ovjekove bolesti Unutarnjeg podrijetla Uzrokovane vanjskim imbenicima

Nasljedne, metabolike
Otrovanja, zbog hladnoe/ topline, trauma Infekciozne ili zarazne

Nasljedne i priroene bolesti

 Genetika= znanost o biolokoj varijaciji Humana genetika= znanost o biolokoj varijaciji u ovjeka Medicinska genetika= znanost o biolokoj varijaciji u ovjeka u relaciji prema zdravlju i bolesti Klinika genetika= dio medicinske genetike koji se bavi zdravljem individue i njegove obitelji Klinika genetika= znanost (i praktina primjena) o dijagnostici, prevenciji i evaluaciji nasljednih bolesti

Naslijeeno ~ steeno
Svaka bolest je i naslijeena i steena. Sve tjelesne, morfoloke, biokemijske i psihike osobine odreene osobe, njezino zdravlje i bolest = FENOTIP. Fenotip osobe odreen je sveukupnim nasljednim iniocima te osobe = GENOTIP + utjecajem OKOLINE. I sve bolesti uvijek su odreene i nasljednim i okolinom.

Naslijeeno ~ prisutno pri roenju

Konatalno= prisutno pri roenju Kongenitalno= prisutno pri roenju i uzrokovano genetski Malformacija Sindrom

 Posebna stanja, toliko ozbiljna da zahtijevaju medicinski tretman ili uzrokuju oteenje/ nesposobnost/ ometenost:
Samostalne anomalije organa (defekt udova ili srana greka) Multiple anomalije Funkcionalni problemi bez vidljivih malformacija (mentalna
retardacija, gluhoa) Uzroci:

1 od 33 NOVOROENADI (3%) PRIROENE RAZVOJNE NEPRAVILNOSTI (KONATALNE ANOMALIJE)

Kromosomski poremeaji (6%): Down s., Turner s. Monogenski nasljedne bolesti (2-4%): cistina fibroza,
mediteranske anemije

Vanjski uzroci (1%) Poligenski uzrokovane Nepoznati (40%)

Uzroci smrti
1. 2. 3. 1. godina ivota Perinatalna stanja Konatalne anomalije SIDS i nedovoljno definirana stanja Od 1.- 4. godine Nesree Konatalne anomalije Neoplazme 1. 2. 3. 4. 1. 2. 3. 4. Od 5.-14. godine Nesree Neoplazme Bolesti ivanog sustava Konatalne anomalije Od 15.- 24. godine Nesree Neoplazme Bolesti srca/cirk.sustava Suicid/ homicid

1. 2. 3.

Najee vee konatalne anomalije

(California birth defects monitoring program)
Incidencija/ 1 000 Mentalna retardacija Kromosomski poremeaji -Down sy. 0.33 1.30 1.01 1/ 3 000 ivoroenih 1/ 770 1/ 990

Vee srane greke

Oralni rascjepi -Rascjep usne i/ili nepca -Rascjep nepca Intestinalna atrezija/ neperforirani anus Defekti neuralne cijevi -Anencefalija -Spina bifida Defekti abdominalne stjenke -Gastroshiza -Omfalocele Defekti udova

2.53
1.35 0.93 0.44 0.52 0.49 0.26 0.35 0.44 0.35 0.09 0.41

1/ 400
1/ 740 1/ 1 070 1/ 2 300 1/ 1 940 1/ 2 040 1/ 3 800 1/ 2 820 1/ 2 260 1/ 2 880 1/ 11 400 1/ 2 460

Izolirani poremeaji morfogeneze

Malformacija= morfoloki defekt organa ili dijela tijela iz intrinzinih razloga Disrupcija= morfoloki defekt, posljedica sekundarnih faktora, ekstrinzinih, koji djeluju na normalno zapoet razvoj Deformacija= anomalija oblika i poloaja uslijed mehanikih sila Displazija= morfoloka anomalija zbog abnormalne organizacije tkiva

Multipli poremeaji morfogeneze

Politopni defekt polja= skup anomalija a sve posljedica poremetnji razvoja jednog razvojnog polja Sekvenca= skup anomalija kao posljedica jedne prethodne anomalije ili mehanikog faktora Sindrom= skup anomalija zajednike etiologije i patogeneze Asocijacija= skup anomalija koje se zajedniki pojavljuju, nisu sluajno povezane, ali se zajednitvo ne moe objasniti

