapalenia jest
woju autoimmunizacji. badania, których w mierze od TNF-a, który „podnosi
wyniki w patogenezie niektórych chorób alarm" i na szczycie kaskady, wy-
MHC klasy I. dzielanie cytokin prozapalnych.
Warto jednak niektóre korelacje
genami MHC a cho- 20.3.1.1.3 . Geny
robami autoimmunizacyjnymi tylko w wy- U osób z mutacjami do-

branych populacjach. Oprócz antygenów predyspo- dochodzi do pojawienia chorób
do choroby (tab. 20.2) autoimmunizacyjnych. Ponad 50% osób z deficytem
allele HLA protekcyjne jednej ze zapada na
i ryzyko zachorowania. SLE. Zaobserwowano, ryzyko i naj-
przebieg tocznia jest charakterystyczny dla
20.3.1.1.2. Geny cytokiny grupy chorych, u których wykryto brak
Obecnie wiadomo, mediatorami wielu au- Clq i C4.
toimmunizacyjnych limfocyty Thl 7. Badania gene- Deficyt C 1, C2 czy C4 prowadzi do
tyczne dodatkowego potwierdzenia, wska- ograniczonej aktywacji kaskady gene-
C3b i tym samym utrudnia
Tabela 20.2. istotnych statystycznie korelacji
i usuwanie kompleksów immunologicznych.
HLA a chorobami autoimmunizacyjnymi
Co ciekawe, kompleksy immunologiczne zawiera-
Choroba HLA obce antygeny patogenów kumulowane tyl-
ryzyko*
ko wielu innym mechani-
zapalenie stawów B27 90
zmom dochodzi do ostatecznego patogenu
Reitera B27 36 z organizmu. Natomiast kompleksy immunologicz-
DR4 14 ne czas antygeny
Goodpasteure ' a DR2 16 gospodarza w organizmie i
ldiopatyczna hemochromatoza A3 9 w tkankach, ostatecznie do uszkodzenia
aktywne zapalenie B8 9 danej tkanki.
Choroba Addisona DR3 6
rumieniowaty DR3 6 20.3.1.2.
DR3 7 Fakt, choroby autoimmunizacyjne
B8 4 u kobiet, wskazuje na hormonów
Stwardnienie rozsiane DR2 4 w procesach autoimmunizacji (tab. 20.3,
DR3 10
ryc. 20.l0A i B). Warto mechanizmy
Reumatoidalne zapalenie stawów DR4 4
odpowiedzialne za to zjawisko w znacznym stopniu
Cukrzyca typu I DR4 5
nadal nie poznane.
DR3 4
Choroba Gravesa DR3 4 estrogenu (jak u kobiet w trakcie
Choroba Hashimoto DRl 1 3 typu Thl i wytwarzanie cy-
DRS 3 tokin prozapalnych (IL-1~, IL-6, TNF-a), natomiast
* Wskazuj e ono, na osobnicy z HLA-B27 90-krotnie typu Th2 i wydzielanie cytokin
ryzyko zachorowania na ZZSK osobnicy bez HLA-B27. IL-4, IL-10, TGF-~. Z kolei estrogenu
A kompleksy immunologiczne
komórka ''
plazmatyczna 'II
I
I
'I I
E ----+ I-- p I
I
I
I
I
I
I
dziewiczy
'
''
I
I
I
I
I
I IL-12
I
'
I
I
I
~ p
E p
11
---- ----------
T p
Ryc. 20.10. hormonów na procesy chorobowe w toczniu rumieniowatym (A) oraz reumatoidalnym
zapaleniu stawów (B); pDC - plazmocytoidalna komórka dendrytyczna, mDC - mieloidalna komórka dendrytyczna, E - estrogen,
P - progesteron
(jak u kobiet w okresie menopauzy) wy- mórkowej , natomiast nasilenie objawów chorób
dzielanie cytokin prozapalnych. Z kolei progesteron z
wywiera na immuno- Wydzielana w w trakcie i kar-
supresyjne poprzez hamowanie wytwarzania IFN-a mienia prolaktyna stymuluje lim-
oraz IFN-y, hamowanie makrofagów, focytów, wytwarzanie cytokin typu Thl oraz promuje
zmniejszenie na ich powierzchni ekspresji TLR oraz typu komórkowego.
CD80 i CD86. W androgenów na odporno-
ku z tym w trakcie obserwuje nie jest jednoznaczny. Wydaje hor-
objawów chorób autoimmunizacyjnych, mony te przed niektó-
w których mechanizmy odpowiedzi ko- rych chorób autoimmunizacyjnych.
Tabela 20.3. na wybrane choroby bakteryjne i wirusowe, szeroko rozpo-

autoimmunizacyjne oraz choroby, w których wszechnione u naszych przodków, obecnie do
zjawiska autoimmunizacyjne w od
Zaobserwowano przebieg
Choroba SM u chorych z
K:M* Obserwacje te do rozszerzenia tak
Choroba Hashimoto _____ 10: 1 zwanej hipotezy higieny, w kontek-
Tocze11 rumieniowaty _____ 9: l chorób alergicznych, na zjawiska autoimmuni-
Sjogrena __________ 9: 1
zacyjne. ona, na podobnej zasadzie jak
Choroba Gravesa _ _ _ _ _ _ _ _ _ 7: l
w alergiach, wzrost na choroby autoim-
Twardzina _ _ _ _ _ 3: 1
munizacyjne z tego, odporno-
Reumatoidalne zapalenie stawów _ _ _ _ _ 3: l
ma coraz rzadszy kontakt z wieloma drobno-
Stwardnienie rozsiane _________ 2: l
________ 2: l
ustrojami, które w równo-
Bielactwo _ _ _ _ _ _ _ _ _ 1,5:1 wagi populacjami limfocytów.
plackowate _______ 1,5:l Zaobserwowano do rozwoju wielu chorób
_______ 1,5:1 autoimmunizacyjnych dochodzi w wyniku przebytej
reumatyczna 1,5: l infekcji wirusowej, bakteryjnej czy
Pierwotna immunologiczna l: l (dzieci) (tab. 20.4). Co infekcje te
1,5: l ( z okresowego pogorszenia przebie-
Cukrzyca typu I _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 1: l gu choroby.
1: 1
1: l Tabela 20.4. patogenów, które do
zapalenie jelita grubego oraz l :l rozwoju nasilenia objawów chorób autoimmunizacyjnych
choroba Crohna
Goodpasture'a _ _ _ _ _ _ _ 1:1,5 Patogen Choroba autoimmunizacyjna
Guillaina-Barrego l: 1,5 Wirus Epsteina- Barr SLE, Guillaina- Barrego,
zapalenie stawów l :2- 1:3 (EBV) RZS, Sjogrena,
zachorowa11 u kobiet i SM, choroba
Gravesa
Wirus cytomegalii (CMV) SLE, Guillaina- Barrego,
20.3.2. Czynniki egzogenne cukrzyca typu I
Wirus WZW typu C choroba Crohna,
Badania epidemiologiczne prowadzone (HCV)
monozygotycznych jednoznacznie Ludzkie endogenne SM
predyspozycje genetyczne nie do retrowirusy (HERV)
patomechanizmu chorób autoimmuniza- Wirus opryszczki typu l Guillaina- Barrego,
cyjnych. choroby (HSV-1)
Wirus ospy wietrznej pierwotna
u jednego z w sytuacji gdy drugie z
(VZV) immunologiczna
cierpi na (
Wirus odry SM
ne jako 50%
Syncytialny wirus pierwotna
(hlszczyca, choroba Crohna) lub nawet 70% (ZZSK). oddechowy (RSV) immunologiczna, choroba
Jednak dla chorób autoimmunizacyjnych Gravesa
(np. SM, SLE, zapalnie jelita grubego, Wirus cukrzyca typu I
cukrzyca typu I) nie prze- Wirus Coxsackie cukrzyca typu I
kracza 40%. Ogólnie czynniki Streptococcus gr. A reumatyczna,
we niejednokrotnie o tym, czy
zachoruje na Campylobacter j ejuni Guillaina- Barrego, ZZSK
Yersinia enterocolitica choroba Gravesa
20.3.2.1. Infekcje wirusowe, bakteryjne, Klebsiella pneumoniae ZZSK
W ostatnich latach do zna- Mycoplasma spp. RZS, choroba Crohna
wzrostu na choroby autoim- Helicobacter pylori pierwotna
munizacyjne, szczególnie w krajach immunologiczna
Za ochronnych, antybiotykoterapii Trypanosoma cruzi zapalenie sercowego
i stale standardów higieny pewne infekcje w przebiegu choroby Chagasa
Tabela 20.5. chorób autoimmunizacyjnych w których sugernje

a rozwojem autoimmunizacji od zjawiska mimikry molekularnej
Choroba u Czynnik antygen Antygen rozpoznawany u

reumatyczna Streptococcus gr. A, antygen MS miozyna w sercowego
Guillaina- Barrego Campylobacter j ejuni, lipopolisacharydy gangliozydy obwodowego nerwowego
SLE wirns Epsteina- Barr, EBNAl rybonukleoproteina Ro w wielu tkanek
Choroba Gravesa Yersinia enterocolitica, Omp receptor dla TSH w tarczycy
ZZSK Klebsiella pneumoniae, nitrogenaza, pullulanaza HLA-B27 w tkanki
SM wirns Epsteina- Barr, EBNAl zasadowe mieliny w
nerwowym
opisano mechanizmy, za których ekspresji pod takich czyn-

drobnoustroje i autoimmu- ników odpowiedzialnych za zwalczanie infekcji,
u podatnych osobników. jak miejscowe niedotlenienie tkanek czy
wzrost reaktywnych form tlenu. HSP bak-
20.3.2.1.1. Mimikra molekularna terii i niewiele jest
Zapalenie i nasilona prezentacja antygenów pocho- w z tym, liczne infekcje bakteryjne, uczu-
dzenia bakteryjnego lub wimsowego w przebiegu in- gospodarza na swoje HSP, prowa-
fekcji do mechanizmów do wzrostu ekspresji jego HSP. W efek-
tolerancji obwodowej. wimsem lub bakte- cie to do odpowiedzi immunologicz-
epitopy do nej przeciwko komórkom gospodarza HSP
antygenów gospodarza do aktywacji na swojej powierzchni.
limfocytów autoreaktywnych i rozwoju odpowiedzi
na antygeny. Zidentyfikowano wiele sekwen- 20.3.2.1.2. Indukcja zapalenia i aktywacja komórek
cji aminokwasowych w antygenów pocho- antygen
dzenia bakteryjnego lub wimsowego, które po rozpo-
znaniu przez limfocyty T lub 20.3.2.1.2.1. Synteza cytokin
za zjawisko mimikry molekularnej W przebiegu infekcji, w wyniku rozpoznania

(ryc. 20.11). jednak w niewielu steczek PAMP drobnoustrojów 14.1 ),
schorzeniach dochodzi do stymulacji receptorów TLR, aktywacji
zjawiska mimikry molekularnej w indukcji choroby i dojrzewania komórek antygen, wy-
autoimmunizacyjnej (tab. 20.5). twarzania cytokin prozapalnych i eliminacji patogenu
zjawisko mimikry molekularnej , trze- z ustroju. Infekcje w ten sposób
ba o roli HSP. one do zainicjowania lub nasilenia pro-
cesu zapalnego oraz aktywacji limfocytów autoreak-
tywnych.
sekwencja pochodzenie peptydu
Obecnie wytwarzanie
miozyna w sercowym cytokin przez limfocyty Thl lub Thl 7 oraz cytokin
antygen MS Streptococcus gr. A limfocytów w kiemnku
tych subpopulacji jest istotnym czynnikiem sprzy-
DAFG G YS TSHR chorób autoimmunizacyjnych
DALG NVT Omp Yersinia enterocolitica (ryc. 20.12). Fakt ten wykorzystuje
terapie odpowiednich cytokin,
KAQTDRED L HLA-B27 innymi IL-6, IL-12, IL-17 czy IL-23.
SRQTDREDE nitrogenaza Ktebsiella pneumoniae Z kolei w wypadku SLE, przede wszystkim we
wczesnym stadium rozwoju, zaobserwowano
zasadowe mieliny OU N IFN-a. O ile mobilizacja odporno-
VVHFF KNI V
VYHFV K KH V antygen EBNA1 wirusa EBV przez IFN-a w odpowiedzi na
jest zjawiskiem jak najbardziej korzystnym, o tyle
Ryc. 20.11. mimikry molekularnej patogena- w wypadku SLE stanowi czynnik od-
mi a niektórymi autoantygenami powiedzialny za zmiany chorobowe. Do aktywacji
i aktywacji zapalenia. O istotnej roli IFN-a w SLE

makrofag komórka dendrytyczna wyniki jednej z prób klinicznych, w której
po jednorazowym podaniu chorym
@ przeciwko tej cytokinie stwierdzono

obok poprawy stanu klinicznego zmniejszenie eks-
presji licznych genów dla czynników
z takich jak
IL-12 ,,_ IL-2 GM-CSF, TNF-a, IL-10, IL-1~ i czynnika aktywu-
limfocyty B (BAFF). W SLE,
0 , ...
IFN-
ze IFN-a, obserwuje
IFN-a, to znaczy
tak
szenie ekspresji ponad 100 genów, których transkryp-

cja jest indukowana przez W
·- - 0
I
I
ocena prolifu ekspresji genów
zapalenie IL-17 I
I dziem do monitorowania nasilenia tej choroby.
I
I
I
20.3.2.1.2.2. Autoimmunizacja w niszczenia
i ..- --
.._,@
_,/ ~akrofag
:
tkanek
W trakcie infekcji wydzielanie cytokin oraz rozwój
zapalenia do zniszczenia tkanek
0 IL-6
zapalenie
procesem chorobowym. W
dów dla receptorów TLR

dochodzi do
uwolnienia autoantygenów oraz endogennych ligan-
jako
DAMP (damage-associated molecular patterns ).
Ryc. 20.12. Indukcja zapalenia w przebiegu infekcji
steczki DAMP, podobnie do PAMP,
syntezie cytokin z receptorami TLR, okre-
i
do aktywacji i dojrzewania komórek
kaskady IFN-a i wydzielania niezwykle antygen (tab. 20.6). W wyniku aktywacji komórki
tej cytokiny do krwi dochodzi w wyniku stymulacji antygen autoanty-
TLR obecnych w plazma- geny z i zniszczonych
cytoidalnych komórkach dendrytycznych. Zwraca tkanek. Proces ten prowadzi w konsekwencji do ak-
tu szczególnie IFN-a na limfocyty B, tywacji autoreaktywnych limfocytów T.
w których dochodzi pod tej cytokiny do U myszy wykazano, OUN przez nie-
progu aktywacji BCR. Wykazano które wirusy do procesów autoimmu-
stymulacja przez TLR w IFN-a niejako nizacyjnych, podczas których dochodzi do niszczenia
„wzmacnia" z BCR, na mielinowych. W pierwszej fazie, nieswoistej
limfocytów B o powinowactwie do autoanty- antygenowo, dochodzi do niszczenia mieliny „przy
genu (a takich, które negatywnej okazji" walki z wirusem, natomiast w drugiej , antyge-
selekcji), wytwarzania kolejnych nowo swoistej, autoreaktywne limfocy-
tworzenia nowych kompleksów immunologicznych ty, które odpowiedzialne za dalszy rozwój choroby.
Tabela 20.6. Niektóre endogenne ligandy receptorów Toll-podobnych
Receptor Toli-podobny Niektóre endogenne ligandy

TLRl defensyna ~3, fragmenty kwasu hialuronowego
TLR2 HSP60, HSP70, Gp96, HMGBl , antyfosfolipidowe
TLR3 mRNA
TLR4 HMGB 1, fibrynogen, tenascyna C, A surfaktantu, HSP60, HSP70, laktoferyna, utlenowane
LDL, nasycone kwasy
TLR7 antyfosfolipidowe, ssRNA
TLRS antyfosfolipidowe, ssRNA
TLR9 kompleksy lg- chromatyna, dsDNA
U osoby zdrowej wolne kwasy nukleinowe de- i reakcji przeciw epitopom obec-
gradowane w surowicy przez nukleazy. W niektórych nym w desmogleinie 1 w skórze. Wy-
sytuacjach antygeny z kwasami nukleino- twarzaniu przeciw desmogleinie 1
wymi z i zniszczonych towarzyszy pojawienie w skórze.
komórek nie jednak eliminowane. Kwa-
sy nukleinowe, w kompleksach z 20.3.2.1.4. Poliklonalna aktywacja limfocytów Ti B przez
mi, chronione przed i do superantygeny
aktywacji limfocytów B i komórek dendrytycznych. Bakterie i wirusy jako poliklonal-

Wykazano, kompleksy te rozpoznawane przez ne aktywatory proliferacji limfocytów. W wypadku
FcyRIIA na powierzchni plazmacytoidalnych komó- limfocytów T superanty-
rek dendrytycznych lub BCR w wypadku limfocytów geny bakteryjne, na niektóre pacior-
B. Po dostaniu kompleksów do docho- kowców M) czy gronkowców (enterotoksy-
dzi do ich z TLR7 ny) 5.7.2), które
i TLR9, aktywacji komórek (ryc. 20.5) i wytwarzania limfocytów T dziewiczych!)
cytokin (IL-lp, IL-6, IL-12 czy TNF-a). Zapalenie w swoim receptorze dany vp, a nich
prowadzi do zniszczenia tkanek, uwalniania no- limfocyty T autoreaktywne. Superantygeny
wych autoantygenów i podo pogorszenia choroby, nie
wstawania nowych kompleksów, co tworzy wydaje jednak,
chorobowe w SLE. nie danego schorzenia de novo. W wypadku limfocy-
tów B aktywatorów poliklonalnych
20.3.2.1.3. Rozprzestrzenianie epitopów innymi gronkowcowe A, LPS, wirus
Chorobom autoimmunizacyjnym towarzyszy Epsteina- Barr, wirus opryszczki, HIV, a pier-
zjawisko opisane jako „rozprzestrzenianie epito- wotniak Trypanosoma cruzi. Niektórzy badacze po-
pów. W przebiegu zapalenia dochodzi do uszkodze- poliklonalna aktywacja limfocytów B
nia tkanek, a dodatkowo, lokalne wielu przez EBV w patogenezie SLE.
cytokin sprzyja zarówno prezentacji antygenów, jak
i odpowiedzi na nie. W prezentowanych an- 20.3.2.2. Urazy
tygenów epitopy ale Do procesu autoimmunizacji fi-
epitopy „ukryte", sekwestracji moleku- zyczny uraz lub tkanki.
larnej. Wraz z uszkodzeniem tkanki h1taj zapalenie naczyniowej
do ujawniania kolejnych „ukrytych" oka, które pojawia w urazu
epitopów i do aktywacji kolejnych autoreaktywnych mechanicznego jednego oka. Jest to
limfocytów. W ten sposób na jeden epitop rany oka, które w skrajnych przypadkach
bywa rozszerzona na wiele epitopów tego samego an- do utraty wzroku. Fizjologicznie
tygenu ( „rozprzestrzenianie antygeny ocznej nie z
epitopów") lub nowe anty- (tzw. sekwestracja anatomiczna
geny „rozprzestrzenianie antygenu). W wyniku urazu dochodzi do ich wyeks-
epitopów"). W chorobach autoimmunizacyjnych za- ponowania, co inicjuje zapalenie i rozpoczyna pro-
kres autoreaktywnych limfocytów T wykazuje ces autoimmunizacji. W konsekwencji dochodzi do
Wykazano, nowych lim- nacieków komórkowych w obydwu ocznych
focytów autoreaktywnych koreluje z zaostrze- (ziarniniakowe zapalenie oczu), a we krwi
niem procesu chorobowego, a „stara" przeciw antygenom
Za „rozprzestrzeniania naczyniowej do zniszczenia
epitopów gdzie zdrowej tkanki drugiego oka.
wskutek akantolizy (utraty przylegania komórek na-
dochodzi do powstawania w 20.3.2.3. Bakteryjna flora jelitowa i dieta
bie i skóry. objawy ze flory jelitowej jest jednym z istotniejszych
strony objawy skórne czynników na
i z wytwarzaniem prze- odpowiedzi immunologicznej 15). Rozwój
ciw desmogleinie 3 obecnej w desmosomach w symbiotycznej flory jelitowej od takich czyn-
nach zniszczenie tkanek do- ników, jak stosowanie antybiotyków, stosowanie pro-
prowadza jednak do uwolnienia kolejnych epitopów biotyków, diety, karmienie stres czy na-
20.4. Perspektywy terapii chorób autoimmunizacyjnych 379
wet urodzenie przez cesarskie Ostatnio wiele fikacja epigenetyczna, czyli zmiana w ekspresji genów
uwagi roli, dieta, flory nie wynikiem zmiany sekwencji DNA.
jelitowej i metabolity flory jelitowej w pa- do tego na na skutek potranslacyjnej
togenezie chorób autoimmunizacyjnych. protek- modyfikacji struktury albo zmian w metylacji DNA.
przede wszystkim symbiotyczne szcze-
py Bifidobacterium, Bacteroides oraz
Wykazano korzystnie 20.4. PERSPEKTYWY TERAPII CHORÓB
na rozwój tolerancji immunologicznej . Krót- AUTOIMMUNIZACYJNYCH
kwasy produktami
przez bakterie W wielu chorobach autoimmunizacyjnych do-
przeciwzapalne i poprzez stymu- i powszechnie terapii jest sub-
powstawania limfocytów Treg. Flora bakteryjna stytucja, np. podawanie insuliny w cukrzycy
na rozwój i funkcjonowanie nieswo- typu I czy hormonów tarczycy w chorobie Hashimoto.
istych limfocytów ILC. Z jednej strony komórki ILC Niesteroidowe leki przeciwzapalne, glikokortykoste-
rozwój zapalenia do roidy czy inne immunosupresyjne (metotrek-
eliminacji patogenów, z drugiej - sat, azatiopryna) od wielu lat zastosowanie
w regulacji odpowiedzi immunologicznej, zapewnia- w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych. Nie
w stosunku do nieszkodliwych elemen- jednak przyczynowo, lecz jedynie objawy.
tów takich jak flora fizjologiczna czy Metody terapii chorób autoimmunizacyjnych
antygeny pokarmowe. W rola na metody antygenowo swoiste i nieswoiste.
przypada komórkom ILC3, które IL-22,
na utrzymanie homeostazy w jelitach.
20.4.1. Terapia antygenowo swoista
20.3.2.4. Inne elementy - tej grupy terapii jest zidentyfikowanie au-
czynniki chemiczne i fizyczne toantygenu, przeciwko któremu jest skierowana od-
Niektóre spotykane na co czynniki immunologiczna w danej chorobie. Do prób
z roz- antygenowo swoistej terapii chorób autoimmuniza-
wojem chorób autoimmunizacyjnych. cyjnych zalicza strategie na celu za-
Ekspozycja na promieniowanie (UVB) blokowanie autoreaktywnych limfocytów T
jest z charakterystycznych skierowanych przeciwko znanym autoantygenom lub
zmian skórnych w toczniu. Kontakt z farbami do próby wyindukowania tolerancji na auto-
sów, rozpuszczalnikami organicznymi i dymem tyto- antygeny (tab. 20.7).
niowym ma z Good- Leczenie autoantygenem. W od dawki
pasture' a, SLE, choroby Gravesa, choroby Hashimoto podawanie peptydów z autoantygenów
czy SM. Z kolei ekspozycja na chlorek winylu i podskórnie lub dootrzewno-
ki krzemu z twar- wo, nawet w postaci cDNA dany
dziny Po zastosowaniu niektórych leków, autoantygen naturalnych
takich jak hydralazyna, prokainamid czy hydantoina mechanizmów autotolerancji, a nawet
(które u osób bez uwarunkowanej genetycznie po- autoreaktywnych limfocytów. to jest szcze-
na rozwój tej choroby jedynie gólnie przy zastosowaniu dawek
do powstania ANA antygenu. Próbuje kompleksy
- antinuclear antibodies), do peptyd- MHC, tak zwane rekombinowane ligandy dla
objawów tocznia. W przypadku terapii anty-TNF-a TCR (recombinant TCR ligands - RTL).
stosowanej w chorobach autoimmunizacyjnych wy- one MHC oraz peptyd, kodowane przez ten
tocznia jest jednym z sam egzon. limfocyty Thl
leczeniu, brak bardziej na lub anergii,
tego zjawiska. rzeczy terapia taka prowadzi do przewagi odpowiedzi
jednak w przypadkach ze stosowaniem le- Th2. Trzeba zarówno autoreaktywne
ków ma relatywnie przebieg i limfocyty T CD4+, jak i CD8+ podatne na
je samoistnie wraz z odstawieniem leków. Wspólnym w wyniku podania dawek autoantygenu.
mianownikiem dla przynajmniej niektórych opi- indukcji tolerancji na autoanty-
sanych czynników mody- gen jest jego podawanie w dawkach do-
Tabela 20.7. prób klinicznych terapii antygenowo swoistej chorób autoimmunizacyjnych

Terapia mechanizm Uwagi
przeciwko niszczenie klonu limfocytów szanse powodzenia na obecnym etapie ze
autoreaktywnym TCR w rozwoju choroby na szeroki zakres limfocytów T o
Szczepionka indukcja limfocytów cytotoksycznych/ TCR w procesie autoimmunizacji,
z autoreaktywnych TCR regulatorowych skierowanych przeciwko jak zjawisko rozprzestrzeniania
limfocytom autoreaktywnym epitopów
Podawanie zmienionych modyfikowane ligandy dla autoreaktywnych do reakcji alergicznych o
ligandów peptydowych TCR zamiast limfocyty T, nasileniu
(APL) do ich anergii
Podawanie autoantygenu rekrutacja i aktywacja antygenowo brak zarówno jak i leczniczych
specyficznych komórek regulatorowych w dotychczasowych próbach klinicznych
Podawanie tolerogennych aktywacja antygenowo specyficznych hodowla ex vivo komórek dendrytycznych
komórek dendrytycznych komórek regulatorowych w witaminy D 3, IL-10 i/lub TGF-~ oraz
autoantygenów
lub Aktywowane w ten MHC klasy II oraz promuje wydzielanie

sposób limfocyty do MALT, wytwa- przeciwzapalnych cytokin typu Th2. Jednak skutecz-
cytokiny o przeciwzapalnych kliniczna tego preparah1 jest ograniczona.
(IL-10, TGF-~). W regionalnych limfatycz- Od lat badania nad wykorzystaniem poda-
nych limfocyty te supresji odpowiedzi wania tolerogennych komórek dendrytycznych pre-
immunologicznej na inne autoantygeny prezentowa- autoantygeny czy ex vivo
ne na tych samych komórkach APC. Próby kliniczne limfocytów T regulatorowych.
lub podawanie kolagenu typu II Ciekawym do antygenowo swoistej terapii cho-
chorym na RZS, insuliny chorym na typu I, rób autoimmunizacyjnych jest stosowanie limfocytów T, do któ-
tyreoglobuliny pacjentom z Hashimoto, a ko- rych wprowadza gen fuzyjne
lagenu typu I - w twardzinie Wyniki, jak w z autoantygenu oraz
dotychczas, nie niestety mimo po- mórkowych domen limfocyt T (tzw. CAAR - chi-
meric autoantibody receptor). Tak „uzbrojony" limfocyt T rozpo-
je prób na
znaje i zabija limfocyty B skierowane
pod fakt, u osób na przeciwko danemu autoantygenowi. Pierwsze próby takiej terapii
choroby autoimmunizacyjne klony autoreaktywnych przeprowadzono w modelach lim-
limfocytów T czy B aktywowane. Aktywo- focyty B przeciwko desmogleinie 3.
wane limfocyty jest znacznie trudniej
Niestety, z wspomnianego octa-
nie do aktywacji dziewiczych limfocytów T.
nu glatirameru, do z badanych metod me
Zmienione ligandy peptydowe. Zmienione li-
zarejestrowana do w klinice.
gandy peptydowe (altered peptide ligands - APL) to
peptydy nah1ralnie rozpoznawane przez autoreaktyw-
20.4.2. Terapia antygenowo nieswoista
ne limfocyty T, lecz zmodyfikowane. Modyfikacja
tylko jednego lub dwóch aminokwasów W tej grupie liczne mono-
wystarcza do tego, aby na sygnahl klonalne cytokin i
limfocyt. to na powierzchniowych oraz fuzyjne ak-
cowanie dziewiczych limfocytów Th w Thl lub Th2. autoreaktywnych limfocytów T u chorych
Jest jeszcze trzecia - peptydy z RZS. W terapii osób na zaburzenia au-
antagonistyczne limfocyty autoimmunizacyjne usuwa z cytokiny pro-
toreaktywne w stan anergii 4.1 ). zapalne (jak TNF-a., IL-17), blokuje dla nich recep-
Jedynym zarejestrowanym do w klinice tory (np. dla IL-6) czy adhezyjne uczest-
preparatem z tej kategorii jest octan glatirameru. w migracji autoreaktywnych limfocytów do
on z polipeptydów 4 amino- chorobowo zmienionych tkanek (a.4~ 1, a.4~7). Po-
kwasy: kwas glutaminowy i daje substancje o immunomodu-
U pacjentów z SM preparat ten aktywuje in- jak IFN-~ czy fingolimod. Podsumowanie
nymi limfocyty T zdolne do supresji odpowiedzi na zarejestrowanych do leków z tej grupy przed-
antygeny mielinowej, zmniejsza stawiono w tabelach 20.8 oraz 20.9.
20.4. Perspektywy terapii chorób autoimmunizacyjnych 381
Tabela 20.8. monoklonalne zarejestrowane do leczenia chorób autoimmunizacyjnych oraz chorób, w których przebiegu
zjawiska autoimmunizacyjne
Nazwa Opis Wskazania Rok

docelowa rejestracji
cytokin prozapalnych
Infliksymab chimeryczne lgG l TNF-a RZS , nieswoiste zapalenia jelit, 1998
Adalimumab ludzkie IgG l TNF-a RZS, nieswoiste zapalenia jelit, 2002
Certolizumab pegol humanizowany pegylowany TNF-a choroba Crohna, 2008
Fab lgG 1
U stekinumab ludzkie IgG podjednostka p40 2009
IL-12 i IL-23
Golimumab ludzkie lgG 1 TNF-a RZS , zapalenie stawów, 2009
Tocylizumab humanizowane IgG l _ _ _ _ _ IL-6R RZS 2009

Sekukinumab ludzkie lgG l ___ IL-17 A 2015
Iksekizumab humanizowane IgG4 IL-1 7A 2016
adhezyjnych
Efalizumab humanizowane lgG 1 CD 11 a 2003
wycofany
w 2009 r.
Natalizumab humanizowane IgG4 a4 choroba Crohna, MS 2004
integryny
(CD49d)
Wedolizumab humanizowane IgG 1 integryna a4~7 nieswoiste zapalenia jelit 2014
(LPAM-1)
limfocytów lub te komórki
Rytuksymab chimeryczne lgG l CD20 RZS 2006
Belimumab ludzkie IgG l BLyS/BAFF SLE 2011
Alemtuzumab humanizowane lgG 1 CD52 SM 2014
Okrelizumab humanizowane lgGl CD20 SM 2017
Tabela 20.9. Zarejestrowane do antygenowo nieswoiste terapie chorób autoimmunizacyjnych (z

monoklonalnych)
Lek Choroba
Fingolimod - agonista receptorów hamowanie migracji aktywowanych (w tym autoreaktywnych) limfocytów, SM

SlPl przez zatrzymywanie tych komórek w limfatycznych
Fumaran dimetylu pobudzenie cytoprotekcyjnych szlaków przekazywania SM
z czynnikiem transkrypcyjnym Nrf2, blokowanie prozapalnego
czynnika transkrypcyjnego NF-KB oraz ochrona neuronów przed stresem
oksydacyjnym
IFN-~ zmniejszenie wytwarzania IL-12 i IFN-y, a IL-4 SM
i IL-10; hamowanie indukcji limfocytów Thl 7; zmniejszenie ekspresji
MHC klasy II oraz na komórkach
antygeny, redukcja autoreaktywnych limfocytów do
OUN oraz pobudzanie wydzielania neuronalnego czynnika wzrostu (NGF)
Blokowanie cytokin prozapalnych
Etanercept - rozpuszczalny receptor blokowanie prozapalnego TNF-a RZS
dla TNF-a
Anakinra - antagonista receptora dla hamowanie prozapalnego IL-1 RZS
IL-1
Blokowanie kostymulacji podczas aktywac.ii limfocytów
Abatacept fuzyjne - CTLA-4 blokowanie kostymulacji limfocytów T poprzez i ograniczanie RZS
z fragmentem Fe IgG 1) B7. l /B7.2
20.4.2.1. Nowe cele antygenowo nieswoistej terapii do ich funkcji i w pro-

chorób autoimmunizacyjnych cesie glikolizy. Zablokowanie tej przemian
ogromnemu rozwojowi wiedzy na temat dzia- metabolicznych glukozy poprzez podawanie analo-
w badaniach przedkli- gów tego monosacharydu (np. 2-deoksyglukozy) czy
nicznych oraz w próbach klinicznych testowane no- metforminy skuteczne w
watorskie do leczenia chorób autoimmuni- nych terapiach SLE.
zacyjnych. nich strategie Zachwianie równowagi tolerogennym
wymierzone w punkty kontrolne a komórek dendry-
wego, autoreaktywnych limfocy- tycznych na tego ostatniego stanowi wspólny
tów T oraz ich pobudzaniu mianownik dla wielu o autoimmu-
takich receptorów, jak na PD-1 (CD279), nizacyjnym. Próbuje komórkom den-
TIGIT, VISTA, CD200R czy LAG-3 (CD223). drytycznym ich tolerogenne poprzez stoso-
próby wykorzystania w terapii chowanie czynników (witamina D 3 , dek-
rób od wytwarzania autoprzeciw- sametazon, IL-1 O, IL-4, estriol i wiele innych) w ich
receptora dla fragmentów hodowli in vitro. terapeutyczne podawania
IgG (FcyRIIB) innych takich tolerogennych komórek dendrytycznych wy-
limfocytów B (jak PECAMl kazano w wielu modelach a próby kli-
czy CD22), a nawet inhibitorów proteasomu elimi- niczne innymi u pacjentów
komórki z typu I.
plazmatyczne.
komórek na
Literatura polecana
etapie regulacji ekspresji genów. Ciekawe i
wyniki uzyskano w modelach 1. Brito-Zerón P., Baldini C., Bootsma H., Bowman S.J., Jons-
SLE, do tego celu leki inhibito- son R., Mariette X ., Sivils K., Theander E ., Tzioufas A. ,
Ramos-Casals M . Sjogren syndrome. N ature Rev. Disease
rami deacetylaz histonów (worinostat i 2016; 2: article number 16047.
W próbach leczenia wielu chorób autoimmuniza- 2. Dendrou C.A. , Fugger L. , Friese M.A. Immunopathology
cyjnych stosuje substancje pro- of multiple sclerosis. Nature Rev. lmmunol. 2016; 15 : 545-
zapalnych cytokin autoreaktywne lim- 558 .
focyty (jak IL-1~, IL-6, IL-20, IL-21, IFN-a, IFN-y, 3. Rewers M., Ludvigsson J. Environmental risk factors for
APRIL, BAFF), a cytokiny o immuno- type 1 diabetes. Th e Lancet, 2016; 387: 2340- 2348.
4. Rosen A. , Casciola-Rosen L. Autoantigens as partners in ini-
(jak IL-10, TGF-~ czy eks- tiation and propagation of autoimmune rheumatic diseases.
pansji limfocytów Treg niewielkie dawki IL-2). Annu. Rev. lmmunol. 2016 ; 34: 395-420.
Coraz rozwija immunologii 5. Smith T.J. , Hegedi.is L. M Graves' Disease. N. Eng l. J. Med.
nazywana jej 2016; 375 : 1552- 1565 .
pom wiemy, efektorowe limfocyty 6. Zhang Q., Vignali D.A .A. Co-stimulatory and co-inhibitory
pathways 2016; 44: 1034- 1051.
T (w tym limfocyty autoreaktywne)
NIEDOBORY
Eliza Tomasz
niedoborów na pierwotne i wtór- neJ pierwotne niedobory polem

ne wynika z ich etiopatogenezy: bardzo aktywnych prac badawczych. Jeszcze 15
pierwotne, zwane wrodzonymi, powo- lat temu znano 50 genów
dowane przez defekt genetyczny, który ma bez- w powstawanie chorób z tej grupy, a obecnie opisano
na funkcjonowanie odpor- mutacje w ponad 240 genach i poznawane
nowe. z nich jest bardzo rzadka, niektóre
wtórne, inaczej nabyte, skutkiem zdiagnozowano tylko u kilku osób na
czynnika lub cho- Warto jednak badania nad pierwotnymi
roby. niedoborami nie tylko w zna-
lezieniu swoistej terapii, ale wie-
go jest obrona przed drobnoustrojami, defekt w jego o funkcjonowaniu
funkcjonowaniu uderza przede wszystkim w odpor- Ponadto, pierwotny niedobór
i dlatego to, co wszyst- w historii jako pierwsza choroba wrodzona, w której
kie typy niedoborów bez na to zastosowano
na W wielu niedo- Pierwszymi opisanymi wrodzonymi niedoborami
borach obserwuje paradoksalnie Wiskotta- Aldricha (opisany
chorób autoim- najpierw w 193 7 roku przez niemieckiego
munizacyjnych i limfoproliferacyjnych. Alfreda Wiskotta, scharakteryzowany w roku
1954 przez Roberta Al-
dricha), agammaglobulinemia Brutona (przypadek
21.1. PIERWOTNE NIEDOBORY 8-letniego z
i brakiem frakcji gammaglobulin w su-
rowicy opisany przez Ogdena Brutona w 1952 roku)
Pierwotne niedobory ob- oraz niedobór opisany
klinicznie we wczesnym przez szwajcarskich naukowców w roku 1950 (histo-
i problem diagnostyczny oraz te- rycznie jako szwajcarski).
rapeutyczny. Opisano niemal 200 jednostek cho- Klasyczny pierwotnych niedoborów od-
robowych kryteria pierwotnych niedo- opiera na typie komórek
borów wprowadzeniu w ostatnich (ryc. 21.1). Na tej podstawie nie-
latach nowych metod genetyki i biologii molekular- dobory z defektem lub brakiem:
384 I 21. Niedobory
komórka
agammaglobulinemia limfocyt B plazmatyczna
limfocyt B
Brutona (BTK)
0O ~1
reBI ,.... .....,..
o-1__,. o
komórka wspólna _komórka
macierzysta progerntoroy a
krwiotworzenia limfopoezy --~
hiper-lgM (CD40,
SCID (RAG-1. -2) AICDA. UNG. TNFRSF5)
IPEX (FOXP3)
SCID z ( ' ) ( . , _ Pro T

siateczki (AK2)
SCID
(ADA. /L7R)
SCID (C03)
niedobór
z brakiem limfocytów CD8 (ZAP-70)
Ryc. 21.1. Przyczyny wybranych pierwotnych niedoborów Pierwotne niedobory spowodowane przez mu-
tacje genów istotnych dla rozwoju m.in. limfocytów B i/lub T. Na rycinie zaznaczono, na których etapach mutacje po-
szczególnych genów (podane w nawiasach) na rozwój limfocytów
limfocytów B, regulacja odpowiedzi immunologicznej i apopto-

limfocytów T, zy limfocytów, np. IPEX (immunodysregu-
komórek NK, lation polyendocrinopathy enteropathy X-linked
komórek i syndrome) czy ALPS (autoimmune lymphoproli-
W wielu niedoborach defektem do- ferative syndrome ),
rodzaje komórek, jak np. w mechanizmy naprawy DNA; jest
niedoborze (severe combi- ataksja teleangiektazja czy Nijmegen.
ned immunodeficiency - SCID) czy zespole Wi- Sposób, w jaki defekty
skotta-Aldricha. niedobory ze niedoboru przedstawiono na
na mechanizm, którego zaburzenie prowa- limfocytów T i B na rycinie 21.2. Na-
dzi do w wypadków mutacja genu
dojrzewanie limfocytów, jest SCID poszczególne
z yc w receptorze dla innych komórek, nie do
IL-2 albo DiGeorge'a, Na mutacja genu
klas w limfocytach B, dla WASP (Wiskott- Aldrich syndrome prote-
np. hiper-IgM, in) w zespole Wiskotta- Aldricha oprócz zaburzenia
prezentacja antygenu, jest „na- migracji leukocytów powoduje zaburzenia
gich" limfocytów, w funkcjonowaniu
migracja leukocytów, np. Wiskotta- Al- Do niedawna molekular-
dricha, niedobory adhezyjnych czy nej analizie przyczyn niedoborów uda
WHIM (warts, hypogammaglobulinemia, jednoznacznie poszczególnym ze-
infections, myelokathexis syndrome ), klinicznym wadliwy gen. Niestety patogeneza
mechanizmy zabijania patogenów, zarówno ze- niedoborów bardziej
jak i np. przewle- a mutacje tych samych genów feno-
choroba ziarniniakowa, Chediaka- Hi- typ i klinicznie. Jaskrawym przy-
gashiego, mutacje w genach RAGI i RAG2
21.1. Pierwotne niedobory 385
A cz. MHC kl. I

CD4 TCR
IL-2R
i?? Cl p A ?i??????? CD45

&&&& l!&iii&&&
®®
\
LCK ZAP-70
JAK3
®.
®
PNP
®
ADA
NBS1 MRE 11
® J
AM Artemis
-
® ®® ®
cytoplazma
LIMFOCYT T
Iga lgp
99? ? 999 999 999999999?9999?99999999
&&~~&&&&&&&&&t&& &&&t&&&&&&&&&&&&&&&&&&&
BLNK
®
BTK
®
® CIITA
l
AID
UNG ®
cytoplazma
LIMFOCYT B
Ryc. 21.2. Lokalizacja wybranych (oznaczonych kolorowymi symbolami X) w limfocycie T (A) oraz w limfocycie B (B), w któ-
rych genach wykryto mutacje powstanie pierwotnych niedoborów Defekt niektórych
zarówno limfocytów T, jak i B (np. ADA, ATM, NBSl, MREl 1, TAP 1/2, RAG 1/2), innych komórek
np. fagocytów (czynniki transkrypcyjne dla MHC kl. II, W ASP). Omówienie niedoborów
z defektem przedstawionych oraz skrótów w poszczególnych
w postaci 3 fenotypowo zespo- Omenna, a niedawno opisano przypadki dzieci z roz-

Pierwszym opisanym spowodowanym sianym cytomegalowirusowym, u których
mutacjami w tych genach niedobór wykryto mutacje hipomorficzne
z brakiem limfocytów Ti B. oka- w genach RAGI i RAG2 21.1.4.2.3). To
mutacje takie tylko wybrane fenotypowej.
386 I 21. Niedobory
21.1.1. Wybrane elementy diagnostyki wynik

pierwotnych niedoborów danego w preparacie, a nie od-
limfocytów chorego. Dlatego w tych przy-
Objawy niedoborów niespecyficzne padkach badanie specyficznych
i z objawami obserwowanymi po podaniu szczepionki przeciwko rzad-
przez pediatrów. to m.in. infekcje kim antygenom, takim jak np. tyfus czy
górnych i dolnych dróg oddechowych oraz biegun- Wuzasadnionych przypadkach wykonuje tak-
ki. Utrudnia to chorych i powoduje, badanie histologiczne obwodowych limfa-
diagnoza stawiana jest zwykle z tycznych po szczepieniu. W niedoborów
W przypadku niektórych typów niedoborów odpor- odpowiedzi humoralnej wszystkie tkanki limfatycz-
np. pospolity zmienny niedobór ne, poza nie w Badanie
(common variable immunodeficiency - CVID) czas histologiczne w takich przypadkach
od pierwszych objawów do postawienia rozpoznania brak i niski odsetek komórek
wynosi 1O lat. W tych przypadkach plazmatycznych. Ostatecznym potwierdzeniem roz-
rozpoznania pacjentów na rozwój poznania jest wykrycie mutacji odpowie-
innymi rozstrzenie dzialnej za rozwój danego chorobowego.
oskrzeli i którym
zapobiec poprzez odpowiednio wczesne roz- 21.1.1.2. Badania odpowiedzi komórkowej
leczenia. oce-
Badania podzie- nie odpowiedzi komórkowej jest badanie
na cztery grupy ocenie funkcjonowania populacji i subpopulacji limfocytów (immunofe-
podstawowych elementów odpowiedzi immunolo- notypowanie). w niektórych pierwotnych
gicznej: odpowiedzi humoralnej, odpowiedzi komór- niedoborach liczba leukocytów
kowej, fagocytarnego oraz Dlatego stosuje
cza. Obraz kliniczny i wyniki prostych labo- metody na sprawdzenie funkcji limfocy-
ratoryjnych (np. morfologii krwi), powinny tów. jest wykonanie próby tuber-
lekarza, które elementy odpowiedzi immu- kulinowej, która pozwala na sprawdzenie reakcji na
nologicznej i jak antygenu
który doko- Podobne badanie za innych
w ostatnich latach w dziedzinie immunologii standaryzowanych antygenów, innymi Can-
i genetyki, lepsze zrozumienie zjawisk dida albicans, anatoksyny czy wirusa
u podstaw funkcjonowania przy czym liczby antygenów pozwa-
du i do opracowa- la wyników ujemnych z powodu
nia bardziej bardziej braku uprzedniej ekspozycji na dany antygen. U osób
skomplikowanych metod badania tego z
wym obserwuje na podskórnie podany an-
21.1.1.1. Badania odpowiedzi humoralnej tygen w postaci mierzalnego nacieku komórkowego.
Podstawowymi badaniami odpowiedzi humoralnej Brak odpowiedzi spowodowany przez pier-
badanie populacji i subpopulacji limfocy- wotny lub wtórny niedobór komórkowej.
tów oraz badanie klas i podklas przeciw- W wypadku diagnostycznych
potrzebne dane, badanie odpowiedzi limfocytów T na pobu-
na antygeny szczepionkowe dzenie mitogenami (fitohemaglutynina) i antygenami
poprzez specyficznych przeciw- (np. toksoid in vitro. to przede wszystkim
W tym celu wykorzystuje szczepionki testy ocenie proliferacji (test proliferacji lim-
ne z typów antygenów: focytów) i wytwarzania cytokin przez pobudzone
szczepionki z antygenem - toksoid w ten sposób komórki.
toksoid
szczepionki z antygenem - 21.1.1.3. Badania
przeciwko Streptococcus pneumoniae i Haemo- Do badania przesiewowego w kierunku niedoborów
philus infiuenzae typu b. wykorzystuje dwa te-
U chorych preparaty immunoglo- sty - CH50 do badania aktywacji dro-
bulinowe nie specyficznych i AH50 do badania aktywacji
one na pomiarze W tej grupie choroby o

w szeregu osocza pacjenta nasileniu objawów - od (np. izolowany
wobec erytrocytów owcy przeciw- niedobór IgA) do bardzo (np. agamma-
przeciwko antygenom owcy. wszystkie globulinemia Brutona). Wszystkie niedobory odpor-
elementy obecne w osoczu z zaburzeniami wytwarzania przeciw-
w i cechuje górnych
dochodzi do lizy erytrocytów. Bardziej dróg oddechowych powodowanych przez bakterie
wym badaniem jest badanie poszczegól- otoczkowe (Streptococcus pneumoniae,
nych lus infiuenzae). W przypadków leczenie
polega na podawaniu preparatów immunoglobulin
21.1.1 .4. Wysokoprzepustowe badania genetyczne i profilaktycznej antybiotykoterapii.
Jak wspomniano patogeneza wielu pierwot-
nych niedoborów charakteryzuje 21.1.2.1. Agammaglobulinemia
(mutacje wielu genów po- z chromosomem X {Brutona)
dobny fenotyp), co utrudnia molekularne Ponad 85% chorych z defektem dojrzewania lim-
potwierdzenie rozpoznania klinicznego. Do niedawna focytów B cierpi na
badania genetyczne jedynie na sprawdzenie z bra-
znanych mutacji w kilku zmu- kiem i limfocytów
towanych w danej chorobie genach. Wprowadzenie B w 1%). W szpiku wykrywa
do praktyki klinicznej wysokoprzepustowych metod limfocytów pre-B, nie
sekwencjonowania nowej generacji, receptorów immunoglobulinowych. Odsetek limfo-
na szybkie i stosunkowo niedrogie sekwencjonowa- cytów T jest Przebieg kliniczny choroby
nie panelu czy kilkuset genów, a na- jest niezwykle heterogenny. Pierwsze objawy poja-
wet genomów, pierwot- 4-6 ale u niektórych
nych niedoborów Obecnie u pacjentów chorych objawy nieco lub znacz-
z podejrzeniem pierwotnego niedoboru nie (nawet 3- 5 roku
jest jednoczesne zbadanie sekwencji kilku- bakteryjne dróg oddecho-
genów, których mutacje wych powodowane przez paciorkowce, gronkowce,
typu pierwotne niedobory W takich Haemophilus i Pseudomonas. przeciwwi-
paneli np. ADA, RAGI, RAG2, geny recep- rusowa jest sprawna, z niewiadomych przyczyn
torów dla cytokin (JL7R, IL2RA), CD40 czy ZAP70. nie dotyczy to enterowirusów.
wykorzystaniu tej metody nie tylko skraca w tym zespole jest ente-
trudny proces diagnostyczny, ale staje rowirusowe zapalenie opon mózgowych i mózgu.
poznanie molekularnego choroby, co W 1993 roku odkryto zmutowany gen BTK, kodu-
poradnictwo genetyczne, wybór odpowiedniej terapii do rodziny cytopla-
i wspomaga prowadzenie naukowych. zmatycznych kinaz TEC do kinaz SRC).
Kinaza ta jest potrzebna do proliferacji prekursorów
21.1.2. Niedobory z limfocytów B i ich dojrzewania. BTK
wykryto w komórkach mieloidalnych, co
wytwarzania
u 25%
Pierwotne niedobory z zabu- chorych.
rzeniami wytwarzania Leczenie (podobnie jak we wszystkich agamma-
niedoborami obserwowanymi u ludzi globulinemiach, bez na molekularne
we wszystkich grupach wiekowych i po- choroby) polega na terapii
nad 70% diagnozowanych pierwotnych niedoborów cej na podawaniu izolowanych od
W do niedoborów od- dawców krwi.
z zaburzeniami odpowiedzi
komórkowej, których objawy po 21.1.2.2. Agammaglobulinemia dziedziczona
urodzeniu, pierwsze objawy niedoborów autosomalnie recesywnie
z zwykle po W 10% przypadków agammaglobulinemii
3- 24 od urodzenia, kiedy mat- o identycznym obrazie klinicznym jak agammaglo-
czynych odpowiednio bulinemia Brutona nie wykrywa mutacji BTK.
388 I 21. Niedobory
tych przypadków dziew- Obydwa obecnie za dwie roz-

czynki, przynajmniej tych defektów jest dzie- ne postacie tej samej choroby - za tym
dziczona autosomalnie recesywnie. Wykryto mutacje liczne rodzinnego obu ze-
genów µ oraz a dla a przypadki przechodzenia niedoboru
a genu 14.1 dla IgA w CVID, znacznie rzadziej odwrotnie. CVID jest
cucha lekkiego. Inna mutacja genu kodu- nie tylko w aspekcie objawów
adaptorowe limfocytów B (B cell lin- i profilu immunologicznego chorych, ale
ker - BLNK). delecje w genetycznego. W przypadku obu nie ma
bie genów dla w 14 leczenia przyczynowego.
chromosomie stosunkowo - ocenia
u 5- 10% ludzi, jednak tylko homozygoty 21.1.2.4. Niedobór ze
cechy niedoboru lgM hiper-lgM)
Nazwa ta obejmuje heterogennych
21.1.2.3. Pospolity zmienny niedobór oraz o genetycznym i sposobach dzie-
izolowany niedobór lgA dziczenia, które defekt w dojrzewaniu limfo-
Pospolity zmienny niedobór (CVID) cytów B - zaburzenie klas
w od rasy z 1 na Wspólnymi objawami
10-50 tys. w 2 bakteryjne dróg oddechowych i przewodu pokar-
i 3 dekadzie U chorych stwierdza zmniej- mowego. W badaniach laboratoryjnych zaburzenie
szone IgG i IgA, a u IgM. humoralnej bardzo lub
Liczba limfocytów B jest lub niewykrywalne IgA oraz IgG, przy
na, a ich proliferacja w odpowiedzi na antygen jest szonym lub IgM (wbrew na-
niezmieniona, jednak nie w ko- zwie pacjentów ma IgM w normie).
mórki plazmatyczne. U pacjentów obserwu- Liczba limfocytów B jest
je na szczepienia Niedobór ze
ochronne (niskie miana poszczepien- IgM z chromosomem X ( 30% przy-
nych). Pierwsze objawy choroby to padków) jednym z pierwszych opisanych pier-
dróg oddechowych, których wotnych niedoborów. genetycznym tej po-
bakterie Haemophilus, paciorkowce, a staci jest mutacja genu ligand
mikoplazmy. Przed wprowadzeniem terapii dla CD40 (CD154). niedobór ten zalicza
czej immunoglobulinami chorych umie- do grupy niedoborów syntezy to defekt
z powodu zmian rozstrzeniowych dotyczy w zasadzie limfocytów T ( CD 154
w oskrzelach. Dodatkowymi objawami jest obecna na aktywowanych limfocytach T) i ich in-
terakcji z limfocytami B. CD 154, z CD40
U osób z CVID obserwuje wy- na limfocytach B, przekazuje do
chorób autoimmunizacyjnych zmiany izotypu wytwarzanych z IgM na
innymi hemoli- IgG, IgA lub IgE. Brak tego receptora powoduje za-
lub i nowotworów trzymanie limfocytów B na etapie syntezy IgM, nie
przewodu pokarmowego. w limfa-
Izolowany niedobór IgA jest wro- tycznych. W obrazie klinicznym
dzonym niedoborem który u oporhmistyczne (np. pneumocystozowe zapalenie
osób ma przebieg lub bezobjawowy. choroby obej-
puje ze w od rasy (od wirusami hepatotropowymi oraz
1 na 500 u rasy kaukaskiej do 1 na 18 tys. nowotwory i dróg U 20% cho-
u rozpoznaje wówczas, rych reakcje autoimmunizacyjne.
gdy IgA w surowicy (i wydzielinach) jest Leczenie polega na podawaniu
mniejsze 0,05 g/1, natomiast jednak pomimo terapii rokowanie jest
innych klas pozostaje Brak jest zarówno (mniej 30% chorych 25 lat). W ostat-
IgAl, jak i IgA2. Podobnie jak w CVID, objawami nich latach z powodzeniem zastosowano przeszczep
niedoboru bakteryjne krwiotwórczych komórek macierzystych.
dróg oddechowych, zazwyczaj terapii w próbach kli-
w wieku kilku lat. nicznych, jest podawanie rozpuszczalnej
ki CD 154. Podejmowane przedkliniczne wielocukrowych IgG 1.

