Sunandar Ihsan, M.Sc.

, Apt
Fakultas Farmasi
Universitas Halu Oleo

PENGGUNAAN OBAT PADA PEDIATRI

Various Stages of Human Life

1. Premature : < 37 weeks
2. Neonates : 1 day to 2 months
3. Infant : 1 months 1 year
4. Children : 1 11 years
5. Adolescent : 12 16 years
6. Adult : 16 70 years
7. Geriatric : older than 70 years
1.
2.
3.
4.

Neonatus : sampai 1 bulan

Bayi : sampai 1 tahun
Anak : 1 5 tahun
Anak : 6 12 tahun

International Conference On Harmonisation Of

Technical Requierements For registration Of
Pharmaceutical For Human use
(Clinical Investigation Of Medicinal Product In The
Pediatric Populatiaon)

Klasifikasi Usia ICH

Pronatis (Prematur): lahir sebelum usia

kehamilan normal (41 minggu)
Neonatus: 0 27 hari
Bayi & Anak Kecil (toddler): 28 hari 23 bulan
Anak-anak: 2 11 tahun
Remaja: 12 thn 16-18 tahun
Usia pasca-konsepsional: Jumlah usia pasca
natal & Usia kehamilan (ICH Guideline, 2005 ).

Problem of Drug Used in Pediatric

Change in :
. pharmacokinetics
. pharmacodynamics

Research
Ethic

Plasma
concentration

Adverse
effects

Dosage
regimens

Dosage
form

Problem terapi Obat Pd

Pediatri
1. Inappropiate use of antibiotics in the treatment of ARI :
93 % were given antibiotic, 7-14% were eligible to be
given antibiotics. 60% of drug cost prescribed were
accounted for by antibiotics. Inappropiateness was also
found in terms of dose, the length of antibiotic use,
drug administration, and drug form.
2. Inappropriate use of antibiotics in the treatment of
Diare.
3. Noncompliance in the pediatric age group : 21% of
adolescents noncompliant with anticonvulsant; 28% of
asthmatic children noncompliant with theophylline.
4. 17% of pediatric patients had an adverse drug reaction.

Problem of clinical drug trials in children

1. A lack requirement that at least certain drug
likely to be used in infants and children be
studied in this population prior to or shortly
after marketing for use in adults.
2. Informed concern for participation in clinical
trials of drug in infants and children
unfounded.
3. A lack of funding for clinical trials certain
drugs and/or drug classes in pediatric.
4. A lack of funding for viable and stable training
programs for physician fellow trainees that
specifically would produce more pediatric
clinical pharmacologist.

Drug absorption in children

Absorption
Physiological
factors

1. Gastric pH
2. Stomach
emptying
3. Intestinal motility
4. Blood flow

1. Bayi baru lahir pH lambung ,

waktu pengosongan lambung
lambat, waktu makanan tinggal
lebih lama Absorpsi ampisilin
& penisilin G .
2. Salisilat absorpsi sedang
fenobarbital absorpsinya di
usus halus atau usus besar.
3. Pemberian perkutan terjadi
efek toksik pada kortikosteroid,
asam borat, aminoglikosida.
4. Pemberian injeksi pada
malnutrisi menyebabkan
konsentrasi obat lebih tinggi
dalam sirkulasi.
5. Peristaltik usus bayi baru lahir
belum teratur, umumnya lambat
jumlah obat diabsorpsi .
6. Pada kondisi diare absorpsi .

Absorbsi Obat
Neonatus: pH 6-8 saat baru lahir, turun 2-3
bbrp jam kemudian, 24 jam naik 6-7 krn sel
parietal blm matang (20-30 bln)
Ka: neonatus << bayi << anak Tmaks lama
Absorbsi a.b B-laktam>>
Obat asam lemah (fenobarbital, fenitoin) <<
Waktu transit: Bayi prematur >> Bayi
Abs perkutan cepat pd neonatus = dewasa
usia 3-5 thn. (Pct diazepam per rektal efektif)
enzim metabolisme blm sempurna

Fisiologis

Neonatus
Bayi
Perubahan Fisiologis

Anak

Wkt
pengosongan
lambung

Tidak teratur

Cepat

Agak Cepat

pH lambung

>5

2-4

2 3 (normal)