Prisutno pri roenju a nije naslijeeno

Teratogeni sindromi Infekcije: rubeola, citomegalovirus, varicella, toxoplasma Lijekovi: talidomid, varfarin, retinoidi, citostatici (aminopterin i metotreksat), antikonvulzivi (fenitoin, valproat), antitiroidni lijekovi, dietilstilbestrol, litij, tetraciklini Alkoholizam Fiziki: multipla trudnoa Fizikalni: RTG zraenje u visokim dozama Materin metabolizam: eerna bolest, fenilketonurija

Fetalni alkoholni sindrom

toksoplazmoza

NASLJEDNA TVAR
Kromosom
Stanice: tjelesne i spolne

Broj kromosoma u stanici: diploidan ili haploidan;

Gen Genski lokus, aleli Osoba: homozigot, heterozigot, hemizigot Dominantan gen/ osobina, recesivan, kodominantan

Kromosom
Nasljedna tvar vidljiva je u stanici kao kromatin ili kromosom. U jezgri koja se ne dijeli: kromatin --- iz kromatina tijekom diobe nastaje kromosom. I jedno i drugo grade
nukleinske kiseline i proteini.

Broj kromosoma je stalan za svaku vrstu, vidljivi su svjetlosnim mikroskopom - izgledaju kao tapii.

 U diploidnoj stanici kromosomi su u paru: jedan oinski, drugi majinskog porijekla: kromosomi jednake veliine i izgleda na kojima se nalaze geni koji odreuju iste osobine= homologni kromosomi.
ovjek: diploidan broj kromosoma u tjelesnoj stanici, 2n= 46

ovjek: haploidan broj kromosoma u spolnoj stanici, n= 23

Parovi 1-22 = autosomi

Kariotip

Par 23. = spolni

Temeljni zakon genetike: DNA RNA PROTEIN

 Kromosomi jednake veliine i izgleda na kojima se nalaze geni koji odreuju iste osobine= homologni kromosomi.

Geni koji odreuju istu osobinu (ali nisu obavezno identini), nalaze se na istimsukladnim dijelovima kromosoma (lokusi)= aleli.

Dominantni i recesivni geni

Dominantna osobina (ili bolest): 1 alel iz para gena odreuje fenotipsku osobinu ili bolest dovoljna je aktivnost tek 1 alela iz para da bi se osobina manifestirala, osoba ima 2 razliita alela, naziva se heterozigot i manifestira tu osobinu ili bolest Recesivna osobina (ili bolest): oba alela iz para odreuju osobinu, oba su potrebna i jednako vana da bi se osobina izrazila, osoba ima 2 alela iz para ista, nazivamo je homozigot, potrebna je aktivnost oba alela da se osoba razboli

Genetske bolesti= bolesti nasljednog materijala, naslijeene od predaka, ili, nenaslijeene- prisutne pri roenju ili kasnije tijekom ivota

Kromosomske: zbog nenormalnog

broja ili strukture kromosoma

Monogenske: zbog mutacije 1 gena Poligenske ili multifaktorske:

zbog mutacije vie gena i utjecaja okoline

Mitohondrijske: zbog mutacije u

genima mitohondrija

Somatske genetske

Kromosomske bolesti
Poremeaj broja kromosoma:
aneuploidije i poliploidije, trisomije i monosomije

Poremeaj strukture: delecije,

translokacije, inverzije, ring, duplikacije, insercije Poremeaj spolnih kromosoma Fragilna mjesta Sindromi kromosomskih lomova Mozaicizam

Dijagnoza kromosomskih bolesti

Klasina citogenetika
analiza kromosoma iz jezgara limfocita krvi

46, XY

Brojane
Najee- aneuploidije: broj kromosoma= 2n1: trisomije (47 kromosoma) i monosomije (45 kromosoma)

Strukturne
Translokacija Delecije i duplikacije

Mikrodelecije

Spajanje

Inverzija

Uzroci
Najee nepoznati Do promjena u broju ili grai najee dolazi sluajno- tijekom mejotskih diobi spolnih stanica kromosomi se ne razdvoje Jedini poznati uzrok za roenje djeteta s trisomijom 21 je starija dob majke