próby zastosowania terapii genowej podklasy IgG4 niewykrywalne u zdrowych
21.1.4.2.6.1 ). ludzi, dlatego trudno o niedoborze odporno-
Inne postacie hiper-IgM dziedziczone au- z ich brakiem, u niewielkiej
tosomalnie recesywnie spowodowane mu- grupy osób z niewykrywalnymi IgG4
tacjami w genach: i udaje od-
AICDA - preparaty
(activation-induced cytidine deami-
nase AID). Enzym ten uczestniczy w obróbce 21.1.2.6. Niedobór ze
RNA i DNA i w lgE Joba, hiper-lgE)
klas i hipermutacjach somatycznych ten niezwykle rzadko 1 na
3.3.2.3). W do ze- 106 i charakteryzuje objawów po-
z chromosomem X u chorych we wczesnym
z AICDA nie opor- IgE (>2000 IU/ml), ropniami
hmistyczne i diagnoza dopiero skóry o etiologii gronkowcowej oraz nawra-
w 2- 3 dekadzie zapaleniami Od nawra-
UNG (uracil-N-glycosylase) - gli- ropni skóry jedna z nazw
uracylu. Jest to kolejny enzym uczest- - Joba (jednego z jakie
w klas i hiper- biblijnego Hioba, inaczej Joba). Poza
mutacjach somatycznych, odpowiedzialny za IgE i u chorych nie obserwuje
uracylu wskutek ak- znacznych liczby
AID. ta jest klinicznie leukocytów i innych w surowicy.
do schorzenia z w AICDA, przypadków jest spontaniczna, ale opisa-
TNFRSFS - CD40. W tym zespole, no postacie rodzinnie, dziedziczo-
podobnie jak w z zane zarówno autosomalnie (z zaburzenia-
oportunistyczne. mi w kostnoszkieletowym), jak i recesyw-
W hiper-IgM niezwykle jest nie (z i komplikacjami neurologicznymi,
wczesna, diagnoza, ze na najgorzej U chorych
ne terapeutyczne i rokowanie. choroby autoimmunizacyjne i niektóre nowotwory,
opisano przypadki hiper-IgM przede wszystkim Autosomalna dominu-
z w z wymienionych Joba spowodowana jest przez
genów. genu STAT3, natomiast
autosomalna recesywna powstaje na skutek mutacji
21.1.2.5. Niedobory podklas lgG genu DOCK8 (dedicator of cytokinesis 8)
Niedobory w poszczególnych podklas IgG przypadków) lub kinazy tyrozynowej TYK2 (opisano
trndne do diagnostyki, asymp- tylko pojedyncze przypadki).
tomatyczne. U zdrowych dawców krwi wykrywa
niedobory poszczególnych podklas IgG bez
na infekcje. Niedobór jed- 21.1.3. Niedobory z
nej z podklas IgG jest, obok niedoborn IgA, jednym limfocytów T
z niedoborów Niedobór
IgG 1, które immu- 21.1.3.1. delecji 22qll.2 DiGeorge'a)
noglobulin IgG w surowicy, zazwyczaj jest elemen- ten jest spowodowany zaburzeniami w roz-
tem pospolitego zmiennego niedoboru woju embrionalnym, których w 90% przy-
Izolowany niedobór IgG 1 niezwykle rzad- padków delecje (a mikrodelecje) fragmen-
ko. U dzieci spotyka niedobór IgG2, tu chromosomu 22. Jest to obserwowany
a u IgG3. Niedobór IgG2 jest u ludzi spowodowany przez
ze na antygeny polisacharydo- takie mutacje rozwój strukh1r
we, otoczki wielu bakterii (np. cych z 3 i 4 kieszonki dzieci urodzone
U niektórych osób nie musi temu to- z tym deformacje twarzowej
zmniejszona na tymi czaszki, wady serca i oraz brak lub
bakteriami - IgG2 w rozpoznawaniu antygenów niedorozwój grasicy i przytarczyc. W zespole tym
390 I 21. Niedobory
objawy ze strony niedoboru - od umiarkowanego nasilenia infekcji,

od stosunkowo do w do obrazu niedo-
od liczby limfocytów T, która tylko bory U pacjentów liczba limfocytów T
nieznacznie przy hipoplazji grasicy, nato- pomocniczych CD4+ jest albo
miast przy aplazji grasicy ich szona przy braku limfocytów T CD8+.
brak w W niektórych klasyfikacjach nie-
doborów ta ostatnia,
21.1.4. Niedobory o charakterze
zespohl DiGeorge'a zaliczana jest do grupy
niedoborów (SCID). U mieszanym (z odpowiedzi typu
pacjentów choroby autoimmunizacyj- komórkowego i humoralnego)
ne, np. idiopatyczne zapalenie stawów.
postaci zespohl DiGeor- 21.1.4.1. Wiskotta-Aldricha
ge' a przeszczep grasicy lub przeszczep ten dziedziczy z a jego najbardziej
macierzystych komórek krwiotwórczych. U chorych jest skaza krwotoczna.
z do korekcji Pierwszymi objawami zazwyczaj krwawe biegun-
niedoboru wskutek ektopowego rozwoju grasicy. ki i wybroczyny. W pierwszym roku
Opisano wiele innych w których dochodzi do
zmiany skórne o charakterze atopowego zapalenia
delecji fragmentu 22 chromosomu - 22ql 1-ter. to skóry oraz infekcje bakteryjne pacior-
Shprintzena, Caylera, Opitza oraz kilka innych. kowcowe), a wirusowe
medycyna bardzo nie wirusami z grupy Herpes) oraz oportunistyczne
skrótami i - okre- (Pneumocystis sp.). W latach obserwu-
je jako CATCH 22, podobnie jak znanej
je choroby autoimmunizacyjne oraz nowotwory.
Josepha Hellera „Paragraf 22". Jest to akronim od angielskich
wspólnych objawów: cardiac abnormalities, czyli za- czas z Wiskotta-Al-
burzenia sercowo-naczyniowego, abnormal face , czyli dricha nie przekracza 15 lat, a
twarz z deformacjami , thymic hypoplasia, czyli niedorozwój krwawienia, i nowotwory,
grasicy, cleft palate, czyli rozszczep podniebienia, oraz hypo- nie Burkitta). Obok
calcemia, czyli hipokalcemia z braku przytarczyc. we krwi obserwuje zmniejszo-
W zespole Nezelofa hipoplazja dotyczy wybiórczo grasicy, nie
limfocytów T, ale jest
stwierdza wtedy wad wrodzonych ani w regulacji
wapnia, ale cechy niedoboru odpowiedzi Zaburzenia zakresu antygenów
komórkowej. rozpoznawanych przez
jest mutacja genu
21.1.3.2. Selektywny niedobór limfocytów T ze ko WASP, innymi z
fosforylazy nukleozydów oraz z CDC42 (z rodziny Rho). Wiadomo,
purynowych CDC42 uczestniczy w tworzeniu wypustek komór-
ten, dziedziczony autosomalnie recesywnie, kowych, np. filopodiów w fibroblastach. CDC42
spowodowany jest defektem w genie fos- aktywuje WASP, które przez kompleks Arp2/3 sty-
nukleozydów purynowych. Przy braku tego muluje filamentów aktynowych (ryc.
enzymu dochodzi do gromadzenia toksycznych 21.3). W makrofagach i komórkach dendrytycznych
metabolitów: deoksyguanozyny i deoksyGTP. Limfo- izolowanych od chorych z defektem WASP zaobser-
cyty T znacznie bardziej na wowano do polaryzacji oraz
tych limfocyty B, dlatego niedobór ma Makrofagi chorych z tym
charakter, niedobór innego enzymu przez
w katabolizmie puryn - deaminazy receptor F cyR.
adenozynowej (adenosine deaminase - ADA). W terapii stosuje przede wszystkim
przeszczep macierzystych komórek krwiotwór-
21.1.3.3. Niedobór z brakiem limfocytów czych oraz której celem jest zmniej-
TCD8+ szenie liczby krwotocznych. Coraz
Jest to bardzo rzadki niedobór dziedziczo- nadzieje w terapii genowej . Pierwsze pró-
ny autosomalnie recesywnie. Defekt dotyczy kinazy by, podobnie jak w wypadku terapii genowej SCID,
tyrozynowej ZAP-70, w przekazywa- niepowodzeniem z powodu rozwoju
niu sygnahl w limfocytach T 6). Obserwu- ostrych u osób poddanych leczeniu. Obec-
je w obrazie klinicznym tego nie podejmowane próby przeszczepu komórek
21.1.4.2. niedobory
(severe combined immunodeficiency - SCID)
Pod tym zbiorczym niedobory od-

powodowane defektami moleku-
larnymi, natomiast o podobnym obrazie klinicznym.
Wszystkie postacie SCID albo
albo brakiem
odpowiedzi humoralnej i komórkowej. Wprawdzie
one relatywnie rzadkie ( 1 na 70 tys. do 100 tys.
FcyRI
ale ze na jednoznacznie roko-
999??999??9999??999??999?9?9999999999'fi999 wanie od dawna w centrum uwagi lekarzy zaj-
&&&&&&&&&&&&&&&b&&&&&&&&&&bb&&&&&b&&&M&&b
wrodzonymi niedoborami
Jedna z postaci niedoboru
z genu DCLREJ C jest szczególnie spo-
CDC42 tykana u Indian Nawaho. Gen ten koduje enzym Artemis, zaan-
w podwójnej nici DNA (indukowa-
WASP nych m.in. przez RAGl i RAG2 w procesie genów
dla BCR). Ten typ SCID spowodowany mutacji za-
rozpoznawany jest u 1 na 2000 Choroba
jest w tej populacji tak wprowadzenia
badat'l przesiewowych wszystkich noworodków z tej grupy et-
nicznej, podobnych do przesiewowych w kierunku mu-
kowiscydozy w populacji europejskiej. Takie badania
na wykrycie choroby przed pojawieniem pierwszych obja-
cytoplazma wów, co szybkie leczenia.
filamenty aktynowe
U dzieci SCID w kilku tygodni

Ryc. 21.3. WASP w przekazywaniu z re-
od urodzenia kliniczne oznaki
ceptorów do struktur cytoszkieletu komórki. Reor-
ganizacja filamentów aktynowych jest w przemiesz-
niedoboru takie jak biegunki i nawraca-
czaniu komórek tworzeniu wypustek oraz fagocy- do których zatrzy-
tozie, np. przez receptor dla fragmentów Fe manie wzrostu. spotykane
WASP jest aktywowane przez CDC42 (Candida) , adenowirusami, wirusami
z RACl. aktywnie uczestniczy w reorgani- typu Herpes (w tym cytomegalowirusem oraz wiru-
zacji cytoszkieletu przez kompleks ARP2/3
sem Epsteina- Barr - EBV), wirusem paragrypy typu
3, a patogenami oportunistycznymi, w tym
krwiotwórczych zmodyfikowanych za no- grzybami sp., Aspergillus sp.). Nawet
wych wektorów lentiwirusowych o lepszym profilu szczepionki atenuowane mikro-
przeprowadzono do- organizmy, np. BCG, dla chorego dziecka
tychczas z sukcesem u niewielkiej grupy chorych
21.1.4.2.6.1 ). Dotychczas opisano 11 jednostek chorobowych
spowodowanych przez mutacje genów, któ-
Procentowo niedoborów re mianem SCID.
niedobory z Jest to ze na one autosomalnie recesywnie lub w sposób
naszego genomu z pojedynczego chro-
z 4 podstawowe fenotypy SCID
mosomu X u ma jednak tylko jeden
z chromosomów X czynny - drugi ulega inaktywacji. U kobiet
(tab. 21.1) na podstawie w liczbie i funkcjo-
nosicielek wad z chromosomem X zaobserwowano, nowaniu limfocytów T, B oraz komórek NK.
w komórkach, którym jest produkt danego genu,
dochodzi do selektywnej inaktywacji tego chromosomu X, któ- 21.1.4.2.1. SCID T(-) B(+) NK(-)
ry zawiera genu. W innych komórkach, gdzie SCID (50-60%
nie jest potrzebna ekspresja wadliwego genu, inaktywacja jest
wszystkich przypadków) jest dziedziczo-
przypadkowa. Czasem mechanizm ten Opisano
przypadek dziewczynki z Wiskotta- Aldricha, u której
ny z spowodowany przez genu dla
inaktywacji chromosom X gen. yc (common y chain) podjednostki recep-
Podobny przypadek mutacji BTK. tora dla interleukin: 2, 4, 7, 9, 15 i 21, czyli CD132
392 I 21. Niedobory
Tabela 21.1. Dotychczas poznane rodzaje niedoborów z defektu limfocytów T, B

oraz komórek NK, wadliwego jego lokalizacji chromosomalnej oraz charakterystycznych cech
Typ SCID Lokalizacja Cechy charakterystyczne

chromosomalna
T(-) B(+) NK(-) brak limfocytów T, komórek
1) mutacja genu IL-2RG yc Xql3.l NK, niedorozwój grasicy, hipoplazja
2) mutacja genu JAK3 JAK3 19p13.l obwodowych limfatycznych,
3) mutacja genu CD45 fosfataza CD45 lq31-lq32 w obecne limfocyty B,
4) mutacja genu CORO JA koronina lA 16pl 1.2 (tylko lgM)
T(-) B(+) NK (+) fenotyp podobny do SCID
1) mutacja genu dla a receptora dla IL-7 IL-7Ra 5pl3 z w yc, j ednak zaburzenie nie
2) mutacja genu dla 8 receptora CD3 CD38 l lq23 dotyczy komórek NK
3) mutacja genu dla c receptora CD3 CD3 io l lq23
T(-) B(-) NK (+) brak limfocytów T i B, przy

1) mutacja genu DCLREJC Artemis 10pl3 komórek NK,
2) mutacje genów RAGJ i RAG2 RAG1/RAG2 llpl3 hipoplazja grasicy
T(-) B(-) NK(-) bardzo liczba limfocytów T i B oraz
1) mutacja genu dla deaminazy adenozynowej ADA 20ql3 .l l komórek NK, zaburzenia w
(ADA) kostnoszkieletowym
(ryc. 21.4). Niedobór ten charakteryzuje brakiem strony limfocytów T pomocniczych do

limfocytów T i komórek NK. W klas immunoglobulin.
limfocyty B, jednak nie zachodzi proces Jednym z defektów SCID jest
klas i mutacja genu CD45. ta
jest zmniejszone IgM u nie- o charakterze fosfatazy tyrozynowej
których chorych). W grasicy brak jest na jest markerem komórek krwiotwórczych i reguluje
i obwodowe limfatyczne przekazywanie przez kinazy z rodziny SRC
hipoplastyczne. Podjednostka yc odgrywa w limfocytach Ti B. Ta SCID charakteryzuje
w przekazywaniu od receptora z nieznacznym spadkiem licz-
przez JAK3 do komórki by komórek NK i limfocytów B.
(ryc. 21.4). W rzadkich przypadkach SCID wykryto
genu dla JAK3. Kinaza ta jest z yc 21.1.4.2.2. SCID TH B(+) NK(+)
i jest do przekazywania przez ten SCID spowodowany genu dla a
i dlatego obraz choroby jest identyczny jak receptora dla IL-7 (1yc. 21.4) tym od spo-
przy mutacji w genie dla yc. komórek wodowanego mutacjami genów yc czy JAK3 , cho-
NK jest spowodowana brakiem przekazywania sy- rzy komórek NK. Dojrzewa-
przez IL-15. tylko nie limfocytów T jest zablokowane, co wskazuje na
lgG oraz IgA jest brak kostymulacji ze IL-7 w limfocytów T.
IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL- 15R IL-21R
Ryc. 21.4. Budowa receptorów

yc yc yc
yc JAK3 JAK3 dla cytokin wspólny
:JAK3
:JAK3 y. Mutacja
SCID
y albo kinazy JAK3
w przekazywaniu
Niedawno opisano przypadki SCID o podobnym równaniu z innymi postaciami SCID (<500 komórek/
fenotypie, w których wykryto mutacje w genach mm3 krwi). Oprócz klasycznych objawów SCID,
CD3 (J w postaci i zatrzymania wzrostu, u
i e). Dzieci z SCID w ob- chorych zaburzenia w kost-
razie radiograficznym jednak ich limfocyty T noszkieletowym, a opisywane zaburzenia
wskutek bloku w przekazywaniu przez neurologiczne, jak korowa czy dystonia.
CD3 nie one na etapie
tymocytów podwójnie ujemnych (CD4-CD8-) i nie 21.1.4.2.5. Inne postacie SCID
z grasicy. l 0- 15% niedoborów od-
jest diagnozowanych klinicznie, jednak nie
21.1.4.2.3. SCID TH 8(-) NK (+) udaje defektu molekularnego.
U chorych ze SCID przy braku lim- jest dysgenezja siateczki. Charakteryzuje ona nie
focytów B i T liczba komórek NK jest tylko zaburzeniem komórek limfoidal-
niedoboru jest mutacja ge- nych, ale taicie mieloidalnych, co wskazuje, defekt
nów RAGI lub RAG2, swoiste dla dotyczy komórek macierzystych szpiku. po-
limfocytów, odpowiedzialne za staci DiGeorge'a z brakiem gra-
cji segmentów genów V(D)J, fragmenty sicy fenotyp do SCID. Opisa-
zmienne TCR lub BCR i 3 i 4). no przypadek SCID z
limfocytów T CD4+, ale limfocy-
jest, mutacje tych samych genów po-
SCID - Omenna. W zespole tym tów B i komórek NK. Badania na poziomie moleku-
mutacje nie funkcji RAGl czy RAG2 , po- larnym defekt kinazy tyrozynowej p56LcK,
wykrywa segmentów V(D)J. w i aktywacji limfocytów T.
bierze mutacje lub hipo- aktualnych klasyfikacji nie zalicza jednak
morficzne. W zespole Omenna, który u noworodków klinicznie tych do klasycznych SCID.
przypomina GVH, nie stwierdza jednak
komórek matczynych. Charakterystyczne cechy kliniczne to:
21.1.4.2.6. Terapia SCID
erytrodermia, hepatosplenomegalia, eozynofilia i
lgE. dwóch ostatnich zjawisk jest Dzieci urodzone z niedoborem od-
oligoklonalnej populacji limfocytów T pomocniczych o profilu bez terapii przyczynowej nie do-
Th2. Brak jednak limfocytów B, a w limfa- 2 roku Leczeniem z wyboru bez
tycznych nie du na genetyczne jest przeszczep krwiotwór-
czych komórek macierzystych 23.3). Im
21.1.4.2.4. SCID T(-) 8(-) NK(-) szybciej, tym lepiej - powodzenie terapii
20% wszystkich przypadków SCID 95%, gdy przeszczep wykonany w pierwszym
nych jest z niedoborem deaminazy adenozynowej by do 70% po 3
(ADA). Niedobór spowodowany jest genu Dlatego tak jest jak najszybsze rozpoznanie.
dla ADA, enzymu w metabolizmie Nie jest potrzebna immunosupresja ani usuwanie
puryn. ADA oraz 2'-deoksy- szpiku biorcy. W wypadku przeszczepienia krwio-
odpowiednio do inozyny oraz 2'-deoksy- twórczych komórek macierzystych identycznych pod
inozyny. Jest to jeden z etapów w szlaku degradacji HLA obserwuje lim-
puryn. 2'-deoksyinozyna swobodnie dyfun- focytów T, z po 3-4
i fosforylacji do deoksyATP (dATP). - tyle trwa cykl dojrzewania limfo-
limfocyty, w do innych cytów T w grasicy.
komórek, nie z powrotem dATP Przy braku HLA-identycznego dawcy stosuje
w i na jego haploidentyczne przeszczepy (o jednym zgod-
toksyczne dATP hamuje rybonu- nym haplotypie) od rodziców. W takich
enzym do syntezy deoksynu- sytuacjach jest limfocytów T
kleotydów. Przy ich braku synteza DNA jest z preparatu stosowanego do przeszczepienia. Ma to
liwa. zasadnicze znaczenie dla powodzenia przeszczepu,
Niedobór ADA charakteryzuje jest
mi objawami klinicznymi w porównaniu z pozosta- choroby GvH
postaciami SCID. Defekt dotyczy limfocytów T, GvH w przypadku
B oraz komórek NK. Limfopenia jest w po- przetoczenia krwi aloreaktywne limfo-
394 I 21. Niedobory
cyty T). Pojawia ona po 2--4 tygodniach w swojej tach wstrzymano próby kliniczne tej terapii genowej,
ostrej postaci, nie nawet na silne leki im- u kilku wyleczonych
munosupresyjne, ze skutkiem bardzo - rozrost lim-
Jednym z czynników suk- focytów o charakterze ostrej
ces terapeutyczny przy przeszczepianiu krwiotwór- Retrowirusy idealnym
czych komórek macierzystych w SCID jest dziem do terapii genowej , ze na ich
niedobór odpowiedzi humoralnej. Przy- integracji z DNA gospodarza za ich wprowa-
jest zasiedlanie szpiku tylko przez limfocyty stabilnie gen do genomu komórek eukariotycznych. Nieste-
ty nie przewidziano, integracja retrowirusa nie jest do
T dawcy, a z niewiadomych przyczyn bardzo rzadko
przypadkowa, prowirusowy DNA preferuje miejsca aktywne
przez limfocyty B. W wielu wypadkach wymaga to transkrypcyjnie i ryzyko tzw. inercyjnej mutagenezy jest zna-
podawania U wszystkich u których wykryto rozrost klo-
Niedobór ADA koryguje enzymu. nalny o charakterze ostrej do aktywacji proto-
W jako ADA podawano napromie- onkogenu LM02 (LIM domain only 2), obserwowanej
niowane erytrocyty od zdrowych dawców, jednak w spontanicznych przypadków ostrej u dzieci.
zaobserwowano u 5 z 20 chorych
taka substytucja Podawanie leczonych z powodu SCID z chromosomem X oraz
ADA w postaci cotygodniowych wstrzyk- 2z7 leczonych z powodu Wiskotta- Aldricha.
odnosi natomiast pozytywny Natomiast z grupy 21 pacjentów leczonych z powodu niedoboru
skutek u 90% chorych. W perspektywie cza- ADA u nie do rozwoju Wydaje
sowej do reakcji immunologicznej zatem, niedobór ADA jest czynnikiem trans-
przeciwko podawanej egzogennej ADA.
Oprócz leczenia przyczynowego jest Obecnie w ramach klinicznych terapia
genowa jest stosowana w leczeniu czterech pier-
dzy innymi i ograniczanie ryzyka wotnych niedoborów SCID
nia (np. matki CMV(+) nie powinny dziecka z chromosomem X, niedoboru ADA, Wiskot-
ze na ryzyko przeniesienia ta- Aldricha oraz choroby ziarniniakowej
nia z mlekiem). Preparaty krwi do transfuzji powinny (w sumie pacjentów). Aby
by ryzyko potrans- ryzyko nowotworzenia, opracowano nowe, zmody-
fuzyjnej choroby GvH. fikowane wektory retrowirusowe zdolne do samo-
inaktywacji oraz wektory lentiwirusowe.
21.1.4.2.6.1. Terapia genowa leczenia polega w uproszczeniu na izolacji komórek
Ze na problemy z doborem dawcy oraz progenitorowych o fenotypie CD34+ z krwi chore-
ryzyko z przeszczepienia i znacz- go w procesie leukaferezy,
innymi in vitro i przeszczepienie autologicznych, zmodyfiko-
GvH, przeszczepianie komórek krwiotwór- wanych komórek choremu (bez kondycjonowania lub
czych w terapii SCID to metoda daleka od po kondycjonowaniu o ograniczonej
Ze na ograniczone terapii, terapia genowa daje stosun-
rokowanie oraz uwarunkowanie choroby przez po- kowo dobre wyniki kliniczne. W przypadku SCID
pierwotne niedobory z chromosomem X, gdzie mediana czasu
uznawane za dobry cel dla terapii genowej. obserwacji przekracza 8 lat, u leczonych
Opisane w literaturze przypadki nie- chorych obserwuje zmodyfikowanych
doboru w wyniku spontanicznej mutacji genetycznie limfocytów oraz lub
zwrotnej limfocytów T. Co ciekawe, wy-
terapia genowa ma szanse powodze- krywane dziewicze limfocyty T, co
nia. Kilka przypadków takich zwrotnych mutacji czy o procesach odnowy i
zaobserwowano u pacjentów z niedoborem ADA, nia komórek progenitorowych poddanych terapii ge-
a w jednym przypadku SCID z genu nowej. wyzwaniem pozostaje optymalizacja
dla yc. W 2001 roku informa- metodyki i terapii genowej stosowanych
cja o sukcesie terapii genowej w leczeniu w badaniach klinicznych na rozpo-
SCID z chromosomem X (mutacja genu wszechnienie tej metody i jej rutynowe stosowanie.
yc) . Do wprowadzenia genu dla yc do metody terapii genowej oparte na zastoso-
komórek macierzystych hematopoezy CD34+ wy- waniu wektorów wirusowych najbardziej zaawan-
korzystano wektor retrowirusowy. Niestety, po 2 la- sowane, nadzieje prace nad
nowych, bezpieczniejszych metod terapii z

technik edytowania genomu, takich jak np. CRISPR/
Cas9 (clustered regularly interspaced short palindro-
mie repeats/Cas9). one na „poprawienie"
zmutowanego genu w miejscu uszkodzenia, bez
potrzeby wprowadzania nowego genu i ryzyka nad-
ekspresji czy aktywacji onkogenów.
21.1.4.3. Niedobory
z zaburzeniami ekspresji MHC
21.1.4.3.1. Niedobór z brakiem

MHC klasy li „nagich" limfocytów)
U chorych z tym na powierzchni komórek
antygen nie wykrywa s X X2 z
MHC klasy II przy lub zmniejszonej Ryc. 21.5. Kompleks czynników transkrypcyjnych, których
liczbie MHC klasy I. jest, defekt powoduje „nagich" limfocytów, modelowe za-
termin „nagich" limfocytów (bare lymphocyte burzenie regulacji ekspresji genów. Kompleks genów kodu-
syndrome - BLS) po raz pierwszy MHC klasy II, których brak powoduje niedobór
w z odkryciem z1m1iejszonej ekspre- jest Mutacje 4
czynników transkrypcyjnych promotor dla
sji MHC klasy I w tym zespole. Dopiero
steczki MHC klasy II: kompleksu RFX z trzech
udowodniono, niedoborn od- podjednostek (RFX5 , RFXAP, RFXANK) lub CIITA,
jest defekt ekspresji MHC kla- dla których geny na 4 chromosomach. W
sy II. Opisano ponad 70 przypadków BLS dziedzi- przypadku efekt jest ten sam - brak ekspresji MHC klasy
czonych autosomalnie recesywnie. Choroba zaczyna II i podobny obraz kliniczny choroby
w pierwszym roku
biegunkami i zapaleniami phlc o etiologii bakteryj- z DNA, jest za podsta-
nej i grzybiczej . Jednak niedobór nie jest wowy czynnik w transkrypcji genów dla
tak jak w SCID. W od SCID po MHC klasy II, który decyduje, czy i w jakim stopniu
szczepieniu BCG nie rozwija uogólnione dochodzi do ekspresji antygenów tkan-
nie. Chorzy z tym bardzo kowej klasy II. Na rycinie 21.5 przedstawiono kom-
limfocytów T CD4+ przy lub pleks genów dla
nej liczbie limfocytów T CD8+, dlatego limfopenia MHC klasy II oraz czynniki transkrypcyjne, których
jest umiarkowanie nasilona, tym bardziej liczba defekt powoduje „nagich" limfocytów.
limfocytów B jest Te cechy kliniczne w BLS jest przeszczep krwiotwór-
i diagnostyczne o BLS czych komórek macierzystych.
z grnpy niedoborów
co jednak nie zmienia podobnie rokowa- 21.1.4.3.2 . Niedobór z brakiem
nia - bez przeszczepu krwiotwórczych komórek ma- M HC klasy I
cierzystych choroba zazwyczaj Niedobór z brakiem
przed 1O roku MHC klasy I jest bardzo rzadki (dotychczas wykryto
„nagich" limfocytów jest choro- go u kilkunastu pacjentów), a jego jest
regulacji genów. Geny dla MHC klasy mutacja TAPl lub TAP2
II w 6 chromosomie natomiast 5.1 ). te peptydy an-
zmutowane geny czynniki transkrypcyj- tygenowe do siateczki gdzie do-
ne do ekspresji MHC klasy II chodzi do ich w rowku a
i zlokalizowane w innych chromosomach. ki MHC klasy I. Przy braku peptydu MHC
Opisano 4 geny, w których mutacja powoduje ten ulega degradacji w cytoplazmie.
sam o tym samym obrazie klinicznym. Pierw- Choroba ujawnia przed 6 rokiem a jej
szym zidentyfikowanym czynnikiem transakty- charakterystyczne cechy kliniczne to
wator MHC klasy II (MHC class II transactivator - bakteryjne i zmiany w skórze
CIITA). Warto CIITA nie ze do martwicy. Badania laboratoryjne
396 I 21. Niedobory
niedobór limfocytów T CDS+ przy prawi- 21.1.4.4.2. ATLD (ataxia-teleangiectasia like disease)
liczbie limfocytów T CD4+ oraz limfocytów jest fenotypowo do ataksji telean-
B. Liczba komórek NK i limfocytów Tyo jest giektazji, jednak objawia i cechuje
szona, one Praw- bez charakterystycznych tele-
dopodobnie komórek NK angiektazji. hipomorficzne mu-
i limfocytów Tyo zapewnia chorym z defektem tacje w genie dla MREl 1 (meiotic recombination 11 ),
TAP która wbrew prze- nukleazie, która tworzy kompleks RAD50/MRE11 /
widywaniom jest NBS 1 w rozpoznawani11 i naprawie
podwójnej nici DNA.
21.1.4.4. Niedobory
z zaburzeniami mechanizmów naprawy DNA 21.1.4.4.3. Nijmegen
Uszkodzenie genetycznego komórki jest Jest to rzadki dziedziczony autosomalnie re-
jednym z jej bytu, dlate- cesywnie o pewnych cechach wspólnych z
go istnieje wiele mechanizmów za zadanie W od niej nie
uszkodzenia DNA. Tym- jednak ataksja ani wady ob-
czasem u podstaw sprawnie serwuje za to wzrostu,
niespotykana i ten ma podobny
receptorów TCR oraz BCR, których powstanie wy- obraz kliniczny do ataksji teleangiektazji, z nawraca-
maga ryzykownego procesu obróbki DNA, dróg oddechowych, hipogamma-
z indukowaniem DNA i ich - i Obserwu-
innymi wycinanie fragmentów DNA i skle- je do rozwoju nowotworów,
janie nici 3 i 4). z typo- a
wych cech klinicznych chorób z defektem naprawy Wadliwe nazwano NBSl (Nijmegen bre-
DNA jest niedobór akage syndrome protein 1) lub Podobnie jak
MREl 1 uczestniczy ono w rozpoznawaniu i napra-
21.1 .4.4.1. Ataksja teleangiektazja wie podwójnej nici DNA.
Choroba ta dziedziczona autosomalnie recesywnie wania Nijmegen jest w populacjach
ma obraz kliniczny o bardzo hetero- gdzie opisano
Charakterystyczne cechy to objawy neu- NBSJ .
rologiczne ruchowa, czyli ataksja),
teleangiektazje (rozszerzone obwodowe naczynia 21.1.5. Niedobory
hipogonadyzm i z zaburzeniami regulacji
nowotworów w wieku.
odpowiedzi immunologicznej
Niewielu chorych 20 roku Niedobór
nie zawsze pojawia w Do tej grupy niedawno opisane
stwie, ale ostatecznie rozwija u 70% chorych. na pograniczu niedoborów
Ma on bardzo obraz. Nie znaleziono (za czym przemawia na pewne patogeny
wspólnej cechy u wszystkich chorych. i do atypowych i chorób autoim-
dróg oddecho- munizacyjnych klinicznie zjawiska
wych . Ma to ze zmniejszonym autoimmunizacyjne). W tabeli 21 .2 przedstawiono
(niedobór IgA, IgG2 i IgG4). Niedobór wybrane jednostki chorobowe do tej grupy.
odpowiedzi humoralnej jest z defektem
dojrzewania limfocytów B, niedobór odpowiedzi 21.1.6. Niedobory
komórkowej z niedorozwojem grasicy.
z zaburzeniami komórek
Limfopenia jest wynikiem zaburzenia proliferacji
pod stymulacji mitogenami. Komórki Niedobory zarówno
chorych na niezwykle z mniejszej liczby komórek jak i z
na promieniowanie licz- ich takich jak chemotaksja, fagocytoza
ne chromosomowe. Zmutowany czy zabijanie drobnoustrojów. Do rozpoznania tego
gen koduje ATM , typu niedoborów dochodzi w
za jeden z czujników stwie po stwierdzeniu bakte-
uszkodzenia DNA. ryjnych i grzybiczych.
Tabela 21.2. Wybrane niedobory z zaburzeniami regulacji odpowiedzi immunologicznej

Zespól chorobowy Zmutowany gen Cechy charakterystyczne
IPEX (immunodysregulation, FOXP3 we wczesnym
polyendocrinopathy and enteropathy, objawy: biegunka, wyprysk, choroby
X-linked syndrome) autoimmunizacyjne cukrzyca typu I),
zahamowanie wzrostu
limfoproliferacyjny SH2DJA niekontrolowana proliferacja limfocytów T po
z chromosomem X (X-linked XIAP wirusem Epsteina- Ban- (EBV) bez
lymphoproliferative syndrome, XLP) eliminacji wirusa
z EBV, mononukleoza o nawet
przebiegu)
Autoimmunizacyjny AIRE skóry i
z
i (autoimmune poliendokrynopatia o autoimmunizacyjnym
polyendocrinopathy-candidiasis- choroba Addisona)
ectodermal-dystrophy syndrome, inne choroby autoimmunizacyjne (m.in. bielactwo,
APECED, inna nazwa APS 1) plackowate, autoimmunizacyjne zapalenie
Autoimmunizacyjny TNFRSF6 (gen dla receptora adenopatia

limfoproliferacyjny ALPS, FAS (CD95)), TNFSF6 splenomegalia
autoimmune lymphoproliferative (gen dla FASL (CD95L)) choroby autoimmunizacyjne
syndrome) oraz CASP8 i CASP1O ryzyko
(geny dla kaspazy 8 i 1O) bakteryjne i wimsowe
i charakterystyczne zapalenia U chorych z dzie-

zmiany na autosomalnie recesywnie opisano mutacje
oraz hepatosplenomegalia. Zazwyczaj charak- genów G6PC3 i HAXJ. Mutacje genu HAXJ, kodu-
jest brak poprawy podczas typowej mitochondrialne o antyapo-
antybiotykoterapii. ptotycznym, odpowiedzialne za rozwój
Kostmanna. tego
21.1.6.1. Wrodzone neutropenie zaburzenia neurologiczne - od
nia psychoruchowego do postaci padaczki.
21.1.6.1.1. Cykliczna neutropenia i wrodzona Korzystny efekt przynosi terapia rekombinowanym
neutropenia G-CSF, co jest ciekawe, chorzy i tak
Znaczna neutropenia 500 komórek/mm3) szone tego czynnika wzrostu w
i przeciw- z postaci wrodzonej neutropenii jest cy-
We wrodzonych postaciach neutropenii, kliczna neutropenia. Dla tej niezwyklej choroby
np. wrodzonej neutropenii, stwierdza na- charakterystyczne cykliczne epizody bardzo
bakteryjne z tworzeniem rop- neutropenii (< 200 komórek/mm 3), która
ni. W szpiku dochodzi do zahamowania dojrzewania trwa od 3 do 6 dni i powtarza co 3 tygodnie.
komórek mieloidalnych na etapie promielocytów. Za W okresach, kiedy liczba neutrofilów jest
ponad przypadków wrodzonej neutro- wa, nie ma objawów klinicznych, natomiast podczas
penii mutacje w genie ELANE epizodów neutropenii dochodzi do
cym neutrofilów, z których to mu-
tacje typu zmiany sensu dziedziczone autosomalnie mutacje genu ELANE. Inaczej u chorych z wro-
Na skutek mutacji prawdopodobnie do- w cyklicznej neutropenii mutacje
chodzi do wytworzenia które zaburzenia obróbki potrankrypcyjnej, na
indukuje stres siateczki, na skutek czego dochodzi do skutek czego formy
komórki w procesie apoptozy. Chorzy z wro-
do rozwoju ze- 21.1.6.1.2. WHIM
mielodysplastycznych i ostrej szpi- ten ma cechy mieszanego niedoboru od-
kowej. Ryzyko rozwoju chorób mieloproliferacyjnych z (< 1000 komórek/mm 3)
od rodzaju mutacji jako jednym z objawów. Nazwa
398 I 21. Niedobory
to akronim od angielskich warts (brodawki), karmowego, dróg moczowych i

hypogammaglobulinemia, infections, myelokathe- nerwowego).
xis (zatrzymanie neutrofilów w szpiku). W chorobie tej zaburzony jest mechanizm we-
Charakterystyczne objawy kliniczne to zabijania patogenów przez
od (zapalenia zapalenia reaktywne formy tlenu. one w wyniku
skóry). Jednak u chorych przebieg jest re- reakcji katalizowanej przez NADPH,
latywnie przeciwwirusowa jest kompleks enzymatyczny, w którego wchodzi 5
z przeciwko wi- p22P110X, p40P110X, p4 7P110X, gp67phox oraz
rusom brodawczaka ludzkiego (HPV). Warunkuje to p91Phox (ryc. 14.20). Defekt z nich powoduje
tych chorych do U 70% pacjentów
rozwoju nowotworów z HPV, np. choroba jest z chromosomem X - stwier-
raka szyjki macicy. Molekularny defekt dotyczy genu dza genu gp9 l r110x,
receptor dla chemokin CXCR4. Mutacja cytochromu b. Mutacja ta wy-
ma charakter i powoduje zatrzymanie o
neutrofilów w szpiku. W terapii stosuje rekombi- pod jest
nowane czynniki wzrostu, G-CSF i GM-CSF, a mutacja p47r110x dziedziczona autosomalnie recesyw-
preparaty immunoglobulin. Ostatnio prowadzone nie rzadko jako ce-
badania nad zastosowaniem specyficznego antagoni- cha Mutacje podjednostek
sty CXCR4 (pleryksafor), stosowanego do mobiliza- znacznie rzadsze.
cji krwiotwórczych komórek macierzystych podczas Podobny obraz kliniczny niedobór de-
procedury przeszczepienia 23.3). hydrogenazy glukozo-6-fosforanu, którego brak po-
woduje niedobór NADPH, substratu dla oksydazy.
21.1.6.1.3. Shwachmana-Diamonda objawy kli-
Jest to rzadki dziedziczony autosomalnie re- mczne.
cesywnie, na którego fenotyp niewydol- W chorobie ziarniniakowej
trzustki, deformacje w kostnoszkieleto- chorych wymaga podawania profilaktyki antybioty-
wym oraz zaburzenia w hematopoezie. U wszystkich kowej i przeciwgrzybiczej. U chorych poda-
pacjentów neutropenia, której od wanie IFN-y zmniejsza Ze
stwa zatok, i dróg na chorych trudno jest opty-
moczowych. Chorzy z tym terapii i którzy pacjenci
ne ryzyko mielodysplastycz- powinni a którzy IFN-y.
nych i W przypadku infekcji
Shwachmana- Diamonda dziedziczony stosuje transfuzje granulocytów od
jest autosomalnie recesywnie. choroby dawców krwi. Przeszczepy krwiotwórczych komórek
jest mutacja genu SBDS, o macierzystych obarczone w tej chorobie
nieznanej funkcji. Wydaje bierze ono odsetkiem próby kli-
w metabolizmie RNA i funkcjonowa- niczne terapii genowej.
niu rybosomów.
21.1.6.3. Chediaka-Higashiego
21.1.6.2. choroba ziarniniakowa Jest to dziedziczony autosomalnie recesyw-
Jest to heterogenna grupa chorób, których objawy nie z gron-
od kowcowymi i paciorkowcowymi, oraz zaburzeniami
stosunkowo po postacie bardzo neurologicznymi. zaburzenia pigmen-
infekcjami w okre- tacji skóry, choroby wybroczyny. U 85%
sie Typowym obrazem klinicznym pacjentów dochodzi do masywnego nacieku tkanek
tej choroby mikroorga- przez limfocyty T CD8+ i makrofagi. Chorzy
nizmami Staphylococ- z charakterystycznymi komór-
cus aureus, Aspergillus sp. , Nocardia sp., kami o olbrzymich lizosomach. Brak jest natomiast
marcescens. te z oporne na ziaren azurofilnych w neutrofilach one fuzji
antybiotyki, tkanek i innych z ziarnami wtórnymi). Prawdopodobnie
towarzyszy im tworzenie ziarniniaków niedoboru jest fuzja tych ol-
i tkanek przewodu po- brzymich lizosomów z fagosomami. Zmutowany
gen, LYST, koduje cytoplazmatyczne niedoborem jednak

w tworzeniu wakuoli oraz transporcie nie wszystkie. W ten sposób zidentyfikowano muta-
Neutrofile z tym defektem cje genów dla obu receptora dla IFNGRl
podczas chemotaksji, nie elastazy ani ka- i IFNGR2, a genów podjed-
tepsyny G w ziarnach. nostki receptora dla IL-12 i
z dwóch podjednostek). Opisano dzie-
21.1.6.4. Niedobory adhezyjnych dziczenie autosomalne recesywne, a dominu-
Niedobory adhezji leukocytów charaktery- W od tego, czy rozbita
bakte- jest interakcja ligand- receptor, czy tylko
ryjnymi. spotykanym niedoboru objawy kliniczne nasilenie - od za-
adhezyjnych jest tak zwany typ 1 (leukocy- uogólnionych atypowymi
te adhesion deficiency 1 - LAD 1), w którym przyczy- w okresie do
niedoboru jest mutacja genu postaci na IFN-y.
~2 (CD18), wspólny dla czterech integryn (tab. 8.1).
ten dziedziczy autosomalnie recesywnie,
21.1. 7. Niedobory
a do objawów klinicznych zapalenia tkanki
z wczesnym wypadaniem na- Rola w nieswoistej ma zasad-
skóry, z cha- nicze znaczenie dla powstrzymania infekcji, zanim
rakterystycznym brakiem wydzieliny ropnej. Licz- rozwinie swoista. Defekt genetyczny
ba granulocytów we krwi jest nawet przy prawie zarówno
braku ale nie one do ko- klasycznej , jak i alternatywnej drogi aktywacji do-
mórek ani naczynia. Niedobór oraz regulatorowych, brak
nasilenie, przy braku drogi alternatywnej stwierdza nie-
CD 18 chorych umiera przed zwykle rzadko. niedoborów
1O roku a przy CD 18 stano- z brakiem poszczególnych
10% fizjologicznej choroba dziedziczy autosomalnie recesywnie,
bezobjawowa do u heterozygot obserwuje
Drugi typ niedoboru adhezyjnych danego Niedobór properdyny jest
(LAD2) jest z defektem syntezy fukozy z chromosomem X, a niedobór inhibitora
z GDP-mannozy. jest mutacja w genie Cl naczynioruchowy (Quincke-
dla fukozylotransferazy. to powstanie go) dziedziczy w sposób autosomalny
ligandów dla selektyn, nie dochodzi do fu- Pacjenci z niedoborami
kozylacji innych glikoprotein. Do podob- do:
nych jak w typie 1 zaburzenia wzro- chorób autoimmunizacyjnych na tle kompleksów
stu i np. za-
uzyskuje przez doustne podawanie fukozy. palenie nerek (niedobór Clq, Clr, Cls, C2, C4),
Opisano trzeci typ (LAD3), którego przy- bakteryjnych
czyna genetyczna nie jest znana. Defekt ten w niedoborów) przez:
nieniu od dwóch poprzednich dotyczy agre- paciorkowce (niedobór C3 , czynnika H, I),
gacji zapalenia opon mózgowo-rdzenio-
wych Neisseria meningitidis (niedobór CS, C6,
21.1.6.5. Niedobory ze szlakiem C7, C8, C9, czynnika D, properdyny).
interleukiny 12 i IFN-y Niedobór inhibitora Cl, który oprócz Cl
przeciwko niektórym drobnoustrojom hamuje i aktywny czyn-
jak Mycobacterium tuber- nik XII kaskady powoduje rozwój
culosis, Salmonella czy Listeria, od ków, w przypadku krtani.
wego wytwarzania interleukiny 12 i indukowanego preparaty oczyszczonego inhibitora C 1
przez IFN-y 11.4). Niedobór skuteczne w stoso-
zany z receptora dla IFN-y odkryty inhibitor plazminy - kwas c:-aminokapronowy.
w z przypadkami uogólnionej choroby po W terapii naczynioruchowego
szczepieniu atenuowanymi BCG. skuteczne pochodne androgenów
opisywanych przypadków wytwarzanie inhibitora Cl.
400 I 21. Niedobory
21.2. WTÓRNE NIEDOBORY Tabela 21.3. Przyczyny nabytych niedoborów
niedobory lub nadmierne niektórych

Wtórne niedobory stany, w któ- pokarmu
rych jest nie przez wrodzony Nowotwory
defekt genetyczny, ale przez czynniki niektórymi patogenami (np. HIV,
wirusem odry,
one znacznie pierwotne nie-
Leki immunosupresyjne i cytotoksyczne
dobory Najbardziej znanym nabytym Alkoholizm
niedoborem immunologicznym jest AIDS (acquired narkotyków i substancji psychoaktywnych -
immunodeficiency syndrome), jednak warto pod- pochodnych opiatów i kanabisu
ludzi cierpi na niedobór Stany po urazach (po zabiegach chirurgicznych, splenektomii,
spowodowany oparzeniach)
nerek
podobnie jak AIDS, kraje Trzeciego
Choroby autoimmunizacyjne
przyczyny na- Zaburzenia dokrewnych ( choroba
bytych niedoborów przedstawiono w ta- i Cushinga, cukrzyca, przytarczyc)
beli 21.3.
z wiekiem noworodki, osoby
w wieku)
21.2.1. HIV i nabytego Stany nasilony katabolizm i/lub (np.
niedoboru (Al DS} nerczycowy)
Promieniowanie UV, promieniowanie
Wirus ludzkiego niedoboru (human
immunodeficiency virus - HIV) do re-
trowirusów powoduje wany przez KSHV - Kaposi sarcoma herpes virus)
funkcjonowanie czy powodowane przez EBV. Charakte-
z obrazem klinicznym rystyczny jest proces degeneracji
i w przypadku braku terapii (lub jej nie- nerwowego zapalenie
z przyczyn) do mózgu). Schemat przebiegu choroby przedstawiono
AIDS nabyte- na rycinie 21.6.
go niedoboru Mianem AIDS Pandemia HIV/AIDS jest uznawana za jedno znaj-
choroby, w której dochodzi do drastyczne- przed jakimi medycyna
go zmniejszenia liczby limfocytów T pomocniczych w ostatnich dekadach. O ile pomimo olbrzymiej wie-
CD4+ (zazwyczaj za przyjmuje 200 dzy o budowie wirusa i patogenezie choroby
komórek/imn ), co jest
3
równoznaczne niestety nie skutecznej szczepion-
z oporhmistycznych powo- ki o tyle wielkim sukce-
dowanych przez takie patogeny, jak Pneumocystis sem w walce z HIV/AIDS wprowadzenie
sp., Mycobacterium sp., Candida wirusy. przed 20 laty wielolekowej terapii przeciwre-
temu nowotwory, trowirusowej , z inhibitorów enzymów
o patogenezie wirusowej, m.in. powodowane przez wirusowych, jako ART (antiretroviral
wirusy z grupy Herpes Kaposiego powodo- treatment). Terapia taka zazwyczaj
z AIDS
(AIDS-
AIDS 7
-related
okres
complex,
ostra bezobjawowego -+ ARC)
infekcja lat)
pierwotna -+ (kilka -
(kilka tygodni)•- - - - - - - - - - - - - - - - - -- kilka lat)
schorzenia neurologiczne
Ryc. 21.6. Schemat klinicznego przebiegu HIV

21.2. Wtórne niedobory 401
Tabela 21.4. Wybrane punkty w historii AIDS

Data Wydarzenie
Czerwiec 1981 Pierwsze raporty o przypadkach pneumocystozowego zapalenia w metropoliach wschodniego
i zachodniego USA dotychczas zdrowych orientacji homoseksualnej
Lipiec 1982 Pierwsze przypadki AIDS chorych na na krew jako
1982 Po raz pierwszy terminu AIDS
Maj 1983 Odkrycie przez Roberta Gallo i Luca Montagnier czynnika - retrowirusa nazwanego
HTL V-III, a HIV
Marzec 1985 FDA (Food and Drug Administration Komisja do spraw i Leków) dopuszcza do
pierwszy test diagnostyczny
Marzec 1987 FDA dopuszcza do leczenia AZT inhibitor odwrotnej transkryptazy - pierwszy lek
wirusa
1995 Pojawia pierwszy lek HIV - sakwinawir, wkrótce na rynku trzy preparaty,
terapii ART
1996 W USA po raz pierwszy spada z powodu AIDS
2007 Zarejestrowano pierwszy inhibitor integrazy (trzeciego enzymu HIV)
2008 Nagroda Nobla dla L. Montagnier i jego Frarn;:oise Barre-Sinoussi za odkrycie HIV
(R. Gallo
2009 pacjent" wyleczony z ostrej i HIV przez komórek krwiotwórczych
od dawcy z genu receptor CCR5
2016 WHO ocenia osób na na koniec 2015 r. na 37 milionów, a nowych
w 2015 r. na 2 miliony
z 3 lub nawet 4 inhibitorów) 35 lat 36 milionów ludz-

osobom (spodziewana mediana kich i znacznie ofiar epidemii czarnej ospy
z XIV wieku w na 25 milionów. Dwa lata
osoby HIV, która otrzymuje takie leczenie,
w 1983 roku niemal uczeni z Francji (Luc
przy braku przekracza obecnie w krajach Montagnier) i z USA (Robert Gallo) zidentyfikowali czynnik
europejskich 30 lat), niestety nie powoduje etiologiczny AIDS. nim wirus z rodziny retrowiru-
eliminacji wirusa z organizmu chorego. sów, nazwany HTLV-III/LA V, HIV. Jednak
dwa podtypy wirusa: HIV-I i HIV-2, choroba ma Poszu-
ten drugi praktycznie w Afryce, choroby, fragmenty
genetycznego wirusa w preparacie pobranym od angielskiego
natomiast na dominuje HIV-I (i do niego od-
marynarza w latach na cho-
nosi nazwa HIV w dalszej Przenoszenie Wariacje genetyczne szczepami wirusa
wirusa w drodze kontaktów seksualnych na XX wieku jako okres ekspan-
(hetero- i homoseksualnych), przez krew sji u a genotypów HIV
i preparaty krwiopochodne (obecnie spotykana w Afryce równikowej wskazuje na ten kontynent jako
rzadko) oraz z matki na dziecko: w ostatnim tryme- epidemii. HIV z
(najprawdopodobniej szympansów) na 100 lat
strze i podczas porodu, a podczas kar- temu i wskutek niespotykanej mutacji szybko dopa-
mienia Mimo antygenów wirusa swój cykl do organizmu ludzkiego. Wybrane
wykazano w to nie udowodniono istotne wydarzenia w prawie 40-letniej historii epidemii AIDS
nego przypadku W pierwszych la- przedstawiono w tabeli 21.4.
tach epidemii w
homoseksualnych oraz u ludzi, którzy otrzymali pre- 21.2 .1.1. Budowa wirusa
paraty krwiopochodne (np. w celu leczenia hemofilii). Wirus (ryc. 21.7) ma do kuli o
Ocenia obecnie do nowych nicy 100 nm. Genom wirusa,
dochodzi przez kontakty heteroseksualne. z dwóch identycznych nici RNA (ryc. 21.8), zawie-
ra trzy geny wspólne dla retrowirusów ( Gag, Pol,
Pierwszy raport zachorowania na niespotykane Env) oraz geny regulatorowe. one odpo-
u zdrowych osób pneumocystozowe zapalenie
wiednio 15 w tym macierzy, enzymy,
u homoseksualistów z Los Angeles
w czerwcu 1981 roku w cotygodniowym raporcie Centrum otoczkowe (wspólne dla retrowirusów) oraz
Kontroli Chorób w USA „Morbidity and Mortality W eekly unikatowe dla HIV regulatorowe (Tat, Rev,
Report". Nic nie epidemii, która przez Nef, Vif, Vpu, Vpr). Geny wirusa i ich dotychczas
402 21. Niedobory
p6
gp41
otoczka
MA (p17 )
RNA
NC (p7)
boczne
CA (p24 )
Ryc. 21. 7. Schemat budowy HIV
poznane funkcje przedstawiono w tabeli 21.5 . Trans- 21.2.1.2. Cykl wirusa

krypcja genów prowirusa (tak nazywa DNA wi-
rusa po integracji z genomem gospodarza) regulowa- W cyklu HIV kilka podsta-
na jest przez powtarzalne sekwencje (long wowych etapów, charakterystycznych dla
terminal repeats - LTR). Otoczka wirusa pokryta jest retrowirusów:
oligomerami, których i internalizacja wirusa,
gp120, natomiast odwrotna transkrypcja i integracja z genomem
gp41. gospodarza,
HIV-2 nie zawiera genu Vpu, lecz gen Vpx, od okres latencji (w niektórych sytuacjach i ty-
HIV-1 go insercja w genie Rev i inna pach komórek),
strukh1ra genu Env. aktywacja prowirusa,
Vpr Vpu
Ryc. 21.8. Schemat genomu HIV-1
Tabela 21.5. Geny HIV-1 i ich funkcje
Gen Funkcja (wybrane,
Gag prekursor p55 strukturalne, macierz, kapsyd i nukleokapsyd wirusa
MA (macierz, p 17) pod wirusa, odgrywa w formowaniu

wirionów - kieruje prekursorowe Gag oraz Gag-Pol do komórkowej;
dodatkowo to prowirusa w komórkach w fazie GO,
np. makrofagach
CA (kapsyd, p24) tworzy wirusa, odgrywa w rozpakowywaniu wirusa
NC (nukleokapsyd, p7) to okrywa wirusowe RNA, jego jest dostarczenie RNA do
wirionu
p6 odgrywa ono w Vpr w trakcie formowania wirionu
Pol enzymy:
odwrotna transkryptaza odpowiedzialna jest za komplementarnego dwuniciowego DNA oraz
(RT) wirusowego RNA
integraza (IN) integruje prowirusa (dwuniciowe DNA) z genomem gospodarza
proteaza (PI) rozszczepia prekursorowe Gag oraz Gag-Pol
Env prekursor gp 160:
otoczki wirusa
gpl20 rozpoznaje i na komórce docelowej CD4, wskutek zmian
konformacji odpowiedni koreceptor
gp41 wirusowej z i do komórki
Tat Tat aktywuje wszystkich genów wirusa (czynnik elongacyjny dla polimerazy II),
MHC klasy I, uwalniane w formie rozpuszczalnej , indukuje
komórek
Rev Rev transport mRNA z do cytoplazmy
Nef Nef zmniejsza CD4 na powierzchni komórki, poziom
jego endocytozy z powierzchni, MHC klasy I
Vif Vif odpowiedzialne za enzymów z grupy deaminaz cytydynowych (np. APOBEC3),
elementami nieswoistej przeciwwirusowej
Vpu Vpu degraduje CD4 na etapie syntezy (w komórce równoczesna synteza CD4
i gpl60 powoduje ich w siateczce transport
otoczkowych na komórki; doprowadza do degradacji
do nieswoistej przeciwwirusowej - teteryn
Vpr Vpr to zawiera sekwencje lokalizacji i uczestniczy w transporcie prowirusa do
komórkowego
powstawanie wirionów potomnych i za- focytów, makrofagów oraz komórek dendrytycznych

komórki. (ryc. 21.9). Ze na tropizm
HIV komórki docelowe, dwa szczepy wirusa: M-tropowe (R5) i T-tropowe
CD4 jako receptor oraz recep- (X4). Szczepy R5 tropizm do makrofagów
tory dla chemokin: CCRS i CXCR4 jako korecep- oraz limfocytów i receptor CCR5, na-
tory. CD4 jest rozpoznawana przez tomiast szczepy X4 tropizm do limfocytów
otoczkowe wirusa gp120 i co ciekawe CD4 wykazuje krwi obwodowej i receptor CXCR4.
powinowactwo do gpl20 do Szczepy R5 odpowiedzialne za
MHC klasy II - swojego fizjologicznego ligandu. dla wi-
gp120 i CD4 powoduje rusa) i to one w okresie cho-
V3 , wysoce zmiennego fragmentu gpl20, który roby, a u chorych w
jeden z koreceptorów. To z kolei powoduje zmia- stadiach
ny strukturalne gp41 ( bogatego
w aminokwasy hydrofobowe), która to glikoproteina Istotnym odkryciem w badaniach nad
HIV opisanie mutacji w genie CCR5 ,
zakotwicza wirusa w komórkowej i
jako CCR5~32, wskutek której brak jest
jego Jak wspomniano, HIV wykorzystu- receptora. tej mutacji osób
je oprócz CD4 koreceptory (z grupy recep- rasy kaukaskiej w formie heterozygotycznej nawet 10%, ho-
torów dla chemokin) i populacje lim- mozygoty (w od rasy od O, l do l % ) prawie
404 I 21. Niedobory
na transkryptaza HIV charakteryzuje bardzo