Motilitas
lambung

Lambat atau
rendah

Cepat

Agak cepat

Luas
permukaan
usus

Lambat atau
rendah

Mendekati
dewasa

Seperti dewasa

Aliran darah
otot

Lambat

Cepat

Seperti dewasa

Permeabilitas

Cepat

Cepat

Seperti dewasa

Pengaruhnya Terhadap Absorbsi Obat

Absorbsi Oral

Fluktuatiflambat

Lebih cepat

Cepat

Cepat

Mendekati
dewasa

(Diadaptasi dari Ristchel & Kearns, 2004; Yaffe & Aranda, 2008
Absorbsi i.m
bervariasidlm Hakim
Cepat
Seperti dewasa
2012)
Absorbsi

Mendekati

Drug absorption in neonatus

Drug
Ampisilin
Diazepam
Digoksin
Fenitoin
Fenobarbital
Gentamisin
Nafsilin
Parasetamol
Penisilin-G
Sulfonamid

Absortion in neonatus
Meningkat
Normal
Normal
Menurun
Menurun
Menurun
Meningkat
Menurun
Meningkat
Normal

Drug distribution in children

Distribution
Influenced factors
1. Organ mass
2. Ration body
water
3. Blood flow
4. Permeability
5. Protein binding
6. Physical &
chemical
properties

1. Obat lipofilik Vd misalnya

sulfonamid dua kali lipat.
2. Sawar darah otak bayi baru
lahir lebih permiabel
mudah ditembus obat dan
mikroorganisme
3. Ikatan obat-protein plasma
rendah pada neonatus
kadar obat bebas lebih
tinggi.
4. Terjadinya interaksi dengan
bilirubin kernikterus.
Misalnya sulfonamid,
diazoksida, vitamin K.

Ikatan Obat-Protein & Distribusi

Obat
Jar adipose neonatus: 57 % air 35%
lipid
Dewasa: 26,3% air 71,7% lipid.
Lipid SSP usia 3 bulan >>> - Efek
SSP propanolol >>> krn lipofilik
Ekspresi PgP di SSP neonatus mirip
dewasa, kadar <<
Mekanisme difusi pasif pd SSP trg
usia neonatus (fenobarbital >>)
(Kearns, 2003 dlm Hakim, 2012)

Fisiologis

Neonatus
Bayi
Perubahan Fisiologis

Anak

Albumin Plasma Rendah

Hampir Normal

Mendekati dwsa

Protein &
Globulin total

Rendah

Rendah

Mendekati
dewasa

Bilirubin & As
Lemak bebas

Tinggi

Normal

Spt dewasa

pH tubuh

7,1 7,3

7,4 (Normal)

7,4 (Normal)

Jar Adipose

Rendah
(SSP>>)

Rendah

Biasa Rendah

Air tubuh & ECF

Tinggi

Tinggi

Dekat dewasa

Pengaruh terhadap absorbsi obat

Fu / Rasio jar plasma

Tinggi

Tinggi

Sedikit
meningkat

Besar

Sedikit
Meningkat

Volume Distribusi
- Obat Hidrofilik

Besar

- Obat
Kecil
Kecil 2004; Yokoi, 2009 dlm
(Diadaptasi dari
Ristchel & Kearns,
hidrofobik
Hakim 2012)

Plasma protein binding and distribution some

drug in neonatus and adults
Drug

fu
V (l/kg)
Vu (l/kg
neonate adult neonat adul neonat adult
e
t
e

Phenobarbital
0.68
0.53
1.0
Sulfisoxazole
0.32
0.16
0.38
Sulfamethoxy
0.43
0.38
0.47
pyrazine
Diazepam
0.16
0.04
1.6
Digoxin
0.80
0.70
5-10
Phenytoin
0.2
0.1
1.3
fu = fraction unbound in plasma
V =Volume of distribution
Vu = Unbound volume of
distribution

0.55
0.16
0.24

1.4
1.2
1.1

1.0
1.0
0.63

2.4
7.0
0.63

10
6-12
6.5

60
10
6.3

Obat

% Obat Terikat Protein

Neonatus
Bayi
Anak

Ampisilin

7-10

10-12

18-30

Diazepam

84-86

98

94-99

Digoksin

14-26

23-40

Fenobarbital

20-25

28-36

45-50

Fenitoin

70-80

80

89-93

Ibupfofen

95

99

Kafein

25

30-40

Karbamazepin 63

74

Morfin

18-22

31

33-37

S-Propanolol

60

79

Seftriakson

70

90-95

Teofilin

35-50

50-65

Vankomisin
36
77
(Diadaptasi dari Reiter, 2002; MacKihan 2006, dlm Hakim
2012)