Najee kromosomske bolesti

Trisomije: 47, XX (ili XY), +21 47, XXY Monosomije: 45, XO

Uestalost kromosomskih abnormalnosti u novoroenadi

Abnormalnost Trisomije autosoma 13 18 21 Aneuplodije gonosoma, M XXY XYY Aneuplodije gonosoma, 1,2 1,2 1,4 0,08 0,15 1,2 2,5 ukupno 1,4

45,X i X/XX
XXX Nebalansirane strukturne promjene sveukupno Balansirane rcp rob Inv peri Ukupno

0,3
1,1 4 4,3 2,5 1,0 0,8 8,3 (1/120)

Kako se manifestiraju kromosomske bolesti

Oko 5% svih zaetih plodova ima neku kromosomsku anomaliju, ali 9 od 10 takvih trudnoa zavri ranim spontanim pobaajima Spontani pobaaji Neplodnost Roenje djeteta s viestrukim malformacijama

 Zaostalost u mentalnom razvoju + Smanjen rast + Malformacije unutarnjih organa + Malformacije / Dismorfije lica, aka, stopala + Malformacije spolnih organa

Kromosomske bolesti

Downov sindrom (trisomija 21)

Langdon Down 1866. Leujene 1957. najea kromosomopatija

Down sindrom, trisomija 21 1/ 700 - 1 000

Mentalna zaostalost Zaostajanje u tjelesnom rastu Glava smanjena, zatiljak plosnat Oi kose (mongoloidne) i ire razmaknute Epikantus i pjege na arenici Mali nos i usta i uke Zglobovi labavi, muskulatura hipotonina ake iroke i kratke, klinidaktilija, brazda 4 prsta

Topli i emotivni
Srana mana u 40% Stenoze i atrezije probavnog trakta i bolesti crijeva Akutne leukemije i smanjena otpornost prema infekcijama Oekivano trajanje ivota smanjeno na polovicu Dijete nikad ne dostigne mentalne sposobnosti zdrave djece, osobito nedostaje apstraktno miljenje Veina nije sposobna za normalno kolovanje i ostaje socijalno ovisna cijeli ivot Mukarci neplodni, ene mogu zanijeti i roditi

Genetika DS
Regularni tip u 92% sluajeva- zbog nerazdvajanja kr. 21 u mejozi majke (ili oca) Mozaik (klinika slika blaa) Translokacijski tip u oko 5% djece s DS

Ne postoji rizik ponavljanja u obitelji

Postoji rizik ponavljanja u obitelji

Uestalost DS:
1: 650 novoroenadi Incidencija: U majki do 30 g1: 2000 novoroenadi U majki od 30-34 g1-2: 1000 n. U majki od 35-39 god 2:1000 do 1:100 n. U majki od 40-45 g1-2: 100 n. Nakon 35.g. uestalost raste

Intervencija
Pomo roditeljima, obitelji Pomo u prihvaanju djeteta, u poticajima za bolji tjelesni i psihomotorni razvoj djeteta s DS Lijeka nema

Gonosomopatije
Turner sindrom- 45, X

Sindrom tri-X Klinefelter sindrom47, XXY Sindrom XYY

 Trisomija 13- Patau s. Trisomija 18- Edwards s. Parcijalna monosomija 5p- sindrom majeg plaa Parcijalna monosomija 4p- Wolf s. Mikrodelecijski sindromi

 Edwards sindrom, trisomija 18 incid. 1/ 3 - 6 000

Patau sindrom, trisomija 13 incid. 1/ 5 - 6 000

Monogenske bolesti
MUTACIJE

Posljedica su mutacija u DNA, mutacije 1 gena

korisne: razlike meu vrstama razlike meu osobama iste vrste tetne: bolesti

Dijagnoza: 1. korak: rodoslovno stablo

VRSTE MUTACIJA
zamjena nukleotida: najee 1 nukleotida
Dijagnoza: molekularno genetike tehnike

delecije: 1 ili vie nukleotida

insercije: 1 ili vie nukleotida - tandemsko umnoavanje trinukleotida npr. (CGG)n pri sindromu fragilnog X (FraX)