(co nukleotydów
wprowadzana jest inna zasada), stanowi to
mutagenezy HIV i jego
Dwuniciowy DNA (prowirus)
jest transportowany do komórkowe-
CD4 go, gdzie integraza wbudowuje genetyczny
HIV do genomu komórki. Po integracji
do stanu latencji w limfocytach
T CD4+ transkrypcji genów
HIV jest z komór-
ki. Ekspresja genów HIV regulowana jest przez po-
wtarzalne sekwencje - LTR, a w
od rodzaju komórki
transkrypcji wirusa. Niezwy-
kle w cyklu wirusa odgrywa-
produkty 6 genów regulatorowych, ich wybrane
funkcje wymienione w tabeli 21.5.
wirusa po syntezie w cytoplazmie ulega-
obróbce i licznym modyfikacjom potranslacyj-
CXCR4 lub CCR5 nym (m.in. glikozylacji) do powstania
w wirionu. proteaza HIV
rozszczepia prekursorowe Gag oraz Gag-Pol,
Ryc. 21.9. wirnsa wymaga receptora CD4 lub j ednego
z receptorów dla chemokin (CCR5 lub CXCR4) natomiast endoproteazy komórkowe
prekursor Env (gp160). HIV jako wykorzy-
stuje z obecnymi w niej antyge-
cie odporne na HIV, natomiast heterozygoty nami a uwalnianie wirionów
(dotyczy to jednak tylko naturalnej drogi jest równoczesne z rozpadem komórki (tzw. cykl li-
dla wirnsa). jest fakt, mutacja taka nie tyczny).
powoduje cech fenotypowych (wskutek
zjawiska powielania funkcji w sieci chemokinowej), co 21.2.1.3. immunologiczna przeciw HIV
obserwuje na niektóre choroby u nosicieli
tej mutacji (np. wirusem Zachodniego Nilu). rozwija niezwykle odpo-
Obserwacje te na opracowanie leków anta- przeciwko HIV, niestety militarne-
gonistami receptorów dla chemokin, takich jak marawirok (an- go porównania, pomimo wygrania pierwszej bitwy
tagonista CCR5), jak do spektakularnego (co jest spadkiem replikacji HIV po kil-
wyleczenia chorego HIV, u którego zdiagnozowano
ku tygodniach ostrej infekcji pierwotnej) przegrywa
zabiegu dokonano w Berlinie, w lite-
raturze jest jako pacjent"). Przeprowadzono
(ryc. 21 .1O). Bez
u niego komórek krwiotwórczych od dawcy jest olbrzymia wirusa
cego CCR5t-.32 i w ten sposób nie tylko (w organizmie chorego dziennie
chorego z ale i z HIV. nawet kilkaset milionów mutantów) oraz to, ko-
mórki w odpowiedzi prze-
Po do cytoplazmy utrata ciw drobnoustrojom celem ataku dla HIV.
otoczki wirusa i rozpoczyna prze- jest latencja wirusa w komór-
pisywanie genetycznego wirusa z RNA kach w postaci zintegrowanego prowirusa,
na DNA. Na matrycy jednej z nici RNA wirusowa w limfocytach T CD4+ Nie-
odwrotna transkryptaza (reverse transcriptase - RT) dawno zidentyfikowano CD32a jako cha-
syntezuje DNA, jako rakterystyczny marker takich limfocytów T.
startera komórkowego tRNA (zabranego z komórki, jest droga kontaktów
gdzie wirus drugie miejsce seksualnych, w wirus ko-
aktywne enzymu, rybonukleaza H, degraduje mórki dendrytyczne i limfocyty T. Mieloidalne ko-
RNA w powstawania DNA. W na- mórki dendrytyczne receptora
powstaje druga DNA. Odwrot- lektynowego DC-SIGN 5) wirusa,
wiremia
1000
800 10%
7
10
400
1,0% wirus
--------------
próg
.___ _ _ _ _ __, 10
200 0,1%
ostra infekcja
okres bezobjawowy
pierwotna terapii
lat)
(kilka tygodni) (CD4+<350)
Ryc. 21.10. Liczba limfocytów i wiremia we krwi w przebiegu HIV oraz terapii przeciwretrowirusowej (ART) na
te parametry. Liczba limfocytów CD4+jest na ml krwi, poziom limfocytów cytotoksycznych (CTL) jako procent swoistych
wobec HIV we k.twi obwodowej, wiremia jako liczba kopii RNA wirusowego/ml krwi testy RT-PCR nawet kilka
kopii mRNA wirusowego w ml k.twi)
a na powierzchni komórki lub ga miliardów ( 1x109- 1x 10 10)

w tak zwanych nie- wirionów dziennie (w ml krwi wykrywa nawet
„konia w HIV, do 1x10 kopii RNA HIV), szczyt
8
wirusa z do okolicznych nio po kilku tygodniach od Limfocyty T

limfatycznych (ryc. 21.11). DC-SIGN pomocnicze celem ataku wirusa
zarówno szczepy R5 , jak i X4, w z tym do zarówno niszczone przez HIV,
selekcji wirusów musi (HIV w na- jak i przez limfocyty T cytotoksyczne CD8+ (CTL)
h1ralnej drodze wymaga CCR5 , dlatego, (ryc. 21.1 O). siedliskiem wirusa staje
jak wspomniano, jego brak powoduje tkanka limfatyczna z
na Komórki dendrytycz- w trakcie pierwszych tygodni dochodzi
ne do okolicznych limfatycznych, do masowego i niszczenia limfocytów T
w których podczas prezentacji antygenów limfocy- o fenotypie CD4+CCR5+ w
tom T dochodzi do ich komórka dendry- wych (ginie do 80% limfocytów o tym fenotypie).
tyczna w godziny Ponadto limfocytów T zostaje
limfocytów T. Relatywnie niewielka liczba wirionów na latentnie, przez co rezerwuarem wirusa
do szybko dopro- (komórki te ich czas w tkan-
do masywnego wytwarzania wirusa w kach nawet 10 lat). HIV namna-
limfatycznych i rozprzestrzenienia w innych obwodowych lim-
Populacja wirusa podwaja co 6- 10 godzin, a jed- fatycznych, stopniowo je celem dla niego
na komórka przekazuje wirusa 20 limfocyty Tfh (grudkowe), które w grudkach
innym. Po kilku tygodniach wytwarzanie wirusa limfatycznych trudno dla CTL. Po
406 I 21. Niedobory
HIV~
CD4
komórka
dendrytyczna
CD4
limfatyczny
CCR5
Ryc. 21.11. etapy HIV. Wirns komórki dendrytyczne oraz limfocyty T w Komórki
dendrytyczne wirnsa do okolicznych limfatycznych zarówno poprzez receptor DC-SIGN, jak i w
rzykach
pewnym czasie limfa- replikacji HIV i rozwoju choroby.

tycznych jest tak zniszczone, staje Najbardziej wydaje
skuteczna prezentacja antygenów, a co za tym idzie, pojawienie wariantów wirusa, które
swoista immunologiczna. Destrukcji ule- rozpoznawane przez CTL. wirusa i tem-
ga nie tylko struktura limfatycznych, ale po replikacji tak wysokie ( 140 generacji wirusa
grasicy i szpiku, czyli miejsc dojrzewania komórek rocznie), w epitopie rozpoznawanym
Rozwój odpowiedzi im- przez pojedynczy CTL z unikatowym TCR
munologicznej po fazie choroby (kilku- mutacja. Na CTL w od-
kilkunastu tygodniach) koreluje ze zmniejszeniem powiedzi przeciwwirusowej wskazuje
replikacji HIV we krwi o kilka z konkretnymi HLA (np. HLA-B57),
Jednak w ostatecznym rozrachunku CTL nie potra- a relatywnie okresem bezobjawowym.
humoralna ma ograniczone znaczenie dlatego najbardziej aktualne wytyczne

w HIV. Wprawdzie szybko na stronach internetowych agencji
jednak u zdecydowanej i (np. http://www.who.int/hiv).
nie one charakteru neu- Etapy cyklu wirusa jako cele dla terapii
(natomiast wykrywane one w stan- przedstawiono na rycinie 21.12.
dardowych badaniach przesiewowych w kierunku Ograniczona terapii ART oraz rozprze-
wirusa we krwi). strzenianie wirusa w krajach Trzeciego
na i stwo-
21.2.1.4. Terapia i profilaktyka AIDS rzenia skutecznej szczepionki profilaktycznej. Hi-
w terapii HIV wprowadzenie storia prac nad przeciwko AIDS to
przed 20 laty inhibitorów proteazy i wie- bezprecedensowy jednego z najlepiej finan-
lolekowej terapii ART, z inhibitorów sowanych i projektów medycznych
odwrotnej transkryptazy oraz inhibitorów proteazy. w historii, a z drugiej strony pasma
to z powodu AIDS obietnic i
w krajach wysoko i u na szczepionka która
pacjentów na powstrzymanie replikacji wirusa, a co za by i (ryc. 21.13).
tym idzie, na zahamowanie rozwoju choroby, nawet Jednak podstawowym problemem jest brak dowodów
przez kilka lat. Jednak wiadomo, nawet wielo- na to, potrafi w naturalnym
lekowa konsekwentna terapia nie prowadzi do wyle- przebiegu wirusa z orga-
czenia. Bez na zastosowany schemat nizmu. W badaniach klinicznych nie
W ostatniej dekadzie zestaw szczepionki oparte na rekombinowanych
leków do walki z HIV wzbogacony (prócz na- otoczkowych (gp120 lub gp160), a szczepionki opar-
inhibitorów odwrotnej transkryptazy i prote na wirusie, nawet pozbawionym niektórych
teazy) o inhibitory fuzji (marawirok - antagonista genów zbyt niebezpieczne, ze na zdolno-
CCRS oraz enfuwirtyd - inhbitor gp41) i inhibitory rekombinacyjne HIV. Analiza krystalograficzna
integrazy (m.in. raltegrawir, dolutegrawir). Wiedza na gp120 tego
temat stosowanych kombinacji terapeutycznych, np. oraz bardzo znaczny glikozylacji, co powo-
zalecanych jako terapia pierwszorzutowa, czy duje epitopów dla
i interakcji nieustannie zm1ema, (ryc. 21.14). Wprawdzie zdecydowana
odwrotna transkrypcja formowanie

wnikanie uwalnianie
transkrypcja integracja translacja wirionów
Inhibitory Inhibitory odwrotnej Inhibitory

fuzji transkryptazy proteazy
/
analogowe nieanalogowe raltegrawir sakwinawir
elwitegrawir rytonawir
receptory dla zydowudyna newirapina dolutegrawir indynawir
chemokin dydanozyna delawirydyna nelfinawir
(marawirok) stawu dyna efawirenz amprenawir
lamiwudyna lopinawir
inhibitory abakawir
gp41 atazanawir
tenofowir typranawir
(enfuwirtyd)
darunawir
Ryc . 21.12. Farmakoterapia HIV polega na blokowaniu etapów cyklu wirusa

408 I 21. Niedobory
S-lgA
}--e_)--
~C
fibroblast (lub
inna komórka
antygen przez
MHCkl. I)
Ryc. 21.13. Skuteczna szczepionka przeciw HIV musi zarówno jak i strategia „mix
and match" - kombinowanej szczepionki,
osób nie wytwarza neutrali-

jednak w ostatnich latach ta-
kie u nielicznych osób,
reszty cukrowe
u których pomimo wielu lat trwania i braku
terapii, nie dochodzi do progresji choroby. Okazuje
"'- u tych osób neutralizu-
szczepy wirusa, jednak jest to wynikiem
procesu dojrzewania powinowactwa
i mutacji w segmentach V(D)J. Nie wiadomo zatem,
czy uda rekombinowane antygeny, któ-
re do wytworzenia takich
Ostatnie wyniki prób oparte na strategii mieszanej
szczepionki (wektor wirusowy np. ospy ptasiej zawie-
geny HIV, a rekombinowane
wyniki na
optymizm, jednak w dalszym skuteczna szcze-
pionka przez HIV pozo-
staje
21.2.2. Inne nabyte niedobory
21.2.2.1.
Niedobór powodowany przez
wienie dotyczy o wiele
AIDS. Warto
nie tylko krajów
ale osoby na choroby
Ryc. 21.14. Struktura otoczkowego wirusa gpl20 i gp41 zaburzenia (np. choroby za-
z zaznaczonymi epitopami, przeciwko którym wyizo- palne jelit, stan po resekcji przewodu pokarmo-
wego) lub (choroby nowotworowe).
powoduje infekcje, lecz 21.2.2.3. Czynniki jatrogenne

nie odnosi to w jednakowym stopniu do wszystkich
Do osobnej grupy nabytych niedoborów
czynników Stan ma ogrom-
zalicza tak zwane jatrogenne niedobory odporno-
ny na przebieg i rokowanie takich chorób, jak
powodowane medycznymi (terapia
zapalenie phlc, odra czy bakteryjne i wiruso-
lekami immunosupresyjnymi i cytotoksycznymi, pro-
we biegunki. W wypadku AIDS i grypy efekt ten nie
mieniowaniem i Innym
jest tak silnie zaznaczony, a w wirusowym zapale-
czynnikiem jatrogennym niedobór
niu mózgu i znaczenie to jest minimalne. Od sta-
zabiegi chirurgiczne, które powodu-
nu szczepio-
przerwanie naturalnych barier przed
nek. W niedoborze kalorii najbardziej jest
patogenów i w ten sposób do
komórkowa, funkcje fagocytarne, wytwa-
infekcji. Ponadto masywny uraz z
rzanie cytokin, a wytwarzanie wydzielniczych
indukuje z wydzieleniem kortyzo-
IgA i
lu odpowiedzi immuno-
niedoboru i kalorii jest zanik grasicy i stref gra-
logicznej. Szczególnym czynnikiem
limfatycznych. Powodem jest
jatrogenny niedobór jest splenektomia,
zahamowanie syntezy i DNA. Niedobór
przy posocznicy
w diecie na prze-
u chorych po po-
jednak by efekt ten widoczny klinicznie,
nad 50%. Dlatego jest to wskazanie do dodatkowych
musi wiele lat. Niedobór w die-
np. przeciw paciorkowcom.
cie cynku, witamin A, E, B i kwasu foliowego
zaburzenia limfocytów T.
W ostatnich latach wiele mówi o roli 21.2.2.4. Niedobory spowodowane przez
witaminy D (kalcyferolu) w funkcjo- przeciwko cytokinom
nowaniu Witamina D bie- przeciwko cytokinom coraz
rze w regulacji makrofagów, doj- wymieniane jako czynniki patogenetyczne
rzewaniu komórek antygen, kontroli jednostek chorobowych, od
aktywacji limfocytów T i powstawaniu limfocytów po niedobory Obraz kliniczny od
regulatorowych. jednak (podobnie tego, przeciwko jakiej cytokinie wytwarzane auto-
jak w przypadku innych witamin) niedobór witaminy Dotychczas u ludzi opisano
D od niepotwierdzonych dobroczynnych na IL-6, G-SCF, GM-
jej hipersuplementacji (przyj- -CSF, IL-17 A, IL-17F, IL-22, IFN-y. Objawy choro-
mowania dawek zapo- by zwykle u ludzi i
trzebowanie). (w formie) objawy pierwotnych niedo-
borów spowodowanych przez defekt ge-
21.2.2.2. Choroby i metaboliczne netyczny do zmniejszenia lub
chorób wtórny go braku wydzielania danej cytokiny.
niedobór znaczenie ze choroby, która uwarunko-
du na choroby nowotwo- wana genetycznie lub nabyta, jest proteinoza
rowe, nerek i oraz rzyków phlcnych. choroby zaburzenia
cukrzyca. Nowotwory przekazywania sygnahl w szlaku aktywowanym
wieloma sposobami, innymi przez GM-CSF. W przypadków choro-
oraz przez wytwarzanie czynni- ba jest spowodowana przez przeciwko
ków immunosupresyjnych (TGF-~, IL-10). W przebie- GM-CSF. Natomiast pierwotna forma choroby spo-
gu nerek zaobserwowano wodowana jest przez genu re-
objawów chorób autoimmunizacyjnych, ceptora GM-CSF. W obu przypadkach dochodzi do
a na niektóre choroby zaburzenia funkcjonowania makrofagów, nieprawi-
(np. nie z techni- metabolizmu surfaktantu i powstania cha-
U chorych z stwierdza rakterystycznych, piankowatych makrofagów. Poza
odpowiedzi komórkowej, fago- objawami ze strony oddechowego u pacjen-
cytarnej komórek oraz tów z obserwuje
przez nad- OUN, ropni, infekcyjnych stawów
przytarczyc, a parathormon). i rozsianej kryptokokozy.
410 I 21. Niedobory
Problem przeciwcy- Promieniowanie ultrafioletowe (UV) powodo-

tokinowych wydaje niedoszacowany. Pierwsze niespecyficzne wydzielanie cytokin
przypadki niedoboru spowodowanego przez komórki
przeciwko IFN-y po raz pierwszy antygen w skórze,
opisano w 2004 roku. Objawia on, podobnie jak nicowanie regulatorowych limfocytów T oraz indu-
AIDS, licznymi powodowanymi przez limfocytów T. W wyniku
patogeny oportunistyczne, w tym szczególnie DNA spowodowanych przez promieniowanie jonizu-
atypowe mikobakterie. dochodzi do uszkodzenia szybko
komórek, co cytopenie. limfo-
21.2.2.5. Inne przyczyny nabytych niedoborów cyty B i makrofagi stosunkowo odporne
na promieniowania
Nabyte niedobory spowodo- cego, ekspozycja na promieniowanie upo-
wane przez zaburzenia genetyczne, które wprawdzie wszystkie funkcje
nie na od-
ale na skutek nie-
metabolicznych i fizjologii Literatura polecana
komórki, na czynniki 1. KoffW.C., Russell N.D., WalportM., Feinberg M.B., Shiver
ne. takiego chorobowego jest J.W., Karim S.A. , Walker B.D. , McGlynn M.G., Nweneka
trisomia chromosomu 21 Downa). U osób ob- C.V. , Nabel G.J. Accelerating the development of a safe and
effective HIV vaccine: HIV vaccine case study for the Deca-
obserwuje
de of Vaccines. Vaccine2013 ; 18 Suppl 2: B204- 8.
znacznie górnych i dol- 2. Kuo C.Y., Kohn D.B. Gene therapy for the treatment of pri-
nych dróg oddechowych, i ropni mary immune deficiencies. Curr. Allergy Asthma Rep. 2016;
skóry. Podobne zaburzenia obserwuje w zespole 16: 39.
Turnera ( lub monosomia chro- 3. Migueles S.A., Connors M. Success and failure of the cellu-
mosomu X). Ponadto u pacjentek z Turnera lar immune response against HIV-1. Nature lmmunol. 2015 ;
16: 563- 570.
do 4. Picard C. i wsp. Primary immunodeficiency diseases: an
jednak przyczyny tego zjawiska nie znane. update on the classification from the International Union of
Wiele danych wskazuje na czynników Immunological Societies Expert Committee for Primaiy Im-
dowiskowych na munodeficiency 2015 .J. Clin. lmmunol. 2015 ; 35: 696- 726.
IMMUNOHEMATOLOGIA
Jacek Bil, Magdalena Winiarska
22.1. GRUPOWE KRWINEK diagnostyce autoimmunohemoli-

CZERWONYCH tycznych, przy typowaniu dawca- biorca
w transplantologii oraz w medycynie Klu-
Immunohematologia to nauka z pogranicza immu- czowe zrozumienie podstaw
nologii, hematologii oraz genetyki, która zajmuje immunohematologii przedstawiono w tabeli 22.1.
badaniem odpowiedzi immunologicznej na antygeny Typowaniem grupowych krwinek czer-
na elementach morfotycznych i wonych zajmuje Towarzystwo
kach krwi. Jej stanowi transfu- Transfuzjologiczne. Obecnie zidentyfikowano 36
zjologii, ale ma istotne znaczenie w profilaktyce grupowych (tab. 22.2), do-
i leczeniu choroby hemolitycznej i noworodka, datkowo 6 serii, na które antygeny o zbli-
Tabela 22.1. podstawowe

Cz steczka Definicja
Aglutynogen antygen komórkowej erytrocytu
Aglutynina przeciw aglutynogenowi
z autoantygenem
obce antygeny z tego samego grupowego, nie na
krwinkach danej osoby
naturalne klasy lgM, wytwarzane bez uprzedniego kontaktu z antygenem,
u osób nie swoistego dla niego antygenu
klasy IgG, wytwarzane przez organizm w wyniku
odpowiedzi immunologicznej na antygeny, które w (np. podczas
transfuzji)
regularne u wszystkich osobników danej populacji (np. anty-ABO)
nieregularne u niektórych osobników, którzy nie danego
antygenu (np. anty-Lewis)
kompletne klasy lgM, naturalne, silnie krwinki czerwone
niekompletne klasy lgG nie krwinek lecz tyko je
zimne z antygenem w temperaturze 4 - 25°C
którego optymalna temperatura reakcji z antygenem wynosi 37°C
*Termin w transplantologii.
412 I 22. Immunohematologia
Tabela 22.2. grupowe krwinek czerwonych
Nr Nazwa Symbol Liczba antygenów' Charakterystyka

1 ABO ABO 4 glikozylotransferaza
2 MNS MNS 46 glikoforyny A i B (CD235)
3 PlPK PlPK 2 glikozylotransferaza
4 Rh RH 59 - transport NH 3 i CO 2 (CD240)
5 Lutheran LU 22 adhezyjna B-CAM 2 (CD239)
6 Kell KEL 35 metaloproteinaza cynkowa (CD238)
7 Lewis LE 6 fukozylotransferaza
8 Duffy FY 6 receptor dla chemokin oraz dla Plasmodium vivax (CD234)
9 Kidd JK 3 - transport mocznika
10 Diego DI 22 3 - transport jonów c1- i HCO; (CD233)
11 Yt YT 2 acetylocholinesteraza
12 Xg XG 2 adhezyjna (CD99)
13 Scianna SC 7 adhezyjna ERMAP 3
14 Dombrock DO 7 ADP-rybozylotransferaza 4 (CD297)
15 Colton co 4 CHIP4, akwaporyna 1
16 Landsteiner- W iener LW 3 adhezyjna (ICAM-4, CD242)
17 Chido/Rodgers CH/RG 9 C4
18 H H fukozylotransferaza (CD 173)
19 Kx XK transportowe oraz erytrocytu
20 Gebrich GE 12 glikoforyny Ci D (CD236)
21 Cromer CROM 16 DAF (CD55)
22 Knops KN 9 receptor CRI (CD35)
23 Indian IN 4 receptor dla kwasu hialuronowego (CD44)
24 Ok OK 3 receptor dla cyklofiliny (CD147)
25 Raph RAPH adhezyjna MER2 (CD 151)
26 John Milton Hagen JMH 6 semaforyna, adhezyjna (CD 108)
27 I I glikozylotransferaza
28 Globozyd GLOB glikozylotransferaza
29 Gill GIL akwaporyna - AQP3
30 RhAG 5 RHAG 3 - transport NH 3 i CO 2 (CD241)
31 FORS FORS N-acetylogalaktoaminylotransferaza
32 JR JR ABCG2 (transporter porfiryn) (CD338)
33 LAN LAN ABCB6 (transporter porfiryn)
34 Vel VEL z rodziny SMIM-1
35 CD59 CD59 inhibitor
36 AUG AUG 2 transporter nukleozydowy ENT 1
1
powszechnie antygeny, bez rzadkich odmian
2
B cell adhesion molecule
3 erythroblast membrane-associated protein
4
channel-forming integral protein
5
Rl1AG - Rl1-associated glycoprotein
biochemicznych, serologicz- wykryto swoiste (Lewis, Duffy) lub dawców krwi

nych i genetycznych, lecz nie warunków antygen (Lutheran). Znacznie rzadziej
z osobami odkrywców Landsteiner- Wiener).
koniecznych do utworzenia grupowego oraz
2 serie pojedyncze antygeny nie Antygeny grupowe z struk-
kryteriów do grupy kolekcji. turami krwinki czerwonej i wiele z nich
funkcje w krwince (ryc. 22.IA).
Podstawy transfuzjologii Karolowi Landstei-
na erytrocytach tylko 2 Rh i MNS,
nerowi, któryw 1901 roku grupy:A, Bi O,
Decastello AB, a w 191 Oroku zasugerowano, reszta obecna jest na innych komórkach organi-
grupy te Nazwy grupowych zmu (ryc. 22. IB). Liczba wykrytych antygenów gru-
zwykle od nazwisk osób, u których po raz pierwszy powych przekracza 300, jednak znaczenie praktyczne
22.1. grupowe krwinek czerwonych 413
Ke ll
Colton
Duffy
ABO
I TRANSPORTERY Kell
Rh , RhAG
Kell
Kidd, Diego
Yt ABO
Colton, Kx
Dombrock Chido/ _ _ _
Gill , JR
LAN , AUG Rodgers
Colton
Colton ABO
Duffy
REGULATORY
GLIKOFORYNY Kell
I Kidd
Chido/Rodgers MNS ABO

Cromer ADHEZYJNE Gerbich Diego
Knops I RECEPTORY
CD59
Lutheran , Duffy, Xg ,
Scianna, Indian, Ok. ,
Landsteiner-Wiener,
Raph , John Milton
Hagen, Vel
A B
Ryc. 22.1. A. antygenów grupowych krwi. B. rozmieszczenie antygenów grupowych krwi w
dla transfuzjologii te, które cechuje 22.1.1. grupowy ABO

wysoka lub
naturalnych 22.1.1.1. Antygeny ABO
antygenów, mierzona ABO jest grupo-
do indukcji u biorcy, od chemicz- wym krwi u Jego antyge-
nej budowy antygenu (glikoproteiny i lipoproteiny ny na wszystkich komórkach organizmu,
silniejszymi antygenami same polipeptydy) oraz z neuronów. grup
determinant antygenowych na powierzch- krwi w od kraju przedstawiono w tabeli
ni krwinki czerwonej (na pojedynczym erytrocycie 22.3. Antygeny ABO charakter polisa-
1OOO, jak w wypadku charydów, a ich warunkuje reszta cukrowa
czek MHC, lub nawet ponad milion - w wypadku w
antygenu A 1). one w szóstym tygodniu jednak do
Tabela 22.3. grup krwi w ABO oraz Rh w od kraju pochodzenia

Kra" ORh+ O Rh- ARh+ ARh- BRh+ BRh- ABRh+ AB Rh-
Australia 40% 9% 31 % 7% 8% 2% 2% 1%
Brazylia 36% 9% 34% 8% 8% 2% 2,5% 0,5%
Chiny 47,7% 0,3% 27,8% 0,2% 18,9% 0,1% 5% 0,03%
Finlandia 27% 5% 38% 6% 15% 2% 7% 1%
Irlandia 47% 8% 26% 5% 9% 2% 2% 1%
Japonia 29,9% 0,15% 39,8% 0,2% 19,9% 0,1% 9,9% 0,05%
Niemcy 35% 6% 37% 6% 9% 2% 4% 1%
Polska 31 % 6% 32% 6% 15% 2% 7% 1%
RPA 39% 7% 32% 5% 12% 2% 3% 1%
USA 37,4% 6,6% 35 ,7% 6,3% 8,5% 1,5% 3,4% 0,6%
ich ekspresji dochodzi zwykle w 6- 18 glikozylotransferaza A przenosi N-acetylo-D-galak-

cy po urodzeniu. Jest to powodem, dla którego gru- natomiast glikozylotransferaza B - D-ga-
krwi dziecka ustala ostatecznie po Tym samym antygeny A i B tylko
drugiego roku jednym podstawnikiem przy drugim atomie
ABO nieskompli- w ostatnim
kowany: 3 antygeny, 6 genotypów i 4 fenotypy, jed- Dodatkowe znaczenie kliniczne ma
ostatecznie wysoce polimorficzny. nie w grupie A. A 1,
antygenów ABO u 80% populacji, A 2 oraz inne,
jest od genów zlokalizowanych w trzech bardzo rzadkie (A3, Ainr, Ax, A111) , które razem sta-
loci: 20%. jest w ak-
Hh - chromosom 19 (19q13.3), dziedziczonej glikozylotransferazy, która
ABO - chromosom 9 (9q34.1-q34.2), w wypadku podgrupy A 2 ma kilka razy ak-
Sese - chromosom 19 (19ql3.3). w wypadku podgrupy A 1• W rezultacie
Geny A i B a gen O - recesyw- osobnicy z A2 czterokrotnie mniej de-
ny. Gen H jest bardzo w populacji i jego ak- terminant antygenowych na powierzchni erytrocytu
jest do utworzenia antygenu H, w porównaniu do odmiany A 1, co do
a antygenów A i B. Antygen H w surowicy osób z natural-
puje w na erytrocytach u osób nych anty-A 1•
z krwi O. W niezwykle rzadkiej sytuacji, gdy osoba dziedzi-
Proces syntezy antygenów ABO przedsta- dwa geny h, które nieaktywny enzym
wiono na rycinie 22.2. Produkt genu H (1 ,2-fukozy- i nie powstaje antygen H, mamy do czynienia z
lotransferaza) przeprowadza pierwszy etap: krwi „Bombaj" (0 11) to znaczy mimo obecnych ge-
do prekursorowego - powstaje nów AIB nie wytwarzane antygeny. Inna sytuacja
antygen H. osobnik ma krwi O, to proces w wypadku fenotypu „para-Bombaj" (A1i,
zatrzymuje, natomiast A, B 11), w którym krwinki jak bardzo od-
B lub AB - synteza dalej. Dzieje tak, miany grupy A i B. jest mutacja genu H
gen O jest genem amorficznym, czyli nie prowadzi do bardzo liczby antygenów
wytwarzania enzymu, natomiast geny A i B H. Antygeny te w wykorzystywane przy
glikozylotransferazy, które tworzeniu niewielkiej liczby antygenów A i B, tak
tylko 4 aminokwasami. Jednak powoduje to, antygen H nie jest w ogóle wykrywany.
HO OH o~O
~oH~ 1
H e r r .lo
(f o3··- - ,
AcH N OR
antygen H (O)
i
:. H OH
OH.:
......................... L-fukoza
glikozylotransferaza y ~likozylotransferaza B
.·······................ OH ......................... OH
/ HO OH \ HO OHO H ~ O ( HO OH ro~OH
O H~O
: ~O : ~~ ~ OR : ~O : .l oR
-.. . . . . . . . . .· d
iH \ :o ~ O AcHN :H \ :o O AcHN
\ NHCOCH3i O <..........H9....... ..: o
N-acetylo- 0 O-galaktoza o ;j__OH
-O-galaktozamina OH
HO OH HO OH
antygen A antygen B
Ryc. 22.2. Schemat syntezy determinant antygenowych ABO

22.1. grupowe krwinek czerwonych 415
O ile geny ABO i H za an- zdarza bardzo rzadko (<0,01 % po-

tygenów grupowych z pulacji). Z kolei
komórki, o tyle geny Sese odpowiedzialne za wy- du ABO w wyniku kontaktu z antygenami
ich wolnych form we wszystkich ABO, na w wyniku uczulenia w czasie
nach ustrojowych (fizjologicznych i patologicznych), lub w wyniku transfuzji niezgodnej grupowo krwi.
z mózgowo-rdzeniowego. Charakterystyka obu typów przedstawio-
temu krwi np. ze Oko- na jest w tabeli 22.5.
80% ludzi ma genotyp SeSe Sese i stanowi Od lat wiele
tzw. wydzielaczy. W tabeli 22.4 przedsta- grup krwi z zjawiskami. z nich potwier-
wiono krwi a dzenie w badaniach epidemiologicznych. Wykazano, osoby
w antygenami. z k.twi O na
i dwunastnicy, natomiast u osób z A
Tabela 22.4. Antygeny u tzw. wydzielaczy pewne nowotwory, takie jak: rak czy nowotwory
nek. Ponadto, dana grupa krwi
Grupa krwi Rodzaj antygenu w ustrojowym
na infekcje. Co przypuszcza
A A,H
historyczne pandemie ospa prawdziwa)
B B, H do geograficznego grup k.twi. Tak na
AB A, B, H na Yersinia pestis bar-
o H dziej podatni osobnicy z k.twi O, natomiast na
i chorowali ludzie z kiwi A.
Przyczyny tego zjawiska upatruje w antyge-
nów danej grupy i antygenów patogenów, w z czym
22.1.1.2. ABO organizm niszczy je mniej skutecznie. Zaobse1wowano
rola ABO jest z jego dwiema u osób z krwi O do k.twa-
cechami. Po pierwsze, jest to jedyny w którego podczas gdy w grupie A - do zakrzepicy.
we krwi kompletne, regularne,
naturalne przeciwko antygenom nie- 22.1.2. grupowy Rh
obecnym na krwinkach. Po drugie, natural-
ne ABO Rh stanowi najbardziej grupo-
niacza, wy krwinek czerwonych Obecnie
co w wypadku transfuzji krwi niezgodnej grupowo nia w jego 59 antygenów. Nazwa
konsekwencje. pochodzi od gahmku Rhesus, od których po
Noworodek nie ma naturalnych prze- raz pierwszy uzyskano krwinki Rh+ do immunizacji.
grupowych. Ich wytwarzanie rozpoczyna W Rh 5 antygenów,
w pierwszym roku i trwa które u populacji. to:
ich wytwarzanie jest reakcji krzy- D - 85%, C - 70%, E - 30%, c - 80% oraz e - 98%.
z antygenami mikroflory jelitowej Determinanty antygenowe tego zlokalizo-
(np. Escherichia coli). wane na dwóch RhD „niesie" antygen D,
sze miano 5 a 1O rokiem natomiast RhCE - C, c, E oraz e. Rh
ich stopniowo ulega zmniejszeniu wraz ze w krwinki kompleks z RhAG
starzeniem organizmu. brak naturalnych (Rh-associated glycoprotein). Kompleks ten jest
Tabela 22.5. ABO

Charakter rzeciwcial
naturalne od
Klasa lgM lgG
Sposób powstawania bez kontaktu z antygenem, prawdopodobnie na zasadzie mimikry kontakt z antygenem
Czas powstawania po urodzeniu, ale jeszcze 6 kilka tygodni do kilku
zbyt by je po ekspozycji
Transport przez nie tak
aglutynacji tak nie
Aktywacja tak tak
Optymalna temperatura 4°c 31°c
reakcji
z cytoszkieletem. Co Galaktozamina jest

zany jest z innymi jak CD7, ICAM-4 rozpoznawana przez anty-B. Sytuacja
czy glikoproteinami Duffy. Przypuszcza ta do zmiany fenotypu krwinek
Rh stanowi enzymu chorego z grupy krwi A na B.
w transporcie przez erytrocytu che- Zmiany antygenów grupowych krwi obserwuje
micznych, takich jak NH3, CO2 czy 0 2 • u chorych po przeszczepieniu komórek krwio-
Antygeny Rh nie rozpuszczalne i twórczych, dawca i biorca w
tylko na krwinkach czerwonych. ABO. U biorców z krwi O, którzy
szóstego tygodnia Od same- otrzymali od dawcy grupy A, B lub AB, przej-
go Pod na krwinkach antygen
tym antygen D tylko antygenom A i/lub B. dwa sposoby zmiany fenotypu
A i B (tab. 22.6). Z tego powodu osobników, którzy erytrocytów u biorcy Przeszczepiony
na powierzchni erytrocytów antygen D, nazywa uwalnia substancji grupowych, które neu-
Rh+, bez na anty- aglutyniny i na
genów. 20% osób nie ma antygenu D, zatem erytrocytach biorcy lub wydziela do
ich erytrocyty nie z anty-D. odpowiednie transferazy.
ich mianem „Rh-ujemnych", a brak antygenu D
zaznacza jako fenotyp d. U osób tych w genomie
nie znajduje locus Rh.D. W Polsce wy- 22.2. IMMUNIZACJA ANTYGENAMI
genotypem jest CDe/cde. GRUPOWYMI KRWI
anty-Rh, w do prze-
anty-ABO, klasy IgG i powsta-
22.2.1. potransfuzyjne
dopiero w wyniku uczulenia w czasie lub po
transfuzji krwi niezgodnej w Rh. Transfuzja, jak procedura medyczna,
z nich udaje
Tabela 22.6. antygenów jako zapobiec przez typowanie grup krwi. Warto nad-
wytworzenia swoistych po
w populacji rasy kaukaskiej prawdopodo-
j ednorazowym kontakcie z antygenem
grup krwi wynosi 64%.
Antygen Antygen Niektóre immunologiczne,
D 70% k 3,0%
inne przeniesieniem czy za-
K 10% e 1, 1%
burzeniami metabolicznymi. potransfu-
C 4, 1% Fy 0,5%
zyjne na ostre -
E 3,4% C 0,2%
ce w minut i godzin od przetoczenia i
które w dni lub tygodni (tab. 22.7).
22.1.3. Nabyte odmiany antygenów spotykanymi potrans-
grupowych krwi fuzyjnymi odczyny bez
im hemolizy. Z po przetoczeniu
W chorobach rozrostowych krwi (np. w tek krwi, rzadziej po koncentracie krwinek czerwo-
szpikowej) i w krwinki osób z nych czy osoczu. Spowodowane
A lub B jak erytrocyty osób anty-HLA do niszczenia
z O wskutek odpo- leukocytów dawcy i do uwolnienia prozapalnych
wiedniej transferazy AIB i antygenu H. cytokin (TNF-a, IL-6).
W guzach litych, takich jak rak trzustki, czy ne mediatorami uwolnionymi z leukocytów w trak-
jajnika, do pozornej zmiany grupy krwi. cie przechowywania krwi. Dzieje tak dlatego,
Pozornej dlatego, antygeny na erytrocytach pozo- przetaczane elementy z „zanieczysz-
nie zmienione, natomiast guz wydziela bardzo czone" krwinkami
rozpuszczalnych antygenów, które Kolejnym istotnym jest hemoliza,
typowanie. czyli rozpad erytrocytów. Hemoliza wywo-
Niektóre gatunki bakterii (Escherichia coli, Clo- w dwóch mechanizmach:
stridium tertium, Proteus vulgaris) en- lub
zym, która zmienia N-acetylogalakto- Hemoliza jest zawsze pro-
( A) w galaktozami- cesem patologicznym, do którego doprowadza akty-
22.2. Immunizacja antygenami grupowymi krwi 417
Tabela 22.7. potransfuzyjne

Mechanizm Rodzaj
ostre
O odczyny poprzetoczeniowa choroba przeszczep
immunologicznym hemoliza przeciwko gospodarzowi (T A-GvHD)
reakcje alergiczne (pokrzywka, anafilaktyczny) plamica poprzetoczeniowa
potransfuzyjne uszkodzenie (TRALI)
---- bakteryjne septyczny) wirusowe (HIV, HBV, HCV)
z hemoliza hemochromatoza
zatrucie cytrynianem
serca
hipotermia
zaburzenia elektrolitowe
TRALI - transfusion-related acute lung injury.
wacja przez travascular coagulation - DIC) (ryc. 22.3). Natomiast

klasy IgM erytrocyty. Na- reakcje hemolityczne powodu-
tomiast hemoliza pro- przeciwko antygenom Kidd (Jk:a> Jk6),
cesem fizjologicznym np. ze niszczeniem Rh (E > C > c), Kell (K) oraz Duffy (Fya). Antygeny
krwinek. ona w dwo- Kidd nie zbyt immunogenne, ale odpowiedzialne
jaki sposób. Po pierwsze, przez IgG ery- za ½ wszystkich przypadków re-
trocyty wychwytywane przez makrofagi akcji hemolitycznych po transfuzji.
i niszczone przez wydzielane enzymy tra- Znaczenie Kell wynika ze stosunkowo
erytrocytów lub w procesie fagocytozy. antygenu K (tab. 22.6),
Drngi mechanizm, znacznie mniej skuteczny, jedynie antygenom A, B i D. anty-Kell
zany jest z to w cza-
na powierzchni erytrocytów, ich wychwytywaniem sie lub po przetoczeniu krwi niezgodnej w za-
przez makrofagi receptory kresie tego zwykle o
dla fragmentu C3b i W tabeli 22.8 przed- anty-K, odczyny poprzetoczeniowe.
stawiono porównanie obu postaci hemolizy. 90% ludzi w populacji kaukaskiej nie ma anty-
ostrego odczynu poprzeto- genu K na swoich komórkach. Antygeny Fy
czeniowego jest transfuzja krwi niezgodnej w 40 razy mniej immunogenne antygen K.
ABO. Objawy ostrej hemolizy w kilka Potransfuzyjne uszkodzenie
minut od hipotonia, nych, czyli niekardiogenny (transfusion-
ból pleców, nerek) i bezpo- -related acute lung injury - TRALI), jest po reakcjach
chorego, prowa- hemolitycznych drngim co do
do rozwoju oraz rozsianego wy- ostrym transfuzji. z
krzepiania (disseminated in- 1:5000, a wynosi 5- 15%. jest
Tabela 22.8. Porównanie hemolizy i

Hemoliza
Przyczyny CDC, toksyny, defekt enzymopatie, leki Ig, CDC, defekt

Splenomegalia brak/rzadko obecna
obecna obecna
Rozmaz krwi schistiocyty, fragmenty RBC sferocyty, erytrofagocytoza
Hemoglobinemia obecna brak/rzadko
Hemoglobinuria obecna brak/rzadko
Hemosyderynuria obecna brak
Haptoglobina we krwi zmniejszona lub brak lub zmniejszona
LDH we krwi znacznie
CDC - od aktywacji LDH - dehydrogenaza mleczanowa.
C3y
Spowodowana jest przez limfocyty T dawcy i w prze-
do choroby GvHD po przeszczepieniu
komórek krwiotwórczych, obarczona jest bardzo
C5a
aktywacja 23.3.6). Objawy
po 4- 30 dniach i
aktywowany
i nerek oraz pancy-
monocyt/makrofag Zapobiega jej poprzez naprom1emame
krwi dawcy przed przetoczeniem.
22.2.2. Konflikt serologiczny matczyno-
/ !
IL-1 , TNF-a, IL-6
CXCLB, CCL2
(choroba hemolityczna
i noworodka)
IL-1Ra Choroba hemolityczna i noworodka wynika
z immunizacji matki antygenami na
krwinkach w czego dochodzi do
ich niszczenia. Warunkiem zaistnienia konfliktu jest
nacieku komórkowego,
degranulacja serologiczna, czyli na erytro-
przeciwzapalne komórek tucznych cytach ojca antygenów nie stwierdzonych na krwin-
I kach matki i odziedziczonych przez dziecko.

W mio matka uczulona
nie tylko antygenami zlokalizowanymi na erytrocy-
rozsianego wykrzepiania tach, ale na
(DIC) wspomniane anty-HPA-la
Ryc. 22.3. Patomechanizm potransfuzyjnych. DIC -

disseminated intravascular coagulation 22.2.2.1. Konflikt serologiczny w Rh
Klasyczny konflikt serologiczny zachodzi wtedy,
gdy antygen D na erytrocytach dziecka,
anty-HLA klasy I II lub skierowa- a nie ma go matka. W warunkach fizjologicznych
nymi przeciwko antygenom charakterystycznym tylko nie ma skierowanych przeciwko antyge-
dla granulocytów makrofagów. Po nom Rh. Do pierwszej immunizacji dochodzi
z neutrofilów dochodzi w wyniku krwinek do krwiobie-
do aktywacji i tworzenia mikroagre- gu matki, co w trakcie
gatów granulocytów naczynia a w przypadku poronie-
te w phlcach. Uwalniane z komórek mediatory oraz nia, pozamacicznej , wydobycia
czynniki z aktywacji ska, cesarskiego. do
wzrost co prowa- kowania odpowiedzi immunologicznej potrzebny
dzi do phlc i oddechowej. jest przeciek co najmniej 0,2 ml krwi. Do immuniza-
Rzadkim, ale potransfu- cji z powodu przetoczenia krwi
zyjnym jest plamica niezgodnej grupowo czy stosowania wspólnych
przeciw antygenowi HPA-la (human platelet antigen i strzykawek przez narkomanki.
1a) zlokalizowanemu na krwi. na antygen D rozwija powoli. Naj-
to u starszych kobiet i wieloródek. pierw klasy IgM, które nie
i krwawienia 7- 15 dni przez a nie powodo-
po transfuzji. choroby hemolitycznej. Dopiero po okresie oko-
rzadka obecnie jest indukowana przez 6--40 tygodni konwersja immunoglobu-
choroba przeszczep przeciw gospodarzowi lin do klasy IgG 1 i IgG3. Tylko te
(transfusion-associated graft-versus-host disease TA- swobodnego przechodzenia przez
-GvHD). Dochodzi do niej u biorców z niedoborami Po erytrocyty
(pierwotnymi lub wtórnymi), u nowo- tym samym Wynikiem tego jest
rodków i biorców krwi od dawców spokrewnionych. niedotlenienie, pozaszpikowe krwio-
22.2. Immunizacja antygenami grupowymi krwi 419
ga choroby hemolitycznej u noworodka.

HEMOLIZA ERYTROCYTÓW Prawdopodobnie naturalne anty-ABO
matki krwinki dziecka, ogranicza-
kontakt antygenu Dz immunologicznym.
HIPERBILIRUBINEMIA
Tabela 22.9. grnp krwi do
konfliktu serologicznego
HEMOPOEZA Grupa krwi Grupa krwi dziecka

POZASZPIKOWA USZKODZENIE matki do konfliktu
(ERYTROBLASTOZA)
o A,B,AB
A B, AB
B A,AB
PODSTAWY MÓZGU
UTRATA AB grupa krwi
USZKODZENIE 22.2.2.3. Konflikt serologiczny w

HIPOALBUMINEMIA MÓZGU
i noworodka w innych
spotyka rzadko.
anty-c, anty-E, anty-K (Kell). Antyge-
ny Kell obecne w bardzo wczesnych etapach
Ryc. 22.4. Patomechanizm konfliktu serologicznego erytropoezy. Sugeruje anty-K
bardziej wskutek supresji
krwiotworzenia poprzez powodowanie hemolizy.
tworzenie i ostatecznie uszkodzenia Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dziewczynkom
(ryc. 22.4). choroby stanowi bezpo- i kobietom w wieku rozrodczym
dziecka. tylko krew w Kell (K- dla K-).
Ze na czas od momentu prze-
cieku, czyli od ekspozycji na antygen, do wytworze- 22.2.2.4. Profilaktyka choroby hemolitycznej
nia anty-D w klasie IgG i do powstania i noworodka
konfliktu serologicznego rzadko dochodzi w czasie Konflikt serologiczny jest obecnie
trwania pierwszej A nawet zdarzy, to Wprowadzenie profilaktyki w 1968 roku, która po-
nasilenie w trakcie tej samej jest nieznaczne. lega na pozajelitowym podaniu matce ludzkiej im-
kolejna stymuluje wytwarzanie munoglobuliny anty-D poliklonalne
anty-D i nasila objawy choroby u IgG anty-D, zmniej szenie
go kolejnego dziecka Rh+. przypadków immunizacji o 90%. Obecnie preparaty
globuliny anty-D uzyskuje z osocza wieloródek
22.2.2.2. Konflikt serologiczny w ABO po przebytym konflikcie lub od zdrowych
tej serologicz- RhD ujemnych celowo uczulanych antygenem D.
nej stwierdza u 20- 25% nato- immunoglobuliny anty-D, w od
miast do konfliktu dochodzi w 10% przypadków sytuacji klinicznej , podaje w 72 godzin po
i dotyczy on O (grupa krwi matki) - porodzie lub poronieniu, a od niedawna na po-
A 1 (grupa krwi dziecka). W tabeli 22.9 przedstawio- trzeciego trymestru
no sytuacje, kiedy taki konflikt jest 98%. U kobiet, u których immu-
ma on znacznie przebieg nizacja, immunoprofilaktyka jest nieskuteczna i nie
konflikt w Rh, do powinna stosowana. anty-D podaje
antygenów na krwinkach do- w wypadku podania krwi Rh-
chodzi na krótko przed porodem oraz rozpuszczalne -ujemnemu biorcy od Rh-dodatniego dawcy. Okazuje
antygeny w biologicznych prze- ona skuteczna w leczeniu
matki. Z klinicznie charakteryzuje
do kilku tygodni noworodków. Od dawna wiadomo immunoprofilaktyka
Ciekawa jest obserwacja, równoczesny konflikt (IgG anty-D) jest skuteczna, ale mechanizm jej dzia-
w antygenów ABO i Rh lub zapobie- nie ostatecznie
BRAK ANTY-O W ANTY-O
w przypadku niepodania
immunoglobuliny anty-O limfocyty B zawarte w immunoglobulinie anty-O
matki antygen O za limfocytów B
receptorów immunoglobulinowych,
aktywacji i proliferacji
antygen O
receptor
immunoglobulinowy
LIMFOCYT B LIMFOCYT B LIMFOCYT B
•
PROLIFERACJA
hamowanie odpowiedzi
limfocytów B przez
receptor FcyRII B
zamaskowanie
antygenu D na
erytrocytach
Ryc. 22.5. Mechanizmy immunoglobuliny anty-D
podane które w trakcie immunizacji antygenem

determinanty antygenowe na powierzchni D, wykrywa anty-D o
erytrocytów. Jednak stosowana dawka immunoglo- poziomie fukozylacji. te,
buliny anty-D pozwala na co powinowactwo do receptora FcyRIIIA,
10- 20% antygenu D na powierzchni ery- za procesów ADCC oraz im-
trocytów podanie immunoglo- munofagocytozy do destrukcji erytro-
buliny anty-D prowadzi do szybkiego z cytów i w konsekwencji do choroby hemolitycznej
matki erytrocytów dziecka antygen i noworodka (ryc. 22.5). Co ciekawe, mimo
D, co zapobiega powstaniu patogennych wielu prób zastosowania monoklonal-
anty-D wytwarzanych przez Obecnie wydaje nych anty-D w profilaktyce choroby hemolitycznej
jednak, mechanizm immunoglobuliny i noworodka, nie do tej pory zadowa-
anty-D jest przede wszystkim z hamowa- wyników porównywalnych ze
niem odpowiedzi limfocytów B poprzez na poliklonalnych preparatów immunoglobuliny anty-D.
receptor FcyRIIB na ich po- Waiio obecnie istnieje
wierzchni. Za lgG anty-D nieinwazyjnej diagnostyki prenatalnej konfliktu mat-
z receptorem FcyRIIB modyfikacje po- opartej na analizie pozakomór-
translacyjne Fe tych Ostatnio co- kowego DNA cflDNA (cell-free fetal DNA)
raz uwagi glikozylacji obecnego w osoczu kobiet w Pozakomórkowy
reszt cukrowych) Fe na funkcje DNA w osoczu matki stanowi nawet do 10%
w klasie IgG. Wiadomo, DNA izolowanego z osocza.
do fragmentu Fe reszt fukozy, galaktozy
czy kwasu sjalowego zmniej sza powinowactwo prze-
do receptorów FcR. Wyniki 22.3.
w preparatach immunoglobuliny AUTOI MM U NOHEMOLITYCZN E
anty-D specyficznie anty-
gen D w stopniu galaktozylowane i sjalowa- autoimmunohemolityczne (NAIH)
ne, co odpowiada za ich powinowactwo do re- to choroby przez nabyte autoprzeciw-
ceptora FcyRIIB. u matek, typu lub zimnego, w których
22.4. Leki biologiczne ukfad krwiotwórczy 421
Tabela 22.10. Rodzaje autoimmunohemolitycznych

Rodzaj Przyczyna Badania laboratoryjne Objawy kliniczne
auto- przypadków: u 99% osób dodatni test obraz kliniczny
immunohemolitycz- idiopatyczne, antyglobulinowy od niewielkiej
na z w przebiegu chorób klasy lgG do
typu (SLE), (bardzo rzadko lgA, lgM)
infekcji w temperaturze organizmu hemolitycznej;
wirusem CMV), w 2 lat u ½ chorych
stosowania leków rozwija choroba
(metyldopa, fludarabina) limfoproliferacyjna
auto- w przypadków klasy lgM po ekspozycji chorego
immunohemolitycz- etiologia nieznana, (rzadko lgA) zwykle swoiste na zimno
na z grnpowego I typu zimnego
typu zimnego infekcjom (EBV, (najsilniej w temperaturze i dochodzi do
Mycoplasma pneumoniae) 0- 5°C) aglutynacji erytrocytów
lub chorobom przez
rozrostowym, jak (rozpad erytrocytów - hemoliza zwolnienia krwi
lub w drobnych naczyniach
limfocytarna erytrocyty (wychwyt przez komórki i sinicy w dystalnych
- hemoliza (koniuszek
nosa, uszy, palce)
Napadowa zimna dotyczy IgG skierowane ostra hemoliza z
hemoglobinuria dzieci, które przeciwko antygenowi PlPK bólami brzucha oraz
choroby dwufazowa reakcja:
w temp. 15°C
erytrocytu i
aktywacja po
ogrzaniu do temp. 37°C
aktywacja i hemoliza
odgrywa hemoliza. typu Natomiast w stanach niedoboru

za prawie ¾ wszystkich przypadków próbuje coraz to nowsze leki, które
autoimmunohemolitycznych. Nato- krwiotwórczy do wytwa-
miast z typu zimnego rzania poszczególnych elementów, tym
zwana zimnych aglutynin stanowi ¼ samym przed transfuzji, która jak
przypadków NAIH. 2% wszystkich przypad- w wypadku na leukocytów ma bardzo
ków NAIH stanowi napadowa zimna hemoglobinu- ze na bardzo
ria. W tabeli 22.10 przedstawiono rodzaje niedokrwi- krótki okres tych elementów morfotycz-
autoimmunohemolitycznych z krótkim opisem nych. W tabeli 22.11 przedstawiono poszczególne
przyczyn ich i objawów klinicznych. preparaty z ich i zastoso-
wamem.
Warto czynniki
22.4. LEKI BIOLOGICZNE krwiotwórcze uznawane jedynie za substan-
KRWIOTWÓRCZY cje odpowiedzialne za wzrost i dojrzewanie komó-
rek progenitorowych odpowiednich krwinek. Coraz
W krwiolecznictwie znajduje zastosowanie krew obserwacji wskazuje jednak na to, one
oraz szereg preparatów krwiopochodnych, za- istotnymi modulatorami odpowiedzi im-
komórkowe krwi oraz munologicznej . Na czynnik
osocza. zaawansowane prace nad tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów
syntetycznymi i syntetycznymi tlenu, czy- (GM-CSF), na komórki efekto-
li tego typu preparatów jest rowe szeregu granulocytowo-makrofagowego, oraz
krótki okres pozostawania w dlatego czynnik tworzenie kolonii makrofa-
tylko do opanowania gów (M-CSF), na monocyty i makrofagi,
krwotoków. innymi fagocytarne
Tabela 22.11. Leki krwiotworzenie