 Ikatan protein serum neonatus, bayi << dewasa

fu terdistribusi ke jaringan
Organ eliminasi (hati & ginjal) blm sempurna
maka t >>> dewasa
Fraksi digoksin bebas 74-86% (neonatus) & 6077% (dewasa) t 60-70 jam neonatus & 30-60
jam dewasa
t eliminasi = 0,693xVd/Cl
Obat Eh >>: lidokain, meperidin, antidepresan
trisiklik, morfin, propanolol pengaruh ikatan
protein <<<

Obat

Volume Distribusi % Terikat Protein

(L/kg)
Neonatu Dewasa Neonatu Dewasa
s
s

Diazepam

1,40 1,82 2,20 2,26 84 86

94 98

Fenitioin

1,20 1,40 0,60 0,67 75 84

89 92

Gentamisis 0,77 1,62 0,30 0,67 < 10

Teofilin
Obat

< 10

0,20 2,80
0,44 0,50 Vd
32 Neonatus
48
53 >>
56
hidrofilik
gentamisin
Dewasa
Obat Lipofilik diazepam & fenitoin; Vd
Neonatus << Dewasa
Dosis (DL) berbeda utk dapat kadar yg sama

Metabolisme & Eliminasi

Obat

Faktor Usia sulit memprediksi

faktor metabolisme jalur
Reaksi
metabolsme berbeda2
Metabolisme Biotransformasi Prematur <<<:
pengambilan obat oleh sel2 hati,
Fase 1:
enzim hepatik, alairan darah
Reduksi,
hepatik, ekskresi bilier <<<
Oksidasi,
Aktv Enzim CYP1A2 bayi 6 bln >>
hidrolisis,
dewasa (Cl teofilin bayi >>
hidroksilasi
dewasa)
Fase 2:
Metab CYP2C9 fenitoin t 75 jam
Glukoroniasi, 20 jam 8 jam setiap minggu
Substrat CYP3A4; CBZ Cl anak >>
sulfasi,
dewasa
asetilasi,

Enzim metabolisme Fase-2

Akt NAT2 << neonatus - 2
bln; optimal 1-3 tahun
Reaksi konjugasi:
N-asetiltransferase Akt TMPT neonatus 50% >>
dewasa
(NAT2),
UGT spt dewasa 6-24 bln
Tiopurin
metiltransferase ST >> berkembang UGT
Metabolisme kloramfenikol
(TMPT),
Glukoronosiltransfe krn << UGT (t neonatus
5-8x bayi)
rase (UGT),
Glukoronidasi PCT - UGT1A6
Sulfotransferase
neonatus << bayi <<
(ST)
remaja/dewasa (t el lama)

Waktu Paro Beberapa Obat pada

Neonatus & Dewasa
Obat

Umur

T1/2 Neonatus
(jam)

T1/2 dewasa
(jam)

Ampisilin

0-7 hari

3,2-4

0,5

Diazepam

25-100

40-50

Digoksin

60-70

30-60

0-5 hari

200

64-140

5-15 hari

100

1-30 hari

50

0-2 hari

80

3-14 hari

18

14-50 hari

0-7 hari

2-3

2,2-5

0,9-2,2

3,2

0,5

Fenobarbit
al

Fenitoin

Gentamisin
Parasetamo
l
Penisilin G

0-7 hari

12-18

Ekskresi Obat Ginjal

Fungsi Ginjal (filtrasi glomeruli, sekresi,
reabsorbsi tubuli) << neonatus << bayi
<<anak
Kec filtrasi glomeruli pronatis berd BB >> usia
(0,65 3,8 mL/menit) minggu 2
Clcr bayi 3,36 mL/menit H-1 jadi 7,56 mL/menit
H-14.
Usia 8-12 bln Clcr 100-120 mL/menit
Sekresi aktif tubular neonatus 20-30% dewasa,
reabsorbsi tubular lambat, pH urin <<

Fisiologis

Neona
Bayi
tus
Perubahan Fisiologis

Anak

Rasio ginjal/BB

Besar

Besar

Mendekati dwsa

Kec filtrasi
Glomeruli

15

50 (12 bln)

50

Sekresi aktif tubular 50

245 (12 bln)

380

Reabsorpsi aktif
tubular

Lambat

Hampir Normal

Spt Dewasa

Proteinuria

Ada (30%)