 Slijede Mendelove zakone nasljeivanja, zato se jo nazivaju i mendelski nasljedne, ponavljaju se u porodici: Autosomne- obiljeja i bolesti zbog mutacije gena smjetenog na 1 od 22 autosoma, Spolno vezane (na X kromosom)- obiljeja ili bolesti koje nastaju zbog mutacije gena na X kromosomu; Dominantne- oituju se kliniki i onda kada je mutirani gen prisutan na samo jednom od 2 homologna kromosoma, Recesivne- da bi se oitovale moraju biti mutirana oba 2 gena iz para

Najee monogenski nasljedive bolesti

Uestalost na 1000 ivoroenih

Cistina fibroza Kong. adrenalna hiperplazija Fenilketonurija Spinalne miine atrofije

AR AR AR AR XR XR AD AD AD

0,5 0,14 0,1 0,1 0,2 0,1 0,2 0,2 0,03

Duchenne miina distrofija Hemofilija A Hereditarna sferocitoza Neurofibromatoza Ahondroplazija

Autosomno dominantne
Prijenos bolesti iz generaciju u generaciju, vertikalno nasljeivanje Od oboljelog, 50% djece naslijedi bolest, neovisno o spolu Zdrava djeca oboljelog ne prenose dalje bolest

 Ahondroplazija Bolest kotanog sustava

Marfan sindrom Bolest vezivnog tkiva

Autosomno recesivne
Roditelji zdravi prenosioci Vei broj djece se razboli unutar iste generacije, horizontalno nasljeivanje, bez obzira na spol Vjerojatnost pojave bolesti je 25%

AR bolesti s uspjenim lijeenjem

Galaktozemija: nedostaje enzim za pretvorbu galaktoze u glukozu to dovodi do oteenja organa i MR; lijeenje: prehrana bez galaktoze, bez mlijeka Fenilketonurija: fenilalanin i njegovi metaboliti se nakupljaju u tijelu, oteuje se mozak s posljedinom MR; lijeenje: dijeta s smanjenim unosom bjelanevina

Spolno vezane
ene zdravi prenosioci prenose bolest na 50% muke djece, a 50% enske djece biti e zdrave prenositeljice

 Duchenne-ova miina distrofija 1/ 3500 djeaka Nedostaje protein distrofin vezan uz staninu membranu miinih vlakana

Multifaktorske (ili poligenske)

Nastaju zbog patogenog djelovanja mutacija u veem broju gena i utjecaja okoline Ne govori se o nasljeivanju ve o predispoziciji Hipertenzija, modani udar, koronarna srana bolest eerna bolest Bronhalna astma Psihike bolesti

Konatalne: Srane greke, rascjep usne i nepca, displazija kuka Uestalost: 1/ 750 novoroenadi

Genetsko savjetovanjeinformativan, komunikacijski i edukacijski proces

Pregled i postavljanje prave dijagnoze bolesti Definiranje uloge nasljea u etiologiji dijagnosticirane bolesti Rizik razvoja bolesti i rizik ponavljanja bolesti kod roaka i potomaka Lijeenje i opcije, planiranje obitelji
RODOSLOVLJE

 U pedijatriji genetski testovi/analiza DNAsamo kao dijagnostiki - ako postoje mogunosti intervencije, terapije, prevencije NE- presimptomatsko/ prediktivno testiranje i utvrivanje statusa prenosioca Novoroenaki screening- ako doprinosi benefitu djeteta

Danas konzultandi najee

Pretpostavljeno nositelji bolesti koje se mogu prenijeti na potomstvo Djeca s morfologijskim ili metabolikim poremeajima Rizini koji ele predsimptomatsko testiranje Parovi s reprodukcijskim problemima

Prenatalna dijagnostika
Metode: Ultrazvuni pregledi u trudnoi neinvazivne Trojni hormonski test iz majine krvi AMNIOCENTEZA invazivne Biopsija korionskih resica Indikacije Majka 35g.i starija Ve je roeno 1 dijete s kromosomskom anomalijom Kromosomska anomalija u 1 od roditelja Mlaa majka s poremeenim trojnim hormonskim testom Abnormalnosti ustanovljenje ultrazvunim pregledom