Lek Charakterystyka Zastosowanie
Darbepoetyna alfa strukturalnie do
erytropoetyny w chorobie nerek
Epoetyna alfa rekombinowana erytropoetyna u poddawanych chemioterapii guzów litych
Epoetyna beta rekombinowana erytropoetyna w przebiegu chorób (nowotwory, RZS)
w mielodysplastycznych
u
u dawców krwi oraz pacjentów przed planowanymi operacjami
Romiplostym fuzyjne receptor pie1wotna plamica
trombopoetyny aplastyczna
Eltrombopag agonista receptora
trombopoetyny
Oprelwekina rekombinowana IL-11 zapobieganie w trakcie chemioterapii
guzów litych
Promegapoetyna wytwarzanie pomocniczo w trakcie chemioterapii
megakariocytów
Filgrastym rekombinowany G-CSF neutropenia u chorych poddawanych chemioterapii lub radioterapii
Pegfilgrastym rekombinowany G-CSF mobilizacja autologicznych komórek progenitorowych do krwi
Leno gras tym rekombinowany G-CSF obwodowej
Molgramostym rekombinowany GM-CSF wrodzona idiopatyczna lub cykliczna neutropenia
Sargramostym rekombinowany GM-CSF mielodysplastyczne
tych komórek, receptorów dla fragmentów F c 22.5. PODSTAWOWE TECHNIKI

na ich powierzchni oraz wytwarzanie cy- IM MU NOH EMATOLOG ICZN E
tokin (IL-1, IL-6, TNF-a). pa-
czynniki krwiotwórcze, w tym GM-CSF, W celu potransfuzyjnych
w niektórych wypadkach prolife- zanych z kontaktem z
komórek oraz nieoczekiwanie wykonuje szereg testów diagnostycznych. Standar-
wzrost niektórych guzów litych. dowo wykonuje typowanie, czyli oznaczenie grupy
czynników krwiotwórczych nie krwi ABO i Rh, czasem innych
zastosowania w lecznictwie. istotne znaczenie kliniczne, np. Kell, oraz iden-
dem trombopoetyna, która tyfikuje Przed
wa na dojrzewanie megakariocytów, to wykonuje serologicznej
nieskuteczna w leczeniu Znacz- i czyli
nie lepsze efekty uzyskano, romiplostym,
fuzyjnym fragment 22.5.1. Test aglutynacji
trombopoetyny z Innym
czynnik komórek macie- Jest to podstawowa metoda identyfikacji antygenów
rzystych (SCF, inna nazwa tej cytokiny to ligand grupowych i skierowanych przeciwko nim przeciw-
receptora c-KIT - c-KITL) - cytokina Krwinki na swojej powierzchni szukany
na bardzo multipotencjalne komórki ma- antygen przez obecne we wzorco-
cierzyste krwiotworzenia, ale czynnik wzro- wej surowicy swoiste widocz-
stu komórek tucznych oraz melanocytów. ny okiem zlep krwinek - aglutynat.
nym powodem zastosowanie SCF Na przebieg reakcji wie-
w terapii jest aktywacja komórek tucznych. SCF le czynników. Przede wszystkim on od liczby
wchodzi w szereg interakcji z innymi czynnikami i lokalizacji antygenów na powierzchni erytrocytu.
krwiotwórczymi, m.in. z ligandem FLT3 (FLT3L) Milion antygenów ABO umiesz-
na macierzyste komórki krwiotwórcze. czonych o wiele wywo-
FLT3L jest czynnikiem dojrzewania komórek z odpowiednimi
dendrytycznych. Ponadto aktywuje cytotoksycz- 30- 50 tys. antygenu Rh umieszczonych
limfocytów i wykazuje przeciwno- jest temperatura: prze-
wotworowe. IgG najlepiej w temperaturze 37°C
22.5. Podstawowe techniki immunohematologiczne 423
tworze NaCl IgG nie an-

elektrostatyczny powoduje
wzajemne odpychanie erytrocytów
tygenów na krwinkach i aglutyna-
cji (niekompletne aglutyniny), natomiast
A + +
IgM, pentamery,
+ +
by krwinki i ich aglu-
(kompletne aglutyniny). Coraz testy
+ aglutynacji wykonywane technikami
lgG
i probówkowymi przez testy kolum-
nowe. Mikrometody kolumnowe proste, wygodne
w stosowaniu, szybkie, wykonanie
8 lgM wielu w krwi i z
+ + +
odczynników. Znacznie dobra-
+ nie krwi przed i jej
+ stwo. Dodatkowo odczyt reakcji,
wiele reakcji nieswoistych, np. Ruloniza-
cja krwinek czerwonych w badaniu makroskopowym
nie od aglutynacji i u chorych
Ryc. 22.6. aglutynacji w od z zaburzeniami osocza, po przetoczeniu dekstra-
klasy A. IgG nie aglutynacji z po- nu lub po podaniu kontrastowych.
wodu zbyt w porównaniu z
dzy erytrocytami. B. Pentamer lgM ma
22.5.1.1. Wykrywanie w klasie lgM
i erytrocytów
(kompletnych aglutynin)
krwinek czerwonych przez regularne
( aglutyniny), natomiast klasy IgM (aglutyniny ABO) lub nie-
IgM w temperaturze 4°C lub maksymalnie w tempe- regularne (aglutyniny antygeny inne
raturze pokojowej (zimne aglutyniny). A i B - np. MNS, Lewis) wykrywa w tem-
W warnnkach vitro, w peraturze pokojowej w fizjologicznym roztworze
cym elektrolity, krwinki czerwone w postaci NaCl. kompletne regularne wykorzy-
zawiesiny poj edynczych komórek, których ujemnie stuje do grnpy krwi w ABO.
powierzchnia kationy, Przeprowadza zarówno aglutynacji krwi-
o dodatnim potencjale (tzw. zeta) nek osoby badanej z monoklonalny-
(ryc. 22.6). Odpychanie jednoimiennych mi anty-A i anty-B, jak i badanego
elektrostatycznych sprawia, w fizjologicznym roz- a wzorcowymi krwinkami grnpy: O, Ai B (ryc. 22.7).
surowice kontrolne krwinki kon trolne dolichotest grupa

krwi
anty-A anty-8 O A B
®® o
anty-A
anty-8
® ® A, / A,. anty-B
B anty-A
® AB NIEMA
krwinki pacjenta surowica pacjenta krwinki pacjenta
@ aglutynacja • brak aglutynacji
Ryc. 22.7. Metoda grupy krwi w ABO

Do grup A 1 i A 2 stosuje dolicho- 22.5.1.2.1.2. test antyglobulinowy (PTA)

test lektyny z Do- test Coombsa jest iden-
lichus bifl,orus do aglutynacji erytrocytów tyfikacji antygenów i grupowych w trans-
antygen A 1• Jak wspomniano, u ludzi fuzjologii. Wykrywa wolne niekompletne
cych odmiany antygenu A (A2 , A 3 , A.,J w surowicy po uprzednim zaabsorbowaniu ich in vitro
w surowicy anty-A, które na wzorcowych krwinkach czerwonych, czyli o znanych
z A 1, lecz nie antygenu A 2 • Tym samym antygenach grupowych, lub do oznaczenia za po-
te od surowic diagnostycznych niekom-
anty-A u osób z B. pletne antygenów na badanych krwinkach
Aglutyniny anty-H stwierdza u wszystkich lu- czerwonych. krwinek obserwuje po do-
dzi, którzy nie H na powierzchni ery- daniu odczynnika antyglobulinowego. PTA wykonuje
trocytu. do nich nosiciele antygenu A 1 i/lub B innymi podczas dobierania krwi do przeto-
oraz posiadacze niezwykle rzadkiej grupy krwi Bom- Ujemny wynik testu antyglobulino-
baj (0 11). wego krwinkami dawcy a biorcy krwi
(próby jest koniecznym warunkiem pozwa-
22.5.1.2. Wykrywanie w klasie lgG
na przeprowadzenie transfuzji. do
(niekompletnych aglutynin) poszukiwania u biorców
niekompletne (np. anty- i dawców krwi oraz wykrywania u kobiet
-Rh, Duffy, Kidd, Kell) w surowicy tylko z podejrzeniem konfliktu serologicznego.
u tych osób, które z antyge-
nowo w fizjologicznym roztworze 22.5.1.3. Próba
NaCl IgG nie antyge- Przed przetoczeniem krwi choremu konieczne jest
nów na krwinkach, stosuje metody wykonanie próby która wedhlg obecnych
aglutynacji, to znaczy zmniej- obejmuje: oznaczenie antygenów z
szanie potencjahl zeta (np. reakcja w roztworze kolo- du ABO u dawcy i biorcy, antygenu Dz Rh
idowym, w protaminy, enzymów proteoli- u biorcy (oraz u dawcy, biorca ma krew Rh-),
tycznych papainy lub trypsyny, w o obni- wykrycie z Rh,
sile jonowej LISS - low ionic strength solution) Kell, Kidd, Duffy, Lewis, MNS, PlPK u biorcy oraz
lub stosuje na celu wykrycie
w surowicy biorcy które znisz-
22.5.1.2.1. Test antyglobulinowy przetaczane krwinki czerwone dawcy.
w klasie IgG w
antyglobulinowym, zwanym testem Coombsa. Test ten 22.5.2. Inne badania stosowane
pozwala na wykrycie niekompletnych oraz
w immunohematologii
z erytrocytami.
Standardowo w stosuje W specjalistycznych pracowniach est
od do- nie miana wykrywanych w surowicy Wy-
immunizowanych nik miana naj-
Znane dwie odmiany tego testu (ryc. 22.8). surowicy, w którym wykrywa
jeszcze z antygenem. Na przy-
22.5.1.2.1.1. test antyg/obulinowy (BTA) miano 1O oznacza,
Test ten pozwala na wykrycie surowicy 1: 1Ojest które
czonych na erytrocytach w organizmie badanej wykazuje z odpowiednim antygenem.
osoby, czyli in vivo. Po wyizolowaniu erytrocytów W wypadku wykrycia
z krwi dodanie surowicy antyglobulinowej wywohlje wych u dawców jest ich mia-
ich Ta odmiana testu wykonywana jest: na. Z noworodków, którym przetacza
przy podejrzeniu choroby hemolitycznej u nowo- krew bez dopuszcza-
rodków, ne jest przetoczenie krwi lub jej
u biorców krwi w przypadku powi- miano jest mniejsze
potransfuzyjnych, 10. Natomiast do produkcji preparatów krwiopo-
przy podejrzeniu autoimmunohe- chodnych osocze z mianem
mo li tycznej. mniejszym 4.
22.5. Podstawowe techniki immunohematologiczne 425
TEST ANTYGLOBULINOWY COOMBSA
C3b
YY
anty-lgG oraz
anty-C3b
badane RBC
oplaszczone
lub fragmentem C3b
aglutynacja
TEST ANTYGLOBULINOWY COOMBSA
li .
yy
I.
RBC wzorcowe
ze znanymi antygenami anty-lgG
badana surowica
z aglutynacja
antygeny RBC
Ryc. 22.8. Test antyglobulinowy i RBC - red blood cell
zastosowaniu odczynników ponad 3 dni, krwinki

mostki dwusiarczkowe, które do utraty autologiczne od przetoczonych.
serologicznej IgM,
IgG i IgM, która to procedura Literatura polecana
jest konieczna do miana od- 1. Barcellini W. Current treatment strategies in autoimmune he-
anty-A i anty-B. molytic disorders. Exp ert Rev. Hematol. 2015 ; 8: 681- 691.
U chorych z NAIH podczas dobierania krwi do 2. Hendrickson J.E. Hemolytic disease of the fetu s and new-
przetoczenia wykonuje autoprze- born: modern practice and future investigations. Trans/us.
z surowicy w celu stwierdzenia Med. Rev. 2016; 30: 159- 164.
3. McColough J. Transfusion Medicine. 4 wydanie, Wiley
Blackwell, 2016.
Przy wykryciu u pacjenta dwóch populacji krwi- 4. Muj ahid A. Blood group typing: from classical strategies to
nek czerwonych metody na ich the application of synthetic antibodies generated by molecu-
rozdzielenie. Gdy od ostatniego przetoczenia krwi lar imprinting. Sensors 2015 ; 16: 51.
IMMUNOLOGIA TRANSPLANTACYJNA
Piotr Trzonkowski, Grzegorz Basak, Tomasz

Zbigniew Gaciong
Dynamiczny transplantologii w ostat-

--------- nich lat wy-
leczenia wielu chorych, dla których nie
<lL f r - - - - - - - rogówka ratunku. W przypadku niewydol-
czy serca transplantacja jest
twarz W nerek czy
cukrzycy wprawdzie leczenie za-
ale przeszczep pozwala na
i daje szanse
tchawica cia. Przeszczepienie komórek krwiotwórczych, hi-
storycznie jako przeszczepienie szpiku,
serce ratuje wielu chorym, z nowotworami
krwiotwórczego, ale z chorobami wro-
jelito
trzustka dzonymi.
Do sukcesów transplantologii
skóra gle zakres przeszczepianych tkanek
i (ryc. 23.1). Oprócz nerki, serca,
i trzustki przeszczepia izolowane wy-
nerl<a
spy trzustkowe, fragmenty jelita, czy
Udaje przeszczepienia
komórki
krwiotwórcze jak czy
a nawet dokonano transplantacji twarzy. Jednocze-
transplantologia boryka z szeregiem
problemów, do
brak liczby organów w stosunku
do liczby potencjalnych biorców,
brak sposobów zapobiegania czy skutecznej tera-
pii jako niewy-
przeszczepu (lub jako odrzu-
Ryc. 23.1. i tkanki przeszczepiane w klinice canie),
2 3.1. na przeszczep 427
z 23.1.
niego przyjmowania leków immunosupresyjnych NA PRZESZCZEP
przez biorców przeszczepów
pierwszego problemu obrazuje to, rocznie genetyczne a
umiera wiele chorych niedoczekawszy prze- nie w zakresie MHC,
szczepienia (mowa tu o transplantacji serca lub biorcy
troby). Drugi problem najlepiej na antygeny przeszczepu jako obce i
przeszczepu - transplan- proces immunologiczny do jego zniszcze-
tacji nerki. Po roku od przeszczepienia funkcjonuje nia ( co nazywamy odrzucaniem).
nawet 90- 95% nerek. Niestety po 10 latach funkcjo- W od genetycznych
nuje tylko co druga nerka od a rodzaje
dawcy i co trzecia nerka pobrana ze Podobnie przeszczepów (ryc. 23.2):
statystyka dla przeszczepów serca czy autogeniczny (autologiczny), kiedy i bior-
troby. na oraz jest ten sam osobnik,
nieliczne przypadki ludzi izogeniczny (syngeniczny), identycznymi
wy jest rozwój tolerancji na przeszczep, osobnikami tego samego gahmku mo-
jednym z podstawowych dla nozygotyczne, szczepy wsobne u
transplantologii staje znalezienie sposobów in- alogeniczny, genetycznie osob-
dukcji takiej tolerancji. Sposobem na brak organów nikami tego samego gatunku,
w rozwój medycyny rege- ksenogeniczny, osobnikami odmiennych
neracyjnej ukierunkowane gatunków.
wanie komórek macierzystych oraz in vitro Reakcja biorcy na an-
tkanek, a nawet organów. tygeny przeszczepu jest od mecha-
nizmów odpowiedzi swoistej, od swo-
Pierwsze wzmianki o przeszczepianiu istych wobec tych antygenów limfocytów T, cho-
z czasów W Indiach opracowano
odtwarzania nosów (powszechnej wówczas
w niektórych typach odrzucania
kary za i w traktacie Shushruta elementy nieswoistej
Samhuta. W podobnym czasie w Chinach,jak zachowane (np. Pobudzone limfocyty T pomoc-
chirurg Tsin Yue-Jen serca dwóm nicze limfocyty B do wytwarzania swo-
po znieczuleniu ich wina. W Euro- istych a
pie za prekursorów medycyny transplantacyjnej
limfocytów cytotoksycznych. Znaczenie w odrzu-
Kosma i Damian, którzy w IV wieku n.e. przeszczepili
w Rzymie. Pomimo odmówili
caniu u ludzi ma limfocytów
wynagrodzenia za wykonany zabieg, zdolnych do rozpoznania antygenów przeszczepu
co na wieków roz- bez uprzedniego kontakh1 z nimi (zjawisko alore-
wój transplantologii. wykonano patrz w trakcie odpowiedzi
w roku 1954 w Bostonie. to syngeniczne przeszczepienie przeciw przeszczepowi dochodzi do powstawa-
nerki - wykonane przez chirurgów pod kierun-
nia komórek uczulonych prze-
kiem Josepha MmTaya monozygotyczny-
mi, z których jeden na nerek.
ciw antygenom dawcy. one odpowiedzialne za
Biorca 9 lat, a dawca ponad 50 lat, co najlepszym przyspieszone odrzucanie kolejnych przeszczepów,
dowodem na i takiej terapii. Joseph których antygeny do tych od
Murray uhonorowany Nobla w 1990 roku wraz pierwszego dawcy. W odrzucaniu przeszczepu bio-
z Edwardem Donallem Thomasem, który pionierskich mechanizmy odpowiedzi nieswoistej:
i zabiegów przeszczepiania szpiku komórek krwiotwór-
makrofagi, komórki NK, granulocyty,
czych u Wkrótce udane próby prze-
szczepiania serca, i W kolejnych latach, oraz
udoskonaleniu technik chirurgicznych i opieki pooperacyjnej ,
wprowadzeniu skutecznych leków immunosupresyjnych (Na- 23.1.1. Indukcja odpowiedzi na przeszczep
groda Nobla dla George'a Hitchingsa i Gertrudy Ellion za
nad pierwszym lekiem immunosupresyjnym przy- alogeniczny
znana w 1988 roku) oraz poznaniu tkankowej
rozpoznawanymi
(Nagroda Nobla dla Jean'aDausseta, George'a Snella
i Baruja Benacerrafa przyznana w 1980 roku) , przez komórki biorcy an-
przeszczepionego tygeny kodowane w MHC (u ludzi
w organizmie biorcy. jako HLA). W tego
428 I 23. Immunologia transplantacyjna
autologiczny
syngeniczny alogeniczny
X
X
szczep A szczep A szczep B
ksenogeniczny
* alogeniczny ~i
"4odz;ce - dz;e~
1
/
hybryda F, AxB
Ryc. 23.2. Rodzaje przeszczepów oraz na przeszczep. Do odrzucenia przeszczepu dochodzi za-
istnieje genetyczna i (np. dwoma genetycznie szczepami wsobnymi A i B tego
samego gatunku). Jest to widoczne w przypadku przeszczepów (ksenogenicznych), gdzie
genetyczne i odrzucanie jest najszybsze. Szczególnym przypadkiem jest potomstwo niezgodnych genetycznie rodziców,
u którego w trakcie rozwoju dochodzi do wytworzenia tolerancji na antygeny obu szczepów rodzicielskich, to znaczy antygeny obojga
rodziców obecne na komórkach potomstwa i prezentowane tymocytom w grasicy. Przeszczep od potomstwa jest
jednak nadal odrzucany przez rodziców
przeszczep
Ryc. 23.3. Indukcja odpowiedzi

immunologicznej
ca do ostrego odrzucania prze-
szczepu. Komórki dendrytyczne
(leukocyty
z przeszczepionego do
regionalnego limfatyczne-
go, gdzie dochodzi do aktywacji
limfocytów T
geny o niezwykle polimorfizmie biorcy (leukocyty Komórki dendry-

4.4). na obce tyczne antygeny w nie
MHC znacznie tylko z MHC klasy I, ale MHC
nasilenie w porównaniu z na inne antygeny. klasy II, synapsy immunologiczne z recep-
Ponadto, szacuje u aloreaktywno- torami TCR limfocytów w limfatycznych
cechuje od 1 do 10% wszystkich limfocytów i w ten sposób swoiste limfocyty T cyto-
czasem prekursorami odpowiedzi alo- toksyczne oraz limfocyty T pomocnicze.
specyficznej, co stanowi od 100 do 1000 razy Komórki antygen w trakcie indukcji
w porównaniu do odsetka limfocytów odpowiedzi na przeszczep od daw-
cych w typowej odpowiedzi na Zjawisko cy. Taka prezentacja nosi prezentacji (stymu-
to procesem rozwoju limfocytów T, któ- lacji) (ryc. 23.4). Dochodzi do niej
re we wczesnych etapach dojrzewania w grasicy w obwodowych limfatycznych,
predysponowane do tworzenia receptorów TCR roz- regionalnych limfatycznych biorcy, do któ-
MHC bez rych APC z przeszczepionego Pre-
na zentacja odgrywa w in-
Obce MHC rozpoznawane przede dukowaniu odpowiedzi na przeszczep we wczesnym
wszystkim w obwodowych limfatycznych, okresie, kiedy w jeszcze APC
w limfatycznych okolicy przeszcze- dawcy. Z czasem APC dawcy w przeszczepie
pu (ryc. 23.3), a w mniejszym stopniu indukcja od- wymianie na APC od biorcy. Zmniejsza
powiedzi w przeszczepionym tym samym bodziec odrzucanie (ze
W limfatycznych dochodzi do na aloantygenów w
prezentacji antygenów przeszczepu, wówczas alo- MHC biorcy, a nie dawcy). Wydaje
reaktywne limfocyty aktywacji i do mechanizm ten znane zjawisko,
przeszczepu. i nasilenie epizodów ostrego od-
rzucania w czasu od zabiegu.
23.1.1.1. Prezentacja antygenu w czasie odpowiedzi Sytuacja, w której aloantygeny od dawcy
na przeszczep alogeniczny prezentowane przez APC biorcy, nosi pre-
Antygeny przeszczepu prezentowane przez ko- zentacji (ryc. 23.4). one
mórki antygen (APC). przeszczepiony a do re-
szymi APC w indukcji odpowiedzi na przeszczep gionalnych limfatycznych biorcy lub pre-
komórki dendrytyczne (DC). one obecne zarówno antygeny z przeszczepionego
w limfatycznych, jak i w tkankach. Szcze- które krwi do organizmu bior-
DC dawcy przeszczepione cy. Wiele wskazuje, u
razem z które jako pierwsze an- stymulacja u odrzucania
tygeny dawcy do lokalnych limfatycznych przeszczepów.
APC APC APC

biorcy przeszczepu
m:nmnmn"
antygen
dawcy
limfocyt T biorcy limfocyt T biorcy limfocyt T biorcy
prezentacja prezentacja prezentacja
Ryc. 23.4. Prezentacja i antygenów aloprzeszczepu przez antygen (APC)

Analiza peptydów z MHC biorcy niejsza klasyfikacja kliniczna morfologicz-

wskazuje, znaczna z nich pochodzi z ne zmiany w przeszczepie dotyczy aloprzeszczepów
steczek MHC dawcy. Mechanizm, który preferuj e antygeny
nerki i nosi Banff (od miasta w Kanadzie,
fragmentami MHC dawcy w prezentacji po-
nie jest znany, ale zjawisko uprzywilejowanego w którym i jest co rok uakhrnlniana.
nia peptydów z MHC po-
wszechnie w komórkach antygen. Opisano tzw. 23.1.2.1. Nadostre odrzucanie przeszczepu
(semi-direct) sposób prezentacji na alogenicznego
tym, komórki dend1ytyczne biorcy MHC dawcy w biorcy
i je jako w funkcjonalne kooperu-
cych z antygenami na komórkach
z TCR limfocytów biorcy.
dawcy ( jako cytotoksyczne)
23.1.1.2. odpowiedzi nieswoistej w indukcji niemal natychmiastowe odrzucenie
odpowiedzi na przeszczep przeszczepionego
Wprawdzie nieswoista odgrywa niewiel- nadostrego odrzucania
w indukcji odpowiedzi na przeszczep, to jed- przeciwko MHC oraz
nak w pewnych sytuacjach ma ona znaczenie. niezbyt poznanym antygenom swoistym
Najpopularniejsza teoria, która od- dla
nieswoistej w reakcji na przeszczep to hi- Powstanie kompleksów na
poteza Takiego powierzchni aktywuje
produkty w tkance prze- cza, a w dalszej fazie dochodzi do wykrzepiania krwi
szczepu jako wynik stresu metabolicznego lub pod- i rozwoju masywnej reakcji zapalnej w przeszczepio-
czas rozpadu komórek, np. reaktywne formy tlenu, nym Zmiany w naczyniach
ATP, moczanowe, i mitochondrial- sowatych i w których wykrze-
ne DNA, elementy macierzy pianie szybko doprowadza do zatorów
a uwalniane czynniki chemotaktycz-
23.1.2. Faza efektorowa odpowiedzi na ne do powstania obfitych nacieków
z granulocytów
przeszczep alogeniczny
nych. Po pewnym czasie powstaje martwica
Proces odrzucania przeszczepu wynika z odpowiedzi krwotoczna tkanek.
przez odporno- odrzucanie ostre przyspieszone,
ona w czasie dopro- które jest odrzucania ostrego, wpraw-
do przeszczepione- dzie zmiany morfologiczne odrzucanie
go W klinice jest nadostre, ale a nie naczynia
na podstawie czasu, w jakim do niewydolno- wate i Ten typ odrzucania wynika
przeszczepu i mechanizmu odrzucania, na: z uczulenia biorcy na antygeny dawcy i istnienia
odrzucanie nadostre, które rozwija w u biorcy uczulonych limfocytów T i prefor-
minut po przeszczepieniu i nieuchronnie prowadzi mowanych przeciwko dawcy przed prze-
do jego szczepem w bardzo niskich mianach.
odrzucanie ostre przyspieszone, które Z wprowadzenia do rutynowej praktyki
po 24 godzinach od zabiegu i za- klinicznej tesh1 cytotoksycznego (cross-match)
zwyczaj prowadzi do przeszczepu dzy biorcy a limfocytami dawcy odrzucanie
w 1- 6 nadostre oraz ostre przyspieszone bardzo
odrzucanie ostre, które w rzadko.
kilku dni do kilku od transplantacji,
odrzucanie zwykle nie 23.1.2.2. Ostre odrzucanie przeszczepu alogenicznego
po roku od zabiegu, dwie formy morfologiczne odrzucania ostre-
z przeszczepu. go: odrzucanie od limfocytów T (komór-
Poszczególne rodzaje odrzucania kowe lub i odrzucanie od
odmiennym mechanizmem powstawania i typo- (humoralne, naczyniowe).
wymi cechami morfologicznymi w przeszczepionym W wypadku odrzucania komórkowego dominu-
(ryc. 23.5), przy czym odrzucanie ostre nacieki, w których prze-
i to mechanizmy komórki (limfocyty, makro-
odrzucania przeszczepionego Najpopular- fagi). W postaciach one zlokalizowa-
Ryc. 23.5. Morfologia odrzucania przeszczepu alogenicznej nerki. A. Nerka Po stronie lewej widoczna
dzyzrazikowa, której tworzy pojedyncza warstwa komórek W widoczny nerkowy,
a po stronie prawej cewki nerkowe (barwienie HE, 200 x). B. Ostre odrzucanie o znacznym nasileniu.
Intensywny naciek z komórek w przestrzeni (barwienie PAS, 1OO x). C. Ostre odrzu-
canie naczyniowe. Naciek zapalny i proliferacja komórek (barwienie HE, 200 x).
D. odrzucanie. Po stronie prawej widoczna o znacznym rozplemie (arteriolosclerosis)
i nieomal naczynia. przestrzeni z zanikiem cewek nerkowych. Wi-
doczne po stronie lewej 2 zmiany (rozplem mezangium, naczyniowej) typowe dla glomerulopatii
przeszczepu. uzyskano Agnieszki Perkowskiej)
ne w istocie Wraz z aktywacji limfocytów T cytotoksycznych CD8+

procesu dochodzi do poprzez uwalniane cytokiny,
i powstawania ognisk martwicy. Analiza ko- aktywacji odpowiedzi humoralnej i produkcji alo-
mórkowego nacieku wskazuje, zawiera on
nie limfocyty T markerów indukcji odpowiedzi cytotoksycznej o typie nad-
aktywacji (CD25, CD69, HLA-DR) oraz makrofagi, z makrofagów.
limfocyty B i komórki NK. Wzrasta odsetek Aktywacja limfocytów T CD4+ w mechanizmie
limfocytów T o fenotypie komórek W na- jest do odrzucania
ciekach limfocyty T cytotoksyczne CD8+, go lub do indukcji tolerancji na tkanki przeszczepu.
co sugeruje ich w procesie Do niedawna w od-
ostrego odrzucania. rzucaniu ostrym komórkowym dziewicze
Limfocyty T CD4+ bez- limfocyty T. Okazuje jednak, limfocyty To fe-
cytotoksyczne na komórki prze- notypie komórek znacznie
szczepu w obu opisanych mechanizmach, pod Wynika to z takich tych
warunkiem jednak, komórki przeszczepu wy- komórek, jak od drugiego pod-
MHC klasy II dawcy. czas aktywacji, krótki czas potrzebny do aktywacji,
Taka ekspresja indukowana pod ekspresja genów dla cytokin i innych czynników
IFN-y. Znacznie limfocytów T CD4+ prozapalnych i cytotoksycznych, do migra-
jest jednak rozpoznawanie antygenów dawcy na dro- cji do tkanek obwodowych, do przeszczepu.
dze W tej sytuacji limfocytom T Oprócz ekspozycji na przeszczepiony
CD4+ dochodzi do: limfocyty T antygeny
przeszczepu w okresie przed odczyn zapalny przez indukowanie

przeszczepieniem w uczulenia obcy- uwalniania C3a, C5a,
mi antygenami obcym HLA), np. wskutek
krwi, i poprzednich przeszczepów. morfologicznym markerem
Zgodnie z tak heterolo- odrzucania humoralnego fragmentów do-
gicznej limfocyty te podczas w tkance przeszczepu. W celach diagno-
infekcji wirusowych na zasadzie podobnej do mimi- stycznych wykorzystuje przede wszystkim ozna-
kry molekularnej . Ze na nie- czanie fragmentu C4d którego obec-
których wirusowych do ludzkich jest podstawowym kryterium kwalifikacji zmian
HLA limfocytów generowanych podczas in- jako humoralne. Zmiany przede wszystkim
fekcji rozpoznaje na zasadzie zarówno an- drobnych w bardziej zaawan-
tygeny wirusowe, jak i podobne do nich HLA. W sy- sowanych formach zapalenie dotyczy innych
tuacji gdy potencjalny dawca ma takie HLA, struktur przeszczepionego W nacieku, a tak-
rozpoznawany i odrzucany, pomimo biorca w limfatycznych biorcy wykrywa
nigdy przedtem nie eksponowany na obce HLA, limfocyty B i komórki plazmatyczne
lecz jedynie na podobne do niego wirusowe. antygeny przeszczepu.
Sytuacja ta ma szczególne znaczenie u po- W niektórych sytuacjach w ostrym odrzucaniu
po infekcji komórki przeszczepu komór-
lat, a praktycznie do ki NK, które na swojej powierzchni receptory
Do powstawania swoistych aloprzeszcze- zabijanie (KIR),
pu limfocytów T paradoksal- steczki MHC. na powierzchni komórek prze-
nie, wskutek stosowania poliklonalnych szczepu obecne alogeniczne MHC
przeciwlimfocytarnych w celu prewencji odrzuca- (brak wówczas komórek
nia. Limfopenia skutkiem takiego zabiegu NK nie jest hamowana.
jest silnym do tak zwanej homeostatycznej Podsumowanie mechanizmów efektorowych ostre-
proliferacji nowo limfocytów go odrzucania przeszczepu alogenicznego przedsta-
po komórkach w wyniku wiono na rycinie 23.6. Ostre odrzucanie zwykle pod-
przeciwlimfocytarnych. Ich daje leczeniu dawkami glikokortykoste-
znaczna przybiera fenotyp limfocytów roidów lub skierowanymi przeciwko
proliferacji homeostatycznej polega na limfocytom. Dodatkowo, odrzucanie humoralne pró-
tym, do wytworzenia fenotypu dochodzi buje poprzez podawanie prze-
bez infekcji lub prezentacji obcych antygenów, a je- anty-CD20 niszczenie limfocytów
dynym jest limfopenia. B) czy inhibitora proteasomu - bortezomibu.
W odrzucaniu humoralnym
odgrywa skierowanych 23.1.2.3. odrzucanie przeszczepu
przeciw MHC dawcy. nich istot- alogenicznego
przeciw nieklasycz- odrzucanie jest wynikiem uszkodzenia
nym MHC, takim jak MICA i MICB przez czynniki immunologiczne i nieimmu-
na powierzchni których nologiczne. Coraz patologia ta jest
geny polimorficzne. Inne jako przeszczepu, w celu
z przeszczepu skierowane na tylko od-
przeciw receptorowi dla angiotensyny II, Jest to obecnie przyczy-
wimentynie, fosfolipidom komórkowych, na niepowodzenia transplantacji.
kom szoku cieplnego. jest przebudowa kali-
antygeny konkretnego dawcy nazywane bru (arterioskleroza) oraz (arterioloskle-
swoistymi przeciw dawcy (donor roza) (ryc. 23.5). Dochodzi do rozplemu we-
specific antibodies - DSA). oraz proli-
w reakcji odrzu- feracji i migracji miocytów i fibroblastów
cania przeszczepu w sposób: kowej. naczynia ulega znacznemu
komórki niedokrwienie i go
w aktywacji Czynniki ryzyka odrzucania
ADCC,
0}~Y
Y o
r.....
..
aloantygen
niszczenie
perforyna
i granzymy
FASL
trombocyt
komórka
przeszczepu
Ryc. 23.6. Mechanizmy ostrego odrzucania przeszczepu alogenicznego ( w
Czynniki immunologiczne: toksycznych) i z

przebyte epizody ostrego odrzucania, Charakterystycznym
niewielka liczba zgodnych z antygenów odrzucania od limfocytów
HLA, T jest tworzenie w naczyniach neointima, a odrzu-
niedostosowana immunosupresja, cania humoralnego C4d i pogru-
heterologiczna. bienie podstawnych drobnych W
Czynniki nieimmunologiczne: czynników nieimmunologicznych najbardziej wy-
toksyczne leków immunosupresyjnych, uszkodzenie na skutek niedotlenie-
pochodzenie do przeszczepu (najlep- nia (zwykle w wyniku niedokrwienia/reperfuzji przy
sze wyniki od dawcy spokrewnionego, pobraniu odrzucanie prowadzi
niespokrewnionego i dawcy nieuchronnie do utraty przeszczepionego
proces ten czasami trwa latami.
uszkodzenie typu niedokrwienie/reper- istnieje
fuzja od czasu przechowywania niem epizodów ostrego odrzucania a pojawieniem
przed zmian ryzyko jego
nosicielstwo lub wirusem cytomegalii, rozwoju zmniejsza stosowanie optymalnej immuno-
zaawansowany wiek biorcy i/lub dawcy, supresji po transplantacji, aczkolwiek nie
nieproporcjonalnie masa nerki w stosunku ma skutecznej farmakoterapii odrzucanie
do masy biorcy, Paradoksalnie, niektóre stosowane stan-
inne schorzenia dawcy dardowo leki immunosupresyjne (np. inhibitory kal-
nicze, hiperlipidemia) oraz palenie tytoniu. cyneuryny) nefrotoksyczne i w
Czynnikiem odrzucanie perspektywie u biorców przeszcze-
jest uszkodzenie czynni- pionej nerki do zmian charakterystycznych dla odrzu-
ków immunologicznych w odrzucaniu cania w ostatnich latach istnieje
trend na minimalizacji stosowanej immu-
z aloreaktywnych limfocytów T cyto- nosupresji
23.2. CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE kle istnienie zjawiska

NA LOSY nia 4.4.7) oraz
PRZESZCZEPIONEGO powanie pewnych antygenów HLA nieco
przypadkowo wybrana para
dawca i biorca identyczne HLA. Ponie-
23.2.1. Dobór w zakresie HLA liczba chorych na przeszczepienie
potencjalnych dawców, to stosu-
tkankowa)
je dobom najbardziej zgodnego biorcy
Proces doboru odpowiedniego dawcy i biorcy nosi do dawcy o zestawie antygenów HLA.
typowania tkankowego. Dawca i biorca po- Jako preferuje pary o jak najmniejszej licz-
winni jak wspólnych anty- bie niezgodnych antygenów (mismatch) . Najlepsze
genów HLA oraz biorca nie powinien wcze- wyniki zapewnia w zakresie HLA-DR
uczulony antygenami dawcy i HLA-B i w mniejszym stopniu HLA-A.
jest brak w surowicy przeciwko antyge- Analiza wyników przeszczepiania ne-
nom dawcy). Historycznie rek dowodzi, nawet pojedyncze-
nia HLA metoda serologiczna oparta na surowi- go antygenu ma na powodzenie
cach anty-HLA aktywu- transplantacji (ryc. 23 .7). Lepszy dobór w zakresie
Metoda ta tylko do pewnego stopnia HLA zmniejsza epizodów ostrego odrzucania
daje wyniki wysokiej w 1 roku po transplantacji oraz ryzyko
w transplantologii precyzyjniejsze meto- powstania zmian Niejednokrotnie, po-
dy molekularne, PCR-SSP (sequence speci- mimo idealnej badanych antygenów HLA,
fic priming) oraz PCR-SSOP (sequence-specific oli- dochodzi jednak do odrzucenia przeszczepu. Po wy-
gonucleotide probes) i coraz sekwencjono- kluczeniu typowania okazuje
wanie genomu. nim jest uchwycenie procent HLA-identycznych nerek
polimorfizmów genów HLA w zakresie pozostaje utraconych w wyniku w antygenach
jedynczych nukleotydów. metod HLA, które nie badane standardowo (HLA-DQ,
serologicznych typowania HLA metodami biologii -DP) oraz tak zwanych antygenach
molekularnej czas przeszczepionej tkankowej 4.6) czy antygenów
nerki prawie o 20%. komórek i monocytów.
MHC antyge-
nami na przeszczep, mak-
symalna i stanowi przeszczepu nerki
sposób na najlepszych wyników leczenia.
W wypadku transplantacji nerek uzyskanych od
wych spokrewnionych dawców przeszcze-
pów jest najlepsze, gdy dawca i biorca nie
antygenami HLA. Przy przeszczepianiu niektórych
unaczynionych (serca, nie zawsze
wykonuje badanie HLA ( zwykle
do w ABO). Jest
to podyktowane dawców
40%--~--~-~--~--
zmarli) i ograniczonym czasem na wykonanie prze-
o 12 24 36 48 60
szczepu. Wa1io jednak wyniki retro-
czas od transplantacji
spektywne na tych prze-
szczepów serca, w których najmniej niezgod-
1 (N=2359) ........ 2 (N=1897)
nych alleli MHC. W wypadku przeszczepu O (N=1332)
stosunkowo dochodzi do tolerancji prze- 3 (N=431) 4 (N=95)

szczepionego niezgodnego w zakresie HLA.
wykonywanych trans-
plantacji przeszczepienia organów pobra- Ryc. 23.7. liczby niezgodnych antygenów HLA-B
nych ze od przypadkowych dawców. Szansa i-DR na przeszczepu alogenicznej nerki (dane Euro-
na dobranie biorcy o identycznych HLA jest niezwy- transplantu)
23.2. Czynniki immunologiczne na losy przeszczepionego 435
Wprowadzenie nowych, bardziej skutecznych dejmowane coraz próby tej ba-

leków immunosupresyjnych nie w sposób riery. Tego typu transplantacje szczególnie popu-
roli doboru tkankowego. Na larne w Japonii i Skandynawii. W Japonii wynika to
przeszczepienia nerek od z kulh1rowo uwarunkowanej do pobierania
dawców HLA od co zmienia na ko-
na powodzenie transplantacji (ryc. 23.7): ale ABO-niezgodnych dawców.
brak w zakresie HLA-A, -B i -DR W Skandynawii ma to natomiast z
daje 65- 70% szansy co najmniej I O-letniego i daw-
funkcjonowania przeszczepu, stwa od dawców oraz zaawansowanymi pro-
jeden niezgodny antygen w locus HLA-A, -B gramami medycznymi w zakresie ABO-niezgodnych
i -DR zmniejsza IO-letnie- przeszczepów. do tego typu przeszczepów
go funkcjonowania przeszczepu do 40- 50%, zabiegi przeszczepiania serca dzieciom
liczba niezgodnych antygenów redukuje I roku to, izohemaglutyniny
IO-letniego funkcjonowania przeszczepu dopiero po kilku-kilkunastu
do 30- 35%. cach W celu nadostrego odrzucania
stosuje wtedy odpowiednie przygotowanie bior-
Pewne kombinacje niezgodnych antygenów wywie-
cy podawanie przeciw-
na losy przeszczepu . Okazuje pewne
antygeny HLA do indukcji anty-CD20 (np. rytuksymabu) w celu eliminacji
swoistych Te grupy antygenów limfocytów B oraz wlewy immunoglobulin.
skrótem CREG (cross-reacting groups) i ich posiadanie zarów- Inne grupowe krwi nie
no przez jak i zmniejsza roli przy doborze dawcy i biorcy - w przypadku grup
swoistych anty-HLA. Z drugiej strony, Rh dlatego, Rh nie na
kombinacje „zabronione" (tabu) ryzyko utraty na-
natomiast pewne nie zna-
innych komórkach erytrocyty.
czenia dla dalszych losów przeszczepu i je mianem
„dopuszczalnych" (permissible mismatch) . tych
23.2.3. Uczulenie antygenami HLA
zjawisk hipoteza e1lletów - immunogennych epito-
pów HLA z trójek aminokwasów w latach czterdziestych XX wieku
nych w pozycjach dla Biorca o okre-
powtórny przeszczep skóry od tego samego dawcy
MHC pewne z tych epitopów jako
silne (efekt tabu) i a inne
ulega znacznie szybszemu odrzuceniu. Odkrycie to,
jako immunogeny (dopuszczalna Hipoteza od którego datuje nowoczesnej immu-
ta ma znaczenie praktyczne, jako dobór nologii, wykorzystuje we medycy-
i poszerzony o eplety lepiej nie transplantacyjnej przy doborze par dawca- biorca,
przed reakcji odrzucania, typo- zgodnie z kryterium braku uczulenia biorcy na anty-
wanie HLA. to zastosowanie w postaci
geny HLA dawcy. Do uczulenia
bioinformatycznego stosowanego w klinice - program kom-
puterowy HLAMatchmaker (www.hlamatchmaker.net), który cza w czasie w leczenia preparata-
analizuje i dobiera i na podstawie HLA i epletów. mi krwiopochodnymi w wyniku
transplantacji. ono wynikiem odpor-
Od lat na organi- heterologicznej (jak opisano
zacje, które na celu zapewnienie najlepszego do- Aby czy biorca jest uczulony na antygeny
boru dawcy i biorcy (w Polsce Poltransplant - www. dawcy, przed przeszczepieniem wyko-
poltransplant.org.pl). Szansa powodzenia wzrasta, nuje (crossmatch, XM). Suro-
wyszukuje z jak grupy biorców, biorcy miesza z limfocytami dawcy w celu
dlatego organizacje te ponadnarodowy wykluczenia w surowicy swoistych cyto-
charakter (Eurotransplant - www.eurotransplant.org, toksycznych anty-HLA dawcy. Dodatni
United Network for Organ Sharing - www.unos.org). wynik, to znaczy liza limfocytów dawcy, dyskwalifi-
kuje dawca-biorca z zabiegu przeszczepie-
23.2.2. Przeszczepy niezgodne pod nia. dwie odmiany tego testu, starsza oparta
na cytotoksycznej (test mi-
grup krwi ABO
krocytotoksyczny lub bardziej popularna angielska
Do niedawna wykluczano przeszczepy niezgodne nazwa CDC-XM) i nowsza, znacznie czulsza, oparta
pod grupowego krwi ABO, jednak na cytometrii (FC-XM).
ze na deficyt dawców po- diagnostyka immunologiczna dysponuje tak
bioin- rodzaj takiej kuleczki, a tym samym przeciw jakiemu

formatyczne ). Podczas dobom dawca- biorca do bazy HLA skierowane
danych wprowadza HLA biorcy i dawcy oraz wy- PRA zmniejsza przeszcze-
kryte u potencjalnego biorcy anty-HLA, pienia i rokuje niekorzystnie co do losów przeszcze-
co pozwala reakcje pu, ryzyko nieodwracalnego odrzucania.
biorcy z HLA dawcy. weryfikacja par do Biorcy o PRA > 50% 5 razy na odpo-
przeszczepu odbywa na podstawie tej bazy i do- wiedniego chorzy nieuczuleni. W kon-
piero jej wynik uje1m1y jest do przeprowa- kretnych liczbach oznacza to, czas oczekiwania
dzenia testu cytotoksycznego w labora- na przeszczep wysokozimmunizowanego biorcy jest
torium limfocytami dawcy i biorcy 4,5 roku od czasu oczekiwa-
wyselekcjonowanego wirtualnie. Wirtualna próba nia. Czas ten dopiero niedawno wprowadze-
jest niezwykle praktycznie, ponie do praktyki opisanych testów fazy
na jej podstawie w kilku minut Zabieg transplantacji u biorców z PRA próbu-
to je na
czas potrzebny na wybór przeszczepowego celu anty-HLA. Podobnie jak
i transport dawcy, a tym samym ogranicza w przypadku przeszczepów ABO-niezgodnych polega
czas od pobrania do wszczepienia (czas niedokrwie- to na podawaniu ludzkich immunoglobulin
nia jest proporcjonalny do uszkodzenia typu niedo- (intravenous immunoglobulins - IVIG) oraz prze-
krwienie/reperfuzja) i poprawia wyniki transplantacji. limfocyty B (zwykle anty-CD20),
Dodatkowo, u chorego na oczeku- co zazwyczaj wystarcza, aby miano PRA.
na zabieg wykonuje okresowo (co kilka anty-HLA poprzez
tygodni) oznaczenie stopnia uczulenia na obce HLA. lub osocza biorcy.
Najstarsza metoda opiera na zasadzie
wspolllilianego testu mikrocytotoksycznego.
Surowica biorcy inkubowana jest nie z limfocytami 23.3. PRZESZCZEPIANIE KOMÓREK
konkretnego dawcy, ale z panelem, który zawiera KRWIOTWÓRCZYCH
próbki limfocytów od 20 do 50 dawców, co
w teorii zapewnia ponad 95% swoisto- Przeszczepianie komórek krwiotwórczych ma na celu
HLA w danej populacji. Odsetek regeneracji hematopoezy
surowicy biorcy z dawcami z panelu cej z przeszczepionych komórek macierzystych.
(panel reactive antibody - PRA) jest jego Jest to podstawowy cel, dla którego wykonuje
uczulenia antygenami HLA (w skrócie reakcja z 5 transplantacje antologiczne (autoHCT - autolo-
próbkami na 50 to 10% PRA). Wynik testu informuje gous hematopoietic cell transplantation).
jedynie o anty-HLA i ich ilo- autoHCT opiera na zastosowaniu silnej chemiote-
ale nie jest w stanie anty-HLA rapii, która w organizmie
w surowicy biorcy. Dyskusyjna jest reprezenta- komórki nowotworowe, ale za nieodwracalne-
i w panelu lim- go uszkodzenia szpiku. Choremu zwracane wtedy
focytów. Ze na serologicznego pobrane uprzednio i przechowywane autologiczne
testu mikrocytotoksycznego oraz brak komórki krwiotwórcze, odtworzenie
zdefiniowania wykrywanych aloprze- hematopoezy. Ten rodzaj leczenia stosuje przede
do mtynowej diagnostyki wprowadzono te- wszystkim w wypadku nowotworów limfa-
sty fazy W skrócie, idea tych testów polega na tycznego: oraz szpiczaka plazmocytowe-
tym, surowica potencjalnego biorcy z listy ocze- go. Ze na relatywnie zjawisk
inkubowana jest z zestawem plastikowych immunologicznych w tych zabiegach, w dalszej
fluorescencyjnych kuleczek wszystkie rozdziahl omówione transplantacje alogeniczne.
antygeny HLA w danej populacji, przy Transplantacje alogenicznych komórek krwio-
czym z kuleczek jest tylko jednym twórczych (alloHCT - allogeneic hematopoietic
rodzajem antygenu HLA. w surowicy cell transplantation) to zabiegi o znacz-
przeciw obcemu HLA, to one nie poza hematopoezy.
jedynie z tymi kuleczkami, które W wypadku alloHCT wykonywanych w chorobach
do nich antygeny HLA, a widmo i inten- nowotworowych odgrywa
fluorescencji immunologiczna przeszczepu - tzw. reakcja prze-
Tabela 23.1. Liczba alogenicznych (alloHCT) 23.3.1. Poszukiwanie i dobór dawcy

i autologicznych (autoHCT) komórek krwiotwórczych
w Europie w 2014 roku w wskazaniach Dawca komórek krwiotwórczych dobierany jest pod
Wskazanie Liczba Liczba w HLA kryte-
alloHCT autoHCT rium), natomiast gdy jest wielu zgodnych
WSZYSTKIE 16946 23 883 dawców, inne parametry, w tym
Ostra szpikowa 5734 383 wiek i status latentnego wirusem cy-
Ostra limfoblastyczna 2455 89 tomegalii (CMV). dobiera pod
mielodysplastyczne 1878 5
w zakresie alleli HLA klasy I (A, B, C)
Choroby limfoproliferacyjne (razem) 2292 18 510
oraz klasy II (DR i DQ). pod posia-
szpiczak plazmocytowy 550 10049
Hodgkina 477 2028 danie dwóch chromosomów 6 pary, na których ko-
nie-Hodgkina 1235 6061 dowane te antygeny, optymalny dobór
Nowotwory lite (razem) 44 1414 w 10/10 alleli HLA. Niekiedy dopuszcza
nerwiak zarodkowy 16 467 w 1/10 alleli HLA, ale jest to
guzy zarodkowe o 306 zane z 10% ryzykiem GvHD. Opty-
Choroby nienowotworowe (razem) 1942 261 malnym jest tzw. zgodny dawca rodzinny
aplastyczna 617 3
(MRD - matched related donor) - brat lub
siostra chorego. z ro-
szczep przeciwko (GvL/ jest w zgodne, wynosi jednak tylko
GvT - graft-versus-leukemia/tumor). AlloHCT to 25%. Dlatego w wypadków poszukuje
bowiem nie tylko przeszczepienie komórek macie- tzw. zgodnego dawcy niespokrewnionego
rzystych hematopoezy od dawcy, ale komórek (MUD - matched unrelated donor). Odbywa to
W do za rejestrów dawców niespokrewnio-
transplantacji unaczynionych problemem nych, w których przechowywane dane potencjal-
jest nie tylko odrzucenia alogenicznego nych dawców. W Polsce posia-
szpiku, ale to, szpik, a konkretnie odtwo- dania MUD wynosi 80%. W sytuacji gdy brak
rzony nie biorcy, jest MRD lub MUD, coraz wykonuje
czyli nie choroby przeszczep przeciwko przeszczepienia tzw. haploidentyczne, to znaczy od
gospodarzowi (GvHD - graft-versus-host disease). dawców rodzinnych dzieci, rodziców lub
AlloHCT wykonuje w celu leczenia zgodnych jedynie w 5- 8/ 10 antygenów
ostrych i mielodysplastycznych HLA (zgodnych przynajmniej w zakresie jednego ha-
(tab. 23.1). Standardowo zabieg alloHCT plotypu). Wymaga to jednak zastosowania dodatko-
z kilku etapów (ryc. 23.8). wych procedur opisanych
stosowanie leków immunosupresyjnych

(zwykle do 6
przeszczepienie
leczenie choroby
kondycjonowan ie komórek krwiotwórczych
podstawowej,
chemioterapia
przed alloHCT (alloHCT)
..I, morfologia j
krwi 3
wczesny okres okres

kwalifikacja do alloHCT, poprzeszczepowy poprzeszczepowy
poszukiwanie dawcy
hospitalizacja -
okres
Ryc. 23.8. Przeszczepianie alogenicznych komórek krwiotwórczych: kontekst kliniczny, etapy oraz zjawiska immunologiczne
umieszczone w czasie
23.3.2. Kondycjonowanie ceniu szpiku, jak i GvHD. Po uzyskaniu satysfakcjo-

regeneracji hematopoezy oraz poprawie stanu
Przed alloHCT konieczne jest przygotowanie cho- ogólnego chory zostaje wypisany do domu.
rego poprzez zastosowanie chemioterapii (czasami
radioterapii) silne przeciw- 23.3.4. Odrzucenie przeszczepu komórek
nowotworowe i immunosupresyjne. Klasycznie
krwiotwórczych
stosuje bardzo i/lub
napromienianie - kondycjonowanie W od przeszczepów unaczynionych od-
mieloablacyjne, czyli nieodwracalne uszkodzenie rzucenie przeszczepu komórek krwiotwórczych jest
szpiku z jednoczesnym zniszczeniem komórek no- zjawiskiem bardzo rzadkim, zaledwie
wotworowych. Ma ono za zadanie uzyskanie mak- w 4% procedur. biorcy
symalnego przeciwnowotworowego oraz uszkadzany jest podczas kondycjonowania oraz do-
odrzucaniu przeszczepu. Ze datkowo hamowany za leków immunosupre-
na jego u osób w bardziej zaawanso- syjnych przyjmowanych po transplantacji, tak
wanym wieku oraz z chorobami to- nie jest w stanie przeszczepio-
stosuje tzw. kondycjonowanie nych komórek krwiotwórczych (i limfocytów), które
o zredukowanej (RIC - reduced w od komórek biorcy nie poddane
intensity conditioning), które jest mniej toksyczne, chemioterapii. Odrzucenie jest jednak
ale ma przeciwnowotwo- liwe w wypadku zastosowania kondycjo-
Jego jest kondycjono- nowania RIC. Reakcja odrzucania z aktyw-
wanie niemieloablacyjne, czyli o limfocytów T skierowana przeciw-
immunosupresyjnym, po którym bez alloHCT doko niezgodnym z MHC lub
do odnowienia hematopoezy biorcy. antygenom tkankowej (miHAs -
w wypadku alloHCT od zgodnego daw- minor histocompatibility antigens ).
cy niespokrewnionego, w ramach kondycjonowania ryzyko odrzucenia jest w wy-
stosuje poza antytymo- padku komórek nie w zgodnych
(ATG - antithymocyte globulin), co reduku- z w HLA oraz przy przeszczepieniach
je GvHD. od dawców niespokrewnionych prawdopo-
w miHAs ). Podobnie, ryzy-
ko stwarza immunizacja biorcy wsku-
23.3.3. Przeszczepienie regeneracja
tek preparatów krwi czy Ryzyko
Procedura ta polega na przetoczeniu do- odrzucenia jest z przeszczepianego
preparah1 tzw. komórek macierzystych preparatu limfocyty T - przy-
uzyskanych z krwi obwodowej (PBSC - peripheral przeszczepiany szpik ma wtedy „ograni-
blood stem cells). Uzyskuje go od dawcy w pro- czone do obrony". coraz liczniejsze
cesie leukaferezy, po mobilizacji jego dowody na to, w odrzucaniu przeszczepu zgodne-
komórek krwiotwórczych ze szpiku do krwi za po- go w HLA komórki NK.
iniekcji G-CSF. Znacznie rzadziej przeszczepia powanie biorcy przeciwko HLA dawcy
komórek pobranych (DSA - donor-specific antibodies)
ze szpiku. Poza aspektami praktycznymi (mniejsza odrzucenia przeszczepu.
logistyka) za przeszcze-
pianiem PBSC przemawia uzysk komórek 23.3.5. Zaburzenia po
krwiotwórczych i tym samym szybsze ich wszczepie-
transplantacji
nie oraz silniejsza reakcja GvL. Za przeszczepianiem
szpiku przemawia za to mniejsza GvHD. Kondycjonowanie przed alloHCT wraz z zastoso-
Po zastosowanym kondycjonowaniu dochodzi do waniem leków immunosupresyjnych ma za zadanie
spadku liczby elementów morfotycz- maksymalne zahamowanie swoistej bior-
nych krwi. Po minimum 2 tygodniach obserwuje cy. Ponadto, wskutek zastosowanej chemioterapii
jednak stopniowy ich wzrost na skutek hematopoezy dochodzi do przez wiele dni agranu-
z przeszczepu. W tym czasie chory locytozy. Drastycznie wzrasta ryzyko
przyjmuje leki immunosupresyjne cyklo- wania infekcji: we wczesnym okresie po transplanta-
i metotreksat), aby zapobiec zarówno odrzu- cji to bakteryjne i grzybicze
z neutropenii), w - in- 23.3.6.1. Przebieg GvHD

fekcje wirusowe, grzybicze (Pneumocystis jiroveci) Rozwój GvHD, zgodnie z obejmuje
oraz inne infekcje oportunistyczne. jest re- kilka podstawowych etapów (ryc. 23.9):
aktywacja latentnych wirusowych, Etap 1. Inicjacja. Choroba podstawowa oraz
wirusem cytomegalii oraz Epsteina- Barr. Zaburzenia kondycjonowanie do uszkodzenia tkanek,
swoistej najsilniej do 6 mie- które w odpowiedzi liczne cytokiny proza-
po alloHCT, kiedy to pacjent przyjmuje leki im- palne (zjawisko nazywane jest Te
munosupresyjne. Jednak do regeneracji z kolei adhezyjnych,
dochodzi dopiero po MHC oraz gradientów
1- 2 latach. Limfocyty T po transplantacji chemokin na przeszczepione komór-
z dwóch na skutek ekspansji dojrza- ki Uszkodzenie przewodu
limfocytów T przeszczepionych wraz z prepa- pokarmowego prowadzi do przenikania przez
ratem komórek krwiotwórczych oraz wytwarzane lipopolisacharydu z bak-
z dziewiczych limfocytów T z prze- terii jelitowych, który wraz z
szczepionych komórek macierzystych. W materiale na i dojrzewanie komórek prezen-
przeszczepowym liczne frakcje limfocy- antygen (APC) biorcy.
tów dawcy, które ekspansji - w ten spo- Etap 2. Aktywacja limfocytów T i kostymula-
sób biorca chroniony innymi przez cja. Jest to kluczowy etap, na którym limfocyty T
nabyte od dawcy limfocyty Jest to jednak dawcy i wskutek interakcji
ekspansja oligoklonalna, a wytwa- z APC biorcy. Dopiero APC dawcy
rzane limfocyty stosunkowo niewielkim GvHD przez nabywanie i prezen-
receptorów. Limfo- antygenów biorcy. Niezgodne MHC
cyty wytworzone z komórek macierzystych czynnikiem najbardziej immunogennym. W
za to szerokim zakresem receptorów i tole- przypadków alloHCT (w do
biorcy, ale etap doj- transplantacji unaczynionych) dawca jest
rzewania w grasicy, która z wiekiem ulega inwolucji jednak zgodny z w HLA. W takich
i dodatkowo jest uszkadzana przez kondycjonowanie. sytuacjach GvHD jest skierowana przeciwko miHAs
biorcy, prezentowanych przez MHC.
23.3.6. Choroba przeszczep przeciwko W przypadku alloHCT od dawcy kobiety dla bior-
cy udowodniono
gospodarzowi
GvHD. jest to z limfocytów daw-
Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD czyni przeciwko miHAs kodowanym na chromoso-
- graft-versus-host disease) jest kompleksowym zabu- mie Y. Na powstawanie oraz nasilenie GvHD
rzeniem z rozpoznania przez limfocyty polimorfizm genów cytokin
T dawcy komórek niezgodnego genetycznie bior- cych w burzy cytokinowej), z od-
cy, który nie jest w stanie ko- (jak NOD2) oraz receptorów
mórek dawcy. GvHD u 20- 70% biorców z rodziny Toll-podobnych (TLR).
alloHCT i u z nich jest tak Etap 3. Ekspansja i aloreak-
lub doprowadza do zgonu. tywnych limfocytów T. W tym czasie aktywowane
w dwóch postaciach: ostrej i W postaci limfocyty w
ostrej, w pierwszych 3 mie- limfatycznych i Peyera. Poza efektorowymi
po transplantacji, uszkodzeniu przez limfocytami T generowane populacje lim-
skóra focytów które odpowiedzialne
wysypka plamisto-grudkowa), przewód pokarmowy za przypadki oporne w leczeniu i nawrotowe.
(wymioty, uporczywe biegunki) i za GvHD we wczesnym etapie
rozpoznawana jest jednak przeszczepione dziewicze limfocyty
niej i nie ma górnej granicy czasowej. Obraz kliniczny T. Próbuje je niekiedy selektywnie z prze-
i szczepu, limfocyty AlloHCT
z chorób z autoagresji (np. tocz- jest z defektem limfocytów T regula-
nia rumieniowatego, Sjogrena), torowych (Treg), które potencjalnie w stanie
z zaburzeniem swoistej GvHD. Odpowiada za to innymi
lub wiele z tych chorób stosowanie inhibitorów kalcyneuryny, które zmniej-
USZKODZENIE TKANEK stan zapalny, translokacja wzrost