Rendah/nil

Tdk ada

Pengasaman Urin

Rendah

Normal (1 bln)

Spt dewasa

Luaran urin
(mL/jam/kg)

36

24

13

Pemekatan urin

Rendah

Hamppir
Normal

Spt Dewasa

Perubahan Farmakokinetik
Sekresi
aktif oabt
Rendah & Kearns,
Hampir
Normal
Mendekati
(Diadaptasi
dari Ristchel
2004
dlm Hakim
2012)
Dewasa

Comparative body size and renal clearance

capacity between infants and adults
Parameter
Body weight (kg)
Body water (%)
Inulin clearance
ml/min/kg
ml/min
t1/2 min
p-aminohippuric acid
clearance
ml/min/kg
ml/min
t1/2 min

Infants
3.5
77

Adults
70
58

0.85
3
630

1.85
130
220

3.4
12
160

9.2
650
43

Functional development of the human

kidney
Age

Newborn
2 months
6 months
8 months
12-19 months
3 years
9 years
12 years
Adult

Kidney
weight (g)

GFR
(ml/min/1.73
m2)

Max tubular
excretion
capacity
(mg/min/1.73m2
)

22-24
27-30
37-43
55-61
69-74
91-94
139-141
143-178
257-323

38.5
70.2
110.7
110.0
117.5
127.0
127.0
127.0
127.0

16.0
49.6
46.0
60.6
61.6
73.7
73.7
73.7
79.8

Pharmacodynamic changes
Jantung neonatus belum memberikan
respon yang optimal terhadap obat
simpatomimetik. Diperlukan agonis lebih
tinggi untuk memberika efek yang
sebanding.
Amfetamin menyebabkan stimulasi SSP pada
orang dewasa, tetapi pada anak digunakan
untuk treatmen hiperaktif.
Glukokortikoid menyebabkan gangguan
pertumbuhan pada bayi dan gangguan
kematangan epiphyseal.
Opioid narkotik menyebabkan infant
respiratory distress syndrome.

Regimen Dosis
Pendosisan Bayi, Anak berdasarkan
konversi BB dewasa kurang tepat krn
asumsi sistem fisiologis dan
biokimiawi tidak sama
Uji klinik (fase 1-4) pd dewasa
Cp anak >> dewasa, over dosis dan
subterapetik sering terjadi pd anak
dan bayi
Klirens perlu utk penetapan dosis
(DM)

Obat yang Disesuaikan

Dosis
Klirens
Obat

Nama
Obat

Alasan

Rendah/lamabat

Amfetamin
Famotidin

Cl anak (6-12 th) <<

remaja & dewasa
Cl bayi 30% anak dan
dewasa

Meningkat
bersama BB

Fluoksetin
Ondansentron

Beda Cp anak dewasa krn

BB
El tgt Usia; 7 jam (1-4 bln),
3 jam (5 bln 12 thn), 5
jam pd dewasa

Tinggi/Cepat

Benazepril
Cl p.o 6-12 th & remaja >
Gabapentin
dwsa
p.o dlm
>> 1
bln 5
thn
(Diadaptasi dariLevetirasetam
Rodriguez dkk, Cl
2008
Hakim
2012)
Cl p.o 6-12 thn >> dewasa

Dose regimen in children

Berdasarkan Berat Badan
Untuk menghitung dosis dalam mg/kg
Pada anak sering menghasilkan dosis yang
terlalu kecil karena laju metabolisme beberapa
obat lebih tinggi perlu dosis lebih .
Childs maintenance dosage :
=

0.7
X Adult maintenance
Weight of child (kg)
dosage
70

Luas permukaan tubuh :

Lebih baik untuk perhitungan dosis pada anak

karena fenomena fisik erat kaitannya dengan
luas permukaan
Childs maintenance dosage :
= Surface area of child (m2) X Adult maintenance
dosage

1.8 m2

TheContoh
usual adult
antiepileptic
Kasus
maintenance dose is 100 mg daily.
What is the phenobarbital dosage
needed in 15-kg child? Estimate from
ratio of surface areas.
Childs dosage of phenobarbital :
= (0.61 m2/1.8 m2 ) x 100
mg/day
= 34 mg/day
Notice : weight-normalized dosage
of phenobarbital in the child 2.3
mg/kg.