Uelito, bakterii przez tkanki
. . .. . . .
..........
..• .... ·.....\.-: .
LPS, IL-1, IL-6, TNF-0-
chemio/radioterapia cz. MHC
(kondycjonowanie)
aktywowana
migracja aloreaktywnych
"'~%":~ ... komórka
limfocytów T do tkanek
ataku
przedmiotem
dend~cz~= V autoantygeny
\\ limfatyczne
/ limfocyty T
'
przeszczepien ie
aloreaktywne limfocyty T limfocyty dziewicze dawcy preparatu
i antygeny biorcy m.in. komórki krwiotwórcze
i aktywacji i limfocyty
Ryc. 23.9. Etapy rozwoju reakcji limfocytów dawcy przeciwko biorcy - choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD). Reak-
cja zaczyna od uszkodzenia tkanek wskutek zastosowania chemio- lub radioterapii (lewy górny róg ryciny), a po
szeregu etapów ulec
wydzielanie IL-2, wymaganej przez limfocyty zahamowaniu opuszczama przez nie lim-
Treg. W do nich limfocy- fatycznych.
tów Treg stosowanie sirolimusu. Podobnie Etap 5. Niszczenie docelowych przez
wydaje GvHD jest hamowana przez komórki efektorowe limfocyty T. Po dotarciu do
NKT, podczas gdy dowody na nieko- aloreaktywne efektorowe limfocyty T je
rzystne w tym zakresie limfocytów Th 17. na skutek ale
Etap 4. aktywowanych limfocytów. wskutek i w reakcji zapalnej
Po rozpoznaniu antygenów w obwodowych innych leukocytów. Z kolei niszczenie
dach limfatycznych aloreaktywne limfocyty T mi- prowadzi do nasilenia prezentacji aloantygenów
do celem ich ataku. i procesu poprzez mechanizmy etapu
to innymi od specyficznego selektyn I (inicjacji). Wydaje ostra GvHD jest
i ich ligandów, chemokin i receptorów oraz integryn nie z limfocytów typu Thl , z za-
i ich ligandów. W ostrej GvHD, gdzie atakowane IL-12 i IFN-y. Kluczowy mechanizm
wybrane cele jelito, skóra), wydaje (zarówno limfocytów T CD8+, jak
tymi celami tkanki bogate w komórki i CD4+) opiera najprawdopodobniej na szlaku
o ekspresji HLA. Niektóre z eks- FASL-FAS. Jednak w patogenezie GvHD uczestni-
perymentalnych strategii hamowania efektorowego limfocyty B
ramienia GvHD oparte na na o tym efekt terapeutyczny przeciw-
limfocytów do efektorowych na anty-CD20, np. rytuksymabu.
Leczenie. W leczeniu GvHD najszersze zastoso- ne przez MHC na komórkach nowotworo-

wanie i glikokortyko- wych. Powszechnie znanym mechanizmem „uciecz-
steroidy. Istnieje wiele innych opcji terapeutycznych, ki" nowotworu jest jednak redukcja ekspresji
które jednak znacznie mniej skuteczne in- czek MHC. W takiej sytuacji GvL znacznie
nymi inne leki immunosupresyjne, jak sirolimus czy antygeny te ekspresji
mykofenolan mofetylu, globulina antytymocytama, na celem GvHD (tam nie docho-
anty-TNF-a). Ciekawym i powszechnie dzi do „ucieczki immunologicznej"),
stosowanym zabiegiem leczniczym jest fotofereza puje GvHD bez GvL. Najbardziej celem
pozaustrojowa, w której limfocyty pacjenta z GvHD GvL tak zwane antygeny swoiste dla nowotworu
poddaje fotouczulacza, a pro- lub z nowotworem 24.1 ). GvL
mieni UV. Chory otrzymuje cyklicznie infuzje ko- w wybranych wypadkach skierowana jest na przy-
mórek, które stopniowo apoptozie w nie- przeciwko unikatowym idiotypom lub TCR wy-
znanym mechanizmie, zjawisko tolerancji. z genów immunoglobulin
Istnieje coraz dowodów na receptorów T w klonie nowotworowym
zahamowania szlaku kinazy JAK2 na za po- albo przeciwko antygenom wirusa EBV, który uczest-
inhibitora ruksolitynibu lub hamowania kinaz w karcynogenezie. Komórkami efektorowymi
tyrozynowych za imatynibu. Obecnie coraz GvL komórki NK, które nie
szersze zastosowanie znajduje profilaktyka rozwoju ekspresji MHC na komórkach nowotwo-
GvHD za cyklofosfamidu podawanego kilka rowych. Ich znaczenie jest szczególne w przypadku
dni po transplantacji, podobnie jak w wypadku opisa- haploidentycznych, kiedy to niszcze-
nych transplantacji haploidentycznych. nie komórek nowotworowych wyzwalane
przez niezgodnych z (lub nieobec-
23.3. 7. Reakcja przeszczep przeciwko nych jego MHC oraz skompli-
interakcji i
(Gvl/GvT}
receptorów komórek NK z ich ligandami. W praktyce
Komórki dawcy w stanie nasilenie GvL uzyskuje wtedy, kiedy podajemy
komórki biorcy. Istnieje pacjentowi po alloHCT limfocyty pobrane na nowo
na to szereg dowodów: od dawcy (DLI - donor lymphocyte infusion). Nie-
nawroty choroby w przypadku transplan- stety, jest GvHD. Wpro-
tacji od dawców syngenicznych w wypadku wadzane do praktyki klinicznej DLI zmodyfiko-
dawców rodzinnych i niespokrewnionych, wane genetycznie przez wstawienie tzw. genu samo-
GvHD a mniej- bójczego. Podaje je z GvL.
szym nawrotu, jednak zostanie GvHD, limfocyty te
nawroty choroby, gdy zostanie zintensy- stosunkowo
fikowane leczenie immunosupresyjne, lek cytotoksyczny aktywowany
klinicznie udowodniona infuzji lim- wo przez gen samobójczy.
focytów dawcy w leczeniu nawrotu po alloHCT, W sytuacji kiedy nie udaje dawcy
wyleczenie z choroby nowotworowej w przypad- zgodnego w HLA, potencjalnym
ku alloHCT po niemieloablacyjnym kondycjono- komórek krwiotwórczych jest krew
waniu (gdy przeciwnowotworowe che- lub komórki krwiotwórcze od dawcy haploidentycz-
mio-radioterapii jest niewielkie). nego. krwi jest
W praktyce nie jest jednak planowe roz- immunologiczna zawartych limfocytów, co
dzielenie GvL od GvHD. Mechanizmy obydwu re- liwia przeszczepianie z dopuszczalnym
akcji bowiem bardzo Kluczowa dla GvL stopniem natomiast jest niewiel-
wydaje limfocytów T dawcy przeciwko ka nie do rege-
antygenom komórek nowotworowych. W wypadku neracji hematopoezy u osoby U
w HLA to po prostu czasami przeszczepia wtedy kilka jednostek krwi
MHC to w przypad- (od dawców),
ku w HLA-DP, pod których z których ostatecznie wszczepia jedna. tu
dawców nie dobiera). W wypadkach jednoznacznie przeszczepianie
celem miHAs, podobnie jak w GvHD. krwi (auto logicznej) nie ma obecnie za-
Aby rozpoznane, jednak prezentowa- stosowania w praktyce klinicznej. Inne, powszechnie
stosowane komórek krwiotwórczych to dawcy podanie mysim noworodkom leukocytów inne-

haploidentyczni, a zgodni w jednym haploty- go szczepu niezgodnego pod antygenów
pie genów HLA. Tradycyjnie, aby zapobiec MHC powoduje, po organizm gospo-
GvHD po takich transplantacjach, przeszczepia darza toleruje przeszczepy skóry od szczepu, od któ-
albo izolowane komórki krwiotwórcze (CD34+), bez rego leukocyty,
limfocytów, za to w ogromnych dawkach, albo pre- przeszczepy od innych szczepów myszy. on,
paraty komórek pozbawione tylko limfocytów CD3+ w i u noworodków bariera krew-
i CD19+. W ostatnich latach dokonano rewolucji grasica nie jest szczelna, podane niezgodne leukocyty
w tym zakresie, bowiem przeszczepianie do grasicy i tam swoje antygeny,
nieizolowanych preparatów komórek haploidentycz- a gospodarz zaczyna je W takim
nych, za to z zastosowaniem wysokodawkowego cy- limfocyty gospodarza, które rozpozna-
klofosfamidu w okresie potransplantacyjnym. Meto- antygeny podanych limfocytów, w grasicy
da ta opiera na aktywacji haploiden- apoptozie - jest to delecja centralna (ryc. 23.1 O).
tycznych aloreaktywnych limfocytów w organizmie tej koncepcji obserwacje, u doro-
biorcy (w reakcji na niezgodne MHC), myszy na antygeny
a likwidacji tych pobudzonych komórek za dawcy po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych
cyklofosfamidu. limfocyty nie- dawcy po uprzednim napromieniowaniu biorcy. Je-
aloreaktywne, w tym limfocyty taki osobnik nie odrzuci przeszczepionych mu
do rekonstytucji reakcji komórek krwiotwórczych dawcy i zachowa swo-
GvL oraz bardzo rzadko GvHD. je, staje w nim komórki
krwiotwórcze dwóch osobników). U osobnika z ta-
kim chimeryzmem przyjmuje przeszczep
23.4. TOLERANCJA TRANSPLANTACYJNA od dawcy komórek krwiotwórczych, nawet skóry.
W badaniach klinicznych w ten
Tolerancja transplantacyjna to brak reakcji sposób zdecydowanie rzadziej
na przeszczep alogeniczny bez GvHD. Koncepcja ta zasto-
podawania leków immu- sowanie w przeszczepach Jednoczesny
nosupresyjnych. W od przeszczepianego przeszczep alloHSCT i nerki od tego samego dawcy
to zjawisko bardzo rzadkie (prze- u pacjentów ze szpiczakiem, u których do nie-
szczep nerki) lub powszechne (przeszczep rogówki). nerek, powoduje to, biorcy
W mierze mechanizmy odpowiedzialne za to- i nie immunosupresji,
po przeszczepieniu z mecha- aby
nizmami tolerancji na tkanki 20).
to:
delecja klonalna, infuzja limfocytów
limfocytów T regulatorowych,
anergia klonalna,
ignorancja,
wyczerpanie klonalne,
noworodek szczepu A
adaptacja.
podobnie jak w wypadku to-
lerancji na tkanki, tolerancja transplantacyjna
jest zjawiskiem dynamicznym i prze-
czego objawem jest odrzucanie przeszcze-
pionego Najbardziej znanym czynnikiem
odpowiedzialnym za ustalonej tolerancji
transplantacyjnej infekcje, ale urazy lub za- osobnik szczepu A osobnik szczepu A
palenie na tle i z tym uwalnianie akceptuje przeszczep skóry od rzuca przeszczep skóry
od szczepu B od szczepu C
obcych antygenów i alarmin z uszkodzonych tkanek.
Delecja klonalna centralna lub obwo-
dowa, w od tego, w jakim limfa- Ryc. 23.10. Indukcja tolerancji na przeszczep u myszy (na podsta-
tycznym do niej dochodzi. Peter Medawar wie pracy R.E. Billingham, L. Brent, P.B. Medawar. Nature 1953)
23.4. Tolerancja transp lantacyjna 443
We wszystkich tych przypadkach tolerancja barier anatomicznych

zana z chimeryzmem wynika z prezentacji antygenów limfocytów, one z budowy danej
dawcy w grasicy biorcy i klonów tkanki (np. izolacyjna rola istoty
limfocytów biorcy reaktywnych wobec antygenów kowej umiejscowienie gleju w OUN
dawcy. chodzi o to w trans- oraz bariera krew- mózg, jak
plantologii istotne znaczenie ma niszczenie limfocy- komórek Sertolego w barierze pod-
tów po podaniu w terapii indukcyjnej lub 17.3.3) lub brak w tkance krwio-
w leczeniu ostrego odrzucania (patrz i limfatycznych; w tej sytuacja antygeny
limfocytów T regulatorowych. Istnieje niejako ukryte i nie dochodzi do ich prezentacji
kilka populacji komórek, których rola polega na kon- uczulonym limfocytom,
trolowanej supresji/regulacji odpor- barier funkcjonalnych; znaczenie,
W warunkach fizjologii one z pewnych powodów dojdzie do
autoimmunizacji, natomiast znaczenie nia bariery anatomicznej; bariery funkcjonalne to
w tolerancji aloprzeszczepów. popu- na obecnych w tych miej-
komórek regulatorowych w gra- scach komórkach FASL, które indu-
sicy naturalne limfocyty T regulatorowe o fenoty- tu aktywowanych
pie CD4+CD2s+FOXP3+ (Treg) 9.2.2). limfocytów T FAS,
W przeszczepach nerek ekspresja lokalne wytwarzanie cytokin supresyjnych, takich
czynnika FOXP3 w biopsji z aloprzeszczepu i w mo- jak IL-10 i TGF-~.
czu koreluje z lepszym rokowaniem w przypadku i klinicznie próbowano odizolo-
procesu ostrego odrzucania. przeszczepione od uczulonych
limfocytów, niestety bez sukcesu. Efekt terapeutycz-
Co niezwykle rzadka grupa cho1ych z
ny farmakologiczne przerwanie
na to znaczy tacy, u których
zaniechano immunosupresji, a mimo to ich nerka funkcjonuje limfocytów lekiem fingolimodem. Jest to inhibitor
i nie odrzucona (zaledwie pacjentów receptora dla fosforanu sfingozyny
opisanych w Europie i Ameryce charakteryzuje go limfocytom opuszczanie limfatycznych
szczególnie wysokim odsetkiem limfocytów T regulatorowych i naciekanie tkanek przeszczepu.
CD4+CD25+FOXP3+. Co ciekawe, charakteryzuje
Wyczerpanie klonalne to stan, w którym klony
ekspresja genów charakterystycznych dla limfocy-
tów B regulatorowych. to komórki o fenotypie CDS+CDid+
limfocytów uczulone na antygeny przeszczepu nie
IL-10 u myszy i CD19+CD24+CD38+ u ludzi. w stanie reakcji odrzucania, ze
na zaburzenia proliferacji. Proliferacja ko-
Anergia to stan, w którym kontakt limfocytu T mórek somatycznych, do których limfocyty,
z antygen rozpoznawany przez jego prowadzi do skracania chromosomów,
receptor TCR, lecz dostar- czyli telomerów. klinicznej sytuacji,
drugiego do aktywacji prowadzi w której wyczerpanie klonalne ma znaczenie,
do braku Limfocyty takie, mimo spe- przeszczepienie u starszego biorcy. Limfocy-
wobec aloantygenów przeszczepu, nie ty takich chorych ze na wiek zwykle
w stanie reakcji odrzucania. Zjawisko to krótsze telomery, a ich na przeszczep jest
ma najprawdopodobniej znaczenie przy i dlatego stosowana immunosupresja
niu tolerancji infekcyjnej, podczas której zmniejszona.
limfocyty Treg z limfocytów, które nie Adaptacja (akomodacja) jest to szereg
dotychczas tej funkcji, pod innych limfo- zjawisk w przeszczepionym które powo-
cytów Treg. jego na immu-
Ignorancja to stan, w którym limfocyty nie ze strony biorcy. chodzi o wzrost
odrzucania aloprzeszczepu, mimo ekspresji antyapoptotycznych (BCL-2, BCL-
uczulone na jego antygeny. Sytuacja taka -xL) i cytoprotekcyjnych (oksygenaza hemowa, in-
je w miejscach immunologicznie uprzywilejowa- dukowalna syntaza tlenku azotu) w komórkach alo-
nych, takich jak mózg, rogówka i przednia przeszczepu, a o hamowanie
komora oka, czy Do mechanizmów du biorcy. temu przeszczepiony
za lepsze przyjmowanie uszkodzenia przez
przeszczepów w miejscach immunologicznie uprzy- biorcy.
wilejowanych
23.5. IMMUNOSUPRESJA przeszczepów alogenicznych (co

równoznaczne z biorcy) jest
w transplantacji i tkanek od stosowania immunosupresji
jest zapobieganie procesowi odrzucania przeszczepu do i dlatego niezwykle staje
alogenicznego oraz hamowanie go. W tym celu sto- wybór leków. Terapia rozpoczynana jest u bior-
sowana jest immunosupresja, definiujemy jako cy jeszcze przed przeszczepieniem po-
stan zmniejszonej lub zahamowanej odpowiedzi im- przez tak (w wypadku przeszcze-
munologicznej . pienia komórek krwiotwórczych jest to co
ze na sposób jej ma charakter profilaktyki ostrego odrzucania.
stosowana jest immunosupresja farmakologiczna, ale Po przeszczepieniu, w wypadku litych
w sposób fizyczny, np. zwykle przez okres funkcjonowania przeszcze-
operacyjnie niektóre limfatyczne pu, stosuje
lub przewód piersiowy, napromienio- podawanych jest kilka leków immunosu-
czy jego promienia- presyjnych schematu lecznicze-
mi Metody fizyczne im- go, w którym leki z grup i o in-
munosupresji stosowane w transplantologii w ogra- nym mechanizmie (ryc. 23.11). Klasycznie
niczonym zakresie, w próbach klinicznych jest to glikokortykosteroid, lek antyproliferacyjny
przeszczepiania szpiku, natomiast powszechnie stosu- i inhibitor kalcyneuryny. glikokortyko-
je steroidy i inhibitory kalcyneuryny coraz
Z perspektywy na komórki odpor- nowymi generacjami leków, a dawki
przez: redukowane. leków oraz
limfocytów, nowych generacji ma na celu nie tylko skuteczne po-
zablokowanie szlaku (lub szlaków) przekazywa- wstrzymanie procesu odrzucania, ale jak
nia w procesie prezentacji antygenu i ak- toksycznych. Oprócz
tywacji limfocytu oraz szlaków do efektu terapeutycznego immunosupresja powoduje
proliferacji limfocytów, bowiem które
zablokowanie limfocytów. na na:
antygen
przeszczep
ATG
OKT3
•
r ·_ _
cytokiz anty-CD20
O/ .
RAPA
Az.a , MMF
makrofag
ATG
OKT3
Ryc. 23.11. stosowanych w klinice leków immunosupresyjnych na GS - glikokortykosteroidy;

ATG - globulina antytymocytowa; OKT3 - muromonab; monoklonalne anty-CD3 ; Aza - azatiopryna, RAPA - rapamy-
cyna, MMF - kwas mykofenolowy; CsA - cyklosporyna, T - takrolimus, APC - komórka antygen
23. 5. Immunosupresja 445
z oznaczanie wydzielania IFN-y w ELISPOT

i niektórych no- 25 .2) ( koreluje z ryzy-
wotworów): kiem odrzucania),
w postacie profil ekspresji genów za mikromacierzy
CMV oraz tylko u biorców prze- (microarray) - jednoczesny pomiar ekspresji ty-
szczepów wirusem BK, genów i porównanie ich do wzorca biorców
niektóre nowotwory, raki skóry i no- z na przeszczep lub biorców z
wotwory w tym poprzesz- formami odrzucania; wykonywany zarówno przed
czepowy limfoproliferacyjny (posttran- przeszczepem, jak i po przeszczepie
splant lymphoproliferative disorder - PTLD), krew, mocz),
który jest rodzajem ekspresja FOXP3 - marker komórek regulatoro-
przez wirus EBV, a infekcja/reaktywacja jest wych, oznaczanie mRNA lub we krwi i mo-
skutkiem przyjmowanej immunosupresji, czu zarówno przed przeszczepem, jak i po prze-
z toksycmym na inne tkanki (np. szczepie lub z biopsji przeszczepionego
supresja szpiku, hiperlipidemie, cu- ( koreluje z
krzyca, gojenie ran, hirsutyzm). oznaczanie wytwarzania ATP przez limfocyty
biorców po przeszczepie ( koreluje
23.5.1. Monitorowanie terapii z ryzykiem odrzucania).
immunosupresyjnej - biomarkery
23.5.2. Leki
leków immunosupresyjnych jest okresowo
monitorowane we krwi biorców, a dawka dostosowy- Leki imnmnosupresyjne
wana jest w od tego co z jednej kategorii, w najbardziej ogólnym podziale
strony chroni przed odrzucaniem, a z drugiej ograni- glikokortykosteroidy, inhibitory
cza zbyt dawek. oraz i fuzyjne.
Problem ostrego odrzucania wprowa-
dzenie nowoczesnych leków i diagnostyki. 23.5.2.1. Glikokortykosteroidy
Niemniej nadal problemem jest odrzucanie Glikortykosteroidy (GKS) stosowany-
oraz leków, dlatego testowane strategie mi lekami w transplantologii. Jednak ze na
na celu podawanej immunosupresji ich szeroki zakres i pojawie-
i indywidualizacji terapii w od nie wielu nowszych, bardziej swoistych leków
danego pacjenta. immunosupresyjnych stosowanie ich jest stopniowo
Aby dawki leków, próbuje wykorzy- ograniczane. W niektórych schematach terapeutycz-
biomarkery, czyli funkcji nych stosowane tylko w okresie,
du które z jednej strony tak zwanym preadaptacyjnym, kiedy jest
z lub przeszczepu, a z drugiej ryzyko ostrego odrzucania, a stopniowo
strony na odrzucaniem. Ten typ odstawiane. Jednak to nadal leki pierwszego rzutu
diagnostyki jest nadal w fazie eksperymentalnej lub w leczeniu ostrego odrzucania.
we wczesnych badaniach klinicznych i GKS swoje poprzez
nie wszystkie z biomarkerów z receptorem w cyto-
w rutynowym Niemniej jednak, zasto- plazmie, który po z GKS do
sowaniu skutecznych biomarkerów komórkowego, tam jak czynnik transkryp-
redukcja dawek leków bez odrzucania oraz cyjny. Aktywny receptor z tak zwanymi se-
powstrzymywanie reakcji odrzucania, zanim zniszczy kwencjami GRE (glucocorticoid response elements),
ona przeszczepiony obecnymi w regionu promotorowego wielu
odrzucania. Tym samym wy- genów. Aktywny receptor glikokortykosteroidów
czas przeszczepu i jego biorcy. geny jako koaktywa-
Aktualnie stosowane biomarkery tor genu dla STAT5.
dzy innymi: W komórce znajduje genów, które
oznaczanie przeciw HLA dawcy (za- GRE. GKS
równo przed przeszczepem, jak i po przeszczepie, nie od receptora, na
najbardziej marker),
Cytoplazmatyczne receptory dla GKS znaleziono Glikokortykosteroidy genów

nieomal we wszystkich komórkach organizmu, one enzymy w syntezie me-
licznie reprezentowane w komórkach diatorów zapalenia: prostaglandyn i leukotrienów.
du immunosupresyjne Stwierdzono GKS
i przeciwzapalne GKS stanowi wynik hamowania wy- enzymów (endopeptydaz, konwertazy angiotensy-
twarzania wielu a indukcji syntezy no- ny), które kininy me-
wych GKS licznych cyto- diatorami zapalenia. Leczenie GKS
kin i chemokin, a szczególna syntezy nie- limfocytów T regulatorowych we krwi
których prozapalnych cytokin (np. IL-6) na zahamo- obwodowej.
wanie przez GKS wynika z kilku sekwen-
cji GRE w promotora genu dla tej cytokiny. 23.5.2.2. Inhibitory
Glikokortykosteroidy efekty immunosupre-
niektórych cytokin (IL-2, TNF-a) prawdopodobnie na syjnie z poprzez blokowanie przekazywania
skutek czynników transkrypcyjnych (NF-AT, sygnahl aktywacji w limfocytach (ryc. 23 .12).
AP-1) przez aktywny receptor dla GKS. z nich to produkty grzybów lub ich syntetyczne
TCR IL-2 IL-15
0 1
niiiiilliiuunun~ ffinnnnuunnnnunnn~~~~ nuuunnnnnnnnnnuunn
JAK3 JAK3
cytoplazma
O Pl-3K
Pl3Ko
\
/
cyneuryna A -
cyneuryna B -
kalmodulina
l 1----
sirol im us
ewerolimus
cyklosporyna
takrolimus -/ - degradacja
kwas
.r
1KB mykofenolowy
<§D ®
CD (
830
cykl azatiopryna
NF-KB
komórkowy , /
M " - - . / G2
komórkowe ____ C] -1--
Ryc. 23.12. mechanizmy leków immunosupresyjnych
23.5. Immunosupresja 447
pochodne, a ich celem zazwyczaj zachowane ewo- wydzielanie IL-2 ani na receptora dla IL-2).
lucyjnie w przekazywaniu Sirolimus silniej takrolimus lub cyklosporyna ha-
lub w syntezie DNA. muje limfocytów B. Hamowanie szlaku
mTOR jest silnym powstawa-
23.5.2.2.1. Inhibitory kalcyneuryny (CNI) nie limfocytów T regulatorowych. Dlatego leki te
Do tej grupy cyklosporyna, takrolimus (FK- najsilniejszymi znanymi induktorami tych komórek
-506) i stosowany w dermatologii pimekro- stosowanymi w terapii immunosupresyjnej.
limus, które z dwoma receptorami Zarówno sirolimus, jak i ewerolimus
komórki, o charakterze immunofilin (odpo- naczynioprotekcyjne - prolifera-
wiednio i FKBP12), co do stosowania tych
szlaku przekazywania z recep- leków w immunosupresji i obserwacji
tora TCR oraz do pod ich potencjalnego hamowania przewle-
komórkowego. CNI silnie reakcji odrzu- odrzucania. Leki te jednak sporo
cania przeszczepu i obecnie w których to
schematów leczenia immunosupresyjnego. hiperlipidemia, leukopenia, oraz za-
CNI i limfocytów burzenia w gojeniu ran. Inhibitory mTOR wyka-
T. mechanizmem, poprzez który przeciwnowotworowe.
CNI supresyjne na
jest zahamowanie wytwarzania 23.5.2.2.3 . Inhibitory syntezy DNA
IL-2 przez limfocyty T. W tych leków Do tej grupy leków azatiopryna, a

w limfocycie T nie zachodzi synteza wielu nowsze inhibitory, takie jak mykofenolan mofetylu.
innych cytokin: IL-3 , IL-4, IL-5 , IL-13, GM-CSF, Azatiopryna jest 6-mer-
IFN-y, TNF-a, CXCL8. kaptopuryny, jednego z pierwszych leków immu-
wytwarzanie i makrofagów nosupresyjnych stosowanych w klinice
poprzez na limfocytów T pomoc- W organizmie ulega przemianie do kwasu 6-tioino-
niczych. W niewielkim stopniu zynowego, który zasad puryno-
na limfocyty B. Nie- wych. Dochodzi do zaburzenia syntezy kwasu gu-
stety, bardzo silne CNI na anylanowego i adenylanowego, a w wyniku tego do
zmniejszenie limfocytów T regulatoro- zahamowania syntezy kwasów nukleinowych w lim-
wych. Cyklosporyna stymuluje wytwarzanie TGF-~ focytach i zahamowania ich proliferacji.
- cytokiny, która hamuje limfocytów oraz Azatiopryna interferuje z mechanizmami naprawy
pobudza rozwój tkanki Te leku DNA powodowanymi przez promienio-
jego immunosupresyjne, wy- wanie UV (naprawa przez wycinanie uszkodzonych
z nerek. nukleotydów), co dlaczego
miejscowo nowotworów
23.5.2.2.2. Inhibitory kinazy mTOR skóry jest wielokrotnie u biorców przeszcze-
Do tej grupy sirolimus (rapamycyna) oraz pów. Azatiopryna jest stosowana coraz rzadziej, ze
pochodny preparat - ewerolimus. Leki te hamu- na toksyczne (hamowanie krwio-
mTOR (mammalian target-of-rapamycin) tworzenia, i now-
o charakterze kinazy serynowo-treoninowej . Kinaza szymi i bezpieczniejszymi lekami, np. mykofenola-
mTOR jest w proliferacji ko- nem mofetylu.
mórek - przez mTOR ze szlaków Mykofenolan mofetylu jest prolekiem, który
zarówno proliferacyjnych, jak i antyapoptotycznych. w jest metabolizowany do aktywnej formy
Zahamowanie mTOR blokuje cykl komórkowy w fa- kwasu mykofenolowego (MPA). Obie formy obec-
zie G 1. Sirolimus do antybiotyków makrolido- nie jako preparaty lecznicze. MPA jest wy-
wych, o budowie podobnej do FK-506. Uzyskano go biórczym, niekompetytywnym i odwracalnym inhibi-
z hodowli promieniowca Streptomyces hygroscopi- torem dehydrogenazy inozynomonofosforanu. Enzym
cus, znalezionego w próbkach gleby pobranych z Wy- ten uczestniczy w szlaku syntezy guanozyny. Zahamo-
spy Wielkanocnej (Rapa Nui w krajowców - wanie jego blokuje DNA, zmniej-
nazwa preparatu rapamycyna). Sirolimus hamuje sza komórkowe zasoby GTP oraz procesy
limfocytów T, przekazywanie glikozylacji limfocyty w mniejszym
przez cytokiny (sam jednak nie na stopniu inne komórki syntezy
guanozyny z produktów degradacji puryn (tak zwany w ten sposób antyludzkich z suro-
szlak z odzysku), lek wykazuje wybiórcze wicy takie cytotoksyczne
wobec limfocytów Ti B. i skierowane przeciw szerokiemu zakresowi an-
Mykofenolan wykazuje tygenów limfocytarnych (CD2, CD3 , CD4, CD8,
w zapobieganiu ostremu odrzucaniu przeszczepu CD16, CD19, CD25 , CD40, CD54 i wielu innych).
azatiopryna, utrzymania prze- Z jednej strony powoduje to immunosupre-
szczepu po epizodu odrzucania opor- z drugiej pacjenta na
nego na leczenie dawkami GKS. ne z (infekcje, nowotwory), ale
MPA hamuje komórek z leukocytów i innych komórek (wyrzut
sugeruje on przydatny w le- cytokin i z tym i dreszcze, a cza-
czeniu zmian naczyniowych typowych dla przewle- sem
odrzucania. oraz reakcji anafilaktycznej wy-
podaniem obcogatunkowego Mimo
efektów ubocznych, leki te nadal stosowane w le-
23.5.3. i fuzyjne
czeniu ostrego odrzucania.
stosowane w transplantologii (ryc. W latach wieku
23 .13) na: wprowadzono do kliniki cytotoksyczne
cytotoksyczne (deplecyjne ), mysie antyludzkie CD3 (muromonab-CD3, OKT3)
przeciwko E kompleksu CD3 obecnemu
Pierwszymi preparatami stosowanymi w trans- na wszystkich limfocytach T. Obecnie jest stosowane
plantologii globuliny antytymo- bardzo rzadko.
cytowe i antylimfocytowe (poliklonalne surowice: Alemtuzumab, humanizowane an-
ATG, ALG). Produkowane one poprzez uczulenie ty-CD52, (CAMPATH-lH), doprowadza do zabicia
królików i koni) na ludzkie limfo- zarówno limfocytów B, jak i T, a monocytów
cyty tymocyty, a powsta- i w mniejszym stopniu komórek NK. Alemh1zumab
anty-CD20 (rytuksymab)
)\ CD20 ~ - -
>=(
anty-CD52
(alemtuzumab)
CD52
anty-CD3
(OKT3, muromonab)
anty-CD4 ~
>=(
APC
IL-2R apY
anty-CD25 \\
(bazyliksymab)
Ryc. 23.13. Immunosupresja za monoklonalnych i fuzyjnych . Przedstawiono leki o potencj alnym znacze-
niu w zapobieganiu i hamowaniu odrzucania alogenicznego przeszczepu oraz ich struktury docelowe na limfocycie
23. 6. Przeszczepy ksenogeniczne 449
jest zaaprobowany do leczenia podawane w celach terapeutycznych zakwali-

limfocytowej, natomiast jest w trakcie klinicz- fikowane jako leki przez Leków
nych w leczeniu ostrego odrzucania. za- i „leczniczych produktów terapii
stosowanie alemtuzumabu na zredu- zaawansowanej". Terapie komórkowe w transplanto-
kowanie dawek leków immunosupresyjnych stosowa- logii jeszcze status eksperymentu medycznego,
nych w leczeniu po przeszczepieniu. ale standardem w naj-
Podobne badania rytuksymabu (cytotok- lat. one stosowane raczej w celu indukcji
syczne anty-CD20), stoso- tolerancji transplantacyjnej jako immunosupresja.
wanego w nieziamiczych Ich jest podawania pre-
z limfocytów B, które doprowadza do eliminacji paratu komórkowego w zaledwie kilku lub nawet
limfocytów B. Lek ten zastosowanie przede jednej dawce w porównaniu do poda-
wszystkim w leczeniu ostrego odrzucania wanej codziennie immunosupresji farmakologicznej
od a razem z immuno- stosowanej obecnie. komórek jedynie lo-
globulinami IVIG w odczulania przygo- kalnie w miejscu reakcji odrzucania zapewnia z kolei
pacjentów wysokozimmunizowanych do efektów ubocznych w porównaniu
przeszczepu. Innym zastosowaniem tego do systemowego leków.
jest leczenie choroby PTLD u biorców przeszczepów. komórki testowane obecnie w prepa-
Szeroko stosowane w profilaktyce ostrego od- ratach komórkowych trans-
rzucania przeszczepu alogenicznego przeciw- to naturalne limfocyty T regulatorowe
monoklonalne skierowane przeciwko pod- CD4+CD25+FOXP3+, indukowane limfocyty T regu-
jednostce a dla receptora IL-2 (anty-CD25), takie latorowe Tr I, Gr I+mieloidalne komórki supresorowe,
jak bazyliksymab (ryc. 23 .13). Receptor dla IL-2 tolerogenne komórki dendrytyczne oraz mezenchy-
pojawia w liczbie na pobudzonych limfo- malne komórki macierzy (mesenchymal stromal cells
cytach T, dlatego te swo- - MSC). Szczególnym preparatem komórkowym
wobec limfocytów T w odpo- tzw. facilitating cells (FC). Jest to frakcja komórek
wiedzi immunologicznej. szpiku dawcy podawana biorcy razem z przeszcze-
Zastosowanie w transplantologii pionym (jak w wypadku jednoczesnego
ne preparaty immunoglobulin (IVIG) przeszczepu szpiku i nerki opisanego Ich rola
Stosuje je w od- (takjak i innych preparatów komórkowych) polega na
czulaniu pacjentów o stopniu indukcji tolerancji, a raporty na temat tego
cytotoksycznych w PRA (podroz- preparatu jego natomiast
23.2.3) oraz w leczeniu odrzucania humoralne- nie jest znany jego Postuluje
go opornego na leczenie przeciwko jest to heterogenna populacja prekurso-
limfocytom T. ry komórek dendrytycznych,
fuzyjne z CD152 komórek CD8+ bez ekspresji TCR oraz limfocyty T
(CTLA-4) oraz fragmentu Fe (belata- regulatorowe CD4+CD25+FOXP3+.
cept) jest elementem schematu immunosupresji, który
jako pierwsza terapia oparta na badaniach tolerancji
immunologicznej (blokada kostymulacji) za- 23.6. PRZESZCZEPY KSENOGENICZNE
aprobowany do rutynowego leczenia pacjentów po
przeszczepieniu nerki w USA. z Brak liczby dawców stwarza koniecz-
kami CD80 i CD86 (B7. l i B7.2) na komórkach APC, poszukiwania innych do trans-
ono ich z CD28, plantacji. Od dawna wykorzystywanie
na aktywowanych antygenem limfocytach pobranych od Pierwsze, nieudane
T. Efekt podania tego leku jest porównywalny z po- próby prowadzono w latach w po-
wszechnie stosowanymi lekami immunosupresyjnymi. okresie rozwoju medycyny transplanta-
cyjnej - pobrane od naczel-
nych, które genetycznie
23.5.4. Immunoterapia komórkowa
uzyskano nawet
Próby terapii komórkowej szanse prze- takich u ludzi. Nie wydaje jednak, za-
przeszczepu znane od XX wieku, jed- przeszczepy ksenogeniczne za-
nak w Unii Europejskiej dopiero w 2007 roku komórki stosowane w klinice podsta-
wowym w Przemawia je w fazie eksperymentalnej. ostatnich lat

przeciwko temu to, wiele z nich do gatun- jest technika CRISPR, która w skrócie polega
ków lub trudno hodowli, na precyzyjnej wymianie fragmentów genomu u za-
a ponadto istnieje - podobnie do HIV rodka W przypadku kse-
- kolejne retrowirusy obecne u w drodze noprzeszczepów polega to na u dawcy
przeszczepów u ludzi. Najbardziej genów odpowiedzialnych za
zaawansowane próby wykorzystania odpowiedzi na przeszczep genami HLA zgodnymi
jako potencjalnych dawców, atutem jest i tania z potencjalnym W ten sposób z jednej strony
hodowla oraz podobny rozmiar unika zimmunizowania biorcy
nych. Niestety wykrycie u retrowirusów, które cymi, a z drugiej strony uzyskuje
komórek ludzkich w hodow- w zakresie HLA a Nadal to
li, ograniczenie prób ksenotransplanta- jednak eksperymenty, a nie praktyka.
cji, ze na przeniesie-
nia nowego retrowirusa do organizmu Literatura polecana
w przeszczepianiu
1. Dugast E., Chesneau M. , Soulillou J.P., Brouard S. Biomar-
dów ksenogenicznych dawca- biorca
kers and possible mechanisms of operational tolerance in
i w osoczu „naturalnych" preformo- kidney transplant patients. Jmm unol. Rev. 2014; 25 8: 208-
wanych antygeny obec- 217.
ne na obcych gatunków. 2. Gratwohl A. , Baldomero H ., Passweg J. Hematopoietic stem
nadostrego odrzucania „niezgod- cell transplantation activity in Europe. Curr. Opin. Hematol.
nych" przeszczepów ksenogenicznych przeciw- 2013 ; 20:485-493 .
3. Leventhal J.R. , Elliott M.J., Yolcu E. S., Bozulic L.D. , Tolle-
epitopy jako
rud D.J., Mathew J.M. , Konieczna I. , Ison M .G., Galvin J. ,
Ten dwu- Mehta J. , Badder M .D. , Abecassis M .M. , Miller J., Gallon
cukier, nazywany epitopem Gal, znajduje w wielu L. , Ildstad S.T. Immune reconstitution/immunocompetence
glikoproteinach i glikolipidach in recipients of kidney plus hematopoietic stem/facilitating
U anty-Gal jako re- cell transplants. Tramplantation 2015 ; 99 : 288- 298 .
akcja na antygeny bakterii w przewodzie 4. Moszkowska G ., H. , M ., Dukat-Mazurek
A. , A. , Rutkowski B., Lewandowska D ., Da-
pokarmowym. Ocenia 1%
nielewicz R. , Trzonkowski P. Identification of patients with
u ma anty-Gal. increased immunological risk among potentia! kidney reci-
Przedstawione przeszcze- pients in the Polish population. Hum. Immunol. 2014; 75 :
pianie od innych gatunków pozosta- 650- 655 .
IMMUNOLOGIA NOWOTWORÓW
Powstanie nowotwom jest procesem wieloetapowym w II etapie dochodzi do pewnej równowagi

(ryc. 24.1). Czynniki rakotwórcze (kancerogenne): komórek nowotworowych i ich wzrostem,
fizyczne, chemiczne i biologiczne na w III etapie komórki nowotworowe
nasz organizm lub indu- spod nadzom immunologicznego (ryc. 24.2). Do III
powstanie endogennych czynników etapu jednak nie stan równowagi
nich, którymi reaktywne formy tlenu na etapie przedinwazyjnym, me
lub utlenowane przez nie Wynikiem ich przerzutów, a na-
jest uszkodzenie kwasu deoksyrybonukle- wet komórki nowotworowe.
inowego i mutacji punktowych lub chro-
mosomowych. Niektóre tych mutacji,
nie naprawione i komórek macierzy- 24.1. ANTYGENY
stych w danej tkance, do transfor- Z NOWOTWOREM
macji nowotworowej tej komórki i w efekcie do po-
wstania nowotwom. Paradoksalnie, promieniowanie U wielu osób z nowotworem ob-
stosowane do diagnostyki lub terapii no- serwuje przeciw ko-
wotworów, a wiele chemioterapeutyków mórkom nowotworowym. ona
kancerogennie. przeciw komórkom nowo-
Wiele obserwacji przemawia za istotnym udzia- tworowym lub limfocytów chorego do
w prze- odpowiedzi immunologicznej, np.
ciwnowotworowej. U ludzi poddanych wobec komórek nowotworowych. im-
immunosupresji, np. u biorców przeszczepów alo- munologiczna, obserwowana u osób z nowotworem
genicznych, albo w chorobach ze przeciw ich (autologicznym) komórkom
znacznym np. w AIDS, ob- nowotworowym, z jednej strony o istnieniu
serwuje wzrost na nowotwory. antygenów nowotworowych, a z dmgiej strony jest
Wzajemne jednym z argumentów próby immu-
i nowotworem ujmuje koncepcja noterapii nowotworów.
tak zwanego immunoredagowania nowotwom. Roz- antygenów nowotworowych
ona 3 etapy: i uciecz- spontanicznie nie ma charakteru anty-
W I etapie zabija komórki genów swoistych i w niewielkich
nowotworowe i powstrzymuje wzrost nowotwom, na niektórych komórkach prawi-
452 I 24. Immunologia nowotworów
WIELOETAPOWY PROCES KARCYNOGENEZY
czynniki
karcynogenne
INICJACJA komórki
- uszkodzenie DNA lub zm iany epigenetyczne

strategiczych genów
[glo)~o\oJoJotjg Q"cilo[o@olo]o@
• aktywacja protoonkogenów podstawna
• inaktywacja genów supresji nowotworów
NOWOTWÓR
PRZEDINWAZYJNY
PROMOCJA
l91o[olo\0Jo)ol ~ )o[o)o]o\oJo@
- rozrost klonalny komórek macierzystych, komórki nowotworowe
w których do inicjacji
- rozwój nowotworu
naczynie
PROGRESJA
- zmien iona ekspresja enzymów

- proteoliza
- zaburzenia w adhezji komórek
- uszkodzenie podstawnej
-
- do migracji
- powstawanie
- powstawanie przerzutów
Ryc. 24.1. Wieloetapowy proces kancerogenezy
A. Eliminacja B. Równowaga C. Ucieczka
Ryc. 24.2. Immunoredagowanie nowotworu (opis w

24.1. Antygeny z nowotworem 453
Tabela 24.1. antygenów nowotworowych powszechnie

Antygen HLA Epitop
nowotwory tkanki i
MUC2 HLA-A2 LLNQLQVNL rak jajnika, trzustki, rak piersi jelito cienkie,
MLWGWRREHV mucyny
PRAME HLA-24 LYVDSLFFL czerniak, rak endometrium, jajnik, nadnercza,
nerka, mózg, skóra
SART-1 HLA-24 EYRGFTQDF rak trzonu macicy
RUI HLA-B51 VPYGSFKHV czerniak, rak nerki i nerka, serce, skóra, mózg, jajnik,
wobec nich terminu an- (cancer-testis), zwane tak,

tygeny z nowotworem (tumor-associated oprócz komórek nowotworowych rów-
antigens - TAA). na spermatocytach i spermatogoniach,
swoiste dla nowotworu - obecne tylko na komór-
24.1.1. antygenów kach nowotworowych.
Antygeny nowotworowe jako po-
z nowotworem
wszechnie (tab. 24.1) nie swoiste dla
Celem badania antygenów nowotworowych jest nowotworu. do nich na an-
wykorzystanie nabytej wiedzy do wykrywania, mo- tygeny telomerazy, która obecna jest w wielu nowo-
nitorowania i leczenia nowotworów, na za tworach, a w niektórych komórkach
skierowanych przeciw nim mo- wych, np. macierzystych.
noklonalnych lub typu szczepionek. W tym Do antygenów inny-
zagadnieniem staje mi: CEA (carcino-embryonic antigen - antygen karcy-
tych antygenów, to znaczy na pytanie, czy no-embrionalny, CD66e ), PSA (prostate-specific anti-
one w nowotworze gen - antygen swoisty dla krokowego) (patrz
(lub nowotworach), czy na komórkach prawi- oraz antygeny czerniaka: gpl00, MART-I i ty-
rozynaza.
Antygeny nowotworowe na: Antygeny nowotworowe
jako powszechnie - obec- jak wspomniano, na komórkach nowotworo-
ne na komórkach nowotworowych i kowych, komórkach ale rów-
mórkach w (tab. 24.2).
- obecne na komórkach nowotwo- N owo twory w nie immu-
rowych i komórkach, z których nogenne, w tym (tab. 24.3).
wywodzi nowotwór, Do takich na
Tabela 24.2. antygenów nowotworowych

Gen HLA Epitop Nowotwory
MAGE-Al HLA-Al EADPTGHSY czerniak, rak piersi,

MAGE-Al HLA-A3 SLFRAVITK rak tarczycy,
MAGE-Al HLA-24 NYKHCFPEI szpiczak
MAGE-Al HLA-28 EVYDGREHSA
MAGE-A3 HLA-Al EADPIGHLY czerniak, rak piersi
MAGE-A3 HLA-A2 FLWGPRALV rak
MAGE-A3 HLA-24 TFPDLESEF
MAGE-A3 HLA-B44 MEVDPIGHLY
BAGE HLA-Cwl6 AARAVFLAL czerniak, rak piersi,
GAGE-1,-2,-8 HLA-Cw6 YRPRPRRY czerniak, rak piersi,
krokowego
NY-ES0-1 HLA-A2 SLMMWITQCFL czerniak, rak krokowego,
jajnika, tarczycy, piersi,
Tabela 24.3. antygenów nowotworowych swoistych

Antygen* HLA Epitop Nowotwór
a-aktynina 4 HLA-A2 FIASNGVKLV rak
BCR-ABLl HLA-A2 SSKALQPRV szpikowa
P-katenina HLA-A24 SYLDSGIHF czerniak
CDK4 HLA-A2 ACDPHSGHFV czerniak
HSP-70- 2 HLA-A2 SLFEGIDIYT rak nerki
MUM-1 HLA-B44 EEKLIVVLF czerniak
Kaspaza 8 HLA-B35 FPSDSWCYF rak i szyi
K-RAS HLA-B35 VVVGAVGVG rak trzustki
TGF-PR2 HLA-A2 RLSSCVPVA rak
*Zmieniony w wyniku mutacji go genu.
w niektórych nowotworach antygeny kodowane przez a rzadziej zarówno przez limfocyty T, jak
zmutowane onkogeny, innymi onkogen RAS. i przez np. antygeny: CEA, MAGE,
U chorych, których nowotwory mutacje on- NY-ESO-1, gpl00 iMART-1.
kogenu RAS (20% wszystkich nowotworów), stwier- W poznanych dotychczas antygenów nowo-
dzono zarówno jak i limfocyty T (w tym tworowych rozpoznawanych przez limfocyty
limfocyty Tc) zmutowane RAS. T antygeny prezentowane przez
Z kolei w szpikowej dochodzi ki MHC klasy I limfocytom T CD8+ (tab. 24.1- 24.3),
do translokacji protoonkogenu ABL z chromosomu 9 ale coraz odkrywane antygeny prezen-
na chromosom 22, gdzie ulega on fuzji z genem BCR. towane przez MHC klasy II limfo-
na matrycy BCR-ABL chimeryczne cytom T CD4+. Znane epitopy antygenów no-
BCR-ABL zawiera na styku tych dwóch uni- wotworowych, takich jak na CEA, gp 100,
katowe epitopy, w komór- MAGE-1 , -3 , MART-I, MUC-1, PSA, NY-ESO-1
kach wielu mutacji sprzyja i tyrozynazy, prezentowane przez
bardziej dynamicznemu rozwojowi nowotworu, ale HLA-DR. Niektóre z nich prezentowane
zarazem odpowiada on lepiej na ze zarówno przez MHC klasy I, jak i klasy II.
na to, mutacji prowadzi do powsta- Do antygenów rozpoznawanych przez
nia swoistych antygenów nowotworowych. które do diagnostyki
Nawet dany antygen z nowotwo- i/lub terapii, innymi:
rem nie jest swoisty, to nie to CD20, CD2 l , CD22, CD52 obecne na
wykorzystania go do wykrywania, monitorowania kach z limfocytów B,
czy nawet leczenia nowotworu. prze- antygen karcyno-embrionalny - CEA (CD66e)
przeciw komórkom nowotworowym obecny w raku jelita grubego, trzustki,
na w pewnych wypadkach znisz- a rzadziej w raku sutka i trzonu
czenie komórek nowotworowych macicy oraz na komórkach wielu
danych antygenów, a komór- odcinków przewodu pokarmowego, w
ki ich znacznie mniej . Ponadto, w gruczole sutkowym i w macicy,
dany TAA poza nowotworem tylko a-fetoproteina obecna w raku i raku
na nielicznych komórkach których dra, a w
uszkodzenie lub zniszczenie w trakcie terapii nowo- i w przewodzie pokarmowym,
tworowej nie za ob- produkt protoonkogenu HER2/neu, który ulega
jawów ubocznych. ekspresji innymi w komór-
Immunoterapia czerniaka powoduje niszczenie kach raka piersi i jajnika,
nie tylko komórek czerniaka, ale antygen swoisty dla krokowego - PSA.
wych melanocytów, bielactwo. Zaobser- antygenu rozpoznawanego za-
wowano nawet, to równo przez limfocyty T, jak i jest
w przypadku powodzenia immunoterapii. CEA. Jest to powierzchniowa glikoproteina (
Antygeny nowotworowe rozpoznawane albo 200 kDa) do nadrodziny Ig-po-
przez limfocyty T (tab. 24.1- 24.3), albo przez prze- dobnych i jako adhezyjna
24.1. Antygeny z nowotworem 455
w niektórych nowotworach, a we krwi chorych

CEA (ng/ml) na raka jelita grubego i rzadziej raka innych
40 dów, jest wykrywana za odpowiednich prze-
monoklonalnych.
30 Oznaczania CEA w surowicy nie stosuje do
wykrywania wczesnych etapów rozwoju raka,
ono jednak do monitorowania efektów terapii.
20
Seryjne pomiary CEA w surowicy dokony-
wane przed zastosowaniem terapii i po niej pozwa-
10 czy nowotwór
wicie i czy nie dochodzi do wznowy. Po
nowotworu normalizacja CEA w surowicy
2 3 4 5 6 7 po 4- 8 tygodniach (ryc. 24.3 i 24.4).
Analogicznie antygenu
swoistego dla gruczohl krokowego (PSA) po jego
Ryc. 24.3. CEA (antygenu karcyno-embrionalnego)
radykalnym z powodu raka tego
w surowicy u operowanych pacjentów. A. Po operacji raka
CEA a W celu monitorowania wznowy nowotworu, np. po
stopniowo Pacjent z powodu przerzutów raka jego coraz wykrywa
po 7 od operacji z poziomem CEA w surowicy komórki nowotworowe lub charakterystyczne dla
40 ng/ml. B. Po udanej operacji raka CEA nich wolne DNA.
w surowicy do
antygenów nowotworowych
antygeny obecne w nowotworach, w któ-
w przewodu pokarmowego, a dróg rych patogenezie wirusy (tab. 24.4).
oddechowych i Wiadomo, szczepionka przeciw HBV chroni
Antygen karcyno-embrionalny przedostaje przed tym wirusem oraz zmniejsza ry-
do jelita i do osocza, gdzie jego zyko rozwoju raka Stosowane szcze-
wzrasta znacznie w niektórych chorobach no- pionki przeciw niektórym typom HPV, które
wotworowych, szczególnie w raku jelita grubego, ale przed tymi wirusami i wybitnie zmniej-
w chorobach zapalnych jelit. CEA ryzyko rozwoju raka szyjki macicy i innych no-
zabieg okres ponowny okres chemioterapia

chirurgiczny remisji zabieg remisji immunoterapia
100
o
1/)
0
50
E
o,
C
U 10
12 : 18; 24 :
podejrzenie
nowotworu
Ryc. 24.4. Monitorowanie leczenia nowotworu z anty-CEA

Tabela 24.4. Nowotwory w których patogenezie wirusy

Wirus Nowotwór
Wirus zapalenia typu B i typu C (HBV, HCV) rak
Wirus Epsteina- BaiT (EBV) Burkitta
z limfocytów B u osób z niedoborami
u chorych z AIDS
u biorców przeszczepów
rakjamy
Ludzkie wirusy brodawczaka (human papilloma virus - HPV), rak szyjki macicy, sromu, odbytu, rak i szyi
HPV-16, HPV-18, rzadziej inne
Ludzki wirus T-limfocytotropowy (human T-lymphotropic virus z limfocytów T
1 - HTLV-1)
Ludzki wirus opryszczki 8 (human herpes virus 8 - HHV -8, Kaposiego
Kaposi's sarcoma herpesvirus- KSHV)
Wirus polioma komórek Merkla (Merkel cell polyoma virus) rak z komórek Merkla
wotworów indukowanych przez te wirusy (tab. 24.4). nawet wyprodukujemy przeciw-

zainteresowanie antygeny na wielu monoklonalne przeciw antygenom
nych nowotworach, które jako nowotworowym, to nie one wszystkich
szczepionki profilaktyczne. do nich MUCl, komórek w danego nowotworu. obej-
którego i glikozy- sygnalizowanego problemu jest podanie
obserwuje np. w raku piersi, gru- z radioizotopami, zdolnymi
krokowego i jajnika. do zabicia nie tylko komórki przez prze-
Antygeny nowotworowe wykorzysh1je do ale nawet wielu
szczepionek w immunoterapii. komórek 24.4.1.1.2).
Próbuje ich immu-
np. antygen gp 100 24.1.3. Ekspresja MHC
ze w pozycji 210 na le-
na komórkach nowotworowych
piej dopasowuje do go
HLA-A2 i jest przez to bardziej immunogenny. Po- rozpoznawanie antygenów
dobne wyniki badania ze zmienionym epitopem z nowotworem przez limfocyty T wymaga prezen-
CEA iMART-1. tacji ich w z MHC, wiele
Do relatywnie immunogennych nowotworów obserwacji ekspresji tych na
czerniak i rak nerki. Z tego zapewne powo- komórkach nowotworowych. Zmniejszenie lub brak
du u niewielkiego odsetka chorych (jeden do kilku ekspresji MHC klasy I wykazano na przy-
procent) spontaniczne, remi- w nowotworów szcze-
sje tych nowotworów, a bardzo rzadko nawet remisje gólnie w nowotworach pochodzenia
i w przerzutach w ogniskach pierwot-
nych. to genów MHC
24.1.2. antygenów albo TAP.
Defekt ten
z nowotworem
ze nowotworu, a transfekcja genów dla
genetyczna i MHC ich w komórkach
do mutacji, np. w defekhl genów kodu- tych komórek. Ten jasny
enzymy uszkodzenia obraz zaciemnieniu w
DNA, ryzyko rozwoju nowotworów i mu- pu Na w odniesieniu do niektórych
tacje w komórkach i czerniaków wzrostowi ekspresji
nowotworowych. Ponadto, w niektórych no- czek MHC klasy I przyspieszony wzrost
wotworów obserwuje ograni- i do tworzenia przerzutów.
Te i inne przyczyny Obecnie nie ma jednoznacznej
komórek danego nowotworu MHC a
obserwuje antyge- nowotworu.
24.2. immunologiczna przeciw komórkom nowotworowym 457
przy tej okazji eks- z i chorych.

presja MHC na komórkach nowotworo- Z kolei osoby komórek
wych jest konieczna do rozpoznania ich przez limfo- NK nieco rzadziej na nowotwory. Komórki
cyty T, to brak tych komórki NK za efekt przeszczepu prze-
nowotworowe na cytotoksyczne ko- ciw obserwowany u chorych leczonych alo-
mórek NK. Limfocyty Tc i komórki NK tym genicznym przeszczepem komórek krwiotwórczych.
samym, jak gdyby dwa elementy Bardzo elementem komórkowej odpo-
obrony przeciwnowotworowej naszego organizmu. wiedzi przeciwnowotworowej swoiste
limfocyty Th, szczególnie Thl. Zdolne one do
rozpoznania TAA prezentowanych im w
24.2. IMMUNOLOGICZNA z MHC klasy Il. W wyniku
PRZECIW KOMÓRKOM NOWOTWOROWYM cej aktywacji limfocyty Th cytokiny, któ-
re lub kolejne komórki
przeciwnowotworowa obejmuje zarów- du (ryc. 24.5), albo
no elementy nieswoiste, jak i swoiste (ryc. 24.5). komórki nowotworowe:
W indukcji tej odpowiedzi komórki den- swoistych przez
drytyczne, antygeny nowo- limfocyty B (IL-4, IL-5, IL-6),
tworowe. Komórki nowotworowe jednak makrofagi tak, one zdolne do
sto CD47 Dlatego zabicia komórek nowotworowych (IFN-y),
tych próbuje komórki NK (IL-2, IL-15 , IL-21 , IFN-y),
w terapii nowotworów. Bardzo i limfocy-
kami w aktywacji odpowiedzi prze- tów Tc (IL-2, IL-15 , IL-27, IFN-y),
ciwnowotworowej CD134 (OX40),
CD137 (4- lBB) na limfocytach Ti CD40
na komórkach antygen.
Do mechanizmów immunolo-
gicznych w obronie przeciwnowo-
tworowej innymi:
limfocytów Tc, komórek NK
i komórek NKT,
pobudzonych makrofagów i neu-
trofilów,
komórkowa od przeciw-
od
cza,
cytokin do wielu grup, np.
interleukin, interferonów, chemokin, nadrodziny
TNF.
Odsetek chorych na nowotwór, u których
we krwi limfocyty (Tc lub NK) zdolne do
zabicia autologicznych komórek nowotworowych,
waha od 5 do 70% w typach nowotworów
iu chorych. Zabijane komórki nowotworo- TAA
we wiele czynników o charakterze alar- /
min zwanych DAMP (np. szoku t::l receptor komórki NK
komórka TM
cieplnego, DNA, ATP, HMGBl , kwas moczowy), U receptor dla fragmen tu
które nieswoiste i swoiste Fe
odpowiedzi przeciwnowotworowej.
limfocytów Tc zdolnych do za- Ryc. 24.5. Mechanizmy efektorowe odpowiedzi immunologicz-
bicia autologicznych komórek nowotworowych, mie- nej przeciw komórkom nowotworowym. TA A - antygen
. . . . .
rzona w momencie operacyJnego guza, zany z nowotworem
komórki nowotworowe ma- Chemokiny przeciwstawnie na

MHC klasy II lub ich pro- rozwój nowotworu. one do no-
(TNF-a, TRAIL, IL-24 i limfotoksyny). wotworu wiele komórek, np. neutrofile, monocyty
IFN-y, oprócz pozytywnego na ma- i efektorowe limfocyty T. Niektóre chemo-
krofagi, limfocyty Tc i komórki NK, wzmaga niestety kin powstawanie w
PD-Ll na komórkach bie nowotworu, np. CXCLl0 (IPlO), CXCL9 (MIG)
nowotworowych (patrz limfocytów i CXCL4 (PF4). Niestety nich ta-
Tc, Thl, limfocytów T i eozynofilów kie, które np. CXCL8 (IL-8)
komórek nowotwór jest korzystnym i CXCL5 (ENA-78), a nawet komórek
prognostycznym, podobnie jak powsta- nowotworowych. Inne - do miejsca
nie w samym nowotworze lub niego trzecio- rozwoju nowotworu limfocyty Treg.
struktur limfatycznych z grudkami limfa- komórki nowotworowe do tka-
tycznymi, a limfocytów Treg w nek, powstawanie przerzutów lub nawet
nowotworów rokuje Jednak w niektórych nowo- tych komórek, np. CCLI (I-309),
tworach, np. raku CCL25 (TECK) i CXCL12 (SDF-1).
limfocytów Treg jest dobrym rokowania. Niektóre z cytokin wydzielanych przez limfocy-
Jest to prawdopodobnie przeciwzapal- ty Th gromadzenie fibroblastów
nego limfocytów Treg, a zapa- nowotworu, co na drodze nieimmunologicznej
lenia nowotworzeniu. Podobnie, limfocyty jego rozwój, go od
Ty8 w warunkach funkcje cych tkanek, ale z drugiej strony
przeciwnowotworowe lub regulatorowe. limfocytów T efektorowych. Fibroblasty
Same komórki nowotworowe i powstawanie przerzutów
zarówno czynniki chemotaktyczne dla monocytów poprzez wydzielanie tym zjawiskom
i makrofagów, np. CCL2 (MCP-1), oraz przyspiesza- czynników.
dojrzewanie tych komórek i je, np. typu humoralnego pro-
M-CSF, GM-CSF, jak czynniki ich do zabicia komórek nowotworowych (ryc.
makrofagów 24.5). Dochodzi do tego po odpowiednie-
Ml pod IFN-y, GM- go z TAA na komórce nowotworowej
-CSF i TNF-a, IL-12 i hete- i aktywacji albo komórki
M2 pod IL-4, efektorowej receptor dla fragmentu Fe prze-
IL-1 O, IL-13 i innymi i zdolnej do ADCC. jednak zazna-
IL-1. Wydzielane przez pobudzone makrofagi w niektórych sytuacjach
cytokiny (IL-12, -15, -18, -27) limfocyty Tc wzrost nowotworu (patrz
i komórki NK. Makrofagi Ml komórki Komórki nowotworowe, komórki ma-
nowotworowe. W nacieku nowotworu jed- cierzyste nowotworu, w
nak makrofagi M2, zwane makrofa- przez wiele lat po zastosowaniu skutecznej terapii.
gami odmiennie lub alternatywnie aktywowanymi, odpowiednich metod je bowiem
których sprzyja rozwojowi nowotworu. w postaci mikroprzerzutów, a nawet we
Makrofagi oprócz IL-1, czynniki krwi. Wydaje mechanizmem
wzrostowe dla niektórych nowotworów, np. EGF, utrzymywania tego jest nadzór ze strony
FGF i PDGF, czynniki tworzenie
w nowotworu, np. VEGF, a me- np. w wyniku podania leków immunosupresyjnych,
taloproteinazy macierzy naciekanie i in- komórki nowotworowe i spowo-
tkanek, co nowotworu nawet po wielu latach.
powstawaniu przerzutów. Makrofagi w momencie nowotworu wy-
czynników immunologicz- komórki nowotworowe. one
np. prostaglandyn, IL-10 i TGF-P, arginazy oraz obecne w organizmie nawet przez wiele lat, nie
IDO. Te wszystkie czynniki wydzielane przez makro- wznowy. Olbrzymia bowiem ich
fagi z nowotworem nie daje przerzutów, jest niszczona przez me-
i komórek nowotworowych, a po- chanizmy immunologiczne. Jednak im jest
wstawanie i wnikanie do nich. Tym samym tych komórek w tym jest ryzyko
powstawanie przerzutów. wznowy.
24.3. Mechanizmy immunologiczne rozwój nowotworu 459
komórek nowotworowych jest histo- swoiste cytotoksyczne limfocyty T

ria dwóch przeszczepów nerek od tego samego dawcy chorym, zabijania komórek nowotworowych, gdy w
u których w 2 lat od przeszczepienia wykryto przerzuty
wisku obecne wolne antygeny nowotworowe albo
czerniaka. nerek kobieta,
z powodu krwawienia u której niestety fragmenty komórek nowotworowych. Inten-
nie dokonano autopsji. Kobieta ta 16 lat przed uwalniania TAA przez komórki nowotwo-
operowana z powodu pierwotnego ogniska czerniaka rowe pozytywnie ze
w skórze. w nerkach komórki czerniaka, w warun- nowotworu.
kach immunosupresji stosowanej rutynowo u biorców alogenicz- Brak efektywnej odpowiedzi na antygeny nowo-
nych przeszczepów nerek, do rozwoju nowotworu
tworowe z tym, odporno-
w przeszczepionym a do dalszych przerzutów.
chorego styka ze stopniowo
ich od bardzo w
okresie rozwoju nowotworu, do w trakcie dal-
24.3. MECHANIZMY IMMUNOLOGICZNE szego jego rozwoju. to indukcji tole-
ROZWÓJ NOWOTWORU rancji immunologicznej.
przeciwnowotworowe, z
U chorych na nowotwór obserwuje lub komórek
immunologicznej, szczególnie typu jego niszczenie. Z kolei rola antyidioty-
komórkowego. Ponadto, pewne procesy immuno- powych w rozwoju nowotworu jest bardzo
logiczne obserwowane u tych chorych nie tylko W warunkach lub stymu-
nie przeciwnowotworowo, ale nawet na
rozwojowi nowotworu (tab. 24.5). Niektóre swoiste przeciw-
z tych procesów z przeciwnowotworowy- nowotworowe, ale
mi mechanizmami efektorowymi odpowiedzi immu- limfocytów B które
nologicznej. nich nawet i takie, które idiotopy w swych receptorach immunoglobulino-
wzrost nowotworu. wych. te bu-
komórek nowotworowych uwalnia swych determinant idiotypowych
do swoje antygeny, a fragmenty antygeny nowotworowe 12.3.2).
komórkowych, co szczególnie nasi- na przeciwnowotworo-
lone w nowotworach z do zmian limfocyty Treg oraz tak
martwiczych. Rola wolnych antygenów nowotworo- zwane mieloidalne komórki supresorowe (podroz-
wych i fragmentów komórek nowotworowych 9.2.2). Próbuje limfocyty Treg
na blokowaniu limfocytów efektoro- u chorych z nowotworem w celu efek-
wych odpowiedzi immunologicznej. Wykazano, immunoterapii nowotworu. Co ciekawe,
Tabela 24.5. Niektóre mechanizmy i zjawiska immunologiczne rozwojowi nowotworu

Immunosupresja:
(niektóre leki, infekcje wirusowe)
. (np. TGF-~, IL-10)*
Utrata MHC
Uwalnianie antygenów nowotworowych
Tworzenie kompleksów TAA ze swoistymi i blokowanie odpowiednich komórek efektorowych
Zaburzenia funkcji limfocytów T ze CD3i; z TCR obserwowane
w niektórych chorobach nowotworowych, autoimmunizacyjnych i
Wytwarzanie czynników
Pojawienie na komórkach nowotworowych HLA-G, które komórek NK
Pojawienie na komórkach nowotworowych FASL lub PD-Ll w limfocytach T
Pojawienie w nowotworu galektyny 1 rozwój i limfocytów Treg
regulatorowych limfocytów Ti mieloidalnych komórek supresorowych 9.2.2)
antyidiotypowych 12.3.2)
Stymulacja wzrostu niektórych komórek nowotworowych przez czynniki wzrostowe uwalniane przez limfocyty
Stymulacja wzrostu komórek nowotworowych przez swoiste obecne w
* wytwarzane przez komórki nowotworowe, komórki i komórki
w organizmie chorych limfocyty Tc 24.4. IMMUNOTERAPIA NOWOTWORÓW

zdolne do eliminacji limfocytów Treg,
na nich fragmenty ich z ich funk- Metody leczenia nowotworów aktyw-
np. FOXP3. Mieloidalne komórki supresorowe chorego, suk-
to heterogenna populacja innymi cesom w ostatnich latach, na miejsce
i neutrofile, makrofagi i komórki w onkologii. zazwyczaj stosuje
dendrytyczne. one poprzez uwalnianie reak- jako konwencjonalnych metod leczenia
tywnych form tlenu i azotu, arginazy, czynnika wzro- nowotworów (leczenia chirurgicznego, chemioterapii
stu (VEGF), 2,3-dioksygenazy i radioterapii), w wypadku niektórych typów no-
indoloaminy (IDO) i TGF-~, co sprzyja postawaniu wotworów ona leczenie podstawowe.
limfocytów Treg. one komó-
rek nowotworowych, ich 24.4.1. Formy immunoterapii nowotworów
powstawanie przerzutów i
Zatrzymaniu komórek nowotworowych w miejscu
tworzenia przerzuh1 tak zwane Klasyczny obejmuje 3 formy immunoterapii
neutrofilowe (NET). nowotworów: i
Wzrostowi nowotworu obecne w mi- W immunoterapii czynnej efekt leczniczy pró-
nowotworu fibroblasty. buje immu-
W wielu wypadkach komórki nowotworowe wy- chorego. Otrzymuje to, mu
czynniki supresyjnie na mechani- zmodyfikowane komórki nowotworowe lub ich an-
zmy immunologiczne, np. TGF-~ (wydzielany rów- tygeny (immunoterapia czynna swoista) ak-
przez niektóre limfocyty Treg), mechanizmy immunologiczne preparatami
E2, a IL-10 i IL-35, IL-10 w pew- w tym cytokinami (immuno-
nych warunkach przeciwno- terapia czynna nieswoista).
VEGF wytwarzany przez wiele typów Immunoterapia bierna opiera na podawa-
komórek i nowotworowych nie tylko niu
stymuluje formowanie w nowo- monoklonalnych) lub niektórych dzia-
tworu, ale hamuje komó- niespecyficznie przeciwnowotworowo cy-
rek dendrytycznych z ich prekursorów. W tokin (np. TNF-a). specjalnie
nowotworu komórki dendrytyczne modyfikowane w celu te-
i makrofagi IDO i rapeutycznej 3.4.3).
tryptofanu, które tryptofan, co in- W immunoterapii adoptywnej za
nymi hamuje limfocytów T. Niektóre ko- przeciwnowotworowe odpowiedzialne poda-
mórki nowotworowe te enzymy. wane lub miejscowo, komórki od-
W infekcjach i chorobach nowotwo- uprzednio aktywowane
rowych dochodzi do „wyczerpania" limfocytów T. pozaustrojowo ).
Limfocyty T stopniowo swoje funkcje efekto- W ostatnich 25 lat olbrzymi
rowe, np. do wydzielania cytokin i cytotok- w identyfikacji antygenów nowotworowych
Towarzyszy temu pojawienie na nich 24.1 ), ukierunkowanie
lub np.: wielu na indukowanie swoistej odpowiedzi
PD-1, CTLA-4, LAG-3, TIM-3. przeciwnowotworowej i specyficzne zwalczanie ko-
Nieoczekiwanie w komórkach nie- mórek nowotworowych.
których nowotworów dochodzi do ekspresji W niniejszym podrozdziale zdecydowano na
ligandu dla FAS (CD95L). temu na- omówienie form immunoterapii, je na kate-
one do indukowania apoptozy ata- gorie swoiste i nieswoiste (tab. 24.6).
je limfocytów T, które w swej
komórkowej FAS. Przypomina to 24.4.1.1. Metody immunoterapii swoistej
Kozak Tatarzyna, a Tatarzyn za trzyma".
Tylko w tym przypadku ten Tatarzyn (komórka no- 24.4.1.1.1. Szczepionki przeciwnowotworowe
wotworowa) nie tylko Kozaka (limfocyt T) trzyma, Nazwa terapii do szczepionek stosowa-
ale i ... zarzyna. nych w chorobach jednak
gdy w wypadku chorób stosowanie
24.4. Immunoterapia nowotworów 461
Tabela 24.6. Formy immunoterapii nowotworów swoje lecznicze po wielu latach obserwa-
I Metody swoiste cji lub w wyselekcjonowanych podgrupach chorych.
Terapia „szczepionkami": podawanie zmodyfikowanych Dotyczy to na preparatu Onco VAX. Szcze-
komórek nowotworowych, ich antygenów lub komórek pionka ta stosowana jest w próbach leczenia raka
dendrytycznych przygotowywana z komórek no-
Immunoterapia bierna monoklonalnymi lub
wotworowych chorych i podawana z BCG.
ich pochodnymi
Terapia adoptywna limfocytami T Szczepionki przeciwnowotworowe
• niemodyfikowanymi charakter uniwersalny lub spersonalizowany.
• modyfikowanymi genetycznie, np. z receptorami typu W pierwszym wypadku preparatów, które
CAR (chimeric antigen receptors) u
Metody nieswoiste chorych z konkretnym typem nowotworu
Stosowanie preparatów (np. szczepionki antygen MAGE-3).
(bakteryjnych - np. BCG, syntetycznych - np. imikwimodu
i innych)
W drugim wypadku szczepionki preparowane
Terapia cytokinami indywidualnie - dla chorego oddzielnie,
Terapia adoptywna komórkami w wybranych klinikach na sw1ecie.
(np. modyfikowanymi genetycznie to niestety z czaso- i
komórkami NK) a kosztami ich przygo-
towania. szczepionki z drugiej grupy
jest zaaprobowana w roku 2010 w Stanach Zjed-
szczepionek jest i ma zapo- noczonych szczepionka komórki den-
biec chorobie, to podawanie szczepionek przeciwno- drytyczne preparowane indywidualnie od chorych
wotworowych zmierza do wyleczenia na raka gruczohl krokowego, które przed zwrotnym
choroby. Ogólnie jednak cel jest podobny - indukcja podaniem „karmione" in vitro fosfata-
swoistych mechanizmów gruczohl krokowego z GM-CSF
Prace nad szczepionkami przeciwnowotworo- - sipuleucel-T. Kolejny to vitespen -
wymi od wielu lat, jednak w porównaniu szczepionka szoku cieplnego
z poniesionymi na ich testowanie w kli- HSP (gp96) z peptydami, izolowane z komórek no-
nice wyniki Podobnie wotworowych chorych z rakiem nerki, zarejestro-
jak w wypadku chorób szczepionki te wana do w Rosji.
z dwa elementy: warun- Preparatem, który kryterium
(antygen) oraz element o charak- szczepionki przeciwnowotworowej , jest talimoge-
terze adiuwantu. antygenu ne laherparepvec (T-VEC), stosowany w leczeniu
odpowiednio spreparowane komórki nowotworowe, czerniaka. W jego wchodzi onkolityczny wirus
jednak w nowoczesnym wariancie stosuje Herpes simplex typu 1. Zmodyfikowany genetycznie
wyizolowane lub stworzone sztucznie antygeny/ wirus preferencyjnie w komórkach nowo-
peptydy nawet geny antygenów nowotworo- tworowych, je. zawiera gen
wych (wprowadzone na do wektora wi- dla GM-CSF, przez co wytwarzanie miejscowe tej
rusowego). Adiuwantami cytokiny, ele- cytokiny promuje rozwój komórek dendrytycznych.
menty bakteryjne lub ich syntetyczne pochodne. Udowodniono, doguzowe podanie preparatu nisz-
Szczepionki nowotworowe najbardziej czy lokalnie komórki nowotworowe, a w wyniku in-
w leczeniu nowotworów immunogennych dukcji swoistej odpowiedzi przeciwnowotworowej
i dobrze antygeny. Takie warun- regresji zmiany
ki czerniak, w stosunku do którego Coraz w dziedzinie immunotera-
no nie tylko antygeny pii swoistej nowotworów opiera na podawaniu
na potencjalnym celem ale szczepionek komórki nowotworowe
ich fragmenty (epitopy), odpo- modyfikowane genetycznie, np. do
i powstawanie cyto- tych komórek geny dla cytokin, kostymu-
toksycznych limfocytów T CDS+. antygenów nowotworowych itp.
aktualnie prowadzonych prób klinicz- przedstawiono na rycinie 24.6.
nych szczepionki przeciwnowotworowe W porównaniu do modeli gdzie
niektóre preparatów badanych przez wiele obserwuje spektakularne wyniki, terapia szcze-
lat, co do których uznaje one pionkowa w przypadku nowotworów jak
w do modeli nowo-
promieniowanie X twory znacz-
(w oe lu zablokowania - nawet w jednego
proliferacji komórek)
nowotworu komórki o fe-
notypie, dynamice wzrosh1 i
/ komórka
nowotworowa
pod antygenów powierzchniowych.
Na uznaje procent
transfekcja wszystkich nowotworów sta-
genami dla:
fragment guza - cytokin nowotwory o etiologii wirusowej
chirurgicznie - cz. MHC kl. 1/11 24.1.1 ). profilaktycznie szczepionki prze-
- cz. 87.1 (CD80)
ciw odpowiednim wirusom onkogennym, realne jest
znaczne zmmeJszenie
typów nowotworów. Dotyczy to szczepionek prze-
ciwko takim wirusom, jak ludzki wirus brodawczaka
aktywacja
(HPV) i wirus zapalenia typu B,
limfatyczny
swoistych odpowiednio raka szyjki macicy oraz pier-
limfocytów wotnego raka Próbuje
szczepionkami przeciwwirusowymi zmiany przedra-
kowe - na na
wirusie HPV-16 kobietom wczesne stadia
rozwoju raka sromu.
ORGANIZM
PACJENTA 24.4.1.1.2. Terapia nowotworów
monoklonalnymi
Po raz pierwszy monoklonalne (PM)

z powodzeniem u do leczenia nowo-
tworów na lat
niszczenie komórek
nowotworowych stulecia. Zastosowano je u chorego z
w konsekwencji indukcji - skierowane przeciwko idioto-
systemowej odpowiedzi
skupisko immunologicznej pom komórek i wyleczenie
komórek
nowotworowych „
w organizmie ""--
choroby. entuzjazm szybko
kolejne próby, w których PM z re-
(przerzut) r nieskuteczne i, co gorsza,
ne np. reakcje anafilaktyczne
z u chorych IgE przeciwko
Ryc. 24.6. Schemat terapii genowej nowotworów niektórym elementom PM. PM
cej komórki nowotworowe pacjenta modyfikowane genetycznie niona od wielu czynników i czasem
ex vivo. Immunizacja komórkami nowotworowymi z wbudo-
trudnych do wyeliminowania. Najistotniejsze z nich
wanymi genami dla cytokin, MHC
B7 .1 (CD80) to: aktywowania mechanizmów cyto-
toksycznych z przez
w okresie mysie, krótki
wspomniano daje z okres i, zastosowano
rezultaty. Najistotniejsze przyczyny tej obcogatunkowe, powstawanie w organizmie chore-
formy terapii u ludzi to: go To ostatnie ograniczenie doty-
chorzy poddawani leczeniu to osoby, u któ- z enzy-
rych inne formy terapii z zaawansowa- mów toksyn, w stosunku do których
nym procesem nowotworowym, identyfikowano u leczonych chorych antyprzeciw-
nowotwory u immu-
w wyniku Aktualnie próby poprawienia i ogra-
spod kontroli nadzoru immunologicznego komó- niczenia objawów ubocznych stosowania PM w on-
rek nowotworowych w trakcie wieloletniego pro- kologii w trzech kierunkach:
cesu onkogenezy, tworzenie ludzkich PM,
tworzenie wariantów i pochodnych

~~-c.:z:=:::,~c::===-- naczynie
o mniejszej masie (podroz-
3.4.3.1),
optymalizacja „uzbrajania" w toksy-
ny, izotopy, leki cytostatyczne itp.
podawanie kombinacji PM lub
ich z innymi formami terapii nowotworów.
komórki ~ FcyR
monoklonalne w onkolo- 4
nowotworowe
gii blisko wszystkich PM zareje-
strowanych w medycynie do celów profilaktycznych CTLA-4 ~ Y- komórka NK
i leczniczych. z nich to PM w formacie
tradycyjnym (bez czynników „uzbra-
funkcje efektorowe typowe
dla naturalnych (ryc. 24. 7).
EGF
monoklonalne rejestrowane do leczenia nowotworów
w ostatnich latach to przede wszystkim 6
humanizowane i ludzkie (tab. 24.7).
Koncepcja wykorzystania w klinice PM Ryc. 24. 7. Przeciwnowotworowe niemodyfikowa-
z toksynami, czyli immunotoksyn, mimo nych monoklonalnych. 1 - aktywacja limfocytów
napotyka pewne bariery - ich poprzez blokowanie (np. ipilimumab);
2 - od (np. ry-
stosowanie czasem z
tuksymab ); 3 - hamowanie rozwoju (np.
nych ubocznych, z nieswoistym bewacyzumab); 4 - ADCC (np. rytuksymab); 5 - blokowanie
wychwytywaniem: i neurotok- receptorów dla czynników wzrostu (np. cetuksymab); 6 - in-
Problemem jest i de- dukowanie apoptozy przez o agonistycz-
gradacja immunotoksyn w lizosomach, co eliminuje nym (np. mapatumumab)
Tabela 24.7. monoklonalne wprowadzone do kliniki do leczenia nowotworów od 2011 roku

lub Charakterystyka Wskazanie terapeutyczne Rok pierwszej
docelowa rejestracji
lpilimumab CTLA-4 ludzkie lgG 1 czerniak 2011
Brentuksymab CD30 chimeryczne lgG 1, Hodgkina, anaplastyczny 2011
wedotyna z antymitotycznym wielkokomórkowy
E)
Pertuzumab HER-2 humanizowane lgG 1 rak piersi 2012
Obinutuzumab CD20 humanizowane lgG 1 limfocytarna 2013
Ado-trastuzumab HER-2 humanizowane IgG 1, rak piersi 2013
emtanzyna z cytotoksycznym
(DMl))
Ramucyrumab VEGFR2 ludzkie lgG 1 rak i 2014
Pembrolizumab PD-1 humanizowane IgG4 czerniak, rak 2014

Syltuksymab IL-6 chimeryczne lgG 1 choroba Castlemana 2014
Niwolumab PD-1 ludzkie IgG4 czerniak, rak nerki, 2014
Hodgkina
Blinatumomab CD3, CD19 o charakterze BiTE ostra limfoblastyczna 2014
Elotuzumab SLAMFl humanizowane lgG 1 szpiczak 2015
Daratumumab CD38 ludzkie lgG 1 szpiczak 2015
Dynutuksymab GD2 chimeryczne IgG 1 neuroblastoma 2015
Necytumumab EGFR ludzkie lgG 1 rak 2015
Atezolizumab PD-Ll humanizowane IgG 1 rak moczowego 2016
Olaratumab PDGFRa ludzkie IgGl tkanek 2016
EGFR- receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu, SLAMF7 - signaling lymphocytic activation molecule 7, VEGFR - receptor dla czynnika
wzrostu
ich Do w klinice
tworzy immunotoksyny, na
kompleks
lub fragmentach przede wszystkim
trzech toksyn: egzotoksyny Pseudomonas aerugino-
sa, rycyny i dyfterotoksyny. Jak do tej pory nie
w onkologii immunotoksy-
ny opartej na PM. jest natomiast preparat
(do leczenia skóry z lim-
focytów T), w którym toksyna bakteryjna skoniugo-
wana jest z IL-2 (denileukina diftytoks ). Preparat ten
zawiera IL-2 do katalitycznej domeny
dyfterotoksyny i „naprowadza" na komórki
CD25
- docelowej (receptorowej) dla IL-2.
degradacja immunotoksyn,
ich in vivo, nie stanowi
przeszkody w wypadku stosowania PM
z radioizotopami. Co PM z radio-
izotopami niszczenie komórek nowotwo-
nowotworowe
rowych, które nie W klinice
zaaprobowane dwa PM na radioizotopach Ryc. 24.8. monoklonalnych
(oba w leczeniu nieziarniczych, o swo- z enzymami w metodzie terapeutycznej
anty-CD20): 13 tJ tozytumomab i ibrytumomab prolek". Po podaniu pacjentowi kompleksu zenzy-
mem rozpoznaje komórki nowotworowe.
tiuksetan - preparat znakowany itrem 90. ,,Pole Podany w pewien czas prolekjest aktywowany przez en-
nia" (X90) dla jodu 131 , którego okres to 8 zym, w guza
dni, wynosi 0,8 mm. Z kolei itr 90, który ma krótszy
okres ( 2,5 dnia), oddziahlj e na dal-
(5,3 mm) . Oba radioizotopy pro- ne BiTE (bispecific T-cell engagers),
mieniowanie ~' a jod 131 - dodatkowo y. Warto do- z dwóch fragmentów scFv
PM z innymi radioizotopami peptydowym 3). Niedawno zarejestrowano
stosowane u nie tylko w terapii, ale w onkologii, w leczeniu ostrej limfobla-
w diagnostyce nowotworów 3.4.3 .2.1). stycznej, pierwszy preparat z tej grupy - blinatumo-
Wariantami toksycznych PM, nieshlsznie czasem mab (anty-CD19 x anty-CD3) (tab. 24.7, ryc. 3.29).
do grupy immunotoksyn, koniuga- Fragment anty-CD19 identyfikuje komórki nowotwo-
ty PM substancje (leki) cytotoksyczne. rowe, natomiast fragment anty-CD3 aktywuje limfo-
Do tworzenia tych koniugatów wykorzystywane cyty Tc i wyzwala mechanizmy cytotoksyczne wobec
cytotoksyczne, które nie stosowa- komórek nowotworu. Innym wariantem
ne systemowo z powodu zbyt silnej Do bispecyficznych testowanych w klinice DART
w onkologii zaaprobowano 2 preparaty z tej (dual affinity retargeting), na podobnej za-
grupy: brentuksymab i ado-trastuzumab sadzie jak BiTE, a BiKE (bispecific killer-cell
(tab. 24.7). Podejmowane pró- engagers ). Te ostatnie, anty-CD 16,
by tworzenia do celów terapeutycznych koniugatów komórki NK. W klinice testowane w le-
PM z enzymami nieaktywne czeniu nowotworów bardziej zaawansowane
ki/leki o potencjale toksycznym, podawane wtórnie pochodne TriKE (trispecific killer en-
w stosunku do koniugatów. Wariant tej terapii nazy- gagers) i TandAb (tandem diabody) - bi-
wany jest (ADEPT) specyficzne 3 .4.3.4 ).
(ryc. 24.8) 3.4.3.2.5). W wypadku wszystkich wymienionych
Nowe terapeutyczne stwarza czek przeciwnowotworowe bez-
o podwójnej (bispecyficznych) (cytotoksyczne) lub - stwierdzo-
(ryc. 24.9) - jest katumaksomab, a no, aktywowane komórki wiele
bispecyficznych pochodnych. cytokin, innymi TNF-a, IL-6, G-CSF, oraz
Jednym z wariantów takich tak zwa- prezentacji antygenu.
A C
makrofag
CD3
r Y
komó rka
nowotworowa
~~
przewcialo lub pochodna
r---- -u ==j l
o podwójnej
doFqR
;T/ ~u
specyfi czne w stosunku
do CD3 i TAA przeciwcialo~odwójnej ~ Y•
specyficzne w stosunku
B
rycyna
\
p~ec;wdalo~2::-~ !---• rr~\} ~ ,. • I ., ., •
.. ~.--:· ·
'".,~•...
komórki
qR,:
D
i TAA nowotworowej
Ryc. 24.9. o podwójnej A. (anty-CD3 x anty-TAA)

i efekt cytotoksyczny limfocytu T w stosunku do komórki nowotworowej . B. (anty-rycyna x anty-TAA) bez-
toksycznie na TAA - antygen z nowotworem. C. (anty-FcyR x anty-TAA)
(makrofag) z jednoczesnym rozpoznaniem komórki nowotworowej. D. (anty-TAA x anty-
FcyRIII) i NK
W z terapeutycznym uzyskuje w dwojaki sposób:

cytokin, których podawanie jednak przekazywanie limfocytom
ha-
z ubocznych, podej- limfocyty
mowane próby nakierowania tych na ko- (agonistyczne). W onkologii zastosowa-
mórki nowotworowe z Celem jest nie 4 z pierwszej grupy, szlaki
nie tylko zabicie komórek nowotworowych przez uwal- CTLA-4- CD80/86 i PD-1- PD-Ll: ipilimumab (an-
niane cytokiny, ale indukcja lokalnej , a czasem ty-CTLA-4), pembrolizumab (anty-PD-1), niwolu-
nawet systemowej odpowiedzi immunologicznej prze- mab (anty-PD-1) i atezolizumab (anty-PD-U) (tab.
ciwko nowotworowi. Najbardziej zaawansowane próby 24. 7). Zaawansowane badania kliniczne in-
kliniczne z chimerycznych zawie- nych z tej grupy: anty-TIM-3 (T cell im-
cytokiny, immunocytokinami, munoglobulin and mucin-containing-3), anty-LAG-3
z IL-2, IL-12 i TNF-a. (lymphocyte-activation gene 3, CD223), a prze-
bardzo PM stosowa- limfocyty T efektorowe: anty-
nych w onkologii o im- -CD 137, anty-OX40, anty-CD40 i anty-GITR (gluco-
munomoduluj te nie corticoid-induced TNF-related protein).
z cytotoksycznie na komórki
nowotworowe na celu lub 24.4.1.1.3. Terapiaadoptywna
swoistych mechanizmów odpowiedzi przeciwnowo- Metody terapii nowotworów na komór-
tworowej. W guza reakcje immunologiczne kach przede wszystkim
co wynika innymi limfocytach, od wielu lat. Nowe perspektywy
z przekazywania w tej dziedzinie gene-
komórek efektorowych przez komórki nowotworo- tycznej, tworzenie komórek efektoro-
we, a przez niektóre komórki guz, wych o silnym potencjale cytotoksycznym. W pró-
przy niedostatku bach leczenia nowotworów wykorzystuje
odpowiedzi przeciwnowotworowej z PM innymi:
komórki TIL (tumor-infiltrating lymphocytes), kiego. Po przez ten element odpowiedniej

limfocyty T cytotoksyczne (CTL - cytotoxic T struktury docelowej na komórce nowotworowej , ak-
lymphocytes ), nakierowne specyficznie na anty- tywacja limfocytu zachodzi w CAR
geny nowotworowe, odpowiednich domen Re-
modyfikowane genetycznie limfocyty T z wpro- ceptory CAR pierwszej generacji
wadzanymi genami dla receptorów TCR swo- kompleksu CD3. W
istych w stosunku do antygenów nowotworowych steczkach drugiej generacji
(tgTCR T cells - limfocyty T z transgenicznym mórkowo kostymulu-
TCR), np. CD28 lub CD137 (4- lBB), a w receptorach
modyfikowane genetycznie limfocyty T z wpro- trzeciej generacji w za-
wadzanymi genami dla chimerycznych recepto- warte obok obie domeny
rów antygenowych (CAR-T cells - chimeric anti- ce (ryc. 24.10). W ten sposób aktywowane limfocyty
gen receptor T cells ). CAR-T nie tylko cytotoksycz-
Terapia komórkami TIL polega na izolowaniu ne, ale proliferacji i
limfocytów guz, uzyskiwanych po
jego resekcji, które - po ewentualnej selekcji i na-
in vitro - podaje z powrotem choremu. A receptor
limfocytu T
wyniki uzyskano,
TIL chorym z czerniakiem w stadium przerzutów, TCR
a. p CD137
u których uprzednio zastosowano CD8 CD28 (4-18B)
a po infuzji TIL podawano IL-2. E J3 y E
Terapia limfocytami CTL skuteczna I; I;

w wypadku na komórkach nowotworo- 9 999 9 9999 999
wych dobrze scharakteryzowanych i unikatowych
antygenów. Taki warunek na
komórki nowotworów w wyniku
wirusami onkogennymi. Podejmowane
próby podawania limfocytów T cytotoksycznych CD3
specyficznych w stosunku do antygenów wirusa Ep-
steina- Barr (limfocyty anty-EBNA, anty-LMP2)
chorym z rakiem jamy B receptor typu CAR
kami limfoprolife- pierwsza druga trzecia
generacja generacja generacja
Limfocyty z transgenicznymi receptorami TCR
(tgTCR) komórki nowotworowe prezen- scFv scFv scFv
antygeny w MHC. Za-
wyniki uzyskano, zmodyfikowane 999 9 99~ 999999~ ~99
genetycznie limfocyty z wbudowanym genem dla re-
ceptora TCR antygen nowotworowy
ii& & ii&aJXaJI!&&&iiiLJ[lU11ii
CD28 CD28
NY-ES0-1 (w leczeniu czerniaka i
kowego).
maziów-
,I ·
~o·
I
lub CD137
'
I
,I '
I
CD137
ograniczeniem wspomnianych lim- : :
• I; I I I
focytów T z tgTCR jest do zabijania komó- : : :

rek nowotworowych tylko z niezaburzonymi mecha-
nizmami prezentacji antygenu. Problem ten nie do- Ryc. 24.10. Rozpoznawanie antygenu przez limfocyty T w spo-
tyczy limfocytów CAR-T (chimeric antigen receptor sób klasyczny i poprzez receptory typu CAR. A. aktywa-
T cells ), w których wypadku rozpoznanie antygenu cja limfocytu w sposób fizjologiczny wymaga
zachodzi na podobnej zasadzie jak reakcja antygenu kilku rodzajów (TCR, kompleksu CD3 ,
CD4/CD8 i B. W przypadku re-
z recepto- ceptorów typu CAR rozpoznanie antygenu nowotworowego
ra CAR w istocie stanowi pochodna mo- przez receptora (drugiej lub trzeciej
noklonalnego - dwudomenowy fragment scFv, generacji) stymuluj e i
z zmiennej lekkiego i komórki efektorowej
Najbardziej zaawansowane badania stowe dla komórek szpiku: G-CSF (np. filgrastym,
nad limfocytami CAR-T anty-CD 19. te ko- lenograstym) i GM-CSF (np. sargramostym, mol-
mórki (w autologicznym), uzyskano wysoki gramostym) . one skutki uboczne che-
w rozrostach hematologicznych: mioterapii i radioterapii. W leczeniu
w limfoblastycznych, a na- skutki uboczne cytostatyków
wet w szpiczaku. stosuje oraz -
preferencyjnie powstawanie krwi - IL-11
24.4.1.2. Metody immunoterapii nieswoistej (oprelwekina).
leczenia nowotworów poprzez ak- Stosunkowo trendem w terapii cy-
mechanizmów ma tokinami, sygnalizowanym w podrozdziale o szcze-
bo ponad Pionierem w tej pionkach nowotworowych, jest terapia genowa. Po-
dziedzinie pod koniec XIX i w pierw- w technikach biologii molekularnej
szych dekadach XX wieku chirurg jest wbudowywanie genów dla cytokin do
William Coley. on chorym na nowotwory komórek. Komórki te po podaniu chorym
bakterie, a z ho- cytokin do
dowli bakteryjnych. niejednokrotnie ko- aktywacji mechanizmów przeciwnowotworowych.
rzystne, przeciwnowotworowe Dotyczy to na GM-CSF, który
11.6.1 ). dzy innymi na rozwój komórek dendry-
tycznych. Gen dla tej cytokiny jest elementem szcze-
24.4.1.2.1. Immunoterapia cytokinami pionki przeciwnowotworowej sipuleucel T, a
Cytokiny wieloma uza- preparah1 opartego na onkolitycznym wirusie Herpes
zastosowanie ich w immunoterapii. - talimogene laherparepvec (T-VEC), stosowanego
innymi cytotoksycz- w leczeniu czerniaka 24.4.1.1.1 ).
nie i cytostatycznie wobec komórek nowotworo- IL-2 jest czasem stosowana jako
wych, komórki terapii adoptywnej, na limfocytach T
antygenów - w tym nowo- komórkach NK, a w celu aktywacji/eks-
tworowych, a ponadto powstawa- pansji pozaustrojowo limfocytów T do ich
nie w nowotworu. Ich reinfuzji chorym z nowotworem. Takie cytokiny, jak
stosowanie w onkologii ogranicza to, IL-2, IL-12 i TNF-a w próbach terapii
mediatorów wytwarzanych w celowanej po z mono-
przede wszystkim miejscowo. Po podaniu w celach klonalnymi 24.4.1 .1.2).
leczniczych systemowo nie-
24.4.1.2.2 . Inne preparaty stosowane w nieswoistej
W leczeniu nowotworów cytokiny stosuje immunoterapii nowotworów
w ograniczonym zakresie: IL-2 (aldesleukina) W ostatnich lat starano wy-

i IFN-a pomocne w leczeniu czerniaka i raka nerki. preparatów (pochodze-
Z kolei TNF-a (tasonermina) wykorzystywany jest nia bakteryjnego, lub syntetycznych), me-
czasem (z IFN-y) w terapii miejscowo, tody nieswoistej aktywacji mechanizmów odporno-
trudnych do leczenia operacyjnego, nowotworów które w leczeniu nowotworów.
tych cytokin w wariancie leczni- obserwacje zaburzonej odpowiedzi
czym jako izolowana perfuzja immunologicznej u chorych z zaawansowanymi po-
dokonywanym w w warunkach staciami nowotworów.
hipertermii i z dodatkiem chemioterapeutyku melfa- W najstarszej uznanej metodzie immunotera-
lanu, daje wysoki odsetek poprawy u chorych z pii czynnej nieswoistej wykorzystuje
sakami, a czerniakiem ograniczonym do jednej BCG, w postaci wlewów do moczowego,
próby opracowania terapii nowo- po resekcji raka moczowego we wczesnym
tworów z innych cytokin, z których najbar- etapie jego rozwoju. Zabieg ten znacznie ogranicza
dziej to: IL-7, IL-12 i IL-15. odsetek pooperacyjnych nawrotów nowotworu,
Oprócz wspomnianych cytokin, w 50-70%.
na komórki nowotworowe lub W innym wariancie immunoterapii czynnej nie-
mechanizmy efektorowe, w leczeniu swoistej wykorzysh1je imikwimod. Jest to syn-
nowotworów zastosowanie czynniki wzro- tetyczny lek wytwarzanie cytokin przez
takie komórki, jak makrofagi i komórki dendrytycz- Literatura polecana

ne, aktywacji receptora TLR7. Stosowany jest
1. Kiefer J.D. Immunocytokines and bispecific antibodies:
w dermatologii w leczeniu raka two complementary strategies for the selective activation of
podstawnokomórkowego, a zmian przedrako- immune cells at the tumor site. Immunol. Rev. 2016; 270 :
wych o typie rogowacenia 178- 192.
w stosunku do 2. Kumar V., Patel S., Tcyganov E., Gabrilovich D.I. The natu-
go wywiera lewamizol - lek re of myeloid-derived suppressor cells in tumor microenvi-
ronment. Trends. Immunol. 2016; 37: 208- 220.
niczy. W Japonii i Chinach przeciwnowotworowo
3. A.K. , Coussens L.M. The basis of oncoimmunolo-
stosuje lentinan - ~-o-glukan izolowany z grzyba gy. Cell 2016; 164: 1233- 1247.
twardziaka jadalnego (Lentinus edodes) oraz Krestin 4. Zhukovsky E.A., Morse R.J. , Maus M .V. Bispecific antibo-
(PSK - polysaccharide K) - peptydoglikan wyizolo- dies and CARs: generalized immunotherapeutics harnessing
wany ze sporofor Coriolus versicolor. T cell redirection. Curr. Opin. Immunol. 2016 ; 40 : 24-35.
ZASTOSOWANIE IMMUNOLOGII
W NOWOCZESNEJ DIAGNOSTYCE I BADANIACH
NAUKOWYCH. WYBRANE METODY BADANIA
Tomasz Justyna Chlebowska-Tuz, Firczuk,

Eliza Angelika Muchowicz, Dominika Nawis,
Wachowska, Magdalena Winiarska
W poprzednich przedstawiono liczne na w wyniku adsorpcji na powierzchni

na to, jak szeroko medycyna polistyrenowej. to oddzielenie
czerpie z zasad funkcjonowania naszego frakcji i antygenu
du i jak wykorzystuje zdobycze za z enzymem.
immunologii, nie tylko w terapii, ale i w profilaktyce Prekursorem testu ELISA test radioimmuno-
chorób To jednak nie wszystko, bo wie- logiczny (radioimmunoassay - RIA). on opra-
dza immunologiczna stanowi diagno- cowany w latach stulecia
styki chorób trudno przez Rosalyn Yalow do mie-
sobie nowoczesne laboratorium naukowe rzenia kompleksów
badaniami biomedycznymi, które nie wykorzy- w surowicy pacjentów, za co w 1977 roku
stuje technik opartych na immunologii. Ze uhonorowana Nobla. W od testu
na szybki rozwój technologiczny (m.in. enzymatycznego test RIA wykorzystuje antygen lub
wprowadzanie nanotechnologii) nieznakowane izotopem radioaktywnym,
jest omówienie wszystkich najnowszych 1125 , a pomiaru dokonuje
metod i technik, w których immunologia znajduje za- autoradiograficznie. Pomimo ze
stosowanie. W rozdziale przedstawione podstawy w wypadków
wybranych technik i modeli wy- testy radioimmunologicznie wyparte przez te-
i pokrewne sty immunoenzymatyczne lub immunofluorescencyj-
dziedziny wiedzy oraz podstawowych metod oceny ne, które w najnowszych wersjach nie
funkcjonowania im
25.1.1. Metody znakowania

25.1. TESTY IMMUNOENZYMATYCZNE i detekcji reakcji
Test immunoenzymatyczny (enzyme-linked immu- W badaniach naukowych i diagnostycznych z
nosorbent assay - ELISA) jest ciem stosuje
oznaczania antygenów (np. hormonów, z znacznikami, wykrycie
cytokin) w badanym materiale, na reakcji anty- kompleksów Przeciwcia-
Podstawowym elementem testujest z enzymami zastosowanie
unieruchomienie antygenu lub na fazie w metodach kolorymetrycznych i chemiluminescen-
470 I 25. Zastosowanie immunologii w nowoczesnej diagnostyce i badaniach naukowych
A testy skoniugowane z enzymem
B testy powinowactwo awidyny do biotyny

skoniugowane z a enzym z
specyficzne wobec badanego antygenu •••

• •
badany antygen
specyficzne wobec badanego antygenu bezbarwny substrat

skoniugowane z enzymem
p 0
specyficzne wobec badanego antygenu
0 barwny produkt
--
skoniugowane z
awidyna skoniugowana z enzymem BSA
Ryc. 25.1. Metody wykrywania reakcji W tym antygenjest z

A. Wariant z skoniugowanym z enzymem. B. Wariant powinowactwo awidyny
do biotyny skoniugowane z a enzym z BSA - bovine serum albumin (albumina surowicy
cyjnych (ryc. 25.1). Enzymy do przeciw- z hydrofobowymi obszarami Ferryty-

za specjalnych chemicznych. na jest które w jednej zawiera
W testach kolorymetrycznych stosowa- setki jonów Metale te widoczne w mikro-
ne peroksydaza chrzanowa i fosfataza zasadowa. skopii elektronowej w postaci punk-
W wyniku reakcji enzymatycznej barwne tów, bardzo
produkty, które wykrywa za badanego antygenu.
spektrofotometru. W testach chemiluminescencyj- Do reakcji antygen- przeciw-
nych enzym z katalizu- wykorzystuje swoistego
je której towarzyszy emisja fal zania (lub i
enzymem jest Streptawidyna jest z bak-
peroksydaza chrzanowa. emitowanych fal terii Streptomyces avidinii. A widyna jest
wykonuje za luminometru. jajka kurzego, natomiast biotyna do gru-
z enzymami powszechnie py witamin. Biotynylowane silnie
nie tylko w testach immunoenzymatycznych, ale tak- lub które, od metody
w Western blottingu czy immunohistochemii. detekcji, z odpowiednim znacznikiem
W mikroskopii elektronowej stosowane prze- (ryc. 25.1). Jedna awidyny cztery
znakowane lub koloido- biotyny, w ten sposób
wym (ziarenka metalicznego które wskutek wykrycia antygenu.
25.1. Testy immunoenzymatyczne 471
25.1.2. Warianty testu ELISA genu w badanej próbce. Znakowany antygen dodawa-
ny jest w odpowiednio dobranym,
Znane warianty testu ELISA, do Taki typ testu znajduje zastosowanie w wy-
wykrywania zarówno antygenów, jak i padkach, gdy badany antygen jest niewielki, np. jest
W ozna- to krótki peptyd, taki jak somatostatyna, i trudno jest
czany antygen jest skoniugowane ze test kanapkowy dwa prze-
znacznikiem W po- epitopy. Podstawowe
wykorzystuje dwa rodzaje warianty testu ELISA przedstawiono na rycinie 25 .2.
nieznakowane pierwotne oraz skoniu- testu ELISA jest test ELISPOT
gowane ze znacznikiem wtórne, specy- (enzyme-linked immunospot assay), który do
ficznie pierwot- wykrywania cytokin lub innych prze-
nych. wydzielanych przez pojedyncze komórki,
Najbardziej popularnym typem testu np. przez komórki Za po-
do wykrywania antygenów w badanej próbce jest testu ELISPOT
tak zwany test kanapkowy (sandwich ELISA). Anty- oceny cytokin wydzielanych przez
gen jest dwoma komórek oraz komórek
zaadsorbowanym na dnie i de- cych
tekcyjnym, z enzymem. Bardzo istotne
jest dobranie odpowiedniej pary mono-
25.1.3. Wykonanie testu ELISA
klonalnych (lub zastosowanie poliklonal-
nych), one epitopy Do testu ELISA, popularnie stosowa-
tego samego antygenu. nego w badaniach naukowych, 96-
Innym wariantem testu immunoenzymatycznego lub 384-studzienkowych, wykonanych z materiah1
jest test kompetycyjny. Antygen badany konkuruje o niespecyficznego
z antygenem znakowanym o z prze- jak np. polistyren czy poliwinyl.
unieruchomionym na warianty testu ELISA, zarówno gotowe do
proporcjonalnie do anty- z zaadsorbowanym na przeciw-
test do wykrywan ia antygenu test do wykrywania
kanapkowy kompetycyjny
_,0,
l.
p p
}y
~E
.A.
y
specyfi czne wobec badanego antygenu antygen skon iugowa ny
z enzymem
•••
--
skoniugowane z enzymem antygen
•
BSA bezbarwny substrat
barwny produkt
Ryc. 25.2. Warianty testu ELISA - opis w

specyficzne
do badanego antygenu
--
1.
BSA
badany antygen
y 2. Blokowanie
specyficzne
do badanego antygenu
•~ 1·.• · ·••
bezbarwny substrat
3. Inkubacja z
0 P barwny produkt
0
4. Inkubacja z
skoniugowanym z enzymem
5. Inkubacja z substratem
enzymu
6. Kolorymetryczny odczyt
reakcji barwnej
Ryc. 25.3. Procedura kanapkowego testu ELISA. Do studzienek polistyrenowej dodawany jest roztwór
go (1) i po nadmiaru inkubowane z roztworu np. BSA, w celu unik-
niespecyficznej adsorpcji kolejnych reagentów (2). W etapach dodawane kolejno : roztwory standardów o okre-
antygenu oraz próbki badane (3), znakowane enzymem (4) i chromogenny substrat (5).
zabarwienia, czyli barwnego produktu, jest proporcjonalna do enzymu, a co za tym idzie, do antygenu
w próbce badanej i mierzona jest spektrofotometrycznie (6)
25.2. lmmunohistochemia 473
lub antygenem, jak i w postaci oddzielnych poli- i monoklonalnych

do samodzielnego przygotowania. immunohistochemia z
antygenu w badanych próbkach oblicza szych technik diagnostycznych. Metoda ta pozwala
na krzywej wzorcowej otrzymanej na danego
w wyniku znanych, seryjnych antygenu. w komórkach (immunocytochemia) w tkankach
Sposób wykonania kanapkowego testu ELISA przed- pobranych od pacjenta. W celu przeprowadzenia ba-
stawiono na rycinie 25.3. dania immunohistochemicznego tkanki utrwalane,
Tradycyjny test ELISA wykonywany a inkubowane z skierowa-
jest w diagnostyce rzadkich infekcji bakteryjnych nym przeciwko antygenowi. Preparat
(np. jersiniozy), grzybiczych (np. aspergil- utrwalany jest, aby procesy komórkowe,
lozy, (np. tasiemczycy) w niezmienionej formie oraz
oraz wirusowych (np. wirus kleszczowego zapalenia do komórek.
mózgu). Zazwyczaj wykrywane swoiste przeciw- utrwalone chemicznie zatopio-
obecne w surowicy, jednak ne w parafinie bloczki tkankowe
testy antygeny patogenów, np. Giardia z mikrotomu, w celu uzyskania równych,
lamblia w kale. popularnej i podobnej do bardzo cienkich skrawków, które przytwierdzane
testu ELISA metody potwierdzenia lub wykluczenia do mikroskopowych. W celu poprawy efek-
danego antygenu w próbce jest immuno- wnikania do komórek
chromatografia. Takie szybkie testy, wykonywane stosuje substancje
przy pacjenta lub bez recepty w apte- komórkowych, jak np. detergenty.
ce (POCT - point of care tests) wykrycie jest z1ID1iejszanie poprzez tra-
innymi gonadotropiny kosmówkowej w mo- wienie a wykorzystanie samych
czu (test hormonu w moczu fragmentów Fab. W kolejnym etapie reakcji immu-
(test owulacyjny), narkotyków w moczu, troponiny T nohistochemicznej, na utrwalonym preparacie blo-
w kropli krwi (ocena ryzyka kowane niespecyficzne miejsca przeciw-
sercowego przez karetek pogotowia). a preparat inkubowany jest z przeciw-
Obecnie badania zlecane rutynowo w celu dia- przeciwko oznaczanemu antygenowi.
gnostyki chorób badania Uwidocznienie miejsca
hormonalne oraz oznaczenia markerów z antygenem jest zastosowaniu od-
nowotworowych wykonuje za zautoma- powiednich znaczników, np. w reakcji typu ABC
tyzowanych systemów opartych na detekcji elek- (avidin-biotin-enzyme complex) do wykrywania an-
trochemiluminescencyjnej. Metoda ta, w porówna- tygenu wykorzystuje swoiste
niu z ELISA, charakteryzuje (lub i (ryc. 25.4A).
oraz 1m1iejszym kosztem i czasem W reakcjach immunohistochemicznych, podobnie
analizy, co pozwala na zmniejszenie jak w wypadku innych technik diagnostycznych,
do jej przeprowadzenia. W opisywanym lub meto-
antygen zostaje unieruchomiony za dy barwienia. metody jest
skoniugowanych z na parama- PAP (peroxidase anti-peroxidase complex method).
gnetycznych kulkach W metodzie tej antygen jest przez prze-
Inny epitop oznaczanego antygenu rozpoznawany pierwotne. dodawane jest drugie
jest przez znakowane rutenu, zarówno pierwot-
które po z antygenem w stan ne, jak i kompleks tworzony przez
wzbudzony i impuls chemiluminescencyjny. i w ten
sposób „piramida" pozwala na
poprawienie metody (ryc. 25.4B).
25.2. IMMUNOHISTOCHEMIA Klasyczne metody immunohistochemiczne cha-
pewnymi ograniczeniami. Kilkudnio-
Po raz pierwszy Al- wa procedura pozwala zazwyczaj na oznaczenie tylko
bert Coons, który w latach czterdziestych XX wie- jednego antygenu w jednym preparacie. Prace nad
ku dwoinki zapalenia aparatury preparat
(Streptococcus pneumoniae). Od tego czasu oraz nad me-
intensywny rozwój nauki oraz szeroka wielokolorowego barwienia (multiplex IHC),
A Metoda ABC B Metoda PAP
preparat na mikroskopowym preparat na mikroskopowym
1. pierwotne 1. pierwotne A
2. anty-Fe
2. wtórne
skoniugowane z 3. anty-HRP
3. Awidyna skoniugowana
z enzymem (HRP)
e 4. Enzym - HRP ®
5. Substrat
4. Substrat
p
p
'' ''
/
'' ''
'' ,
-:'-----
wynik obserwowany w mikroskopii wynik obserwowany w mikroskopii
Ryc. 25.4. Technika ABC i PAP. W technice typu ABC do z antygenem skoniu-
gowane z dodanie awidyny z enzymem, np. uwidocznienie wyniku
(A). Natomiast metoda PAP zamiast kompleksu biotyna- awidyna wykorzystuje dodatkowe Fe przeciw-
pierwotnego i skoniugowanego z enzymem (B)
które w jednym czasie, na jednym skrawku pozwala ma szczególne znaczenie w badaniu przerzutów o nie-
poziom ekspresji kilku antygenów. Ponadto, znanym ognisku pierwotnym. Za immunohi-
wielokolorowe, immunofluorescen- stochemii receptorów
cyjne barwienie komórek i tkanek, w badaniach dla w tym hormonów, takich jak
naukowych, za stereomikroskopu, estrogeny czy progesteron (np. w raku piersi). Bada-
w czasie rzeczywistym przebieg np. reakcji nia te czynnikiem prognostycznym oraz
zapalnych (uzyskane w ten sposób wyniki przedsta- na wybór formy leczenia. W ten sposób
wia w postaci filmów). Pozwala typ oraz ocenia receptorów dla czynnika
nowotworu i jest po- wzrosh1 naskórka (EGFR) lub HER-2 na powierzchni
mocne w kontrolowaniu stosowanej komórek nowotworowych. Zmiana ekspresji
terapii. W celu typu, a podtypu no- jej wzrost) czynnikiem pro-
wotworu stosuje panel kilku lub nawet kilkunastu gnostycznym, jak wskazaniem do
to co zastosowania celowanej terapii np.
25.3. Western blotting 475
Tabela 25.1. wskazaó oraz zastosowaó immunohistochemii i immunofluorescencji