Hubungan Antara Usia, BB, LPT dan Vol ECF

kaitannya dgn Besar Dosis Neonatus Dewasa
Berat
Usia
Luas
%
%
Badan
Area ( Dosis ECF
)
Dewa
Kg
lb
sa

6,6

Neonatu
s

0,2

12

13,2

3 bulan

0,3

18

178

10

22

1 tahun

0,45

28

148

20
44
5,5
0,8
48
tahun dkk, 1992; Koren, 2009 dlm Hakim
(Diadaptasi dari Milsap
30
66
9 tahun 2012)
1
60
122

Ada perbedaan distribusi obat dan ECF-ICF

Obat yg Vd < ECF (Vd < 0,3 L/kg) Dosis
berds LPT (mg/
) lebih tepat dari BB
(mg/kg)
Obat yg Vd > ECF (Vd > 0,3 L/kg) BB lebih
tepat
Sehingga
Dosis Bayi =
Jika Vd dewasa normal 0,3 L/kg maka
Dosis anak =

BSA
Persamaan Costeff: BSA =
Persamaan Haycookck:
BSA = 0,0224265 x BB0,5378 x TB0,3964
Persamaan Du Bois & Du Bois:
BSA = 0,007184 x BB0,425 x TB0,725
Asumsi Persamaan: TB, BB normal,
tdk kegemukan, malnutrisi serta
keadaan lain yg mengubah rasio TB/BB

Dosis Maintencae
Dm anak
Dm = 1,4
Dm = 1,4
Contoh:
Dm tobramisin dewasa (70 kg) 3
mg/kg sehari diberi dosis terbagi 3kali/hari. DM untuk anak BB 15 kg?

 Klirens kreatinin (Fungsi Ginjal stabil)

usia 1 -20 tahun
Sehingga DM usia 1 20 tahun:
DM =
Tdk untuk Neonatus & bayi dpt utk dua JK
Angka 1660 dari penurunan klirens ginjal
krn usia utk 55 thn (140 55 = 85) dan
BB (70)0,7 = 19,5

Beberpa obat yang perlu diwaspadai diberikan pada anak

1. Pemberian tetrasiklin dapat merusak gigi dan

mengganggu pertumbuhan tulang.
2. Pemberian antibiotika untuk diare akut tidak
beralasan.
3. Kortikosteroid topical secara rutin tidak dianjurkan
karena bisa terjadi iritasi kulit dan gangguan
pertumbuhan.
4. Obat yang dapat mendesak bilirubin dari ikatannya
dengan albumin menyebabkan Ken-ikterus. Misalnya
kotrimoksazol, vitamin K.
5. Pemberian aspirin dihindari karena menyebabkan
iritasi lambung dan sindroma Reye.
6. Pemberian kloramfenikol pada bayi dapat
menyebabkan sindrom Grey.
7. Pemberian dipiron menyebabkan agranulositosis.

Prinsip pemakaian obat pada anak

1. Apakah tindakan pengobatan memang perlu
dilakukan.
2. Pemilihan obat yang tepat.
3. Bentuk sediaan yang diperlukan.
4. Perkiraan dosis obat untuk anak.
5. Lama dan frekuensi pemberian.
6. Perlunya informasi pengobatan diberikan.
7. Ketaatan minum obat pada anak.
8. Pemilihan manfaat dan efek pengobatan.

Key concepts drug used in pediatrics

1. Children are not little adults and lack of data on
important pharmacokinetic and pharmacodynamic
differences has led to several disastrous situation in
pediatric care
2. Variation in absorption of medication from
gastrointestinal tract, intramuscular injection sites, and
skin are important in pediatric patients, especially in
premature and other newborn infants.
3. The rate and extent of organ function development and
the distribution, metabolism, and elimination of drugs
differ not only between pediatric versus adult patients but
also among pediatric age groups
4. The effectiveness and safety of drugs may vary among
various groups and from one drug to another in pediatric
versus adults patients

Cont
5. Concomitant diseases my influence dosage requirements
to achieve a targeted effect for a specific disease in
children
6. The myth that neonates and young children do not
experience pain has led to inadequate pain management
in this population
7. Special methods of drug administration are needed for
infants and young children
8. Many medicines needed for pediatric patients are not
available in appropriate dosage forms, and thus the
dosage forms of drugs marketed for adults may have to be
modified for infants and children, requiring assurance of
potency and safety of drug use
9. The pediatric medication-use process is complex and
errorprone owing to multiple step required in calculating,
verifying, preparing, and administering doses.

Terima Kasih
Keindahan itu ada dalam
Kesederhanan, mungkin
itulah Tuhan (Elrumi)