Wskazania Zastosowanie
Choroby nowotwo- typu, podtypu nowotworu S-100, HMB-45, melan-A (czerniak)
rowe chromogranina A, synaptofizyna (guzy neuroendokrynne)
ocena ekspresji antygenów HER-2 (rak piersi, rak
celami terapii lub pomocnych w ustaleniu receptor estrogenowy, receptor progesteronowy
rokowania (rak piersi)
ustalenie lokalizacji pierwotnej nowotworu CEA, TTFl, CK20, CK7
o nieznanym umiejscowieniu za
fenotypu komórek przerzutowych
ocena proliferacyjnego nowotworu Ki-67 (rak piersi, rak krokowego)
Choroby na tle auto- potwierdzenie rozpoznania - wykrycie ANA m.in. wobec dsDNA,
immunizacyjnym histonów, Ro, La, Scl-70 i wielu innych antygenów (SLE,
twardzina, RZS)
przeciw titinie, receptorowi acetylocholiny
(miastenia)
ocena nasilenia procesu chorobowego - miano wobec dsDNA (SLE)
przeciw cytoplazmie neutrofilów - cANCA
(ziaminiakWegenera)
monoklonalnymi. jest an- poddaje

ty-HER-2 (trastuzumab) w leczeniu raka piersi oraz niu i detergentów, powodu-
raka Ponadto, immunohistochemia struktury poprzez
wykorzystywana w diagnostyce chorób autoimmuni- mostków dwusiarczkowych. elektrofore-
zacyjnych w celu potwierdzenia autoprze- tyczny zachodzi w poliakrylamidowym wzboga-
Preparat z pochodzenia conym o dodecylosiarczan sodu (SDS), który
lub komórkami bogatymi w badany autoantygen in- nadaje im ujemny.
kubowany jest z surowicy W takiej elektroforezie zwanej SDS-PAGE (SDS po-
lub mózgowo-rdzeniowego pobranych od pa- lyacrylamide gel electrophoresis) obdarzone
cjenta. wykrywa za po- ujemnym, w polu elektrycznym
immuno:fluorescencji. Immunohistochemia jest w kierunku elektrody dodatniej i rozdzielane ze
szeroko wykorzystywana w diagnostyce (tab. 25 .1). na peptydowego. W celu
wykrycia rozdzielonych za po-
konieczne jest przeniesienie
25.3. WESTERN BLOTTING z na lub z polifluorku wi-
nylidenu. Polega ono na transferze ujemnie
Metoda Western blotting (inaczej Western lub wanych z na pod
immunoblotting) jest powszechnie stosowa- elektrycznego. w kierunku
w analityce i biologii molekularnej, elektrody dodatniej i na umiesz-
na wykrywanie w homogenatach czonej w (ryc. 25.5). W celu zabez-
tkankowych lub ekstraktach Wykorzy- pieczenia przed niespecyficznym
stuje ona elektroforetyczny w blokuje roztwór
poliakrylamidowym, a ich przeniesienie cej albuminy lub odth1szczonego mleka w proszku.
(przez blotting) na na Po inkubacji z odpowiednio wyznakowanymi prze-
której poszukiwane za reakcja jest lu-
swoistych minescencyjnie 25.1.1).
Western blotting jest podstawowym
Metoda ta opracowana i po raz pierwszy opi- wykorzystywanym w badaniach naukowych, ale
sana w 1979 roku przez naukowców z laboratorium metoda ta zastosowanie w diagno-
George'a Starka z Uniwersytetu Stanforda. Nazwa Westem
styce klinicznej. Obecnie w przypadków
blotting nieco do metody Southern blot-
ting, od nazwiska jej twórcy do detekcji wykorzystuje modyfikacje techniki Western blot-
fragmentów DNA oraz do metody Northern blotting wykorzy- ting, w których nie rozdzielane elektrofo-
stywanej do wykrywania RNA. retycznie, ale umieszczane/unierucha-
BSA
•••
•• badany antygen
0
specyficzne w stosunku
poliakrylamidowy do badanego antygenu
nitrocelulozowa
z przetransferowanymi
- - - ] tubulina
---
blokowanie inkubacja z wynik Western blotting
Ryc. 25.5. Schemat poszczególne etapy techniki Western blotting. Elektroforetyczny mieszaniny
transfer na blokowanie i wykrywanie antygenu za specyficznego skoniugowanego z enzymem. Przy-
wynik eksperymentu przedstawia CD20 po zastosowaniu inhibitora farnezylotransferaz
(L744832)
miane na membranie paskowej. Paski inkubuje Tabela 25.2. techniki Western blotting
z pacjenta, a z wyznakowanymi w diagnostyce chorób
enzymem skierowanymi przeciwko Typ Choroba (patogen)
ludzkiej immunoglobulinie IgA, IgM lub IgG. W wy- Infekcje borelioza (Borrelia burgdorferi)
niku reakcji enzymu z substratem powstaje barwny bakteryjne krztusiec (Bordetella pertussis)
produkt w postaci (immunoblot) lub kropek infekcje Helicobacter pylori
(dot (tab. 25.2). chlamydioza (Chlamydia trachoma/is)
(Treponema palidum)
Western blotting wykorzystuje w dia-
jersinioza (Yersinia enterocolitica)
gnostyce chorób autoimmunizacyjnych, takich jak
HIV
rumieniowaty Sjogrena,
wirusami wirusy opryszczki (HSV-1 )
zapalenie zapalenie wirus Epsteina- Barr (EBV)
pierwotna czy wirus cytomegalii (CMV)
autoimmunizacyjne zapalenie wirus
na Western blottingu jest immunoprecypita- Hantavirus (infekcje tropikalne)
cja - prosta metoda na Choroby toksoplazmoza
z mieszaniny antygenu za
specyficznego dla niego kom-
25.4. Cytometria 477
pleksy z roztworu, cytometru to emitowanych fal

a zastosowaniu z nie- o (od 2 do 18 (ryc.
rozpuszczalnymi (kulkami magnetyczny- 25.6). Cytometry wykorzystywane
mi lub agarozowym) odzyskuje je w polu w laboratoriach badawczych i diagnostycznych
magnetycznym lub poprzez wirowanie. Immunopre- przede wszystkim w celu analizy ekspresji antyge-
cypitacja pozwala nie tylko na pojedynczych nów powierzchniowych i
ale kompleksów z zastosowaniem specyficznych mono-
odmiany immunoprecypitacji, np. im- klonalnych z fluorochromami. Z
munoprecypitacja chromatyny (chromatin immuno- ciem cytometru analizowane ko-
precipitation - ChlP), poznawanie mórki w zawiesinie. to komórki krwi,
czy immunoprecypitacja ale komórki szpiku czy
RNA (RNA immunoprecipitation - RIP), komórki z pobranych wycinków guza, lim-
ca na zbadanie w komórce interakcji fatycznych lub innych tkanek.
W testach fluorescencyjnych wykorzystuje
znakowane barwnikami fluorescencyj-
nymi (fluorochromami), które po wzbudzeniu
25.4. CYTOMETRIA o fali o innej
Wyznakowane w ten sposób
Cytometria (flow cytometry) jest me- wykrycie antygenu za fluory-
oraz oce- metru, mikroskopu fluorescencyjnego, mikroskopu
:fizycznych i biologicznych komórek konfokalnego czy cytometru Do
lub elementów (np. kwasów wzbudzenia fluorochromów lase-
nukleinowych, mitochondriów). Charakteryzuje rowego o ustalonej fali lub odpowiednich
analizy liczby lamp z monochromatorem. stosowane
komórek w krótkim czasie), pomiaru fluorochromy to: izotiocyjanian fluoresceiny (FITC
wielu parametrów oraz ich statystycz- - zielona fluorescencja), :fikoerytryna (PE -
nego opracowama. czowa fluorescencja), (TR - czer-
W cytometrze komórki znaj- wona fluorescencja) oraz tetrametyloizotiocyjanian
w zawiesinie pojedynczo rodaminy (TRITC - czerwona fluorescencja).
cienkim strumieniem przez lasero- Do immunofenotypu stosowane
wego, do jej rozproszenia. Na pod- panele zestawy
stawie kierunku rozproszonego oceniana jest cych wiele antygenów, zarówno powierzch-
oraz komórek. Oprócz niowych, jak i cytoplazmatycznych (tab. 25.3).
parametrów ocenia Cytometria ma liczne zastosowania,
po odpowiednim wyznakowaniu komórek, zarówno w diagnostyce wielu chorób, jak i w do-
fluorescencji. od rodzaju borze terapii oraz monitorowaniu efektów leczenia
.
POPULACJA POPULACJA POPULACJA
~ --L_E_U_KO_C_YT_Ó_W_~ LIMFOCYTÓW LIM FOCYTÓW CD3
,,,~- - - - - - - - ,
--- , ..,
e
,
ciecz . ,..-":. ';"' ,,
-~
laser
komputer
o :
e-,...,................,""'"'"'.................-rr,,..,...,.,
O 200 400
ssc
600 800 10()(
o~-.. . . . . . .;.;.;,-;.,:~
-100 10 1 10 3 104 -,oo
Ryc. 25.6. Schemat cytometru wraz z wynikami analizy cytometrycznej krwi zdro-
wego po wybarwieniu leukocytów antygeny: CD45, CD3, CD 19, CD4 oraz CD8
Tabela 25.3. Wybrane antygeny obecne na elementach morfotycznych krwi
Populacja komórek Antygen

Limfocyt T pomocniczy CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD45
Limfocyt T cytotoksyczny CD2, CD3, CD8, CD5 , CD7, CD45
LimfocytB CDlO, CD19, CD20, CD22, CD79a, powierzchniowe lgM, HLA-DR, CD45
Komórka plazmatyczna CD19, CD38, cytoplazmatyczne lg, CD138, CD45
KomórkaNK CD 16, CD56, CD45
Komórka mono/mieloidalna CDl 1b, CD13, CD14, CD15, CD33 , mieloperoksydaza, CDl 17, CD45
Komórka macierzysta krwiotworzenia CD34, CD133, TdT, CD45
Erytrocyt CD71
Megakariocyt CD61, CD62P
Tabela 25.4. oraz klinicznych cytometrii

Wskazania wykonywanych
Choroby nowotworowe pochodzenia komórki nowotworowej, ocena stopnia jej
krwiotwórczego i wykrywanie choroby resztkowej
Choroby czerwonokrwinkowego stwierdzenie niedoboru lub braku inhibitorów na powierzchni
erytrocytów (nocna napadowa hemoglobinuria)
Pierwotne i wtórne niedobory odsetek subpopulacji limfocytów Ti B, CD4-/CD8+, ocena aktywacji
limfocytów mitogenami
typu I aktywacja bazofilów, odsetek limfocytów Thl i Th2, ocena funkcji komórek
typu II wykrywanie erytrocytów pochodzenia u matki

Choroby na tle autoimmunizacyjnym antygen HLA-B27
Transplantologia antygeny HLA na powierzchni leukocytów dawcy i biorcy, liczba komórek
macierzystych u dawcy szpiku
(tab. 25.4). Warto zastosowanie cyto- wielu specyficznych odczyn-

metrii w klinice wymaga zatrudnienia ników oraz znaczników fluorescencyjnych cytome-
wysoko wykwalifikowanego personelu, odpowie- tria obecnie ana-
dzialnego zarówno za odpowiednie zaplanowanie, komórek, co jest szeroko wyko-
jak i wykonanie badania. W celu stan- rzystywane w laboratoriach badawczych. Z
daryzacji testów diagnostycznych odpowiednich substratów dla pomp np.
konsorcjum na- glikoproteiny P wielolekowej),
ukowe EuroFlow procedury laboratoryj- jest ocena transporterów w
ne do klasyfikacji nowotworów hematologicznych nie komórkowej. zastosowaniu specjalnych
oparte na 8-kolorowych kombinacjach barwników
monoklonalnych. EuroFlow Ca2+ oraz jego zmian, pH komórek,
3-laserowych cytometrów, transport jonów K+ i Na+ oraz zmiany
dobór optymalnych fluorochromów oraz Zastosowanie fluorescen-
klonów Opracowano oprogramo- cyjnych powinowactwo do kwasów nu-
wanie na i danych. kleinowych odsetka komórek
do opracowania „gotowych do apoptotycznych, nekrotycznych, fazy cyklu komór-
probówek odpowiednio zmieszane kowego, DNA. Z kolei fluorescen-
kombinacje na podsta- cyjne stabilnie z
wowy panel diagnostyczny lub panele komórki komór-
typów i kowych. Cytometr jest niezwykle przydatnym
bez uprzedniej lizy erytrocytów oraz do oceny funkcji
co pozwoli wego i badania interakcji komórek, innymi
czynników na próbki zjawiska fagocytozy, komórkowej
oraz straty komórek. od naturalnej cytotoksyczno-
25.5. Modele w badaniach naukowych 479
komórek NK, aktywacji kaskady We cytometrach

aktywacji i proliferacji limfocytów T. Technologia analizowane bardzo kilku µm,
multimerów MHC, co najmniej 4 takie jak bakterie (wykrywanie ich w pro-
kompleksów MHC z prezentowanymi duktach mikroorganizmy wodne,
peptydami, z kolei wykrywanie specy- ki krwi, a nawet pojedyncze chromosomy.
ficznych antygenowo limfocytów T na To ostatnie zastosowanie dostarcza wielu cennych in-
w wirnsowych, w chorobach nowotwo- formacji na temat aberracji chromosomowych, które
rowych lub w chorobach na tle autoimmunizacyj- w chorobach na tle genetycznym
nym. Ponadto specjalnie zaprojektowanemu i nowotworach. Sortowanie chromosomów
systemowi z kulek przeciw- niezwykle przydatne w tworzeniu bibliotek
specyficznie genetycznych do sekwencjonowania np.
(cytometric bead assay) jest ocena ludzkiego genomu. z
cytokin, chemokin, czynników wzrostu wad cytometrii jest brak obrazowania
zarówno komórek, jak i wydzielanych do analizowanych komórek. Niedawno wprowadzono
w bardzo próbki. Jed- (np. laserowy cytometr skaningowy)
nym z najnowszych w ostatnich latach jest ce w sobie cechy cytometrn oraz mikroskopu fluore-
wprowadzenie nowej metody - cytometrii masowej scencyjnego, które
CyTOF (Cytometry by Time-of-Flight, cytometria komórek oraz lokalizacji badanych
z analizatorem czasu przelotu) antygenów w analizowanych komórek.
przeprowadzenia badania na (analizo-
wania milionów komórek) z spektroskopii
masowej . W cytometrii masowej komórki wyznako- 25.5. MODELE W BADANIACH
wane z jonami metali NAUKOWYCH
przez zjonizowane-
go argonu. Zastosowanie spektrometrii masowej Badania naukowe bez jednym z
wykrycie poszczególnych jonów metali nych w medycynie. mecha-
od odpowiednich nizmy rozwoju chorób czy nowe meto-
cytometrii masowej jest jednoczesna ocena dy ich leczenia, naukowcy z modeli do-
ponad 40 parametrów na pojedynczej komórce, co w których z
badanie bardzo procesów za- warnnki eksperymenh1 i jego przebieg.
w komórkach z przekazy- Proste modele linie
waniem czy komórkowe czy hodowle tkankowe w
procesu transkrypcji. niach in vitro nie jednak
Oprócz funkcji analizatora cytometrów informacji na temat organizmu, in-
jest w sortowania, terakcji procesów fizjologicznych czy
wyselekcjonowanie poszukiwanej subpopulacji wu nowej terapii na wszystkie i
komórek mieszaniny wyznakowanej fluore- który nie sposób prostym modelem
scencyjnie. Proces ten jest nadaniu eksperymentalnym, jest bez odpor-
komórkom o fluorescencji elek- Dlatego od
trycznego i odchylaniu ich w polu elektrycznym. medycyny, w swojej pracy badawczej naukowcy ko-
Obecne cytometry do 100 tys. komórek/s z modeli i precyzyjnie zaplano-
badania, jak wyselekcjonowane na gryzoniach
wania rzadko subpopulacji (nawet (myszy, szczury, morskie), ssakach
mniej 1% badanej populacji ko- (psy, oraz innych
mórek), takich jak komórki krwiotwórcze, komórki zy, np. szponiasta - Xenopus laevis, ryby, np.
dendrytyczne, limfocyty T specyficzne antygenowo, danio - Danio rerio, owady, np. Droso-
erytrocyty w matki, komórki no- phila melanogaster czy nicienie, jak Caenorhabditis
wotworowe we krwi (w celu wykrycia cho- elegans) . Gryzonie do jednych z
roby resztkowej w niektórych laboratoriach wykrywa wykorzystywanych laboratoryjnych, nie
nawet 1 1 miliona tylko ze na to, nie wygi-
analizowanych komórek) czy poszczególne typy ko- (jak naczelne), lecz na
mórek trzustkowych wysp Langerhansa. uwadze hodowli, reprodukcji, rozmiar
i Istotne jest to, i CD4+). Nie przeszczepów alogenicznych

genomu myszy i po- i ksenogenicznych, wykorzystywane
krywa w 85%. Za model eksperymentalny w badaniach transplantologicznych. rów-
z lub sztucznie wyin- model w badaniach onkologicznych,
w funkcjonowaniu danego bez ryzyka odrzucenia im komórki
których fizjologia przypomina zjawiska nowotworowe pobrane od chorych. Ponadto, wyko-
w organizmie i pozwala po- rzystywane do nad przebiegiem HIV
czynione obserwacje na ludzi. czy Ze na od-
nia te warunkiem w medycynie i w wielu myszy nagie trzeba w warunkach
wypadkach nie ich innymi modela- w specjalnie do tego celu przystosowanych
mi, co warto w dobie sprzeciwu wobec pomieszczeniach. Myszy nagie zwykle uzyskuje
eksperymentów na Do przez prowadzenie chowu wsobnego. U myszy SCID
sukcesów medycyny, które badaniom rozwija niedobór naj-
przeprowadzonym na z w genie ko-
by opracowanie technologii wytwarzania przeciw- enzym w naprawie
monoklonalnych, które nie bez dwuniciowego DNA (protein kinase, DNA-activa-
eksperymentów na myszach prowadzonych w latach ted, catalytic polypeptide, Prkdc ). U myszy tych nie
XX wieku przez Kohlera i Milste- zachodzi rekombinacja segmentów genowych V(D)J
ina, czemu uratowano wiele ludzkich. kluczowa dla powstawania receptora limfocytów T
wszystkie eksperymenty nauko- (TCR) czy Podobne zmiany obserwowa-
we przeprowadzane za obecne u myszy pozbawionych genów Rag-I i Rag-2.
nie kontroli odpowiednich komisji U myszy tych nie limfocyty B
bioetycznych. i T i dochodzi do humoralnej
W badaniach wy- i komórkowej odpowiedzi immunologicznej. My-
korzystuje modele mysie, szy SCID jeszcze bardziej nasilone zaburzenia
myszy z wrodzonymi niedoborami jak w porównaniu z myszami nagimi, sta-
myszy nagie czy myszy SCID. Takie myszy pozba- dogodny model do nad przeszczepami
wione populacji leukocytów, cze- alogenicznymi i ksenogenicznymi oraz w onkologii.
mu tych komórek w rozwoju od- Poprzez myszy z defektem genu Prkdc
z innymi szczepami myszy z dalszy-
jaki
mi zaburzeniami funkcjonowania odporno-
w ostatnich kilkunastu lat w genetycznej , jak brak ekspresji MHC klasy
i szybko jak nigdy w stanie Ii z nim bardzo komórek
z precyzyjnie edytowanym genomem. Takie daje NK lub pozbawienie genu dla y receptora dla
innymi technologia CRISPR/Cas9 (clustered regularly IL-2 (myszy NSG). Podobnie jak myszy nagie, myszy
interspaced short palindromie repeats/Cas9), która wykorzystu- SCID warunków hodowli.
je mechanizmy obrony bakterii przed wirnsami do modyfikacji
Za w rozwoju modeli do bada-
genetycznego na ssaków.
nia funkcji na-
Szczepy myszy wykorzystywane bez pojawienie tzw. myszy
w badaniach przedstawio- (humanized mice). Myszom z
no w tabeli 25.5. Myszy nagie (nude mice) na- kim niedoborem przeszczepia
brakowi Dla immunologa ludzkie komórki macierzyste krwiotworzenia (ko-
jest to, nie rozwija u nich mórki CD34+) lub ludzkie komórki
grasica. Fenotyp myszy jest z obec- krwi (PBMC).
w chromosomie 11 dwóch zmutowanych alleli W badaniach rozwoju i funkcjo-
recesywnego genu Foxnl, nowania oraz przebiegu
w tymopoezie czynnik transkrypcyjny Foxnl (forkhe- wirusowych czy bakteryjnych wykorzysty-
ad box protein Nl). Myszy nagie nie limfocytów wane jak (badania
Tiw z tym ulega u nich zaburzeniu wytwa- nad wirusem RSV - respiratory
rzanie (brak limfocytów T pomocniczych syncytial virus) czy Crohna), owce (choroba
CD4+), nie dochodzi do rozwoju odpowiedzi Crohna, astma), konie i (grypa), a nawet jele-
typu komórkowego od limfocytów T CD8+ nie i kozy (choroba Crohna,
25.6. Wybrane metody badania komórek 481
Tabela 25.5 Wybrane szczepy myszy wykorzystywane w badaniach
Szczep myszy Defekt genetyczny/inny defekt Fenotyp

NSG (NOD seid homozygotyczna mutacja w genie Prkde oraz brak brak limfocytów B, T, NK;
gamma) obu kopii genu receptora funkcja komórek dendrytycznych i makrofagów oraz
dla IL-2 (IL2rg)
NRG (NODRag brak obu kopii genu Rag-I lub Rag-2 oraz brak obu brak limfocytów B, T, NK;
gamma) kopii genu receptora dla funkcja komórek dendrytycznych i makrofagów oraz
IL-2 (IL2rg)
NOD seid homozygotyczna mutacja recesywna w genie Prkde brak limfocytów B i T; funkcja
komórek dendrytycznych, makrofagów, komórek NK
i
BALB seid homozygotyczna mutacja recesywna w genie brak limfocytów B i T;
Prkde; genetyczne myszy BALB zapewnia funkcjonowanie mechanizmów
funkcjonowanie mechanizmów nieswoistej
nieswoistej
Myszy nagie (nude) brak grasicy obecne limfocyty B, brak
- wiele szczepów limfocytów T, funkcjonowanie
mechanizmów nieswoistej
25.6. WYBRANE METODY BADANIA funkcjonowania opraco-

barwienia preparatów mikroskopowych
KOMÓREK za fuksyny i metylenowego. temu
jako pierwszy w historii, leukocyty i je na
Badania laboratoryjne ocenie funkcjono- typy komórek w sposób, który niewiele od metod sto-
wania wykonywane sowanych obecnie. Wprowadzenie metod barwienia komórek
w wielu medycznych - od prostych przez Paula Ehrlicha nowoczesnej diagno-
zlecanych rutynowo przez lekarzy pierwszego styki hematologicznej . Do wykonywanym ba-
kontaktu, po skomplikowane analizy laboratoryjne daniem krwi jest morfologia krwi. Badanie to
dwiema metodami: z zautomatyzowanego analizatora
wykonywane w diagnostyce niedoborów odporno-
hematologicznego lub rozmaz krwi pod mikroskopem
chorób nowotworowych, autoimmunizacyjnych (rozmaz
i alergicznych. Do wykonywanych ba-
metody oszacowaniu liczby Bardziej metody badania komórek krwi
poszczególnych komórek na technikach barwienia, ale
(morfologia krwi obwodowej, badanie szpiku, im- z odpowiednio wyznakowanych
munofenotypowanie ). metody ocenie i z wykorzystaniem takich metod, jak opisane
funkcjonowania Do tej sze- cytometria czy immunohistochemia.
rokiej grupy innymi badania Podobnie jak w wypadku innych dia-
w kierunku i (w tym gnostyka powinna roz-
IgE skierowanych prze- od najprostszych, charak-
ciwko alergenom, w od- ter przesiewowych. takiego badania od-
powiedzi na lub szczepienie), testy skórne grywa ocena elementów morfotycznych krwi.
i prowokacyjne stosowane w diagnostyce alergii czy Ocena morfologii krwi polega na oszacowaniu
liczby typów komórek. Automatyczne ana-
lizatory hematologiczne
Badania hematologiczne stosunkowo
bo dopiero pod koniec XIX wieku. Czynnikiem, który
do odpowiedniej populacji na podstawie
pierwsze badania komórek zapisanych w algorytmów opisu-
go, nie jak wynalazek mikrosko- charakterystyczne cechy populacji ko-
pu optycznego, który w tym czasie mórek (np. Natomiast podczas
zaawansowanym, lecz odkrycie metod barwienia komórek. wykonywania rozmazu analityk roz-
Komórki widziane pod mikroskopem bezbarwne, niemal
maz pod mikroskopem, typy komórek na
przezroczyste. Dlatego samo i komórek
nie jest do typów komórek ani okre- podstawie ich morfologii i zlicza je Zastoso-
czy one czy nie. Pod koniec XIX wieku wanie w analizatorach automatycznych „sztywnego"
Paul Ehrlich, laureat Nagrody Nobla za odkrycia algorytmu komórki do danej
grnpy w wypadku, gdy ko-

mórki krwi u danego pacjenta nietypowe. Dlatego
w sytuacji otrzymania wyniku od nor- i ao
my z analizatora automatycznego zweryfiko- .g 70
go, rozmaz jo 60
Wynik badania morfologicznego krwi zawiera -~ 50

informacje wszystkich elementów mor- .:,,:.
3 40
fotycznych krwi - erytrocytów, leukocytów i ·O
% 30
krwi. Na potrzeby oceny funkcjonowania o
20
wystarcza zwykle ocena
'cf!, 10
liczby leukocytów. o - 1 - - - -:..:..:
" 'C:.:.:
" ':.:..:.":..:.!"':..:..:
" 'C:.:.:
" ':.:..:.
" ::.:..:
" ':..:..:
" 'C:..:C
" 'C...:':.C..:
' .:..:..
" -..:..:
·c •:._ " :..:..:
"•c:.:,:
"':.:..:.
•• :..:.,
"'.!.:.:
"'=·" =" =
" '="'="·=· -=----~
-- -+
liczba leukocytów oraz odsetek komórek poszczegól- Noworodki 4 lata Dzieci starsze
nych populacji znacznym zmianom w i
po porodzie liczba leukocytów neutrofile bazofile monocyty
we krwi obwodowej wzrasta, limfocyty -------- - eozynofile
maksimum (nawet do 30 tys./~tl) w 8- 12 go-
dzin po porodzie. leukocytów Ryc. 25.7. Zmiany poszczególnych populacji leuko-
w tym czasie neutrofile, które w wyniku reakcji stre- cytów od urodzenia do
sowej spowodowanej porodem mobilizowane ze
szpiku. W tym czasie we krwi tak-
komórki i blasty. Liczba neutrofilów niem". Z wiekiem zmniejsza
u noworodka od sposobu, w jaki dziecko liczba leukocytów. Zmiany liczby leukocytów w za-
na Noworodki urodzone od wieku przedstawiono na rycinie 25.7.
cesarskiego mniej leukocytów urodzone si- Limfocyty Bi T pod mikroskopem jed-
natury. Ponadto fizyczny i intensywny nakowo. Dlatego na podstawie ko-
dziecka zmiany liczby leu- mórek i cytoplazmy nie
kocytów, co jest uwarnnkowane przede wszystkim subpopulacji limfocytów, a morfologia krwi dostar-
przemieszczaniem neutrofilów z cza informacji o liczbie wszystkich subpopu-
troba, szpik) do krwi. W takich sytuacjach lacji limfocytów. sytuacja kliniczna wymaga ze-
liczba neutrofilów nawet o brania informacji,
Neutrofilia po porodzie jest po immunofenotypowanie na
kilku dniach dochodzi do zmniejszenia liczby antygenów charakterystycznych dla
cych leukocytów i uwidacznia typowy dla dzieci nych typów komórek. Zestawienie antygenów naj-
populacji leukocytów z limfocy- wykorzystywanych do immunofenotypowa-
tów. Zjawisko to nazywane jest „pierwszym nia przedstawiono w tabeli 25.3.
waniem". Od 4- 7 doby liczba leukocytów ulega Immunofenotypowanie jest szczególnie przydatne
stabilizacji. Od tego momentu do 4- 6 roku w diagnostyce pierwotnych niedoborów
w morfologii krwi obserwuje limfocy- ze szczególnym chorób, w których
tów. W tym czasie liczba limfocytów male- dochodzi do w popu-
je na granulocytów, do uzyskania typowej lacji limfocytów B i T, np. SCID czy agammaglobu-
dla osób przewagi granulocy- linemii. Informacje na temat fenotypu komórek krwi
tów. To zjawisko nazywane jest „drngim na której populacji komórek
Tabela 25.6. Normy dla subpopulacji limfocytów w od wieku

Subpo ulac ·a limfoc ów Niemowl 2-18 rok >18
liczba limfocytów 2,7- 5,l G/1 2,9- 5, l G/1 1,3- 3,7 G/1
Limfocyty T 58- 67% 62- 69% 67- 76%
co4+ 38- 50% 30-40% 38-46%
CD8+ 18- 25% 25- 32% 31 - 40%
Stosunek CD4+:CD8+ 1,5- 2,9 1,0- 1,6 1,0- 1,5
Komórki NK 8- 17% 8- 15% 10- 19%
Limfocyty B 19- 31 % 12- 22% 11- 16%
25. 6. Wybrane metody badania komórek 483
dotyczy choroba i który profil odpowiedzi immuno- Literatura polecana

logicznej jest Ze na
l. Tighe P.J. , Ryder R.R. , Todd I., Fairclough L.C. ELISA in
charakter tych nie jest to jednak badanie the multiplex era: potentials and pitfalls. Proteomics Clin.
i ostateczna diagnoza wymaga roz- Appl. 2015 ; 9 : 406-422.
patrzenia obrazu klinicznego oraz wy- 2. Spitzer M.H., Nolan G.P. Mass cytometry: single cells,
konania innych (np. oznaczenia prze- many feature s. Cell 2016; 165 : 780- 791.
które opisano w rozdziale 21. 3. Fisher C. Immunohistochemistry in diagnosis of soft tissue
tumours. Histopathology 2011 ; 58: 1001- 1012.
liczby poszczególnych typów komórek
4. Gulati G., Song J. , Florea A.D ., Gong J. Purpose and criteria
sprawia pewne zmienia ona for blood smear scan, blood smear examination, and blood
z wiekiem pacjenta i od zastosowanej metody smear review.Ann. Lab. Med. 2013 ; 33 : 1- 7.
diagnostycznej. liczby
poszczególnych subpopulacji limfocytów w
od wieku przedstawiono w tabeli 25.6.
SKOROWIDZ
Przygotowali: Jakub Marek Jakóbisiak, Witold Lasek, Tomasz
Gwiazdkami oznaczono numery stron, gdzie (zagadnienia) na rycinach lub w tabelach, a numery stron,
na których zawarte informacje danego
INDEKS NAZWISK Noon 352 adaptacja ( na immu-

442, 443
Pasteur 312
Benacerraf 51 ADCC 23 , 138*, 146, 147*, 148, 185,
Porter 22
238- 241 , 355, 458
Coley 191 Portier 349
adenoid 11
Coombs 327,350,424 Prausnitz 336
adenowirusy 59, 154, 291, 293
Coons473
Richet 349 ADEPT (terapia
Dausset 51, 427 prolek) 42
Snell 51
Decastello 412 adiuwant(y) 321, 322*, 461
Steinmann 70
Doherty 58 - Freunda 321 *, 360
Strong 55
Donath 362 adipokiny 16, 169
Thomas 427 ado-trastuzumab 42, 45* , 463*
Edelman22
Tonegawa 30 adresyny 117, 125, 264
Ehrlich 362
agammaglobulinemia 383
Ellion427 Virchow 237
- Brutona 383, 387
Von Pirquet 327
Fleming248 aglutynacja, test aglutynacyjny 23 , 219,
W agner-Jauregg 311 259* , 421* , 422
Gallo 401
aglutynina(y) 411 *, 423- 424
Gell 327 Yalow46
aglutynogen 411 *
Hitchings 427 Zinkernagel 58 AhR, receptory 370
agretop 63
Isaacs 181
AICD komórki) 95, 167, 202-
Jenner 312 203, 29 l, 369
Jeme 204 A AICDA 389
Kohler 38 AID 34, 37, 79, 389
Kustner 336 abatacept 381 * AIDS 400, p. wirus HIV
abcyksymab 44 * - , historia 401
Landsteiner 362, 412
ABO p. grupowy krwinek czerwo- - , terapia 193, 196, 407-408
Lindenmann 181
nych ABO AIM2 182, 230, 232
Little 55
abryna 41 AIRE, AIRE 106, 368, 397*
Matzinger 362 abzymy 23 , 42 AITR, AITRL 192 *
Medawar442 acetylocholina 342*, 347, 364 alarminy 181 , 223, 247, 290
Miecznikow 237 ACTH 281 *, 282 aldesleukina 467
Milstein 38 adalimumab 39, 44* , 196*, 381 * alergen(y) 241 , 332
Montagnier 40 l ADAM33 329* - 332
Murray427 ADAP 87 -, mianownictwo 332
Skorowidz 485
- 334- 335 - MS paciorkowca 376* BAGE 453*
-, 333* - nowotworowe z nowotwo- BAK 65 , 154
- roztoczy kurzu domowego 333 rem, T AA) 453- 454, 457* , 459 bakterie w etiologii chorób autoimmuni-
- 332 - 453 zacyjnych 375- 378
alergia(e) 326, p. - Ro (SSA) 365* - , obrona przed
- , cytokiny w procesach alergicznych - TI-1, TI-2 3 wym 301- 304
343* - Ul RNP365* bakteriocyny 222, 260, 294
-, czynniki 328 - tkankowej 47- 51 BAL T 250, 262 *
- , - genetyczne 328 - - silne p. BALU264*
-,- 330 tkankowej , MHC bariera krew- grasica 9, 442
- , ochronny karmienia 332 - - 62 - 277, 443
- , perspektywy leczenia 352- 355 3 - krew- mózg 282- 284, 443
- , reakcja natychmiastowa antyidiotypowa p. teoria sieci Jernego BAX 65, 154
(anafilaktyczna) 349, 352* antyimmunoglobuliny 203 BAT 336
-,- 351* a2-antyplazmina 170 bazofile (granulocyty
- , rola limfocytów Thl i Th2 330* , 336 al-antytrypsyna 170*, 245* 336- 338, 340-344, 356*
alergiczne zapalenie mózgu i rdzenia (do- AP-1 89, 97 bazyliksymab 44*, 167, 449
p. zapalenie mózgu i rdzenia APECED 397* BCG 317, 318* , 323,461 , 467
alergoid 354 APO-1/F AS p . FAS BCL-2, BCL-2, BCL-XL 36, 37, 108, 158,
ALG 448 APOBEC 34, 184, 290, 403 * 291,467
alirokumab 45 * apoptoza 95 , 96*, 156, 157*, 291 , p. BCR28
429 FAS BCR-ABL454
411 *, 431--432 - tymocytów 103*, 105-106 belatacept 42
altrakincept 354 APRIL 37, 82, 192*, 200, 256, 261 * belimumab 44*, 381 *
a-amanityna 41 arcytumomab 46 bertilimumab 355
Amb a 1 333, 354 arginaza 136, 249, 308*, 310, 458,460 bewacyzumab 44 *, 463 *
aminokwasy 53, 63 , 66 arylosulfataza 345 bezlotoksumab 45*
ampicylina 334* Aspergillus 306,391,398 323 *, 463*
amyloid A 170 aspergilloza 306 - ostra limfoblastyczna 463 *, 467
anafilaksja 217*, p. reakcja astma (atopowa) 44* , 45* , 328* , 330- - promielocytarna, ostra 404, 463*
anafilaktyczna 331 , 349, 355 - limfocytarna 44 *, 421 *, 463 *
anafilatoksyny 212,217, 219*, 342* ataksja teleangiektazja 396 - szpikowa (CML) 454*
anakinra 165, 381 * atenuacja 318 - z limfocytów T 456*
analgezja 280* atezolizumab 45*, 463* gronkowca 83
anemia p. atopia 328 - adaptorowe86, 88,89*, 91*, 121*
anergia (klonalna) 202, 369-370, 442, 443 atopowe zapalenie skóry - BCRFl 173
- limfocytu T 85*, 95 , 96* , 443 171 , 180, 185, 270, 328* - Bence-Jonesa 28
angiopoetyna 27 5 aurystatyna E 41 , 463* - C-reaktywne (CRP) 170, 224
antagonista receptora IL-1 (IL-lRa) 164, autoantygeny 6, 33, 114, 134, 362, 364*, - kationowe eozynofilów 245*, 248, 249,
232, 381* 365*, 371,411 * 347
al-antychymotrypsyna 170* autofagia (autofagocytoza) 67, 68, 232, - Charcota- Leydena 345, 348
antygen(y) 3 306 - M paciorkowca 83
- bardzo (VLA) 88, 88* , 99, 122 autoimmunizacyjne choroby p. choroby - MD-2 230
- CD p. CD ( autoimmunizacyjne - NBSl 385* , 396
- CLA 127, 270 130, 363* , 364* , 365*, - ostrej fazy 168* , 169*, 170, 178
- D 415, 416* 366- 367, 409.420, 421* , 475* - podobne do rezystyny 308
- Duffy 190, 412*, 416 autotolerancja p. tolerancja immunolo- - proapoptotyczne 65
- erytrocytów p. grupowy krwinek giczna na autoantygeny - p53 37, 65, 184, 365*
czerwonych 26, - surfaktantu A i D 213 , 223- 225, 305 *
- 3 27* - szoku cieplnego (termicznego) (HSP)
- 3 - receptora TCR 108*, 109 71 , 137, 301 , 461
- grupowe krwi, p. grupowe krwi- awidyna 470 - WASP384, 385 *,390,391 *
nek czerwonych azatiopryna 379, 444*, 447 - 246*
- H 412* azurocydyna 245* , 248 - - IgE (eBP, galektyna 3) 305
- Hakata 215 - - (MBL) 213-214, 223*,
- HPA-la418 224, 305*
- H-Y 62 B bielactwo 364*, 375*, 454
- karcyno-embrionalny (CEA) 43 , 453 , biofilm bakteryjny 303
454, 455, 475* B7.1, B7 .2 p . CD80, CD86 biotyna 470
- La (SSB) 365* BAFF 37, 44* , 82, 192*, 200, 256,261 *, BiP 35, 144
- Lewis (Lea, Lex) 414*, 423 381* BIKE44
486 I Skorowidz
BiTE 43 , 463* - CD16 (FcyRIII) 43, 48, 138*, 140, 146, 37, 41 , 44*, 45* , 153, 167,
BLC (CXCL13) 78 148, 239,337, 448,464, 478* 190, 208, 323* , 388 , 400, 436, 454,
blinatumomab 43, 45*, 463 * - CD19 2* , 99, 110, 129 462,463*
BLNK 97, 100*, 388 - CD20 2*,43 , 129 - Burkitta 36, 390
szczepionka 318*, 321 * - CD21 78*, 98, 99, 130 - Hodgkina 42
Bombay, grupa krwi 414,424 - CD22 97, 99,130 - grudkowy 36
Bordetella pertussis 248, 302, 476* - CD23 p. FcsRII - nieziarnicze 42
Borrelia burgd01feri476* , 313 - CD25 2* , 85*, 92, 107, 208 - 36
borelioza 476* - CD28 37, 73 , 74, 84*, 87*, 94, 130 - w zespole Wiskotta- Aldricha 390
BPI 245*, 247 - CD30463 cholera, szczepionka 302* , 318*, 319
brentuksymab wedotyna 41, 44*, 463*, - CD32 (FcyRIIB) 97, 99, 130, 205, 204, choroba(y) Addisona 364* , 373*, 397
464 239,269 - autoimmunizacyjne 364*
BTLA 73 - CD32a 404 - - , autoantygeny 365*
brodalumab 45* - CD34 11 l *, 118*, 117*, 120* - - , czynniki 372- 377
- CD36 225* - -, -, genetyczne 372, 373*
- CD38 99 - - , - , hormonalne 374
C - CD40 37, 70, 72, 97, 99, 191,339,388 - - , - , infekcyjne 376
- CD43 86*, 87* - - , leczenie 377- 380, 379*
C, p. - CD44 109* - - , mechanizmy 362- 363
CAD 154 - CD45 86, 392 - - , modele 369*
CagA302 - CD48 141 , 144* - - swoiste 361
Campylobacterjejuni 375* , 376* - CD54 p. ICAM-1 - - 362
Candida (albicans) 270, 386, 304, 306, - CD55 218 - autozapalne 232
391 , 400 - CD56 140 - Castlemana 44 *, 45 *, 170, 463 *
CAR 147,466 - CD58 p. LFA-3 - Chagasa 311,395*
CARD 157, 231,305 - CD59 218 - Crohna 174, 177, 196,
CATCH22390 - CD69 89, 126 196*, 232, 255 , 278, 364*, 366, 372* ,
CBL89 - CD80, CD86 32, 70, 73 , 84*, 87*, 130 375*,381*
CCL (chemokiny) 117*, 186* - CD81 97, 99, 216 - Gravesa- Basedowa 364*, 366, 367* ,
- CCL2 (MCP-1) 71 , 126, 129, 186*, - CD89 p. FcaRl 373* , 375* , 376* , 379
189, 342* - CD94 142 - Hashimoto (zapalenie tarczycy) 364*,
- CCL3 (MIP-la) 71, 129, 139, 186*, - CD95 p. FAS 373*, 375*,379,389
189,236,249,274, 306, 342* - CD130 (gpl30) 168 - hemolityczna noworodków 328*
- CCL5 (RANTES) 71, 186*, 190, 229, - CD134L 99,201 - - , profilaktyka 204
236, 249, 275, 342* - CD153 191 - posurowicza 328* , 358
- CCLl 1 (eotaksyna 1) 129, 186*, 348, - CD154 (CD40L) 37, 70, 72 , 80, 97, 131 - przeszczep przeciwko gospodarzowi
355 - CD200R 382 (GvHD) 196, 417* , 439, 440*
- CCL19 (ELC, MIP-3~) 75, 77, 124, - CD223 (LAG-3) 73 , 94, 382, 460, 465 - przeszczep przeciwko 147,
126, 186*, 190,229 CDC42 91,390 441
- CCL21 (SLC) 71, 75, 77, 126, 186*, CDK4 454* - ziarniniakowa, 185, 306,
189,229 CEA p. antygen karcyno-embrionalny 360, 360*,384,398
- CCL25 (TECK) 127, 186*, 255 , 458 celiakia (choroba trzewna) 364* chymaza 153*, 344* , 345
CCR (receptory dla chemokin) 186*, 187 centroblasty i centrocyty 78, 80, 80* Hassala (grasicze) 8
- CCR5 133*, 190, 401 *, 403 , 405 , 407 certolizumab 44* , 196*, 381 * - Weibela- Palade'a 119
- CCR6 133, 186*, 247,270 ceruloplazmina 170* niedobór p.
- CCR7 70, 77, 78, 125, 127, 186*, 189, cetuksymab 44*, 463* niedobory
190,209,229,269*,284,291 cGAS 232 CIITA231, 304, 395
- CCR9 127, 186*, 255 checkpoint, immune 92, 370 CLA p. antygen CLA
CD, XXIV- XXXV chemeryna 71, 235 CLIP 54, 67, 68*
- CDI 47, 56, 69, 138, 266*, 269, 299, chemokiny 186- 180, 188*, p. CCL, Clostridium , botulinum 302*
300,301,304, 443 CXCL - difficile 45*, 261 , 302* , 331
- CD2 2*, 49, 59, 93*, 131 , 138*, 144, - , klasyfikacja 186 - tertium 416
152,208, 209,448,478* - , receptory 127*, 185*, 187*, p. - tetani 319*
- CD3 2*, 29, 43, 48, 49, 86*, 88, 108, CCR,CXCR Con Ap. konkanawalina A
131, 152* -, w limfocytów 119, 120, Corynebacterium (diphtheriae) 302* 319*
- CD42* , 48* , 70, 86* , 131 , 176*, 403 127* , 187 CpG, sekwencje 31 , 71 , 223 , 229, 230,
- CD5 49, 130 -, w patogenezie chorób 189* 227* , 321* , 326, 354,
- CD8 2* , 48* , 86, 101,131 chemotaksja 21 O, 217*, 236, 244, 267*, CR, receptor(y) dla
- CD10478 396 cza 214*
- CDllc 70 CHIPS 303 - CRI 78, 130, 216- 219, 216*, 358, 367,
- CD1470, 230 Chlamydia 476* 372, 412*,
Skorowidz 487
- CR2 76, 78, 79, 99, 205, 210, 216* , - (LIF) 169 domena 193
217* , 220, 292 - jadu kobry (CVF) 220 domeny (jednostki homolo-
- CR3 125, 216, 216* , 217, 220, 242, - komórek macierzystych (SCF), ligand giczne) 22, 60
269*,305 dla KIT 9, 1755 210- 220
- CR4 122*, 210, 216, 216* , 217* - martwicy nowotworów p. TNF - , aktywacja 213
CREB-RP 57 - neurotrofowy, 169 - ,- - 211- 213
CREG435 - osoczowe - ,- - 213 , 214*
CRH (kortykoliberyna) 280, 281, 281 *, niacza 219* -, funkcja biologiczna 210- 211 , 217,
282 - 4 (PF4) 458 218*
CRISPR/Cas9 395, 480 - rozpad p. DAF - , mechanizmy obronne mikroorgani-
CrmA 154 - reumatoidalny 154, 170, 203, 204, 367, zmów 220
Cryptococcus 154,305, 306 374* - , niedobory 367, 372, 397
CsA p. cyklosporyna - tworzenie kolonii (krwio- - , receptory dla 216, 218
CTLA-4 42, 44*, 71 , 73, 87, 94, 137*, twórcze) p. G-CSF, GM-CSF, M-CSF -, i fragment(y) 211 *, 215* , 251
167, 271 , 276, 370, 381*, 449, 460, - p. TGF-~ -,- Clq, Clr, Cls 210, 211 , 212, 399
463* , 465 , - transkrypcyjne p. NF-AT, NF-KB, AP- - , - C3170*, 211 , 212, 219
cukrzyca typu I 364*, I , RFX i inne skróty - , - C3a 219
373*, 375 * - 344 - , - C3bBb, C4bBb3b213
- , autoantygeny 374* - wzrostu fibroblastów (FGF) 249, 458 - , - C4b2a, C4b2a3b 212,216
CVID 321 , 386, 388 - - (PLGF) 275* - , - C5a 219, 299,303
CXCL (chemokiny) 189* - - naskórka (EGF) 194 - , - C9 215*
- CXCL8 (IL-8) 129, 188*, 342* - - (VEGF) 275 *, DPPJO 329*
- CXCL9 (MIG) 267 460 drozomycyny 226
- CXCLI0 (IPI0) 249 - zahamowania migracji makrofagów DTH 358, 259
- CXCL12 (PBSF, SDF-la) 82, 190 (MIF) 197 dur brzuszny, szczepionka 318*
- CXCL13 (BLC) 74, 78, 126 ziarniste limfocyty p. limfocyty
CXCR (receptory dla chemokin) 187 dyfterotoksyna (toksyna 41 , 302
- CXCR3 133 D dynatuksymab 45* , 463*
- CXCR4 186, 189, 190, 398, 403 dysgenezja siateczki 393
- CXCR5 75 , 126 DAF 216* , 218, 218* , 220, 274, 294, dysmutaza ponadtlenkowa 243
cyklofilina 44 7 312*, 412* , szczepionka 318*
cyklooksygenaza 136, 345 DAG (diacyloglicerol) 89, 90, 343 *
cyklosporyna 444 *, 44 7 daklizumab 44 *, 167
- , mechanizm 44 7 DAMP 223 , 234, 377, 457 E
CYP21B 57 DAPl0, DAP12 144
cytochrom 243 , 333 , 364, 398 daratumumab 45* , 463* Eap 303
cytokiny 159, p. interleukiny, limfo- DART43 , 43* , 464 EBF 112
kiny, monokiny DcR3 191 * EBV p. wirns Epsteina- Barr
- czynniki krwiotwórcze 421-422 DC-SIGN 70, 74*, 226, 276, 292, 404, efalizumab 44*, 381
- jako leki 422* 406* EGF, EGFR 44* , 119*, 194, 458, 463* ,
cytometria 4 77 deaminaza adenozyny (ADAR) 184 474
komórkowa od - cytydyny 34, 289, 290 egzotoksyna A Pseudomonas 41
p. ADCC defensyny 154, 235*, 242, 245* , 247*, eIF-2 183
cytopenie polekowe 357 265 ekulizumab 44 *, 219
adhezyjne 59*, 118*, 127, p. dekarboksylaza kwasu glutaminowego ELANE397
integryny, selektyny (GAD) 364 elafina 265
- MHC p. tkan- dektyna 225, 304, 305 elastaza 245 *, 248
kowej delecja (klonalna) 105, 369, 442 ELI SA 46, 469, 471-4 72
- immunoglobulinopodobne (Ig-podob- Delta-like 1O1 elotuzumab 45* , 463*
ne) 59, 60* , 118, 122, 122*, denileukina diftytoks 41 , 464 ~-endorfina 280
czerniak 167, 170, 185, 196, 454, 461 Dermatophagoides 333, 333* endocytoza 67, 76
TR 4 77 denosumab 44 * endosom(y) 54, 67, 68*, 69, 182, 184,
czynnik(i) p. PAF 271 , Der p 1 333, 352 230, 240*,277, 367
309*, 344*, 345, 346, 382 desmogleina 365* endotoksyna(y) p. lipopolisacharydy
- bakteriobójczy przepusz- determinanta antygenowa p. epitop enfuwirtyd 407
(BPI) 245* , 247 dewiacja immunologiczna 132, 275 Entamoeba 311
- chemotaktyczne 118, 235 , 236, 246, diapedeza 118*, 122, 123*, 127 enterotoksyna gronkowcowa 83 , 302*
267* , 298, 430, 458 dioksygenaza indoloaminy p. IDO Env 401 , 403* , 404
- - dla eozynofilów (ECF-A) 217, 347 doczesna 273 , 274, 275* , 277 eotaksyna(y) 129 186, 235, 348
- - dla neutrofilów (NCF) 346 dojrzewanie powinowactwa 34, 79, 115 eozynofile (granulocyty
- B, D, H, I 213 dolichotest 424 148, 168, 347*
488 I Skorowidz
-, czynniki zabójcze dla mikroorgani- flagellina 132 tkankowej

zmów 242- 249 Flt3L, ligand dla Flt3 9, 70, 178, 422 (MHC) 2, 47, 51-55, 52*
- migracja 128, 188, 217,235 fluoresceiny izotiocyjanian, FITC 477 -, MHC klasy I 52-55, 53*,
- w infekcjach 309,311 *, FMLP235 54*, 55*
347 formylowane peptydy 118, 235 - , - klasyczne i nieklasyczne 55- 56, 69*,
- w procesach alergicznych 346, 34 7 fosfoantygeny 47, 137 142
EPIT 354 fosfatydyloetanolamina 69 -, - na komórkach nowotworowych 454,
epitop (determinanta antygenowa) 3, 21, fosfatydyloglicerol 69 454*
25, 63* , 207,292, 369 fosfatydyloinozytol 89* , 92* , 97 -, - w prezentacji antygenu 64, 64 *
- Gal 450 fosfolipaza A 2 248,252, 333* -, MHC klasy II 52* , 53- 54
ERK 92*, 93* - C (PLC) 89*, 91 *, 97, 97*, 164 -,-, MHC klasy II 67
ERp57 66 fosforylaza nukleozydów purynowych -,-, w prezentacji antygenu 67*,
erytrocyty, antygeny p. grupowe 390 85,85*
krwinek cze1wonych FOXP3 109, 135, 136, 371, 397*, 443 , -, MHC klasy III 58, 156*,
erytropoetyna 173, 249, 422 * 445 , 460 157, 193
Escherichia coli (E. coli) 194, 213, 215, fragment(y) Fab, Fe, Fd, Fv - (HLA) 56- 58
247,331,415 itp. 20*, 21-25, 25 , 40, 42 -, geny 54, 57*
estrogeny 264, 373 , 374 - wydzielniczy (SC) 23, 24*, 257 - myszy (H-2) 54
etanercept42, 196*,355,38 1* fraktalkina (CX3CL1) 186*, 292 GM-CSF 9, 70, 93 , 139*, 267*, 275*,
ewerolimus 447 FRC 13, 124*, 370 341*,421
ewolokumab 45 * fukozylotransferaza 119, 399, 412* , 414 GMP-17 151
fumaran dimetylu 381 * golimumab 44*, 196*, 381 *
FYN p. kinaza FYN a cytokiny 283
F - reumatyczna 364*, 375*
gp41 403*, 402, 407*, 408 *
FAE254 G gplO0 453
fagocytoza 70, 225, 226*, 236, 237, 242- gpl20 402, 403 , 403 *, 407* , 408*
244 GAD (65), antygen 365* GPRA 329*
fagolizosom 23 7* , 243 , 244 GADS 86 granulizyna 151 *, 154
FAS (APO-1 , CD95) 155- 156, 191 *, 291, Gag 401 , 403 * granulocyty 234-236
302, 397* GAGE 453 * - dojrzewanie 234*
FASL(ligand dla FAS) (CD95L) 89, 136, Gal, epitop 450 - p. eozynofile
137, 139, 151 *, 155, 156*, 196 galektyna(y) 136, 235, 305*, 345*, 348, - migracja 127
FcR, receptor(y) dla fragmentu Fe prze- 459* - p. neutrofile
25 , 238- 242 GALT250, 255* - p. bazofile
- FcaRI 241 , 258 gangliozyd(y) GD2, GD3 , GMl , GM2 granzym(y) 145, 149, 151 *, 153-154
- FcERI 72, 205 , 239, 241 , 270, 327, 45* , 364* , 365* , 376 grasica 6- 10, 101
329*,337,342, 356* GAS 183 - , hormony 6
- FcERll241-242,241*,337,339* GATA3 329 - , inwolucj a 6
- FcyRI 48, 72, 204, 238, 239* G-CSF 9,176, 190,422* - migracja tymocytów 108, 109*
- FcyRil72, 97,99,204,205,238,239*, gelonina 41 -, dojrzewania limfocy-
382,420 gen(y), p. onkogeny tów T 102*
- FcyRIII 138*, 239* , 420 - H ABO) 413 grasiczy czynnik humoralny 9
- FcyRIV 239* - (immunoglobulinowe): V, GRB2 86, 91 *, 93* , 99*
- FcRn 25,204,241 *, 277* D, J, C 29-30 GRE, sekwencje 445
FDC 72, 74, 77* , 78,370 - receptorów limfocytów T: V, D, J 47- sutkowy, wydzielanie S-lgA 332
Fel d l 333* 49 grudki limfatyczne 6, 10- 19, 11 *
a-fetoproteina 454 Giardia lamblia 4 73 -, budowa 10, 11 *
FEZF2 l 07, 368 GITR 137*, 192* - nieotorbione 10- 12
FHL p. limfohistiocytoza hemofagocy- glatirameru octan 380 grupy krwi p. grupowe klwinek
tarna glikoforyna 412 * czerwonych
fibronektyna 122*, 170*, 216,302 glikokortykosteroidy 54, 137, 145, 244, 300*, 317, 318*, 330,409
fibrylaryna 365* 246,281,304, 379,432,441,445-446 - , szczepionka 317, 318*, 325
fibrynogen 122*, 170*, 345, 377* globulina (surowica) anty-D 205, 416, grypa, szczepionka 319*, 320,321 *
fikoerytryna, PE 4 77 419* GTPaza(y) 90- 91 , 155 *
fikoliny 215 , 223 - antylimfocytarna (ALG), antytymocy- guzelkumab 179
filgrastym 422 *, 467 tarna (A TG) 448 GvHD p. choroba przeszczep przeciwko
FimH342* glukan 305, 468 gospodarzowi
fingolimod 126, 381*,443 GlyCAM-1 117*, 120* GvL 437, 438, 441
fitohemaglutynina (PHA) 82*, 386 zasadowe (MBP) 248, GvT 437, 441
FK-506 p. takrolimus 342* GWAS372
Skorowidz 489
H hybrydoma 38 - , markery izotypowe, alotypowe, idioty-

hybrydyzacja 60- 61 powe 23- 24
H-2 p. tkankowej hydrofobina 305 immunohistochemia 46, 473
myszy immunokonglutyniny 219
Haemophilus (injluenzae) 386,387,389 immunoprecypitacja 476
- , szczepionka 319,320,325 immunoproteasom 66
haplotyp 56, 57 immunosupresja 323,444
hapten(y) 3, 334 ibrytumomab tiuksetan 41 , 44*, 464* - farmakologiczna 445
haptoglobina 170* ICAM-1 59, 93, 122*, 144, 209*, 269*, - za 448
HSCT 442* 270* - pod ultrafioletu 271
HBDl, HBD2, HBD3 246,263, 267* ICAM-2 59, 122* -, immunosupresyjne 445- 449
HBs, antygen 324 ICAM-3 122, 122*, 276 immunoterapia alergenem (odczulanie)
hCAP18 245* Icaros 102* 352, 353*
HCG 473 iccosomy 77*, 78, 79*, 80, 206 immunoterapia nowotworów p. nowotwo-
HD5 , HD6 246, 265* ICE (kaspaza 1) 156, 163, 232 ry, immunoterapia
Helicobacter pylori 139, 251, 302, 375, ICOS 74, 77, 93 immunotoksyny 41 , 463
476* idarucyzumab 45* inaktywatory anafilatoksyn 219*
helikazy 182, 233 idiopatyczna hemochromatoza 373* inflamasom(y) 164, 177, 232, 233*, 289,
hemaglutynina(y) 143*, 227* idiotop(y) 203 290,294, 305*,307, 360
hemochromatoza (idiopatyczna) 56*, idiotyp(y) 203 infliksymab 39, 44*, 196*, 381 *
373*,417* IDO 71, 136, 260,275,276,348, 458, 460 inhibitor Cl 213 ,2 19
hemoglobinuria (nocna napadowa) 218, IFITM 184 insulina 364*, 469
362, 363*,417, 421* , 478 * IFN p. interferony integraza 403*, 404, 407
hemoliza 416, 417 * lgA, lgD, lgG, lgE, lgM p. immunoglo- integryny 121 , 122*, 128
hemozoina 227*, 307 buliny interferon(y) 181- 187
heparyna 340,344, 344*, 345 Iga, lg~ (CD79) 28, 97*, 112, 114 interleukina(y) 163- 180
HER-2/neu 43, 463 *, 475* ignorancja (immunologiczna) 202, 442, IPl0 (CXCLl0) 158*, 185,249,458
Herpes p. wirus(y) Herpes 443 IP3 p. trisfosforan inozytolu
HEY p. z wysokim iksekizumab 45 *, 307 IPEX 136, 384,397
HFE 56* ILC, p. limfocyty ILC ipilimumab 44 *, 463
hipoteza higieny 330, 375 IL p. interleukiny IRF-1, IRF-2 182
histamina 119*, 201, 327*, 344,345 imcyromab 46 ISAC 336
histaminaza 245 * imikwimod 167, 461 ISCOM 321
histatyny 251 immunocytokiny 42, 44*, 465 1SO15 184
HIV p. wirus HIV immunofagocytoza 25,215,237, 299* ISGF-3 183
HLA 54*, 55 , 434, p. immunofenotypowanie 386, 481 ISRE 183
tkankowej immunofilina(y) 447 ITAM, sekwencje 88- 89, 97, 142, 238,
- , antygen(y) HLA-Al 56- 58 3,413 337,342
- , - HLA-A3 142, 143* immunoglobulina(y) 21-24, p. prze- ITIM, sekwencje 73, 94, 99,141,344
-, - HLA-Al 1 58 IVIG 204436, 449
- , - HLA-B8 57 - , budowa 21 *, 22*, 23* izolowana perfuzja 467
- , - HLA-B27 57, 61 , 373*, 376*, 478* - anty-D p. globulina anty-D
- , - HLA-B53 57 - IgA 24-26, 26*, 82
- , - HLA-C 142, 143*, 274,276, 453 * - - , izolowany niedobór 386 J
- , - HLA-DM 54, 56, 67, 68 - - , rola w obronie 258,
- , - HLA-DO 55* , 56, 67, 68 259*, 261* jad kobry 219
- , - HLA-DQ8 56, 61,434 - - wydzielnicze p. S-lgA Jagged 101
- , - HLA-DR2 56, 269*, 329*, 434, 4 78* - lgD 24 JAK p. kinaza(y) JAK
- , - HLA-E, -F 55*, 56* , 142, 143*, 275 - IgE 24 peptyd przeciwmikrobowy 245
- , - HLA-G 56, 142, 143*, 274,275 - - w alergii 336
- , - , identyfikacja 59- 61, 432 - - , receptory dla fragmentu Fe 336
- , - , uczulenie w przeszczepianiu - - , regulacja wytwarzania 337 K
dów 434 - - w 308
-, z chorobami 58*, 372 - lgG 24-25, 280 kacheksja 169*, 196
HMGBl 223, 377* - - a aktywacja 212 kachektyna p. TNF
HNP-1 , -2, -3 , -4 246 - - , receptory dla fragmentu Fe 72, 239 kadheryna(y) 122* 123, 258, 268
hormon(y) grasicy p. grasica - IgM 25, 76 kalcyneuryna 433 , 439, 444, 447
HRF (czynnik 344 - - , forma pentameryczna 22, 26* kalcytriol 271
HSP p. szoku cieplnego - -, w niedoborach kaletka Fabrycjusza 6, 10
HTLV-1 401 *, 456* immunologicznych 386 kalicheamycyna 41
HVEM 192* - , klasy 24- 26, 24 * kalikreina 217, 235
490 I Skorowidz
kalmodulina 89 kolektyny 213 , 223- 224, 263 - zaporowe (barrier ce lis) 19

kalneksyna 54, 66 kolicyny 222* , 260 - 24, 211 , 216, 217* , 222*, 224,
kalprotektyna 248, 267* komórka(i) CHO 38 234
kalretikulina 54, 66, 153,213, 225* , 237, - dendrytyczne 70-72 - - , czynniki zabójcze dla mikroorgani-
364* - - , CDl c+ 269 zmów 244
kanakinumab 44 * - - ,CD14+269 - -, mechanizm zabijania drobnoustro-
kancerogeneza 452* - - , CD 103+ 260 jów 242
karboksypeptydaza(y) 219*, 340, 345 - - , CD 141 + 269 - -, zaburzenia 396
kardiotropina 169 - - grudek limfatycznych 74- 78, 76* , kompleks (MAC) 210* ,
kaspaza(y) 156, 157* 77* , 78* 215, 215*
katalaza 243, 244, 303 , 398 - - mieloidalne 70 kompleksy immunologiczne 26, 27*, 76,
katar sienny 328* - - plazmacytoidalne (limfoidalne) 70, 77*,216- 219,239,349
katumaksomab 43* 108, 110*, 294 - - , rola w chorobach autoimmunizacyj-
katelicydyna(y) (katelina) 242, 245, 248, - - 71 *, 72, 77*, 123 nych 365* , 367, 373 , 377- 378
251 , 263 , 268, 297, 306, 340 - - 71 *, 72 - -, - w typu III 327,
P-katenina 454 * - - DETC 271 328* , 357- 358
katepsyna(y) 106, 151 , 154, 245* , 248, - grasicza 8, 105, 106* komponent (fragment) wydzielniczy (SC)
340,399 - krwiotwórcze p. komórki macierzyste 257
katumaksomab 43*, 44*, 464 krwi otworzenia kondycjonowanie (biorcy szpiku) 438
keliksymab 355 - Kupffera 177, 216*, 235, 258, 262, konflikt serologiczny 26, 357,418
keratynocyty 177, 265 , 266,267,36 1 356* -, zapobieganie 419
- , wytwarzanie cytokin 177, 180, 181, - LAK 146, 194 konglutynina(y) 213
193, 228, 229, 258, 267, 361 - Langerhansa 71* , 73 , 216, 235 , 266, konkanawalina A (Con A) 82, 342*
Peyera 10, 116*, 223, 253, 254*, 266* , 268 konwertaza C3, CS, C3 /CS 211 *, 212, 213
264,297, 439 - M 254,297, 297*, 303 kortykoliberyna 197,280, 281 *
KILLER 191 * - macierzyste (stem) 102*, 234*, 422, kostymulacja limfocytu T 92-94, 95*
kinaza(y) 8 480 Krestin 468
- AKT97 - mieloidalne supresorowe 135, 136,3 10 krew 441
- ATM396 - - krwiotworzenia, przeszczepianie kriopiryna 44, 232, 294, 305, 307
- C (PKC) 86, 90*, 92* , 343 422, 435, 480 ktwinki p. limfocyty, granulocyty
- R 183 ,290 - nieswoiste limfoidalne 1, 130, 139, kryptydyny 246, 252
- BLK97 252,270,308 krystalina 365*
- BTK97*, 191 ,342,387,39 1 - NK 136,139 Charcota- Leydena 345 , 348
- CSK88 - - , cechy fenotypowe 139, 140 krztusiec, szczepionka 318, 321
- EMT 342 - - maciczne (doczesnowe, uNK) 140, kwadroma 43
- FER342 274, 275* kwas(y) acetylosalicylowy 331
- FYN 88, 97, 99 - - , mechanizm 145 - arachidonowy 164, 217* , 343* , 345-
- IKK 232, 233 - - , receptory 141- 144 346, 345*
- ITK 88 - - , regulacj a 141- 144, 143*, - lizofosfatydylowy 340
- JAK 163, 183 144* - mykofenolowy 444 *, 44 7
- LCK 86, 88*, 93* - - , - w obronie przeciw mikroorgani- - retinolowy 255,260, 261 *
- LYN 97*, 99, 342 zmom 145 - tejchojowy 223, 225 , 227*
- MAP 91 , 342 - -, - - przeciwnowotworowej 145, 457 - co-3 331
- mTOR447 - -, subpopulacje 140 - urokainowy (UCA) 271
- p38 93, 238* - olbrzymie 358
- p56LCK 393 - (grasicze) 8, 105
- PI-3K 92, 97, 99, 163 - Panetha 231, 246*, 247*, 252 L
- RAF90* - plazmatyczne (plazmocyty) 1, 3, 4, 10,
- SAPK93* 14, 78- 79, 81 *, 81- 82, 127, 130, 252, Lactobacillus acidophilus 264
- SRC-podobne 88, 89* , 97 256 - casei 261
- SYK 88, 96, 97* , 239* , 340 - antygen 1, 47, 70 - rhamnosus GG 261
- TEK 88, 159, 385 - regulatorowe p. limfocyty T regulatorowe LADl , LAD2, LAD3 399
- tyrozynowe, struktura 88* - TIL p. limfocytyTIL LAG-3 , p. CD223
- ZAP-70 86*, 88-89, 141 *, 382*, 390 - tuczne 228, 228*, 252, 266*, 336, 33 7*, LAIR 141
KIR 141 , 142* 339* langeryna 70, 226*, 269*
KIT, receptor 104 - - , typy u 340 LAT 86, 89, 91 *
KITL 340 - -, - u g1yzoni 340 lateks 350*
klasteryna 219* - veto 139 LBP230
Klebsiella (pneumoniae) 375, 376 - welonowate 71 *, 72 LCK p. kinaza LCK
468 - wspólne progenitorowe limfopoezy LDL69
kolagen 122*, 235 , 365* , 380 (CLP) 101 lebrikizumab 355
Skorowidz 491
Legionella (pneumophila) 220, 230, 300* - pro-B 112 -, na makrofagi 192

Leishmania 220, 31 O, 311 , 312 - 261 * Listeria monocy togenes 300* , 302, 303
leiszmanioza 31 O - T 130-136 LISS424
lektynofagocytoza 214 - - , aktywacja 74*, 84-85, 84*, 89* listeriolizyna 302
lektyna p. - - autoreaktywne 362, 370 lizofosfolipaza 245 *
ce - - CD4+64, 131-134, 296 * lizozym (muramidaza) 222* , 245 *, 248,
lenograstym 467 - - CD8+64, 131 , 136-137, 293* 262
lentinan 468 - - CD8aa 258, 262, 301 LL-37 248, 251 , 340
leukocyty p. limfocyty, granulocyty - - cytotoksyczne (CTL, Tc) 136, 149, LM02 394
- etapy przechodzenia poza naczynie 201 LMP-2, -7 66
117* - - - , mechanizmy LT-a i LT-~ p. limfotoksyny
- 428 *, 429 149- 158, 151 * LTR, sekwencje 402
- przez - - - , efekt cytotoksyczny 148 LPS p. lipopolisacharyd(y)
128* - - - , subpopulacje 134 LYST399
leukoencefalopatia wieloogniskowa 45 - -, powierzchniowe 131
leukotrien(y) 342, 343*, 345 - - , ekspresja genów w aktywowanym
- LTB4 228, 235 limfocycie 94 *
- LTC4 229* , 346 - - , dojrzewanie 8, 101-107, 102*
- LTD4 346 - - dziewiczy(e) 208* yc (receptora dla IL-2 i innych cy-
lewamizol 468 - - , interakcja z limfocytem B 95*, 199* tokin) 178, 392
Lewis p. antygen Lewis - - niekonwencjonalne 137, 209, 299 - ~ CD3 49, 88
LFA-1 93 , 122*, 138*, 144, 150 - - 117*, 125, 207*, 208, 270, - In (niezmienny) 54
LFA-3 144 284, 292 - J 23
LGP-5 182 - - pomocnicze (Th) 72, 131-134, 133* - pseudo-L 112
LIF 9, 169, 249, 274 - - - , grudkowe Tfh 72, 75 , 77, 78, 80, 272
ligelizumab 355 134, 178 ~szczyca 173, 174, 196, 364*,366,375 *
LILR 141 - - - Th0 134, 336 plackowate 364 *, 397*
ligandy peptydowe, zmienione (APL) 48, - - - Thl 132, 134, 165, 201 , 336
95 , 377, 380 - - - Th2 132, 134, 306* , 336
LIGHT 191 *, 192* - - - Th9134, 270 M
limfangiogeneza 125 - - - Th17133, 134, 270, 364*
limfocyt(y) 1- 3, 136* - - - Th22 134, 270 MAC-1 p. CR3
- autoreaktywne 81 , 361 , 371 - - , receptor TCR p. receptor(y) limfocy- MAdCAM-1 120*, 122*, 127, 255
- B 72, 199* tów T antygen magaininy 245
- - , aktywacja 75-77, 78* , 83*, 95-98, - - regulatorowe (Treg) (supresorowe) MAGE453 *
98*, 337* 109, 134-136, 271 , 276 MAIT 47, 67, 138, 299
- - CDs+ 443 - - - iTr35 181 makrofag(i) 201 , 234-236, 252
- - , dojrzewanie 10, 111-114, 167 - - - naturalne (CD4+CD25+FOXP3+) - z barwliwymi 9
- - , interakcja z limfocytem T 75-76, l 09, 13 5, 171 - , subpopulacje Ml i M2 458
75*, 77, 79* , 95*,199 - - - , powstawanie 11 O* - , rola w przeciwnowotworo-
- -, 113 * - - - , rola w alergiach 331,336 wej 249, 458
- - 78, 80*, 81 , 116*, 206*, 207 - - - , - w zjawiskach autoimmuniza- -, w prezentacji antygenu 73 , 122*
- - , prezentacja antygenu 68, 72 , 75* cyjnych 135, 371 makroglobulinemia Waldenstroma 28
- - strefy 130 - - , subpopulacje 130- 136 malaria 307*
- - , subpopulacje 130 - - Ta~ 136 MALT p. tkanka limfatyczna
- B l 22, 130, 299 - - Ty8 47, 69, 102*, 110-111 , 137,138, z
- B2 130 302 (trombocytopenia) 173,
- Breg 131,372 - TIL 466 375*
- CTL p. limfocyty T cytotoksyczne - Trl 135 MAPK, MAPKK, MAPKKK (kinazy) 89,
-, powierzchniowe 137* limfohistiocytoza hemofagocytarna (FHL) 91*
- ziarniste 139, 146 (p. ko- 155, 155* marawirok 190
mórki NK) limfokiny 159 MARCO, receptor 225 *
- dziewicze 84, 116, 125 limfopoetyna p. IL-7 MART-I 364* , 453
-, w organizmie 8- 9, 115-116 limfotaktyna (XCLl , XCL2) 186* MASP-1 , MASP-2, MASP-3 214
- GEM 300 limfotoksyna(y) (L T) 191 , 192 MBP (major basie protein) p.
- ILC, ILCl , ILC2, ILC3 5, 139, 139*, - LT-a 132*, 191 *, 192 ko zasadowe
166, 171 , 179, 252, 270, 307, 308, 336, - LT-~ 191 *, 192 MBP (myelin basie protein), antygen 365*
379, lipidA321 MCP kofaktor
- MAIT 47, 67, 138, 299 5-lipooksygenaza 346 (CD46) 216*, 218
- NKT 69, 135, 136-138 lipopolisacharyd(y) (endotoksyna, LPS) MCP-1 (chemokina CCL2) 186*
- pre-B 112 3, 82, 164, 213 , 229*, 246, 330* M-CSF 9, 181
492 I Skorowidz
MDA5 182 Mycobacterium (tuberculosis) 13 7, 154, - - , - -, terapia 393

MECLl 66 248, 300*, 302, 317, 332, 399, 400 - -, - -, z genów RAGI , RAG2
MEK-1 , MEK-2 93* mykofenolan mofety lu 44 7 392*, 393
melanoma p. czerniak myszy BALB 481 * - -,- -, z chromosomem X
melatonina 281 * - nagie 480, 481 * (mutacja yc) 391
mepolizumab 45 *, 355 - NOD 481* - adhezyjnych 399
6-merkaptopuryna 447 - NRG 481 * -, metody diagnostyczne 386
metacholina 342* - NSG 480, 481 * - IgA 388
metioninaza 153 -, szczepy wsobne 55 - pierwotne 383
MHC p. tkanko- - pospolity zmienny (CVID) 386, 388
wej - 399
Miastenia 364*, N - wtórne (nabyte) 400
367*, 366 -, nabytego niedoboru
MICA, MICB 56, 138, 142, 274, 432 naczynia limfatyczne 19 p.AIDS
Micropolysporafaeni 358 a alergia 327 - z zaburzeniami komórek
mieloperoksydaza 245 , 248* -, definicja 327 nych 396
mieszana hodowla limfocytów (MLC) 60 - typu I 328 (anemia) 435
Kaposiego 57, 196, 292, 400, 456* - typu II 355 - aplastyczna 185, 422* , 437*
MIF 197 - typu III 357 - autoimmunohemolityczna 357, 388,
MIG (CXCL9) 185 - typu IV (typu 358 411,420
11, 12*, 117*, 262 nadzór immunologiczny 145 - 364*, 375*
mikobakterie 69, 227* , p. Mycobac- nagminne (poliomy- na odporno-
terium elitis) 313, 322 400* , 408
mikoplazma (Mycoplasma) 388 - , szczepionka Sabina 318, 318* immunologiczne 277
mikrobiota 260 - , - Salka318* nieswoiste zapalenie jelit 364 *
mikrobiom 260 NALT250, 262- 264 57
mikroflora przewodu pokarmowego 262- limfatyczne 6* niwolumab 45*, 463*
263 - centralne 6, 116* NK, komórki p. komórki NK
mikroglej 285 - obwodowe 6 NKG2 137, 139, 142, 143*, 144, 274, 295
P2-mikroglobulina 52, 245* natalizumab 44*, 45 , 255, 284, 381 * NKp30, NKp44, NKp46 141 , 143*
mikroskupiska TCR 52- 54, N-CAM 59, 140 NKR-Pl 142, 143*
86, 87* necytumumab 45* , 463* NKLAM 151*
mimikra molekularna drobnoustrojów 376, Neisseria (gonorrhoeae, meningitidis) NLR 182, 230, 233*
376* 215, 227*, 258, 318*, 319, 319*, 320, NLRA 231
MINCLE305 399 NLRB 231
40 - meningitidis, szczepionka 319* NLRC 231
MIP-la (CCL3) 186* Nef 401 , 403* NLRPl , NLRP3 231 , 232 , 294 , 305 ,
mitogen(y) 82 , 82* neopteryna 249 307
- (PWM) 82, 82* NET 242, 305*, 460 NO (tlenek azotu) 228, 244, 310*, 311 *
MLC59 neuraminidaza 319 * Nocardia 398
mocznica 409 neurotensyna 342* NOD (myszy) 481 *
modecyna 41 neurotoksyna eozynofilowa 248, 249 NOD (receptory) 230
modele w badaniach nauko- neurotrofina 169 noradrenalina 280
wych 479 neutrofile (granulocyty Notch 57, 101 , 102*, 112
- SCID480 172, 189*, 235- 237 nowotwory 28, p. rak(i)
molgramostym 467 - , mechanizm zabijania drobnoustrojów - , antygeny (markery) nowotworowe-
monocyt(y) 1, 126*, 127, 159,209, 234*, 242- 249 (TAA) 451
235 -, ziaren (zabójcze) 245* - o etiologii wirusowej 455, 456*
monokiny 159 -, zaburzenia funkcji 396 -, ekspresja MHC na komór-
morfina 334 *, 335 neutropenia, wrodzona 397 kach nowotworowych 455
MRI 47, 56, 67, 138, 299 - cykliczna 397 -, immunoterapia 460
MREll 396 newirapina 407* - , - adoptywna 460, 465
mTOR p. kinaza mTOR NF-AT 89, 90, 91 *, 97 - , - bierna 460
MUC-1 43,454 NF-KB 35, 90, 92* , 97, 193, 194*, 227, -,- - monoklonalnymi
mucyna(y) 119,251 , 263 230* , 233,304 461* , 462
mukowiscydoza 263 , 391 NGS 60 -, - cytokinami 167, 174, 178, 185, 467
MUM-1454* nicienie 307, 309*, 331 -, - czynna 460
muramidaza p. lizozym niedobór( ory) 383 - , - genowa 461 *, 467
muromonab 44 * - -, (SCID) 384, 390- 393 - , - ,,szczepionkami" przeciwnowotwo-
M(, gen 184, 182 - - , - - , spowodowany niedoborem de- rowymi 72, 460
Mycobacterium leprae 300* aminazy adenozyny (ADA) 392*, 393 Nrampl 248
Skorowidz 493
nukleotydy P 32, 32* podwzgórzowo-przysadkowo-nadner- plazmafereza 435 , 436

nuocyty 139, p. ILC2 czowa 279, 284 plazmina 217, 219
NY-ESO-1 453* , 454, 466 w grudkach 77, 78, plazminogen 165
79 plazmocyty p. komórki plazmatyczne
owsiki 331, 348 PLGF 275, 275*
o OX40 (CD134) 73 , 191 * plejotropia (cytokin) 159, 160*
pleryksafor 190,398
obiltoksaksymab 45 * PLVAP 124
obinatuzumab 45* , 463* p farmera" 358
naczynioruchowy Quinckego 399 hodowcy 358
- potransfuzyjny 417 PAF 153, 228*, 235,345 PNAd 264
odczulanie p. immunoterapia alergenem paliwizumab 44 * Pneumocystis 390
odczyn(y) p. reakcja(e) immunologiczna 206, 207* pochewka Schweiggera- Seidla 17
- heterologiczna 207,292, 432 PAMP 82, 181 , 222, 227*, 230, 301, 304, pokrzywka 328*
- nabyta (swoista) 3-4 376 Pol 401 , 402*
- naturalna 316 panitumumab 44* poliendokrynopatia (autoimmunizacyjna)
- sztuczna 314 PAP (metoda) 473 , 474* 107, 136
- wrodzona (nieswoista) 3 paracetamol 331 poliomyelitis p. nagminne dzie-
immunologiczna 3, 236 para top 21
- , etapy 5 paskolizumab 354 POMC280
- na bakteryjne 294- 304 organizmu na zaka- posocznica 283
- - grzybicze 304- 307 307* zeta 423
- - 307- 312 -, ucieczka przed mechanizmami obron- powinowactwo 26, 27*, 79
- - wirusowe 288- 294 nymi 310* PRA436
- nieswoista 3-4, 222*, 221 patobionty 260 p. Mycobacterium tuber-
- pierwotna 5, 5* PAX5 112 culosis
- , regulacja 202- 206 PBSF (CXCL12, SDF-la) 9 precypitacja 26
- swoista 3- 4, 222* PCR (reakcja) 59,434 PRM ( wzorce)
- typu 1 5 PD-1 45*, 71, 73, 94, 274, 370,382, 460, 223- 227
- typu 2 5 463* , 465 prezentacja antygenu 58, 63-69, 68*, 69*,
- typu humoralnego 4, 78*, 132,199,200 PD-Ll 45 *, 274, 370, 463 *, 465 201*
- - komórkowego 4- 5, 132, 201 PDGF 145, 194,249 - (w odpowiedzi na prze-
- wtórna 4, 5, 5* PECAM-1 123 szczep) 429
odra 205,207,218 pembrolizumab 45 *, 463* -, 74*
-, szczepionka 313, 318* pemhaksyna 365* - 66, 106, 107*
odrzucanie przeszczepu p. przeszczepy, penicylina 222, 334, 350* - (w odpowiedzi na prze-
odrzucanie pentraksyny 223 , 245* szczep) 429
odwrotna transkryptaza 403 *, 404 peptydoglikan 215,222, 227* -, wirusowych 295
ofatumumab 44 * perforyna 137, 145, 152 - z MHC klasy I 55,
OIT 354 peroksydaza eozynofilowa 244,347 64-67, 64*
OKT3, 444, 448 - glutationowa 244 - - - MHC klasy II 55, 67-68
oksydaza NADPH 243 , 398 pertuzumab 45* , 463* - - CD 1 56* , 69
olaratumab 45*, 463* PET, metoda 41 probiotyki 292
omalizumab 44*, 355 365*, 373 *, 375* proenkefalina 280
Onchocerca volvulus 311, 312 * PF-4 (CXCL4) 186* progesteron 274,331,374
OncoVAX461 PHA p. fitohemaglutynina prokainamid 379
onkogen(y), protoonkogen(y) ABL 454 phage display (metoda) 39 promieniowanie ultrafioletowe (UV) 271,
- BCL-2 36, 443 PHFJJ 329* 410
- FOS 446* PI-3K p. kinaza Pl-3K properdyna 210* , 211 *, 213 , 213* , 219* ,
- J UN 446* PI-9 (serpina) 154 223
- MYC36 Waldeyera 250,262 prostaglandyna(y) (PG) 343 *, 344
- RAS 454, p. RAS pierwotna immunolo- - PGD 2 229*, 345
onkostatyna M (OSM) 169, 180, 249 giczna 365*, 366, 375* - PGE 2 136, 145, 344
oprelwekina 173, 422* , 467 pierwotna 365* protamina 424
opsoniny 223, 224*, 237,338 plgR 59, 241 *, 242, 254*, 257 proteasom(y) 64, 65*, 66*
opsonizacja210*, 217* , 222*, 237, 299,366 piryna 232 proteinaza-3 180, 245*, 306
ospa prawdziwa 312, 313* plamki krypt jelitowych 259 protektyna 218
-, szczepionka 313*, 318* - mleczne 11 , 11 * proteoglikany 121 , 345
- wietrzna, szczepionka 31 * plantibodies 39 protoonkogeny p. onkogeny
osteopontyna 235 Plasmodium (vivax) 307, 307*, 412* próba 422- 424, 435, 436
ostra faza (reakcji zapalnej) 298 plazmoblasty 76*, 77, 131 - tuberkulinowa 359, 386,481
494 I Skorowidz
PRR (receptory) 164, 223 , 225, 226- 232, -, rodzaje 427 - anafilaktyczna (natychmiastowa) 349,
304, 311* -, -, alogeniczny 427 351*
1- 3, 20-23, p. im- -, -, autogeniczny (autologiczny) 427 - Arthusa 328*, 358
munoglobuliny - , - , izogeniczny (syngeniczny) 427 - GvHD p. choroba przeszczep przeciw-
- anty-ABO 411 * - , - , ksenogeniczny 427, 449 ko gospodarzowi
- anty-CD25 44 *, 449 - serca 427, 434 - Jonesa-Mote' a 28, 360
- anty-D (anty-Rh) 205 , 205*, 416, 419 - szpiku 436 - p.
- antyfosfolipidowe 377* - 434 - ostrej fazy 168, 170, 223 *
- anty-Gal 450 przetoczenia krwi, potransfu- - potransfuzyjne (poprzetoczeniowe)
- anty-HLA 416, 434- 436 zyjne 418 335, 357, 416, 417*
- anty-HPA-la418 - , -, patogeneza 417* - odpowiedzi na alergen (LPR)
- antyidiotypowe 203 przewód piersiowy 7* 350
- asymetryczne 26 PSA453 - Prausnitza- Kustnera 336
-, 26, 27* Pseudomonas (aeruginosa) 41 , 387, 464 - przeszczep przeciwko (GVL)
- 352 PSGL-1 120*, 127 436- 437, 441
- cytofilne 4 psoriazyna 267* - - przeciwko nowotworowi 436- 437
- chimeryczne 38, 45 PU.I 36 reaktywne formy tlenu 119*, 136, 244,
- i „zimne" 411 *, 420 PWM (mitogen 82* 249, 301,310*, 311*,398, 451
-, funkcje 24 335 receptor(y) ~2-adrenergiczny 280, 329*
-, geny 30, 31 *, 36 pyroptoza 232, 249 - dla chemokin p. CCR, CXCR
- humanizowane 39, 381 *, 463* - dla cytokin 161, 162*
- katalityczne 42, 44 - dla form polimerycznych p.
-, klasy p. immunoglobuliny Q pigR
- kompletne 411 * - dla fragmentu Fe p. FcR
-, leczenie chorób nowotworowych 461- quilizumab 355 - dla histaminy (Hl , H2, H3, H4) 344,
464 352
- monoklonalne 38-40 - lektynowe 72, 125, 226, 141 , 142,
- - , mianownictwo 39 R 226*,258,292, 304
- -, pochodne 40- 45, 44* - limfocytów B (immunoglobulinowe,
- - o podwójnej (bispecyfi RAC-I , RAC-2 91 *, 97, 243 BCR) 3, 22, 28, 29* , 113*,
czne) 43-44, 43 * racemaza prolinowa 311 - - , budowa 29*, 113*
- - , wytwarzanie 38, 38* RAF-I 91 *, 238* - - , redagowanie 33, 33*, 35, 35*, 81,
- -, zastosowanie 44-45, 44*, 380*, 468 RAGI, RAG2, RAGI, RAG2 31, 33, 37, 114, 202, 300
- ,,naturalne" 411 * 81, 103,112,176, 384,385 , 387 - - , szlaki przekazywania 96,
- niekompletne 411 * RAGE 57, 225* 97*
- nieregularne 411 * rak(i) 451 , p. nowotwory - limfocytów T antygen (TCR)
- 409* - jajnika 453*, 453 47-49, 48* , 86, 86* , 103*
- , powstawanie 29, 29* , 35- 36 - jamy 456* - - , geny 30* , 109*
- , -, dojrzewanie powinowactwa 34, 79- - jelita grubego, 453*, 454, - - , TCRa~, TCRy8 131, 137
81, 80* 458,461,463 - -, 50
- , -, mutacje somatyczne 33-35, 34*, 78, - nerki 167, 185, 2 11 *,365*,453*,454*, - - , redagowanie 50, 50*
79 456, 461,463 , 467 - -, szlaki przekazywania 87* ,
-, -, kombinacyjna 30-32, 30* - (moczowego) 453*, 463* , 88-91 , 90* , 91*
- , -, - na 32-33 467 - naturalnej 141
- przeciwplemnikowe 277 - 453*, 453*, 454*, 463* - NOD-podobne 230-232, 305
-, (zmiana) klas 36-37, 36* - podstawnokomórkowy 468 - NKG2A, B, C, D, E, F 137, 142, 274,
- , receptory dla fragmentu Fe p. FcR - sutka 454 294
- regularne 411 * - szyjki macicy 320, 455 - wzorce p. PRR
-, 26 - trzustki 453*, 454, 454* - Toli-podobne p. TLR
MHC klasy II 67 - 454, 456* - zasiedlania 117, 255 , 360
przeszczep(y) 426-427 - 455*, 463* - zmiatacze 69, 223* , 69, 225, 225*, 298
- , dobór w zakresie dawca- biorca 434- raksybakumab 45* recyrkulacja (limfocytów) 152
435 ramucyrumab 45*, 463* redundancja (cytokin) 159, 160*
- komórek krwiotwórczych 388, 436 ranibizumab 44 * REGIIIA 252
-, miejsca uprzywilejowane 443 RANK, RANKL 191 * region(y) dopasowanie
- nerki 433 RANTES (CCL5) 71 , 186* (CDR) 21 *, 22 , 22*, 32, 48
-, odrzucanie 430 Ras 91 *, 93*, 96, 97* , p. onkogeny, - hiperzmienne 21 *, 22
- , - nadostre 430 protoonkogeny - N 32, 35 , 49* , 50
- , - ostre428*,430,431* rapamycyna 444*, 447 - S 37, 37*
- , - - przyspieszone 430 reaginy 336 - zawiasowy 21, 24 *
-, - 430, 432 reakcja( e) anafilaktoidalna 349* - 21 *, 22*
Skorowidz 495
rekombinacja genów VDJ30* , 31- 33 selekcja superantygen(y) 82-83, 82*, 206, 302,
rekonektyna 219* - limfocytów B 113 302*, 342*, 378
RELM 308, 308*, 310 - -, negatywna 113- 114 suplatast tosilate 355
RELT 192* - - , pozytywna 113- 114 supresja, aktywna 202, 371
reslizumab 45*, 349 - tymocytów 6, l 08 71 , 290, 362,
restrykcja MHC 105, 138* - - , 103-104, 105*, 108 377,430
reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) - - , negatywna 50, 104, 105 *, 106, 108*, SYK p. kinaza SYK
130, 153, 163, 168, 365*, 373*, 375* 109*, 368 synapsa immunologiczna 86, 88*
-, leczenie 195, 196* - -, pozytywna 104-105, 105*, 106, - lityczna 150
-, z antygenami HLA 58* 108*, 109* syncytiotrofoblast 240, 273, 273 *, 27 4,
Rev 401 , 402* , 403* selektyny 118-119, 118*, 119*, 125, 127- 277
RFX 304, 395* 129, 209, 209*, 270*, 273,399 syncytyna 273
RGD, sekwencja 216 - , ligandy 120* syntetaza oligoizoadenylowa 183, 184 *
RHO 91, 93*, 302 semaforyna 412 * - tlenku azotu (NOS) 185,244,311 , 443
RIG-I 182 serglicyna 152 szczepionka(i) 317*
RNaza L 183, 290 serotonina 176, 344 - 321
rodaminy tetrametyloizotiocyjanian, serpiny 154, 294 - 319, 320*
TRITC 477 serprocydyny 248 - nieswoiste 326
,,rozprzestrzenianie epitopów 363, Serratia marcescens 191, 398 - poliwalentne 313, 324, 325
378 Shigella 253,297, 302*, 303,324 - przeciwwskazania stosowania 323*
roztocze kurzu domowego 333, 333* SHP-1 92* , 94, 99, 100* - RTS , S324
szczepionka 315, 318*, 325 siarczan chondroityny 152, 154, 344 *, - Sabina318, 318*
RPI, kinaza 57 345 - Salka318*
ryboflawina 47, 138, 299 SigA 23 , 251 , 253 , 256, 257, 257*, 260- - skojarzone 325
rybonukleaza H 404 262, 277,332 -, 317, 321
rycyna 41 ,464, 465* sipuleucel-T 461 , 467 - , typy 317
rynowirusy 291, 330, 330* sirolimus (rapamycyna) 440, 444* , 447 - wektorowe 318*, 320,325, 325*
rytuksymab 44*, 381 *, 435 , 440, 449, SIS p. SALT - DNA 325, 325*
463* sjalidaza 245* szczepy wsobne 55, 480
czynnik neurotrofowy (CNTF) skaza krwotoczna 390 szpiczak (mnogi) 28 , 38, 45* , 165, 170,
169 SLC (CCL21) 71, 126, 186* 190, 436
rzucawka 275 SLE p. rumieniowaty szpik 1O
SLIT 354 -, w dojrzewaniu limfocytów B 1O,
SLP-76 86, 89, 91 * 10*, 114
s SLPI 263 , 265
SMAC (cSMAC, dSMAC , pSMAC) 86,
SIP (fosforan sfingozyny) 125, 342*, 346, 88*
399 SMCX, SMCY 62
sakwinawir 401 * SOCSI 132, 163 16-19
Salmonella 247,297, 300*, 320 SOS czynnik 93 * -, miazga 18
SAP adaptorowe) 224 SPECT, metoda41 -, - czerwona 18
saporyna 41 SPINK 329, 329* -, unaczynienie 17
sapozyna 69 SREBP232 -, funkcja 18- 19
SALT265 SRS-A346 263
sargramostym 422* , 467 Staphylococcus aureus 248, 249, 302, z zaniedbania" 104, 108, 109
sarkotoksyny 245 302*, 331,398 15*, 72, 121 *, 257*
SARS 292 STATl- 6 134, 163, 182, 183, 304, 329, - limfatyczny 119
SBT, metoda 60 329*, 339,389,445 328*
SCF 9, 70, 102*, 175, 259,340, 422 STING 232, 367 szczepionka 318
Schistosoma 241 , 248, 31 O, 311 , 311 *, strefa w 18, 130
312*, 347 Streptococcus 139, 258, 473
SCID p. niedobory immunologiczne, - pneumoniae, szczepionka 313, 318*, T
ki 319, 319*,386
SDF-1 (CXCL12) 9, 186*, 189,208,273 stres a 279, 279*, 285, 286* TAB-I, TAK-1226*
sekukinumab 45* , 307 stwardnienie rozsiane (SM) 283, 362, TACE, metaloproteinaza 192
sekwencja(e) CpG p. CpG 365*, 366, 373, 375* tachyplezyny 245
- ITAMp.ITAM -, leczenie 184 TACI 37, 192*, 256
- ITIM p. ITIM substancja P 342* TAJ 192*
- LTR 404 suksametonium 334, 334*, 350 takrolimus (FK-506) 444*, 447
sekwestracja autoantygenu 202, 369, sulesomab 80 talidomid 196
370*, 378 syltuksymab 45*, 463* talina 87, 121 *
496 I Skorowidz
TALL 192* Toxoplasma gondii 154, 311, 312 * - - Lutheran 412*

talimogene laherparepvec 461 tozytumomab 41 , 44 *, 464 - - MNSs412*
TandAb 43 , 464 TRAIL 137, 145, 149, 191 *, 197 - - Rh 412*
TAP 54, 55*, 65- tralokinumab 355 - HLA p. HLA,
66, 66* TRANCE 70, 74, 191 * - tkankowej MHC, p.
tapasyna 66 transferaza nukleotydów terminalnych tkankowej
tasiemce 311, 312 * 32,112, 113*, 478* ULBP 142, 143*, 146
tasonermina 196, 467 transferyna 170*, 222* ultrafiolet p. promieniowanie ultrafioleto-
Tat 401 * czynnik wzrostu p. TGF-~ we
T-BET 134 transfuzje p. przetoczenia krwi UNG 34, 34*, 389
TBKl 233 transkobalamina 249 uropolina 350*
tchawiczy peptyd przeciwmikrobowy 245 TRAPS 166, 194 US2, US3, US6, USl0, USl 1, US28 293
TECK(CCL25) 127, 186*, 255 , 458 trastuzumab 44*, 463*, 464,475 ustekinumab 44*, 174,213, 381 *
tenascyna 57, 377* 300*
teoria sieci Jemego 204 trefoil 251 , 294
test(y) aglutynacji 422 Trichinella (spiralis") 244, 249, 311 V
- test aktywacji bazofilów 338 trisfosforan inozytolu (IP3) 89, 92*, 343*
- antyglobulinowy (Coombsa) 424 TriKE44 VAV 86, 99
- cytotoksyczny 435 TRIM5a 184 VCAM-1 122, 122*, 127, 284
- ELISA469, 471 trofoblast 25,273, 273*, 274, 275, 275* VEGF 70,125,458, 460
teteryny 184, 289, 403* trombina 119*, 217, 235 Vibrio cholerae 302 *, 319*
szczepionka 318 * trombocytopenia p. Vif40l , 403*
TFF3 , czynnik251 trombocyty krwi) 35* , 358 VIP 256, 281 *
TGF-~ 9, 135, 197-198, 256, 260 trombopoetyna 173, 422 VISTA382
vulgaris 358 trombospondyna 223*, 305* vitespen 461
TIA-1 151 *, 152 tropomiozyna 364* VLA p. antygeny bardzo
TIGIT 73, 382 TROY 192* Vpr 403*
TIL p. limfocyty TIL Trypanosoma 227* , 249, 311 , 312*, 375* Vpu 403*
tildrakizumab 179 tryptaza 153, 344* 345 VSG 312
tioniny245 TSLP 9, 139*, 171 , 261 *, 308, 309* , 336
TIR, domena(y) 226* tuberkulina 3, 328*, 359
TIRAP226* tubokuraryna 334 w
tkanka limfatyczna z tuftsyna 23 5
(MALT) 82, 250 twardzina (sklerodermia) 365*, 375* , WASP 384, 385*
- - ze (SALT) 265 475* wedolizumab 45*
tlenek azotu p. NO TWEAK 137, 192* Westem blotting 470, 475 , 475*
TLR, receptory 71 , 82, 137, 164*, 182, tymocyt(y) 8, 8*, 95, 101 , 102* limfatyczne 12-16, 13*, 14*, 15*,
226-230, 376 tymopoetyna 9 74
TNF (TNF-a) 191-196 tymozyny 9 - , budowa 14- 15, 14*
tocylizumab 44* , 283,381 * tymulina 9 - krezkowe 257
rumieniowaty 168, typowanie genetyczne 59 -, migracja limfocytów 124*
171,365*, 368* , 373*,375* - HLA 60,435 -, procesy w grudkach 15- 16, 74- 82,
-, patomechanizm 367, 368* - komórkowe 59 76*, 78, 79*
Toksoid 312, 317, 318* , 319, 321 * - serologiczne 59 -, limfy 14, 16- 17
toksyna(y) bakteryjne 302* tyreoglobulina 364* - , transport antygenów 77*
- (dyfterotoksyna) 41, 302*, tyrozynaza 364*, 453 wirokiny 173, 293
319* wirus(y) brodawczaka, ludzkie (HPV)
- botulinowa (jad 302* 185,288,398,455,456*
- cholery 302 * u - -, szczepionka 318*, 320, 321 *, 325
- Coleya 191 - Coxsackie 375 *
- 302* , 321 ubikwityna 64, 65* - cytomegalii (CMV) 288, 292, 294* ,
- 302*, 319* uczulenie( a) p. alergia( e), 322, 375*,437,445
- 302* p. - Denga 313
tolerancja immunologiczna 135 - grupowe krwinek czerwonych 355, - Ebola 39,288,291 , 313
- - na autoantygeny 367 357, 411* , 412* , 413-426, 435 - Epsteina- Barr (EBV) 58, 173, 288,
- - centralna 367 - - ABO 411 , 411 * 293 , 294*, 375*
- - ,,infekcyjna" 136 - - -, w od populacji 411 * - w etiologii chorób nowotworowych
- - obwodowa 369 - - Duffy 190, 412* , 416 455,456*
- pokarmowa tolerance) 259 - - Kell 412*, 417, 419 - krwotocznej p. Ebola
- transplantacyjna 442 - - Kidd 412*, 424 - grypy 207,288,290,294, 294*
Toli-podobne receptory p. TLR - - Lewis 412*, 424 - Hanta 476*
Skorowidz I 497
- Herpes 288, 290, 294, 293, 293* alleliczne 35, 49, 103, 112 - Chediaka- Higashiego 155*, 384, 398
- HERV273, 375 wyprysk kontaktowy, alergiczny 328*, 360 - DiGeorge'a 384, 389, 390, 393
- HN 400 wyrostek robaczkowy 1O - Goodpasture' a 355, 365*, 366, 373*,
- -, budowa 401, 402* 379
- - , geny 402, 402 *, 403 * - Griscellego 155*
- -, immunologiczna na za- X - Guillaina- Barrego 32 1, 365*, 375,
404-407 376*
- HILV-l p . wirns limfocytotropowy XIAP 397* - Hermansky'ego-Pudlaka 155*
- krowianki 207, 3 12, 317, 318* - hiper-IgE (Joba) 389
- limfocytotropowy (HTLV- l ) 456* - hiper-IgM 388
-, obrona przed y - IPEX 136, 384, 397*
wym 294 - Joba 389
- od1y 207, 218, 220, 227*, 288, 291 , Yersinia 297, 302, 304, 375*, 415,476 - LAD 399
294* Yop 302 - limfoproliferacyjny, autoimmunizacyj-
- op1yszczki (Herpes simplex) 288, 290, ny (ALPS) p. ALPS 384
294,293, 293* - Mucklego- Weissa 232
- ospy krowiej (Vaccinia) 207,312, 3 17, z - nabytego niedoborn p.
318* AIDS
- - wietrznej 146, 288, 294 bakteryjne p. na za- - nagich limfocytów 54, 384, 395
- polio (poliomyelitis) 318, 320 bakteryjne - Nezelofa 390
- retrowirnsy endogenne 274 - grzybicze p. immunologicz- - Nijmegen 396
- rotawirns, szczepionka 318 * na na grzybicze - Omenna 385, 393
- 288, 315*, 318*, 375, 476* - p. immunolo- - Opitza 390
- RSV (syncytialny) 321 , 330 giczna na - Papillona-Lefevrego 155*
- rynowirnsy 291,330 - wirnsowe p. immunologicz- - poliendokrynopatyczny p. APECED
- SARS 292 na na wirnsowe - 194, 448
- 386, ZAP-70 p. kinaza ZAP-70 - Reitera 373*
- zachodniego Nilu 220 zapalenie (reakcja zapalna) 298 - Shwachmanna- Diamonda 398
- zapalenia typu A 288, 3 19, - naczyniowej (i siatkówki) - Shprintzena 390
330, 456* ocznej 378, - Sjiigrena 439, 476, 365*, 375*
- - - typu B 288, 456* - jelita grnbego, 45*, 278, - TRAPS 166, 194
- - - typu C 288, 456* 364*, 375, 375* - WHIM 397
wirnsowe zapalenie (WZW) 288, - nerek l 70, 399 - Wiskotta-Aldricha 155*, 383, 384
319, 330,456* - opon mózgowo-rdzeniowych 278, neutrofilo-
- typu A 288, 3 19, 330, 456* 316*, 318*, 3 19, 320, 320* we 242, 460
- typu B 288, 456* - opryszczkowe 230, ziarna azurofilne 244, 245*
- - , szczepionka 319*, 3 18 -, ostra nieswoista reakcja zapalna 298 - Birbecka 70, 73, 269
- typu C 288, 456* - - lityczne limfocytów 149- 150, 15 1*, 152
- typu D 185 chodne 328*, 358, 359* ziarniniak(i) 300, 358, 398
wiskumina 4 l - 476 zydowudyna (AZT) 401*
witamina(y) A 370, 409 - skóry kontaktowe 270, 328*, 360 zymosan 227, 227*
- B 47, 67, 364*, 409 - stawów 57,
- C (kwas askorbinowy) 365*, 373*, 375*
- D 127, 271,331,380, 382, 409 - stawów, reumatoidalne p. reumatoidal-
- E409 ne zapalenie stawów
- K 260 - p. wirnsowe zapalenie 244*
witronektyna 2 19 zarodziec malarii p. Plasmodium 26 1
anafilaktyczny 328 *, 349 zatoki l7 szczepionka 316, 318
(septyczny) 230 ALPS 384 l 16*
szczepionka 318 * - ATLD396 - z wysokim (HEY) 13,
wyczerpanie klonalne 95, 442, 443 - Caylera 390 77*, 125
Partner wydania: ST EM CE LL™
T E C H NOLOG I ES
Patroni medialni: Laboratorium

, n uGL~ D
Nowe, siódme wydanie przedstawia aktualne w zakresie wiedzy

o W omówione nie tylko zagadnienia ogólne, pod-
stawowych mechanizmów funkcjonowania ale opisane
tego z innymi, innymi pokarmowym,
nerwowym i rozrodczym. z dziedziny immunologii
klinicznej i immunopatologii.
nowych autorów, specjalistów z danej dziedziny. Wszystkie

zaktualizowano o najnowsze odkrycia w dziedzinie immunologii. Opisane zarówno
terapie wielu chorób, które
jak i nowe zastosowania wiedzy o w diagnrstY,~e
i badaniach naukowych. w siódmym wydaniu
którym nauka immunologii stanie i~:. .
ale
jest przeznaczony nie tylko dla studentów medycyny, biologii, biotec~ ,,.....
do wzbogacenia wiedzy lekarzom medycyny wielu
~logii, .. ._. >-~.
·y
innymi alergologom, hematologom, reumatologom, onkologom, dermatologom a
lekarzom weterynarii. cennym wiedzy dla . •
naukowców, nie tylko dla immunologów lecz dla badaczy szeroko*~ "~-.·
naukami o - biologów, mikrobiologów, genetyków. •\ -
1
. •· l>
1, .\,. -; I ..
Wydawnictwo
Naukowe PWN SA
pwn.pl • 801 33 33 88
ksiegarnia.pwn.pl

Immunologia - Gołąb 2017 PDF

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Immunologia - Gołąb 2017 PDF

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Aby na temat produktów

Scientists Helping Scientists™ I WWW.STEMCELL.COM

Redaktor merytoryczny Krystyna

Redaktor Adam Kowalski

Produkcja Mariola Grzywacka

reklamy Agnieszka (agnieszka.borzecka@pwn.com.pl)

jest twórcy i wydawcy. Prosimy, praw, jakie im

Copyright © by Wydawnictwo Naukowe PWN SA

Wydawnictwo Naukowe PWN SA

Druk i oprawa: Opolgraf S.A.

I DEFINICJE PODSTAWOWE XIII 2.4.3. 16

3.3.2.3. Mutacje somatyczne 33 5.4. Komórki antygen 70

11.3.22. Interleukina 22 178 12.1.1. typu humoralnego 199

14.4. l. l. l. Receptory dla fragmentu Fe 16. IMMUNOLOGIA 272

18.2.2.1.1. Rola limfocytów w bakteriami 19.1.3.3.l. Mechanizm aktywacji komórek tucznych

20.3. Czynniki do zaburzenia autotolerancji 372 21.1.4.2. niedobory (severe

22.2. Immunizacja antygenami grupowymi krwi 416 23.5.2. Leki 445

zwany jest me komórek, nawet ich

Limfocyty B w komórki to glikoproteiny wytwarzane w lim-

Ab (antibody) - APOBEC (apolipoprotein B mRNA editing enzy-

BPI (bactericidal/permeability increasing factor) - CTCL (cutaneous T cell lymphoma) - skóry

CD Nazwa zwyczajowa Funkcja, opis Ligand

CD Nazwa zwyczajowa Funkcja, opis Ligand

CDw12 p90-120 M,G, NK adhezja

CD30 Ki-1 antigen, Ber-H2 akt. T, B nadrodziny TNF, CD153

CD Nazwa zwyczajowa Funkcja, opis Ligand

CD Nazwa zwyczajowa Funkcja, opis Ligand

CD60a gangliozyd D3 , GD3 sub. T, Plt

CD Nazwa zwyczajowa Funkcja, opis Ligand

CD80 B7.l , BBl sub. B, M, KD kostymulacja i aktywacja limfocytów T CD28, CD152

CD91 a2M-R, pochodne M, M0 rec. dla a2-makroglobuliny, n2-makroglobulina

CD Nazwa zwyczajowa Funkcja, opis Ligand

CD103 ae integryn, HML-1 T adhezja limfocytów T do komórek kadheryna E

CDll0 MPL, TPO-R, c-mpl Meg, Plt trombopoeza trombopoetyna

CD113 AC133 , PVRL3 , Nectin-3 kom. prog.

CD125 IL-5Ra kom. prog. , Eo, B receptor dla cytokin IL-5

CD Nazwa zwyczajowa Funkcja, opis Ligand

CD176 TF (antigen Thomsen- kom. prog. E, antygen grupowy krwi

CD Nazwa zwyczajowa Funkcja, opis Ligand

CD Nazwa zwyczajowa Funkcja, opis Ligand

CD Nazwa zwyczajowa Funkcja, opis Ligand

1.1. LIMFOCYTY I odpowiedzi immunologicznej oprócz komórek efek-

Tabela 1.1. Zasadnicze komórek w odpowiedzi immunologicznej

Komórki NK Zdolne do spontanicznego zabicia komórek nowotworowych i przez wirusy

Ryc. 1.1. Komórki

pomocnicze (Th) i limfocyty T regulatorowe (su- gulatorowe (supresorowe) Do odpowiedzi

antygenem. Swoista wtórna rozwija tkankowych, a które na

Istnieje na typu 1 i typu 2

Marek Jakóbisiak, Jakub

obejmuje: i naczy- 2.1.1. Ogólna budowa grasicy

Po opuszczeniu centralnych limfocyty

2.1. GRASICA beleczka

W grasicy i selekcji limfocyty T. tkankowa

::::r-----t--==::::::...- grudki limfatyczne

Ryc. 2.1. i naczynia limfatyczne

kami w grasicy W tych

tkankowej. Ma to znaczenie dla

Ryc. 2.4. Rozmieszczenie komórek grasicy. 1 - torebka i beleczki 2 - komórki podtorebkowe

limfocyt T limfocyt T Naczynia do grasicy od strony

2.1.3. Hormony grasicy i hormonów

2.1.4. Inwolucja grasicy

Oprócz swych funkcji krwiotwórczych,